CN107206022B - 含砷的组合物及其在治疗方法中的用途 - Google Patents

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Abstract

提供了一种药物组合物，其包含高度可溶的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐化合物，其对治疗包括急性早幼粒细胞白血病的多种癌症是有用的。砷碳酸盐和/或碳酸氢盐作为固体，并且因此可口服递送，是三氧化二砷静脉溶液的改进的生物等效的递送形式。

Description

含砷的组合物及其在治疗方法中的用途
技术领域
本发明涉及癌症的药物制剂和药物治疗领域。更具体地，本发明涉及含砷组合物及其在某些癌症的治疗中的用途。
背景技术
本文中对背景技术的任何引用不应被解释为承认这些技术在澳大利亚或其他地方构成公知常识。
急性早幼粒细胞白血病(APL)是一种罕见的疾病，占成人急性骨髓性白血病的10-15％。APL的特征是无性系造血前体的积累在特定发育阶段被阻断。APL被法国-美国-英国(FAB)形态学方案归类为急性骨髓性白血病(AML)的M3亚型。骨髓形态的特征在于大于30％的胚细胞和异常早幼粒细胞；多个奥氏小体，大量颗粒遮蔽嗜碱性细胞质，以及强阳性细胞化学。
尽管该白血病的极罕见变体显示染色体11/17和5/17的平衡易位，但该疾病涉及染色体15和17(t15：17)的平衡易位。由于这些易位，APL胚细胞总是合成维甲酸受体α型的异常融合形式，在t15：17的情况下为PML-RARα，在t11：17和t5：17的情况下为PLZF-RARα和NPMRARα。此外，t15：17染色体易位的断点是异源的，导致至少三种分子类型的PML-RARα融合蛋白。PML/RARα融合蛋白通过在髓样分化的早幼粒细胞阶段引起成熟阻碍被认为在APL发病机制中起重要作用。这些分子缺陷允许将APL患者分为两类：全反式维甲酸(ATRA)敏感型和ATRA抗性型。具有t15：17和t5：17易位的患者是ATRA敏感的，而具有t11：17易位的患者是具有抗性的。除了其他的作用之外，这种突变蛋白将解聚PML致癌域(POD)，其是与核基质连接的球形核体。POD的这种组织破坏也被认为通过引起细胞凋亡机制的抑制而在APL发病机制中发挥关键作用。可以使用特异性PML和RARα寡核苷酸的逆转录酶-聚合酶链反应(RTPCR)来证明t(15：17)易位。根据所使用的RT-PCR技术，其灵敏度水平可在1/104和1/106个细胞之间变化。
新诊断的APL患者的治疗包括两个阶段：实现缓解的诱导期(由骨髓间隙定义)，然后是一组巩固和维持的循环。
全反式维甲酸(ATRA)与蒽环霉素化学疗法(CT)联用(伊达比星；BLOOD，第120卷，第8期)已经被认为是APL标准一线治疗，尽管来自Iland等(2012)总结澳大利亚白血病和淋巴瘤组(ALLG)的研究的最近的数据表明，在一线疗法中，ATRA加CT与静脉(IV)三氧化二砷联合可提供更有效的治疗方案。已经确定三氧化二砷作为三线环境中患者的有效疗法，而这些近期的来自ALLG研究的结果进一步突显了三氧化二砷作为APL中有效治疗的价值。
虽然三氧化二砷(As2O3)是众所周知的毒药，但它已经在医疗上使用了很长时间。1865年，已经描述了砷化合物(通常称为Fowler's溶液，其是含有1％亚砷酸钾(KAsO2)的溶液)用于治疗慢性骨髓性白血病。由于其慢性毒性，这种治疗在20世纪中期被非特异性烷基磺酸盐化学治疗剂-二甲磺酸丁酯替代。经过大规模的临床筛查，发现对一些人类癌症如白血病、食管癌和淋巴瘤具有治疗效果。
现在有许多商业上可用的APL治疗，其以无菌静脉(IV)输液的形式使用三氧化二砷作为活性成分，其中通过将浓缩的三氧化二砷10mg/10ml静脉溶液稀释到含有无菌盐水或葡萄糖的输液袋，并且患者通过缓慢输液给药，由此治疗进行。
三氧化二砷的无菌静脉制剂及其在治疗各种类型的白血病中的用途已在美国专利7,879,364和WO2004/032822中公开。由于三氧化二砷在生理pH或酸性pH下仅微溶于水，所以这些文件描述了在高pH值(例如大于12)的水溶液中溶解三氧化二砷。为了有助于溶解所有的三氧化二砷并获得澄清溶液，推荐搅拌和加热。由此提供的溶液碱性太大，不能用作药物组合物，因此首先将该溶液在水中稀释，例如稀释到浓度为约1mg/mL，pH 12。然后用盐酸调节三氧化二砷溶液，持续搅拌，直到pH为8.0至8.5。美国专利7,879,364的发明人指出高度浓缩的盐酸不适合，因为它引起沉淀。然后将部分中和的三氧化二砷溶液灭菌并包装。
无菌静脉制剂具有许多缺点。首先，其必须通过将1mg/mL溶液无菌加入到无菌输液袋中(通常由医院复合实验室进行)制备。其次，输送形式为通过缓慢输注稀释的静脉袋，因此病人在大约4至6个月的诱导和维持治疗阶段内，在相当多的情况下必须在医院花费许多小时的时间。这是对患者、患者家庭、医院资源和医务人员时间的相当大的消耗。
因此，需要一种改进的制剂来输送可用于治疗多种形式的癌症的活性砷物质。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了包含砷碳酸盐和/或碳酸氢盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
合适地，药物组合物包含固体形式的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐。
优选地，砷碳酸盐和/或碳酸氢盐是砷(III)碳酸盐或碳酸氢盐。
在某些实施方式中，砷碳酸盐和/或碳酸氢盐可以是碱金属和/或碱土金属的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐。
