JP2002037729A - メナテトレノンを含有する医薬 - Google Patents
メナテトレノンを含有する医薬Info
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- JP2002037729A JP2002037729A JP2001151075A JP2001151075A JP2002037729A JP 2002037729 A JP2002037729 A JP 2002037729A JP 2001151075 A JP2001151075 A JP 2001151075A JP 2001151075 A JP2001151075 A JP 2001151075A JP 2002037729 A JP2002037729 A JP 2002037729A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】癌性腹膜炎及び/又は癌性腹水の治療剤を提供
する。 【解決手段】メナテトレノンを含有する癌性腹膜炎及び
/又は癌性腹水治療剤、より詳しくは、癌性腹膜炎及び/
又は癌性腹水が消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、リン
パ腫又は中皮腫による癌性腹膜炎及び/又は癌性腹水で
あるメナテトレノン含有の治療剤。更に、メナテトレノ
ンを含有する播種性癌の治療剤。
する。 【解決手段】メナテトレノンを含有する癌性腹膜炎及び
/又は癌性腹水治療剤、より詳しくは、癌性腹膜炎及び/
又は癌性腹水が消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、リン
パ腫又は中皮腫による癌性腹膜炎及び/又は癌性腹水で
あるメナテトレノン含有の治療剤。更に、メナテトレノ
ンを含有する播種性癌の治療剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、メナテトレノンを含有
する医薬、より詳しくはメナテトレノンを含有する癌性
腹水及び/又は播種性癌の治療剤に関する。
する医薬、より詳しくはメナテトレノンを含有する癌性
腹水及び/又は播種性癌の治療剤に関する。
【０００２】
【発明の背景及び従来技術】メナテトレノンは低トロン
ビン血症の治療剤及び骨粗鬆症の改善剤として広く用い
られている。また、特開平6―305955号公報にはメナテ
トレノンが細胞分化誘導作用を有する事が開示されてお
り、多くの固形癌にも有効である旨の記載がある。一
方、悪性腫瘍、特に癌の進展により漿膜面より露出し、
癌細胞が腹膜に直接浸潤して、播種性に、あるいはリン
パ行性に移転したものは癌性腹膜炎と総称されている。
原発は腹腔内臓器腫瘍が大半であり、特に胃癌、卵巣癌
が多い。癌性腹膜炎が進展すると癌性腹水を生じる。癌
性腹膜炎又は癌性腹水の治療には、一般には、塩制限と
サイアザイド系利尿剤の投与とともにスピロノラクト
ン、フルオセミドの投与が行われることが多い。利尿剤
でコントロールできなくなって腹水が増加し、呼吸困難
や腹満で苦痛が増す場合にはやむを得ず腹水穿刺により
腹水の排液を行う。また、化学療法としては、シスプラ
チン投与が胃癌などの癌性腹膜炎に有効で腹水を７０〜
９０％コントロールできるとされており、別にマイトマ
イシンＣを１０〜２０ｍｇ週1回、又は６ｍｇ週２回の
腹腔内注入も多く行われる。他に、免疫療法剤、サイト
カイン、ステロイドホルモンなどの投与も行われること
がある。（有吉 寛他編、臨床腫瘍学６７、１６３１
頁、１９９９年、癌と化学療法社）
ビン血症の治療剤及び骨粗鬆症の改善剤として広く用い
られている。また、特開平6―305955号公報にはメナテ
トレノンが細胞分化誘導作用を有する事が開示されてお
り、多くの固形癌にも有効である旨の記載がある。一
方、悪性腫瘍、特に癌の進展により漿膜面より露出し、
癌細胞が腹膜に直接浸潤して、播種性に、あるいはリン
パ行性に移転したものは癌性腹膜炎と総称されている。
原発は腹腔内臓器腫瘍が大半であり、特に胃癌、卵巣癌
が多い。癌性腹膜炎が進展すると癌性腹水を生じる。癌
性腹膜炎又は癌性腹水の治療には、一般には、塩制限と
サイアザイド系利尿剤の投与とともにスピロノラクト
ン、フルオセミドの投与が行われることが多い。利尿剤
でコントロールできなくなって腹水が増加し、呼吸困難
