ES2954081T3 - Composiciones que contienen arsénico para el uso en métodos de tratamiento - Google Patents

Composiciones que contienen arsénico para el uso en métodos de tratamiento Download PDF

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Abstract

Se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de carbonato y/o bicarbonato de arsénico altamente soluble y que es útil en el tratamiento de una variedad de cánceres, incluida la leucemia promielocítica aguda. La sal de carbonato y/o bicarbonato de arsénico actúa como una forma de administración bioequivalente mejorada, sólida y, por lo tanto, administrable por vía oral, de soluciones IV de trióxido de arsénico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones que contienen arsénico para el uso en métodos de tratamiento
Campo de la invención
La invención se refiere a los campos de formulación farmacéutica y tratamiento médico de cánceres. Más particularmente, esta invención se refiere a composiciones que contienen arsénico y su uso en el tratamiento de determinados cánceres. Cualquiera de las referencias en la descripción a los métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para el uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Antecedentes de la invención
La leucemia promielocítica aguda (APL) es una enfermedad rara que representa el 10-15 % de todas las leucemias mielógenas agudas en adultos. La APL se caracteriza por la acumulación de precursores hematopoyéticos clonales bloqueados en etapas específicas del desarrollo. La APL se clasifica bajo el esquema morfológico francoestadounidense-británico (FAB) como subtipo M3 de leucemia mieloide aguda (AML). La morfología de la médula ósea se caracteriza por más del 30 % de blastos y promielocitos anormales; múltiples cuerpos de Auer, granulación densa que oscurece el citoplasma basófilo y citoquímica positiva fuerte.
La enfermedad implica una translocación equilibrada que afecta a los cromosomas 15 y 17 (t15:17), aunque las variantes extremadamente raras de esta leucemia muestran translocaciones equilibradas de los cromosomas 11/17 y 5/17. Como resultado de estas translocaciones, los blastos de APL sintetizan invariablemente formas de fusión aberrantes del receptor retinoico tipo alfa, PML-RARa en el caso de t15:17, PLZF-RARa y NPMRARa en el caso de t11:17 y t5:17, respectivamente. Además, el punto de ruptura de la translocación cromosómica t15:17 es heterogéneo, lo que conduce a al menos tres tipos moleculares de proteínas de fusión PML-RARa. Se considera que la proteína de fusión PML/RARa tiene un papel importante en la patogénesis de la APL al provocar un bloqueo de la maduración en la etapa de promielocitos de la diferenciación mieloide. Estos defectos moleculares permiten clasificar a los pacientes con APL en dos categorías: sensibles al ácido retinoico todo trans (ATRA) y resistentes a ATRA. Los pacientes con las translocaciones t15:17 y t5:17 son sensibles a ATRA y los que tienen la translocación t11:17 son resistentes. Entre otras acciones, esta proteína mutante desagrega los dominios oncogénicos de PML (POD), que son cuerpos nucleares esféricos que se adhieren a la matriz nuclear. También se cree que esta desorganización de los POD desempeña un papel crucial en la patogénesis de la APL al provocar la inhibición de los mecanismos de apoptosis. La translocación t(15;17) puede evidenciarse con la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RTPCR) mediante el uso de oligonucleótidos específicos de PML y RARa. Dependiendo de la técnica de RT-PCR usada, su nivel de sensibilidad puede variar entre 1/104 y 1/106 células.
El tratamiento de los pacientes con APL recién diagnosticados consta de dos fases: una fase de inducción para lograr la remisión (definida por el aclaramiento de la médula ósea) y luego un conjunto de ciclos de consolidación y mantenimiento.
Ácido retinoico todo trans (ATRA) junto con la quimioterapia con antrociclina (CT) (Idarrubicina; BLOOD, vol. 120, núm. 8) se ha considerado como el tratamiento de primera línea estándar de APL, aunque datos recientes de Iland y otros (2012) que resumen el estudio del Australian Leukemia and Lymphoma Group (ALLG) sugieren que, en la terapia de primera línea, ATRA más CT, junto con trióxido de arsénico IV, puede proporcionar un protocolo de tratamiento más eficaz. El trióxido de arsénico ya se había establecido como una terapia efectiva para pacientes en un entorno de tercera línea y estos resultados recientes del estudio ALLG resaltan aún más el valor del trióxido de arsénico como un tratamiento efectivo en APL.
Aunque el trióxido de arsénico (As2O3) es un veneno bien conocido, se ha usado en medicina durante mucho tiempo. En 1865, los compuestos de arsénico (a menudo llamados Solución de Fowler, que es una solución que contiene 1 % de arsenito de potasio (KAsO2)) ya se describió para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica. Debido a su toxicidad crónica, este tratamiento fue reemplazado por el agente quimioterapéutico sulfonato de alquilo no específico, busulfán, a mediados del siglo XX. Después de una evaluación clínica a gran escala, se identificaron efectos terapéuticos en algunos cánceres humanos, como la leucemia, el carcinoma de esófago y el linfoma.
Ahora hay una serie de tratamientos comercialmente disponibles para la APL que emplean trióxido de arsénico como ingrediente activo en forma de una infusión intravenosa estéril y en los que el tratamiento se realiza mediante la dilución de la solución concentrada de trióxido de arsénico IV de 10 mg/l0 ml en una bolsa de infusión que contiene solución salina estéril o glucosa y el paciente recibe el fármaco por infusión lenta.
Las formulaciones IV estériles de trióxido de arsénico y su uso en el tratamiento de diversos tipos de leucemia se describen en la patente de Estados Unidos núm. 7,879,364 y el documento WO2004/032822. Dado que el trióxido de arsénico es solo escasamente soluble en agua a un pH ácido o fisiológico, estos documentos describen la solubilización del trióxido de arsénico en una solución acuosa a un pH alto, tal como un pH superior a 12. Para ayudar a disolver todo el trióxido de arsénico y lograr una solución transparente, se recomienda agitar y calentar. La solución proporcionada de esta manera es demasiado básica para ser útil como composición farmacéutica y, por lo tanto, esta solución se diluye primero en agua, por ejemplo, a una concentración de aproximadamente 1 mg/ml, pH 12. Luego se ajusta la solución de trióxido de arsénico con ácido clorhídrico con agitación constante hasta que el pH sea de 8,0 a 8,5. Los inventores en la patente de Estados Unidos núm. 7,879,364 afirman que el ácido clorhídrico altamente concentrado no es adecuado ya que provoca la precipitación. A continuación, la solución de trióxido de arsénico parcialmente neutralizada se esteriliza y envasa.
La formulación IV estéril tiene una serie de inconvenientes. En primer lugar, debe prepararse (normalmente en laboratorios hospitalarios) mediante la adición aséptica de la solución de 1 mg/ml en una bolsa de perfusión estéril. En segundo lugar, la forma de suministro es por infusión lenta de la bolsa intravenosa diluida, por lo que el paciente debe pasar varias horas en el hospital en un número considerable de ocasiones durante las fases de tratamiento de inducción y mantenimiento durante un período de aproximadamente 4 a 6 meses. Esta es una carga considerable para los pacientes, sus familias, los recursos del hospital y el tiempo del personal médico.
Por lo tanto, existe la necesidad de una formulación mejorada para suministrar una especie de arsénico activo útil en el tratamiento de varias formas de cáncer.
Resumen de la invención
De acuerdo con un primer aspecto de la descripción, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un carbonato de arsénico y/o bicarbonato de arsénico y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Adecuadamente, la composición farmacéutica comprende el carbonato y/o bicarbonato de arsénico en forma sólida. En consecuencia, la invención como se reivindicó se refiere a una composición farmacéutica que comprende un carbonato de arsénico y/o bicarbonato de arsénico y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición farmacéutica comprende el carbonato y/o bicarbonato de arsénico en forma sólida.
Preferentemente, el carbonato y/o bicarbonato de arsénico es un carbonato o bicarbonato de arsénico (III).
En determinadas modalidades de la invención como se reivindicó, el carbonato y/o bicarbonato de arsénico puede ser un carbonato y/o bicarbonato de arsénico de un metal alcalino y/o un metal alcalinotérreo.
En una modalidad preferida de la invención como se reivindicó, el carbonato y/o bicarbonato de arsénico se puede seleccionar del grupo que consiste en un carbonato y/o bicarbonato de arsénico y sodio, un carbonato y/o bicarbonato de arsénico y potasio y un carbonato y/o bicarbonato de arsénico y calcio.
