ES2268452T3 - Agente con efecto destructivo en tumores malignos asi como procedimiento para su produccion. - Google Patents
Agente con efecto destructivo en tumores malignos asi como procedimiento para su produccion. Download PDFInfo
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Abstract
Agente con efecto destructivo sobre tumores malignos, que comprende como principio activo ácido alfa-cetoglutárico o sus sales farmacéuticamente compatibles y al menos un compuesto que puede formar azometino en una reacción independiente de enzimas del grupo 5- hidroximetilfurfural, ácido dehidroascorbico, maltol y vanilina, siendo preferiblemente la razón de masa del ácido cetoglutárico con respecto al menos un compuesto que puede producir azometino superior a 1:1, especialmente de desde 2:1 hasta 12:1, caracterizado porque el agente contiene como principio activo adicional N-acetil-seleno-L-metionina y N-acetil-L-metionina, encontrándose el último en exceso con respecto al primero.
Description
Agente con efecto destructivo en tumores
malignos así como procedimiento para su producción.
La presente invención se refiere a un agente con
efecto destructivo en tumores malignos, que comprende como
principio activo ácido alfa-cetoglutárico o sus
sales farmacéuticamente aceptables y al menos un compuesto
cualificado para la formación de azometino en reacción independiente
de enzima del grupo 5-hidroximetilfurfural, ácido
dehidroascorbico, maltol y vanilina, siendo preferiblemente la razón
de masa del ácido cetoglutárico con respecto a al menos un
compuesto cualificado para la producción de azometino mayor de 1:1,
especialmente de desde 2:1 hasta 12:1.
Un agente de este tipo se describe en le
documento EP 326826 B1.
Se conoce, que es comprobable en una serie de
pacientes con tumores malignos una proliferación altamente
significante de ácido alfa-cetoglutárico en sangre.
Este nivel en sangre elevado estriba en un trastorno del ciclo del
ácido cítrico en las células del tumor, que conducen a una
acumulación de ácido alfa-cetoglutárico en el tumor.
Dado que el ácido alfa-cetoglutárico es perjudicial
para el tumor por su valor de pH ácido fuerte, se elimina este
ácido en la masa proliferada del tumor, sirviendo a la eliminación
la presencia de amoniaco o aminas.
El efecto del agente descrito en el documento EP
326826 B1 estriba en que el ácido alfa-cetoglutárico
en alta concentración destruye las células tumorales. Pero no es
suficiente, suministrar ácido alfa-cetoglutárico al
tumor, también se debe impedir preferiblemente la eliminación del
ácido alfa-cetoglutárico a partir del tumor. Por
tanto este agente contiene como principio activo, no sólo ácido
alfa-cetoglutárico, aumentando aún más el nivel en
sangre alto por su administración, sino que también un principio
activo adicional, que en la reacción enzimáticamente independiente
puede absorber amoníaco y aminas formando azometino, que faltan
entonces para la eliminación de ácido
alfa-cetoglutárico, de modo que se inhibe con ello
la eliminación del ácido alfa-cetoglutárico del
tumor. Como tales se mencionan en el documento EP 326826 B1
5-hidroximetilfurfural, ácido dehidroascorbico,
maltol y vanilina, prefiriéndose especialmente el
5-hidroximetilfurfural. El enriquecimiento del
ácido alfa-cetoglutárico en el tumor tiene como
consecuencia la eliminación completa del deterioro al que el tumor
conduce y del mismo. Es requisito respecto a esto, que la enfermedad
maligna acompañe a un aumento del nivel del ácido
alfa-cetoglutárico en la sangre del paciente. El
efecto de la preparación según el documento AT 393.221 B1 se
confirmó mediante los estudios clínicos.
También se conoce, que los compuestos de selenio
en pacientes, que padecen enfermedades malignas determinadas,
poseen un efecto ventajoso. Se describen en la publicación de A.
Pakdaman en Biol.-Trace-Elem-Res.
1998 Abril-mayo; 62 (1-2)
1-6, de tal modo que la administración del compuesto
de selenio, concretamente selenita de sodio, en pacientes, que
padecen un tumor cerebral maligno, conduce a una mejora del estado
de salud general del paciente, que van adquiriendo entre otros en
todos los pacientes tratados también una mejora de la cantidad de
eritrocitos, una mejora del valor de la hemoglobina y de la cantidad
de trombocitos. El 76% de estos pacientes registraron además una
disminución de los efectos secundarios desagradables. Como
especialmente ventajoso se describe la aplicación de selenita a
cada paciente con tumor cerebral, que recibieron la terapia con
oxígeno. Si mediante esta medicación también se mejora la
enfermedad del cáncer, no se menciona. Se dice para los compuestos
de selenio según la bibliografía, que se consideran en primera línea
para la prevención de canceres. No se consideran como agentes
terapéuticos para el tratamiento del cáncer, si no como agente para
la prevención del cáncer. Se consideran a este respecto la mayoría
de las veces como suplemento dietético y se combinan con clases de
verduras. Se mencionan de este modo en la bibliografía por ejemplo
combinaciones con ajo, cebolla o brócoli.
También se ocupan de la profilaxis de cáncer
Jian C., Jiang W., Ip C1., Ganther H. y Lu J. en su trabajo
"Seleniuminduced inhibition of Angiogenesis en Mammary Cancer at
chemopreventive levels of intake". Molecular carcinogenesis 26,
213-225, (1999).
En este trabajo se investigó, si la prevención
del cáncer se debe a que el efecto de la prevención del cáncer de
selenio al menos en parte pudiera estar conectada a la eliminación
de la angiogénesis asociada con la patología cancerigena. Para
estas investigaciones se utilizaron ratas que habían desarrollado un
carcinoma mamario mediante la administración de
I-metil-I-nitrosourea.
Se investigó la densidad microvascular en ratas al que se le
administraron selenio en forma de ajo, que fue enriquecido con
selenio, como selenitos de sodio o como
seleno-metilseleniocisteína. A este respecto se
pudo comprobar, que se redujo de manera significante la densidad
microvascular intratumoral en el carcinoma mamario. No se mencionó
ningún dato sobre la sustancia
selenio-metilselenocisteína para una posible
producción, sino que se comprobó que esta sustancia sólo era un
componente de selenio enriquecido en el ajo. Se observó en estos
ensayos que se realizaron in vitro e in vivo, una
posibilidad de que la actividad antiangiogénica pudiera ser el
mecanismo de la acción de la profilaxis del cáncer.
En su esfuerzo para optimizar el preparado según
el documento EP 326826 B1, los inventores de la presente invención
encuentra en la publicación de Jiang C. et al., que se citó
anteriormente, y se comprobó en este aspecto un cierto paralelismo
con el agente según la descripción de patente citada anteriormente,
como la acción antiangiogénica del compuesto de selenio, que en el
caso de las enfermedades cancerígenas reduce la densidad
microvascular del tumor, para conducir a una restricción en el
suministro del tumor.
Debido a que los inventores de la presente
solicitud supusieron, que la actividad antiangiogénica del compuesto
de selenio podía presentar igualmente un camino para la destrucción
del tumor, se realizaron experimentos, que debieron mostrar, que
tanto la acción del compuesto de selenio como también otras formas
de cáncer conllevarían a una alteración de la angiogénesis del
tumor o no. Además debió investigarse en que forma pudo añadirse
selenio al preparado según el documento EP 326826 B1.