在一个优选实施方式中，砷碳酸盐和/或碳酸氢盐可以选自由碳酸砷钠和/或碳酸氢砷钠、碳酸砷钾和/或碳酸氢砷钾、碳酸砷钙和/或碳酸氢砷钙组成的组。
优选地，砷碳酸盐和/或碳酸氢盐是碳酸砷钠和/或碳酸氢砷钠，更优选碳酸砷(III)钠或碳酸氢砷(III)钠。
在一个实施方式中，砷(III)碳酸盐或碳酸氢盐可以选自由NaAs(OH)2CO3、As2(CO3)3、As(HCO3)3、Na2As(OH)3CO3、NaAs(CO3)2、Na3As(CO3)3、NaAs(HCO3)4、Na2As(HCO3)5、Na3As(HCO3)6和紧密相关的类似物(其中示出的化学式中的钠被其他的反荷离子代替)组成的组。
反荷离子可以选自钠，钾，钙和铵。
优选地，所述砷碳酸盐和/或碳酸氢盐是砷碳酸盐化合物或盐。
根据本发明的第二方面，提供了一种治疗患者中的癌症的方法，包括向患者口服给予砷碳酸盐和/或碳酸氢盐从而治疗癌症的步骤。
本发明的第三方面在于用于治疗患者中的癌症的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐。
在第二和第三方面的某些实施方式中，砷碳酸盐和/或碳酸氢盐以固体形式施用。
对于第二和第三方面，在一个实施方式中，癌症是血液恶性肿瘤。在一个实施方式中，癌症是白血病，多发性骨髓瘤，实体瘤或淋巴瘤。
优选地，癌症是急性早幼粒细胞白血病(APL)。
第二和第三方面的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐可以如第一方面所述。砷碳酸盐和/或碳酸氢盐可以作为第一方面的药物组合物的一部分来施用。
根据本发明的第四方面，提供了一种用于生产固体形式的用于口服递送至需要癌症治疗的患者的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐的方法，包括以下步骤：
(a)在强碱性溶液中溶解三氧化二砷；
(b)将强碱性溶液与碳酸盐和/或碳酸氢盐化合物接触；和
(c)从含有溶解的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐化合物的强碱溶液中除去溶剂；
从而产生固体形式的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐。
强碱性溶液可以是至少pH 10，优选至少pH 11，更优选至少pH 12，甚至更优选约pH 13的溶液。
强碱性溶液可以是碱金属和/或碱土金属的氢氧化物或氢氧化铵溶液。
本发明的第五方面在于通过第四方面的方法制备的固体形式的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐。
本发明的第六方面在于一种将治疗有效量的砷递送到患者的方法，包括向患者施用适量的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐的步骤。
适当地，施用是口服施用固体形式的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐。
第六方面的方法可以包括对于第一至第五方面所述的任何实施方式。
在上述各个部分中提到的本发明的各种特征和实施方式，细节上作必要的修改，视情况而定适用于其他部分。因此，一个部分中指定的特征可以适当地与其他部分中指定的特征组合。
从下面的详细描述中，本发明的其它特征和优点将变得显而易见。
附图说明
为了使本发明可以容易地被理解并付诸实践，现在将参照附图通过实例来描述优选实施方式，其中：
图1是作为本发明的砷(III)碳酸盐的偶砷碳酸盐AC01的X射线光电子能谱(XPS)扫描；和
图2是在图1中看到的关键峰的一系列高分辨率图像。
具体实施方式
本发明至少部分地基于以下实施：三氧化二砷的水溶性差的问题以及三氧化二砷极难溶解在恰好碱性溶液以外的任何物质中的问题可以通过在其递送至患者前形成更加可溶的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐(优选为砷(III)碳酸盐和/或碳酸氢盐)来克服。溶解度问题的典型解决方案是将三氧化二砷溶解在氢氧化钠溶液中，然后将该溶液的pH调节至pH 6至8，以更适合以液体形式输送给患者。由于担心三氧化二砷从溶液中沉淀，一直避免使用浓酸。
本发明人意外地发现，当将三氧化二砷的氢氧化钠溶液用碳酸盐或碳酸氢盐化合物干燥时，形成砷(III)碳酸盐或碳酸氢盐，其随后可以非常快速地溶解在胃酸中，而不会有任何溶解的三氧化二砷沉淀。这违反了传统的认知，其教导强酸性胃液在盐溶解后导致三氧化二砷几乎立即从溶液中沉淀。该发现允许以方便的固体形式口服递送作为与无菌静脉产品相当的有效的三氧化二砷的砷III离子，其可制成片剂、栓剂、颗粒或优选胶囊的形式。人们长期以来需要这样一种递送选项，因为它可以大大减少患者在医院需要花费的时间，特别是在治疗的维持阶段。这是对患者的改善，并且在医院资源方面节省了大量成本。
在此之前，在很长时间内做出了许多有据可查的尝试，用于寻找可以口服递送的三氧化二砷的固体形式。盐和/或颗粒微粉化、润湿或表面活性剂、强分散剂如(柠檬酸)和其他方法的使用全部试验未成功。
固体口服形式的三氧化二砷的应用的进一步阻碍是：为了实现可接受的生物利用度，三氧化二砷必须在少于约20分钟，优选少于约10分钟内溶解在胃内。这是因为三氧化二砷的砷(III)离子的吸收发生在小肠的远端部分，并且在含有约250mL液体的胃部中的胃排空发生在23分钟多一点内。空胃的胃液pH值约为1-2，是强酸性的。在排出到远端小肠时，pH值升高至>pH6，因此任何未溶解的固体盐的溶解可能缓慢或延缓。