や腹満で苦痛が増す場合にはやむを得ず腹水穿刺により
腹水の排液を行う。また、化学療法としては、シスプラ
チン投与が胃癌などの癌性腹膜炎に有効で腹水を７０〜
９０％コントロールできるとされており、別にマイトマ
イシンＣを１０〜２０ｍｇ週1回、又は６ｍｇ週２回の
腹腔内注入も多く行われる。他に、免疫療法剤、サイト
カイン、ステロイドホルモンなどの投与も行われること
がある。（有吉 寛他編、臨床腫瘍学６７、１６３１
頁、１９９９年、癌と化学療法社）
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】癌性腹膜炎、癌性腹水
の治療においては、利尿剤の投与では効果が十分でない
ことが多く、腹腔穿刺では、大量の腹水を一時に急速に
廃液すると、低血圧や眩暈、悪心嘔吐、意識混濁やショ
ックに陥り死に至ることがあり、また、シスプラチンの
投与は、シスプラチンが腎毒性を有するため腹水の除去
に対しては慎重に投与する必要があり、マイトマイシン
等の化学療法剤は骨髄抑制、嘔気、嘔吐等の副作用があ
る。このように癌性腹膜炎、癌性腹水は一旦発症すると
治療に難渋することが多く、患者のクオリティーオブラ
イフ（Quality of Life）改善の点からも、より副作
用の少なく効果的な治療剤が求められている。本発明者
は、この課題を解決すべく鋭意治療を行っているが、ま
ったく意外なことに以下に示す構成により課題を解決で
きることを見出し本発明を完成した。
の治療においては、利尿剤の投与では効果が十分でない
ことが多く、腹腔穿刺では、大量の腹水を一時に急速に
廃液すると、低血圧や眩暈、悪心嘔吐、意識混濁やショ
ックに陥り死に至ることがあり、また、シスプラチンの
投与は、シスプラチンが腎毒性を有するため腹水の除去
に対しては慎重に投与する必要があり、マイトマイシン
等の化学療法剤は骨髄抑制、嘔気、嘔吐等の副作用があ
る。このように癌性腹膜炎、癌性腹水は一旦発症すると
治療に難渋することが多く、患者のクオリティーオブラ
イフ（Quality of Life）改善の点からも、より副作
用の少なく効果的な治療剤が求められている。本発明者
は、この課題を解決すべく鋭意治療を行っているが、ま
ったく意外なことに以下に示す構成により課題を解決で
きることを見出し本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、メナテトレノ
ンを含有する癌性腹水治療剤である。本発明はまた、メ
ナテトレノンを含有する播種性癌の治療剤である。メナ
テトレノンとは、化学名２―メチルー３―テトラプレニ
ルー１、４―ナフトキノン（2-methl-3-tetraprenyl-1,
4-naphthoquinone）である。構造式を以下に示す。
ンを含有する癌性腹水治療剤である。本発明はまた、メ
ナテトレノンを含有する播種性癌の治療剤である。メナ
テトレノンとは、化学名２―メチルー３―テトラプレニ
ルー１、４―ナフトキノン（2-methl-3-tetraprenyl-1,
4-naphthoquinone）である。構造式を以下に示す。
【０００５】
【化１】 メナテトレノンは黄色の結晶又は油状の物質で、におい
及び味はなく、光により分解しやすい。また、水にはほ
とんど溶けない。メナテトレノンは、ビタミンＫ２とも
称され、その薬理作用は、血液凝固因子（プロトロンビ
ン、VII、IX、X）のタンパク合成過程で、グルタミン酸
残基が生理活性を有するγ-カルボキシグルタミン酸に
変換する際のカルボキシル化反応に関与するものであ
り、正常プロトロンビン等の肝合成を促進し、生体の止
血機構を賦活して生理的に止血作用を発現するものであ
る。
及び味はなく、光により分解しやすい。また、水にはほ
とんど溶けない。メナテトレノンは、ビタミンＫ２とも
称され、その薬理作用は、血液凝固因子（プロトロンビ
ン、VII、IX、X）のタンパク合成過程で、グルタミン酸
残基が生理活性を有するγ-カルボキシグルタミン酸に
変換する際のカルボキシル化反応に関与するものであ
り、正常プロトロンビン等の肝合成を促進し、生体の止
血機構を賦活して生理的に止血作用を発現するものであ
る。
【０００６】メナテトレノンは特開昭４９―５５６５０
号公報等に開示される方法により製造することができる
他、合成メーカーから容易に入手することもできる。ま
