CZ243898A3 - Vodná formulace bambuterolu a její použití - Google Patents

Description

Vodná formulace bambuterolu a její použití

QDlast jtechniky

Tento vynález se týká nové vodné farmaceutické formulace bambuterolu, její přípravy a použití. Týká se rovněž nového použití bambuterolu v pediatrické praxi.

Dosavadní_stav_teetniky

Bambuterol, včetně svých farmaceuticky přijatelných solí, je znám jako bronchodilatátor ze spisu c. SP 43 807. Bambuterol se prodává pod ochrannou známkou Eambec* v podobě tablet, které ob sáhují jeho sůl hydrochlorid. Bambuterol je předstupněm terbutalinu, adrenergního selektivního agonisty beta2~receptorů, jenž se v těle zvolna metabolizuje v aktivní terbutalin.

U. dětí se zvyšoval a stále se zvyšuje výskyt astmatu. Podávání léků-dětem, například formou inhalace nebo tablet či tobolek, které se musí polykat, může být nesnadné, poněvadž děti, a především mladší dšti, nespolupracují vždycky nebo ochotně. Navíc někteří jiní pacienti shledávají, že se tablety obtížně polykají a když se tableta žvýká, tak léčivo, která je v ní obsaženo, vyvolává hořkou chuf. Takže pacientova ochota, když jsou předepisovány tablety, nebývá vždy veliká.

Nyní bylo nalezeno, že bambuterol může být formulovaán a podáván v mnohem přijatelnější formě než je tableta.

Pods t§ta.vynálezu

Podle tohoto vynálezu je možno připravovat vodnou formulaci bam buterolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; podstata vyná lezu spočívá v tom, že formulace má hodnotu pH v rozmezí od 3,7 do 4,2.

• · · · • · • ·

Je výhodné, když je formulace upravena tak, aby se mohla užívat polykáním.

Dále je výhodné, když je bambuterol ve formě své soli hydrochloridu. Formulace tvoří s výhodou roztok, který přednostně obsahuje od 0,5 do 5 mg, například asi 1,0 mg bambuterolu v 1 ml, počítáno jako hydrochlorid.

Vodná formulace má s výhodou hustotu asi od 1,03 až do 1,09 g/ml.

Výhodná je také hodnota pH formulace, a to okolo 3,9. pH této formulace se může nastavovat na žádané rozmezí nebo hodnotu vhodným pufrovacím činidlem, například citrónovou kyselinou a pokud je to nezbytné, tak hydroxidem sodným. Odborník bude snadno schopen najít vhodné množství pufrovacího činidla, které je potřebné k dosažení žádané hodnoty pH; obecně to ale bude v rozmezí od 3,0 do 5,0 mg/ml, například asi 4,0 mg/ml citrónové kyseliny a asi od 0/4 do 0,8 mg/ml, například asi 0,6 mg/ml hydroxidu sodného.

Formulace může také obsahovat sladidlo, například sorbitol a/nebo glycerol nebo polymer glukózy, například ten, který je znám jako Lycasin . Podíl sladidla ve formulaci bude záviset na konkrétním sladidle nebo sladidlech, ale měl by být dostatečný, aby se s aromatickou látkou, která se zároveň používá, zakryla hořká chu* bambuterolu. Přednost má takové sladidlo, které nepodporuje zubní kaz. Dále se dává přednost tomu, aby formulace obsahovala od 100 do 200 mg, výhodněji asi 150 mg sorbitolu na 1 ml. Rovněž je výhodné, když formulace obsahuje od 75 do 125 mg/ml a ještě výhodněji okolo 100 mg/ml glycerolu.

Formulace může také, když je upravována do formy vícenásobných dávek, obsahovat konzervační látku, například benzoan sodný, která by měla být obsažena v takovém množství, aby měla dostatečný konzervační účinek v průběhu předpokládané doby používání. S výhodou obsahuje formulace od 0,75 do 1,25/ml a výhodněji okolo 1,0 mg/ml benzoanu sodného.

• ·

- 3 S překvapením bylo nalezeno, že úzká rozmezí hodnot pE u formulací podle vynálezu poskytuje optimální kombinaci stability účinné látky s konzervačním účinkem.

Bylo nalezeno, že některé aromatické látky /zchutňující přísady/ jsou inkompatibilní se žádanou formulací a/nebo s obaly, které se pro formulaci používají. S překvapením bylo též nalezeno, že zmíněná inkompatibilita neexistuje, když se použije esence z černého rybízu. Esence z černého rybízu obsahuje přírodní a syntetické aromatické příchutě, které jsou totožné s přírodními aromatickými příchutěmi, v propylenglykolu jako rozpouštědle.

Dávkovači jednotka a denní dávka bambuterolu, která se má užívat, závisí na pacientovi a na typu a závažnosti stavu, který má být léčen.

Dalo by se očekávat, že dávkování, které je potřebné pro dítě, bude mnohem nižší než pro dospělého, tj. nižší dávkování úměrné hmotnosti dítěte ve srovnání s tělesnou hmotností dospělého.

S překvapením bylo zjištěno, že to není tento případ a že dávkování pro děti ve věku od 6 let, například ve věku od 6 do 12 let, je v podstatě stejné jako pro dospělého. Dávkování pro děti ve věku nižším než 6 let, například od 2 do 5 lat, je asi polovina dávky pro dospělého. V obou případech je to mnohem více na bázi mg/kg, než je odpovídající dávka pro dospělého.

Je možno se domnívat, že vyšší dávka, která je potřebná pro děti, může být vysvětlena nečekaně vyšší rychlostí metabolismu účinné složky u dětí při srovnání s dospělými.

