BR112018001313B1

BR112018001313B1 - Composição de zolpidem e processo para preparar a mesma

Info

Publication number: BR112018001313B1
Application number: BR112018001313-7A
Authority: BR
Inventors: Mahendra B. Chaudhari; Jagdish S. Wadhwani; Amol Y. Chaudhari; Sujata S. Kate
Original assignee: Athena Pharmaceutiques Sas
Priority date: 2015-07-23
Filing date: 2016-06-30
Publication date: 2023-05-02
Also published as: WO2017013678A1; EP3324971A1; CN107921045A; CN107921045B; EP3324971A4; CA2993597A1; BR112018001313A2; MX2018000939A; RU2690159C1

Abstract

COMPOSIÇÃO DE ZOLPIDEM E PROCESSO PARA PREPARAR A MESMA. A presente invenção refere-se a uma composição de zolpidem e a um processo para a preparação da mesma. A composição de zolpidem compreende: tartarato de zolpidem e potássio de polacrilina em uma relação em peso de 1:8. O processo para a preparação de uma composição de zolpidem compreende: misturar tartarato de zolpidem e potássio de polacrilina em uma relação em peso de 1:8 para formar uma mistura seca mascarada com sabor; misturar o pharmaburst B2, monohidrato de lactose, dióxido de silício coloidal anidro, um edulcorante, e um aromatizante para formar uma mistura de sabor; mistura da mistura seca mascarada com sabor e mistura de sabor para formar uma mistura intermediária; misturar a mistura intermediária com estearato de magnésio para formar grânulos prontos a comprimidos da composição de zolpidem; e comprimir os grânulos prontos a comprimidos da composição de zolpidem para formar um comprimido de desintegração oral sublingual.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a composições de zolpidem e ao processo para a preparação da mesma.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

[002] O zolpidem é um sedativo que é usado no gerenciamento da insônia. Demonstrou-se que reduz a latência do sono, aumenta a duração do sono, e reduz o despertar noturno. Os comprimidos de Zolpidem e os medicamentos estão disponíveis há muito tempo; no entanto, a desintegração de comprimidos convencionais é muito mais lenta, resultando na diminuição da eficácia do medicamento. Além disso, devido ao sabor amargo dos comprimidos convencionais, os pacientes podem ter problemas, particularmente, idosos, pacientes com uma deficiência da função de deglutição, ou pacientes com diminuição da produção de saliva. Desta maneira, a ingestão oral de comprimidos convencionais é um processo pesado.

[003] Além disso, comprimidos de desintegração orais (ODTs) estão disponíveis. Os ODTs diferem dos comprimidos convencionais em que eles são projetados para serem dissolvidos/desintegrados em uma cavidade oral em vez de engolidos inteiros. Desta maneira, os ODTs foram desenvolvidos, de tal forma que o mesmo medicamento pode ser administrado oralmente em uma forma simples e eficaz para crianças, adultos e pessoas com deficiência da função de deglutição e condições similares. Mesmo um paciente que não sofre de qualquer limitação de deglutição, será muito mais fácil tomar um ODT em comparação com um comprimido convencional. Uma razão adicional para usar um comprimido de desintegração oral é a conveniência de um comprimido que pode ser tomado sem água.

[004] Em vista da facilidade de administração, os ODTs têm uma taxa de desintegração rápida em comparação com comprimidos convencionais. No entanto, as propriedades de desintegração rápida e a alta dureza do comprimido são geralmente propriedades contraditórias e, portanto, os ODTs causam fragmentos e rachaduras dos comprimidos quando divididos devido à dureza nos comprimidos insuficiente e à alta friabilidade. Devido à alta desintegração e baixa dureza, mesmo os problemas de rachadura ou desintegração são enfrentados no decurso da produção e/ou distribuição.

[005] No entanto, o ODT de zolpidem existente utiliza tecnologia efervescente para o mascaramento do sabor. Além disso, também usa método de granulação úmido usando resinas de troca iônica para mascarar o sabor. Tal como aqui utilizado, resinas de troca iônica são utilizadas para mascarar o sabor de várias drogas utilizando técnica de granulação úmida, em que as resinas e as drogas se formam complexos presentes de água/solvente.

[006] Além disso, a preparação das composições de zolpidem mascaradas com sabor convencional requer várias etapas e requer o uso de um ou mais agentes adesivos de muco. Devido a estes problemas, o processo para a fabricação de composições de zolpidem mascaradas com sabor torna-se tempo e complexo.

[007] Desta maneira, o que é necessário é uma composição de zolpidem que possui excelentes propriedades de desintegração e dissolução. Além disso, o que é necessário é uma composição de zolpidem mascarada com sabor que pode ser facilmente preparada e administrada. Além disso, o que é necessário é um processo de preparação para composições de zolpidem simples que é simples, com confiabilidade de uniformidade, e tempo eficiente.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[008] Em um aspecto, a presente invenção proporciona uma composição de zolpidem, compreendendo tartarato de zolpidem e potássio de polacrilina em uma relação em peso de 1:8. A composição de zolpidem compreende ainda pharmaburst B2, monohidrato de lactose, dióxido de silício coloidal anidro, um edulcorante, um aromatizante, e estearato de magnésio.

