ES2734557T3 - Composición farmacéutica sólida de resina de intercambio catiónico - Google Patents

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Tomas Joaquin Gomez
Xiville Nuria Ruiz
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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida de resina de intercambio catiónico que permite la preparación de una suspensión estable de la resina en un vehículo acuoso, y presenta una buena facilidad de resuspensión de la misma en el caso de la formación de un sedimento. Dicha composición comprende hidroxipropilmetilcelulosa y almidón pregelatinizado como excipientes funcionales. También se refiere a una forma sólida para la administración oral que la comprende, a la utilización de la misma para la preparación de formas sólidas orales, y a dicha composición para su uso en el tratamiento de la hiperpotasemia.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica sólida de resina de intercambio catiónico
Campo de la técnica
La presente invención está enmarcada en el ámbito del desarrollo de composiciones para el tratamiento de la hiperpotasemia que comprenden una resina de intercambio catiónico.
Estado de la técnica anterior
El potasio tiene múltiples funciones en el cuerpo: regula la actividad de los músculos de tejido liso, los músculos del corazón y los músculos esqueléticos, interviene en reacciones enzimáticas implicadas en la digestión y otros procesos metabólicos del cuerpo, y juega un papel en la homeostasis, el mecanismo utilizado por el cuerpo para mantener un equilibrio entre los muchos procesos eléctricos y químicos del cuerpo.
Casi todo el potasio en el cuerpo se encuentra en forma intracelular, mientras que sólo aproximadamente un 2% se encuentra en los líquidos extracelulares. Los análisis de sangre revelan los niveles de potasio extracelular y no son indicativos de la cantidad de potasio intracelular. El movimiento del potasio dentro o fuera de las células puede cambiar el nivel plasmático de potasio, si bien no hay cambio en la cantidad total de potasio en el cuerpo.
La hiperpotasemia o hipercalemia es un trastorno hidroelectrolítico que se define cuando el nivel elevado de potasio plasmático se encuentra por encima de aproximadamente 5,5 mmol/l.
Las causas de la hiperpotasemia pueden ser debidas a un aumento del aporte de potasio, una redistribución del mismo, o una disminución de su excreción renal. Los síntomas asociados con la hiperpotasemia son generalmente inespecíficos e incluyen malestar general, palpitaciones y debilidad muscular. Niveles muy elevados de potasio constituyen una urgencia médica, ya que existe riesgo de arritmias cardíacas.
Los tratamientos de la hiperpotasemia incluyen, por ejemplo, las terapias con gluconato de calcio, glucosa-insulina, bicarbonato sódico, diálisis, o resinas de intercambio catiónico.
La terapia con una resina de intercambio catiónico es la más recomendada para el control diario de potasio en una situación de hiperpotasemia fruto de una insuficiencia renal crónica. Dicha terapia implica la eliminación de potasio del cuerpo mediante el reemplazo en el tracto digestivo de los iones potasio por iones calcio o sodio procedentes de una resina de intercambio catiónico, generalmente una resina de poliestireno sulfonato.
En Europa, la dosis recomendada es de 15 g de poliestireno sulfonato cálcico hasta tres o cuatro veces al día. En los EE.UU., el producto comercializado es el poliestireno sulfonato sódico administrado según la misma posología. Sin embargo, en Japón y Corea, la dosis aceptada es de 5 g de resina hasta tres veces al día.
Habitualmente, la resina de poliestireno sulfonato se administra oralmente en forma de suspensión en agua. Debe tenerse en cuenta que la resina es un polvo prácticamente insoluble en agua, que tiene tendencia a sedimentar rápidamente. Además, dado que por razón de su dosis para que el tratamiento sea efectivo la resina debe tomarse en una gran cantidad, durante la ingestión de la misma el paciente tiene una sensación desagradable prolongada en la cavidad bucal. Esto se traduce en un bajo grado de cumplimiento de las indicaciones de la prescripción en lo que se refiere a la toma del medicamento según la pauta posológica recomendada.
Por tanto, la problemática de la terapia de la hiperpotasemia con resinas de intercambio catiónico reside principalmente en la dificultad de preparar una suspensión de la misma suficientemente estable, la dificultad de resuspender la resina en el caso de formación de un sedimento, y la mala palatabilidad debido a la repetida ingestión oral de una gran dosis de resina a lo largo del día (cada 8 horas).
En el estado de la técnica se han descrito diferentes aproximaciones para abordar uno o más de los problemas mencionados.
En la solicitud de patente europea EP-A-0564154 se describen formulaciones en forma de suspensiones acuosas estables, que contienen una resina de intercambio iónico (que lleva incorporada una sustancia farmacéutica activa ligada en forma de resinato de la misma), un agente espesante para aumentar la viscosidad, y un aminoácido que actúa como estabilizador de la dispersión.
En la solicitud de patente norteamericana US-A-2007/0248564 se describen suspensiones acuosas estables de poliestireno sulfonato sódico, listas para usar y destinadas al tratamiento de la hiperpotasemia, que comprenden silicato de aluminio y magnesio como agente suspensor y que están exentas de sorbitol.
La solicitud de patente internacional WO-A-2010/132662 se refiere a composiciones pulverulentas que comprenden al menos un 40% de un principio activo captador de potasio y que resultan apropiadas para el tratamiento de hiperpotasemia. En particular, se describen composiciones que contienen un principio activo captador de potasio, un agente suspensor, un agente deslizante, sorbitol y agua.
En la solicitud de patente europea EP-A-1004310 se describen composiciones acuosas gelificadas que comprenden una resina de intercambio iónico y uno o más agentes gelificantes.
