ES2894115T3 - Composición para suplementación de calcio - Google Patents

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Fabio Neggiani
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Abstract

Una formulación en forma de una suspensión acuosa que comprende citrato de calcio, goma xantana y ácido láctico.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición para suplementación de calcio
Campo de la invención
La invención se refiere a una formulación en suspensión acuosa que comprende citrato de calcio, que puede ser utilizada para la suplementación de calcio en individuos que necesitan dicha suplementación.
El uso de dicha composición previene y combate la aparición de enfermedades relacionadas con la pérdida de masa ósea, como la osteoporosis y las fracturas.
Estado actual de la técnica
El calcio es uno de los minerales más abundantes en el organismo humano, el componente principal de huesos y dientes, y desempeña un papel importante en diversos sistemas fisiológicos. Dado que nuestro cuerpo no produce minerales, el contenido de éstos depende totalmente de su ingesta externa a través de dieta o suplementación.
Por lo tanto, su ingesta correcta es fundamental para el desarrollo de los dientes en los niños y para la salud ósea a lo largo de toda la vida del ser humano. De hecho, el nivel de calcio en nuestro cuerpo es también uno de los principales factores implicados en el desarrollo de la osteoporosis en individuos de edad avanzada, que representan un segmento cada vez mayor de la población dado el alargamiento de la vida media de ésta, especialmente en los países más desarrollados.
En 1994, por ejemplo, en Estados Unidos, el Panel de Desarrollo de Consenso del Instituto Nacional de Salud (NIH) revisó la ingesta diaria recomendada de calcio, que se estableció entre 800 y 1.500 mg por día, según la edad.
Con el tiempo se han desarrollado numerosas formulaciones de suplementos de calcio y fármacos para permitir la correcta suplementación con el fin de satisfacer la necesidad del mismo.
Los productos más difundidos en el mercado internacional consisten en productos a base de carbonato de calcio, principalmente en forma de comprimido, en diversas dosis, principalmente de 500 y 1.000 mg.
Si bien estos productos evidentemente satisfacen la necesidad de suplementación de calcio, por otro lado no están exentos de efectos secundarios. De hecho, como ya es bien conocido en la literatura, la ingesta prolongada de carbonato de calcio a menudo se asocia con la aparición de cálculos renales (nefrolitiasis).
De hecho, los numerosos intentos de desarrollo farmacéutico llevados a cabo hasta la fecha por las empresas que operan en este sector están dirigidos a la búsqueda de sales de calcio alternativas al carbonato de calcio, que sean fácilmente absorbibles en el tracto digestivo, que presenten mayor biodisponibilidad y, por lo tanto, que sean capaces de aportar más eficazmente las dosis de calcio deseadas, al tiempo que se inhibe la nefrolitiasis cálcica.
A lo largo del tiempo se han considerado diversas sales de calcio (fosfato, citrato, cloruro, acetato, lactato, gluconolactato, etc.), cada una de las cuales aporta una cantidad diferente de calcio, dependiendo de su peso molecular, y tiene su propia solubilidad, que durante el tránsito a través del tracto intestinal responsable de la absorción determina la biodisponibilidad del mismo.
Una de ellas, el cloruro de calcio, por ejemplo, es una sal con alta solubilidad que actualmente se utiliza exclusivamente por vía intravenosa en caso de emergencias cardiopulmonares; su ingesta oral como suplemento de calcio, especialmente durante períodos prolongados, no sería posible, ya que causaría irritación de las membranas mucosas de todo el tracto digestivo, pondría a los pacientes en riesgo de acidosis en sangre y orina, y requeriría un control constante de los niveles de dióxido de carbono y cloro en los pacientes.