[009] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de uma composição de zolpidem. O processo compreende: misturar tartarato de zolpidem e potássio de polacrilina em uma relação em peso de 1:8 para formar uma mistura seca mascarada com sabor; misturar o Pharmaburst B2, monohidrato de lactose, dióxido de silício coloidal anidro, um edulcorante, e um aromatizante para formar uma mistura aromatizante; mistura da mistura seca mascarada com sabor e a mistura aromatizante para formar uma mistura intermediária; misturar a mistura intermediária com estearato de magnésio para formar grânulos prontos a comprimidos da composição de zolpidem; e comprimir os grânulos prontos a comprimidos da composição de zolpidem para formar um comprimido de desintegração oral sublingual.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0010] As vantagens e características da presente invenção tornar-se-ão melhor compreendidas com referência à seguinte descrição detalhada e reivindicações tomadas em conjunto com os desenhos anexos, nos quais: A FIGURA 1 ilustra um fluxo de processo para a preparação de uma composição de zolpidem, de acordo com uma modalidade exemplar da presente invenção; e A FIGURA 2 ilustra os detalhes da preparação da mistura seca mascarada com sabor do processo da FIGURA 1; A FIGURA 3 ilustra detalhes da preparação da mistura aromatizante do processo da FIGURA 1; A FIGURA 4 ilustra os detalhes da preparação da mistura intermediária do processo da FIGURA 1; A FIGURA 5 ilustra detalhes da preparação de grânulos do processo da FIGURA 1; A FIGURA 6 ilustra os detalhes da compressão de grânulos do processo da FIGURA 1 para formar comprimido desintegrante oral sublingual; e A FIGURA 7 ilustra os detalhes da embalagem do comprimido desintegrante oral sublingual.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0011] As modalidades exemplificativas descritas neste documento para fins ilustrativos estão sujeitas a muitas variações na estrutura e design. Deve enfatizar-se, no entanto, que a presente invenção não se limita a uma composição e processo de zolpidem para a preparação do mesmo, como mostrado e descrito. Entende-se que várias omissões e substituições de equivalentes são contempladas como circunstâncias podem sugerir ou tornar conveniente, mas estas destinam-se a cobrir a aplicação ou implementação sem se afastar do espírito ou escopo das reivindicações da presente invenção. Além disso, deve ser entendido que a fraseologia e a terminologia aqui utilizadas são para fins de descrição e não devem ser consideradas como limitativas.

[0012] O uso de termos "incluindo", "compreendendo" ou "tendo" e as variações dos mesmos aqui, englobam os itens listados a seguir e equivalentes dos mesmos, bem como itens adicionais. Além disso, os termos "um" e "uma" aqui não indicam uma limitação de quantidade, mas indicam a presença de, pelo menos, um dos itens referenciados.

[0013] A presente invenção proporciona uma composição de zolpidem e um processo para a preparação da mesma. A composição de zolpidem da presente invenção tem um mascaramento de sabor alcançado apenas por mistura física de droga com uma resina de troca iônica. Conforme ilustrado aqui e descrito abaixo, a preparação da composição de zolpidem mascarada com sabor requer menos etapas em comparação com as composições de zolpidem mascaradas com sabor convencional. Além disso, o processo de preparação da presente invenção emprega excipientes compressíveis diretos sem o uso de quaisquer agentes adesivos de muco.

[0014] A composição de zolpidem é ainda comprimida utilizando técnicas de compressão direta e disponível como comprimido de desintegração oral sublingual (ODT). Tais composições e ODTs formados são formulações de baixa dosagem (5 miligramas, 10 miligramas). O ODT sublingual possui excelentes propriedades de dissolução e desintegração e, portanto, rapidamente se dispersa na boca sem necessidade de água. Tais ODTs são muito úteis para pacientes geriátricos, pacientes com deficiência mental, e pacientes com deficiência da função de deglutição.

[0015] A presente invenção proporciona uma composição de zolpidem compreendendo: tartarato de zolpidem (droga) e potássio de polacrilina (resina de troca iônica) em uma relação em peso de 1:8.

[0016] A composição de zolpidem compreende ainda Pharmaburst B2, monohidrato de lactose, dióxido de silício coloidal anidro, um edulcorante, um aromatizante, e estearato de magnésio.

[0017] Tal como aqui utilizado, o tartarato de zolpidem é amplamente utilizado para tratar problemas de sono. O tartarato de zolpidem é um pó cristalino esbranquiçado que é pouco solúvel em água, álcool, e propileno glicol. Tal como utilizado na presente invenção, o tartarato de zolpidem é obtido a partir de Aarti Drugs Ltd.

[0018] O potássio de polacrilina é a resina de troca iônica utilizada na presente invenção. Tal como aqui utilizado, o potássio de polacrilina é uma resina de troca iônica utilizada em formulações farmacêuticas orais como um desintegrante de comprimidos. É uma resina de troca catiônica fracamente acídica. Quimicamente, é um sal de potássio parcial de um copolímero de ácido metacrílico com divinil benzeno. Tal como utilizado na presente invenção, o potássio de polacrilina é obtido a partir de Corel Pharma Chem sob o nome comercial Kyron T-134.

[0019] Pharmaburst B2 é utilizado na presente invenção como um excipiente de co-processador (diluente) para técnica de compressão direta. Tal como aqui utilizado, o pharmaburst B2 é utilizado pela indústria nutricional e farmacêutica na produção de comprimidos de "dissolução rápida". O Pharmaburst B2 consiste em 85% de manitol, 10% de poliplasdona, 5% de sorbitol (um adoçante), e menos de um por cento de síloides. Tal como é utilizado na presente invenção, o pharmaburst B2 é obtido a partir de SPI Pharma.