También se describen composiciones gelificadas en la solicitud de patente europea EP-A-1031345. Dichas composiciones comprenden al menos un agente gelificante, agua y una resina de poliestireno sulfonato, que presenta un tamaño medio de partícula comprendido entre 5 y 100 |jm. Las composiciones se deben mantener en condiciones refrigeradas para obtener la consistencia de gel, lo que dificulta el proceso de producción. En este documento también se describe la mejora del cumplimiento que se ha observado en algunos hospitales japoneses en los que se administra la resina en forma de preparación de gelatina. Sin embargo, también se indica que dichos preparados presentan una mala palatabilidad.
La solicitud de patente europea EP-A-0976408 se dirige a formulaciones para el tratamiento de la hiperpotasemia que contienen resinas de intercambio catiónico como ingrediente activo, carboximetilcelulosa sódica como agente gelificante e hidroxipropilcelulosa como agente aglutinante. Dichas formulaciones están en forma de polvo o gránulos que deben tomarse previa suspensión de las mismas en agua. En este documento se subrayan los problemas de mala palatabilidad de este tipo de fármacos, y se pretende preparar una nueva formulación que sea fácilmente dispersable en agua, que además dicha dispersión no forme agregados después de prepararla y que pueda resuspenderse con facilidad en caso de formarse un precipitado. La valoración de la palatabilidad de dichas composiciones se efectúa suspendiendo 3,7 g, que corresponden a 3,3 g de resina de intercambio catiónico, en 33 ml de agua, que corresponden a la posología empleada habitualmente en Japón. Estas composiciones presentan el inconveniente de una elevada viscosidad cuando se emplean en condiciones europeas (15 g de resina en 100 ml de agua) y que contienen iones sodio, lo que no resulta aconsejable en general, y tampoco para los enfermos de insuficiencia renal.
En el mercado norteamericano se encuentra también el producto SPS® Suspensión que es una suspensión de la resina de poliestireno sulfonato sódico en sorbitol, un líquido de alta densidad que se utiliza para estabilizar la suspensión. Sin embargo, en Chaudhury, et al., Am. J. Kidney Dis., 1997, 30(1), 120-122, se ha descrito que el uso concomitante de dicha resina y sorbitol puede producir necrosis intestinales.
Ninguna de las soluciones propuestas resuelve satisfactoriamente la problemática de la administración oral de resinas de intercambio iónico para el tratamiento de la hiperpotasemia.
Subsiste pues la necesidad de disponer de una composición para la administración oral de resinas de intercambio iónico que, una vez constituida, permita la formación de una suspensión estable de la misma, una resuspensión fácil en el caso de la formación de un sedimento, una palatabilidad mejorada y ausencia de iones sodio, a fin de conseguir cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica que se le prescribe.
Resumen de la invención
El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica sólida que comprende una resina de intercambio catiónico como principio activo, el contenido de la cual está comprendido entre el 95,0 % y el 99,8 % en peso con respecto al peso total de la composición.
Otro objeto de la invención se refiere a dicha composición para su uso en el tratamiento de la hiperpotasemia.
Además, la invención se refiere a la utilización de dicha composición para preparar formas sólidas de una resina de intercambio catiónico para su administración por vía oral.
Otro objeto de la invención es una forma sólida para administración por vía oral que comprende dicha composición.
Descripción de las figuras
Figura 1
En la figura 1 se representa la viscosidad de suspensiones acuosas obtenidas al incorporar una dosis unitaria de las composiciones preparadas en el Ejemplo 1 y en los Ejemplos comparativos 1 y 2 en 100 ml de agua. En ordenadas se representa la viscosidad expresada en mPa.s y en abscisas el tiempo transcurrido desde la adición de agua a la muestra expresado en minutos.
Figura 2
En la figura 2 se representa la viscosidad de suspensiones acuosas obtenidas al incorporar una dosis unitaria de las composiciones preparadas en el Ejemplo 1 y en los Ejemplos comparativos 3 a 5 en 100 ml de agua. En ordenadas se representa la viscosidad expresada en mPa.s y en abscisas el tiempo expresado en minutos.
Figura 3
En la figura 3 se representa la viscosidad de suspensiones acuosas obtenidas al incorporar una dosis unitaria de las composiciones preparadas en los Ejemplos 1 y 2, y en los Ejemplos comparativos 3 a 5 en 100 ml de agua tras un reposo de una hora. En ordenadas se representa la viscosidad expresada en mPa.s y en abscisas el tiempo expresado en minutos. En la figura se puede identificar un valor máximo de la viscosidad que ofrece una indicación de la fuerza de arranque necesaria para poner en marcha el husillo del viscosímetro.
Figura 4
En la figura 4 se representa la viscosidad de suspensiones acuosas obtenidas al incorporar una dosis unitaria de las composiciones preparadas en los Ejemplos 1 y 2, y en los Ejemplos comparativos 3 a 5 en 100 ml de agua tras un reposo de una hora. En ordenadas se representa la viscosidad normalizada expresada en mPa.s/cm y en abscisas el tiempo expresado en minutos. La viscosidad normalizada es el resultado de dividir la viscosidad por la altura del sedimento de la resina. La normalización se lleva a cabo para eliminar la influencia de dicha altura sobre la fuerza necesaria para poner en marcha el husillo del viscosímetro.
Descripción detallada de la invención
La invención tiene por objeto una composición farmacéutica sólida que comprende una resina de intercambio catiónico, como ingrediente activo, el contenido de la cual está comprendido entre el 95% y el 99,8% en peso con respecto al peso total de la composición, hidroxipropilmetilcelulosa y almidón pregelatinizado.
Los autores de la presente invención han desarrollado una composición farmacéutica sólida que comprende una resina de intercambio catiónico como principio activo que, sorprendentemente, permite la preparación de una suspensión estable de la resina, que se resuspende con facilidad en el caso de la formación de un sedimento, y que presenta una palatabilidad mejorada y está sustancialmente exenta de iones sodio.