Así se investigó en primera instancia, añadir el
selenio en forma de selenita. Sin embargo esta sustancia se demostró
como no apta, porque enseguida se inició una reacción del ácido
alfa-cetoglutárico con los selenitos, que tuvo la
consecuencia de que se precipitara el selenio amorfo. Sin embargo se
esperaba que el selenio podría evitar la reacción redox, si se
utilizara en enlace orgánico. Como un compuesto de este tipo se
utilizaron finalmente selenometionina. Un ensayo dio como
resultado, que no reaccionó este compuesto de selenio con el ácido
alfa-cetoglutárico. Sin embargó se mostró que en
base al grupo amino libre de la selenometionina ésta llevó a cabo
la reacción de Maillard con el ácido
alfa-cetoglutárico, que preferiblemente se favorece
a alta temperatura, tal como se requiere en la esterilización por
calor.
Se encontró pues bien sorprendentemente, que la
sustancia
N-acetil-seleno-L-metionina
cumplía todos los requisitos presentados respecto a una
compatibilidad con el ácido alfa-cetoglutárico. Sin
embargo se mostró que en la utilización de este compuesto como
complemento para la formulación según el documento EP326826 B1
permanecía el riesgo de una incorporación de esta sustancia en las
proteínas corporales, por medio del cual la acción esperada de la
N-acetil-seleno-L-metionina
fuera limitada o se perdiera completamente. Sorprendentemente sin
embargo se mostró, que la adición de la sustancia
N-acetil-L-metionina
en una cantidad, que asciende a aproximadamente a cien veces la
cantidad de
N-acetil-seleno-L-metionina
impedía la incorporación de
N-acetil-seleno-L-metionina
en las proteínas. En los experimentos en base a la formulación que
resultaron en trabajos previos se mostró de manera inesperada, que
la
N-acetil-seleno-L-metionina
junto con el principio activo de la composición según el documento
EP 326826 B1 causó un aumento de la acción, que va más allá de una
acción aditiva y que sorprendentemente se clasifica como
sinergismo.
Es por consiguiente objeto de la siguiente
invención un agente de la técnica mencionada anteriormente, que
como principios activos adicionales contiene
N-acetil-seleno-L-metionina
y
N-acetil-L-metionina,
encontrándose el último en exceso con respecto al primero.
Por consiguiente el agente según la invención
contiene (al menos) cuatro principios activos, concretamente ácido
alfa-cetoglutárico, uno o más compuestos, que pueden
formar azometino con amoníaco o aminas, que están presentes en el
tumor y que sirven entre otros para la eliminación del ácido
alfa-cetoglutárico del tumor, esta capacidad la
poseen la
N-acetil-seleno-L-metionina
y la
N-acetil-L-metionina.
Estos agentes están en la situación de impedir la eliminación del
ácido alfa-cetoglutárico del tejido fundamental de
cáncer y para generar de esta manera un nivel alto de este ácido en
el tejido fundamental del cáncer, que finalmente conllevará a la
destrucción del tumor. Como compuesto que puede formar azometino se
hace resaltar preferiblemente
5-hidroximetilfurfural.
Es ventajoso, cuando la razón de masa del ácido
alfa-cetoglutárico con respecto a
N-acetil-seleno-L-metionina
se encuentra entre 100:1 hasta 20000:1, preferiblemente entre 500:1
hasta 10000:1 y la razón de masa del
N-acetil-L-metionina
con respecto a
N-acetil-seleno-L-metionina
se encuentra entre 20:1 hasta 300:1, preferiblemente entre 50:1
hasta 100:1.
La
N-acetil-seleno-L-metionina
se describe en la bibliografía como sustancia y puede producirse con
buen rendimiento por ejemplo según W. Karnbrock et al. J.
Am. Chem. Soc. (1996), 118 (4), 913-14. Un uso de
esta sustancia como principio activo en la terapia de cáncer no se
describió hasta ahora. No se encontró tampoco otra indicación.
El agente según la invención se desarrolla para
todos preferiblemente una buena acción, cuando la razón de masa del
ácido alfa-cetoglutárico con respecto a la sustancia
que puede formar azometino se encuentra entre 2:1 hasta 12:1.
Además se ha demostrado como favorable, añadir
al agente según la invención un monosacárido, especialmente
glucosa, fructosa o una mezcla de las mismas, debido a que la acción
metabolitos ácidos de los mismos estimulan el efecto del ácido
alfa-cetoglutárico sobre el tumor maligno y aparte
de eso también se ejerce una acción estabilizadora en el agente. En
el caso de los agentes que no sirven para la administración por vía
intravenosa, pueden añadirse en lugar de monosacáridos también
disacáridos. También estos disacáridos tienen un efecto
estabilizador y también son agentes que mejoran el sabor para la
administración por vía oral.
Entre los compuestos susceptibles de formar
azometino el más adecuado es el
5-hidroximetilfurfural.
Cuando el agente se encuentra en solución
acuosa, debe encontrarse la
N-acetil-seleno-L-metionina
en una cantidad de 1,4 - 2,3 mg/l y el
N-acetil-L-metionina
en una cantidad de 70 - 230 mg/l. No conduce al objetivo a una
cantidad alta de ácido alfa-cetoglutárico de por
ejemplo de 16 g/l de aumentar adicionalmente la cantidad de
N-acetil-seleno-L-metionina
superior a 2,3 mg/l. Desde luego sin embargo se adecua este
compuesto de selenio dentro del intervalo de 1,4 - 2,3 mg/l de la
cantidad de ácido alfa-cetoglutárico en la
preparación. Ésta asciende de manera habitual a aproximadamente el
0,1% con respecto a la masa. La cantidad útil de
N-acetil-L-metionina
se selecciona dentro de los límites dados según la cantidad
presente del compuesto de selenio.
La presencia de altas dosis de ácido
alfa-cetoglutárico, que reacciona fuertemente de
manera ácida, mantiene el riesgo de que los tres principios activos
adicionales de la preparación según la invención se descompongan
total o parcialmente y de esta manera se reduzca el grado de acción
y la estabilidad. Por eso se aconseja ajustar el valor del pH del
agente según la invención en un intervalo fisiológico. Se prefiere
de manera ventajosa un intervalo de pH de 4-6. A
este respecto tiene que tenerse en cuenta, que debe descartarse un
ajuste del valor del pH mediante amoníaco o aminas, debido a que
estas sustancias podrían reaccionar con el grupo oxo del compuesto
que puede formar azometino y por tanto de impedir la acción de este
compuesto.
Para el ajuste del valor del pH se aconseja
mucho por otra parte la adicción de electrolitos del grupo de iones
de sodio o iones de potasio, pudiendo añadirse en el caso de una
preparación sólida los electrolitos en forma total o parcial de
monosales del ácido cetoglutárico.
El agente según la presente invención se formula
como la especialidad de administración por vía intravenosa,
especialmente en forma de una infusión.
Con esta presentación farmacéutica puede
obtenerse un nivel en sangre alto uniforme lo más fiable,
suprimiendo la acción destructiva en el tumor por completo. Esto se
aplica para todas las enfermedades malignas de este tipo, en la que
los principios activos del agente según la invención se introducen
solamente en la circulación sanguínea o se infiltran en el tumor.
