JP6749940B2 - ヒ素含有組成物、及び治療方法でのその使用 - Google Patents

ヒ素含有組成物、及び治療方法でのその使用 Download PDF

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Description

本発明は、がんの医薬製剤及び治療の分野に関する。より詳細には、本発明は、ヒ素含有組成物、及びある種のがんの治療でのその使用に関する。
本明細書の背景技術の参照はいずれも、このような技術が、オーストラリアや他の国における共通の一般知識をなすものであることを認めるものとして解釈されるべきではない。
急性前骨髄球性白血病(APL)は、成人の全急性骨髄性白血病の10〜15%を占める希な疾患である。APLは、特定の発症段階で阻害されるクローン性造血前駆体の蓄積を特徴とする。APLは、French-American-British(FAB)形態学的スキームに基づき、急性骨髄性白血病(AML)サブタイプM3として分類される。骨髄形態は、30%を超える芽球及び異常な前骨髄球;複数のアウエル小体、好塩基性細胞質を覆い隠す大量の肉芽、並びに強陽性の細胞化学を特徴とする。
該疾患には、染色体15及び17(t15:17)の平衡転座が関与しているが、この白血病の非常に稀な変異は、染色体11/17及び5/17の平衡転座を示す。これらの転座により、APL芽球は、異常融合形態のレチノイン酸受容体型α、即ち、t15:17の場合はPML-RARα、並びにt11:17及びt5:17の場合は各々PLZF-RARα及びNPMRARαを常に合成する。更に、t15:17染色体転座の切断点は不均一であり、少なくとも3つの分子型のPML-RARα融合タンパク質に至る。PML/RARα融合タンパク質は、骨髄分化の前骨髄球段階で成熟阻害を引き起こすことにより、APLの病因において重要な役割を有すると考えられる。これらの分子欠陥により、APL患者を、全トランス型レチノイン酸(ATRA)感受性及びATRA耐性の2つのカテゴリーに分類できる。t15:17及びt5:17転座の患者は、ATRA感受性であり、t11:17転座の患者は耐性である。他の作用の中では、この変異タンパク質は、核マトリックスに結合する球状核小体である、PML発癌性ドメイン(POD)を分解する。このPODの分解は、アポトーシス機構を阻害することにより、APLの病因において重要な役割を果たすとも考えられる。t(15:17)転座は、特異的なPML及びRARαオリゴヌクレオチドを使用する、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RTPCR)により明示され得る。使用するRT-PCR技術に応じて、その感受性レベルは1/104〜1/106細胞の間で変化し得る。
新たに診断されたAPL患者の治療は、寛解を得る(骨髄のクリアランスにより定義される)導入期、次いで一連の強化及び維持のサイクルの2期からなる。
アントラサイクリン系化学療法(CT)(イダルビシン;BLOOD、120巻、第8号)と併用される全トランス型レチノイン酸(ATRA)は、APLの標準的な第一選択療法として考えられているが、Australian Leukemia and Lymphoma Group(ALLG)の研究を要約したIland等(2012)による最近のデータでは、第一選択療法において、ATRAとCTを三酸化ヒ素IVと併用することにより、より有効な治療プロトコルが得られ得ると示唆されている。三酸化ヒ素は、第三選択の状況で患者に有効な治療法として既に確立されており、ALLGの研究からのこれらの最近の結果では、APLの有効な治療法として三酸化ヒ素の価値が更に強調されている。
三酸化ヒ素(As2O3)は、周知の毒物であるが、長い間医学的に使用されてきた。1865年に、ヒ素化合物[ファウラー溶液としばしば呼ばれ、これは1%亜ヒ酸カリウム(KAsO2)を含有する溶液である]が、慢性骨髄性白血病の治療のために既に示された。20世紀半ばに、この治療剤は、その慢性毒性のため、非特異的なスルホン酸アルキル化学療法剤であるブスルファンに置き換えられた。大規模な臨床スクリーニング後、白血病、食道癌及びリンパ腫等の一部のヒトがんにおいて、治療効果が特定された。
現在、滅菌IV輸液の形態で有効成分として三酸化ヒ素を使用する、市販のAPL治療剤が幾つか存在し、そこで治療は、滅菌食塩水又はブドウ糖を含有する輸液バッグ中の三酸化ヒ素の10mg/10mlのIV濃縮液の希釈物により行われ、患者には薬剤が低速点滴により投与される。
三酸化ヒ素の滅菌IV製剤及び様々な種類の白血病の治療におけるその使用は、米国特許第7,879,364号及びWO2004/032822に開示されている。三酸化ヒ素が生理的又は酸性pHでやや難水溶性であるため、これらの文献には、三酸化ヒ素を高pH、例えばpH12超の水溶液に可溶化することが記載されている。三酸化ヒ素全ての溶解を補助し、透明な溶液を得るために、撹拌及び加熱が推奨される。それにより得られる溶液は、医薬組成物として有用であるにはかなり塩基性であり、したがって、最初に、この溶液を、例えば、約1mg/mL、pH12の濃度まで水で希釈する。次いで、三酸化ヒ素溶液を、絶えず撹拌しながら塩酸でpHが8.0〜8.5になるまで調整する。米国特許第7,879,364号の発明者等により、高濃度の塩酸は、沈殿が生じるため適していないことが示されている。その場合、部分的に中和された三酸化ヒ素溶液を滅菌及び充填する。
滅菌IV製剤は、幾つかの欠点を有する。第1に、それは、1mg/mL溶液を滅菌輸液バッグに滅菌添加することにより(通常、病院を併設した研究所によって)調製されねばならない。第2に、送達形態が希釈IVバッグの低速点滴によることから、患者は、約4〜6か月間にわたる導入及び維持治療期の間、かなり頻繁に病院で何時間も過ごさなくてはならない。これは、患者、その家族、病院の資源及び医療スタッフの時間をかなり消費する。
米国特許第7,879,364号公報 WO2004/032822号公報
BLOOD、120巻、第8号
したがって、多くの形態のがんの治療で有用な活性ヒ素種を送達するために、改善された製剤が必要とされている。
本発明の第1の態様によれば、ヒ素炭酸塩(arsenic carbonate)及び/又はヒ素重炭酸塩(arsenic bicarbonate)、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
好適には、医薬組成物は、固体形態のヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩を含む。
好ましくは、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩は、ヒ素(III)炭酸塩又はヒ素(III)重炭酸塩である。
ある種の実施形態において、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩は、アルカリ金属及び/又はアルカリ土類金属のヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩であり得る。
1つの好ましい実施形態において、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩は、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸ナトリウム、ヒ素炭酸及び/又はヒ素重炭酸カリウム、並びにヒ素炭酸及び/又はヒ素重炭酸カルシウムからなる群から選択され得る。
好ましくは、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩は、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸ナトリウム、より好ましくはヒ素(III)炭酸又はヒ素(III)重炭酸ナトリウムである。