Dicha composición facilita un mayor grado de cumplimiento por parte del paciente que está sujeto a una terapia crónica por resinas de intercambio catiónico.
En una realización particularmente preferida la composición farmacéutica sólida consiste esencialmente en una resina de intercambio catiónico, hidroxipropilmetilcelulosa y almidón pregelatinizado.
En el contexto de la invención la expresión “consiste esencialmente en” limita el alcance de la reivindicación a las materias que figuran en la misma y a las que no afectan materialmente a las características de base de la composición de la invención. En este sentido se entiende que la composición puede comprender otros excipientes como, por ejemplo, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, o colorantes.
Los agentes saborizantes y los agentes edulcorantes se pueden incorporar a la composición para aumentar el sabor y/o enmascarar eventuales sabores desagradables.
En una realización preferida la composición farmacéutica sólida comprende además un agente saborizante y, opcionalmente, un sistema edulcorante.
El sistema edulcorante puede estar formado por uno o más agentes edulcorantes.
El agente saborizante se puede seleccionar del grupo que incluye, por ejemplo, aroma de frutas variadas, ananá, fresa, frambuesa, banana, plátano, naranja, limón, lima, albaricoque, melocotón, cereza, regaliz, menta, vainilla, chocolate, café, y combinaciones de los mismos.
El contenido de agente saborizante en la composición de la invención puede estar comprendido entre el 0,1% y el 1% en peso sobre el peso total de la composición, y preferiblemente entre el 0,25% y el 0,75%.
El agente edulcorante que constituye el sistema edulcorante se puede seleccionar del grupo formado, por ejemplo, fructosa, xilitol, sacarosa, sucralosa, glucosa, maltosa, esteviosa, manitol, taumatina, neohesperidinadihidrochalcona (Neo-DHC), aspartamo, sacarina, ciclamato, y combinaciones de los mismos.
El contenido de sistema edulcorante en la composición de la invención puede estar comprendido entre el 0,05% y el 0,5% en peso sobre el peso total de la composición, y preferiblemente entre el 0,1% y el 0,2%.
Resina de intercambio catiónico
En la composición de la invención el principio activo es una resina de intercambio catiónico.
En el contexto de la invención la resina de intercambio catiónico se selecciona preferiblemente de entre el grupo formado por poliestireno sulfonato cálcico y poliestireno sulfonato sódico.
En una realización preferida la resina es poliestireno sulfonato sódico.
En otra realización preferida la resina es poliestireno sulfonato cálcico.
El poliestireno sulfonato sódico o cálcico es un polímero, cuya unidad básica es el estireno (vinilbenceno) sulfonado en forma de sal sódica o sal cálcica. Generalmente está reticulado con un monómero difuncional como, por ejemplo, divinilbenceno. Dicho polímero tiene la funcionalidad de actuar como una resina de intercambio catiónico, de modo que, a medida que circula por el intestino después de la administración oral, los iones calcio o sodio son parcialmente sustituidos por iones potasio con la consiguiente liberación de iones calcio o sodio.
Las resinas de intercambio catiónico se encuentran disponibles comercialmente, por ejemplo, bajo la denominación Amberlite® (Carlo Erba).
También se pueden emplear como resina de intercambio catiónico los polímeros descritos en la solicitud de patente internacional WO-A-2010/132662.
En la composición de la invención el contenido de resina de intercambio catiónico está comprendido entre el 95,0 % y el 99,8 % en peso con respecto al peso total de la composición, preferiblemente entre el 95,5 % y el 98,5 % %, más preferiblemente entre el 96,0 % y el 97,5%, y aún más preferiblemente entre el 96,5 % y el 97,0%.
Hidroxipropilmetilcelulosa
La hidroxipropilmetilcelulosa (en adelante HPMC) es una celulosa que está parcialmente metilada y parcialmente 2-hidroxipropilada en los grupos hidroxilo que la constituyen.
La HPMC se encuentra disponible en diversos grados que varían en la viscosidad y en la extensión de la sustitución. Generalmente los diversos grados se distinguen entre ellos por la viscosidad aparente expresada en mPa.s de una solución acuosa de HPMC al 2% en peso y determinada a 20° C.
Las especificaciones de los diferentes tipos de HPMC se encuentran descritas, por ejemplo, en el manual R.C. Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a edición, Pharmaceutical Press, Londres, 2003 [ISBN: 0-85369­ 472-9].
La HPMC es un excipiente empleado habitualmente en composiciones farmacéuticas para la administración oral y tópica. En la preparación de comprimidos se emplea como agente aglutinante, y también para modular la velocidad de liberación del principio activo. En composiciones líquidas se puede emplear como agente viscosizante y agente suspensor para inhibir la formación de sedimentos.
La HPMC se encuentra disponible comercialmente a través de diversas compañías bajo la denominación Methocel® (Dow), Benecel® (Ashland), Metolose® (Shin-Etsu), Pharmacoat® (Shin-Etsu), Tylopur® (Shin-Etsu), o Spectracel® (Sensient).
En la composición de la invención se emplea preferiblemente HPMC seleccionada de entre los tipos 2208 (USP) que presentan una viscosidad aparente comprendida entre 100 - 140.000 cps, más preferiblemente comprendida entre 80.000-120.000 cps, y aún más preferiblemente una viscosidad aparente de aproximadamente 100.000 cps.
Habitualmente, en la composición de la invención, el contenido de HPMC se encuentra comprendido entre el 0,1% y el 2,5% en peso con respecto al peso total de la composición, preferiblemente entre el 0,75% y el 2,25%, y más preferiblemente entre el 1,25% y el 2,0%, y aún más preferiblemente entre el 1,4% y el 1,8%.