[0020] Além disso, tal como aqui utilizado, monohidrato de lactose como um segundo diluente é utilizado. O monohidrato de lactose é o açúcar do leite (Quimicamente C12H22O11). É um dissacarídeo composto por uma galactose e uma molécula de glicose. O mesmo é usado para ajudar a formar comprimidos porque possui excelentes propriedades de compressibilidade. Tal como utilizado na presente invenção, o monohidrato de lactose pode ser obtido a partir de um de DMV, Fonterra Excipients e DFE Pharma. Por exemplo, o monohidrato de lactose é obtido a partir de DFE Pharma sob o nome comercial Supertab 30® GR.

[0021] O dióxido de silício coloidal anidro é utilizado na presente invenção como um agente de deslizamento. Como um agente de deslizamento, o dióxido de silício coloidal anidro serve como um material para melhorar o fluxo de pó, uma vez que o dióxido de silício coloidal é inerte e não se dissolve em água. Tal como aqui utilizado, o dióxido de silício coloidal anidro refere-se a uma sílica fumada preparada por hidrólise em fase de vapor de um composto de silício, tal como tetracloreto de silício. O produto em si é geralmente um pó amorfo de submicron, fofo, leve, solto, azulado, inodoro e insípido que está comercialmente disponível a partir de várias fontes, incluindo Cabot Corporation (sob o nome comercial Cab-O-Sil®); Degussa, Inc. (sob o nome comercial Aerosil®); Huber Engineered Materials (Huber GL100 e GL200®); Wacker (Wacker HDK®); e E.I. DuPont & Co. Conforme usado na presente invenção, o dióxido de silício coloidal anidro é obtido a partir de Evonik. O dióxido de silício coloidal também é comumente conhecido como Aerosil, sílica coloidal, sílica fumada, ácido silícico anidro leve, anidrido silícico, e dióxido de silício fumado, entre outros.Em uma modalidade, o dióxido de silício coloidal utilizado é Aerosil 200. Uma variedade de notas comerciais de dióxido de silício coloidal são produzidas variando a fabricação.

[0022] Tal como aqui utilizado, os edulcorantes podem incluir aspartame, sacarina de sódio, glicirrizinato de dipotássio, estevia, taumatina, acesulfame K, sucralose, e combinações dos anteriores. Em uma modalidade, o edulcorante é o aspartame. O aspartame é um adoçante artificial, não- sacarina, usado como substituto de açúcar em alguns alimentos e bebidas. O aspartame é um éster metílico do ácido aspártico/dipeptídeo de fenilalanina. Conforme usado na presente invenção, o aspartame é obtido a partir de doces Nutra.

[0023] Os agentes aromatizantes que podem ser utilizados incluem aromatizantes naturais e artificiais. Esses aromatizantes podem ser um ou mais dos óleos aromatizantes sintéticos e aromatizantes aromáticos e/ou óleos, resinas de óleo e extratos derivados a partir de plantas, folhas, flores, frutas, etc., e combinações dos mesmos. Os óleos aromatizantes representativos incluem: óleo de hortelã, óleo de canela, óleo de hortelã-pimenta, óleo de cravo, óleo de baía, óleo de tomilho, óleo de folha de cedro, óleo de noz- moscada, óleo de sálvia, e óleo de amêndoas amargas. Também são úteis os aromatizantes de frutas artificiais, naturais ou sintéticos, tais como o óleo de baunilha, chocolate, café, cacau e citrus, incluindo essências de limão, laranja, uva, lima e toranja e frutas, incluindo maçã, pêra, pêssego, morango, framboesa, cereja, ameixa, abacaxi, damasco e assim por diante. Estes aromatizantes podem ser utilizados individualmente ou em mistura. Os aromatizantes comumente usados também incluem menta, tais como menta, baunilha artificial, derivados de canela, e vários aromatizantes de frutas, sejam eles empregados individualmente ou em mistura. Aromatizantes, tais como aldeídos e ésteres incluindo acetato de cinamil, cinamaldeído, citral, dietilacetal, acetato de dihidrocarvil, formiato de eugenil, p- metilanisol, e outros também podem ser utilizados. Em uma modalidade, o aromatizante é Aromatizante atual preto. Conforme usado na presente invenção, Aromatizante atual preto é obtido a partir de Firmenich. O Aromatizante atual preto oferece uma boa sensação bucal.

[0024] O estearato de magnésio é utilizado na presente invenção como um lubrificante. Os lubrificantes podem ser adicionados aos grânulos durante a fase de mistura final antes da compressão e durante a granulação. Entre os lubrificantes sólidos tradicionais, os sais de cálcio, magnésio, e zinco de ácido esteárico, óleos vegetais parcialmente hidrogenados, polietileno glicóis, monoestearato de polioxietileno, talco, benzoato de sódio, laurilsulfato de sódio, óxido de magnésio podem ser utilizados. Em uma modalidade, o lubrificante é utilizado nas aplicações de mistura para a atividade antiaderente (isto é, evita a aderência às faces de perfuração e as paredes da matriz), a atividade de deslizamento (isto é, melhora a fluidez do pó ou dos grânulos), e a atividade do lubrificante (isto é, reduz fricção, transferência de calor, e prevenção de corrosão durante o processo).