た、メナテトレノンはカプセル剤、注射剤等の製剤とし
ても入手できる。本発明における癌性腹水とは、原発が
上皮性腫瘍、悪性リンパ腫又は肉腫などの非上皮性腫瘍
である癌性腹水であり、中でも特に消化器癌、卵巣癌、
子宮癌、乳癌、リンパ腫又は中皮腫を原発とする癌性腹
水である。癌性腹水は一般に癌性腹膜炎が進展すると生
じるものであり、本願発明により癌性腹水が減少すると
癌性腹膜炎の症状も寛解するので、本発明はまた、癌性
腹膜炎治療剤である。癌性腹水中には、原発癌細胞が播
種されており、本発明により腹水中の原発播種癌細胞が
減少するため、本発明はまた、メナテトレノンを含有す
る播種性癌の治療剤である。本発明においては、メナテ
トレノンは腹腔内に直接投与するのがもっとも効果的で
あり、一般には注射剤として投与されるが、カプセル剤
等として経口的に投与することもできる。腹腔内に投与
する場合の投与量は、一回１ｍｇ〜１００ｍｇであり、
好ましくは１０ｍｇ〜６０ｍｇ、より好ましくは２０ｍ
ｇ〜４０ｍｇであり、腹腔内に直接注射投与する。投与
間隔は、症状により異なるが、１日２回から１週間に１
回程度である。
号公報等に開示される方法により製造することができる
他、合成メーカーから容易に入手することもできる。ま
た、メナテトレノンはカプセル剤、注射剤等の製剤とし
ても入手できる。本発明における癌性腹水とは、原発が
上皮性腫瘍、悪性リンパ腫又は肉腫などの非上皮性腫瘍
である癌性腹水であり、中でも特に消化器癌、卵巣癌、
子宮癌、乳癌、リンパ腫又は中皮腫を原発とする癌性腹
水である。癌性腹水は一般に癌性腹膜炎が進展すると生
じるものであり、本願発明により癌性腹水が減少すると
癌性腹膜炎の症状も寛解するので、本発明はまた、癌性
腹膜炎治療剤である。癌性腹水中には、原発癌細胞が播
種されており、本発明により腹水中の原発播種癌細胞が
減少するため、本発明はまた、メナテトレノンを含有す
る播種性癌の治療剤である。本発明においては、メナテ
トレノンは腹腔内に直接投与するのがもっとも効果的で
あり、一般には注射剤として投与されるが、カプセル剤
等として経口的に投与することもできる。腹腔内に投与
する場合の投与量は、一回１ｍｇ〜１００ｍｇであり、
好ましくは１０ｍｇ〜６０ｍｇ、より好ましくは２０ｍ
ｇ〜４０ｍｇであり、腹腔内に直接注射投与する。投与
間隔は、症状により異なるが、１日２回から１週間に１
回程度である。
【０００７】メナテトレノンの注射剤は、商品名ケイツ
ーＮ注（エーザイ株式会社製）として入手でき、カプセ
ル剤は商品名ケイツーカプセル（エーザイ株式会社製）
として、またシロップ剤は商品名ケイツーシロップ（エ
ーザイ株式会社製）として入手することができる。メナ
テトレノンは水にほとんど溶けないため注射剤を製造す
るためには、例えば、特開昭５９―１０４３１３号公報
等に開示される方法によることができる。メナテトレノ
ン含有固形製剤を製造するためには、公知の方法、例え
ば、メナテトレノンを、乳糖、マンニトール、結晶セル
ロース等の賦形剤、デンプン、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等の結合剤と混合し、水又
はエタノール等を加えて造粒、乾燥、篩過することによ
り顆粒剤とすることができ、更にカプセルに充填するこ
とによりカプセル剤とすることもできる。
ーＮ注（エーザイ株式会社製）として入手でき、カプセ
ル剤は商品名ケイツーカプセル（エーザイ株式会社製）
として、またシロップ剤は商品名ケイツーシロップ（エ
ーザイ株式会社製）として入手することができる。メナ
テトレノンは水にほとんど溶けないため注射剤を製造す
るためには、例えば、特開昭５９―１０４３１３号公報
等に開示される方法によることができる。メナテトレノ
ン含有固形製剤を製造するためには、公知の方法、例え
ば、メナテトレノンを、乳糖、マンニトール、結晶セル
ロース等の賦形剤、デンプン、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等の結合剤と混合し、水又
はエタノール等を加えて造粒、乾燥、篩過することによ
り顆粒剤とすることができ、更にカプセルに充填するこ
とによりカプセル剤とすることもできる。
【０００８】メナテトレノンは極めて安全性の高い薬物
である。急性毒性試験として、マウス、ラット及びイヌ
に１００、２００mg/kg、またカニクイザルに１５、５