Almidón pregelatinizado
El almidón pregelatinizado es un almidón que ha sido tratado por medio de procesos químicos o mecánicos para romper parcial o totalmente los gránulos de almidón y transformarlo en almidón fluido y compresible. El almidón se puede obtener a partir de maíz, arroz o patata.
Típicamente el almidón pregelatinizado comprende un 5% de amilosa libre, un 15% de amilopectina libre, y un 80% de almidón no modificado.
Las especificaciones del almidón pregelatinizado se encuentran descritas, por ejemplo, en el manual R.C. Rowe et al., ya citado.
El almidón pregelatinizado se emplea habitualmente como agente aglutinante en la preparación de comprimidos en porcentajes superiores al 5% sobre el peso total de la composición, pudiendo llegar hasta el 20%.
El almidón pregelatinizado se encuentra disponible comercialmente a través de diversas compañías bajo la denominación Lycatab® (Roquette), Merigel® (Tate&Lyle), National® (National Starch), Unipure® (National Starch), PharmaGel® (Staple Food Products), Prejel® (DFE Pharma), Sepistab® (Seppic), o Spress® (GpC).
Habitualmente, en la composición de la invención, el contenido de almidón prelegatinizado se encuentra comprendido entre 0,1% y 2,5% en peso con respecto al peso total de la composición, preferiblemente entre el 0,75% y el 2,25%, y más preferiblemente entre el 1,25% y el 2,0%, y aún más preferiblemente entre el 1,4% y el 1,8%.
En la composición de la invención la suma de los porcentajes en peso de los componentes se ajusta al 100%, y se refieren al porcentaje en peso sobre el peso total de la composición.
En una realización preferida la composición de la invención comprende entre el 95% y el 97,5% en peso de resina de intercambio catiónico, entre el 1,25% y el 2,5% en peso de HPMC, y entre el 1,25% y el 2,5% en peso de almidón pregelatinizado.
En una realización más preferida la composición de la invención comprende entre el 95% y el 97,5% en peso de resina de intercambio catiónico, entre el 1,25% y el 2,5% en peso de HPMC, entre el 1,25% y el 2,5% en peso de almidón pregelatinizado, entre el 0,1% y el 1% en peso de un agente saborizante y entre el 0,05% y el 0,5% en peso de un sistema edulcorante.
Sorprendentemente la incorporación de la combinación de almidón pregelatinizado y HPMC a una composición sólida de una resina de intercambio catiónico permite la preparación de una suspensión de la resina en un vehículo acuoso que es sustancialmente estable para su administración normal, que se resuspende con facilidad en el caso de la formación de un sedimento, que presenta una palatabilidad mejorada y que además está sustancialmente exenta de iones sodio.
Dicha composición es apropiada para el tratamiento de la hiperpotasemia y con la misma se consigue un mayor grado cumplimiento por parte del paciente debido a sus buenas características sensoriales.
Forma parte también del objeto de la invención dicha composición para su uso en el tratamiento de la hiperpotasemia.
Formas sólidas para la administración oral
Forma parte de la invención la utilización de la composición de la invención para preparar formas sólidas de una resina de intercambio catiónico para su administración por vía oral.
También forma parte del objeto de la invención una forma sólida para administración por vía oral que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de la invención.
Dadas las características del medicamento y la cantidad del mismo que debe tomarse para que sea efectivo, las formas sólidas para administración oral se presentan en forma de dosis unitaria o en un envase a granel para su dosificación unitaria en el momento de administración al paciente.
En una realización preferida la forma sólida para administración por vía oral es una dosis unitaria, y más preferiblemente la dosis unitaria se encuentra contenida en un envase en forma de sobre monodosis.
El envase puede ser, por ejemplo, de papel satinado, o un laminado de aluminio y plástico sellado por calor. Preferiblemente el sobre está formado por un laminado de aluminio y plástico, ya que ofrece una calidad protectora superior y es susceptible de ser empleado en máquinas de envasado de alta velocidad.
En una realización preferida, la dosis unitaria comprende una cantidad de resina de intercambio catiónico comprendida entre 5 g y 20 g, preferiblemente entre 10 g y 18 g, más preferiblemente entre 14 g y 16 g, y aún más preferiblemente 15 g; una cantidad de HPMC comprendida entre 0,08 g y 0,33 g, preferiblemente entre 0,17g y 0,30, más preferiblemente entre 0,23 g y 0,27 g, y más preferiblemente entre 0,24 g y 0,26 g; y una cantidad de almidón pregelatinizado comprendida entre 0,08 g y 0,33 g, preferiblemente entre 0,17g y 0,30, más preferiblemente entre 0,23 g y 0,27 g, y más preferiblemente entre 0,24 g y 0,26 g.
En una realización más preferida, la dosis unitaria comprende 15 g de resina de intercambio catiónico, 0,25 g de HPMC y 0,25 g de almidón pregelatinizado.
En una realización aún más preferida la dosis unitaria comprende 15 g de resina de intercambio catiónico, 0,25 g de HPMC, 0,25 g de almidón pregelatinizado, 0,10 g de agente saborizante, preferiblemente aroma de plátano, y una combinación de 0,02 g de sucralosa, y 0,01 g de Neo-DHC como sistema edulcorante.
Dicha dosis unitaria se administra por suspensión del contenido de la misma en una cantidad de agua comprendida entre 50 ml y 150 ml, preferiblemente entre 70 ml y 120 ml, más preferiblemente entre 80 ml y 110 ml, y aún más preferiblemente en 100 ml.