这意味着三氧化二砷的任何口服递送形式必须在20分钟、优选明显更少的最大时间范围内在pH1至2下可溶，以确保以及时且可预测的方式全部递送溶解的三氧化二砷。这种溶解时间范围无法通过固体三氧化二砷的应用而满足，其在中性pH下仅微溶，尽管其在酸性pH值被认为更易溶解，已经发现甚至在体外在低pH下强烈搅拌仍然是非常缓慢的过程(见后面的实验部分)。然而，发明人发现在20分钟的时间内干燥的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐将完全溶解在胃液中，该发现已经允许成功地解决这个挑战，同时仍然递送期望的活性砷三价阳离子，其通过静脉路线递送。更令人惊奇的是，在一个实施方式中，在胃液中的完全溶解显示在少于30秒内发生。即使使用砷的可溶性偏盐的固体盐形式，如偏亚砷酸钠或钾，也无法实现该极短的时间。
重要的是，砷(III)碳酸盐或碳酸氢盐的强碱性引起非常快速的起泡和剧烈的泡腾，导致粉末的溶解和盐作为砷(III)阳离子分散在胃液的酸中。反应非常快，如实验部分所示。重要的是，当与像偏亚砷酸钠(如实验部分所示，其也将溶解得更慢)这样的盐相比时，强酸/强碱反应引起湍流的嘶嘶声和起泡效应，泡腾有助于将砷离子混合在胃液中。
除上述之外，口服递送组合物中的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐相对其它砷盐(如偏亚砷酸钠)有两个关键优点，包括：(i)在胃的酸性条件下(或甚至在中性pH)明显更快的溶解和(ii)高碱性但是固体的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐的爆炸性起泡泡腾引起在胃中的快速混合和分散。泡腾是关键特征，因为其效果意味着胃中的有利混合，然后迅速排空到远端小肠中，其中如果砷盐未被令人满意地溶解和混合，则较高的pH环境将限制溶解度。体内产生的混合物是活性砷III阳离子，钠阳离子(如果使用钠盐)，二氧化碳和碳酸，所有这些都模拟接受碱性预先溶解的三氧化二砷注射的效果。实质上，这意味着通过本发明的方法提供的砷III阳离子的剂量与患者被给予相同的三氧化二砷的静脉剂量相同，因此对癌症和其他疾病过程的治疗效果基于三氧化二砷治疗的已知功效是可预期的。
在本专利说明书中，诸如第一和第二，左和右，前和后，顶部和底部等的形容词仅用于区别于另一元件或方法步骤限定一个元件或方法步骤，而不一定需要由形容词描述的特定相对位置或顺序。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
本文所用的术语“分散剂”是指改善砷碳酸盐或碳酸砷盐的颗粒彼此分离从而有助于改善该盐在患者胃液中的溶解速度的试剂。
如本文中关于由砷碳酸盐或碳酸氢盐治疗的各种癌症所使用的术语“治疗”，意味着疾病和与疾病相关的症状得到缓解，减少，治愈或置于缓解期。
根据本发明的第一方面，提供了包含砷碳酸盐和/或碳酸氢盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
合适地，药物组合物包含固体形式的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐。
优选地，砷碳酸盐和/或碳酸氢盐是砷(III)碳酸盐或碳酸氢盐。
在某些实施方式中，砷碳酸盐和/或碳酸氢盐可以是碱金属和/或碱土金属的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐。在一个优选实施方式中，砷碳酸盐和/或碳酸氢盐可以选自由碳酸砷钠和/或碳酸氢砷钠，碳酸砷钾和/或碳酸氢砷钾和碳酸砷钙和/或碳酸氢砷钙组成的组。
优选地，砷碳酸盐和/或碳酸氢盐是碳酸砷钠和/或碳酸氢砷钠，更优选碳酸砷(III)钠或碳酸氢砷(III)钠。
可形成砷碳酸盐和/或碳酸氢盐的一部分的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐离子是As(CO3)2 -、As(CO3)(OH)2 -、As(CO3)2(OH)2-、As(CO3)+、As(OH)2CO3 -。
这些可以与反荷离子组合，所述反荷离子可以选自钠，钾，钙和铵。
在一个实施方式中，砷(III)碳酸盐或碳酸氢盐可以选自由NaAs(OH)2CO3、As2(CO3)3、As(HCO3)3、Na2As(OH)3CO3、NaAs(CO3)2、Na3As(CO3)3、NaAs(HCO3)4、Na2As(HCO3)5、Na3As(HCO3)6和紧密相关的类似物(其中示出的化学式中的钠被另外的反荷离子代替)组成的组。
反荷离子可以选自钠，钾，钙和铵。
砷碳酸盐和/或碳酸氢盐可以是通过将三氧化二砷溶解在碱金属和/或碱土金属的氢氧化物的溶液中并与碳酸盐或碳酸氢盐化合物反应形成的盐。已知三氧化二砷仅在高pH下(例如高于约pH 12)可溶于水溶液中，因此只有强碱的溶液(例如由碱金属和/或碱土金属的氢氧化物形成的溶液)可能是适用的。然而，潜在的任何强碱(例如氢氧化铵)可用于溶解三氧化二砷，因此可能是适用的。
在一个实施方式中，碱金属和/或碱土金属的氢氧化物可以选自由氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁，氢氧化钙，氢氧化锂，氢氧化铷，氢氧化锶，氢氧化钡和氢氧化铯组成的组。已知这些氢氧化物形成强碱性水溶液。由于反荷离子的性质，这些氢氧化物中的一些可能不如其他有利。例如，一些锂盐在生理上可能不太优选。由于目前临床使用含有三氧化二砷的氢氧化钠的pH调节溶液用于静脉输送，所以使用氢氧化钠形成强碱性溶液(其中溶解有三氧化二砷)是特别优选的。这表明三氧化二砷的氢氧化钠溶液的静脉使用在已知的砷毒性程度内是安全的，并且可有效治疗癌症。
在另一个实施方式中，氢氧化物可以是氢氧化铵
组合物还可以包含干燥剂、崩解剂或分散剂。干燥剂、崩解剂或分散剂可以是泡腾的。在一个实施方式中，干燥剂、崩解剂或分散剂是碳酸氢盐和/或碳酸盐。合适地，崩解剂或分散剂选自由碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钙，碳酸镁和碳酸氢镁组成的组。