Alternativamente, el uso de fosfato de calcio, una sal también insoluble y con un contenido de calcio de un 40%, totalmente comparable al carbonato de calcio, no presentaría ninguna ventaja particular, ni en la formulación ni en términos clínicos, con respecto al carbonato, ya que entre otras cosas no es utilizable en individuos con aclorhidria, como las personas de edad avanzada, que representan el segmento de población más necesitado de suplementación, para el cual la eficacia clínica de esta sal parece ser incluso menor que la del carbonato. En cambio, el uso potencial de acetato de calcio, ya conocido y utilizado en la práctica clínica por sus propiedades quelantes frente a los iones fosfato, que lo convierten en el fármaco de elección en casos de insuficiencia renal grave, no sería posible en las dosis requeridas para permitir una suplementación correcta de calcio, ya que aumentaría los efectos secundarios típicos de su ingesta crónica, como dolor abdominal, estreñimiento o diarrea.
Otra sal que se ha estudiado especialmente a lo largo de los años y que ha demostrado ser considerada una alternativa válida al carbonato de calcio es el citrato de calcio.
De hecho, esta sal presenta una alta biodisponibilidad, incluso aproximadamente el doble de la biodisponibilidad del fosfato de calcio y aproximadamente un 20-30% más alta que la del carbonato de calcio. Esta mayor biodisponibilidad parece depender de los diferentes mecanismos de absorción implicados a nivel intestinal: el calcio es absorbido a nivel intestinal por transporte activo cuando está en la forma ionizada, y por difusión pasiva a través de la vía paracelular cuando el calcio está en forma de complejo con el ion citrato.
También se tolera perfectamente y, por lo tanto, se puede utilizar en individuos con aclorhidria, por lo que es adecuado para el amplio segmento de pacientes de edad avanzada, para individuos con enfermedad inflamatoria intestinal, para individuos con trastornos de absorción, para individuos tratados con bloqueadores H2 o inhibidores de la bomba de protones, y está asociado con un riesgo muy reducido de desarrollo de cálculos renales (nefrolitiasis) en comparación con el carbonato de calcio, siendo los iones citrato inhibidores de la cristalización.
Además, dado que se puede tomar libremente en cualquier momento del día, tanto en presencia como en ausencia de alimentos, confiere una amplia flexibilidad de uso al producto farmacéutico o integrador que lo contiene.
Por lo tanto, el citrato de calcio parece representar hoy en día la alternativa terapéutica más eficaz y con menos efectos secundarios en comparación con el carbonato de calcio, si se quieren preparar productos farmacéuticos o suplementos para la suplementación de calcio.
Sin embargo, desde un punto de vista de la formulación, el uso de citrato de calcio está lejos de ser sencillo por varias razones.
En primer lugar, la molécula de citrato de calcio solo contiene aproximadamente un 21% de calcio (en comparación con, por ejemplo, un 40% en la molécula de carbonato de calcio), por lo tanto, durante la preparación de productos farmacéuticos o suplementos en comprimidos, para administrar dosis iguales de calcio, por regla general 500 o 1.000 mg por dosis unitaria, es necesario lograr volúmenes y pesos para las dosis únicas proporcionalmente mucho más altos, lo que de hecho hace imposible preparar comprimidos que tengan dichas dosis. De hecho, dichos comprimidos serían más frágiles, quebradizos, difíciles de mecanizar y por lo tanto de producir y, en cualquier caso, si se superaran los problemas tecnológicos relacionados con su producción, se obtendrían comprimidos muy grandes y difíciles de tragar por los pacientes, especialmente por las personas de edad avanzada y los niños.
Las pocas formulaciones basadas únicamente en citrato de calcio que han llegado al mercado tienen de hecho dosis mucho más bajas que las recomendadas, por regla general de aproximadamente 200 mg de calcio por dosis unitaria, e implican una adhesión deficiente al tratamiento, que requiere que los pacientes tomen de 3 a 5 comprimidos al día para alcanzar la dosis diaria recomendada.
No obstante, en el intento de administrar calcio en forma de citrato de calcio, a lo largo del tiempo se han estudiado y desarrollado formulaciones en forma de polvos solubilizables en el momento de la ingesta (por ejemplo, polvos o comprimidos efervescentes) mediante disolución en determinados volúmenes de agua, por regla general no menos de 150-200 ml por dosis.