Como ya se ha mencionado anteriormente, la composición de la invención también puede presentarse en un envase a granel apropiado, como, por ejemplo, un bote de vidrio o de plástico de boca ancha, acompañado de una cuchara adaptada para facilitar la dosificación correcta de la cantidad requerida de la composición de la invención.
Ensayos reológicos
En un ensayo se prepararon suspensiones acuosas a partir de dosis unitarias de una composición de la invención y de las composiciones preparadas siguiendo el procedimiento de amasado/granulación en vía acuosa descrito en los ejemplos 1 y 2 de la solicitud de patente EP-A-0976408, tal como se describe en el apartado de Ejemplos.
En la Figura 1 se puede observar que las composiciones descritas en el estado de la técnica presentan una viscosidad muy superior a la considerada conveniente para la administración oral, y significativamente superior a la viscosidad de la composición de la invención, que presenta una viscosidad por debajo o próxima a 100 mPa.s, y que resulta apropiada para la administración oral.
En otro ensayo se prepararon suspensiones acuosas a partir de dosis unitarias de la composición de la invención y de composiciones que no contenían HPMC, ni almidón pregelatinizado, o bien contenían solamente HPMC o almidón pregelatinizado, tal como se describe en el apartado de Ejemplos.
Al analizar los valores de la viscosidad en los instantes iniciales de la preparación de la suspensión, se puede observar en la Figura 2 que, cuando la formulación no incluye HPMC, la presencia de almidón pregelatinizado en la formulación prácticamente no tiene influencia sobre la viscosidad a 1 minuto, mientras que dicho almidón ejerce un efecto significativo en presencia de HPMC. Esto se traduce en un efecto sinérgico de la combinación de almidón pregelatinizado y HPMC sobre la viscosidad de la suspensión en los instantes iniciales y por lo menos hasta los 15 minutos.
También se observa en la misma Figura 2 que en las composiciones que no comprenden HPMC aparece una sedimentación masiva de la resina de intercambio catiónico, mientras que la composición de la invención presenta una viscosidad inicial de aproximadamente 80 mPa.s que se mantiene substancialmente estable durante un tiempo no inferior a 15 minutos, y substancialmente constante hasta los 40 minutos. También se observa que la viscosidad registrada para la composición que contiene solamente hidroxipropilmetilcelulosa como excipiente, es significativamente inferior a la obtenida con la composición de la invención.
Por tanto, se puede concluir que, sorprendentemente, la combinación de HPMC y almidón pregelatinizado de la composición de la invención permite la preparación de una suspensión de la resina de intercambio catiónico prácticamente de forma instantánea, y estable por lo menos hasta los 15 minutos.
Ensayos de resuspensión
Se prepararon suspensiones acuosas a partir de dosis unitarias de composiciones de la invención (Ejemplos 1 y 2), y de composiciones que contenían solamente HPMC o almidón pregelatinizado, y que no contenían HPMC, ni almidón pregelatinizado (Ejemplos comparativos 3, 4 y 5).
Las suspensiones se prepararon dispersando las composiciones en una cantidad determinada de agua, en proporción de una dosis unitaria por 100 ml de agua, se mantuvieron bajo agitación durante un tiempo de 2 minutos, y luego se mantuvieron en reposo durante 1 hora.
A continuación se determinó mediante un viscosímetro la viscosidad de la suspensión, para identificar el punto exacto de ruptura del sedimento de sólidos, que está relacionado con la fuerza necesaria para iniciar la resuspensión del sedimento, esto es, una indicación de la fuerza de arranque necesaria para poner en marcha el husillo del viscosímetro.
Se observó (Figura 3) que la combinación de almidón pregelatinizado y HPMC de la composición de la invención conduce a una viscosidad en el punto de ruptura significativamente inferior a la observada cuando solamente se emplea uno de los excipientes, o cuando no se emplea excipiente alguno. El mismo efecto se puede observar en la Figura 4, en la que se ha representado la viscosidad normalizada expresada en mPa.s/cm, que es el resultado de dividir la viscosidad por la altura del sedimento de la resina.
En consecuencia, se puede concluir que, sorprendentemente, la combinación de HPMC y almidón pregelatinizado de la composición de la invención conduce a la formación de suspensiones de resinas de intercambio catiónico con una significativa capacidad de resuspensión.
Ensayo sensorial
Una suspensión preparada con 15,63 g de una composición de la invención de acuerdo con el Ejemplo 5 en 100 ml de agua fue valorada por un panel compuesto por 30 personas en relación a su aceptabilidad organoléptica y voluntad de preferencia en comparación con una composición representada por la del Ejemplo comparativo 5, aromatizada con la presencia de 0,04 g de esencia de vainilla por dosis unitaria, o sea una composición de resina de intercambio catiónico exenta de excipientes funcionales (HPMC y almidón pregelatinizado).
Las características de la composición representada por el Ejemplo 5 fueron valoradas positivamente por los panelistas obteniendo una buena nota. Así, por el concepto de aceptación de las propiedades organolépticas de la composición representada por el Ejemplo 5 fueron evaluadas por el panel como un 42% superiores con respecto a las propias de la composición representada por el Ejemplo comparativo 5 aromatizado como se ha indicado, y el 87% del panel declaró su preferencia por la composición del Ejemplo 5, de nuevo en comparación con la resultante del Ejemplo comparativo 5 aromatizado.
En un segundo ensayo, las suspensiones preparadas con una dosis unitaria (15 g de resina en 100 ml de agua) de las composiciones de los ejemplos 1 y 2 de la solicitud de patente EP-A-0976408 (Ejemplos comparativos 1 y 2), presentaron una elevada viscosidad. Esta característica contribuyó a la valoración negativa de las mismas que efectuaron los panelistas en cuanto a la facilidad para ingerirlas. Además, en el vaso quedó una parte significativa del medicamento siendo preciso el empleo de una cantidad de agua adicional para ingerirla, lo que aumenta la ingesta diaria de líquido, mayormente en la pauta de administración diaria de cada 8 horas, y resulta inapropiado para los pacientes con insuficiencia renal.
