EA018636B1 - Система доставки лекарственного средства для введения водорастворимого катионного и амфифильного фармацевтически активного вещества - Google Patents

Система доставки лекарственного средства для введения водорастворимого катионного и амфифильного фармацевтически активного вещества Download PDF

Info

Publication number
EA018636B1
EA018636B1 EA201070625A EA201070625A EA018636B1 EA 018636 B1 EA018636 B1 EA 018636B1 EA 201070625 A EA201070625 A EA 201070625A EA 201070625 A EA201070625 A EA 201070625A EA 018636 B1 EA018636 B1 EA 018636B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl ester
sodium salt
delivery system
acid methyl
drug delivery
Prior art date
Application number
EA201070625A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070625A1 (ru
Inventor
Джулиан Алексов
Игорь Локот
Original Assignee
Ардениа Инвестментс, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ардениа Инвестментс, Лтд. filed Critical Ардениа Инвестментс, Лтд.
Publication of EA201070625A1 publication Critical patent/EA201070625A1/ru
Publication of EA018636B1 publication Critical patent/EA018636B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/541—Organic ions forming an ion pair complex with the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В изобретении предложена система доставки лекарственного средства (СДЛ) для введения водорастворимого катионного и амфифильного фармацевтически активного вещества (ФАВ), при этом указанная СДЛ содержит плохо растворимые в воде наночастицы, образованные ФАВ совместно с натриевой солью метилового эфира N-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты и/или натриевой метилового эфира N-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты. Также предложена фармацевтическая композиция, содержащая указанную СДЛ, способы получения указанной СДЛ и указанной фармацевтической композиции, а также применение указанной СДЛ и фармацевтической композиции для лечения рака.

Description

Область техники
Изобретение относится к системе доставки лекарственного средства для введения амфифильных катионных фармацевтически активных веществ, к фармацевтической композиции, содержащей указанную систему доставки лекарственного средства, и к способу получения указанной системы доставки лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к применению указанной системы доставки лекарственного средства для получения лекарственного средства для лечения рака.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу повышения лекарственной эффективности амфифильных фармацевтически активных веществ и к способу повышения биодоступности амфифильных фармацевтически активных веществ.
Уровень техники
Двумя важными параметрами, связанными с эффективностью лекарственных средств, являются терапевтический индекс (также известный как терапевтическое отношение) и терапевтическое окно. Терапевтический индекс представляет собой сравнение количества терапевтического агента, вызывающего терапевтический эффект, с количеством, вызывающим токсическое действие. В количественном отношении он представляет собой отношение дозы, необходимой для оказания токсического действия, к терапевтической дозе. Широко используемой мерой терапевтического индекса является ЕО50, деленный на ΕΌ50. Терапевтическое окно представляет собой параметр для определения дозы лекарственного средства, которая способна эффективно лечить заболевание, оставаясь при этом безопасной. Терапевтическое окно представляет собой диапазон между ΕΌ50 и начальной точкой кривой ЕЭ50 Считается, что регулирование данного параметра может помочь избежать большинства возможных побочных эффектов.
Лекарственные средства, обладающие узкими терапевтическими окнами, распространены и часто встречаются в таких группах как, например, антиаритмические средства, противосудорожные средства, сердечные гликозиды, аминогликозиды, цитотоксические средства и иммуносупрессанты.
Подавляющее большинство противоопухолевых агентов обладают очень узким терапевтическим окном. Один из способов улучшения терапевтического индекса указанных агентов заключается в использовании подходящих режимов инфузии. В оптимальном варианте концентрацию лекарственного средства поддерживают в пределах терапевтического окна в течение необходимого интервала времени, после чего лекарственное средство быстро выводится из организма. Длительные инфузии в целом продемонстрировали хорошую эффективность при наличии небольшого количества побочных эффектов. Например, длительная инфузия представляет собой наиболее эффективный способ снижения кардиотоксичности доксорубицина (бохотиЫсш), одного из наиболее часто используемых противораковых лекарственных средств. Однако длительные (иногда до 72 ч) инфузии являются дорогостоящими и неудобными. Соответственно, прилагались большие усилия для имитации указанных инфузии путем применения систем доставки лекарственных средств, которые могут обеспечивать замедленное высвобождение активного компонента из различных видов лекарственных депо. Системы доставки лекарственных средств, содержащие указанные депо, как правило, получают путем инкапсулирования лекарственных средств внутрь наночастицы различных полимеров, полимеросом, липосом или микроэмульсий.