崩解剂或分散剂有助于砷碳酸盐和/或碳酸氢盐在胃液中的快速溶解。使用泡腾崩解剂或分散剂，例如碱金属或碱土金属的碳酸氢盐或碳酸盐，在与胃液接触时特别有效，因为具有立即和剧烈的起泡反应，其用于有效地分离砷碳酸盐和/或碳酸氢盐的颗粒，使其成为溶解的离子形式。
组合物可以是片剂，栓剂，颗粒或胶囊的形式。砷碳酸盐和/或碳酸氢盐的任何药理学上可接受的载体，只要它不与砷碳酸盐和/或碳酸氢盐相互作用并且不妨碍在胃中的溶解，就是可以接收的。目前用于将活性物质递送到胃中用于快速溶解的胶囊被认为特别适用于本发明组合物的使用，特别是由于患者或医务人员在操作期间不会与砷化合物直接接触。组合物可以是片剂或胶囊内粉末或颗粒的形式。根据干燥溶剂以形成砷碳酸盐和/或碳酸氢盐的方法，甚至可以提供结晶盐。然后，如果需要，可以将所形成的固体进一步粉碎或微粉化或进行其他类似的减少粒径的物理处理，以提供更快的溶解。
赋形剂可以是任何合适的药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方式中，干燥剂，崩解剂和赋形剂可以是同一种。
根据本发明的第二方面，提供了一种治疗患者的癌症的方法，包括向患者口服给予砷碳酸盐和/或碳酸氢盐，从而治疗癌症的步骤。
本发明的第三方面在于用于治疗患者中的癌症的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐。
在第二和第三方面的某些实施方式中，砷碳酸盐和/或碳酸氢盐以固体形式施用。
对于第二和第三方面，在一个实施方式中，癌症是血液恶性肿瘤。在一个实施方式中，癌症是白血病，多发性骨髓瘤，实体瘤或淋巴瘤。
癌症可以选自由鳞状细胞癌，基底细胞癌，腺体或导管上皮层的黑素瘤肿瘤，腺癌，乳头状癌，肝和胆道的乳头状腺癌，胃肠道的肝细胞癌肿瘤，食道鳞状细胞癌，食道腺癌，结直肠癌(结肠癌)，呼吸道胃癌肿瘤，支气管癌，小细胞癌，泌尿生殖道大细胞癌肿瘤，膀胱过渡性细胞癌，膀胱鳞状细胞癌，前列腺癌，子宫颈癌，血细胞和相关细胞(白血病)，急性和慢性淋巴细胞性淋巴瘤，真性红细胞增多症，淋巴组织癌症，恶性淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)，滤泡淋巴瘤，弥漫性淋巴瘤，小淋巴细胞淋巴瘤，大细胞淋巴瘤，淋巴母细胞淋巴瘤，多发性骨髓瘤，结缔组织肿瘤，骨肉瘤骨癌，神经系统肿瘤，神经母细胞瘤，视网膜母细胞瘤，成胶质细胞瘤，与致癌病毒相关的寡树突胶质瘤肿瘤，伯基特淋巴瘤，免疫功能不全的人的b细胞淋巴瘤，鼻咽癌和乙肝病毒肝细胞癌组成的组。
当癌症是白血病时，它可以选自急性成淋巴细胞白血病(ALL)，急性B淋巴母细胞白血病，急性T淋巴母细胞白血病，急性成髓细胞白血病(AML)，急性早幼粒细胞白血病(APL)，急性单核母细胞白血病，急性红细胞白血病，急性成巨核细胞白血病，急性髓单核细胞白血病，急性未分化白血病，慢性髓细胞白血病和慢性淋巴细胞性白血病。
优选地，癌症是急性早幼粒细胞白血病(APL)。
当癌症是实体瘤时，其可以是消化道，食道，肝，胃，结肠，皮肤，脑，骨，乳房，肺和软组织癌症中的一种或多种，包括但不限于各种肉瘤和前列腺癌。
癌症可以是目前适用于通过临床上可用的三氧化二砷溶液治疗或三氧化二砷溶液已对其显示功效的任何癌症。在一个实施方式中，患者中的淋巴瘤，白血病或实体瘤是标准治疗方法难治疗的，或是白血病的复发病例。
砷碳酸盐和/或碳酸氢盐可以单独使用或与其他的抗癌试剂组合使用，其他的抗癌试剂包括广泛的已知治疗剂，例如免疫治疗剂，单克隆抗体，化学治疗剂，放射防护剂和放射治疗剂。特别地，可以在施用一种或多种已知的抗肿瘤剂之前，期间或之后进行砷碳酸盐和/或碳酸氢盐的口服递送，抗肿瘤剂包括但不限于芥子化合物，氮芥，苯丁酸氮芥，美法仑，环磷酰胺，6-巯基嘌呤，6-巯鸟嘌呤，阿糖胞苷，5-氟尿嘧啶，氟尿苷，甲氨蝶呤，长春新碱，长春花碱，紫杉醇，依托泊苷，替尼泊甙，更生霉素，柔红霉素，多柔比星，博来霉素，丝裂霉素，顺铂，卡铂，磷酸雌莫司汀，羟基脲，卡氮芥(BCNU)，丙卡巴肼，干扰素和全反式维甲酸(ATRA)或其他类维生素A。
砷碳酸盐和/或碳酸氢盐治疗各种癌症的治疗剂量和给药频率取决于癌症的性质、病症的严重程度以及个体患者的年龄，体重，状况和反应。重要的是，这种给药方法可以方便地根据标准方法并遵循用于三氧化二砷静脉递送的当前给药方案的指导方针来确定。这是基于这样的理解：砷碳酸盐和/或碳酸氢盐的当前应用有效地是一种更有利的手段，通过其在体内对患者提供三氧化二砷及其衍生的活性物质的治疗生物等效性。所获得的治疗效果以及疗效基本上与使用三氧化二砷治疗癌症观察到的相同。关于三氧化二砷在治疗一系列癌症中的应用和活性的研究可以在科学和医学文献中免费获得。因此，对于特定的癌症，可以使用通过静脉递送的临床可用的三氧化二砷的已经开发的剂量和毒性方案。在一个实施方式中，0.05至5.0mg/kg/天的日剂量可适于递送至需要诱导治疗的患者。优选的剂量可以是约0.15mg/kg/天。
接受治疗癌症的患者将是需要这样的三氧化二砷治疗的人。
第二和第三方面的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐如第一方面所述。砷碳酸盐和/或碳酸氢盐可以作为第一方面的药物组合物的一部分来施用。优选地，砷碳酸盐和/或碳酸氢盐是加入一定量的碳酸氢钠和/或碳酸钠的三氧化二砷的氢氧化钠溶液的干燥的碳酸盐或碳酸氢盐。然后，该固体组合物可以由患者口服，优选以含有该组合物的胶囊或片剂的形式。
根据本发明的第四方面，提供了一种用于生产固体形式的用于口服递送至需要癌症治疗的患者的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐的方法，包括以下步骤：