[0025] Tal como aqui utilizado, o estearato de magnésio refere-se a uma substância em pó branca com a fórmula química Mg(C18H35O2)2. É um sal contendo dois equivalentes de estearato (o ânion de ácido esteárico) e um cátion de magnésio (Mg2 +). O estearato de magnésio é aqui utilizado para servir como um meio lubrificante para a composição. O estearato de magnésio evita que os ingredientes permaneçam ao equipamento de fabricação durante a compressão de pós químicos em comprimidos sólidos. O estearato de magnésio tem vantagens em relação aos outros lubrificantes devido a sua alta temperatura de fusão, alta lubricidade a baixa concentração, grande potencial de cobertura, aceitação geral como segura, não-tóxica, e seu excelente perfil de estabilidade. Tal como utilizado na presente invenção, o estearato de magnésio é obtido a partir de Ferro Corporation.

[0026] Além disso, a presente invenção proporciona um processo para a preparação da composição de zolpidem como descrito acima (daqui em diante referido como processo). O processo emprega uma mistura física, mistura, lubrificação, compressão e embalagem de comprimidos para obter o ODT sublingual de zolpidem.

[0027] O processo de preparação 100 é aqui descrito com referência às FIGURAS 1-6; e a embalagem do ODT sublingual de zolpidem é aqui descrita com referência à FIGURA 7. Na FIGURA 1, as etapas do processo primário são ilustradas, enquanto que nas FIGURAS 2, 3, 4, 5 e 6 ilustrados são os detalhes das etapas na FIGURA 1.

[0028] Referindo-se à FIGURA 1, na etapa 102, o processo 100 inicia-se misturando tartarato de zolpidem (droga) e potássio de polacrilina (resina de troca iônica) em uma relação em peso de 1:8 para formar uma mistura seca mascarada com sabor. Na etapa 104, o processo 100 compreende misturar o pharmaburst B2, monohidrato de lactose, dióxido de silício coloidal anidro, um edulcorante, e um aromatizante para formar uma mistura aromatizante. Na etapa 106, o processo 100 compreende a mistura da mistura seca mascarada com sabor e a mistura aromatizante para formar uma mistura intermediária. Na etapa 108, o processo 100 compreende misturar a mistura intermediária com estearato de magnésio para formar grânulos prontos a comprimidos da composição de zolpidem. Na etapa 110, os grânulos prontos a comprimidos são comprimidos para formar um ODT sublingual.

[0029] Em uma modalidade, na etapa 102, o tartarato de zolpidem e potássio de polacrilina são fisicamente misturados durante cerca de 60 minutos utilizando um misturador rotativo. Agora, referindo-se à FIGURA 2, ilustrados são os detalhes do processo de mistura/mistura física seca da etapa 102 da FIGURA 1 para formar uma mistura seca mascarada com sabor através das representações 202, 204, 206 e 208. Na etapa 202, o tartarato de zolpidem é fisicamente misturado com potássio de polacrilina. Em 204, a mistura formada em 202 é peneirada/filtrada através de uma malha 36 equipada com um filtro vibratório para formar uma massa peneirada de tartarato de zolpidem e potássio de polacrilina. Além disso, em 206, a massa peneirada de tartarato de zolpidem e potássio de polacrilina é carregada e misturada no compartimento de misturador (misturador rotativo) para formar a mistura seca mascarada com sabor. Em uma modalidade, em 206, a mistura é feita em 120 litros no compartimento de misturador durante 60 minutos à velocidade do misturador de 8 rotações por minuto (RPM). Posteriormente, em 208, a mistura seca mascarada com sabor é descarregada em um recipiente de HDPE revestido com saco de poliéster duplo e rotulada corretamente dentro e fora do recipiente. Embora uma tela de malha de dimensão particular seja mencionada acima, será evidente para um versado na técnica usar peneiras de malha de dimensões variáveis para variações óbvias. Além disso, embora seja mencionado um volume particular do misturador e do tempo de mistura, será evidente para um versado na técnica usar o misturador de dimensões e tempos variáveis para variações óbvias.

[0030] Agora, referindo-se à FIGURA 3, ilustrados são os detalhes da etapa 104 da FIGURA 1 para formar uma mistura aromatizante através das representações 302, 304, 306 e 308. Na etapa 302, Pharmaburst B2, monohidrato de lactose, dióxido de silício coloidal anidro, o edulcorante e o aromatizante são misturados entre si. Em 304, a mistura formada em 302 é peneirada/filtrada através de uma malha 36 equipada com um filtro vibratório para formar uma mistura aromatizante peneirada. Além disso, em 306, a mistura aromatizante peneirada é carregada e misturada no compartimento de misturador para formar uma mistura aromatizante. Em uma modalidade, a mistura é feita em 120 litros no compartimento de misturador durante 20 minutos à velocidade do misturador de 8 RPM. Posteriormente, em 308, 50% da mistura aromatizante é descarregada em um recipiente de HDPE revestido com saco de poliéster duplo e rotulada corretamente dentro e fora do recipiente. Embora uma tela de malha de dimensão particular seja mencionada acima, será evidente para um versado na técnica usar peneiras de malha de dimensões variáveis para variações óbvias. Além disso, embora seja mencionado um volume particular do misturador e do tempo de mistura, será evidente para um versado na técnica usar o misturador de dimensões e tempos variáveis para variações óbvias.