Однако для защиты от вторжения различного вида неприятелей (таких как вирусы, бактерии и грибковые споры) в организме людей и животных выработались механизмы для удаления или расщепления частиц размером более примерно 50 нм. Ретикулоэндотелиальная система (РЭС), являющаяся частью иммунной системы, представляет собой самое эффективное средство разрушения указанных частиц. При этом вероятность направленного воздействия РЭС на частицу значительно возрастает с увеличением размера частицы.
Многие лекарственные средства получают в катионной амфифильной форме, как например, лекарственные средства, содержащие в своей структуре одну или более аминогрупп. В кислой среде данные лекарственные вещества превращаются в соли, например, гидрохлориды, сульфаты, лактаты или тартраты, и находятся преимущественно в протонированной форме. Указанные превращения увеличивают растворимость лекарственных средств в водных растворах и позволяют использовать данные растворы для внутривенных инфузии. После инфузии среда изменяется на слабо основную, т.к. рН крови равен приблизительно 7.4, что приводит к депротонированию лекарственных средств. Это, в свою очередь, уменьшает растворимость веществ, что улучшает ФК/ФД свойства лекарственного средства за счет увеличения степени связывания с белком, ускорения проникновения веществ в клетки, а также уменьшения почечного клиренса. Множество противоопухолевых средств получают в катионной амфифильной форме, при этом описанный способ введения применяют для таких лекарств, как например, доксорубицин и его аналоги (эпирубицин (ерииЫсш), даунорубицин (баииогиЫсш), идарубицин (1батиЬюш)), алкалоиды барвинка (винбластин (ушЫакйие), винкристин (ушспкЕие), винорелбин (утоте1Ьше)), амсакрин (аткастше), митоксантрон (тйохайтоие), топотекан (1оро1есаи) и иринотекан (шио1есаи).
В И8 2004048923 предложена группа ретиноидов, включающая среди множества других натриевую соль метилового эфира Н-(полностью-транс-ретиноил)-Е-цистеиновой кислоты и натриевую соль метилового эфира Ы-(13-цис-ретиноил)-Е-цистеиновой кислоты. При этом сообщается, что указанные вещества позволяют получать новые мицеллярные составы плохо растворимых фармацевтических соедине
- 1 018636 ний, таких как паклитаксел (рас1йахе1) и доцетаксел (босе1ахе1). Однако И8 2004048923 не предполагает получения наночастиц меньшего размера, обладающих пониженной растворимостью в воде и улучшенной инкапсулирующей способностью.
Краткое описание изобретения
Необходимо создать систему доставки лекарственного средства для введения водорастворимых амфифильных катионных фармацевтически активных веществ, обеспечивающую образование наночастиц меньшего размера, обладающих пониженной растворимостью в воде и улучшенной инкапсулирующей способностью, что придает улучшенные ФК/ФД свойства и обеспечивает улучшение терапевтических индексов вводимого лекарственного средства.
Одна из задач настоящего изобретения заключается в получении указанной системы доставки лекарственного средства.
Таким образом, один из аспектов настоящего изобретения относится к системе доставки лекарственного средства для введения фармацевтически активного вещества, которое по своей природе является катионным амфифилом и обладает собственной растворимостью в воде по меньшей мере 4 мг/мл, при этом указанная система доставки лекарственного средства содержит наночастицы, обладающие растворимостью в воде менее 0.1 мг/мл, причем указанные наночастицы образованы указанным веществом совместно с натриевой солью метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты, натриевой солью метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты или комбинацией указанных солей.
Система доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению обеспечивает образование наночастиц размером менее примерно 50 нм и инкапсулирующую способность наполнителя, представляющего собой метиловый эфир (выраженную как отношение массы наполнителя к массе инкапсулированного лекарственного средства), равную примерно 1,2.