Pero es posible formular el agente para una administración por vía
oral o rectal. Es entonces ventajosa esta forma, cuando el agente
puede acceder directamente al tumor en la vía digestiva.
Se trata de una enfermedad en una cavidad
visceral abierta externa, puede administrarse el agente según la
invención como medio de irrigación.
Pero normalmente no se utilizan en la fase
inicial de la terapia en formas de administración por vía oral, tal
como cápsulas, comprimidos, pero tampoco suspensiones o disoluciones
así como tales agentes, que se administran por vía rectal. Estas
formas de terapia se extienden para el tratamiento posterior de
todos los todos los pacientes ya tratados con éxito con el agente
según la invención, que se les dieron el alta para ser cuidados en
casa. Además pueden administrarse estas presentaciones farmacéuticas
durante una terapia de infusión en los días de los cuidados en
casa, a menudo en fin de semana, sobre todo por vía oral, para hacer
de puente de ese modo un periodo sin medicación, que influiría
negativamente en los índices sanguíneos.
Para la formulación del agente de la presente
invención como disolución de infusión se demostró como eficaz la
siguiente composición:
| Ácido alfa-cetoglutárico | 3-20 g/l | |
| 5-hidroximetilfurfural | 1-3 g/l | |
| N-acetil-selenio-L-metionina | 1,4-2,3 mg/l | |
| N-acetil-L-metionina | 70-230 mg/l | |
| Glucosa | 20-100 g/l | |
| Iones de sodio | 60-160 mmol/l | |
| Iones de potasio | 15-40 mmol/l |
obteniéndose muy buenos resultados con una
composición para infusiones
| Ácido alfa-cetoglutárico | 6,0-16,0 g/l | |
| 5-hidroximetilfurfural | 1,0-2,5 g/l | |
| N-acetil-selenio-L-metionina | 1,4-2,3 mg/l | |
| N-acetil-L-metionina | 70-230 mg/l | |
| Glucosa | 20-50 g/l | |
| Iones de sodio | 70-160 mmol/l | |
| Iones de potasio | 20-40 mg/l |
Esto se aplica especialmente en el caso de uso
en la fase inicial de la medicación. Las dosis diarias que se
utilizan realmente en la fase de tratamiento son por regla general
de 3-30 g de ácido alfa cetoglutárico, de
1-5 g de 5-hidroximetilfurfural,
1,4-2,3 mg de
N-acetil-selenio-L-metionina
y aproximadamente 100 veces de
N-acetil-L-metionina.
En el caso de las preparaciones, que se formulan
en forma líquida o sólida y se administran por vía oral o por vía
rectal por ejemplo en caso de enfermedad gastrointestinal, es
ventajoso en referencia al valor del pH, que el ácido cetoglutárico
contenga al menos en forma parcial su sal de
mono-sodio o de mono-potasio. En el
caso de preparaciones de este tipo se encuentra la dosis diaria
normalmente algo inferior que como en el caso de la administración
de una infusión. Ésta es de al menos 3-9 g de ácido
alfa-cetoglutárico y contiene
0,5-1,5 g de 5-hidroximetilfurfural,
1,4-2,3 mg de
N-acetil-selenio-l-metionina
y 70-230 mg de
N-acetil-L-metionina.
El valor de pH se encuentra por debajo de 4 en el caso de
administración por vía oral.
Además es ventajoso en el caso de la forma de
administración de la preparación, una adición de glucosa y fructosa,
sin embargo es preferiblemente favorable la incorporación de un
disacárido, preferiblemente de azúcar sin refinar, debido a que se
consigue por tanto una mejora en el sabor.
El agente puede también contener diluyentes y/o
agente extendedor.
Para un tratamiento posterior se selecciona una
dosis inferior, dándose prioridad a una dosis diaria de 2,25 g de
ácido cetoglutárico y de 0,375 g de
5-hidroximetilfurfural, de 1,5-2,0
mg de
N-acetil-selenio-L-metionina
y de 150-200 mg de
N-acetil-L-metionina.
Para la producción del agente según la invención
en una forma adecuada para la administración intravenosa se
disuelve el ácido alfa-cetoglutárico a temperatura
elevada en agua destilada, empobrecida en oxígeno mediante
gasificación, de tal modo que se ajusta la solución así obtenida
tras la adición posible de glucosa o fructosa mediante la adición
de alcalinos, pero no de amoníaco o aminas, a un valor de pH de
aproximadamente en 4, y entonces se añaden a la mezcla la
N-acetil-selenio-L-metionina,
la
N-acetil-l-metionina
y el compuesto que puede formar azometino. Está previsto de una
adición de glucosa y/o fructosa, de tal modo que tiene lugar la
adición de estos compuestos en la producción de una disolución de
infusión antes o junto con el ajuste del valor del
pH.
pH.
Se utiliza en el caso de la producción del
agente para la administración por vía oral o rectal el ácido
cetoglutárico tanto en forma parcial como total sus monosales con
sodio y/o potasio para el ajuste de un valor de pH de
3-6 y se mezcla con agente extendedor y en el caso
más deseado también con disacáridos, añadiéndosele a la mezcla la
sustancia que puede formar azometino, la
N-acetil-selenio-L-metionina
y la
N-acetil-L-metionina,
transformándose la mezcla en la presentación farmacéutica deseada,
especialmente en gránulos para beber, en comprimidos o en un medio
de irrigación. En caso del principio activo que puede formar el
azometino, debe tenerse en cuenta en caso de la elección de las
sustancias mencionadas, que el compuesto seleccionado no posea
ningún sabor intenso o hasta desagradable. También en este sentido
es la mejor elección el 5-hidroximetilfurfural.
En los siguientes ejemplos se presentan las
formulaciones detalladas para las formas correctas de tratamiento
del agente según invención:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ácido alfa cetoglutárico | 6,000 g/l | |
| 5-Hidroximetilfurfural | 2,000 g/l | |
| N-Acetil-seleno-L-metionina | 1,5 mg/l | |
| N-Acetil-L-metionina | 150 mg/l | |
| Glucosa | 50,000 g/l | |
| KOH al 85% | 1,320 g/l | |
| NaOH | 1,200 g/l |
Se preparó a partir de estas sustancias un litro
de una solución, de tal manera que se disolvió primero el ácido
cetoglutárico en agua destilada a una temperatura de 50ºC, la cual
fue previamente gaseada para empobrecerla en oxigeno. Se colocaron
sucesivamente en la disolución resultante NaOH y KOH como
electrolitos así como glucosa, ajustándose al mismo tiempo el pH
algo superior a 4. Finalmente se añaden con agitación a la solución
clara resultante el hidroximetilfurfural y los dos derivados de la
metionina. Se obtuvo de esta manera una solución amarilla clara que
contiene como principios activos 6 g de ácido alfa cetoglutárico, 2
g de 5-hidroximetilfurfural, 1,5 mg de
N-acetil-seleno-L-metionina
y 150 mg de
N-acetil-L-metionina
por litro y además 50 g de glucosa así como electrolitos en la
concentración molar siguiente:
| Na^{+} | 30,00 mmol/l | |
| K^{+} | 20,00 mmol/l |
El pH de la disolución asciende a 4,90. La
disolución posee una osmolaridad calculada de 385 mosmol/l de
disolución. Esta se envasa en botellas de 1/2 litro de contenido
para el uso como disolución de infusión.