[0031] Agora, referindo-se à FIGURA 4, ilustrados são os detalhes da etapa 106 da FIGURA 1 para formar uma mistura intermediária através das representações 402 e 404. Especificamente, referindo-se a 402 e 404 da FIGURA 4, a mistura intermediária é formada em 402 por mistura da mistura seca mascarada com sabor e mistura aromatizante. Mais especificamente, a primeira etapa compreende a adição de mistura seca mascarada com sabor a 50% da mistura aromatizante em um compartimento de misturador. Em uma segunda etapa, o restante dos 50% da mistura aromatizante é adicionado. Em uma modalidade, em 404, a mistura é feita em 120 litros no compartimento de misturador durante 30 minutos à velocidade do compartimento de misturador de 8 RPM. Embora seja mencionado um volume particular do misturador e do tempo de mistura, será evidente para um versado na técnica usar misturador de dimensões e tempos variáveis para variações óbvias.

[0032] Agora, referindo-se à FIGURA 5, ilustrados são os detalhes da etapa 108 da FIGURA 1 para formar os grânulos prontos a comprimidos da composição de zolpidem através das representações 502, 504, e 506. Em 502, estearato de magnésio (como um lubrificante) é adicionado à mistura intermediária. Em 504, a peneiração/seleção é feita através de uma malha 40 equipada com filtro vibratório para formar um grânulo pronto a comprimido peneirado. Além disso, os grânulos prontos a comprimidos peneirados são misturados com mistura intermediária como ilustrado em 506 no compartimento de misturador para formar os grânulos prontos a comprimidos. Em 506, a mistura é feita em 120 litros no compartimento de misturador durante 5 minutos à velocidade do misturador de 8 RPM. Embora uma tela de malha de dimensão particular seja mencionada acima, será evidente para um versado na técnica usar peneiras de malha de dimensões variáveis para variações óbvias. Além disso, embora seja mencionado um volume particular do compartimento de misturador e do tempo de mistura, será evidente para um versado na técnica usar o compartimento de misturador de dimensões e tempos variáveis para variações óbvias.

[0033] Agora, referindo-se à FIGURA 6, ilustrados são os detalhes da etapa 110 da FIGURA 1 para comprimir os grânulos através das representações 602, 604, e 606. Em 602, 604, 606, a compressão é realizada utilizando uma máquina de compressão de comprimidos rotativos a uma velocidade de cerca de 25 revoluções por minuto para o comprimido em forma de massa. Além disso, os parâmetros de compressão para comprimir os grânulos prontos para comprimidos com diferentes composições de zolpidem estão descritos nos exemplos abaixo.

[0034] O processo pode ainda compreender a embalagem das composições de zolpidem. Referindo-se à FIGURA 7, nas representações 704 e 706, os detalhes da embalagem são mencionados. A embalagem será realizada em alumínio - máquina de embalagem de blister de alumínio com velocidade de cerca de 20 + 5 golpes por minuto e temperatura do aquecedor de vedação de cerca de 190 + 20 graus centígrados.

[0035] A descrição das composições de zolpidem da presente invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos não-limitativos. No entanto, um versado na técnica reconheceria que os exemplos aqui descritos pretendem apenas ilustrar, não limitar, o escopo da presente invenção.

EXEMPLO 1

[0036] No Exemplo 1, um processo para preparar composições de zolpidem de 5 miligramas (mg) é descrito. O processo para preparar composições de zolpidem da presente invenção foi iniciado misturando fisicamente 5 mg de tartarato de zolpidem com 40 mg de potássio de polacrilina. A mistura assim formada é peneirada/selecionada através de uma rede de malha 36 equipada com peneira vibratória para formar uma massa peneirada de tartarato de zolpidem e potássio de polacrilina. Além disso, a massa peneirada de tartarato de zolpidem e potássio de polacrilina é carregada e misturada no compartimento de misturador (misturador rotativo) para formar a mistura seca mascarada com sabor. A mistura é feita em 120 litros no compartimento de misturador durante 60 minutos à velocidade do misturador de 8 revoluções por minuto (RPM). Posteriormente, a mistura seca mascarada com sabor é descarregada em um recipiente de HDPE revestido com saco de poliéster duplo e rotulada corretamente dentro e fora do recipiente.

[0037] Em seguida, a mistura aromatizante é preparada misturando 85,75 mg de Pharmaburst B2, 13 mg de monohidrato de lactose, 1,5 mg de dióxido de silício coloidal anidro, 2,5 mg de edulcorante e 0,75 mg de aromatizante um com o outro. A mistura assim formada é peneirada/selecionada através de uma malha 36 equipada com um filtro vibratório para formar uma mistura aromatizante peneirada. Além disso, a mistura aromatizante peneirada é carregada e misturada no compartimento de misturador para formar uma mistura aromatizante. Em uma modalidade, a mistura é feita em 120 litros no compartimento de misturador durante 20 minutos à velocidade do misturador de 8 RPM. Posteriormente, 50% da mistura aromatizante são descarregados em um recipiente de HDPE revestido com saco poli duplo e rotulado corretamente dentro e fora do recipiente.

[0038] Em seguida, a mistura intermediária é formada por mistura da mistura seca mascarada com sabor e mistura aromatizante. Mais especificamente, a primeira etapa compreende a adição da mistura seca a 50% da mistura aromatizante em um compartimento de misturador. Em uma segunda etapa, o restante 50% da mistura aromatizante é adicionado. A mistura é feita em 120 litros no compartimento de misturador durante 30 minutos à velocidade do misturador de 8 RPM.