Estas preparaciones contienen generalmente carbonato de calcio u otras sales de calcio, también en mezcla de las mismas, y ácido cítrico o ácido cítrico mezclado con otros ácidos orgánicos, como por ejemplo ácido tartárico o ácido málico, que favorecen la solubilización del calcio en la solución y por lo tanto permiten su conversión parcial o total en citrato de calcio soluble fácilmente asimilable.
En realidad, las preparaciones farmacéuticas de este tipo siguen presentando desventajas en términos de adhesión del paciente al tratamiento, ya que requieren la disponibilidad de agua en el momento de la ingesta, que los pacientes no siempre tienen consigo, y que en cualquier caso se verían obligados a encontrar; la necesidad de ingerir un volumen de preparación no inferior a 150-200 ml, es decir, una cantidad bastante grande de líquido que no a todos los pacientes les gusta beber; así como el hecho de que la sal de calcio presente en la preparación tarda unos minutos en solubilizarse por completo y, no obstante, tiende a precipitarse de nuevo fácilmente.
Estas evidencias y límites afectan claramente a la facilidad y agrado de la ingesta de la preparación para el paciente, reduciendo así la adhesión al tratamiento.
A modo de ejemplo, en el documento de patente US 5,759,575 se informa sobre una amplia revisión de los intentos de solución investigados a lo largo del tiempo para resolver los problemas relacionados con la mala solubilidad de las sales de calcio, su tendencia a precipitarse de nuevo y el hecho de que los polvos y comprimidos efervescentes preparados a menudo son difíciles de mecanizar.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención consiste en proporcionar una formulación que comprenda citrato de calcio y que no dé lugar a las desventajas anteriormente mencionadas.
En particular, el objeto de la presente invención consiste en proporcionar una formulación que comprenda citrato de calcio y que pueda tomarse fácilmente en cualquier situación, sin necesidad de encontrar una solución en la que realizar su disolución.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención consiste en proporcionar una formulación que comprenda citrato de calcio, que pueda estar lista para el uso y que sea fácil de tomar tanto por pacientes de edad avanzada como por pacientes pediátricos.
Por lo tanto, el objeto final de la presente invención consiste en proporcionar una formulación lista para el uso que comprenda citrato de calcio y que pueda ser tomada fácilmente por pacientes de cualquier edad y condición física, para asegurar la ingesta diaria recomendada de calcio, previniendo y combatiendo de este modo la aparición de enfermedades relacionadas con la pérdida de masa ósea, como la osteoporosis y las fracturas.
Compendio de la invención
Sorprendentemente, los inventores han descubierto que los objetos de la presente invención se podrían lograr preparando una formulación en forma de una suspensión acuosa que comprenda citrato de calcio, goma xantana y ácido láctico.
Descripción detallada de la invención
Por lo tanto, la invención se refiere a una formulación en forma de una suspensión acuosa que comprende citrato de calcio, goma xantana y ácido láctico.
Para los objetivos de la presente invención, el concepto "citrato de calcio" significa cualquier forma de sal obtenible entre iones calcio e iones citrato, incluso en forma hidratada, así como cualquier forma amorfa o polimorfa del mismo. Preferiblemente, dicho citrato de calcio es citrato de calcio tetrahidratado.
La formulación en forma de una suspensión acuosa de la invención comprende citrato de calcio en una concentración, expresada como calcio, en el intervalo de 20 a 100 mg por 1 ml de suspensión, preferiblemente en el intervalo de 40 a 70 mg por 1 ml de suspensión, más preferiblemente de aproximadamente 50 mg por 1 ml de suspensión.
Dicha formulación en forma de suspensión acuosa de la invención comprende goma xantana en una concentración porcentual (p/p) en el intervalo de un 0,3 a un 5% (p/p), preferiblemente de un 0,4 a un 2% (p/p), más preferiblemente de aproximadamente un 0,45% (p/p), con respecto al peso de la formulación final.
Dicha formulación en forma de suspensión acuosa de la invención comprende ácido láctico en una concentración porcentual (p/p) en el intervalo de un 0,1 a un 0,5% (p/p), preferiblemente de un 0,25 a un 0,35% (p/p), más preferiblemente de aproximadamente un 0,27% (p/p), con respecto al peso de la formulación final.