一実施形態において、ヒ素(III)炭酸塩又はヒ素(III)重炭酸塩)は、NaAs(OH)2CO3、As2(CO3)3、As(HCO3)3、Na2As(OH)3CO3、NaAs(CO3)2、Na3As(CO3)3、NaAs(HCO3)4、Na2As(HCO3)5、Na3As(HCO3)6、及びそこで示された式中のナトリウムが別の対イオンに置き換えられた密接に関連する類似体からなる群から選択することができる。
対イオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウムから選択され得る。
好ましくは、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩は、ヒ素炭酸塩化合物又は塩である。
本発明の第2の態様によれば、患者のがんを治療する方法であって、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩を患者に経口投与する工程を含み、それによりがんを治療する、方法が提供される。
本発明の第3の態様は、患者のがんの治療における使用のためのヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩に属する。
第2及び第3の態様のある種の実施形態において、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩は、固体形態で投与される。
第2及び第3の態様に関して、一実施形態において、がんは、血液悪性腫瘍である。一実施形態において、がんは、白血病、多発性骨髄腫、固形腫瘍又はリンパ腫である。
好ましくは、がんは急性前骨髄球性白血病(APL)である。
第2及び第3の態様のヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩は、第1の態様に記載した通りであり得る。ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩は、第1の態様の医薬組成物の一部として投与され得る。
本発明の第4の態様によれば、がん治療を必要とする患者への経口送達のための、固体形態のヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩を製造する方法であって、
(a)三酸化ヒ素を強塩基性溶液に可溶化する工程、
(b)強塩基性溶液と炭酸及び/又は重炭酸化合物とを接触させる工程、及び
(c)溶存ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩化合物を含有する強塩基性溶液から溶媒を除去する工程
を含み、それにより、固体形態のヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩を製造する、方法が提供される。
強塩基性溶液は、少なくともpH10、好ましくは少なくともpH11、より好ましくは少なくともpH12、更により好ましくは約pH13の溶液であり得る。
強塩基性溶液は、アルカリ金属及び/若しくはアルカリ土類金属水酸化物、又は水酸化アンモニウムの溶液であり得る。
本発明の第5の態様は、第4の態様の方法で製造された場合の固体形態のヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩に属する。
本発明の第6の態様は、適切な量のヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩を患者に投与する工程を含む、治療有効量のヒ素を患者に送達する方法に属する。
好適には、投与は、固体形態のヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩の経口投与である。
第6の態様の方法は、第1〜第5の態様に記載の実施形態のいずれかを含み得る。
上の個々の項で言及した、本発明の様々な特徴及び実施形態は、必要に応じて、他の項に準用される。したがって、1つの項に記載された特徴を、必要に応じて、他の項に記載された特徴と組み合わせてもよい。
本発明の更なる特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
本発明を容易に理解し、実用化することができるように、以下、例証として添付の図面を参照しながら好ましい実施形態を説明する。
本発明のヒ素(III)炭酸塩としてのアルセノ炭酸塩AC01のX線光電子分光(XPS)スキャンである。 図1でみられる主なピークの一連の高解像度画像である。 図1でみられる主なピークの一連の高解像度画像である。 図1でみられる主なピークの一連の高解像度画像である。 図1でみられる主なピークの一連の高解像度画像である。
本発明は、少なくとも一部は、三酸化ヒ素が難水溶性であること、及び三酸化ヒ素を強塩基性溶液以外に溶解するのが極めて困難であることに関する問題が、患者へのその送達前に、可溶性がはるかに高いヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩(好ましくは、ヒ素III炭酸塩及び/又はヒ素III重炭酸塩)を形成することにより、克服できるという認識を前提とする。溶解度の問題の典型的な解決策は、三酸化ヒ素を水酸化ナトリウム溶液に溶解し、次いでこの溶液のpHをpH6〜8に調整し、液体形態での患者への送達により適したものにすることである。三酸化ヒ素の溶液からの沈殿が懸念されることにより、濃酸の使用は常に避けられる。
本発明者は、水酸化ナトリウム中の三酸化ヒ素溶液を、炭酸又は重炭酸化合物で乾燥したとき、ヒ素(III)炭酸塩又はヒ素(III)重炭酸塩が形成され、次いでそれは胃酸で非常に迅速に溶解され得、溶存三酸化ヒ素が何ら沈殿しないことを驚くべきことに発見した。これは、塩の溶解のほぼ直後に、強酸性の胃液により、三酸化ヒ素の溶液からの沈殿が生じるはずであると教示する従来の見識に対抗する。この知見により、錠剤、座薬、顆粒又は好ましくはカプセルの形態で製造され得る、好都合な固体形態の滅菌IV製品に相当する、有効な三酸化ヒ素としてのヒ素IIIイオンの経口送達が可能となる。このような送達オプションは、患者が、特に治療維持期の間、病院で過ごさなければならない時間を大幅に削減できるため、長年切実に必要とされてきた。これは、患者のための改善であり、病院の資源に関してはかなりのコスト節約となる。
これより前に、経口送達できる固体形態の三酸化ヒ素を発見するために、長期にわたる多数の十分に立証された試みが行われてきた。塩及び/又は粒子の微粉化、湿潤剤若しくは界面活性剤、強力な分散剤、例えばクエン酸の使用、並びに他の方法が全て試され、失敗に終わった。
許容されるバイオアベイラビリティを得るために、三酸化ヒ素を胃内で約20分未満、好ましくは約10分未満で溶解しなければならないことは、固体経口形態の三酸化ヒ素の使用を更に躊躇させる。これは、三酸化ヒ素のヒ素IIIイオンの吸収が、小腸の末端部で生じ、約250mLの液体を含有する胃での胃内容排出が、23分余りで生じるためである。空腹時の胃液のpHは、約pH1〜2であり、したがって強酸性である。末端小腸への排出時、pHは>pH6に上昇し、したがって、任意の非溶解固体塩の溶解が減速又は遅延され得る。