\newpage
| Ácido alfa cetoglutárico | 16,000 g/l | |
| 5-Hidroximetilfurfural | 2,000 g/l | |
| N-Acetil-seleno-L-metionina | 2,3 mg/l | |
| N-Acetil-L-metionina | 200 mg/l | |
| Glucosa | 20,000 g/l | |
| KOH al 85% | 1,650 g/l | |
| NaOH | 4,000 g/l |
Se prepara un litro de una disolución tal como
se describe en el ejemplo 1 a partir de las sustancias anteriormente
mencionadas un litro de solución, que además contiene 16 g de ácido
alfa cetoglutárico, 2,3 mg de
N-acetil-seleno-L-metionina,
200 mg de
N-acetil-L-metionina
y 2 g de 5-hidroximetilfurfural, así como 20 g de
glucosa y electrolitos en la concentración molar siguiente:
| Na^{+} | 160,00 mmol/l | |
| K^{+} | 25,00 mmol/l |
El pH de la solución asciende a 4,1. La
osmolaridad calculada de 362 mosmol/l de disolución. La disolución
se envasa en botellas de infusión de 1/2 litro de contenido.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ácido alfa cetoglutárico | 12,000 g/l | |
| 5-Hidroximetilfurfural | 2,000 g/l | |
| N-Acetil-seleno-L-metionina | 2,0 mg/l | |
| N-Acetil-L-metionina | 150 mg/l | |
| Glucosa | 20,000 g/l | |
| KOH al 85% | 1,320 g/l | |
| NaOH | 4,000 g/l |
Se prepara un l de una disolución tal como se
describe en el ejemplo 1 a partir de estas sustancias, que contiene
los principios activos del ácido cetoglutárico y del
5-hidroximetilfurfural en la razón de 6:1. Además se
añadieron los electrolitos en la concentración molar siguiente:
| Na^{+} | 100,00 mmol/l | |
| K^{+} | 20,00 mmol/l |
El pH de la solución asciende a 4,68. Esta se
envasa en botellas de infusión de 1/2 litro de contenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan en seco en un mezclador planetario
345,12 g de sal monosódica del ácido
alfa-cetoglutárico, 150 mg de
N-acetil-seleno-L-metionina,
7,5 g de
N-acetil-L-metionina
y 1,190 g de azúcar en polvo y se pasan por un tamiz con una maya
de 0,7 mm. Se vuelve a depositar el material obtenido de esta manera
en la mezcladora y durante el procedimiento de mezcla se le añaden
100 g de agua destilada y se mezcla hasta la formación de
aglomerados. Después de secar a 50ºC se granula el producto mediante
el tamiz con una maya de 1,25 mm y se mezcla en el mezclador
planetario con 50,0 g de 5-hidroximetilfurfural. El
valor del pH asciende a aproximadamente 3. Se obtiene 1.600 g de
una masa, que puede utilizarse como gránulos para beber. Estas se
envasan en sobrecitos de porciones de 4 g cada una. El sobrecito de
porciones contiene 0,75 g de ácido cetoglutárico, 0,125 g de
hidroximetilfurfural así como 0,375 mg de
N-acetil-seleno-L-metionina
y 18,75 mg de
N-acetil-L-metionina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizaron los mismos materiales que en el
ejemplo 4,, sin embargo con la diferencia de que se utilizan los
lubricantes y adyuvantes de disolución habituales en vez de la
sacarosa, para preparar comprimidos y a continuación se dotaron con
un recubrimiento resistente frente a los jugos gástricos. Pueden
utilizarse para tratamientos del intestino delgado.
Se mezclaron 15 g de celulosa metilada, que se
encuentra en forma de un fluido viscoso, con,
| ácido alfa cetoglutárico | 6,000 g/l | |
| N-acetil-seleno-L-metionina | 1,5 mg/l | |
| N-acetil-L-metionina | 75 mg/l | |
| KOH al 85% | 0,726 g/l | |
| NaOH | 1,200 g/l | |
| Na_{2}PO_{4}.2 H_{2}O | 16,00 g/l | |
| Na_{2}HPO_{4}.12 H_{2}O | 6,00 g/l | |
| 5-Hidroximetilfurfural | 1,00 g/l |
\vskip1.000000\baselineskip
Se rellenó la disolución resultante de una
viscosidad de 20-50 mPa.s y un pH de aproximadamente
6 hasta un litro. Puede administrarse como enema de 1/4 de litro y
sirve preferiblemente para el tratamiento de carcinoma de colon,
ascendiendo la dosis diaria a 2 enemas.
Con el agente para el tratamiento del cáncer
según la invención, pueden tratarse en un principio todas las
patologías de cáncer maligno, que estén relacionadas con un aumento
en el suero del ácido alfa-cetoglutárico.
La aplicación del agente según invención en la
terapia de pacientes con tumores malignos de órganos como pulmón,
bronquios, mamas, vejiga, estómago y similares, que habían cumplido
con el requisito anteriormente mencionado de un nivel en sangre
elevado de ácido cetoglutárico, conllevó en un tratamiento de unas
semanas a resultados positivos en la mayoría de los casos. De esta
manera se pudo alcanzar tras un periodo de tratamiento de
1-2 meses en varios casos un estadio, en el que el
tumor que era claramente evidente en las radiografías anteriores no
fue más detectable y también se trataron con éxito las metástasis
ocasionales presentes.
Hay que poner en claro, que la medicación debe
seguirse cueste lo que cueste, para evitar una recaída que sería
entonces de difícil tratamiento. Sin embargo se aconseja en el marco
de un tratamiento posterior de la dosis diaria para reducir las que
al principio ascendieron a 3-30 g de ácido
cetoglutárico y 1.5 g de 5-hidroximetilfurfural a
3-9 g de ácido cetoglutárico y 0,
5-1,5 g de
5-hidroximetilfurfural.
El tratamiento con éxito que se va adquiriendo
con los agentes según la invención se evidencia también a través de
una mejora del estado general.
El periodo del tratamiento es diferente,
dependiendo de hasta que punto ha avanzado la patología cancerigena.
Los éxitos del tratamiento espectaculares se registraron sobre todo
allí en donde la patología cancerigena se encontraba en un estadio
prematuro. No pudieron observarse efectos perjudiciales ni tan solo
secundarios desagradables del agente según la invención.
I.) Ejemplos de casos con un tratamiento con
composición de la disolución de infusión utilizada según la
invención:
| Ácido alfa cetoglutárico | 9,000 g/l | |
| 5-Hidroximetilfurfural | 3,000 g/l | |
| N-Acetil-seleno-L-metionina | 2,0 mg/l | |
| N-Acetil-L-metionina | 100 mg/l | |
| Glucosa | 30,000 g/l |
\vskip1.000000\baselineskip
Na^{+} y K^{+} para el ajuste del pH
Se envasó la disolución de la infusión en
unidades de 0,5 l.
Se trataron todos los pacientes de la siguiente
manera:
Al comienzo del tratamiento con infusión, los
pacientes reciben los tres primeros días una infusión de 0,5 l cada
día. Se administran a partir del 4º día dos infusiones de 0,5 l,
durando en todos los casos cada infusión 3 horas. Se mantiene esta
técnica de administración hasta el final de la terapia con
infusiones.