Takže podle dalšího znaku tohoto vynálezu je k dispozici metoda léčení dítěte v případě nutné aplikace pomocí bronchodilatátoru, která spočívá v podávání vyšší dávky bambuterolu dítěti, vztažena na bázi mg/kg, než je odpovídající dávka pro dospělého.

Dětem ve věku od 2 do 5 let se s výhodou aplikuje denní dávka asi od 0,5 mg/kg až asi do 1,0 mg/kg bambuterolu, počítáno jako hydro • · · · • · chlorid a dětem ve věku od 6 do 12 let dávka asi od 0,14 mg/kg až asi do 1,0 mg/kg, počítáno na stejné bázi.

Dávkovači jednotka bambuterolu pro dospělého je v rozmezí od 10 do 20 mg, počítáno jako hydrochlorid, tj. 0,14 nebo 0,28 mg/kg pro dospělého o hmotnosti 70 kg.

Dávky se obecně podávají jednou denně, a to jak dětem tak i dospělým.

V souhlase s vynálezem je rovněž použití bambuterolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné seli pro přípravu pediatrického léčiva.

Pediatrická léčivo je s výhodou vodná formulace podle vynálezu, která může být vyráběna jako dávkovači jednotky v množstvích uve děných výše, a nebo mohou být v podobě vícenásobných dávek, například dávek po ICO nebo 3C0 ml. Vícenásobné dávky mohou být baleny do jakéhokoliv vhodného obalu, se kterým je formulace kom patibilní, například do nádobky z polyethylenu vysoké hustoty. Nádobka je účelně opatřena uzávěrem, který odolává dětem a u kte rého může být patrný pokus o otevření.

Formulace podle vynálezu se může vyrábět běžnými farmaceutickými způsoby, například jednoduchým smícháváním složek v požadovaných poměrech.

Vynález je ilustrován, ale nikoliv omezen, následujícím příklady provedení.

?říklady _provedění _vynálezu

Příklad 1

Formulace ve hmotnostních jednotkách hydrochlorid bambuterolu • ·

sorbitol 70% /nekrystalující/ 150,0 glycerol 100,0 benzoan sodný 1,0 citrónová kyselina 4,0 hydroxid sodný 0,6 esence z černého rybízu 0,5 čištěná voda do 1000,0

Pormulace se připraví rozpuštěním sorbitolu a glycerolu v části vody. V další části vody se rozpustí citrónová kyselina, hydroxid sodný, benzoan sodný a hydrochlorid bambuterolu a oba roztoky se smísí. Potom se k předešlému roztoku přidá esence z čemáhy rybízu a vše se smíchá, zfiltruje a plní do nádobek. Hodnota pH roztoku je okolo 3,9.

Příklad 2

S použitím formulace z příkladu 1 bylo několik astmatických dětí ve věku mezi 2 _až 5 roky léčeno jednou denně, a to večer, dávkou 10 mg, počítáno jako hydrochlorid bambuterolu. V léčení se po kračovalo po dobu 3 měsíců. Účinnost byla vyhodnocována z denních záznamů /ráno a večer/, které obsahovaly podrobnosti týkající se astmatických symptomů, použití pomocné medikace /inhalace beta-agonisty/, počet probuzení zaviněných astmatem a vrchol výdechového proudu PEP /peak expiratory flow/. Léčení bylo účinné.

/využitelnost

Podle vynálezu připravovaná nová vodná formulace bambuterolu, zejména ve formě hydrochloridu, s hodnotou pH v rozmezí od 3,7 do 4,2, představuje významné ulehčení léčby především astmatických dětí /i dospělých/. Výroba této formulace je jednoduchá, snadno realizovatelná běžnými metodami farmaceutické praxe.

Claims (13)

1. PATENTOVĚ NÁROKY

   1. Vodná formulace bambuterolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že formulace má hodnotu pH v rozmezí od 3,7 do 4,2.
2. 2. Vodná formulace podle nároku 1,vyznačující se t í m , že obsahuje bambuterol ve formě jeho soli hydrochloridu.

   5. Vodná formulace podle nároku 1 nebo 2,vyznačující se t í m , že formulace je roztok, který obsahuje od 0,5 do 5 mg bambuterolu v 1 ml, počítáno jako hydrochlorid.
3. 4. Vodná formulace podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje pufrovací činidlo.
4. 5. Vodná formulace podle některého z vyznačující se tím předcházejících nároků, že obsahuje sladidlo.
5. 6. Vodná formulace podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje konzervační látku.
6. 7. Vodná formulace podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje aromatickou látku z černého rybízu.
7. 8. Vodná formulace podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že má hustotu od 1,03 do 1,09 g/ml.
8. 9. Způsob léčení dítěte v případě nutného použití bronchodilatátoru, vyznačující se tím, že se tomuto dítěti podává vyšší dávka bambuterolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli než je odpovídající dávka pro dospělého, počítáno na základě mg/kg.

   • · • · » ·
9. 10. Způsob podle nároku 9,vyznačující se tím, že se dávka bambuterolu od 10 do 20 mg, počítaná jako hydrochlorid, podává dítěti ve věku od 2 do 5 let jednou denně.
10. 11. Způsob podle nároku 10,vyznačující se tím, že se dítěti podává denní dávka od 0,5 mg/kg do 1,0 mg/kg bambuterolu, počítaná jako hydrochlorid.
11. 12. Způsob podle některého z nároků 9 až 11, vyznačuj í cí se tím, že se cambuterol podává jako formulace podle některého z nároků 1 až 8.
12. 13. Použití bambuterolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k přípravě pediatrického léčiva.
13. 14. Použití podle nároku 13,vyznačující se tím, že se léčivo jako takové, v dávce od 10 do 20 mg bambuterolu, počítaného jako hydrochlorid, podává jednou denně dítěti ve věku od 2 do 5 let.