これは、可溶化した三酸化ヒ素の用量を適時に予想可能な方法で完全に送達することを確実にするために、任意の経口送達形態の三酸化ヒ素が、最大の時間枠20分、好ましくはそれよりかなり短い時間内でpH1〜2で可溶性でなくてはならないことを意味する。この溶解時間枠は、固体三酸化ヒ素の使用では満たすことができず、なぜなら固体三酸化ヒ素は、中性pHでごくわずかしか可溶性でなく、酸性pHでより可溶性であると考えられているが、インビトロにおいて低pHで強く撹拌したとしても依然として極めて遅いプロセスであることが見出されているためである(以下の実験項参照)。しかし、乾燥したヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩が胃液に20分の時間枠内で完全に溶解するであろうという本発明者の認識は、IV経路で送達される所望の活性ヒ素IIIのカチオンを依然として送達しながら、この課題をうまく対処することができる。一実施形態において、胃液への完全な溶解が、30秒未満で生じることが示されたことは、更にいっそう驚くべきことである。この非常に短い時間枠は、固体塩形態の可溶性メタヒ素塩、例えば、メタ亜ヒ酸ナトリウム又はカリウムでも得ることができない。
重要なことに、強アルカリ性のヒ素(III)炭酸塩又はヒ素(III)重炭酸塩により、非常に迅速な泡立ち及び乱流性の気泡が生じ、胃液の酸でのヒ素(III)カチオンとしての塩の粉末及び分散物の溶解が生じる。反応は、実験項に示されるように非常に早い。重要なことに、実験項に示すようによりゆっくりであるが、やはり溶解する、メタ亜ヒ酸ナトリウム等の塩と比較して、強酸/強アルカリ反応により、乱流性の発泡及び泡立ち作用が生じ、その気泡により、胃液へのヒ素イオンの混入が補助される。
上に加えて、経口送達可能な組成物中のヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩は、(i)胃の酸性条件で(又は、中性pHでも)かなり迅速に溶解すること、並びに(ii)アルカリ性が高いが固体のヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩の爆発性の泡立つ気泡により、胃内で迅速な混合及び分散が生じることを含む、他のヒ素塩、例えばメタ亜ヒ酸ナトリウムに優る重要な利点を2つ有する。気泡の作用が、胃での有利な混合剤を意味し、それは、ヒ素塩が十分に溶解及び混合されなかった場合、より高いpH環境により溶解度が制限される末端小腸に迅速に流れ込むため、気泡は重要な特徴である。体内で得られた混合物は、活性ヒ素IIIカチオン、ナトリウムカチオン(ナトリウム塩を使用した場合)、二酸化炭素及び炭酸であり、これらは全て、アルカリ性の事前に溶解した三酸化ヒ素の注射を受けた場合の効果を模倣する。本質的には、これは、本発明の方法により提供されるヒ素IIIカチオンの用量が、三酸化ヒ素の同等のIV用量を患者に投与した場合と同じであることを意味し、したがって、がん及び他の疾患過程に対する治療効果を、三酸化ヒ素の治療の既に公知の有効性に基づき予見できる。
本特許明細書において、第1及び第2、左及び右、前及び後ろ、上及び下等の形容詞は、1つの要素又は方法工程を別の要素又は方法工程から区別するためのみに用いられ、その形容詞により示される特定の相対的位置又は順序を必ずしも必要とすることはない。
別段の定義がない限り、本明細書で使用する全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により通常理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書で使用する用語「分散剤」は、ヒ素炭酸塩又はヒ素重炭酸塩粒子の相互分離を促進し、それにより、患者の胃液でのその塩の溶解速度の改善を補助する薬剤を指す。
ヒ素炭酸塩又はヒ素重炭酸塩により治療される様々ながんに関連する、本明細書で使用する用語「治療」は、疾患及び該疾患と関連する症候を、緩和するか、低減するか、治癒するか又は寛解の状態に置くことを意味する。
本発明の第1の態様によれば、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
好適には、医薬組成物は、固体形態のヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩を含む。
好ましくは、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩は、ヒ素(III)炭酸塩又はヒ素(III)重炭酸塩である。
ある種の実施形態において、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩は、アルカリ金属及び/又はアルカリ土類金属のヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩であり得る。1つの好ましい実施形態において、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩は、ヒ素炭酸及び/又はヒ素重炭酸ナトリウム、ヒ素炭酸及び/又はヒ素重炭酸カリウム、並びにヒ素炭酸及び/又はヒ素重炭酸カルシウムからなる群から選択され得る。
好ましくは、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩は、ヒ素炭酸及び/又はヒ素重炭酸ナトリウム、より好ましくはヒ素(III)炭酸又はヒ素(III)重炭酸ナトリウムである。
ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩の一部を形成し得る、ヒ素炭酸及び/又はヒ素重炭酸イオンは、As(CO3)2 -、As(CO3)(OH)2 -、As(CO3)2(OH)2-、並びにAs(CO3)+As(OH)2CO3-及びAs(OH)3(HCO3-)2である。
これらは、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウムから選択され得る対イオンと結合し得る。
一実施形態において、ヒ素(III)炭酸塩又はヒ素(III)重炭酸塩は、NaAs(OH)2CO3、As2(CO3)3、As(HCO3)3、Na2As(OH)3CO3、NaAs(CO3)2、Na3As(CO3)3、NaAs(HCO3)4、Na2As(HCO3)5、Na3As(HCO3)6、及びそこで示された式中のナトリウムが別の対イオンに置き換えられた密接に関連する類似体からなる群から選択することができる。
対イオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウムから選択され得る。
ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩は、三酸化ヒ素をアルカリ金属及び/又はアルカリ土類金属水酸化物溶液に溶解することにより形成され、炭酸又は重炭酸化合物と反応する塩であり得る。三酸化ヒ素は、高pH、例えば、約pH12超の水溶液にのみ可溶性であることが知られており、したがって、アルカリ金属及び/又はアルカリ土類金属水酸化物により形成されるもの等の強塩基の溶液だけが、適していると思われる。しかし、潜在的に任意の強塩基、例えば水酸化アンモニウムが三酸化ヒ素を溶解するために用いられてもよく、ひいては好適であり得る。
一実施形態において、アルカリ金属及び/又はアルカリ土類金属水酸化物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化ルビジウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム及び水酸化セシウムからなる群から選択され得る。これらの水酸化物は全て、強塩基性水溶液を形成することが知られている。対イオンの性質により、これらの水酸化物の一部は、他のものよりも好ましくない場合がある。例えば、幾つかのリチウム塩は、生理学的に好ましくない場合がある。三酸化ヒ素を溶解する強塩基性溶液を形成するための水酸化ナトリウムの使用は、IV送達のための三酸化ヒ素を含有する、pHを調整した水酸化ナトリウム溶液の現在の臨床用途により、特に好ましい。これは、三酸化ヒ素の水酸化ナトリウム溶液のIV使用が、公知のヒ素毒性値内で安全であること、及びがんを治療するのに有効であることの両方を示している。