El ion carbonato y/o bicarbonato de arsénico que forma parte de la sal de carbonato y/o bicarbonato de arsénico puede seleccionarse del grupo que consiste en As(CO3)2-, As(CO3)(OH)2-, As(CO3)2(OH)2-, y As(CO3)+ As(OH)2CO3-y As(OH)3(HCO3-)2. Opcionalmente, el ion carbonato y/o bicarbonato de arsénico se puede combinar con un contraión seleccionado del grupo que consiste en sodio, potasio, calcio y amonio.
Preferentemente, el carbonato y/o bicarbonato de arsénico es un carbonato y/o bicarbonato de arsénico de sodio y con mayor preferencia un carbonato o bicarbonato de arsénico (III) de sodio.
En una modalidad de la invención como se reivindicó, el carbonato o bicarbonato de arsénico (III) puede seleccionarse del grupo que consiste en NaAs(OH)2CO3, As2(CO3)3, As(HCO3)3, Na2As(OH)3CO3, NaAs(CO3)2, Na3As(CO3)3, NaAs(HCO3)4, Na2As(HCO3)5, Na3As(HCO3)6 y compuestos de las mismas fórmulas en donde el sodio de las fórmulas presentadas se sustituye por otro contraión.
El contraión puede seleccionarse entre sodio, potasio, calcio y amonio.
Preferentemente, el carbonato y/o bicarbonato de arsénico es un compuesto o sal de carbonato de arsénico.
La composición puede comprender además un desintegrante y/o un dispersante, en donde el desintegrante o dispersante se selecciona del grupo que consiste en bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio y bicarbonato de magnesio.
De acuerdo con un segundo aspecto de la descripción, también se proporciona un método para tratar un cáncer en un paciente que incluye la etapa de administrar oralmente un carbonato y/o bicarbonato de arsénico al paciente para de esta manera tratar el cáncer.
Un tercer aspecto de la descripción reside en un carbonato y/o bicarbonato de arsénico para el uso en el tratamiento de un cáncer en un paciente.
En determinados casos de los aspectos segundo y tercero, el carbonato y/o bicarbonato de arsénico se administra en forma sólida.
En relación con los aspectos segundo y tercero, en un caso el cáncer es una malignidad hematológica. En un caso, el cáncer es una leucemia, un mieloma múltiple, un tumor sólido o un linfoma.
Preferentemente, el cáncer es leucemia promielocítica aguda (APL).
El carbonato y/o bicarbonato de arsénico, del segundo y tercer aspecto, puede ser como se describió para el primer aspecto. El carbonato y/o bicarbonato de arsénico se puede administrar como parte de la composición farmacéutica del primer aspecto.
De acuerdo con la invención como se reivindicó, también se proporciona un carbonato y/o bicarbonato de arsénico para el uso en el tratamiento de un cáncer en un paciente, en donde el carbonato y/o bicarbonato de arsénico está en forma sólida.
El cáncer se puede seleccionar de una malignidad hematológica, un tumor sólido y un linfoma. Opcionalmente, el cáncer puede seleccionarse del grupo que consiste en leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia mieloblástica aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucémica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia indiferenciada aguda, leucemia mielocítica crónica y leucemia linfocítica crónica.
El carbonato y/o bicarbonato de arsénico a usar puede administrarse como parte de una terapia combinada con un agente anticancerígeno seleccionado del grupo que consiste en compuestos de mostaza, mostaza nitrogenada, clorambucilo, melfalán, ciclofosfamida, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina, 5-fluorouracilo, floxuridina, metotrexato, vincristina, vinblastina, taxol, etopósido, tenipósido, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina, mitomicina, cisplatino, carboplatino, fosfato de estramustina, hidroxiurea, BCNU, procarbazina, VM-26, interferones y ácido retinoico todo trans (ATRA), y retinoides.
El carbonato y/o bicarbonato de arsénico para uso puede ser para uso en donde el carbonato y/o bicarbonato de arsénico se administra como un componente de la composición farmacéutica de la invención.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la invención como se reivindicó, se proporciona un proceso para producir un carbonato y/o bicarbonato de arsénico en forma sólida para suministro oral a un paciente que necesita terapia contra el cáncer que incluye las etapas de:
(a) solubilizar trióxido de arsénico en una solución fuertemente básica;
(b) poner en contacto la solución fuertemente básica con un compuesto de carbonato y/o bicarbonato; y (c) eliminar el solvente de la solución fuertemente básica que contiene el compuesto de carbonato y/o bicarbonato de arsénico disuelto;
para de esta manera producir el carbonato y/o bicarbonato de arsénico en forma sólida.
La solución fuertemente básica puede ser una solución de al menos pH 9. La solución fuertemente básica puede ser una solución de al menos pH 10, preferentemente al menos pH 11, con mayor preferencia al menos pH 12 y aún con mayor preferencia de aproximadamente de pH 13.
La solución fuertemente básica puede ser una solución de un hidróxido de un metal alcalino y/o un hidróxido de metal alcalinotérreo o amónico.
Se puede agregar un dispersante y/o desintegrante al carbonato y/o bicarbonato de arsénico en forma sólida después de que se haya eliminado el solvente, en donde el desintegrante o dispersante se selecciona del grupo que consiste en bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio y bicarbonato de magnesio.
Un quinto aspecto de la descripción reside en un carbonato y/o bicarbonato de arsénico en forma sólida cuando se produce mediante el proceso del cuarto aspecto.
Un sexto aspecto de la descripción reside en un método para suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva de arsénico a un paciente que incluye la etapa de administrar al paciente una cantidad apropiada de carbonato y/o bicarbonato de arsénico.
Adecuadamente, la administración es la administración oral de una forma sólida de carbonato y/o bicarbonato de arsénico.
El método del sexto aspecto puede incluir cualquiera de los casos descritos para los aspectos primero a quinto. La presente invención, como se reivindicó, también se refiere a un carbonato y/o bicarbonato de arsénico para el uso en el suministro de una cantidad terapéuticamente efectiva de un ion de arsénico a un paciente, en donde el carbonato y/o bicarbonato de arsénico se administra en forma sólida.
El carbonato y/o bicarbonato de arsénico puede ser para el uso en el tratamiento de un cáncer en el paciente.
Las diversas características y las modalidades de la presente invención, referidas en las secciones individuales anteriores, según corresponda, se aplican a otras secciones, mutatis mutandis. Consecuentemente las características especificadas en una sección pueden combinarse con las características especificadas en otras secciones según corresponda.
La invención es según se define en las reivindicaciones adjuntas. Las modalidades de la invención son el objeto de las reivindicaciones dependientes y se describen a lo largo de la presente descripción y figuras. Cualquier modalidad que no caiga dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención. Otras características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Breve descripción de las figuras
Para que la invención pueda entenderse fácilmente y llevarse a la práctica, ahora se describirán modalidades preferidas a manera de ejemplo con referencia a las figuras adjuntas, en donde:
La Figura 1 es una exploración de espectroscopía de fotoelectrones de rayos X (XPS) del arsenocarbonato AC01 como un carbonato de arsénico (III) de la invención; y
Las Figuras 2A-D son una serie de imágenes de alta resolución de los picos clave que se ven en la Figura 1. Descripción detallada
La presente invención se basa, al menos en parte, en la comprensión de que los problemas con la escasa solubilidad en agua del trióxido de arsénico y la extrema dificultad para disolver el trióxido de arsénico en algo que no sea una solución muy básica, podrían superarse formando una solución mucho más soluble de sal de carbonato y/o bicarbonato de arsénico (preferiblemente un carbonato y/o bicarbonato de arsénico III) antes de su suministro a un paciente. La solución típica al problema de la solubilidad ha sido disolver el trióxido de arsénico en una solución de hidróxido de sodio y luego ajustar el pH de esta solución a un pH de 6 a 8, para que sea más adecuada para suministrarla a los pacientes en forma líquida. Siempre se ha evitado el uso de ácido concentrado debido a la preocupación por la precipitación del trióxido de arsénico de la solución.
El presente inventor ha encontrado sorprendentemente que cuando una solución de trióxido de arsénico en hidróxido de sodio se seca con un compuesto de carbonato o bicarbonato, se forma un carbonato o bicarbonato de arsénico (III) que luego puede disolverse muy rápidamente en ácido estomacal sin ninguna precipitación del mismo. trióxido de arsénico disuelto. Esto va en contra de la sabiduría convencional que enseña que los jugos gástricos fuertemente ácidos deberían provocar una precipitación de trióxido de arsénico de la solución casi inmediatamente después de que se disuelva la sal. Este hallazgo permite el suministro oral de un ion de arsénico III como un trióxido de arsénico efectivo equivalente al producto intravenoso estéril en una forma sólida conveniente que puede fabricarse en forma de tableta, supositorio, gránulo o, preferentemente, cápsula. Hace tiempo que se siente la necesidad de una opción de suministro de este tipo, ya que puede reducir en gran medida la cantidad de tiempo que un paciente necesita pasar en el hospital, particularmente durante la fase de mantenimiento del tratamiento. Esto supone una mejora para el paciente y un importante ahorro económico en términos de recursos hospitalarios.