(a)在强碱性溶液中溶解三氧化二砷；
(b)将强碱性溶液与碳酸盐和/或碳酸氢盐化合物接触；和
(c)从含有溶解的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐化合物的强碱性溶液中除去溶剂；
从而产生固体形式的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐。
强碱性溶液可以是至少pH为9，更好是至少pH为10，优选至少pH为11，更优选至少pH为12，甚至更优选约pH 13或以上的溶液。
强碱性溶液可以是碱金属和/或碱土金属的氢氧化物或氢氧化铵的溶液。
在一个实施方式中，碱金属和/或碱土金属的氢氧化物可以选自由氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁，氢氧化钙，氢氧化锂，氢氧化铷，氢氧化锶，氢氧化钡和氢氧化铯组成的组。碱金属和/或碱土金属的氢氧化物和由其形成的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐可以如第一方面所述。
在一个实施方式中，强碱性溶液是水溶液。在一个非常优选的实施方式中，强碱性溶液是氢氧化钾水溶液。
在一个实施方式中，强碱性溶液是水溶液。在一个非常优选的实施方式中，强碱性溶液是pH约为13的氢氧化钠水溶液。
可以在加热和/或减压下通过蒸发除去溶剂。作为溶剂的水的去除可以使用本领域技术人员可获得的一系列标准装置进行。使用真空烘箱可能是特别合适的。
应该尝试将三氧化二砷溶解在最少量的碱性水溶液中，从而使随后除去水所需的时间最小化。
砷碳酸盐和/或碳酸氢盐可以如第一方面所述。特别地，砷碳酸盐和/或碳酸氢盐可以是砷(III)碳酸盐和/或碳酸氢盐。
接触步骤考虑了以下情况：其中(i)在添加强碱性溶液之前将三氧化二砷和碳酸盐或碳酸氢盐化合物混合；或(ii)在加入三氧化二砷之前将强碱性溶液和碳酸盐或碳酸氢盐化合物混合；和(iii)在加入碳酸盐或碳酸氢盐化合物之前将三氧化二砷和强碱性溶液混合。
适当地，碳酸盐或碳酸氢盐化合物将在水中具有高溶解度，以使一个批次所需的水的体积最小化。碳酸盐和碳酸氢盐可以适当地选自由碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钙和碳酸镁组成的组。
在某些实施方式中，在去除溶剂之后，干燥剂，分散剂或崩解剂可以以固体形式加入到砷碳酸盐和/或碳酸氢盐中。这可以代替添加到强碱性溶液中的碳酸盐或碳酸氢盐化合物，或作为补充。当希望使用具有很高的保持水能力的分散剂或崩解剂时，这可能是有用的方法。这可能意味着在除去水后难以干燥固体组合物，并且可能得到湿的固体或糊状物，其更难以制成片剂或胶囊形式，虽然其在生物学方面仍然有效。
在一个优选的实施方式中，将碳酸氢钠与三氧化二砷一起加入强碱性溶液中，然后除去溶剂。然后将碳酸钠加入到干燥的砷碳酸盐中，并通过简单的机械混合或研磨等紧密混合，以实现更好的干燥并允许更容易的处理。这提供了从碱性水溶液容易地干燥的组合物，但由于碳酸氢钠和碳酸钠的存在，它也含有非常有效的分散剂体系。
碳酸钠可以以组合物的最终重量的0.1％至15％的量加入，优选在2至12％之间，更优选在约5％至9％之间。
通过使用上述任何一个或多个实施方式制备的含有粉末的最终砷碳酸盐可以研磨并与标准胶囊或片剂赋形剂混合，以制备药物的口服递送形式。然后干燥和研磨的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐处于非常高的pH(约pH12)，其在暴露于低pH的食糜(pH 1，没有食物)的情况下，导致非常酸性的食糜和非常碱性的砷碳酸盐或碳酸氢盐组合物之间的非常强烈的泡沫湍流反应，导致固体组合物非常快速的溶解和分散。
本发明的第五方面在于通过第四方面的方法制备时固体形式的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐。
本发明的第六方面在于一种将治疗有效量的砷递送到患者的方法，包括向患者施用适量的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐的步骤。
适当地，施用是口服施用固体形式的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐。
第六方面的方法可以按照对于第一至第五方面所述的任何实施方式执行。
实验
砷盐溶解的表征与对比实验
文献描述了三氧化二砷的低溶解度。其在20℃下给定为在1.2gm至3.7gm/100ml之间，但在低pH下，特别是在盐酸中其更易溶，同时在高pH下适度溶解。因此，自然地假设如果相当数量的三氧化二砷(优选研磨成小而一致的粒度)分散到低pH值溶液(有或者没有搅拌)并用合适的已知分散剂辅助，则可以实现快速溶解。按照这个逻辑，进行了相当多的实验，在胶囊中的不同制剂暴露于人造胃液，具有令人惊讶的差的结果和非常缓慢的溶解。由此得出结论，与在强碱性溶液中可以实现的溶解度相比，在低pH(即在模拟的胃的生理条件下)不可能达到任何合理的三氧化二砷溶解度水平。三氧化二砷溶解实验如下所示。
实验1-1mg三氧化二砷胶囊的溶解
用于溶解试验的胶囊的组成：
RX500950.01 mg ％ g
三氧化二砷(西格玛奥德里奇公司) 1.0 0.71％ 2.14
单水乳糖(Supertab 30GR) 110.0 78.57％ 235.71
无水柠檬酸 13.4 9.57％ 28.71
交联聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮CL) 7.3 5.21％ 15.64
泊咯沙姆188m(*Kolliphor P188m) 7.3 5.21％ 15.64