別の実施形態において、水酸化物は、水酸化アンモニウムであり得る。
組成物は、乾燥剤、崩壊剤又は分散剤を更に含み得る。乾燥剤、崩壊剤又は分散剤は、発泡性であり得る。一実施形態において、乾燥剤、崩壊剤又は分散剤は、重炭酸塩及び/又は炭酸塩である。好適には、崩壊剤又は分散剤は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム及び重炭酸マグネシウムからなる群から選択される。
崩壊剤又は分散剤は、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩の胃液への迅速な溶解に貢献する。発泡性の崩壊剤又は分散剤、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の重炭酸塩又は炭酸塩の使用は、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩粒子を効率的に分離し、それらを可溶性イオン形態にするよう作用する、即時の乱流性の発泡反応があるため、胃液への接触時に特に有効である。
組成物は、錠剤、座薬、顆粒又はカプセルの形態であり得る。ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩の任意の薬理学的に許容されるビヒクルは、それが、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩と相互作用せず、胃での溶解を妨げない限り許容され得る。迅速な溶解のために胃に活性剤を送達するのに現在用いられているカプセルは、とりわけ患者又は医療スタッフが、取り扱い中にヒ素化合物に直接触れないため、本発明の組成物での使用に特に適していると考えられる。組成物は、錠剤又はカプセル内の粉末又は顆粒の形態であり得る。ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩を形成するために溶媒を乾燥する方法に応じて、結晶塩も得られ得る。その場合、形成された固体を更に粉砕若しくは微粉化するか、又は他のこのような物理的処理を行って、必要に応じて粒径を減少させて、更に迅速な溶解を得ることができる。
賦形剤は、任意の適切な薬学的に許容される賦形剤であり得る。
一実施形態において、乾燥剤、崩壊剤及び賦形剤は、全く同一のものであり得る。
本発明の第2の態様によれば、患者のがんを治療する方法であって、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩を患者に経口投与する工程を含み、それによりがんを治療する、方法が提供される。
本発明の第3の態様は、患者のがんの治療における使用のためのヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩に属する。
第2及び第3の態様のある種の実施形態において、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩は、固体形態で投与される。
第2及び第3の態様に関して、一実施形態において、がんは、血液悪性腫瘍である。一実施形態において、がんは、白血病、多発性骨髄腫、固形腫瘍又はリンパ腫である。
がんは、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺若しくは管の上皮内層のメラノーマ腫瘍、腺癌、乳頭癌、肝臓及び胆管の乳頭腺癌腫瘍、消化管の肝細胞癌腫瘍、食道の扁平上皮癌、食道の腺癌、結腸直腸癌(結腸がん)、胃癌(胃がん)、気道腫瘍、気管支癌、小細胞癌、泌尿生殖路の大細胞癌腫瘍、膀胱の移行細胞癌、膀胱の扁平上皮癌、前立腺癌、頸癌、血液細胞及び関連細胞(白血病)、急性及び慢性リンパ球性白血病、真正赤血球増加症、リンパ組織のがん、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含む悪性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、大細胞型リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、多発性骨髄腫、結合組織腫瘍、骨肉腫がん、神経系腫瘍、神経芽細胞種、網膜芽細胞腫、グリア芽細胞腫、発癌ウイルスに関連する乏突起膠腫、バーキットリンパ腫、免疫不全患者におけるB細胞リンパ腫、鼻咽頭癌並びにB型肝炎ウイルス肝細胞癌からなる群から選択され得る。
がんが、白血病であるとき、それは、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、B細胞急性リンパ芽球性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病及び慢性リンパ性白血病からなる群から選択される形態であり得る。
好ましくは、がんは、急性前骨髄球性白血病(APL)である。
がんが固形腫瘍であるとき、それは、消化管、食道、肝臓、胃、結腸、皮膚、脳、骨、乳房、肺及び軟組織のがんの1つ又は複数であり得、様々な肉腫及び前立腺がんを含むが、これらに限定されない。
がんは、臨床的に利用可能な三酸化ヒ素溶液による治療について現在示されているか、又はそれに対して、三酸化ヒ素溶液が有効性を示すことが示された任意のがんであり得る。一実施形態において、患者のリンパ腫、白血病又は固形腫瘍は、標準的な治療方法が不応であるか、又は白血病の再発症例である。
ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩は、単独で用いられてもよく、又は広範な公知の治療剤、例えば、免疫治療剤、モノクローナル抗体、化学療法剤、放射線予防剤及び放射線治療剤を含む、更なる抗がん剤と併用されてもよい。特に、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩の経口送達は、マスタード化合物、ナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、メトトレキサート、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソール、エトポシド、テミポシド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、リン酸エストラムスチン、ヒドロキシ尿素、BCNU、プロカルバジン、VM-26、インターフェロン及び全-トランス型レチノイン酸(ATRA)又は他のレチノイドを含むがこれらに限定されない、1種又は複数の公知の抗がん剤の投与前、投与中又は投与後に行われ得る。
様々ながんの治療におけるヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩の治療用量及び投与頻度は、がんの性質、症状の重症度、並びに個々の患者の年齢、体重、症状及び応答に依存する。重要なことに、このような投与は、標準的な方法に基づき、及び三酸化ヒ素のIV送達のための現在の投与計画の指針に従って都合よく決定できる。これは、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩の現在の使用が、治療上生物学的に同等の三酸化ヒ素、及び体内でのそれに由来する活性種を患者に送達する、事実上より有利な手段であるという理解に基づくものである。得られる治療効果、したがって治療の有効性は、実質的に、三酸化ヒ素によるがんの治療で観察された通りである。広範ながんの治療における三酸化ヒ素の使用及び活性に対する研究は、科学及び医学文献から自由に得られる。したがって、特定のがんについては、IV送達による臨床的に利用可能な三酸化ヒ素の既に開発された投与及び毒性プロトコルを使用できる。一実施形態において、1日量0.05〜5.0mg/kg/日は、導入療法を必要とする患者への送達に好適であり得る。好ましい用量は約0.15mg/kg/日であり得る。