Por tanto, se puede concluir que las composiciones de la invención presentan una buena valoración sensorial por parte de los pacientes, lo que puede contribuir a un mayor grado de cumplimiento de la pauta posológica prescrita. Los ejemplos que siguen a continuación se exponen a efectos de proporcionar al experto en la materia una explicación suficientemente clara y completa de la presente invención, pero no deben ser considerados como limitaciones a los aspectos esenciales del objeto de la misma, tal y como han sido expuestos en los apartados anteriores de esta descripción.
Ejemplos
Ejemplo comparativo 1: Preparación de composición del Ejemplo 1 de la solicitud de patente EP-A-0976408 Siguiendo el procedimiento de amasado/granulación en vía acuosa descrito en el Ejemplo 1 de la solicitud de patente EP-A-0976408 se preparó una composición que contenía por dosis unitaria 15,00 g de resina de poliestireno sulfonato cálcico y 1,5 g de carboximetilcelulosa sódica (1900 mPa.s a 2%).
Ejemplo comparativo 2: Preparación de la composición del Ejemplo 2 de la solicitud de patente EP-A-0976408
Siguiendo el procedimiento de amasado/granulación en vía acuosa descrito en el Ejemplo 2 de la solicitud de patente EP-A-0976408 se preparó una composición que contenía por dosis unitaria 15,00 g de resina de poliestireno sulfonato cálcico, 0,25 g de carboximetilcelulosa sódica (1900 mPa.s a 2%), 1 g de hidroxipropilcelulosa de viscosidad media (5000 mPa.s a 2%), 0,02 g de aspartamo y 0,01 g de metilcelulosa (90 mPa.s).
Ejemplo comparativo 3: Preparación de una composición de resina con hidroxipropilmetilcelulosa como excipiente funcional
En un mezclador de volteo se incorporaron 15,00 kg de resina de poliestireno sulfonato cálcico y 0,25 kg de hidroxipropilmetilcelulosa, y se procedió a su mezcla directa a temperatura ambiente hasta la obtención de una composición homogénea.
Ejemplo comparativo 4: Preparación de una composición de resina con almidón pregelatinizado como excipiente funcional
Siguiendo un procedimiento análogo al del Ejemplo comparativo 3 se preparó una composición que contenía 15,00 kg de resina de poliestireno sulfonato cálcico y 0,25 kg de almidón pregelatinizado.
Ejemplo comparativo 5: Preparación de una composición de resina sin excipientes funcionales
Siguiendo un procedimiento análogo al del Ejemplo comparativo 3 se preparó una composición exenta de hidroxipropilcelulosa que contenía 15,00 kg de resina de poliestireno sulfonato cálcico.
Ejemplo 1: Preparación de la composición
En un mezclador de volteo se incorporaron 15,00 kg de resina de poliestireno sulfonato cálcico, 0,25 kg de hidroxipropilmetilcelulosa, y 0,25 kg de almidón pregelatinizado.
Se mezcló a temperatura ambiente hasta la obtención de una composición homogénea.
La composición se envasó en sobres que contenían 15,5 g de composición.
Ejemplo 2: Preparación de la composición
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1 se preparó una composición que contenía 15,00 kg de resina de poliestireno sulfonato cálcico, 0,125 kg de hidroxipropilmetilcelulosa, y 0,125 kg de almidón pregelatinizado.
La composición se envasó en sobres que contenían 15,25 g de composición.
Ejemplo 3: Preparación de la composición
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1 se preparó una composición que contenía 15,00 kg de resina de poliestireno sulfonato sódico, 0,25 kg de hidroxipropilmetilcelulosa, y 0,25 kg de almidón pregelatinizado.
La composición se envasó en sobres que contenían 15,5 g de composición.
Ejemplo 4: Preparación de la composición
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1 se preparó una composición que contenía 15,00 kg de resina de poliestireno sulfonato sódico, 0,125 kg de hidroxipropilmetilcelulosa, y 0,125 kg de almidón pregelatinizado.
La composición se envasó en sobres que contenían 15,25 g de composición.
Ejemplo 5: Preparación de la composición
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1 se preparó una composición que contenía 15,00 kg de resina de poliestireno sulfonato cálcico, 0,25 kg de hidroxipropilmetilcelulosa, 0,25 kg de almidón pregelatinizado, 0,1 kg de aroma de plátano, 0,02 kg de sucralosa y 0,01 kg de Neo-DHC.
La composición se envasó en sobres que contenían 15,63 g de composición.
Ejemplo 6: Determinación de la viscosidad de composiciones de resina
Se prepararon suspensiones acuosas a partir de las dosis unitarias de las composiciones preparadas en el Ejemplo 1 y en los ejemplos comparativos 1 y 2 en 100 ml de agua. Cada dosis unitaria contenía 15 g de resina de intercambio catiónico.
La viscosidad se determinó empleando un viscosímetro Brookfield LVT6 equipado con el husillo n° 1 y a una velocidad constante de 30 rpm.
En la Figura 1 se puede observar que las composiciones descritas en el estado de la técnica (Ejemplos comparativos 1 y 2) presentaban una viscosidad muy superior a la considerada conveniente para la administración oral, y significativamente superior a la viscosidad de la composición de la invención del Ejemplo 1.
La composición del Ejemplo comparativo 1 presentaba una viscosidad de aproximadamente 3500 mPa.s, la composición del Ejemplo comparativo 2 una viscosidad de aproximadamente 500 mPa.s, mientras que la composición de la invención del Ejemplo 1 presentaba una viscosidad por debajo o próxima a 100 mPa.s, que resulta apropiada para la administración oral.