[0039] Depois disso, os grânulos prontos a comprimidos são preparados adicionando 1,5 mg de estearato de magnésio (como um lubrificante) à mistura intermediária. A peneirada/selecionada é feita através de uma malha 40 equipada com um filtro vibratório para formar os grânulos prontos a comprimidos peneirados. Além disso, os grânulos prontos a comprimidos peneirados são misturados com mistura intermediária como ilustrados no compartimento de misturador para formar os grânulos prontos a comprimidos. A mistura é feita em 120 litros de misturador durante 5 minutos à velocidade do misturador de 8 RPM.

[0040] Finalmente, 5 mg da composição de zolpidem são formados pela compressão dos grânulos prontos a comprimidos. A compressão é realizada usando máquina de compressão de comprimido rotativo a uma velocidade de cerca de 25 revoluções por minuto. Especificamente, os grânulos prontos a comprimidos são comprimidos a partir de 3,4 utilizando uma máquina de compressão de comprimidos rotatória equipada com punções e matrizes biseladas e redondas de 7,0 mm usando os parâmetros de compressão de comprimido descritos na Tabela 1 abaixo. Além disso, referindo-se à Tabela 1 abaixo ilustrada abaixo são os parâmetros pelos quais a composição de pré-compressão lubrificada é comprimida.TABELA 1

[0041] Embora os parâmetros de compressão particulares sejam mencionados acima, será evidente para um versado na técnica modificar parâmetros com base em variações óbvias.

[0042] Além disso, na Tabela 2 abaixo, os diferentes ingredientes da composição de zolpidem são representados juntamente com os detalhes sobre referência de farmacopeia, o fornecedor a partir de qual o ingrediente foi obtido, percentagem em peso de cada ingrediente e peso em mg de cada ingrediente. Nas tabelas abaixo "(a)" denota que a quantidade de API deve ser considerada com base no teor de umidade e % de potência de ensaio e "(b)" denota que a quantidade de API deve ser ajustada contra a quantidade de potássio de polacrilina (kyron T-134).TABELA 2

[0043] Especificamente, os detalhes do processo e da composição descritos no Exemplo 1 e na Tabela 2 são usados para preparar 5 mg de composições de zolpidem. Múltiplos experimentos foram conduzidos para formar 5 mg de composições de zolpidem, isto é, para formar composições de zolpidem compreendendo 5 mg de tartarato de zolpidem. Por exemplo, foram realizados experimentos para as bateladas 1, 2 e 3 para formar 5 mg de composições de zolpidem. Verificou-se que todas as bateladas resultaram substancialmente no mesmo conteúdo, indicando consistência na uniformidade de conteúdo que é desejável para composições de dosagem mais baixas de 5 mg. Tais propriedades para as diferentes bateladas são ilustradas nas Tabelas abaixo. A Tabela 3 abaixo ilustra a quantidade de batelada para 2, 00,000 comprimidos em quilogramas (kg). A Tabela 4 abaixo ilustra o resultado analítico da solução de mistura seca mascarada com sabor para diferentes bateladas. A Tabela 5 abaixo ilustra o resultado analítico de grânulos não-lubrificados. Nas Tabelas 4 e 5, pode-se concluir que o teste de uniformidade da mistura de tartarato de zolpidem para as três bateladas mostra que o conteúdo de droga em todos os dez pontos está dentro do relatório descritivo e % de valor RSD menor do que 5, demonstrando distribuição adequada da droga. A Tabela 6 ilustra o resultado analítico de grânulos lubrificados. Na Tabela 6, pode-se concluir que o teste de uniformidade de ensaio e mistura para o conteúdo de tartarato de zolpidem estava dentro do relatório descritivo indicando distribuição uniforme da droga e também foi observada uma distribuição uniforme do tamanho de partícula nas três bateladas. A Tabela 7 ilustra o resultado analítico de comprimidos em volume. Na Tabela 7, pode-se concluir, parâmetros físicos e resultados analíticos (Conteúdo de uniformidade, Ensaio, dissolução, RS e Micro) de tatarato de zolpidem foram encontrados dentro do relatório descritivo para as três bateladas. Assim, conclui que o processo de compressão direta é adequado e reproduzível para a fabricação de comprimidos de desintegração oral sublinguais de tartarato de zolpidem. A Tabela 8 ilustra o resultado analítico dos comprimidos embalados. Na Tabela 8, pode-se concluir que os comprimidos foram embalados em embalagens blister Alu-Alu. Os resultados da análise de amostras foram cumpridos com as especificações físicas, químicas e de testes de limites microbianos.TABELA 3

TABELA 4

TABELA 5

TABELA 6

TABELA 7

TABELA 8

EXEMPLO 2

[0044] No Exemplo 2, um processo para preparar 10 miligramas (mg) de composições de zolpidem é descrito. O processo para a preparação de composições de zolpidem da presente invenção foi iniciado misturando fisicamente 10 mg de tartarato de zolpidem com 80 mg de potássio de polacrilina. A mistura assim formada é peneirada/selecionada através de uma rede de malha 36 equipada com peneira vibratória para formar uma massa peneirada de tartarato de zolpidem e potássio de polacrilina. Além disso, a massa peneirada de tartarato de zolpidem e potássio de polacrilina é carregada e misturada no compartimento de misturador (misturador rotativo) para formar a mistura seca mascarada com sabor. A mistura é feita em 120 litros no compartimento de misturador durante 60 minutos à velocidade do misturador de 8 revoluções por minuto (RPM). Posteriormente, a mistura seca mascarada com sabor é descarregada em um recipiente de HDPE revestido com saco de poliéster duplo e rotulada corretamente dentro e fora do recipiente.