Краткое описание чертежей
Изобретение описано более подробно в приведенных далее описании, примерах и прилагаемых чертежах, где фиг. 1 представляет собой схему, демонстрирующую образование по существу водонерастворимых наночастиц путем ассоциации катионного амфифила с натриевой солью метилового эфира Ν-полностьютранс-ретиноилцистеиновой кислоты, натриевой солью метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты или комбинацией указанных солей;
на фиг. 2 показана зависимость размера частиц, образованных натриевой солью метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты и гидрохлоридом доксорубицина (массовое соотношение 2.3:1), от концентрации доксорубицина. Растворитель: водный раствор ЫаС1 (130 ммоль), СаС12 (2 ммоль) и МдС12 (0.8 ммоль).
на фиг. 3 показана кинетика растворения частиц после разбавления состава на основе натриевой соли метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты и гидрохлорида доксорубицина в массовом соотношении 2.1:1. Растворитель: водный раствор №1С1 (5.9 мг/мл), КС1 (0.3 мг/мл), СаС12 (0.295 мг/мл), гексагидрата МдС12 (0.2 мг/мл), ацетата натрия (4.1 мг/мл). Разбавление от 2 до 0.04 мг/мл доксорубицина;
на фиг. 4 показано распределение по размерам по объему состава, полученного путем восстановления высушенной методом сублимации смеси доксорубицина, натриевой соли метилового эфира Νполностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты и натриевой соли метилового эфира Ν-13-цисретиноилцистеиновой кислоты (массовое соотношение 1:1.05:1.05) в растворе №1С1 (9 мг/мл); концентрация доксорубицина составляет 0.5 мг/мл.
Описание вариантов реализации изобретения
Перед раскрытием и описанием настоящего изобретения следует отметить, что настоящее изобретение не ограничено конкретными конфигурациями, стадиями способов и веществами, указанными в настоящем описании, т.к. указанные конфигурации, стадии способа и вещества могут в некоторой степени варьироваться. Также следует понимать, что используемая в настоящем описании терминология применяется только для цели описания конкретных вариантов реализации и не является ограничивающей, т.к. объем настоящего изобретения ограничивается только пунктами прилагаемой формулы изобретения и соответствующими эквивалентами.
Следует отметить, что в настоящем описании и формуле изобретения формы единственного числа включают множества объектов, если из контекста явным образом не следует иное.
В настоящем описании, если не указано иное, термин примерно, модифицирующий количество компонента в системах доставки лекарственных средств или композициях согласно настоящему изобретению, или количество, используемое в способах согласно настоящему изобретению, относится к колебанию значений численной величины, которое может происходить, например, при проведении стандартных измерений и процедур обработки жидкостей, используемых для получения концентратов, или применения растворов в реальных условиях; вследствие неизбежной ошибки, вносимой при проведении данных процедур; вследствие различий в получении, источнике или чистоте компонентов, используемых для создания систем доставки лекарственных средств или композиций или осуществления указанных
- 2 018636 способов и т.п. Термин примерно также включает количества, отличающиеся вследствие разных состояний равновесия для композиции, получаемой из конкретной исходной смеси. Независимо от модифицирования термином примерно, формула изобретения включает эквиваленты указанных количеств.
В настоящем описании, если не указано иное, термин фармацевтически приемлемый носитель означает нетоксичный, инертный, твердый, полужидкий или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующее вещество или вспомогательный состав любого вида.
В настоящем описании, если не указано иное, термин система доставки лекарственного средства относится к составу или устройству, обеспечивающему доставку терапевтического агента (агентов) к заданной области (областям) внутри организма и/или своевременное высвобождение терапевтического агента (агентов).
В настоящем описании, если не указано иное, термин фармацевтически активное вещество включает любое вещество, которое обеспечивает терапевтически благоприятный фармакологический ответ при введении хозяину, включая как людей, так и животных.
В настоящем описании, если не указано иное, термин размер частиц относится к Ζ-среднему диаметру, измеренному путем динамического рассеяния света с использованием красного лазера с длиной волны 633 нм.