Preferiblemente, dicho ácido láctico es ácido láctico en forma de una solución acuosa que comprende un 80% en peso de ácido láctico.
Como resultará evidente a partir de la parte experimental que sigue, los inventores descubrieron sorprendentemente que suspendiendo sal de citrato de calcio en una solución acuosa en presencia de goma xantana y ácido láctico se obtuvo una suspensión lista para el uso, estable en el tiempo.
La invención es sorprendente ya que se ensayaron muchos tipos de agentes solubilizantes, agentes complejantes, agentes de viscosidad y codisolventes, individualmente y como mezclas de los mismos, con el fin de obtener suspensiones estables de citrato de calcio, pero en la mayoría de los casos, incluso cuando se obtuvo una suspensión inicial, los mismos tendieron a asentarse rápidamente, ya en un plazo de unas horas, o como máximo en unos días, dando lugar a "tortas" insolubles.
En cambio, la combinación específica de goma xantana, como agente de viscosidad, espesante y estabilizante, con citrato de calcio en presencia de ácido láctico posibilitó de forma sorprendente la preparación de suspensiones estables, no propensas a sedimentación, con agradables características organolépticas.
La formulación en suspensión acuosa de la invención también se puede preparar ventajosamente como una dosis unitaria.
Dicha suspensión acuosa de la invención en forma de dosificación unitaria comprende citrato de calcio en una cantidad correspondiente a una dosis unitaria de calcio en el intervalo de 200 a 1.500 mg, preferiblemente de 400 a 1.200 mg, más preferiblemente de 500 o 1.000 mg. Dicha suspensión acuosa de la invención en forma de dosificación unitaria comprende goma xantana en una cantidad en el intervalo de 30 a 200 mg, preferiblemente de 45 a 150 mg, más preferiblemente de aproximadamente 50 o aproximadamente 100 mg.
Dicha suspensión acuosa de la invención en forma de dosificación unitaria comprende ácido láctico, preferiblemente ácido láctico en forma de una solución acuosa que comprende un 80% en peso de ácido láctico, en una cantidad en el intervalo de 15 a 80 mg, preferiblemente de 25 a 65 mg, más preferiblemente de aproximadamente 30 o aproximadamente 60 mg.
Dicha suspensión acuosa de la invención en forma de dosificación unitaria tiene un volumen total en el intervalo de 5 a 30 ml, preferiblemente de 8 a 25 ml, más preferiblemente de aproximadamente 10 ml o aproximadamente 20 ml. La formulación en suspensión acuosa de la invención que comprende citrato de calcio, goma xantana y ácido láctico, también en forma de dosificación unitaria, puede comprender además cualquier excipiente farmacéutico útil para su preparación, tal como, por ejemplo, edulcorantes, solubilizantes, modificadores de pH, estabilizantes, conservantes, aromatizantes.
Preferiblemente, la suspensión acuosa de la invención comprende un edulcorante, más preferiblemente dicho edulcorante es sucralosa.
Preferiblemente, la suspensión acuosa de la invención comprende un conservante, más preferiblemente dicho conservante es sorbato de potasio.
La suspensión acuosa de la invención también se puede aromatizar fácilmente para ocultar el típico sabor "a tiza" de estas preparaciones, con el fin de obtener una suspensión más apetecible y más fácil de tomar por los pacientes, especialmente por los pacientes pediátricos.
Los aromas típicos que se pueden usar son, por ejemplo, aroma de caramelo de crema, aroma de naranja, aroma de cereza, aroma de fresa, aroma de limón.
Por lo tanto, preferiblemente, la suspensión acuosa de la invención también comprende un aroma, más preferiblemente dicho aroma es aroma de cereza.
Por lo tanto, en una realización preferida de la invención, la invención se refiere a una formulación en suspensión acuosa que comprende citrato de calcio tetrahidratado, goma xantana, ácido láctico, preferiblemente ácido láctico en forma de una solución acuosa que comprende un 80% en peso de ácido láctico, sucralosa, sorbato de potasio y aroma de cereza.