Antes de este punto, se han realizado varios intentos bien documentados durante un largo período de tiempo para encontrar una forma sólida de trióxido de arsénico que pudiera suministrarse por vía oral. El uso de sales y/o micronización de partículas, agentes humectantes o tensioactivos, dispersantes fuertes tales como el ácido cítrico y otros enfoques se probaron sin éxito.
Otro impedimento para el uso de una forma oral sólida de trióxido de arsénico es que, para lograr una biodisponibilidad aceptable, el trióxido de arsénico debe disolverse en el estómago en menos de 20 minutos y preferentemente en menos de 10 minutos. Esto se debe a que la absorción del ion arsénico III del trióxido de arsénico ocurre en la parte distal del intestino delgado y el vaciamiento gástrico, en un estómago que contiene aproximadamente 250 ml de líquido, ocurre en poco más de 23 minutos. El pH de los jugos gástricos con el estómago vacío sería aproximadamente de 1 a 2, por lo que es fuertemente ácido. En la descarga al intestino delgado distal, el pH aumenta a >pH6 y, por lo tanto, la disolución de cualquier sal sólida no disuelta puede ser lenta o retardada.
Esto significa que cualquier forma de suministro oral de trióxido de arsénico debe ser soluble a un pH de 1 a 2 en un plazo máximo de 20 minutos, preferentemente mucho menos, para garantizar el suministro completo de la dosis de trióxido de arsénico solubilizado de manera oportuna y predecible. Este marco de tiempo de disolución no se puede cumplir con el uso de trióxido de arsénico sólido que es solo ligeramente soluble a pH neutro y, aunque se considera que es más soluble a pH ácido, se ha encontrado que sigue siendo un proceso muy lento incluso in vitro con fuerte agitación a pH bajo (ver sección experimental posterior). Sin embargo, el hecho de que el inventor se diera cuenta de que un carbonato y/o bicarbonato de arsénico seco se disolvería por completo en los jugos gástricos en un plazo de 20 minutos ha permitido abordar con éxito este desafío sin dejar de suministrar el catión de arsénico activo deseado, que es el que se suministra por la vía IV. Aún más sorprendente es que, en una modalidad, se ha demostrado que se produce la disolución completa en los jugos gástricos en menos de 30 segundos. Este período de tiempo extremadamente corto no se puede lograr incluso con formas de sal sólidas de las meta sales solubles de arsénico, tales como los meta arsenitos de sodio o potasio.
Es importante destacar que la naturaleza fuertemente alcalina de la sal de carbonato o bicarbonato de arsénico (III) provoca un burbujeo muy rápido y una efervescencia turbulenta que provoca la disolución del polvo y la dispersión de la sal, tal como catión de arsénico (III), en el ácido del fluido gástrico. La reacción es muy rápida, como se muestra en la sección experimental. Es importante destacar que, en comparación con una sal como el metaarsenito de sodio, que también se disolverá, aunque más lentamente como se muestra en la sección experimental, la reacción de ácido fuerte/álcali fuerte provoca un efecto burbujeante y burbujeante turbulento cuya efervescencia ayuda a mezclar el ion de arsénico en el líquido gástrico.
Además de lo anterior, la sal de carbonato y/o bicarbonato de arsénico en una composición suministrable por vía oral tiene dos ventajas clave sobre otras sales de arsénico, como el metaarsenito de sodio, que incluyen: (i) disolución significativamente más rápida en las condiciones ácidas del estómago (o incluso a pH neutro); y (ii) la efervescencia explosiva y burbujeante del carbonato y/o bicarbonato de arsénico altamente alcalino pero sólido provoca una rápida mezcla y dispersión en el estómago. La efervescencia es una característica clave ya que sus efectos significan una mezcla ventajosa en el estómago que luego se vacía rápidamente en el intestino delgado distal donde el entorno de pH más alto limitará la solubilidad si la sal de arsénico no se ha disuelto y mezclado satisfactoriamente. La mezcla resultante en el cuerpo es el catión de arsénico III activo, un catión de sodio (si se emplea una sal de sodio), dióxido de carbono y ácido carbónico, todos los cuales imitan el efecto de recibir una inyección de trióxido de arsénico predisuelto en álcali. En esencia, esto significa que la dosis de cationes de arsénico III proporcionada por el método de la presente invención es la misma que si al paciente se le administrara una dosis IV equivalente de trióxido de arsénico y, por lo tanto, el efecto terapéutico sobre el cáncer y otros procesos patológicos es predecible en base a la ya eficacia conocida del tratamiento con trióxido de arsénico.
En esta especificación de patente, los adjetivos como primero y segundo, izquierdo y derecho, anterior y posterior, superior e inferior, etc., se usan únicamente para definir un elemento o etapa de método de otro elemento o etapa de método sin requerir necesariamente una posición relativa específica o secuencia que es descrita por los adjetivos. A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción tienen el mismo significado que se entendería comúnmente por los expertos en la técnica a la que pertenece esta invención.
El término "dispersante" como se usa en la presente descripción, se refiere a un agente que mejora la separación de partículas de carbonato o bicarbonato de arsénico entre sí y por lo tanto ayuda a mejorar la velocidad de disolución de esa sal en los jugos estomacales de un paciente.
El término "tratamiento", como se usa en la presente descripción en relación con los diversos cánceres tratados con carbonato o bicarbonato de arsénico, significa que la enfermedad y los síntomas asociados con la enfermedad se alivian, reducen, curan o se ponen en un estado de remisión.
De acuerdo con un primer aspecto de la descripción, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un carbonato y/o bicarbonato de arsénico y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Adecuadamente, la composición farmacéutica comprende el carbonato y/o bicarbonato de arsénico en forma sólida. Preferentemente, el carbonato y/o bicarbonato de arsénico es un carbonato o bicarbonato de arsénico (III).
En determinadas modalidades de la invención como se reivindicó, el carbonato y/o bicarbonato de arsénico puede ser un carbonato y/o bicarbonato de arsénico de un metal alcalino y/o un metal alcalinotérreo. En una modalidad preferida de la invención como se reivindicó, el carbonato y/o bicarbonato de arsénico se puede seleccionar del grupo que consiste en un carbonato y/o bicarbonato de arsénico de sodio, un carbonato y/o bicarbonato de arsénico de potasio y un carbonato y/o bicarbonato de arsénico de calcio.
Preferentemente, el carbonato y/o bicarbonato de arsénico es un carbonato y/o bicarbonato de arsénico de sodio y con mayor preferencia un carbonato o bicarbonato de arsénico (III) de sodio.
Los iones carbonato y/o bicarbonato de arsénico que pueden formar parte de la sal de carbonato y/o bicarbonato de arsénico son As(COa)2-, As(COa)(OH)2-, As(COaMOH)2-, and As(COa)+ As(OH)2CO3- y As(OH)3(HCO3-)2.
Estos pueden combinarse con un contraión que puede seleccionarse entre sodio, potasio, calcio y amonio.
En una modalidad de la invención como se reivindicó, el carbonato o bicarbonato de arsénico (III) puede seleccionarse del grupo que consiste en NaAs(OH)2CO3, As2(CO3)3, As(HCO3)3, Na2As(OH)3CO3, NaAs(CO3)2, Na3As(CO3)3, NaAs(HCO3K Na2As(HCO3)3, Na3As(HCO3)6 y análogos estrechamente relacionados en donde el sodio de las fórmulas presentadas se sustituye por otro contraión.
El contraión puede seleccionarse entre sodio, potasio, calcio y amonio.
El carbonato y/o bicarbonato de arsénico puede ser una sal formada por disolución de trióxido de arsénico en una solución de un hidróxido de un metal alcalino y/o un metal alcalinotérreo y que se hace reaccionar con un compuesto de carbonato o bicarbonato. Se sabe que el trióxido de arsénico solo es soluble en soluciones acuosas a un pH alto, por ejemplo, por encima de aproximadamente pH 12, por lo que es probable que solo sean adecuadas las soluciones de bases fuertes como las formadas por hidróxidos de metales alcalinos y/o metales alcalinotérreos. Sin embargo, potencialmente cualquier base fuerte, por ejemplo, hidróxido de amonio, puede usarse para disolver el trióxido de arsénico y, por lo tanto, puede ser adecuada.