がんの治療を受ける患者は、このような三酸化ヒ素療法を必要とするヒトである。
第2及び第3の態様のヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩は、第1の態様に記載した通りである。ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩は、第1の態様の医薬組成物の一部として投与され得る。好ましくはヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩は、追加量の重炭酸ナトリウム及び/又は炭酸ナトリウムによる水酸化ナトリウム溶液中の三酸化ヒ素の乾燥炭酸及び/又は重炭酸塩である。次いで、この固体組成物は、好ましくは組成物を含有するカプセル又は錠剤の形態で、患者に経口投与され得る。
本発明の第4の態様によれば、がん治療を必要とする患者への経口送達のための、固体形態のヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩を製造する方法であって、
(a)三酸化ヒ素を強塩基性溶液に可溶化する工程、
(b)強塩基性溶液と炭酸及び/又は重炭酸化合物とを接触させる工程、及び
(c)溶存ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩化合物を含有する強塩基性溶液から溶媒を除去する工程
を含み、それにより、固体形態のヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩を製造する、方法が提供される。
強塩基性溶液は、少なくともpH9、更に良好には少なくともpH10、好ましくは少なくともpH11、より好ましくは少なくともpH12、更により好ましくは約pH13又はそれ超の溶液であり得る。
強塩基性溶液は、アルカリ金属及び/若しくはアルカリ土類金属水酸化物、又は水酸化アンモニウムの溶液であり得る。
一実施形態において、アルカリ金属及び/又はアルカリ土類金属水酸化物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化ルビジウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム及び水酸化セシウムからなる群から選択され得る。アルカリ金属及び/又はアルカリ土類金属水酸化物、並びにそこから形成されるヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩は、第1の態様に記載した通りであり得る。
一実施形態において、強塩基性溶液は水溶液である。1つの非常に好ましい実施形態において、強塩基性溶液は水酸化カリウム水溶液である。
一実施形態において、強塩基性溶液は水溶液である。1つの非常に好ましい実施形態において、強塩基性溶液はpH約13の水酸化ナトリウム水溶液である。
溶媒は、加熱及び/又は減圧下での蒸発により除去され得る。溶媒としての水の除去は、当業者である対象者が入手できる、広範な標準装置を用いて行われ得る。真空オーブンの使用は、特に適切であり得る。
三酸化ヒ素を最小量の塩基性水溶液に溶解し、それによりその後の水の除去に必要とされる時間を最小限に抑えることが試みられるべきである。
ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩は、第1の態様に記載した通りであり得る。詳細には、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩は、ヒ素III炭酸塩及び/又はヒ素III重炭酸塩であり得る。
接触工程では、(i)強塩基性溶液の添加前に、三酸化ヒ素及び炭酸若しくは重炭酸化合物を混合する、又は(ii)三酸化ヒ素の添加前に、強塩基性溶液及び炭酸若しくは重炭酸化合物を混合する、並びに(iii)炭酸又は重炭酸化合物の添加前に、三酸化ヒ素及び強塩基性溶液を混合する状況が企図される。
好適には、炭酸又は重炭酸化合物は、水への溶解度が高く、バッチに必要とされる水量が最小限に抑えられる。炭酸塩及び重炭酸塩は、適切には、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム及び炭酸マグネシウムからなる群から選択され得る。
ある種の実施形態において、溶媒を除去した後、乾燥剤、分散剤又は崩壊剤が、固体形態のヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩に添加され得る。これは、炭酸又は重炭酸化合物の代わりに又はそれに加えて、強塩基性溶液に添加され得る。水保持能力が高い分散剤又は崩壊剤を使用することが所望される場合、これは有用な方法であり得る。これは、水の除去後、固体組成物は乾燥しにくく、湿潤固体又はペーストになり得、それは、生物学的には依然として有効であるが、錠剤又はカプセルの形態に操作するのがより難しいことを意味し得る。
1つの好ましい実施形態において、重炭酸ナトリウムを、三酸化ヒ素と共に強塩基性溶液に添加し、次いで溶媒を除去する。次いで、炭酸ナトリウムを乾燥したヒ素炭酸塩に添加し、簡単な機械的混合又は粉砕等により密接に混合することで、良好な乾燥が実現され、より簡単な取り扱いが可能になる。これにより、重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウム両方の存在により、塩基性水溶液から容易に乾燥するが、非常に有効な分散系も含有する組成物が得られる。
炭酸ナトリウムは、組成物の最終質量の0.1%〜15%、好ましくは2%〜12%、より好ましくは約5%〜9%の量で添加され得る。
上記実施形態のいずれか1つ又は複数の使用により製造される、最終ヒ素炭酸塩含有粉末を、粉砕し、標準的なカプセル又は錠剤の賦形剤と混合し、経口送達形態の薬物を製造することができる。その場合、乾燥及び粉砕したヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩は、pHが非常に高く(約pH12)、低pHの糜粥(空腹時pH1)に曝されたとき、超酸性の糜粥と超アルカリ性のヒ素炭酸塩又はヒ素重炭酸塩組成物との間で非常に強い乱流性の発泡反応が生じ、固体組成物の非常に迅速な溶解及び分散が生じる。
本発明の第5の態様は、第4の態様の方法により製造された場合の固体形態のヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩に属する。
本発明の第6の態様は、適切な量のヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩を患者に投与する工程を含む、治療有効量のヒ素を患者に送達する方法に属する。
好適には、投与は、固体形態のヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩の経口投与である。
第6の態様の方法は、第1〜第5の態様に記載の実施形態のいずれかに沿って行われ得る。
実験
ヒ素塩の溶解の特性評価及び比較実験
文献には、三酸化ヒ素の溶解度が低いことが記載されている。これは、20℃で1.2gm〜3.7gm/100mLと様々であるが、低pHで、とりわけ塩酸により可溶性であり、高pHではある程度可溶性である。これを考慮すると、好ましくは小さな一定の粒径に粉砕した、ある量の三酸化ヒ素を、(撹拌しながら、又は撹拌せずに)低pH溶液中に分散させ、好適な公知の分散剤で補助した場合、迅速な溶解が得られることが当然想定される。この論理に従って、カプセル中の様々な製剤を模擬胃液に曝す、相当数の実験が行われ、驚くべきことに好ましくない結果となり、非常にゆっくりとした溶解となった。強アルカリ溶液で得られ得るものと比較して、低pHで(即ち、胃の模擬生理的条件で)三酸化ヒ素の任意の適切なレベルの溶解を得ることができなかったという結論が出た。これらの三酸化ヒ素の溶解実験を以下に示す。