[0045] Em seguida, a mistura aromatizante é preparada misturando 171,5 mg de Pharmaburst B2, 26 mg de monohidrato de lactose, 3 mg de dióxido de silício coloidal anidro, 5 mg de edulcorante e 1,5 mg de aromatizante um com o outro. A mistura assim formada é peneirada/selecionada através de uma malha 36 equipada com um filtro vibratório para formar uma mistura aromatizante peneirada. Além disso, a mistura aromatizante peneirada é carregada e misturada no compartimento de misturador para formar uma mistura aromatizante. Em uma modalidade, a mistura é feita em 120 litros no compartimento de misturador durante 20 minutos à velocidade do misturador de 8 RPM. Posteriormente, 50% da mistura aromatizante são descarregados em um recipiente de HDPE revestido com saco de poliéster duplo e rotulados corretamente dentro e fora do recipiente.

[0046] Em seguida, a mistura intermediária é formada por mistura da mistura seca mascarada com sabor e mistura aromatizante. Mais especificamente, a primeira etapa compreende a adição da mistura seca mascarada com sabor a 50% da mistura aromatizante em um compartimento de misturador. Em uma segunda etapa, o restante 50% da mistura aromatizante é adicionado. A mistura é feita em 120 litros no compartimento de misturador durante 30 minutos à velocidade do misturador de 8 RPM.

[0047] Depois disso, os grânulos prontos a comprimidos são preparados por adição de 3 mg de estearato de magnésio (como um lubrificante) à mistura intermediária. A peneiração/seleção é feita através de uma malha 40 equipada com um filtro vibratório para formar os grânulos prontos a comprimidos peneirados. Além disso, os grânulos prontos a comprimidos peneirados são misturados com mistura intermediária como ilustrado no compartimento de misturador para formar os grânulos prontos a comprimidos. A mistura é feita em 120 litros no compartimento de misturador durante 5 minutos à velocidade do misturador de 8 RPM.

[0048] Finalmente, formam-se 10 mg de composições de zolpidem comprimindo os grânulos prontos a comprimidos. A compressão é realizada usando máquina de compressão de comprimido rotativo a uma velocidade de cerca de 25 revoluções por minuto. Especificamente, os grânulos prontos a comprimidos são comprimidos a partir de 3,4 usando máquina de compressão de comprimidos rotatória equipada com 10,0 mm de perfuradores e matrizes biselados, planos, redondos usando os parâmetros de compressão do comprimido descritos na tabela abaixo com compressão do comprimido. A velocidade da máquina de cerca de 25 revoluções por minuto. Além disso, referindo-se à Tabela 9 abaixo ilustrada abaixo são os parâmetros pelos quais a composição de pré-compressão lubrificada é comprimida.TABELA 9

[0049] Embora os parâmetros de compressão particulares sejam mencionados acima, será evidente para um versado na técnica modificar parâmetros com base em variações óbvias.

[0050] Além disso, na Tabela 10 abaixo, os diferentes ingredientes das composições de zolpidem são representados juntamente com detalhes sobre a referência farmacopeal, o fornecedor do qual o ingrediente foi obtido, percentagem em peso de cada ingrediente e peso em mg de cada ingrediente. Nas tabelas abaixo "(a)" denota que a quantidade de API deve ser considerada com base no teor de umidade e % de potência de ensaio e "(b)" significa que a quantidade de API deve ser ajustada contra a quantidade de potássio de polacrilina (kyron T -134).TABELA 10

[0051] Especificamente, os detalhes do processo e da composição descritos no Exemplo 9 e Tabela 10 são utilizados para a preparação de 10 mg de composições de zolpidem. Múltiplos experimentos foram conduzidos para formar 10 mg de composições de zolpidem, isto é, para formar composições de zolpidem compreendendo 10 mg de tartarato de zolpidem. Por exemplo, a experiência para as bateladas 4, 5 e 6 foi conduzida para formar 10 mg de composições de zolpidem. Verificou-se que todas as bateladas resultaram substancialmente no mesmo conteúdo, indicando consistência na uniformidade de conteúdo que é desejável para composições de dosagem mais baixas de 10 mg. Tais propriedades para as diferentes bateladas são ilustradas nas Tabelas abaixo.

[0052] A Tabela 11 abaixo ilustra a quantidade de batelada para 1,25,000 comprimidos em quilogramas (kg). A Tabela 12 abaixo ilustra o resultado analítico da solução de mistura seca mascarada com sabor para diferentes bateladas. A Tabela 13 abaixo ilustra o resultado analítico de grânulos não-lubrificados. Nas Tabelas 12 e 13, pode-se concluir que o teste de uniformidade de mistura de tartarato de zolpidem para as três bateladas mostra que o conteúdo de droga em todos os dez pontos está dentro do relatório descritivo e % do valor de RSD menor do que 5, demonstrando distribuição adequada da droga. A Tabela 14 ilustra o resultado analítico de grânulos lubrificados. Na Tabela 14, pode-se concluir que o teste de uniformidade de ensaio e mistura para o conteúdo de tartarato de zolpidem estava dentro do relatório descritivo indicando distribuição uniforme de droga e também foi observada uma distribuição uniforme do tamanho de partícula em todas as três bateladas.