０mg/kgを静注し、１４日間観察したところ、いずれの
動物においても死亡例は認められなかった。また、イヌ
及びカニクイザルにおいて、血液・病理組織学的検査で
軽度の貧血がみられた以外に毒性変化は認められなかっ
た。さらに、亜急性毒性として、ラット及びイヌに５、
１５、５０mg/kg/日を４週間静注して剖検、血液検査、
生化学検査、尿検査を行ったところ、貧血傾向以外は異
常所見は認められず、４週間の休薬後にはこの貧血傾向
はみられず回復性が認められた。
である。急性毒性試験として、マウス、ラット及びイヌ
に１００、２００mg/kg、またカニクイザルに１５、５
０mg/kgを静注し、１４日間観察したところ、いずれの
動物においても死亡例は認められなかった。また、イヌ
及びカニクイザルにおいて、血液・病理組織学的検査で
軽度の貧血がみられた以外に毒性変化は認められなかっ
た。さらに、亜急性毒性として、ラット及びイヌに５、
１５、５０mg/kg/日を４週間静注して剖検、血液検査、
生化学検査、尿検査を行ったところ、貧血傾向以外は異
常所見は認められず、４週間の休薬後にはこの貧血傾向
はみられず回復性が認められた。
【０００９】
【効果】本発明により、癌性腹水が顕著に減少し、更に
腹水に播種された癌細胞も減少することが示唆された
が、以下に効果の詳細を説明する。 効果例１ ４７歳男子：胃癌（スキルス癌）を原発として、癌性腹
膜炎を起こし更に癌性腹水を生じた入院患者に対し、シ
スプラチン８０ｍｇの腹腔内投与を行ったが症状の改善
はみられなかった。この患者に対し、シスプラチン投与
に代え、メナテトレノン４０ｍｇを腹腔内投与したとこ
ろ腹水が顕著に減少した。図１にメナテトレノン投与と
腹囲及び体重の変化を示すグラフを示した。腹囲及び体
重の増加は腹水の増加を、腹囲及び体重の減少は腹水の
減少を反映するものである。シスプラチン投与では腹
囲、体重とも増加し、腹水の増加を抑制できなかった
が、メナテトレノン投与後には腹囲、体重とも著しく減
少し、腹水が減少したことが明らかである。メナテトレ
ノン４０ｍｇを１週間に１回腹腔内に投与することによ
り、腹囲、体重（従って腹水）は減少を続けた。この治
療期間中は他の薬剤を投与していないため、腹水の減少
はメナテトレノン投与による効果であることは明らかで
ある。メナテトレノン投与による顕著な効果により、患
者の苦痛が著しく軽減するとともに、全身症状も改善す
ることにより、原発の胃癌の治療に入ることができた。
副作用は全くみられなかった。更に、腹水中の腫瘍マー
カー（CA19-9及びCEA）を測定したところ、メナテトレ
ノン投与によりこれら腫瘍マーカーが顕著に減少した。
腹水中には、ガン細胞が播種されており、これにより腹
水中の腫瘍マーカーが増加したものと考えられるが、腫
瘍マーカーが減少したことは、腹水中のガン細胞が減少
したことを示すものである。
腹水に播種された癌細胞も減少することが示唆された
が、以下に効果の詳細を説明する。 効果例１ ４７歳男子：胃癌（スキルス癌）を原発として、癌性腹
膜炎を起こし更に癌性腹水を生じた入院患者に対し、シ
スプラチン８０ｍｇの腹腔内投与を行ったが症状の改善
はみられなかった。この患者に対し、シスプラチン投与
に代え、メナテトレノン４０ｍｇを腹腔内投与したとこ
ろ腹水が顕著に減少した。図１にメナテトレノン投与と
腹囲及び体重の変化を示すグラフを示した。腹囲及び体
重の増加は腹水の増加を、腹囲及び体重の減少は腹水の
減少を反映するものである。シスプラチン投与では腹
囲、体重とも増加し、腹水の増加を抑制できなかった
が、メナテトレノン投与後には腹囲、体重とも著しく減
少し、腹水が減少したことが明らかである。メナテトレ
ノン４０ｍｇを１週間に１回腹腔内に投与することによ
り、腹囲、体重（従って腹水）は減少を続けた。この治
療期間中は他の薬剤を投与していないため、腹水の減少
はメナテトレノン投与による効果であることは明らかで
ある。メナテトレノン投与による顕著な効果により、患
者の苦痛が著しく軽減するとともに、全身症状も改善す
ることにより、原発の胃癌の治療に入ることができた。
副作用は全くみられなかった。更に、腹水中の腫瘍マー
カー（CA19-9及びCEA）を測定したところ、メナテトレ
ノン投与によりこれら腫瘍マーカーが顕著に減少した。
腹水中には、ガン細胞が播種されており、これにより腹