実験1-三酸化ヒ素カプセル1mgの溶解
溶解試験で使用したカプセルの組成
Figure 0006749940
カプセルに挿入するための成分を製造するために、全ての成分を、500μmの篩にかけ、密封可能なジャーに入れ、タンブルブレンダーで20分間ブレンドした。ブレンドした粉末を、サイズ4の白色硬ゼラチンカプセルに充填量140mgで充填した。
溶解実験のための媒体は、37℃で0.5%塩化ベンザルコニウム(BKC)も含有する、500ml量の0.1M HCl及び精製水であった。パドル撹拌速度は、50rpmであった。カプセル殻は3分以内に破壊され、全ての内容物が5分未満で放出された。20分後、溶解した三酸化ヒ素はわずか5%であった。19時間後も、溶解したのはわずか60%であった。クエン酸の存在により、媒体のpHが約8.0から約7.3に低下した。高pHで溶解度の増加が予想されることを考慮して、これらの実験を以下の表に記載の通り高pHで繰り返した。その表において、平均値及び範囲値は、三酸化ヒ素の溶解率を示している。
Figure 0006749940
Figure 0006749940
予想通り、高pHでは、より多くの塩が20分で溶解し、その時間での溶解が理想的には胃で達成されるべきであるが、(1mgのカプセルで22〜38%、5mgのカプセルで26〜59%の範囲)、これらの値は全て、完全な溶解レベルをはるかに下回り、この高pHは、空腹時の糜粥では期待されない。
0.1M NaOH(pH13)の溶液で更なる溶解実験が行われ、予想通り、より多くの三酸化ヒ素を溶解でき、以下の表に示すように、15〜20分間で100%のレベルに達した。
Figure 0006749940
しかし、この非生理溶液中でも、高い溶解レベルに達するのにかかる時間は、胃の糜粥での完全な溶解に理想的に必要とされる時間よりも依然として少し長かった。したがって、胃の酸性条件でヒ素III塩について高レベルの溶解度を得るには、異なる方法が必要とされた。別のヒ素III塩、とりわけ、メタ亜ヒ酸塩は中性溶液に低pHで容易に溶解する。実験では、メタ亜ヒ酸ナトリウム(As3+、Sigma Aldrich社、純度96%)が、pH7では2分未満、pH1〜2では1分未満で溶解することが示されたが(以下参照)、本発明は、簡単に製造できるという追加の利点を有する、別の迅速に溶解するヒ素炭酸塩又はヒ素重炭酸塩を作り出し、そのカプセル成分が、乱流性の発泡混合作用をもたらし、カプセル内容物の胃の糜粥での迅速で良好なブレンドを確実にする、新しい独自の解決策を提供する。本発明のこのような塩は、試行3(以下)に示すように形成され、以降AC01と称される。
3つの試料を、以下に示すように分析した。2つの公知のヒ素塩は、どちらも選択された場合、コンパレーターとして可溶性が高いと考えられる。購入した1つ目の試料は、市販のメタ亜ヒ酸ナトリウム(Sigma-Aldrich社、純度>96%)であり、2つ目は、三酸化ヒ素(Sigma-Aldrich社)であった。試験した3つ目の試料は、本発明のAC01試料であった。3つの固体試料を、炭素についてICPMSで最初に分析した。メタ亜ヒ酸ナトリウム及び三酸化ヒ素各々では、Cが<0.1%となり、AC01試料では、Cが5.25%となった。次いで、AC01試料をHについて分析すると、1.32%となり、Asについては14.1%、Naついては30.2%となった。
次いで、AC01試料を、X線光電子分光法(XPS)で調査し、As3+としてヒ素、炭酸塩としてC、水酸化物及び炭酸塩としてNa及びOを含有することが示された。AC01試料のXPSスキャンを図1及び図2に示す。原子率%を測定すると、O 1s-42.42、C 1s-24.67、Na 1s-19.72及びAs 3d-13.20となった。As 3d5/2の結合エネルギー43.93eVは、AS(III)の酸化状態と一致している。C1Sは、炭酸塩の存在を示し、炭酸塩の表面が、大気からの炭化水素で非常に簡単に汚染されることは十分に立証されており、観察された純度を説明している。原子濃度は、水素を含まない。したがって、XPSは、三酸化ヒ素(出発物質)又はメタ亜ヒ酸ナトリウム(三酸化ヒ素を水酸化ナトリウムに溶解したときに形成される化合物)のいずれかと異なる結合エネルギーを有する、RD試料中の三価ヒ素原子を示している。
AC01試料の炭素含有量からは、NaAs(OH)2CO3(式中、Asは三価である)及びNaAs(OH)3(HCO3)2(式中、Asは五価である)の2つのヒ素炭酸塩錯体のいずれかが示唆された。炭素についてのICPMSは、以下の表に示すように、三価の化合物の計算値により近く、上で考察したように、XPS分析データからは、それが、As(III)種を含む、NaAs(OH)2CO3であることが確認される。
Figure 0006749940
赤外分光法も本発明の方法により形成されたNaAs(OH)2CO3で行った。これらのスキャンは、メタ亜ヒ酸ナトリウムで得られたものとかなり異なっていた。主な違いは1400cm-1での大きなカルボニルピークの存在であり、それは、炭酸塩基のカルボニル結合によるものであることが予想される。IRデータから、化合物が、明らかにメタ亜ヒ酸ナトリウムではないという結論が出る。
質量分析法を、三酸化ヒ素、メタ亜ヒ酸ナトリウム及び本発明の方法により形成されたNaAs(OH)2CO3の試料で行った。本発明の方法により形成されたNaAs(OH)2CO3の特性ピークは、64、74、129及び229で発見された。これらのピークはいずれも、三酸化ヒ素又はメタ亜ヒ酸ナトリウムのスペクトルで存在せず、それにより、本発明のヒ素炭酸塩が、実に独特の構造であり、単なる三酸化ヒ素又はメタ亜ヒ酸ナトリウムではないことが更に確認されることは注目に値した。
IR、質量分析及びXPSで試験した本発明のアルセノ炭酸塩を、以下に示す2つの異なる方法で形成した。各々、本質的に同じ特性データとなり、したがって、同じ生成物になると思われる。
方法A-1. NaOH 1gmを水50mlに溶解することにより、0.5M NaOH 50mlを調製した。
2. 0.5M NaOH 25mlに、三酸化ヒ素250mgを添加し、これを超音波処理で溶解した。
3.炭酸ナトリウム625mgをこの溶液に添加した。
4.水が蒸発するまで、混合物を60℃で撹拌した。
方法B-1. NaOH 1gmを水50mlに溶解することにより、0.5M NaOH 50mlを調製した。
2. 0.5M NaOH 25mlに、三酸化ヒ素250mgを添加し、これを超音波処理で溶解した。
3.炭酸ナトリウム625mgをこの溶液に添加した。
4.次いで、混合物を冷凍し、凍結乾燥機に入れ、白色粉末を得た。
3つの試験試料(メタ亜ヒ酸ナトリウム、三酸化ヒ素及びAC01)を溶解試験で試験した。試験では、各試料塩を純水100mLに室温で撹拌しながら添加した。結果を以下の表に示す。
Figure 0006749940
以下の結果は、本発明の強アルカリ性のヒ素炭酸塩又はヒ素重炭酸塩化合物の形成概念により、中性pHでも1分以内、酸性pHでは更に迅速な溶液への溶解が得られることを示している。
試行1-重炭酸ナトリウム単独での三酸化ヒ素の溶解試験
ほぼ最終の製剤(推定250mgのカプセルに基づく):
三酸化ヒ素5mg
重炭酸ナトリウム245mg(重炭酸ナトリウム溶解度9g/100ml、0.1M溶液のpH=8.3)
重炭酸ナトリウム2540mgを約27.2mlの水に溶解した(5分未満で溶解した)。次いで、三酸化ヒ素50mgをこの重炭酸溶液に添加した。三酸化ヒ素は、加熱しながらでも溶解せず、強塩基性溶液が必要であることを示しており、その場合にも、塩はこの重炭酸ナトリウム溶液単独では溶解しない。