В настоящем описании, если не указано иное, термин наночастица относится к микроскопической частице, размер которой измеряется в нанометрах.
В настоящем описании, если не указано иное, термин растворимость вещества относится к способности данного вещества растворяться в конкретном растворителе при приблизительно комнатной температуре, под которой понимают температуру от примерно 15°С до примерно 38°С.
В настоящем описании, если не указано иное, термин цитотоксическое соединение относится к соединению, обладающему способностью блокировать рост или убивать клетки.
В настоящем описании, если не указано иное, термин цитостатическое соединение относится к соединению, обладающему способностью приводить клетки, необязательно лизированные или убитые, в постоянное непролиферативное состояние.
В настоящем описании, если не указано иное, термин производное относится к соединению, образованному из исходной структуры либо напрямую путем химической реакции исходной структуры или путем модификации, представляющей собой частичное замещение исходной структуры, либо путем создания и синтеза бе ηονο. Производные могут представлять собой синтетические или метаболические продукты ферментативной реакции клетки или ферментативной реакции ίη νίίτο.
В одном из вариантов реализации наночастицы системы доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению обладают растворимостью в воде менее 0.01 мг/мл.
В другом варианте реализации фармацевтически активное вещество нековалентно связано с натриевой солью метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты, натриевой солью метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты или комбинацией указанных солей.
Катионное фармацевтически активное вещество может, например, содержать одну или более аминогрупп; противоанион может, например, представлять собой хлорид, сульфат, лактат или тартрат. Указанное вещество может быть природным, синтетическим или полусинтетическим.
В одном из вариантов реализации фармацевтически активное вещество представляет собой цитотоксическое или цитостатическое соединение; в соответствии с одним из аспектов данного варианта реализации цитотоксическое или цитостатическое соединение представляет собой протонированную форму доксорубицина, митоксантрона, эпирубицина, даунорубицина, идарубицина, топотекана, иринотекана, винбластина, винкристина, винорелбина, амсакрина, прокарбазина (ргосагЬахте). мехлоретамина (тесЫотеШатше) или комбинации указанных соединений; в соответствии с конкретным аспектом указанное соединение представляет собой протонированную форму доксорубицина; в соответствии с другим аспектом указанное соединение представляет собой протонированную форму митоксантрона.
Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения также предложено:
применение системы доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения рака и способ лечения рака, согласно которому систему доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве пациенту, нуждающемуся в таком лечении; и применение фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения рака и способ лечения рака, согласно которому фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и систему доставки лекарственного средства данного вида. В соответствии с одним из аспектов данного варианта реализации фармацевтически активное вещество представляет собой цитотоксическое или цитостатическое соединение; в соответствии с одним из аспектов данного варианта реализации фармацевтическая композиция может быть получена в форме водного раствора, геля, крема, мази, таблетки, капсулы или гелевой капсулы (софтгеля).
- 3 018636
Указанная композиция может быть получена, например, путем смешивания водного раствора фармацевтически активного вещества, содержащего одну или более протонированных аминогрупп, например, гидрохлорида, сульфата, лактата или тартрата, с несколькими эквивалентами натриевой соли метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты, натриевой соли метилового эфира Ν13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты или комбинации указанных солей на аминогруппу. Это проиллюстрировано нижеприведенной формулой, где показан пример с использованием гидрохлорида:
(Лекарственное средство-ЫН3)п+ С1- п + пАп Поверхностно-активное вещество-О- Να' (Лекарственное средство -ЫН3)п+Ап Поверхностно-активное вещество-О- п + п ЫаС1, в которой термин АпПоверхностно-активное вещество-О- означает анион метилового эфира Ν-полностьютранс-ретиноилцистеиновой кислоты или метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты или их комбинации и термин (Лекарственное средство-ЫН3)п+ означает фармацевтически активное вещество, содержащее протонированную аминогруппу (аминогруппы).
Как видно из формулы, п эквивалентов Ап Поверхностно-активного вещества-О-связываются с (Лекарственным средством-ЫН3)п+, образуя, по существу, водонерастворимый комплекс в соответствии с указанной формулой, а остальное количество Ап Поверхностно-активного вещества-О- необходимо для обеспечения растворимости полученного комплекса.