En particular, la suspensión acuosa de la invención permite la administración de una dosis unitaria de 500 mg de calcio mediante la ingesta de un volumen de preparación reducido, en general en el intervalo de 5 a 15 ml, preferiblemente de aproximadamente 10 ml, en forma de citrato de calcio fácilmente asimilable.
La posibilidad que ofrece la suspensión acuosa de la presente invención de proporcionar una dosis unitaria de 500 mg de calcio mediante una sola ingesta también permite, con solo dos ingestas al día, llegar a la dosis de calcio diaria recomendada por la comunidad científica y médica.
Además, la posibilidad que ofrece la suspensión acuosa de proporcionar la dosis unitaria de 500 mg de calcio en un volumen tan reducido hace que su ingesta sea fácil y agradable incluso por individuos con dificultades para tragar. Por lo tanto, la formulación en forma de una suspensión acuosa de la invención puede ser tomada fácilmente por pacientes de edad avanzada y por pacientes pediátricos.
Por lo tanto, la formulación en forma de una suspensión acuosa de la invención puede ser utilizada eficazmente en la suplementación de calcio de individuos que necesiten dicha suplementación; por consiguiente, por ejemplo, en la prevención y tratamiento de enfermedades caracterizadas por pérdida de masa ósea, como la osteoporosis, fracturas, síndromes de diarrea crónica, hipertensión, cáncer de colon.
Además, la suspensión acuosa de la invención envasada en envases flexibles, como por ejemplo cheer pack o stick pack, preferiblemente stick pack, permite que el paciente la tome en cualquier lugar u hora del día, ya que estos envases no son voluminosos y son fáciles de transportar, también se pueden llevar en la ropa, por ejemplo simplemente dentro de los bolsillos.
Por lo tanto, la invención también se refiere a un envase monodosis, preferiblemente flexible, más preferiblemente un stick pack, que contiene una preparación farmacéutica o suplemento nutricional en forma de una suspensión acuosa que comprende citrato de calcio, goma xantana y ácido láctico.
Preferiblemente, dicho citrato de calcio es citrato de calcio tetrahidratado.
Preferiblemente, dicho ácido láctico es ácido láctico en forma de una solución acuosa que comprende un 80% en peso de ácido láctico.
Por lo tanto, en otra realización de la invención, la invención se refiere a un stick pack monodosis que contiene una suspensión acuosa que comprende citrato de calcio, preferiblemente citrato de calcio tetrahidratado, goma xantana, ácido láctico, preferiblemente en forma de una solución acuosa que comprende un 80% en peso de ácido láctico, sucralosa, sorbato de potasio y aroma de cereza.
Preferiblemente, dicho stick pack monodosis contiene aproximadamente 10 ml de una suspensión acuosa que comprende citrato de calcio tetrahidratado en una cantidad equivalente a una dosis unitaria de aproximadamente 500 mg de calcio, goma xantana, ácido láctico, preferiblemente ácido láctico al 80%, sucralosa, sorbato de potasio y aroma de cereza.
Más preferiblemente, dicho stick pack monodosis que contiene aproximadamente 10 ml de la suspensión acuosa de la invención, contiene citrato de calcio tetrahidratado en una cantidad equivalente a una dosis unitaria de aproximadamente 500 mg de calcio, aproximadamente 50 mg de goma xantana, aproximadamente 30 mg de ácido láctico al 80%, aproximadamente 2 mg de sucralosa, aproximadamente 22 mg de sorbato de potasio y aproximadamente 9 mg aroma de cereza.
Como también será evidente a partir de la parte experimental que sigue, las formulaciones en forma de una suspensión acuosa de la invención, que comprenden goma xantana en combinación con citrato de calcio, en presencia de ácido láctico, han demostrado ser particularmente estables incluso cuando se utilizan altas dosis de citrato de calcio y pequeños volúmenes de suspensión. Por lo tanto, las formulaciones de la invención resultaron ventajosas para ser tomadas fácilmente por cualquier tipo de paciente que necesite una suplementación de calcio, en particular pacientes de edad avanzada y pacientes pediátricos.