硬脂酸镁 10 0.71％ 2.14
总量 140.0 100.00％ 300.0
硬胶囊(4号白色) ～38mg 2143
注：Kolliphor P188m之前已知为Lutrol m68
为了制造用于插入胶囊的组分，将所有成分通过500μm筛子筛选到可密封的罐中，并在滚筒式搅拌机中混合20分钟。将混合的粉末以140mg的填充重量填充到4号白色硬胶囊中。
对于溶解实验，在37℃下，介质为0.1M HCl以及含有0.5％苯扎氯铵(BKC)的体积为500ml的纯净水。桨式搅拌速度为50rpm。胶囊壳在三分钟内破裂，所有内容物在不到五分钟的时间内被排出。20分钟后仅5％的三氧化二砷溶解。即使19小时后，只有60％被溶解。柠檬酸的存在将介质的pH从～8.0降低到～7.3。鉴于在较高pH下溶解度预计会增加，这些实验在较高的pH下重复，如下表所示，其中平均值和范围值表示三氧化二砷的溶出百分比。
1mg批料(50rpm)-具有0.5％BKC的pH 8缓冲液
Figure GDA0002532348860000151
Figure GDA0002532348860000161
5mg批料(100rpm)-具有0.5％BKC的pH 8缓冲液
时间(分钟) 平均值 范围
10 18 10-25
20 44 26-59
30 63 47-80
40 76 55-92
如预期的那样，在更高的pH下，更多的盐在20分钟时溶解，时间溶解在胃中理想地实现(1mg胶囊的范围为22-38％，5mg胶囊的范围为26-59％)，然而这些值都远低于完全溶解水平，并且这种较高的pH值预期不会在空腹时的食糜中达到
在0.1M NaOH(pH 13)的溶液中进行进一步的溶解实验，如预期的那样，如下表所示，更多的三氧化二砷可以溶解，在15-20分钟之间达到100％的水平。
％回收(重量校正)
时间(分) 平均值
5 12
10 65
15 96
20 109
25 116
30 114
然而，即使在这种非生理溶液中，达到高溶解度所需的时间仍然比理想地在胃食糜中完全溶解所需要的时间长一些。因此，需要一种不同的方法，以在胃酸条件下产生砷三价盐的高溶解度。替代砷三价盐，特别是偏亚砷酸盐将容易在中性溶液中和低pH下溶解。实验表明，偏亚砷酸钠(As3+，西格玛奥德里奇公司96％纯)在pH 7时在不到2分钟内溶解，而在pH 1-2时不到1分钟就溶解(如下所示)，但是本发明提供了一种新的和独特的解决方案，创造了一种替代，甚至能更快地溶解砷碳酸盐或碳酸氢盐，其具有能够简单制备的附加优点，其中胶囊成分产生湍流的起泡和混合效果，确保了胶囊内容物在胃食糜中快速进一步混合。如试验3(下文)所述制备本发明的这种盐，下文将其称为AC01。
如下所述分析三个样品。选择两种已知的被认为高度可溶解的砷盐作为比较剂。一个购买的样品是商业的偏亚砷酸钠(西格玛奥德里奇公司，纯度>96％)，第二种是三氧化二砷(西格玛奥德里奇公司)。测试的第三个样品是本发明的AC01样品。首先通过ICPMS分析三个固体样品的碳。偏亚砷酸钠和三氧化二砷每个均给出<0.1％C，而AC01样品得到5.25％C。然后分析AC01样品的H，得到1.32％H，As为14.1％，Na为30.2％。
然后通过X射线光电子能谱(XPS)检查AC01样品，其显示含有砷为As3+，C为碳酸盐，Na，O为氢氧化物和碳酸盐。AC01样品的XPS扫描如图1和图2所示。测量原子％比，得到：O1s-42.42；C 1s-24.67；Na 1s-19.72；和As 3d-13.20。As 3d5/2结合能43.93eV与AS(III)氧化态一致。C1S表明碳酸盐存在，并且显而易见的，碳酸盐表面很容易被空气中的碳氢化合物污染，这解释了观察到的杂质。原子浓度不包括氢。因此，XPS表示RD样品中的三价砷原子，其结合能不同于三氧化二砷(起始材料)或偏亚砷酸钠(当三氧化二砷溶解在氢氧化钠中时形成的化合物)。
AC01样品的碳含量表明两种砷碳酸盐复合物中的任一种：NaAs(OH)2CO3，其中As为三价；和NaAs(OH)3(HCO3)2，其中As为五价。如下表所示，碳的ICPMS更接近于三价化合物的计算水平，并且，如上所述，XPS分析数据证实它是包含As(III)物质的NaAs(OH)2CO3。
元素 ICPMS结果 计算-As(III) 计算-As(V)
C 5.25 6.25 8.86
As 14.1 39.1 27.7
Na 30.2 11.98 8.49
还对通过本发明方法形成的NaAs(OH)2CO3进行了红外光谱检测。这些扫描与从偏亚砷酸钠获得的扫描完全不同。主要区别是在1400cm-1处存在大的羰基峰，预计是由于碳酸基团中的羰基键。IR数据的结论是该化合物绝对不是偏亚砷酸钠。
对三氧化二砷、偏亚砷酸钠和通过本发明的方法形成的NaAs(OH)2CO3的样品进行质谱分析。在64、74、129和229处发现了通过本发明方法形成的NaAs(OH)2CO3的特征峰。值得注意的是，这些峰不存在于三氧化二砷或偏亚砷酸钠的光谱中，从而进一步确认本发明的砷碳酸盐确实是独特的结构，而不是简单的三氧化二砷或偏亚砷酸钠。
在IR，质谱和XPS中测试的本发明的砷碳酸盐通过以下所述的两种不同方法形成。每种方法产生基本上相同的表征数据，因此推测提供了相同的产品：
方法A-1.通过将1gm NaOH溶解于50ml水中制备50ml的0.5M NaOH。
2.向25ml的0.5M NaOH中加入250mg三氧化二砷，用超声溶解。
3.向该溶液中加入625mg碳酸钠。
4.将混合物在60℃下搅拌直到水蒸发。
方法B-1.通过将1gm NaOH溶解于50ml水中制备50ml的0.5M NaOH。
2.向25ml的0.5M NaOH中加入250mg三氧化二砷，用超声溶解。
3.向该溶液中加入625mg碳酸钠。