Избыток Ап Поверхностно-активного вещества-О- может находиться в диапазоне 0.2-10 эквивалентов. В данном способе в качестве растворителя можно использовать чистую воду или различные водные растворы. Данную новую композицию, полученную путем смешивания аммониевых солей лекарственного средства с Ап Поверхностно-активным веществом-О-, можно применять непосредственно или высушить методом сублимации для дальнейшего применения.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к применению натриевой соли метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты, натриевой соли метилового эфира Ν13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты или комбинации указанных солей для получения указанной системы доставки лекарственного средства.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к применению натриевой соли метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты, натриевой соли метилового эфира Ν13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты или комбинации указанных солей для гидрофобизации катионного амфифильного вещества, обладающего собственной растворимостью в воде по меньшей мере 4 мг/мл; в соответствии с одним из аспектов данного варианта реализации указанное катионное амфифильное вещество представляет собой цитотоксическое или цитостатическое соединение.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу получения системы доставки лекарственного средства для введения по меньшей мере одного фармацевтически активного вещества, являющегося по своей природе катионным амфифилом и обладающего собственной растворимостью в воде по меньшей мере 4 мг/мл, согласно которому указанное вещество объединяют с натриевой солью метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты, натриевой солью метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты или комбинацией указанных солей с получением наночастиц, обладающих растворимостью в воде менее 0.1 мг/мл; в соответствии с одним из аспектов данного варианта реализации указанная натриевая соль метилового эфира Ν-полностью-трансретиноилцистеиновой кислоты, натриевая соль метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты или комбинация указанных солей нековалентно связана с указанным веществом. В соответствии с другим аспектом данного варианта реализации указанное вещество объединяют с избытком, равным примерно 0.2-10 эквивалентов, указанной натриевой соли метилового эфира Ν-полностью-трансретиноилцистеиновой кислоты, натриевой соли метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты или комбинации указанных солей. В конкретном примере варианта реализации наночастицы обладают растворимостью в воде менее 0.01 мг/мл.
В соответствии с одним из аспектов данного варианта реализации натриевую соль метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты, натриевую соль метилового эфира Ν-13-цисретиноилцистеиновой кислоты или комбинацию указанных солей смешивают в молярном соотношении 1:1 с гидрохлоридом, сульфатом, лактатом или тартратом доксорубицина или его аналога, такого как эпирубицин, даунорубицин или идарубицин; топотекана; иринотекана; или амсакрина с получением наночастиц, которые, по существу, нерастворимы в воде.
В случае фармацевтически активных веществ, содержащих более одной аминогруппы, как например, митоксантрон и алкалоиды барвинка, количество метилового эфира Ν-полностью-трансретиноилцистеиновой кислоты, натриевой соли метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты или комбинации указанных солей должно соответствовать числу протонированных аминогрупп.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и систему доставки лекарственного средства по любому из пп.1-8, согласно которому указанную систему доставки лекарственного средства объединяют с количеством, равным примерно 0.2-10 эквивалентов, исходя из заряда катиона
- 4 018636 амфифила, содержащегося в указанной системе доставки лекарственного средства, метилового эфира Νполностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты, натриевой соли метилового эфира Ν-13-цисретиноилцистеиновой кислоты или их комбинации.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу повышения лекарственной эффективности по меньшей мере одного фармацевтически активного вещества, являющегося по своей природе катионным амфифилом и обладающего собственной растворимостью в воде по меньшей мере 4 мг/мл, согласно которому указанное вещество объединяют с натриевой солью метилового эфира Νполностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты, натриевой солью метилового эфира Ν-13-цисретиноилцистеиновой кислоты или комбинацией указанных солей с получением наночастиц, обладающих растворимостью в воде менее 0.1 мг/мл; в соответствии с одним из аспектов данного варианта реализации указанная натриевая соль метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты, натриевая соль метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты или комбинация указанных солей нековалентно связана с указанным веществом.