Ejemplo 7: Determinación de la viscosidad inicial de composiciones de resina
Se prepararon suspensiones acuosas a partir de dosis unitarias de las composiciones preparadas en el Ejemplo 1 y en los Ejemplos comparativos 3 a 5 en una proporción de una dosis unitaria por cada 100 ml de agua. Cada dosis unitaria contenía 15 g de resina de intercambio catiónico.
Las suspensiones se prepararon vertiendo el equivalente de cinco dosis unitarias de la formulación correspondiente en un vaso que contenía 500 ml de agua. Una vez preparadas las suspensiones se mantuvieron bajo agitación a 600 rpm durante 2 minutos.
La viscosidad se determinó empleando un viscosímetro Brookfield LVT6 equipado con el husillo n° 1 y a una velocidad constante de 30 rpm.
Las composiciones ensayadas se pueden incluir en el diseño factorial 22 de la Tabla I. En dicha tabla figuran las composiciones que se han ensayado, los excipientes que las componen y las viscosidades de las suspensiones acuosas de las mismas determinadas a 1 minuto una vez finalizado el período de agitación a 600 rpm:
Figure imgf000010_0001
La disposición de los resultados de acuerdo con este diseño permite visualizar fácilmente el efecto sinérgico de la combinación del almidón pregelatinizado y HPMC. Se puede observar que la presencia de almidón pregelatinizado en la formulación prácticamente no tiene influencia sobre la viscosidad a 1 minuto cuando la formulación no incluye HPMC, mientras que ejerce un efecto significativo en presencia de HPMC. Esto se traduce en un efecto sinérgico de la combinación de almidón pregelatinizado y HPMC sobre la viscosidad de la suspensión en los instantes iniciales y por lo menos hasta los 15 minutos, y substancialmente constante hasta los 40 minutos.
En la Figura 2 se han representado los resultados obtenidos en este ejemplo.
En ella se puede observar que la composición de la invención preparada en el Ejemplo 1 presenta una viscosidad inicial de aproximadamente 80 mPa.s que se mantiene substancialmente estable durante un tiempo no inferior a 15 minutos. El incremento de viscosidad que se observa en el caso de las suspensiones preparadas a partir de las composiciones de los ejemplos comparativos 4 y 5 no se corresponde realmente con un aumento de la viscosidad, sino a la sedimentación de la resina que frena el husillo del viscosímetro.
Se observa que la composición que no contiene excipiente alguno (Ejemplo comparativo 5), sedimenta masivamente a partir del minuto 5.
También se observa que la composición que solamente contiene almidón pregelatinizado como excipiente funcional (Ejemplo comparativo 4) no es capaz de generar una viscosidad suficiente como para mantener la resina en suspensión, de modo que el comportamiento de esta composición es substancialmente análogo al de la composición del Ejemplo comparativo 5.
Se puede observar que la viscosidad registrada para la composición del Ejemplo comparativo 3, que contiene solamente hidroxipropilmetilcelulosa como excipiente, es significativamente inferior a la obtenida con la composición de la invención.
Ejemplo 8: Determinación de la capacidad de resuspensión de composiciones de resina
Se prepararon suspensiones acuosas a partir de dosis unitarias de las composiciones preparadas en los ejemplos 1 y 2, y en los ejemplos comparativos 3 a 5 en una proporción de una dosis unitaria por cada 100 ml de agua. Cada dosis unitaria contenía 15 g de resina de intercambio catiónico.
Las suspensiones se prepararon vertiendo el equivalente de cinco dosis unitarias de la formulación correspondiente en un vaso que contenía 500 ml de agua. Una vez preparadas las suspensiones se mantuvieron bajo agitación a 600 rpm durante 2 minutos, y luego se mantuvieron en reposo durante 1 hora.
La viscosidad se determinó empleando un viscosímetro Brookfield LVT6 equipado con el husillo n° 1 y a una velocidad constante de 0,3 rpm para las suspensiones preparadas a partir de las composiciones del Ejemplo 1 y del Ejemplo comparativo 3, y con el husillo n° 2 para las composiciones de los ejemplos comparativos 4 y 5, asimismo haciendo uso de la velocidad de 0,3 rpm. La utilización de diferentes husillos se debe a los diferentes volúmenes de precipitados formados según la composición ensayada.
Mediante el empleo de la velocidad de 0,3 rpm se puede determinar con mayor precisión el punto exacto de ruptura del sedimento de sólidos, que ofrece una referencia de la fuerza necesaria para iniciar la resuspensión del sedimento, esto es, una indicación de la fuerza de arranque necesaria para poner en marcha el husillo del viscosímetro.
De la misma forma que se hizo en el Ejemplo 7 las composiciones ensayadas y los resultados se pueden incluir en el diseño factorial 22 con punto central que figura en la Tabla II. En dicha tabla se incluyen las composiciones que se han ensayado, los excipientes que las componen y la viscosidad del punto de ruptura para cada una de las suspensiones acuosas:
TABLA II
Figure imgf000011_0001
Se puede observar que la combinación de almidón pregelatinizado y HPMC de los ejemplos 1 y 2 conduce a una viscosidad en el punto de ruptura significativamente inferior a la observada cuando solamente se emplea uno de los excipientes. En la Figura 3 se representan los resultados obtenidos para la viscosidad para cada una de las composiciones ensayadas. El máximo de cada una de las curvas ofrece una indicación de la fuerza necesaria en cada caso para poner en marcha el usillo del viscosímetro, que a su vez es una referencia a la facilidad de resuspensión del sedimento.