4.然后将混合物冷冻并置于冷冻干燥器上，得到白色粉末。
在溶解研究中测试了三个测试样品(偏亚砷酸钠，三氧化二砷和AC01)，其中每种样品盐在搅拌下、在室温下加入到100ml纯水中，结果如下表所示。
Figure GDA0002532348860000181
以下结果证明了以下概念：本发明形成的强碱性砷碳酸盐或碳酸氢盐化合物即使在中性pH下也能在1分钟内溶解在溶液中，而在酸性pH下甚至更快。
试验1-仅在碳酸氢钠中测定三氧化二砷的溶解度
近似最终制剂(基于估计的250mg胶囊)：
三氧化二砷5mg
碳酸氢钠245mg(碳酸氢钠溶解度为9g/100ml pH 8.3的0.1M溶液)
将2540mg碳酸氢钠溶于约27.2ml水(小于5分钟内溶解)。然后将50mg三氧化二砷加入到该碳酸氢盐溶液中。即使加热三氧化二砷也不会溶解，表明需要强碱性溶液，即使那样，该盐也不会溶解在单独的碳酸氢钠溶液中。
试验2-使用NaOH与碳酸氢钠制备本发明的碳酸砷钠
近似最终制剂(基于估计的250mg胶囊)：
三氧化二砷5mg
碳酸氢钠245mg
将三氧化二砷(50mg)以低热量溶于27ml 0.5M NaOH中。加入2450mg碳酸氢钠并溶解。在72/74℃约1小时30分钟内蒸发掉水。将所得粉末加入#3胶囊壳(壳重量45.7mg，粉末重量209mg)。然后在模拟胃液中测试该胶囊的溶解度。
在模拟胃液中溶解
将模拟的胃液制成含有2g NaCl，7ml 37％HCl，然后加水至1L-pH1.2。将含有上面试验2所述制备的碳酸砷钠的胶囊加入到150ml模拟胃液中，并在37℃下搅拌。在不到一分钟的时间内，胶囊壳已经溶解，在不到2分钟的时间内，砷碳酸盐内容物已经完全溶解，稍微发生CO2泡腾。然而，注意到粉末难以干燥，这意味着处理和称重是有挑战性的，并且认为潜在的碳酸氢盐可能在50℃以上的温度下转化为碳酸盐(碳酸氢盐->碳酸盐+CO2+H2O)。
试验3-使用NaOH制备AC01(碳酸砷钠)，待沉淀的5％碳酸钠，碳酸氢钠干混
由于在50℃以上碳酸氢钠可能转化为碳酸钠、CO2和水，碳酸氢钠本身难以干燥。因此，使用更稳定的碳酸钠从1％至10％的水平进行实验。由于碳酸钠比碳酸氢盐更易溶，所以感觉到由于需要的体积较小而蒸发可能更快。
近似最终制剂：
三氧化二砷5mg
碳酸钠12.5mg(估计250mg胶囊的5％)
碳酸氢钠232.5mg
将100mg三氧化二砷加热溶于10mL的0.5M NaOH中(<10分钟)。然后加入250mg碳酸钠(几乎立即溶解)，并蒸发过量的水。当干燥时，每17.5mg(5mg三氧化二砷+12.5mg碳酸钠)加入232.5mg碳酸氢钠，并将干混物研磨以用研钵和研杵减小粒度。然后用263mg，251mg和261mg制备的AC01粉末填充3个胶囊。
然后在3种不同pH值对AC01进行溶解实验。首先使用模拟胃液(pH 1.24)，然后pH4.5的溶液，然后pH 7.0的中性溶液。在加入胶囊之前，将150ml溶解溶液加热至37℃，溶液包含2的速度的旋转子。然后加入适当的胶囊。
发现在不到两分钟内，在所有三种溶解介质中，AC01粉末都溶解了。值得注意的是，在4.5和7的pH值下产生的CO2较少。胶囊壳本身在pH值为4.5和7时也溶解较少，但在每种情况下都完全排空。在如上所述的AC01盐的形成中，用1％和2.5％和10％进行类似实验，碳酸钠产生类似的溶解结果。
化合物和片剂形成的其他方法
下面提供了一系列不同强度片剂的整体配方，其中给出的量与生产1000粒胶囊批次有关。
10mg活性胶囊：
10g三氧化二砷
*10g水
4g NaOH
25g碳酸钠
221g碳酸氢钠。
这提供260毫克的填充。
5mg活性胶囊：
5g三氧化二砷
*10g水
4g NaOH
25g碳酸钠
231g碳酸氢钠。
这提供265毫克的填充。
1毫克活性胶囊：
1g三氧化二砷
*10g水
4g NaOH
25g碳酸钠
240g碳酸氢钠。
这提供270毫克的填充。
*水被干燥，不构成最终制剂的一部分。
所有强度胶囊的制造步骤如下。将分配的三氧化二砷和氢氧化钠放置在合适的容器中。分配的水从上方加入。材料通过旋转混合。此时需要小心，因为溶液会变热。一旦三氧化二砷和氢氧化钠完全溶解之后，加入分配的碳酸钠。确保碳酸钠完全润湿。对于10mg和5mg制剂，形成硬的浆液，1mg制剂形成半固体。然后将混合物在4-24小时内冷却至室温。
接下来，小心地将制剂加入到分配的碳酸氢钠中。使用一些碳酸氢盐来“清洗”所有的浆料，然后将浆料彻底地并入碳酸氢盐。将混合物通过1.5-2.0mm筛目尺寸的筛子。为了确保筛子是未混合的并且是干净的，此步骤可执行不止一次。通常，此时可以观察到98％的产率，并且通常使用1.7mm筛子使材料通过两次就足够了。目的是实现自由流动的颗粒材料。
然后将材料铺展在托盘上并放置在真空烘箱中，设置为40-45℃，并在真空(泵不断运行)下干燥6-24小时。当计算干燥损失时，约2％的理论含水量应是显而易见的。然后将干燥的材料通过500um筛子，使材料通过数次，直到筛子被有效地清洗干净。然后将材料在涡轮式搅拌器(30rpm下10分钟)中混合，然后准备填充到胶囊中。已经发现这种方法提供适当干燥和自由流动的材料，其随后容易地进行胶囊填充。
本发明的一个优点在于确保砷碳酸盐和/或碳酸氢盐(优选砷III形式)非常快速和完全地溶解在胃内容物(食糜)中，其在没有实物的休息模式pH约为1。这确保盐将形成砷酸并且容易在小肠中吸收。如果没有发生这种快速溶解并且胃内容物进入pH约为6的小肠，则砷盐不太可能溶解，因此一部分将进入粪便中。以固体口服递送形式治疗癌症患者的关键是使24小时内的生物当量与液体注射形式的大致相同。任何未能在胃中完全溶解的失败将意味着目标没有实现。本发明提供以意外地有效的方式满足该要求的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐。