Se realizó cada vez una tomografía por ordenador
en el dictamen inicial, a la hora de la recepción y tras la terapia
en el dictamen final, si estaban disponibles, se determinaron los
marcadores de tumor. En casos especiales (carcinoma de esófago) se
realizó un control posterior por medio de la endoscopia.
Caso 1: M. G.,
mujer
La paciente tuvo que someterse a una operación
en 1975 debido a un cáncer de mama y sufrió a partir de 2001
señales de una recaída, que se dieron a conocer en el marco de una
biopsia de pleura (recaída de carcinoma de mama) y poco después con
el descubrimiento de múltiples metástasis óseas en el esqueleto de
procedencia y metástasis en el hígado de 2,1-1,1
cm. Los síntomas se trataron con una terapia de hormonas, sin
embargo la enfermedad siguió desarrollándose y en junio de 2002 se
diagnosticaron una linfangitis carcinomatosa así como una embolia
pulmonar, que desde junio hasta octubre de 2002 se trataron mediante
una poliquimioterapia con epirubicina y taxotere. Este tratamiento
no condujo a ningún retroceso de la enfermedad.
En Noviembre de 2002 pasó la paciente a manos
del señor OA Dr. Ralph Herwig, que examinó a la paciente con
exactitud. A este respecto se confirmaron las metástasis del hígado
en la cúpula hepática y las metástasis en las costillas en la
costilla 7 y 9 derecha. También fue la linfangitis carcinomatosa
todavía detectable. La enfermedad se encontraba en progreso
respecto a dictámenes anteriores (partes médicos Dr. E. Patl,
Hospital Kitzbühel, Labor Dr. Schmoigl, Telfs). Un indicio a este
respecto entre otros fue que el marcador de tumores CA
15-355,4 U/ml había aumentado a 102,2 U/ml desde el
20.11.2002 hasta el 19.12.2002.
Se comenzó la terapia con infusiones el
09.01.2003. Se administró el tratamiento diario hasta el 07.02.2003
incluido.
Con la toma de una tomografía computadorizada
(CAT) realizada seguidamente, no se pusieron en evidencia ningunos
indicios relativos a metástasis hepáticas, ningunos indicios de
metástasis pulmonares, ningunos indicios de metástasis de
costillas, ningunos indicios seguros de linfangitis carcinomatosa
activa. El marcador tumoral CA 15-3 que el
19.12.2002 se elevó a 102,1, se redujo a 35 U/ml el 04.02.2003. No
había efectos secundarios, no fue necesaria una medicación contra
los dolores, fue plena la movilidad de la paciente.
Juicio: Patología tumoral regresiva, ningún
indicio con respecto al tumor residual en las regiones examinadas.
En el periodo que sucedió se constató una metástasis cerebral, que
se trató fuera de aquí por medio de radioterapia.
\vskip1.000000\baselineskip
Caso 2: H. I., 50,
mujer
Útero-Ca de diferenciación baja.
G III, N_{x} primer diagnóstico en Febrero de 2000, posteriormente
en junio del 2000 anexectomía e histerectomía abdominal. A partir
de enero del 2002 comenzó la radioterapia, además se irradió y se
trataron una serie de diversas regiones. A partir de Enero de 2002
tratamiento de las vértebras sacras, a partir de Junio de 2002
irradiación del cuerpo de vértebra torácica 12 (30 Gy), a partir de
Octubre de 2002 irradiación del hombro derecho y a partir de
Febrero irradiación del cuerpo de vértebra torácica 10. En Mayo de
2000 se detectaron metástasis pulmonares múltiples. La irradiación
se interrumpió debido al mal estado general, y el 9.06.2003 se
inició el tratamiento con la infusión según invención. En el momento
del ingreso se detectaron numerosas metástasis pulmonares entre 5 y
13,5 mm, una metástasis en el hígado de 14,5 cm de tamaño, una
metástasis ósea en el cuerpo de vértebra torácica 12 (2,4 cm) en el
cuerpo de vértebras lumbares 5 derecha (2,7 cm) así como nódulos
linfáticos cervicales. Además la paciente precisaba en el momento
del ingreso de 90 mg de Mundidol 3 x 1, 25 mg de Viox 2 x 1 y 8 ml
de zumo de Vendal en caso de necesidad como medicación analgésica.
En el momento del ingreso sólo fue posible el transporte en camilla,
pudiendo sentarse la paciente sólo durante 10 min sin sentir
dolor.
El comienzo de la terapia fue el 09.06.2003.
Tras la terapia: de acuerdo con la inspección por palpación claro
retroceso del nódulo cervical derecho, retroceso de las metástasis
del hígado de acuerdo con la inspección de ultrasonido (disminución
en 7,9 x 5,1 cm de la lesión del marcador). La movilidad estaba
restablecida totalmente en el momento del alta, fueron realizadas
por ella misma todas las tareas diarias, la paciente pudo salir
diariamente por si sola durante 3 horas, sobre todo ir de compras,
también fue posible ir a la peluquería.
Medicación analgésica en el momento del alta: 60
mg de mundidol 3 x 1 y 2 ml de zumo de Vendal en caso de necesidad.
No aparecieron efectos secundarios.
\vskip1.000000\baselineskip
Caso 3: F. J., 66,
hombre
El paciente padecía de un carcinoma de esófago
(eT3, cN1, Mx, GIII), además el paciente tenía una diabetes tipo II
de difícil tratamiento y una hipertonía arterial. En el dictamen
inicial se detectó un carcinoma de esófago estenótico de entre 30 y
35 cm a partir de la línea dental. Se trata de un cáncer en un
esófago Barett, había pérdida 10 Kg de peso, el paciente tenía una
sensación de malestar subjetiva. En el momento del ingreso la
movilidad era plena. Sin terapia analgésica en el momento del
ingreso. Se comenzó con la terapia el 13.02.2003. El final del
primer ciclo de la terapia fue el 13.03.2003. Durante la examinación
del paciente tras la terapia se constató de manera gastroscópica un
aplanamiento del carcinoma que anteriormente se encontraba en
proceso ulcerante. Había un aumento evidente de peso, el paciente
se sentía muy bien subjetivamente. La movilidad en el momento del
alta era plena, no fue necesaria una medicación analgésica en el
momento del alta.
Juicio: retroceso de la enfermedad, mejora de la
sensación de bienestar general, una mejora subjetiva evidente de la
sensación de bienestar general. A partir del 13.03.2003 en adelante
el paciente fue tratado con una disolución para beber de ácido
alfa-cetoglutárico/5-hidroximetilfurfural.
Se llevó a cabo un ciclo de tratamiento
adicional desde el 12.05.2003 hasta el 17.05.2003. Además se le
administraron 12000 mg de 5-fluorouracilo.