En una modalidad de la invención como se reivindicó, el hidróxido de un metal alcalino y/o un metal alcalinotérreo se puede seleccionar del grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de litio, hidróxido de rubidio, hidróxido de estroncio, hidróxido de bario e hidróxido de cesio. Se sabe que todos estos hidróxidos forman soluciones acuosas fuertemente básicas. Debido a la naturaleza del contraión, algunos de estos hidróxidos pueden ser menos favorecidos que otros. Por ejemplo, algunas sales de litio pueden ser fisiológicamente menos preferidas. El uso de hidróxido de sodio para formar la solución fuertemente básica en la que se disuelve el trióxido de arsénico es particularmente preferido debido al uso clínico actual de una solución de hidróxido de sodio con pH ajustado que contiene trióxido de arsénico para suministro IV. Esto ha demostrado que el uso intravenoso de una solución de hidróxido de sodio de trióxido de arsénico es seguro, dentro de los grados conocidos de toxicidad por arsénico, y efectivo en el tratamiento de cánceres.
En otra modalidad de la invención como se reivindicó, el hidróxido puede ser hidróxido de amonio.
La composición puede comprender además un agente secante, un desintegrante o un dispersante. El agente secante, desintegrante o dispersante puede ser efervescente. En una modalidad, el agente desecante, desintegrante o dispersante es un bicarbonato y/o un carbonato. Adecuadamente, el disgregante o dispersante se selecciona del grupo que consiste en bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio y bicarbonato de magnesio.
El disgregante o dispersante contribuye a la rápida disolución del carbonato y/o bicarbonato de arsénico en los jugos gástricos. El uso de un desintegrante o dispersante efervescente, tal como los bicarbonatos o carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, es particularmente efectivo al entrar en contacto con los jugos gástricos ya que hay una reacción burbujeante inmediata y turbulenta que actúa para separar efectivamente las partículas del arsénico. carbonato y/o bicarbonato para ponerlos en forma iónica solubilizada.
La composición puede estar en forma de tableta, supositorio, gránulo o cápsula. Cualquier vehículo farmacológicamente aceptable para el carbonato y/o bicarbonato de arsénico puede ser aceptable siempre que no interactúe con el carbonato y/o bicarbonato de arsénico y no impida la disolución en el estómago. Las cápsulas que se usan actualmente para el suministro de activos al estómago para una disolución rápida se consideran particularmente apropiadas para usar con la presente composición, sobre todo porque el paciente o el personal médico no entrarán en contacto directo con el compuesto de arsénico durante la manipulación. La composición puede estar en forma de polvo o gránulos dentro de la tableta o cápsula. En dependencia del método de secado del solvente para formar el carbonato y/o bicarbonato de arsénico, incluso se pueden proporcionar sales cristalinas. A continuación, el sólido formado puede pulverizarse o micronizarse adicionalmente u otro tratamiento físico similar para reducir el tamaño de partícula si se requiere para proporcionar una disolución incluso más rápida.
El excipiente puede ser cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable apropiado.
En una modalidad de la invención como se reivindicó, el agente secante, el desintegrante y el excipiente pueden ser uno y el mismo.
De acuerdo con un segundo aspecto de la descripción, también se proporciona un método para tratar un cáncer en un paciente que incluye la etapa de administrar oralmente un carbonato y/o bicarbonato de arsénico al paciente para de esta manera tratar el cáncer.
Un tercer aspecto de la descripción reside en un carbonato y/o bicarbonato de arsénico para el uso en el tratamiento de un cáncer en un paciente.
En determinadas modalidades de los aspectos segundo y tercero, el carbonato y/o bicarbonato de arsénico se administra en forma sólida.
En relación con los aspectos segundo y tercero, y en una modalidad de la invención como se reivindicó, el cáncer puede ser una malignidad hematológica. En una modalidad, el cáncer es una leucemia, un mieloma múltiple, un tumor sólido o un linfoma.
El cáncer puede seleccionarse del grupo que consiste en carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, tumores de melanoma del revestimiento epitelial de glándulas o conductos, adenocarcinoma, carcinoma papilar, tumores de adenocarcinoma papilar del hígado y vías biliares, tumores de carcinoma hepatocelular del tracto gastrointestinal, carcinoma de células escamosas del esófago, adenocarcinoma del esófago, carcinoma colorrectal (cáncer de colon), carcinoma gástrico (cáncer de estómago) tumores de las vías respiratorias, carcinoma broncogénico, carcinoma de células pequeñas, carcinoma de células grandes tumores de las vías urogenitales, carcinomas de células transicionales de la vejiga, carcinoma de células escamosas de la vejiga, carcinoma de la próstata, carcinoma del cuello uterino, células sanguíneas y células relacionadas (leucemias), leucemia linfocítica aguda y crónica, policitemia vera, cánceres de tejido linfoide, linfomas malignos, incluido el linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin, linfoma folicular, linfoma difuso, linfoma linfocítico pequeño, linfoma de células grandes, linfoma linfoblástico, mieloma múltiple, tumores del tejido conjuntivo, cánceres de hueso osteosarcoma, tumores del sistema nervioso, neuroblastoma, retinoblastoma, glioblastoma, oligodendroglioma tumores asociados con virus oncogénicos, linfoma de burkitt, linfoma de células b en individuos inmunodeprimidos, carcinoma nasofaríngeo y carcinoma hepatocelular del virus de la hepatitis b.
Cuando el cáncer es leucemia, puede ser una forma seleccionada del grupo que consiste en leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia mieloblástica aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucémica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia indiferenciada aguda, leucemia mielocítica crónica y leucemia linfocítica crónica.
Preferentemente, el cáncer es leucemia promielocítica aguda (APL).
Cuando el cáncer es un tumor sólido, puede ser uno o más cáncer del tracto digestivo, esófago, hígado, estómago, colon, piel, cerebro, hueso, mama, pulmón y tejidos blandos, incluidos, entre otros, varios sarcomas y cáncer de próstata.
El cáncer puede ser cualquier cáncer que actualmente esté indicado para el tratamiento con soluciones de trióxido de arsénico clínicamente disponibles o contra el cual se haya demostrado que las soluciones de trióxido de arsénico son eficaces. En una modalidad, el linfoma, la leucemia o el tumor sólido del paciente es refractario a los métodos estándar de tratamiento, o es un caso de leucemia recidivante.
El carbonato y/o bicarbonato de arsénico se puede usar solo o en combinación con otro agente anticancerígeno que incluye una amplia gama de agentes terapéuticos conocidos tales como, por ejemplo, inmunoterapéuticos, anticuerpos monoclonales, quimioterapéuticos, radioprotectores y radioterapéuticos. En particular, el suministro oral del carbonato y/o bicarbonato de arsénico puede ocurrir antes, durante o después de la administración de uno o más agentes antitumorales conocidos, incluidos, pero que no se limitan a, compuestos de mostaza, mostaza nitrogenada, clorambucilo, melfalán, ciclofosfamida, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina, 5-fluorouracilo, floxuridina, metotrexato, vincristina, vinblastina, taxol, etopósido, tenipósido, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina, mitomicina, cisplatino, carboplatino, fosfato de estramustina, hidroxiurea, BCNU, procarbazina, VM-26, interferones y ácido retinoico todo trans (ATRA) u otros retinoides.
La dosis terapéutica y la frecuencia de dosificación del carbonato y/o bicarbonato de arsénico en el tratamiento de varios tipos de cáncer dependerán de la naturaleza del cáncer, la gravedad de la afección, así como la edad, el peso corporal, el estado y la respuesta del paciente individual. Es importante destacar que dicha dosificación se puede decidir convenientemente en base a procesos estándar y siguiendo las pautas de los regímenes de dosificación actuales para el suministro IV de trióxido de arsénico. Esto se basa en el entendimiento de que el presente uso de un carbonato y/o bicarbonato de arsénico es efectivamente un medio más ventajoso para proporcionar a un paciente una bioequivalencia terapéutica de trióxido de arsénico y las especies activas derivadas del mismo en el cuerpo. El efecto terapéutico obtenido y por lo tanto la eficacia del tratamiento será sustancialmente como se observa para el tratamiento de cánceres usando trióxido de arsénico. Los estudios sobre el uso y la actividad del trióxido de arsénico en el tratamiento de una variedad de cánceres están disponibles gratuitamente en la literatura científica y médica. Por lo tanto, para cánceres específicos, se pueden usar los protocolos de dosificación y toxicidad ya desarrollados para el trióxido de arsénico clínicamente disponible por suministro IV. En una modalidad, una dosis diaria de entre 0,05 y 5,0 mg/kg/día puede ser adecuada para suministrar a un paciente que requiere terapia de inducción. Una dosis preferida puede ser de aproximadamente 0,15 mg/kg/día.