試行2-重炭酸ナトリウムと共にNaOHを使用した本発明のヒ素炭酸ナトリウムの調製
ほぼ最終の製剤(推定250mgのカプセルに基づく):
三酸化ヒ素5mg
重炭酸ナトリウム245mg
三酸化ヒ素(50mg)を低温で0.5M NaOH 27mLに溶解した。重炭酸ナトリウム2450mgを添加し、溶解した。水を72/74℃で約1時間30分蒸発除去した。得られた粉末を#3カプセル殻に添加した(殻質量45.7mg、粉末質量209mg)。次いで、このカプセルの溶解を、模擬胃液で試験した。
模擬胃液での溶解
NaCl 2g、37%HCl 7mlを含有する模擬胃液を製造し、次いで水で1L-pH1.2にした。上の試行2に示したように製造したヒ素炭酸ナトリウムを含有するカプセルを、模擬胃液150mLに添加し、37℃で撹拌した。カプセル殻は1分未満で溶解し、ヒ素炭酸塩成分は若干のCO2気泡により2分未満で完全に溶解した。しかし、粉末は、乾燥しにくく、それは取り扱い及び秤量が困難であることを意味し、重炭酸塩は、潜在的に、50℃を超える温度で炭酸塩に変換し得る(重炭酸塩->炭酸塩+CO2+H2O)と考えられることが留意された。
試行3-NaOH、5%炭酸ナトリウム(沈殿)、重炭酸ナトリウム(乾燥ブレンド)を使用したAC01(ヒ素炭酸ナトリウム)の調製
重炭酸ナトリウムは、50℃超で炭酸ナトリウム、CO2及び水に変換する可能性により、自然乾燥しにくい場合がある。したがって、実験は、1%から10%のレベルまでのより安定な炭酸ナトリウムを用いて行われた。炭酸ナトリウムが、重炭酸ナトリウムよりも可溶性であるため、必要とされる量が少ないのでより早く蒸発除去できると考えられた。
ほぼ最終の製剤:
三酸化ヒ素5mg
炭酸ナトリウム12.5mg(推定250mgのカプセルで5%)
重炭酸ナトリウム232.5mg
三酸化ヒ素100mgを加熱しながら0.5M NaOH 10mLに溶解した(<10分)。次いで、炭酸ナトリウム250mgを添加し(ほぼ即時に溶解)、過剰な水を蒸発させた。乾燥時、各17.5mg(三酸化ヒ素5mg+炭酸ナトリウム12.5mg)に対して、重炭酸ナトリウム232.5mgを添加し、乾燥ブレンドを粉砕し、乳鉢及び乳棒で粒径を減少させた。次いで、3つのカプセルに、製造したAC01粉末263mg、251mg及び261mgを充填した。
次いで、溶解実験を3つの異なるpH値のAC01で行った。最初に模擬胃液(pH1.24)、次いでpH4.5の溶液、次いでpH7.0の中性溶液を使用した。カプセルの添加前に、溶解溶液150mlを37℃まで加熱した。溶液は速度2の回転棒を含有していた。次いで適切なカプセルを添加した。
AC01粉末が3つの溶解媒体全てに2分未満で溶解したことが判明した。pH4.5及び7では生成されるCO2が少ないことは注目に値した。また、カプセル殻自体は、pH4.5及び7であまり溶解しなかったが、いずれの場合も完全に空であった。同様の実験が、上記のAC01塩の形成において、1%、2.5%及び10%の炭酸ナトリウムで行われ、同様の溶解結果が得られた。
化合物及び錠剤形成の更なる方法
1000カプセルバッチの製造に関して、所与の量を有する一連の様々な強度の錠剤のバルク配合物を以下に示す。
10mgの活性カプセル:
三酸化ヒ素10g
*水10g
NaOH 4g
炭酸ナトリウム25g
重炭酸ナトリウム221g
これにより260mgの充填物が得られる。
5mgの活性カプセル:
三酸化ヒ素5g
*水10g
NaOH 4g
炭酸ナトリウム25g
重炭酸ナトリウム231g
これにより265mgの充填物が得られる。
1mgの活性カプセル:
三酸化ヒ素1g
*水10g
NaOH 4g
炭酸ナトリウム25g
重炭酸ナトリウム240g
これにより270mgの充填物が得られる。
*水は、乾燥除去され、最終製剤の一部をなさない。
全ての強度のカプセルの製造手順は、以下の通りである。調合三酸化ヒ素及び水酸化ナトリウムを好適な容器に入れる。調合水を上部に添加する。材料を回転しながら混合する。溶液が熱せられるためこの時点では注意が必要である。三酸化ヒ素及び水酸化ナトリウムが十分に溶解したら、調合炭酸ナトリウムを添加する。炭酸ナトリウムが十分に湿っていることを確実にする。10mg及び5mgの調製物では、硬いスラリーが形成され、1mgでは、半固体が形成される。次いで、混合物を室温まで4〜24時間冷却放置する。
次に、調製物を調合重炭酸ナトリウムに慎重に添加する。一部の重炭酸ナトリウムを使用して、全てのスラリーを「洗い」流し、次いでスラリーを重炭酸ナトリウムに完全に組み込む。混合物を1.5〜2.0mmのメッシュサイズの篩にかける。篩がブレンドされておらず、きれいであることを確実にするために、このステップは1回超行われ得る。典型的には、この時点で収率98%が観察され、通常、材料を1.7mmの篩に2回かければ十分である。目的は、流動性の粒状物質を得ることである。
次いで、材料をトレーに広げ、40〜45℃で設定された真空オーブンに入れ、真空下(常時運転するポンプ)で6〜24時間乾燥する。乾燥減量を計算すると、約2%の理論水分量が明らかになるはずである。次いで、乾燥した材料を500μmの篩にかけ、篩が実際にきれいに洗浄されるまで、該材料を数回篩にかける。次いで、材料を管状ブレンダーでブレンド(30rpmで10分)した後、カプセルに充填することができる。この方法により、その後の簡単なカプセル充填に役立つ、適切な乾燥及び自由流物質が得られることが判明した。
本発明の1つの利点は、空腹時の休息状態でpH約1を有する、胃の内容物(糜粥)でヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩(好ましくは、ヒ素III形態)を非常に迅速で完全に溶解することが確実であることにある。これは、塩が、亜ヒ酸を形成し、小腸内での吸収に容易に利用できることを確実にする。この迅速な溶解が起こらず、胃の内容物がpH約6を有する小腸に入った場合、ヒ素塩が溶解する可能性は低く、したがって、一部は便に移動する。固体経口送達形態でがん患者を治療する秘訣は、輸液形態とほぼ同じ生物学的同等性を24時間にわたって有することである。胃での完全な溶解が得られなかった場合はいずれも、この目的が達成されなかったことを意味する。本発明は、驚くほど有効な方法でこの要件を満たす、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩を提供する。
本発明の様々な実施形態の上の説明は、当業者への説明のために提供される。この説明が、網羅的であるか、又は本発明を単一の開示された実施形態に限定するものではないことが意図される。上に記載したように、本発明の数多くの代替形態及び変形形態は、上に教示した技術分野の当業者には明らかであろう。したがって、幾つかの代替実施形態が、具体的に考察されており、他の実施形態は、当業者に明らかであるか、又は比較的簡単に開発されるであろう。したがって、この特許明細書は、本明細書で考察した本発明の全ての代替形態、修正形態及び変形形態、並びに上に記載の発明の精神及び範囲に該当する他の実施形態を包含することが意図される。
後に続く特許請求の範囲及び先の本発明の説明において、文脈が言語表現又は必要な含意により明らかに他を必要とする場合以外は、用語「含む(comprise)」、又は「含む(comprises)」若しくは「含むこと」を含むその変形形態は包括的意味で用いられ、即ち本発明の1つ又は複数の実施形態において、記載された要素の存在を特定しているが、更なる要素の存在又は追加を排除しない。

Claims (16)

  1. ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物であって、前記医薬組成物が固体形態のNaAs(OH) 2 CO 3 を含む、組成物。
  2. 乾燥剤、崩壊剤及び分散剤の1つ又は複数を更に含む、請求項1に記載の組成物。