Juicio: Durante un control reiterado mediante
endoscopía, el dictamen seguía mostrando retroceso desde el punto
de vista intraluminal. El dictamen no seguía siendo estenótico, el
paciente no padecía más de molestias al tragar. El peso corporal se
encontraba en el valor inicial que tenía antes de perder peso. Entre
tanto, un control histológico mostraba un estadiaje hacia abajo en
GII-II, el dictamen endoecográfico se encontraba en
retroceso en eT2-3, la metástasis del nódulo
linfático que anteriormente se observó en el CAT no fue más
detectable. De manera interesante no se produjo en ningún momento
una deprivación de la médula ósea por la quimioterapia
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Caso 4: B. E., 76,
mujer
La paciente padecía de un carcinoma de vejiga
(pT4, N2 = ataque propagado de los nódulos linfáticos, M1 =
metástasis remotas, GIII) con nefredema en la derecha. La paciente
deseó expresamente la terapia anteriormente mencionada Una biopsia
de la vejiga para la obtención histológica del 19.02.2003 en la
universidad de Innsbruck constató un carcinoma de vejiga invasivo
muscular al menos pT2 con carcinoma in situ, N2 Mx, GIII. A
consecuencia de la hidronefrosis en la derecha (nefredema
condicionado por el tumor) tuvo que instalársele el 17.03.2003
(Universidad de Innsbruck) una desviación renal (tablilla). El
19.03.2003 se llevó a cabo un tratamiento con infusión. Dictamen en
el momento del ingreso: Se constató citoscópicamente masas tumorales
evidentes, las cuales crecían hacia delante en el interior de la
vejiga, la tablilla se encuentra in situ en la derecha. La
boca ("Ostium") de la derecha (apertura de los uréteres en la
pared de la vejiga) no se puede verificar unívocamente. Se observó
adicionalmente por ecografía que el tamaño del tumor en la región
del Ostium se cifraba en 3,5 cm. También existe una infiltración en
el útero y una infiltración frágil en el recto. Adicionalmente se
encuentra una exigencia de volumen a la izquierda de la línea blanca
de 5,3 cm de tamaño. Sin terapia analgésica en el momento del
ingreso, movilidad plena en el momento del ingreso. El 19.03.2003 se
comenzó con la terapia con infusión. Se administró la infusión
según la invención desde el 19.03.2003 hasta el 06.04.2003 y del
08.04.2003 hasta el 20.04.2003. Tras la terapia mostró un examen
citoscópico del tumor un retroceso la apertura del uréter, que era
evidentemente visible, el resto de la pared de la vejiga no es digna
de mención. Se detectó mediante ecografía un retroceso de la
exigencia de volumen en la región de la boca. Una biopsia del nódulo
linfático de la ingle constató tejido conjuntivo esclerótico con
infiltración en forma focal mediante complejos celulares polimorfos
anteriormente descritos infiltrantes sólidos o unicelulares del
carcinoma de vejiga de escasa diferenciación. La esclerotización
del tejido en los nódulos linfáticos tan sólo se encuentra en otros
sitios tras la quimioterapia como una señal de reducción tumoral.
En un ensayo CAT del 02.05.2003 (Universidad de Innsbruck) se pudo
probar con seguridad un retroceso de una manifestación tumoral de
los nódulos (nódulos linfáticos) de 5,5 a 4,9 cm. La pared de la
vejiga fue tan sólo algo más prominente, en el marco de la exactitud
de la medición. La aparición reciente del aumento de un nódulo
linfático paraaortico e interaortocaval (medición de un máximo de
1,7 cm) sólo se juzgará sobre la marcha. También aquí se puede
probar el retroceso de la manifestación tumoral en la región de la
boca. Los exámenes adicionales no dieron lugar a evidencias de
procesos de metástasis óseas. En total también se encuentra un
retroceso de la enfermedad en el CAT. En el momento del alta la
movilidad era plena. Sin medicación analgésica en el momento del
alta,, sin efectos secundarios.
Juicio: dictamen de regresión, evidencia
histológica de esclerosis de los nódulos linfáticos
(cicatrización).
\vskip1.000000\baselineskip
Caso 5: O. H., 65,
mujer
En el caso de la enfermedad de esta paciente se
trata de un carcinoma de mama en proceso de metástasis con
metástasis de hígado, metástasis de pulmón, derrame maligno en la
pleura, ascitis, leucitopenia, trombopenia y trastornos de la
coagulación en un fallo hepático incipiente.
Tras varias poliquimioterapias apareció, poco
antes del inicio de la terapia con las disoluciones de infusión
según la invención, una aplasia resistente a la terapia y trastornos
de la coagulación. Tras el último ciclo quimioterapéutico por
insuficiencia respiratoria fue necesaria una sustitución de oxígeno
(4 l/min). Debido a la aplasia no fue posible una punción de la
ascitis y del derrame en la pleura. La paciente se encontraba
inmóvil y postrada en la cama.
Del 07.02.2003 hasta el 06.2003 se llevó a cabo
el tratamiento con la disolución de infusión según la invención. A
continuación se trató en adelante a la paciente con una disolución
para beber por vía oral de ácido
alfa-cetoglutárico/5-hidroximetilfurfural.
Después no se probaron más las metástasis hepáticas descritas
anterorimente (ecografía del hospital Kitbühel). El derrame en la
pleura y las ascitis se encontraban evidentemente en retroceso y no
eran dignos de punción. La sustitución de oxígeno tampoco fue más
necesaria. Por radiografía se mostró una mejora evidente de la
situación pulmonar (Dictámenes del Dr. E. Partl Hospital de
Kitzbühel). Se pudo probar un ascenso rápido de los parámetros
hematológicos inclusive el aumento rápido de los trombocitos. La
paciente posee movilidad plena a partir de que el hospital le diera
el alta.
\vskip1.000000\baselineskip
Caso 6: P. P., 62,
hombre
Carcinoma bronquial en proceso de metástasis,
múltiples metástasis pulmonares y linfáticas.
Insuficiencia respiratoria evidente en el
momento del ingreso, ninguna terapia analgésica, movilidad plena.
Terapia desde el 13.05.2003 hasta el 13.06.2003 con la disolución de
infusión según la invención. A partir de ahí retroceso de las
exigencias de volumen (de las metástasis de los nódulos linfáticos)
de la axila derecha, las restantes masas cancerígenas son estables.
Clara mejora del estado general, mejora de la capacidad para
desenvolverse (son posibles largos paseos y nadar). Movilidad plena
en el momento del alta, ninguna medicación analgésica, ningún
efecto secundario. Las masas tumorales muestran en suma un retroceso
del 50% (CAT del Dr. E. Partl, Hospital Kitzbühel).
Juicio: dictamen de retroceso, mejora del estado
general, clara mejora en la sensación subjetiva de bienestar
general.