El paciente que recibe tratamiento para el cáncer será un ser humano que necesite dicha terapia con trióxido de arsénico.
El carbonato y/o bicarbonato de arsénico, del segundo y tercer aspecto, es como se describió para el primer aspecto. El carbonato y/o bicarbonato de arsénico se puede administrar como parte de la composición farmacéutica del primer aspecto. Preferentemente, el carbonato y/o bicarbonato de arsénico es una sal seca de carbonato o bicarbonato de trióxido de arsénico en solución de hidróxido de sodio con cantidades añadidas de bicarbonato de sodio y/o carbonato de sodio. Esta composición sólida puede ser ingerida luego por vía oral por el paciente, preferentemente en forma de cápsula o comprimido que contiene la composición.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la invención como se reivindicó, se proporciona un proceso para producir un carbonato y/o bicarbonato de arsénico en forma sólida para suministro oral a un paciente que necesita terapia contra el cáncer que incluye las etapas de:
(a) solubilizar trióxido de arsénico en una solución fuertemente básica;
(b) poner en contacto la solución fuertemente básica con un compuesto de carbonato y/o bicarbonato; y (c) eliminar el solvente de la solución fuertemente básica que contiene el compuesto de carbonato y/o bicarbonato de arsénico disuelto;
para de esta manera producir el carbonato y/o bicarbonato de arsénico en forma sólida.
La solución fuertemente básica puede ser una solución de al menos pH 9, mejor aún al menos pH 10, preferentemente al menos pH 11, con mayor preferencia al menos pH 12 e aún con mayor preferencia a aproximadamente pH 13 o superior.
La solución fuertemente básica puede ser una solución de un hidróxido de un metal alcalino y/o un hidróxido de metal alcalinotérreo o amónico.
En una modalidad de la invención como se reivindicó, el hidróxido de un metal alcalino y/o un metal alcalinotérreo se puede seleccionar del grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de litio, hidróxido de rubidio, hidróxido de estroncio, hidróxido de bario e hidróxido de cesio. El hidróxido de un metal alcalino y/o un metal alcalinotérreo y el carbonato y/o bicarbonato de arsénico formado a partir del mismo pueden ser como se describió para el primer aspecto.
En una modalidad de la invención como se reivindicó, la solución fuertemente básica es una solución acuosa. En una modalidad muy preferida de la invención como se reivindicó, la solución fuertemente básica es una solución acuosa de hidróxido de potasio.
En una modalidad de la invención como se reivindicó, la solución fuertemente básica es una solución acuosa. En una modalidad muy preferida de la invención como se reivindicó, la solución fuertemente básica es una solución acuosa de hidróxido de sodio con un pH de aproximadamente 13.
El solvente se puede eliminar por evaporación bajo calor y/o presión reducida. La eliminación del agua, tal como solvente, se puede llevar a cabo mediante e una gama de aparatos estándar que están disponibles para los destinatarios expertos. El uso de un horno de vacío puede ser particularmente apropiado.
Debe intentarse disolver el trióxido de arsénico en una cantidad mínima de solución básica acuosa para de esta manera minimizar el tiempo requerido para la subsiguiente eliminación del agua.
El carbonato y/o bicarbonato de arsénico puede ser como se describe para el primer aspecto. Particularmente, el carbonato y/o bicarbonato de arsénico puede ser un carbonato y/o bicarbonato de arsénico III.
La etapa de contacto contempla las situaciones en donde (i) el trióxido de arsénico y el compuesto de carbonato o bicarbonato se mezclan antes de la adición de la solución fuertemente básica; o (ii) donde la solución fuertemente básica y el compuesto de carbonato o bicarbonato se mezclan antes de la adición del trióxido de arsénico; y (iii) donde el trióxido de arsénico y la solución fuertemente básica se mezclan antes de la adición del compuesto de carbonato o bicarbonato.
Convenientemente, el compuesto de carbonato o bicarbonato tendrá una alta solubilidad en agua para minimizar el volumen de agua requerido para un lote. El carbonato y el bicarbonato se pueden seleccionar, apropiadamente, del grupo que consiste en bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de calcio y carbonato de magnesio.
En determinadas modalidades, se puede añadir un agente secante, dispersante o desintegrante al carbonato y/o bicarbonato de arsénico en forma sólida después de que se haya eliminado el solvente. Esto puede ser en lugar de o además del compuesto de carbonato o bicarbonato añadido a la solución fuertemente básica. Este puede ser un enfoque útil cuando se desea usar un dispersante o desintegrante que tenga una alta capacidad para retener agua. Esto puede significar que es difícil secar la composición sólida después de eliminar el agua y puede resultar un sólido húmedo o una pasta que, aunque sigue siendo biológicamente efectiva, es más difícil de manipular en forma de tableta o cápsula.
En una modalidad preferida de la invención como se reivindicó, se añade bicarbonato de sodio a la solución fuertemente básica junto con el trióxido de arsénico y luego se elimina el solvente. A continuación, se añade carbonato de sodio al carbonato de arsénico seco y se mezcla íntimamente mediante una simple mezcla mecánica o trituración o similar para lograr un mejor secado y permitir una manipulación más sencilla. Esto proporciona una composición que se seca fácilmente de la solución acuosa básica pero que también contiene un sistema dispersante muy eficaz debido a la presencia tanto de bicarbonato como de carbonato de sodio.
El carbonato de sodio se puede agregar en una cantidad de entre 0,1 % y 15 % del peso final de la composición, preferentemente entre 2 y 12 %, con mayor preferencia entre aproximadamente 5 % y 9 %.
El polvo final que contiene carbonato de arsénico que se produce mediante el uso de cualquiera o más de las modalidades anteriores se puede moler y mezclar con excipientes estándar de cápsulas o tabletas para la producción de una forma de suministro oral del fármaco. El carbonato y/o bicarbonato de arsénico seco y molido tiene un pH muy alto (aproximadamente pH 12) que al exponerse al pH bajo del quimo (pH 1 sin alimentos) da como resultado una reacción turbulenta burbujeante muy fuerte entre el quimo muy ácido y la composición de carbonato o bicarbonato de arsénico muy alcalina para provocar una disolución y dispersión muy rápida de la composición sólida. Un quinto aspecto de la descripción reside en un carbonato y/o bicarbonato de arsénico en forma sólida cuando se produce mediante el proceso del cuarto aspecto.
Un sexto aspecto de la descripción reside en un método para suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva de arsénico a un paciente que incluye la etapa de administrar al paciente una cantidad apropiada de carbonato y/o bicarbonato de arsénico.
Adecuadamente, la administración es la administración oral de una forma sólida de carbonato y/o bicarbonato de arsénico.
El método del sexto aspecto se puede realizar de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas para los aspectos primero a quinto.
Parte experimental
Experimentos de caracterización y comparación de la disolución de sales de arsénico
La literatura describe la baja solubilidad del trióxido de arsénico. Esto se da de diversas formas entre 1,2 g y 3,7 g/100 ml a 20 °C, pero es más soluble a pH bajo, especialmente en ácido clorhídrico, mientras que es razonablemente soluble a pH alto. Dado esto, se asume naturalmente que, si se dispersa una cantidad de trióxido de arsénico, preferentemente molido hasta un tamaño de partícula pequeño y consistente, en una solución de pH bajo (con o sin agitación) y se ayuda con dispersantes conocidos adecuados, se lograría una disolución rápida. Siguiendo esta lógica, se llevó a cabo un número considerable de experimentos con diferentes formulaciones en cápsulas expuestas a soluciones de estómago artificial con resultados sorprendentemente pobres y una disolución muy lenta. Se llegó a la conclusión de que no era posible lograr un nivel razonable de disolución de trióxido de arsénico a un pH bajo (es decir, en las condiciones fisiológicas simuladas del estómago) en comparación con el que se puede lograr en una solución alcalina fuerte. Estos experimentos de disolución de trióxido de arsénico se exponen más abajo. Experimento 1 - Disolución de una cápsula de 1 mg de trióxido de arsénico
Composición de la cápsula usada en las pruebas de disolución:
Figure imgf000010_0001
Para fabricar los componentes para la inserción en la cápsula, todos los ingredientes se tamizaron a través de un tamiz de 500 |jm en un frasco sellable y se mezclaron durante 20 minutos en un mezclador de tambor. El polvo mezclado se cargó en cápsulas de gelatina dura blanca de tamaño 4 con un peso de llenado de 140 mg.