Debe entenderse que todos los aspectos identificados como preferibles y ventajosos para las formulaciones en suspensión acuosa que comprenden citrato de calcio arriba descritas también han de considerarse igualmente como preferibles y ventajosos para los envases monodosis que contienen dichas formulaciones, y los usos respectivos de los mismos en el tratamiento de pacientes que necesitan suplementación de calcio.
A continuación se proporcionan ejemplos de realizaciones de la presente invención como ejemplos no limitativos.
Parte experimental
Ejemplo 1
Con el objetivo de obtener suspensiones estables, se prepararon diversas soluciones dispersando citrato de calcio tetrahidratado en agua desionizada en presencia de diversos excipientes que tienen propiedades solubilizantes, estabilizantes y de viscosidad.
En la siguiente Tabla 1 se muestran algunas formulaciones ejemplares entre las docenas de formulaciones ensayadas, en particular en la tabla se muestran las formulaciones A-H obtenidas mezclando los diversos ingredientes en agua desionizada en las proporciones en peso mostradas en la tabla.
Figure imgf000007_0001
Una vez preparadas las distintas suspensiones acuosas, se llevó a cabo la observación de las mismas a lo largo del tiempo para verificar su estabilidad y, por lo tanto, la posible aparición de fenómenos de sedimentación.
Tal como se indica en la misma Tabla 1, en correspondencia de cada formulación, se registró el aspecto y el comportamiento de la suspensión en el momento de la preparación (tiempo t = 0), después de 24 horas desde la preparación (tiempo t = 24 horas), y finalmente después de 48 horas desde la preparación (tiempo t = 48 horas). Las suspensiones A-F demostraron ser completamente insatisfactorias, debido a fenómenos de formación de sedimento (torta) más o menos rápidos ya no podían suspenderse de nuevo.
Solo las formulaciones G-H, que comprendían tanto goma xantana como ácido láctico, en particular una solución acuosa que comprendía un 80% en peso de ácido láctico, como agentes estabilizantes, de viscosidad, de suspensión y/o solubilizantes, permitieron obtener suspensiones que permanecieron fluidas incluso después de 48 horas desde su preparación.
Ejemplo 2
A la luz de los excelentes resultados obtenidos en el caso de las formulaciones G y H del Ejemplo 1, se preparó una carga de aproximadamente 11 kg de suspensión I, obtenida mezclando los ingredientes enumerados en la siguiente Tabla 2 en las proporciones en peso especificadas.
Tabla 2
Figure imgf000009_0001
En particular, las cantidades indicadas de sucralosa y sorbato de potasio se disolvieron inicialmente en agua en una mezcladora apropiada; después, a dicha solución se le añadió citrato de calcio tetrahidratado bajo agitación intensa, tras lo cual se añadió goma xantana en porciones continuando con la agitación. Al final, la suspensión se acidificó con ácido láctico y la preparación se completó después mediante adición de aroma de cereza.
La suspensión así obtenida era perfectamente estable, incluso después de varios días desde la preparación, con excelentes características organolépticas, y también adecuada para la administración pediátrica.
Ejemplo 3
La carga de la formulación I de suspensión acuosa de citrato de calcio del Ejemplo 2 se utilizó para preparar envases stickpack monodosis.
Después, la suspensión se dosificó, utilizando envasadoras de stick pack, en los envases stick pack flexibles objetivo, para introducir aproximadamente 10 ml de suspensión en cada envase monodosis.
Por lo tanto, cada envase monodosis así producido contenía aproximadamente 10 ml de suspensión acuosa de citrato de calcio tetrahidratado, correspondiente a una dosis unitaria de aproximadamente 500 mg de calcio, aproximadamente 50 mg de goma xantana, aproximadamente 30 mg de ácido láctico al 80% (es decir, en forma de una solución acuosa que comprendía un 80% en peso de ácido láctico), aproximadamente 2 mg de sucralosa, aproximadamente 22 mg de sorbato de potasio y aproximadamente 9 mg de aroma de cereza.