II. Ejemplos de casos con un tratamiento con
composiciones según el documento EP 326.826 B1 de los agentes
utilizados:
a) Disolución de infusión de un volumen de 0,5
l, que contiene
| ácido alfa-cetoglutárico | 3,0 g | |
| 5-Hidroximetilfurfural | 1,0 g | |
| glucosa | 25,0 g | |
| iones de sodio | 35,0 mmol | |
| iones de potasio | 10,0 mmol | |
| iones de calcio | 4,0 mmol | |
| iones de magnesio | 2,0 mmol | |
| iones de zinc | 0,0365 mmol | |
| iones de fosfato | 20,0 mmol | |
| iones de cloruro | 8,0 mmol |
b) Disolución de infusión de un volumen de 1 l,
que contiene
| ácido alfa-cetoglutárico | 6,0 g | |
| 5-Hidroximetilfurfural | 2,0 g | |
| glucosa | 50,0 g | |
| iones de sodio | 70,0 mmol | |
| iones de potasio | 20,0 mmol | |
| iones de calcio | 8,0 mmol | |
| iones de magnesio | 4,0 mmol | |
| iones de zinc | 0,073 mmol | |
| iones de fosfato | 20,0 mmol | |
| iones de cloruro | 16,1 mmol |
c) Preparación para la administración por vía
oral de gránulos para beber, un sobre de porción, que contiene:
| ácido alfa-cetoglutárico | 0,75 g | |
| 5-Hidroximetilfurfural | 0,125 g | |
| ZnO | 5,0 mg | |
| azúcar en polvo | 3,007 g |
Los pacientes recibieron una vez al día una
infusión de 1 l o de 0,5 l. Se realizó la administración
diariamente, los fines de semana en los que no se administraron
infusiones se sustituyó por la preparación por vía oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Caso 7: H. C., mujer,
1908
Diagnóstico: carcinoma de la mama derecha, en
1986 mastectomía paliativa con extracción inclusive de músculos de
la pared torácica. En el reconocimiento de 16.01.1987 se detectó en
la axila un nódulo linfático hinchado.
Tras el diagnóstico acudió la paciente a aquel
médico que examinaba en el marco de la serie experimental las
disoluciones de infusión según el documento EP326.826 B1 en
pacientes ya tratados. Debido a que la paciente obviamente iba
debilitándose cada vez más, daba muestras de perdida de peso y ya no
podía moverse de la cama, se la trató a partir del 18.05.1987 por
día con 0,5 l de infusión experimental a). Tras 6 infusiones pudo
volver a levantarse y se redujo el tamaño de los nódulos linfáticos.
Tras 14 infusiones el tratamiento se cambió por la preparación por
vía oral c). La preparación se le prescribió durante 6 meses, 3
veces diariamente.
Se examinó a la paciente por radiografía el
04.12.1987. Tanto en la región pulmonar como en la zona de las
axilas no se detectó ningún nódulo linfático agrandado. Se podía
contar a partir de este momento con un pronóstico positivo.
Sin embargo, en el año 1988 aparecieron 2 focos
pequeños en la cicatriz de la operación. Estos dos focos se
extrajeron el mismo año por medio de una operación. En 12.05.1989 se
detectó un tumor en la mama aún presente. Este se extrajo el
20.05.1989 y se verificó que era benigno. No existían más indicios
adicionales de síntomas malignos.
\vskip1.000000\baselineskip
Caso 8: B. L., mujer,
1912
A esta paciente se le diagnosticó igualmente un
cáncer de mama con linfoma. No obstante se detectaron adicionalmente
metástasis en el hígado.
El 31.03.1989 se comenzó con el tratamiento de
infusiones con la infusión experimental b). Este tratamiento
conllevó a un alivio de los dolores, al mismo tiempo se iba
desarrollando una hepatitis cada vez con más intensidad, de manera
que se interrumpió el tratamiento el 14.04.1989. La paciente
falleció el 29.04.1989.
\vskip1.000000\baselineskip
Caso 9: H. F., hombre,
1926
El paciente había padecido de un carcinoma
invasivo dúctil en la mama derecha (pT 4 BG? MO, NO) y se sometió
el 13.02.1987 a una mastectomía radical en la derecha así como a una
linfadetectomía en las axilas. Un examen de ultrasonido
complementario y una cintigrafía de cuerpo de esqueleto entero no
revelaron ningún indicio de procesos de metástasis.
Debido al avance total de la patología se
sometió al paciente a una irradiación de la pared torácica, que no
volvió a aparecer tras la 5ª irradiación del paciente. Para el
nódulo linfático existía un pronóstico favorable (04.04.1987). En
el examen radiográfico del 18.08.1987 fue visible un derrame
dilatado en el espacio pleural derecho que producía dolores. El
29.09 1987 se puso de manifiesto por primera vez la sospecha de una
metástasis de esqueleto, el cual conduciría a dolores en la zona
torácica derecha, dolores en el cuerpo de vértebras del lumbago y
en la cadera izquierda.
El 03.10.1987 se comenzó con la terapia de
infusión con la infusión a), primero en casa y después a partir del
05.10.1987 diariamente en la consulta. El 07.10.1987 se confirmó el
ataque metastático en el cuerpo de vértebras del lumbago. Focos
adicionales múltiples de máculas pequeñas de destrucción osteolítica
en la región de la cabeza del fémur así como en el cuello del
muslo. A pesar de esto se siguieron administrando las infusiones.
Estas le proporcionaron lo que en general le faltaba para reanimar
el metabolismo y para cambiar el estado de bienestar general. Hasta
el 19.10 recibió 11 infusiones. Entonces se puso fin a la terapia
debido al estado de trastornos mentales y el peligro de fracturas
espontáneas. El 26.10 se confirmó la presencia de metástasis
cerebrales. El 30.10.1987 falleció el
paciente.
paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
Caso 10: K. R., hombre,
1925
El paciente padece de un carcinoma bronquial
inoperable en el lóbulo derecho, probatoria, ataque masivo de los
nódulos linfáticos en todo el mediastino (pleura mediastínica) e
infiltración en el pericardio (saco cardiáco) y en la garganta
(esófago). El paciente procedía del departamento de torax.
Comienzo de la infusión: el 11.08.1987 con la
disolución de infusión b), BSG 75/115, 3,0 millones de eritrocitos
y 10,5 Hb. En el paciente persisten los dolores plurioculares, el
recibió Temgesic. También le ocasionaron convulsiones
musculares.
El 24.08 después de la infusión 8 se encontraba
el paciente según su declaración formidablemente. No se examinó si
las diversas metástasis empezaron a retroceder, ya que hasta el
momento de la efímera terapia no se hubiera podido esperar un
retroceso. Se siguió continuando con las infusiones, hasta el
07.09.1987, eso hacen 19 infusiones. Según el deseo de los
familiares se interrumpió la terapia de infusión y el paciente se
trasladó al hospital de los hermanos misericordiosos, en donde
expiró el 23.09.1987. Esto indica, que mediante la terapia de
infusión la sensación de bienestar general se había mejorado, pero
apenas o nada había dado respuesta al ataque masivo entorno al foco
de la enfermedad, concretamente los nódulos linfáticos y el
mediastino, cuando se interrumpió la terapia de infusión.
Los 6 ejemplos de los casos de la parte I dieron
en todos los casos un resultado de éxito sorprendente, ya que se
trataba exclusivamente de pacientes tratados y presentaban un
proceso avanzado con abundantes y diversas metástasis.
Se observa por ejemplo el caso 1 de una
paciente, que en 1975 ya se había operado de cáncer de mama y a
partir de 2002 daba señales de una recaída en forma de pleuritis
carcinomatosa, que llevó consigo la aparición rápida de metástasis
de hígado y metástasis óseas, que no pudieron ser combatidas con
ninguna quimioterapia, el caso de esta paciente se consideraba como
muy serio. Todas estas características de gran envergadura de la
enfermedad en avance sin embargo se combatieron intensivamente
mediante un tratamiento con infusión permanente a lo largo de un
mes según la presente invención, de tal modo que durante la toma de
un gramo de tumor en el marco de un examen tras la terapia no sólo
no se detectó el ataque de los nódulos linfáticos sino que también
las metástasis del hígado así como las múltiples metástasis óseas
en el esqueleto de origen. De manera respectiva fueron muy buenas
la movilidad y la sensación de bienestar general. Sin embargo esta
paciente no se hubiera podido salvar con la terapia según el
documento EP 326.826 B1, ya que la solución no ataca ni a las
metástasis de hígado ni a las de hueso (véase a este respecto el
caso 8).