Para los experimentos de disolución, el medio fue HCl 0,1 M y agua purificada con un volumen de 500 ml que también contenía 0,5 % de cloruro de benzalconio (BKC) a 37 °C. La velocidad de agitación de las paletas fue de 50 rpm. La cubierta de la cápsula se rompió en tres minutos y todo el contenido se expulsó en menos de cinco minutos. Sólo se disolvió trióxido de arsénico al 5 % después de 20 minutos. Incluso después de 19 horas sólo se disolvió el 60 %. La presencia del ácido cítrico redujo el pH del medio de ~8,0 a ~7,3. Dado el aumento anticipado de la solubilidad a un pH más alto, estos experimentos se repitieron a un pH más alto como se indica en las tablas más abajo, en donde los valores de la media y el intervalo representan el porcentaje de disolución del trióxido de arsénico.
Lote de 1 mg (50 rpm) - Tampón de pH 8 con BKC al 0,5 %
Figure imgf000011_0001
Lote de 5 mg (100 rpm) - Tampón de pH 8 con BKC al 0,5 %
Figure imgf000011_0002
Como era de esperar, a un pH más alto, se disolvió más sal a los 20 minutos, siendo el tiempo ideal para lograr la disolución en el estómago (intervalo de 22-38 % para la cápsula de 1 mg y 26-59 % para una cápsula de 5 mg) sin embargo, estos valores están muy por debajo de un nivel de disolución completa y este pH más alto no se esperaría en el quimo con el estómago vacío.
Se llevó a cabo un experimento de disolución adicional en una solución de NaOH 0,1 M (pH 13) y, como se esperaba, se pudo disolver más trióxido de arsénico con un nivel del 100 % alcanzado entre 15-20 minutos, como se indica en la siguiente tabla.
% Recuperado (peso corregido)
Figure imgf000011_0003
Sin embargo, incluso en esta solución no fisiológica, el tiempo necesario para alcanzar un alto nivel de disolución fue todavía un poco más largo de lo que sería idealmente necesario para una disolución completa en el quimo del estómago. Por lo tanto, se necesitaba un enfoque diferente para producir un alto nivel de solubilidad para una sal de arsénico tres en condiciones de ácido estomacal. Las tres sales alternas de arsénico, especialmente el meta arsenito, se disolverán fácilmente en soluciones neutras ya un pH bajo. Los experimentos demostraron que el metaarsenito de sodio (As3+, Sigma Aldrich 96 % puro) se disolverá en menos de 2 minutos a pH 7 y en menos de un minuto a pH 1-2 (ver más abajo), sin embargo, la presente invención proporciona una nueva y solución única con la creación de una alternativa de disolución aún más rápida de carbonato de arsénico o sal de bicarbonato que tiene la ventaja añadida de que se puede hacer de forma sencilla y donde los ingredientes de la cápsula crean un efecto de mezcla y efervescencia turbulenta, asegurando una mayor mezcla del contenido de la cápsula rápidamente en el quimo estomacal. Dicha sal de la invención se creó como se describió en el ensayo 3 (más abajo) y se denominará en lo sucesivo como AC01.
Se analizaron tres muestras como se describió más abajo. Se seleccionaron dos sales conocidas de arsénico, ya que ambas se consideran altamente solubles como comparadores. Una muestra comprada era metaarsenito de sodio comercial (pureza de Sigma-Aldrich>96 %), la segunda era trióxido de arsénico (Sigma-Aldrich). La tercera muestra ensayada fue la muestra AC01 de la invención. Las tres muestras sólidas fueron analizadas primero por ICPMS para carbono. Tanto el metaarsenito de sodio como el trióxido de arsénico dieron <0,1 % de C, mientras que la muestra AC01 dio 5,25 % de C. Luego se analizó la muestra AC01 para H y dio 1,32 %, para As dio 14,1 % y para Na dio 30,2 %.
Luego, la muestra de AC01 se examinó mediante espectroscopía de fotoelectrones de rayos X (XPS) y se demostró que contenía arsénico como As3+, C como carbonato, Na y O como hidróxido y como carbonato. Las exploraciones XPS de la muestra AC01 se muestran en las Figuras 1 y 2A-D. Las proporciones de % atómico se midieron para dar: O 1s - 42,42; C 1s - 24,67; Na 1s - 19,72; y As 3d - 13,20. La energía de enlace de As 3d5/2 de 43,93 eV es consistente con un estado de oxidación AS (III). El C1S muestra la presencia de carbonato y está bien documentado que la superficie de los carbonatos se contamina muy fácilmente con hidrocarburos del aire, lo que explica la impureza observada. La concentración atómica no incluye hidrógeno. Por lo tanto, XPS indica un átomo de arsénico trivalente en las muestras de RD con una energía de enlace que es diferente del trióxido de arsénico (el material de partida) o del metaarsenito de sodio (el compuesto formado cuando el trióxido de arsénico se disuelve en hidróxido de sodio.
El contenido de carbono de la muestra AC01 sugirió cualquiera de los dos complejos de carbonato de arsénico: NaAs(OH)2CO3 donde As es trivalente; y NaAs(OH)3(HCO3)2 donde As es pentavalente. El ICPMS para el carbono está más cerca del nivel calculado para el compuesto trivalente, como se muestra más abajo, y los datos analíticos de XPS, como se mencionó anteriormente, confirman que es NaAs(OH)2CO3 que comprende la especie As (III).
Figure imgf000012_0001
También se realizó espectroscopia infrarroja en el NaAs(OH)2CO3 formado por un proceso de la invención. Estas exploraciones fueron bastante diferentes a las obtenidas con meta arsenito de sodio. La principal diferencia es la presencia de un gran pico de carbonilo a 1400 cirr1 que se espera que se deba al enlace carbonilo en el grupo carbonato. La conclusión de los datos de IR es que definitivamente el compuesto no es un metaarsenito de sodio. La espectrometría de masas se realizó en una muestra de trióxido de arsénico, metaarsenito de sodio y NaAs(OH)2CO3 formado por el proceso de la invención. Los picos característicos del NaAs(OH)2CO3 formados por el proceso de la invención se encontraron en 64, 74, 129 y 229. Resultó notable que ninguno de estos picos está presente en los espectros de trióxido de arsénico o metaarsenito de sodio, lo que confirma de esta manera que la sal de carbonato de arsénico de la invención es de hecho una estructura única y no simplemente trióxido de arsénico o metaarsenito de sodio.
El arsenocarbonato de la presente invención probado en IR, espectrometría de masas y XPS se formó mediante dos enfoques diferentes, como se establece más abajo. Cada uno produjo esencialmente los mismos datos de caracterización y, por lo tanto, se supone que proporcionan el mismo producto:
Método A -1. Se prepararon 50 ml de NaOH 0,5 M disolviendo 1 g de NaOH en 50 ml de agua.
2. A 25 ml de NaOH 0,5 M se añadieron 250 mg de trióxido de arsénico y éste se disolvió con ultrasonidos.
3. A esta solución se añadieron 625 mg de carbonato de sodio.
4. La mezcla se agitó a 60 °C hasta que se evaporó el agua.
Método B - 1. Se prepararon 50 ml de NaOH 0,5 M disolviendo 1 g de NaOH en 50 ml de agua.
2. A 25 ml de NaOH 0,5 M se añadieron 250 mg de trióxido de arsénico y éste se disolvió con ultrasonidos.
3. A esta solución se añadieron 625 mg de carbonato de sodio.
4. A continuación, la mezcla se congeló y se colocó en el liofilizador para dar un polvo blanco.
Tres muestras de prueba (arsenito meta sódico, trióxido de arsénico y AC01) se analizaron en estudios de disolución en donde cada muestra de sal se agregó a 100 ml de agua pura, con agitación, a temperatura ambiente con los resultados que se muestran la tabla más abajo.
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0001
Los siguientes resultados demuestran que el concepto de la formación de un compuesto de carbonato o bicarbonato de arsénico fuertemente alcalino de la invención dará la disolución en 1 minuto en solución incluso a pH neutro e incluso más rápido a pH ácido.