Esta influencia se pone de manifiesto en mayor medida si se normaliza la viscosidad en el punto de ruptura al mismo volumen de sedimento, tal como se muestra en la Tabla III. En dicha tabla se incluye la altura del depósito y la viscosidad normalizada en el punto de ruptura para cada una de las composiciones ensayadas:
TABLA III
Figure imgf000012_0001
Los resultados de la Tabla III indican, más allá de la variabilidad inherente a la precisión del método, que la combinación de almidón pregelatinizado y HPMC reduce de forma significativa la fuerza necesaria para resuspender una suspensión acuosa sedimentada de una resina de intercambio catiónico, en comparación con el empleo de cada uno de los excipientes por separado.
En la figura 4 se han representado las viscosidades normalizadas obtenidas en este Ejemplo 8 para las composiciones ensayadas.
En ella se puede observar que las composiciones de la invención preparadas en los ejemplos 1 y 2 presentan una viscosidad normalizada en el punto de ruptura significativamente inferior a la obtenida en el caso de las composiciones que contienen solamente uno de los excipientes funcionales o ninguno.
Se observa que la composición que no contiene excipiente funcional alguno (Ejemplo comparativo 5), presenta una viscosidad normalizada en el punto de ruptura aproximadamente igual a 16000 mPa.s/cm.
Se puede observar que la viscosidad normalizada en el punto de ruptura aproximadamente igual a 11200 mPa.s/cm registrada para la composición del Ejemplo comparativo 3, que contiene solamente HPMC como excipiente funcional.
También se observa que la composición que solamente contiene almidón pregelatinizado (Ejemplo comparativo 4) como excipiente funcional presenta una viscosidad normalizada en el punto de ruptura de aproximadamente 8900 mPa.s/cm.
Por tanto, de este ensayo se desprende que las composiciones de la invención, que comprenden la combinación de HPMC y almidón pregelatinizado, presentan una notable capacidad de resuspensión.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica sólida caracterizada porque comprende una resina de intercambio catiónico, como ingrediente activo, el contenido de la cual está comprendido entre el 95,0 % y el 99,8 % en peso con respecto al peso total de la composición, hidroxipropilmetilcelulosa y almidón pregelatinizado.
2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además un agente saborizante y, opcionalmente, un sistema edulcorante.
3. Composición según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque la resina es poliestireno sulfonato cálcico.
4. Composición según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque la resina es poliestireno sulfonato sódico. 5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el contenido de hidroxipropilmetilcelulosa se encuentra comprendido entre el 0,1% y el 2,
5% en peso con respecto al peso total de la composición.
6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el contenido de almidón pregelatinizado se encuentra comprendido entre el 0,1% y el 2,5% en peso con respecto al peso total de la composición.
7. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende entre el 95,0 % y el 97,5% en peso de resina de intercambio catiónico, entre el 1,25% y el 2,5% en peso de HPMC, y entre el 1,25% y el 2,5% en peso de almidón pregelatinizado.
8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de la hiperpotasemia.
9. Utilización de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para preparar formas sólidas de una resina de intercambio catiónico para su administración por vía oral.
10. Forma sólida para administración por vía oral caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
11. Forma sólida según la reivindicación 10, caracterizada porque se presentan en forma de dosis unitaria o en un envase a granel para su dosificación unitaria en el momento de la administración al paciente.
12. Forma sólida según la reivindicación 11, caracterizada porque la dosis unitaria se encuentra contenida en un envase en forma de sobre monodosis que comprende una cantidad de resina de intercambio catiónico comprendida entre 5 g y 20 g, una cantidad de HPMC comprendida entre 0,08 g y 0,33 g, y una cantidad de almidón pregelatinizado comprendida entre 0,08 g y 0,33 g.
13. Forma sólida según la reivindicación 12, caracterizada porque comprende 15 g de resina de intercambio catiónico, 0,25 g de HPMC y 0,25 g de almidón pregelatinizado.
14. Forma sólida según la reivindicación 13, caracterizada porque comprende además 0,1 g de agente saborizante, y una combinación de 0,02g de sucralosa y 0,01g de neohesperidina DC como sistema edulcorante.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9433640B2 (en) 2014-12-23 2016-09-06 Ardelyx, Inc. Compositions and methods for treating hyperkalemia
MX2017007603A (es) * 2014-12-23 2017-10-19 Ardelyx Inc Composiciones y metodos para tratar hiperpotasemia.
WO2023058038A1 (en) * 2021-10-08 2023-04-13 Sava Healthcare Ltd A composition and method for removing metal ions

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3207494B2 (ja) 1992-04-02 2001-09-10 ロート製薬株式会社 水性懸濁製剤
WO1998058654A1 (fr) 1997-06-20 1998-12-30 Ohkura Pharmaceutical Co., Ltd. Composition sous forme de gel
WO1999020285A1 (fr) * 1997-10-16 1999-04-29 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Preparations de gels contenant un polystyrenesulfonate
US6280717B1 (en) * 1998-07-31 2001-08-28 Nikken Chemicals Co., Ltd. Cation exchange resin preparation
US7067116B1 (en) * 2000-03-23 2006-06-27 Warner-Lambert Company Llc Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1
US20030068276A1 (en) * 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
US20070248564A1 (en) 2006-04-25 2007-10-25 Roxane Laboratories, Inc. Formulation of sodium polystyrene sulfonate suspension for the treatment of hyperkalemia
WO2010132662A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Relypsa, Inc. Powder formulations of potassium-binding active agents
WO2011018801A2 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Genepharm India Pvt Ltd Solid oral dosage form of ziprasidone
WO2011101734A2 (en) * 2010-02-22 2011-08-25 Lupin Limited Taste-masked powder for suspension compositions of methylprednisolone

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