  3. 前記乾燥剤、崩壊剤又は分散剤が、重炭酸及び/又は炭酸化合物である、請求項2に記載の組成物。
  4. 前記崩壊剤又は分散剤が、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム及び重炭酸マグネシウムからなる群から選択される、請求項3に記載の組成物。
  5. 錠剤、顆粒又はカプセルの形態である、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 患者のがんを治療する方法における使用のための請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物であって、前記方法が、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩を患者に経口投与する工程を含み、それによりがんを治療する、組成物。
  7. 前記がんが、血液悪性腫瘍、固形腫瘍及びリンパ腫から選択される、請求項6に記載の組成物。
  8. 前記がんが、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、B細胞急性リンパ芽球性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病及び慢性リンパ性白血病からなる群から選択される、請求項6又は7に記載の組成物。
  9. 前記がんが、急性前骨髄球性白血病(APL)である、請求項8に記載の組成物。
  10. 前記がんが、多発性骨髄腫である、請求項6に記載の組成物。
  11. 前記方法において、前記NaAs(OH) 2 CO 3 が、ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩以外の更なる抗がん剤との併用療法の一部として投与される、請求項6から10のいずれか一項に記載の組成物。
  12. がん治療を必要とする患者への経口送達のための、固体形態のNaAs(OH) 2 CO 3 を製造する方法であって、
    (a)三酸化ヒ素を強塩基性溶液に可溶化する工程、
    (b)前記強塩基性溶液と炭酸及び重炭酸化合物とを接触させる工程、
    (c)溶存ヒ素炭酸塩及び/又はヒ素重炭酸塩化合物を含有する強塩基性溶液から溶媒を除去する工程
    を含み、それにより、固体形態のNaAs(OH) 2 CO 3 を製造する、方法。
  13. 前記強塩基性溶液が少なくともpH9の溶液である、請求項12に記載の方法。
  14. 前記強塩基性溶液が、アルカリ金属及び/若しくはアルカリ土類金属水酸化物、又は水酸化アンモニウムの溶液である、請求項12又は13に記載の方法。
  15. アルカリ金属及び/又はアルカリ土類金属水酸化物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化ルビジウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム及び水酸化セシウムからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
  16. 溶媒を除去した後、乾燥剤、分散剤又は崩壊剤の1つ又は複数が、固体形態のNaAs(OH) 2 CO 3 に添加される、請求項12から15のいずれか一項に記載の方法。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102487884B1 (ko) * 2016-12-01 2023-01-11 유파마 피티와이 엘티디 비소 조성물
CN111762999B (zh) * 2020-07-08 2022-06-07 西安闪光能源科技有限公司 一种污泥脱水方法及脱水器
US11583552B2 (en) 2021-02-17 2023-02-21 Manoj Maniar Pharmaceutical formulation of arsenic trioxide

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4957606A (en) * 1987-07-28 1990-09-18 Juvan Christian H A Separation of dissolved and undissolved substances from liquids using high energy discharge initiated shock waves
CN1060935C (zh) * 1992-05-31 2001-01-24 丛繁滋 用于癌病灶直接给药的砷制剂的制备方法
US5397961A (en) * 1993-12-20 1995-03-14 Ayers; Richard A. Apparatus for generating a pulsed plasma in a liquid medium
US6030538A (en) * 1995-11-02 2000-02-29 Held; Jeffery S. Method and apparatus for dewatering previously-dewatered municipal waste-water sludges using high electrical voltages
US7507341B2 (en) * 1999-01-13 2009-03-24 Opencel Llc Method of and apparatus for converting biological materials into energy resources
IT1295067B1 (it) * 1997-09-25 1999-04-27 Walter Tarello Uso di arsenico per preparare un medicamento per il trattamento della sindrome premestruale
BR9814857A (pt) * 1997-11-10 2001-12-26 Sloan Kettering Inst Cancer Processos para tratar leucemia, câncer sólido eleucemia, linfoma ou tumores sólidos em umhumano, e para fabricar uma composiçãofarmacêutica estéril, e, a respectiva composiçãofarmacêutica estéril
US6093432A (en) * 1998-08-13 2000-07-25 University Of Guelph Method and apparatus for electrically treating foodstuffs for preservation
US10188119B2 (en) * 2001-07-16 2019-01-29 Foret Plasma Labs, Llc Method for treating a substance with wave energy from plasma and an electrical arc
US7521071B2 (en) 2002-10-09 2009-04-21 Versitech Limited Formulation of oral compositions comprising arsenic trioxide and methods of use thereof
CN103328390B (zh) * 2011-01-23 2016-08-10 河谷有限公司 用于处理液体的系统和方法

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