Ensayo 1 - disolución de prueba de trióxido de arsénico únicamente en bicarbonato de sodio (ejemplo comparativo)
Formulación final aproximada (basada en una cápsula estimada de 250 mg): Trióxido de arsénico 5 mg Bicarbonato de Sodio 245 mg (Solubilidad del bicarbonato de sodio 9 g/100 ml solución de pH 0,1 M = 8,3) Se disolvieron 2540 mg de bicarbonato de sodio en aproximadamente 27,2 ml de agua (disueltos en menos de 5 minutos). Luego se añadieron 50 mg de trióxido de arsénico a esta solución de bicarbonato. El trióxido de arsénico no se disolvería incluso con calentamiento, lo que indica que se requiere una solución fuertemente básica e incluso entonces la sal no se disolvería solo en esta solución de bicarbonato de sodio.
Ensayo 2 - Preparación de un carbonato arsénico de sodio de la invención mediante el uso de NaOH con bicarbonato de sodio
Formulación final aproximada (basada en una cápsula estimada de 250 mg): Trióxido de arsénico 5 mg Bicarbonato de sodio 245 mg
Se disolvió trióxido de arsénico (50 mg) a baja temperatura en 27 ml de NaOH 0,5 M. Se añadieron 2450 mg de bicarbonato de sodio y se disolvieron. El agua se evaporó a 72/74 °C~1h 30min. El polvo resultante se añadió a la cubierta de una cápsula #3 (peso de la cubierta 45,7 mg, peso del polvo 209 mg). A continuación, se probó la disolución de esta cápsula en jugos gástricos simulados.
Disolución en solución gástrica simulada
Se preparó una solución gástrica simulada que contenía -2 g de NaCl, 7 ml de HCl al 37 % y luego se completó hasta 1 l - pH 1,2 con agua. La cápsula que contenía el carbonato de arsénico sódico elaborado como se describió en el ensayo 2 anterior se añadió a 150 ml de la solución gástrica simulada y se agitó a 37 °C. En menos de un minuto, la cubierta de la cápsula se había disuelto y en menos de 2 minutos el contenido de carbonato de arsénico se había disuelto por completo con un ligero CO2 con efervescencia. Sin embargo, se observó que el polvo era difícil de secar, lo que significaba que manipularlo y pesarlo era un desafío y se consideró que, potencialmente, el bicarbonato podría convertirse en carbonato a temperaturas superiores a 50 °C (bicarbonato -> carbonato CO2 + H2O).
Ensayo 3 - Preparación de AC01 (carbonato de arsénico de sodio) mediante el uso de NaOH, carbonato de sodio al 5 % para precipitar, bicarbonato de sodio mezclado en seco
El bicarbonato de sodio puede ser difícil de secar por sí solo debido al potencial de conversión a carbonato de sodio, CO2 y agua por encima de 50 °C. Por lo tanto, se realizaron experimentos mediante el uso del carbonato de sodio más estable desde el 1 % hasta un nivel del 10 %. Dado que el carbonato de sodio es más soluble que el bicarbonato, se pensó que podría evaporarse más rápido debido al menor volumen requerido.
Formulación final aproximada:
Trióxido de arsénico 5 mg
Carbonato de sodio 12,5 mg (5 % en una cápsula estimada de 250 mg)
Bicarbonato de sodio 232,5 mg
Se disolvieron 100 mg de trióxido de arsénico en 10 ml de NaOH 0,5 M con calor (< diez minutos). Luego se añadieron 250 mg de carbonato de sodio (se disuelve casi inmediatamente) y se evaporó el exceso de agua. Una vez seco, por cada 17,5 mg (5 mg de trióxido de arsénico 12,5 mg de carbonato de sodio) se añadieron 232,5 mg de bicarbonato de sodio, y la mezcla seca se molió para reducir el tamaño de las partículas con un mortero y una maja. Luego se empaquetaron 3 cápsulas con 263 mg, 251 mg y 261 mg del polvo AC01 fabricado.
Luego se llevaron a cabo experimentos de disolución en el AC01 a 3 niveles de pH diferentes. Primero se usó fluido gástrico simulado (pH 1,24), luego una solución a pH 4,5 y luego una solución neutra a pH 7,0. Antes de la adición de las cápsulas, se calentaron 150 ml de la solución de disolución a 37 °C y la solución contenía una barra giratoria a una velocidad de 2. Luego se añadió la cápsula apropiada.
Se encontró que, en menos de dos minutos, en los tres medios de disolución, se disolvió el polvo AC01. Se notó que hay menos CO2 producido a un pH de 4,5 y 7. La propia cubierta de la cápsula también estaba menos disuelta a pH 4,5 y 7 pero estaba completamente vacía en cada caso. Experimentos similares realizados con 1 % y 2,5 % y 10 %, en la formación de la sal AC01 como se describió anteriormente, carbonato de sodio produjeron resultados de disolución similares.
Enfoque adicional para la formación de compuestos y tabletas
La fórmula a granel se proporciona más abajo para una serie de tabletas de diferentes concentraciones con las cantidades dadas relacionadas con la producción de un lote de 1000 cápsulas.
Cápsula activa de 10 mg:
Trióxido de arsénico 10 g
*10 g de agua
4 g de NaOH
25 g de carbonato de sodio
221 g de bicarbonato de sodio.
Esto proporciona un relleno de 260 mg.
Cápsula activa de 5 mg:
Trióxido de arsénico 5 g
*10 g de agua
4 g de NaOH
25 g de carbonato de sodio
231 g de bicarbonato de sodio.
Esto da un relleno de 265 mg.
Cápsula activa de 1 mg:
Trióxido de arsénico 1 g
*10 g de agua
4 g de NaOH
25 g de carbonato de sodio
240 g de bicarbonato de sodio.
Esto da un relleno de 270 mg.
* El agua se seca y no forma parte de la formulación final.
El procedimiento de fabricación es el siguiente para todas las cápsulas de fuerza. El trióxido de arsénico y el hidróxido de sodio dosificados se colocan en un recipiente adecuado. El agua dispensada se añade encima. Los materiales se mezclan por remolino. Se requiere precaución en este punto ya que la solución se calienta. Una vez que el trióxido de arsénico y el hidróxido de sodio se hayan disuelto por completo, añada el carbonato de sodio dosificado. Asegúrese de que el carbonato de sodio esté completamente humedecido. Para la preparación de 10 mg y 5 mg se forma una suspensión espesa, la de 1 mg forma un semisólido. A continuación, las mezclas se dejan enfriar a temperatura ambiente durante 4-24 horas.
A continuación, añada con cuidado las preparaciones al bicarbonato de sodio dosificado. Use un poco de bicarbonato para "lavar" toda la lechada y luego incorporar completamente la lechada en el bicarbonato. Pase la mezcla a través de una malla de 1,5-2,0 mm de tamaño de malla. Para garantizar que la pantalla no se mezcle y quede clara, esta etapa se puede realizar más de una vez. Típicamente, se observará un rendimiento del 98 % en este punto y, por lo general, es suficiente pasar el material dos veces mediante el uso de un tamiz de 1,7 mm. El objetivo es lograr un material granular que fluya libremente.
A continuación, el material se extiende sobre una bandeja y se coloca en un horno de vacío, se ajusta a 40-45 °C y se seca al vacío (la bomba funciona constantemente) durante 6-24 horas. Al calcular la pérdida por secado, debería ser aparente un nivel de humedad teórico de alrededor del 2 %. Luego, el material seco se pasa a través de un tamiz de 500 um y el material se pasa varias veces hasta que el tamiz se lava de manera efectiva. Luego, el material se mezcla en un mezclador de tipo turbular (10 minutos a 30 rpm) y luego estará listo para llenar las cápsulas. Se ha encontrado que este enfoque proporciona un material apropiadamente seco y de flujo libre que se presta a un fácil llenado de cápsulas posteriormente.
Una ventaja de la presente invención radica en asegurar una disolución muy rápida y completa del carbonato y/o bicarbonato de arsénico (preferentemente en forma de arsénico III) en el contenido del estómago (quimo), que tiene un pH de aproximadamente 1 en modo de reposo sin alimentos. Esto asegurará que la sal forme un ácido arsénico y esté fácilmente disponible para su absorción en el intestino delgado. Si no se produce esta disolución rápida y el contenido del estómago pasa al intestino delgado, que tiene un pH de aproximadamente 6, es poco probable que la sal de arsénico se disuelva y, por lo tanto, una parte pase a las heces. La clave en el tratamiento de pacientes con cáncer con una forma de suministro oral sólida es que la bioequivalencia durante un período de 24 horas sea aproximadamente la misma que la de la forma de inyección líquida. Cualquier fallo en la obtención de la disolución completa en el estómago significará que no se consigue este objetivo. La presente invención proporciona una sal de carbonato y/o bicarbonato de arsénico que satisface este requisito de una manera sorprendentemente efectiva.