水中の腫瘍マーカーが増加したものと考えられるが、腫
瘍マーカーが減少したことは、腹水中のガン細胞が減少
したことを示すものである。
【００１０】
【作用】メナテトレノンが、癌性腹膜炎及び/又は癌性
腹水の治療効果を示すメカニズムは明らかではない。し
かし、メナテトレノンの側鎖であるゲラニルゲラニオー
ルが、アポトーシス誘導作用を有することが知られてお
り、本願発明の効果もアポトーシス誘導と何らかの関連
があるものと推察される。
腹水の治療効果を示すメカニズムは明らかではない。し
かし、メナテトレノンの側鎖であるゲラニルゲラニオー
ルが、アポトーシス誘導作用を有することが知られてお
り、本願発明の効果もアポトーシス誘導と何らかの関連
があるものと推察される。
【００１１】
【図１】図１はメナテトレノン投与前後の腹囲及び体重
の変化を示すグラフである。CDDPはシスプラチン、Ｋ２
はメナテトレノン、i.p.は腹腔内投与を意味する。
の変化を示すグラフである。CDDPはシスプラチン、Ｋ２
はメナテトレノン、i.p.は腹腔内投与を意味する。
Claims (3)
- 【請求項１】メナテトレノンを含有する癌性腹膜炎及び
/又は癌性腹水治療剤。 - 【請求項２】癌性腹膜炎及び/又は癌性腹水が消化器
癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、リンパ腫又は中皮腫による
癌性腹膜炎及び/又は癌性腹水である請求項1記載の治療
剤。 - 【請求項３】メナテトレノンを含有する播種性癌の治療
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001151075A JP2002037729A (ja) | 2000-05-19 | 2001-05-21 | メナテトレノンを含有する医薬 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000147579 | 2000-05-19 | ||
| JP2000-147579 | 2000-05-19 | ||
| JP2001151075A JP2002037729A (ja) | 2000-05-19 | 2001-05-21 | メナテトレノンを含有する医薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002037729A true JP2002037729A (ja) | 2002-02-06 |
Family
ID=26592199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001151075A Pending JP2002037729A (ja) | 2000-05-19 | 2001-05-21 | メナテトレノンを含有する医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002037729A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2004056351A1 (ja) * | 2002-12-20 | 2006-04-20 | エーザイ株式会社 | Ｐｋａ活性調節剤 |
-
2001
- 2001-05-21 JP JP2001151075A patent/JP2002037729A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2004056351A1 (ja) * | 2002-12-20 | 2006-04-20 | エーザイ株式会社 | Ｐｋａ活性調節剤 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20060705 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20070130 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20070130 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080131 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080714 |