Ejemplo 4
La estabilidad de las formulaciones I de suspensión acuosa del Ejemplo 2, envasadas en el formato de stick pack del Ejemplo 3, se analizó sometiendo una cantidad representativa de dichos stick packs a pruebas de estabilidad, específicamente bajo las siguientes condiciones:
(a) a largo plazo: temperatura de aproximadamente 25 °C y humedad relativa de aproximadamente un 60%;
(b) intermedia: temperatura de aproximadamente 30 °C y humedad relativa de aproximadamente un 65%;
(c) acelerada: temperatura de aproximadamente 40 °C y humedad relativa de aproximadamente un 75%.
Por lo tanto, se llevaron a cabo comprobaciones analíticas constantes con el fin de verificar la estabilidad de las muestras a lo largo del tiempo, en particular se determinaron los valores pH y de ensayo de calcio antes del comienzo de la estabilidad y después de 1, 3 y 6 meses de acondicionamiento en las condiciones de temperatura y humedad arriba especificadas.
El valor pH, inicialmente igual a 4,4, se mantuvo siempre dentro del intervalo permitido por las especificaciones durante todo el período de observación, es decir, siempre dentro del intervalo entre 4,3 y 4,5, en todas las condiciones de estabilidad (a), (b) y (c) analizadas.
El ensayo de calcio, inicialmente igual a aproximadamente 500 mg por stick pack, nunca excedió las especificaciones de variación permitidas durante todo el período de observación.
Por lo tanto, la suspensión I contenida en los stick packs se mantuvo absolutamente estable incluso después de 6 meses desde la preparación de la misma, incluso al someterla a condiciones particularmente rigurosas, como las condiciones (b) y (c).
Por consiguiente, el stick pack demostró ser un formato seguro, fácil de producir y comercializar, adecuado para asegurar una alta adhesión al tratamiento de los pacientes que requieren una suplementación de calcio, gracias a su ligereza y facilidad de transporte, simplicidad de apertura, inmediatez de toma a cualquier hora del día, rapidez de ingesta gracias a los volúmenes reducidos, practicidad de toma al no requerir medios de dispersión adicionales, como en el caso de los gránulos o polvos actualmente en el mercado, así como ingesta agradable gracias a la presencia de aromas; características que, en conjunto, hacen que el producto así formulado sea un suplemento altamente aceptable para todo tipo de pacientes, en especial los más difíciles, tales como los pacientes de edad avanzada y los pacientes pediátricos.
Por lo tanto, evidentemente, las formulaciones en forma de una suspensión acuosa de la invención, que comprenden goma xantana en combinación con citrato de calcio, en presencia de ácido láctico, preferiblemente de una solución acuosa que comprende un 80% en peso de ácido láctico, han demostrado ser sorprendentemente estables, también utilizando altas dosis de citrato de calcio y pequeños volúmenes de suspensión, incluso después de tiempos de observación muy largos y bajo condiciones de almacenamiento particularmente rigurosas, por lo que representan una solución ideal para la administración de calcio en una forma con alta biodisponibilidad, tal como citrato de calcio, a pacientes que requieren una suplementación del mismo con el fin de prevenir o combatir enfermedades relacionadas con la pérdida de masa ósea, como la osteoporosis y las fracturas.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación en forma de una suspensión acuosa que comprende citrato de calcio, goma xantana y ácido láctico.
2. La formulación en forma de una suspensión acuosa según la reivindicación 1, en la que el citrato de calcio es citrato de calcio tetrahidratado.
3. La formulación en forma de una suspensión acuosa según la reivindicación 1 o 2, en la que el ácido láctico es ácido láctico al 80%.
4. La formulación en forma de una suspensión acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el citrato de calcio se encuentra en una concentración, expresada con referencia al calcio, en el intervalo de 25 a 100 mg por 1 ml de suspensión, preferiblemente de aproximadamente 50 mg por 1 ml de suspensión.