La descripción anterior de diversas modalidades de la presente invención se proporciona para propósitos de descripción para un experto en la técnica relacionada. No pretende ser exhaustiva ni limitar la invención como se reivindicó a una modalidad única descrita. Como se mencionó anteriormente, numerosas alternativas y variaciones de la presente invención, tal como se reivindicó, serán evidentes para los expertos en la técnica de la enseñanza anterior. En consecuencia, mientras que algunas modalidades alternativas se han discutido específicamente, otras modalidades serán evidentes o serán desarrolladas con relativa facilidad por los expertos en la técnica. En consecuencia, esta memoria descriptiva de patente pretende abarcar todas las alternativas, modificaciones y variaciones de la presente invención reivindicada que se han discutido en la presente descripción, y otras modalidades que caen dentro del alcance de la invención como se reivindicó.
En las reivindicaciones que siguen y en la descripción anterior de la invención, excepto cuando el contexto claramente requiera lo contrario debido al lenguaje expreso o la implicación necesaria, la palabra "comprende", o variaciones de la misma que incluyen "comprende" o "que comprende", se usa en un sentido inclusivo, es decir, para especificar la presencia de los números enteros indicados pero sin excluir la presencia o suma de números enteros adicionales en una o más realizaciones de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende un carbonato de arsénico y/o bicarbonato de arsénico y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición farmacéutica comprende el carbonato y/o bicarbonato de arsénico en forma sólida.
2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el carbonato y/o bicarbonato de arsénico es un carbonato o bicarbonato de arsénico (III).
3. La composición de acuerdo la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el carbonato y/o bicarbonato de arsénico es carbonato y/o bicarbonato de arsénico de un metal alcalino y/o un metal alcalinotérreo, opcionalmente en donde el carbonato y/o bicarbonato de arsénico se selecciona del grupo que consiste en un carbonato y/o bicarbonato de arsénico de sodio, un carbonato y/o bicarbonato de arsénico de potasio y un carbonato y/o bicarbonato de arsénico de calcio.
4. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ion carbonato y/o bicarbonato de arsénico que forma parte de la sal de carbonato y/o bicarbonato de arsénico se selecciona del grupo que consiste en As(COa)2-, As(CO3)(OH)2-, As(CO3)2(OH)2-, y As(CÜ3)+ As(OH)2CO3- y As(OH)3(HCO3-)2, opcionalmente en donde el ion carbonato y/o bicarbonato de arsénico se puede combinar con un contraión seleccionado del grupo que consiste en sodio, potasio, calcio y amonio.
5. La composición de una cualquiera de la reivindicación 2 a la reivindicación 4, en donde el carbonato o bicarbonato de arsénico (III) se puede seleccionar del grupo que consiste en NaAs(OH)2CO3, As2(CO3)3, As(HCO3)3, Na2As(OH)3CO3, NaAs(CO3)2, Na3As(CO3)3, NaAs(HCO3)4, Na2As(HCO3)5, Na3As(HCO3)6 y compuestos de las mismas fórmulas en donde el sodio de las fórmulas se sustituye por otro contraión.
6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además un desintegrante y/o un dispersante, en donde el desintegrante o dispersante se selecciona del grupo que consiste en bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio y bicarbonato de magnesio.
7. Un carbonato y/o bicarbonato de arsénico para el uso en el tratamiento de un cáncer en un paciente, en donde el carbonato y/o bicarbonato de arsénico está en forma sólida.
8. El carbonato y/o bicarbonato de arsénico para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el cáncer se selecciona de una neoplasia maligna hematológica, un tumor sólido y un linfoma, opcionalmente en donde cuando el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia mieloblástica aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucémica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia indiferenciada aguda, leucemia mielocítica crónica y leucemia linfocítica crónica.
9. El carbonato y/o bicarbonato de arsénico para el uso de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en donde el carbonato y/o bicarbonato de arsénico se administra como parte de una terapia de combinación con un agente anticancerígeno seleccionado del grupo que consiste en compuestos de mostaza, mostaza nitrogenada, clorambucilo, melfalán, ciclofosfamida, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina, 5-fluorouracilo, floxuridina, metotrexato, vincristina, vinblastina, taxol, etopósido, tenipósido, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina, mitomicina, cisplatino, carboplatino, fosfato de estramustina, hidroxiurea, BCNU, procarbazina, interferones y ácido retinoico todo trans (ATRA), y retinoides.
10. El carbonato y/o bicarbonato de arsénico para el uso de una cualquiera de la reivindicación 7 a la reivindicación 9, en donde el carbonato y/o bicarbonato de arsénico se administra como un componente de la composición farmacéutica de una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 6
11. Un proceso para producir un carbonato y/o bicarbonato de arsénico en forma sólida para suministro oral a un paciente que necesita terapia contra el cáncer, que incluye las etapas de:
(a) solubilizar trióxido de arsénico en una solución fuertemente básica;
(b) poner en contacto la solución fuertemente básica con un compuesto de carbonato y/o bicarbonato; (c) eliminar el solvente de la solución fuertemente básica que contiene compuesto de carbonato y/o bicarbonato de arsénico disuelto,
para de esta manera producir el carbonato y/o bicarbonato de arsénico en forma sólida.
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11 en donde la solución fuertemente básica es una solución de al menos pH 9, opcionalmente en donde la solución fuertemente básica es una solución de un hidróxido de un metal alcalino y/o un metal alcalinotérreo o es hidróxido de amonio.
13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en donde se añade un dispersante y/o desintegrante al carbonato y/o bicarbonato de arsénico en forma sólida después de que se haya eliminado el solvente, en donde el desintegrante o dispersante se selecciona del grupo que consiste en bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio y bicarbonato de magnesio.
14. Un carbonato y/o bicarbonato de arsénico para el uso en el suministro de una cantidad terapéuticamente efectiva de un ion de arsénico a un paciente, en donde el carbonato y/o bicarbonato de arsénico se administra en forma sólida.
15. El carbonato y/o bicarbonato de arsénico para el uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el carbonato y/o bicarbonato de arsénico es para el uso en el tratamiento de un cáncer en el paciente.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL265986B (en) * 2016-12-01 2022-09-01 Eupharma Pty Ltd A drug compound that includes an alkali metal and/or an alkaline metal oxide tetraoxide (iii) and its uses
CN111762999B (zh) * 2020-07-08 2022-06-07 西安闪光能源科技有限公司 一种污泥脱水方法及脱水器
US11583552B2 (en) 2021-02-17 2023-02-21 Manoj Maniar Pharmaceutical formulation of arsenic trioxide

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4957606A (en) * 1987-07-28 1990-09-18 Juvan Christian H A Separation of dissolved and undissolved substances from liquids using high energy discharge initiated shock waves
CN1060935C (zh) * 1992-05-31 2001-01-24 丛繁滋 用于癌病灶直接给药的砷制剂的制备方法
US5397961A (en) * 1993-12-20 1995-03-14 Ayers; Richard A. Apparatus for generating a pulsed plasma in a liquid medium
US7507341B2 (en) * 1999-01-13 2009-03-24 Opencel Llc Method of and apparatus for converting biological materials into energy resources
US6030538A (en) * 1995-11-02 2000-02-29 Held; Jeffery S. Method and apparatus for dewatering previously-dewatered municipal waste-water sludges using high electrical voltages
IT1295067B1 (it) * 1997-09-25 1999-04-27 Walter Tarello Uso di arsenico per preparare un medicamento per il trattamento della sindrome premestruale
US6770304B2 (en) 1997-11-10 2004-08-03 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Process for producing arsenic trioxide formulations and methods for treating cancer using arsenic trioxide or melarsoprol
US6093432A (en) * 1998-08-13 2000-07-25 University Of Guelph Method and apparatus for electrically treating foodstuffs for preservation
US10188119B2 (en) * 2001-07-16 2019-01-29 Foret Plasma Labs, Llc Method for treating a substance with wave energy from plasma and an electrical arc
US7521071B2 (en) * 2002-10-09 2009-04-21 Versitech Limited Formulation of oral compositions comprising arsenic trioxide and methods of use thereof
WO2012098549A1 (en) * 2011-01-23 2012-07-26 Wadis Ltd. System and method for treatment of liquid

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