[0053] A Tabela 15 ilustra o resultado analítico dos comprimidos em volume. Na Tabela 15, pode-se concluir, parâmetros físicos e resultados analíticos (Conteúdo de uniformidade, Ensaio, dissolução, RS e Micro) de Tartarato de Zolpidem foram encontrados dentro do relatório descritivo para as três bateladas. Assim, conclui-se que o processo de compressão direta é adequado e reproduzível para a fabricação de comprimidos de desintegração oral sublinguais de Tartarato de Zolpidem. A Tabela 16 ilustra o resultado analítico dos comprimidos de embalagem. Na Tabela 16, pode- se concluir que os comprimidos foram embalados na embalagem de blister Alu-Alu. Os resultados das análises de amostras foram cumpridos com as especificações de testes de limites microbianos, físicos e químicos.TABELA 11

TABELA 12

TABELA 13

TABELA 14

TABELA 15

TABELA 16

[0054] Além disso, múltiplas experiências foram realizadas para formar 10 mg de composições de zolpidem para ter o melhor efeito de mascaramento de sabor com bom efeito de sensação de boca. Por exemplo, experimentos para diferentes bateladas foram realizados para formar 10 mg de composições de zolpidem. Verificou-se que a relação 1:8 de tartarato de zolpidem e potássio de polacrilina é apropriada para o mascaramento do sabor com tempo de mistura de 60 minutos. Além disso, também descobriu que o aromatizante atual preto é adequado para o mascaramento do sabor com bom efeito de sensação de boca. Tais propriedades para as diferentes bateladas são ilustradas nas Tabelas abaixo. A Tabela 17 ilustra o aspecto do efeito de mascaramento do sabor com base na relação de droga para a resina de troca iônica. A Tabela 18 abaixo ilustra o efeito de mascaramento do sabor com aromatizante. A Tabela 19 abaixo ilustra o efeito de mascaramento do sabor com o tempo de mistura.TABELA 17

TABELA 18

TABELA 19

[0055] As descrições anteriores de modalidades específicas da presente invenção foram apresentadas para fins de ilustração e descrição. As mesmas não se destinam a ser exaustivas ou a limitar a presente invenção às formas precisas descritas e, obviamente, muitas modificações e variações são possíveis à luz do ensino acima. As modalidades foram escolhidas e descritas de modo a melhor explicar os princípios da presente invenção e a sua aplicação prática, de modo a permitir que outros versados na técnica utilizem melhor a presente invenção e várias modalidades com várias modificações adequadas ao uso particular contemplado.(Entende-se que são contempladas várias omissões e substituições de equivalentes, uma vez que a circunstância pode sugerir ou tornar conveniente, mas tais são destinadas a cobrir o pedido ou implementação sem se afastar do espírito ou escopo das reivindicações da presente invenção).

Claims

1. Composição de zolpidem caracterizada por compreender: tartarato de zolpidem e potássio de polacrilina em uma relação em peso de 1:8, em que a composição de zolpidem é obtível por mistura física do tartarato de zolpidem e potássio de polacrilina.

2. Composição de zolpidem, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda pharmaburst B2, monohidrato de lactose, dióxido de silício coloidal anidro, um edulcorante, um aromatizante e estearato de magnésio.

3. Composição de zolpidem, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o edulcorante ser o aspartame.

4. Composição de zolpidem, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o aromatizante ser Flavor-Black Current.

5. Composição de zolpidem, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o tartarato de zolpidem e potássio de polacrilina serem fisicamente misturados durante 60 minutos utilizando um liquidificador rotativo.

6. Composição de zolpidem, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por um comprimido de desintegração oral sublingual da composição de zolpidem compreender 5 miligramas de tartarato de zolpidem e 40 miligramas de potássio de polacrilina.

7. Composição de zolpidem, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por um comprimido de desintegração oral sublingual da composição de zolpidem compreender 10 miligramas de tartarato de zolpidem e 80 miligramas de potássio de polacrilina.

8. Processo para preparar uma composição de zolpidem caracterizada por compreender: misturar fisicamente tartarato de zolpidem e potássio de polacrilina em uma relação em peso de 1:8 para formar uma mistura seca mascarada com sabor; misturar o pharmaburst B2, monohidrato de lactose, dióxido de silício coloidal anidro, um edulcorante e um aromatizante para formar uma mistura de sabor; misturar a mistura seca mascarada com sabor e a mistura de sabor para formar uma mistura intermediária; misturar a mistura intermediária com estearato de magnésio para formar grânulos prontos para comprimir da composição de zolpidem.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por os grânulos prontos para comprimir da composição de zolpidem serem comprimidos para formar um comprimido de desintegração oral sublingual.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por um comprimido de desintegração oral sublingual da composição de zolpidem compreender 5 miligramas de tartarato de zolpidem e 40 miligramas de potássio de polacrilina.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por um comprimido de desintegração oral sublingual da composição de zolpidem compreender 10 miligramas de tartarato de zolpidem e 80 miligramas de potássio de polacrilina.