La misma situación se presenta en los casos de
metástasis óseas que no fueron atacadas por la infusión según el
documento EP 326.826 B1. Esto se observa claramente en el caso 9,
donde la opinión fue durante mucho tiempo, que no tenían lugar
metástasis óseas. Por eso no se comenzó un tratamiento con infusión,
como se sospechaba, hasta que se hubieron formado metástasis óseas.
El tratamiento con infusión se comenzó 4 días antes del diagnóstico,
en la que se detectaron metástasis óseas en el cuerpo vertebral del
lumbago. A pesar de la terapia llevada a cabo en adelante las
metástasis óseas seguían propagándose con mucha rapidez. No se
suspendió la terapia con infusión hasta 7 días antes de la muerte
del paciente. El médico que la trataba sólo prolongó el tratamiento,
para que la sensación de bienestar general se mejorara. Que las
metástasis óseas no podían ser combatidas era evidente para él.
El hecho, de que mediante la disolución según la
invención pueda combatirse las metástasis de hígado y hueso en
incluso hacerse desaparecer, lo que no corresponde a la disolución
conocida, no se restringe sólo al carcinoma de mama tal como se
mostró en el caso 6 en el cáncer de bronquios. En comparación a este
respecto se pudo mostrar en el caso del paciente 10 que también
tenía un carcinoma de bronquios, que también en este caso la
terapia con infusión según el documento EP 326.826 B1 sólo mejoraba
la sensación de bienestar general, pero el ataque masivo entorno al
foco de la enfermedad no se pudo detener ni eliminar.
Claims (17)
1. Agente con efecto destructivo sobre tumores
malignos, que comprende como principio activo ácido
alfa-cetoglutárico o sus sales farmacéuticamente
compatibles y al menos un compuesto que puede formar azometino en
una reacción independiente de enzimas del grupo
5-hidroximetilfurfural, ácido dehidroascorbico,
maltol y vanilina, siendo preferiblemente la razón de masa del
ácido cetoglutárico con respecto al menos un compuesto que puede
producir azometino superior a 1:1, especialmente de desde 2:1 hasta
12:1, caracterizado porque el agente contiene como principio
activo adicional
N-acetil-seleno-L-metionina
y
N-acetil-L-metionina,
encontrándose el último en exceso con respecto al primero.
2. Agente según la reivindicación 1,
caracterizado porque la razón de masa del ácido
alfa-cetoglutárico con respecto a
N-acetil-seleno-L-metionina
asciende a desde 100:1 hasta 20000:1, preferiblemente desde 500:1
hasta 10000:1.
3. Agente según la reivindicación 1 o 2,
caracterizado porque la razón de masa del
N-acetil-L-metionina
con respecto a
N-acetil-seleno-L-metionina
asciende a desde 20:1 hasta 300:1, preferiblemente desde 50:1 hasta
100:1.
4. Agente según un de las reivindicaciones 1 a
3, caracterizado porque además contiene glucosa, fructosa o
una mezcla de las mismas.
5. Agente según una de las reivindicaciones 1 a
4, caracterizado porque el compuesto que puede formar
azometino es 5-hidroximetilfurfural.
6. Agente según una de las reivindicaciones 1 a
5, caracterizado porque se encuentra en solución acuosa y
porque la
N-acetil-seleno-L-metionina
se encuentra en una cantidad de 1,4-2,3 mg/l y la
N-acetil-L-metionina
se encuentra en una cantidad de 70-230 mg/l.
7. Agente según una de las reivindicaciones 1 a
6, caracterizado porque contiene electrolitos del grupo de
sodio o potasio.
8. Agente según una de las reivindicaciones 1 a
7, caracterizado porque puede administrarse por vía
intravenosa y porque el valor del pH asciende a
4-6.
9. Agente según las reivindicaciones 4, 5, 6, 7
y 8, caracterizado porque se encuentra el ácido
alfa-cetoglutárico en una concentración de
3-20 g/l, el 5-hidroximetilfurfural
en una concentración de 1-3 g/l, la glucosa en una
concentración de 20-100 g/l, los iones de sodio en
una concentración de 60-160 mmol/l y los iones de
potasio en una concentración de 15-40 mmol/l.
10. Agente según la reivindicación 9,
caracterizado porque se encuentra el ácido
alfa-cetoglutárico en una concentración de
6-16 g/l, el 5-hidroximetilfurfural
en una concentración de 1-,25 g/l, la glucosa en una concentración
de 20-50 g/l, los iones de sodio en una
concentración de 70-160 mmol/l y los iones de
potasio en una concentración de 20-40 mmol/l.
11. Agente según una de las reivindicaciones 1 a
5 o 7, caracterizado porque se encuentra en presentación
farmacéutica sólida o líquida, para la administración por vía oral o
rectal, que contiene el ácido cetoglutárico al menos parcialmente
en forma de sus sales de mono-sodio o
mono-potasio.
12. Agente según la reivindicación 11,
caracterizado porque contiene diluyentes y/o extendedor y/o
disacáridos para la mejora del sabor, especialmente azúcar en
polvo.
13. Agente según la reivindicación 11 o 12,
caracterizado porque las unidades de dosificación contienen
3-9 g de ácido alfa-cetoglutárico,
0,5-1,5 g de 5-hidroximetilfurfaral,
1,4-2,3 mg de
N-acetil-seleno-L-metionina
y 70-230 mg de
N-acetil-L-metionina.
14. Procedimiento para la producción de un
agente en una forma adecuada para la administración intravenosa
según una de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado
porque se disuelve el ácido alfa-cetoglutárico a
temperatura elevada en agua destilada, empobrecida en oxígeno
mediante gasificación, de tal modo que se ajusta la solución así
obtenida tras la adición posible de glucosa o fructosa mediante la
adición de alcalinos, pero no de amoníaco o aminas, a un valor de
pH de aproximadamente en 4, y entonces se añaden a la mezcla la
N-acetil-seleno-L-metionina,
la
N-acetil-l-metionina
y el compuesto que puede formar azometino.
15. Procedimiento para la producción de
preparaciones adecuados para la administración por vía oral o rectal
según una de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado
porque se utiliza el ácido cetoglutárico tanto en forma parcial
como total de sus monosales con sodio y/o potasio para el ajuste de
un valor de pH de 3-6 y se mezcla con agente
extendedor y en el caso más deseado también con disacáridos, tras lo
cual se añaden la sustancia que puede formar azometino de la
mezcla, la
N-acetil-seleno-L-metionina
y la
N-acetil-L-metionina,
tras lo cual se transforma la mezcla en la presentación
farmacéutica deseada, especialmente en gránulos para beber, en
comprimidos o en un medio de irrigación.
16. Agente según una de las reivindicaciones 1 a
13 como medicamento.
17. Uso de las sustancias mencionadas en las
reivindicaciones 1-11 para la producción de un
medicamento frente a tumores malignos.
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