5. La formulación en forma de una suspensión acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la goma xantana está presente en una concentración porcentual (p/p) en el intervalo de un 0,3 a un 5% (p/p), preferiblemente de un 0,4 a un 2% (p/p), más preferiblemente de aproximadamente un 0,45% (p/p), con respecto al peso total de la formulación.
6. La formulación en forma de una suspensión acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el ácido láctico, preferiblemente en forma de una solución acuosa que comprende un 80% en peso de ácido láctico, está presente en una concentración porcentual (p/p) en el intervalo de un 0,1 a un 0,5% (p/p), preferiblemente de un 0,25 a un 0,35% (p/p), más preferiblemente de aproximadamente un 0,27% (p/p), con respecto al peso total de la formulación.
7. La formulación en forma de una suspensión acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la suspensión acuosa está en forma de una dosis unitaria.
8. La formulación en forma de una suspensión acuosa según la reivindicación 7, en la que la suspensión acuosa en forma de una dosis unitaria comprende citrato de calcio en una cantidad correspondiente a una dosis unitaria de calcio en el intervalo de 200 a 1.500 mg, preferiblemente de 400 a 1.200 mg.
9. La formulación en forma de una suspensión acuosa según la reivindicación 8, en la que la suspensión acuosa en forma de una dosis unitaria comprende citrato de calcio en una cantidad correspondiente a una dosis unitaria de calcio de aproximadamente 500 mg o aproximadamente 1.000 mg.
10. La formulación en forma de una suspensión acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en la que la goma xantana está presente en una cantidad en peso en el intervalo de 30 a 200 mg, preferiblemente de 45 a 150 mg, más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 50 o aproximadamente 100 mg.
11. La formulación en forma de una suspensión acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en la que el ácido láctico, preferiblemente en forma de una solución acuosa que comprende un 80% en peso de ácido láctico, está presente en una cantidad en el intervalo de 15 a 80 mg, preferiblemente de 25 a 65 mg, más preferiblemente está presente en una cantidad de aproximadamente 30 o aproximadamente 60 mg.
12. La formulación en forma de una suspensión acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en la que el volumen total de dicha suspensión acuosa está en el intervalo de 5 a 30 ml, preferiblemente de 8 a 25 ml, más preferiblemente es de aproximadamente 10 o aproximadamente 20 ml.
13. La formulación en forma de una suspensión acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, que comprende citrato de calcio en una cantidad correspondiente a una dosis unitaria de calcio de 500 mg en un volumen total de aproximadamente 10 ml.
14. La formulación en forma de una suspensión acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que además comprende sucralosa.
15. Un envase flexible monodosis que contiene una dosis unitaria de una preparación farmacéutica o un suplemento nutricional que comprende la formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
16. El envase según la reivindicación 15, en donde el envase flexible es un cheer pack o un stick pack, preferiblemente un stick pack.
17. El envase según la reivindicación 15 o 16, que contiene aproximadamente 10 ml de una suspensión acuosa que comprende citrato de calcio tetrahidratado en una cantidad equivalente a una dosis unitaria de aproximadamente 500 mg de calcio, aproximadamente 50 mg de goma xantana, aproximadamente 30 mg de ácido láctico en forma de un compuesto que comprende un 80% en peso de ácido láctico.
18. El envase según la reivindicación 17, que además contiene sucralosa.
19. Una formulación en forma de una suspensión acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o un envase según un cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, para su uso en el tratamiento de individuos que requieren suplementación de calcio.
20. La formulación para el uso o el envase para el uso según la reivindicación 19, en donde los individuos que requieren suplementación de calcio son pacientes de edad avanzada o pacientes pediátricos.
21. La formulación para el uso o el envase para el uso según la reivindicación 19, en donde los individuos que requieren suplementación de calcio son pacientes afectados por enfermedades relacionadas con la pérdida de masa ósea, preferiblemente seleccionadas entre el grupo consistente en osteoporosis, fracturas, síndromes de diarrea crónica, hipertensión, cáncer de colon.
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