提供本发明的各种实施方式的上述描述是为了向相关领域技术人员描述的目的。并不旨在穷举或将本发明限于单个公开的实施方式。如上所述，对于如上教导的本领域的技术人员来说，本发明的许多替代和变化将是显而易见的。因此，虽然已经具体讨论了一些替代实施方式，但是其他实施方式对于本领域技术人员将是显而易见的或相对容易地开发的。因此，该专利说明书旨在包括本文所讨论的本发明的所有替代、修改和变化以及落在上述发明的精神和范围内的其它实施方式。
在下面的权利要求和本发明的前述描述中，除了内容由于明确的语言或必要的暗示而明确要求之外，单词“包括”或其变体以包括在内的意义使用，即，确定所述事物的存在，但是不排除在本发明的一个或多个实施方式中存在或添加其他事物。

Claims (14)

1.一种包含砷碳酸盐和/或碳酸氢盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述药物组合物包含固体形式的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述砷碳酸盐和/或碳酸氢盐是砷（III）碳酸盐或碳酸氢盐。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述砷碳酸盐和/或碳酸氢盐是碱金属和/或碱土金属的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐，其中所述砷碳酸盐和/或碳酸氢盐选自由碳酸砷钠和/或碳酸氢砷钠，碳酸砷钾和/或碳酸氢砷钾以及碳酸砷钙和/或碳酸氢砷钙组成的组。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中形成砷碳酸盐和/或碳酸氢盐的一部分的砷碳酸离子和/或砷碳酸氢离子选自As(CO3)2 -、As(CO3)(OH)2 -、As(CO3)2(OH)2-、As(CO3)+、As(OH)2CO3 -组成的组，其中所述砷碳酸离子和/或砷碳酸氢离子可以与选自钠、钾、钙和铵的反荷离子组合。
5.根据权利要求2所述的组合物，其中所述砷（III）碳酸盐或碳酸氢盐可以选自由NaAs(OH)2CO3、As2(CO3)3、As(HCO3)3、Na2As(OH)3CO3、NaAs(CO3)2、Na3As(CO3)3、NaAs(HCO3)4、Na2As(HCO3)5、Na3As(HCO3)6和与前述化合物具有相同化学式但其中的钠被钾、钙或铵代替的化合物组成的组。
6.根据权利要求1所述的组合物，还包含崩解剂和/或分散剂，其中所述崩解剂或分散剂选自由碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钙，碳酸镁和碳酸氢镁构成的组。
7.砷碳酸盐和/或碳酸氢盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述砷碳酸盐和/或碳酸氢盐以固体形式施用。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述癌症选自血液恶性肿瘤和实体瘤。
9.根据权利要求7所述的用途，其中所述癌症选自急性成淋巴细胞白血病（ALL），急性B淋巴母细胞白血病，急性T淋巴母细胞白血病，急性成髓细胞白血病（AML），急性早幼粒细胞白血病（APL），急性单核母细胞白血病，急性红细胞白血病，急性成巨核细胞白血病，急性髓单核细胞白血病，急性未分化白血病，慢性髓细胞白血病，慢性淋巴细胞性白血病，急性淋巴细胞性淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
10.根据权利要求7所述的用途，其中所述砷碳酸盐和/或碳酸氢盐与选自由氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、环磷酰胺、6-巯基嘌呤、6-巯鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、甲氨蝶呤、长春新碱、长春花碱、紫杉醇、依托泊苷、替尼泊甙、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、博来霉素、丝裂霉素、顺铂、卡铂、磷酸雌莫司汀、羟基脲、卡氮芥（BCNU）、丙卡巴肼、干扰素和全反式维甲酸（ATRA）以及类维生素A构成的组的抗癌剂一起施用。
11.根据权利要求7所述的用途，其中所述砷碳酸盐和/或碳酸氢盐作为权利要求1至6中任一项所述的药物组合物的组分施用。
12.一种用于生产固体形式的用于口服递送至需要癌症治疗的患者的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐的方法，包括以下步骤：
（a）在强碱性溶液中溶解三氧化二砷；
（b）将强碱性溶液与碳酸盐和/或碳酸氢盐化合物接触；
（c）从含有溶解的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐化合物的强碱性溶液中除去溶剂，
从而产生固体形式的砷碳酸盐和/或碳酸氢盐。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述强碱性溶液是至少pH 9的溶液，其中所述强碱性溶液是碱金属和/或碱土金属的氢氧化物或氢氧化铵的溶液。
14.根据权利要求12所述的方法，其中在去除所述溶剂之后，将分散剂和/或崩解剂以固体形式加入到所述砷碳酸盐和/或碳酸氢盐中，其中所述崩解剂或分散剂选自由碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钙，碳酸镁和碳酸氢镁构成的组。
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