В соответствии с другим аспектом данного варианта реализации указанное вещество объединяют с избытком, равным примерно 0.2-10 эквивалентов, указанной натриевой соли метилового эфира Νполностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты, натриевой соли метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты или комбинации указанных солей. В конкретном примере варианта реализации наночастицы обладают растворимостью в воде менее 0.01 мг/мл.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу повышения биодоступности по меньшей мере одного фармацевтически активного вещества, являющегося по своей природе катионным амфифилом и обладающего собственной растворимостью в воде по меньшей мере 4 мг/мл, согласно которому указанное вещество объединяют с натриевой солью метилового эфира Ν-полностьютранс-ретиноилцистеиновой кислоты, натриевой солью метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты или комбинацией указанных солей с получением наночастиц, обладающих растворимостью в воде менее 0.1 мг/мл; в соответствии с одним из аспектов данного варианта реализации натриевая соль метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты, натриевая соль метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты или комбинация указанных солей нековалентно связана с указанным веществом. В соответствии с другим аспектом данного варианта реализации указанное вещество объединяют с избытком, равным примерно 0.2-10 эквивалентов, указанной натриевой соли метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты, натриевой соли метилового эфира N-13цис-ретиноилцистеиновой кислоты или комбинации указанных солей. В конкретном примере варианта реализации наночастицы обладают растворимостью в воде менее 0.01 мг/мл.
Наночастицы в системе доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению обеспечивают более низкую полярность и пониженную растворимость в воде, что в свою очередь приводит к улучшенной проницаемости клеточной мембраны и более прочному связыванию с белками, приводящему к повышению активности.
Настоящее изобретение более подробно проиллюстрировано в следующих неограничивающих примерах.
Примеры
Материалы и способы.
Используемые составы были либо свежеприготовленными, либо полученными путем восстановления высушенных методом сублимации фармацевтически активных веществ с натриевой солью метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты, натриевой солью метилового эфира Ν13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты или комбинацией указанных солей с применением конкретного раствора для восстановления.
Доксорубицин приобретали у Мегс1ап Сотротайои, Япония. Митоксантрон, Топотекан и Иринотекан приобретали у Сйешйошса КВ, Швеция. Адриамицин (Айпатусш) и Доксил (Όοχίΐ) приобретали в аптеках и растворяли согласно инструкции изготовителей.
Размер частиц в составах измеряли методом динамического рассеяния света с использованием красного лазера (633 нм, Ναηο-Ζ8. МаКети 1п51гнтеп15 Ый). Для того чтобы построить график размера частиц, рассчитывали средние значения для трех независимых измерений. Доверительный интервал измерений по оси Υ принимали равным +/- величине стандартного отклонения.
Для оценки цитотоксичности ίη νίίτο клетки линий клеток различных опухолей человека приобретали у Американской Коллекции Типовых Культур (Атепсап Туре Сн11нге СоПесйои) (К-оскуШе, Мй., США): линия клеток МИА-МВ-231 аденокарциномы молочной железы человека (АТСС-НТВ-26, серия 3576799), линия клеток 8КОУ-3 аденокарциномы яичника человека (АТСС-НТВ-77, серия 3038337) и линия клеток А549 немелкоклеточного рака легкого человека (АТСС-ССЬ-185, серия 3244171). Клетки ΜΌΑ-ΜΒ-231 выращивали в культуральной среде МЕМ (минимальной поддерживающей среде) с добавлением 2 мМ Ь-глутамина, 10% фетальной бычьей сыворотки (ЕВ8) и антибиотиков. Клетки 8КОУ-3 культивировали в культурной среде МакКоя 5А с добавлением 1.5 мМ Ь-глутамина, 10% ЕВ8 и антибиотиков. Все среды и добавки приобретали у 8щта-А1йпс11 Со. (8ΐ. Ьошк, М1., США). Культивирование клеток всех линий осуществляли в колбах для культивирования 25 или 75 см2 ΒΌ Еа1сои™ (ВесЮп Июк
- 5 018636 ΐηδοη ЬаЬ^ате). Клетки А549 культивировали в культуральной среде Нат'б Р-12 с добавлением 1 мМ Ьглутамина, 10% РВ8 и антибиотиков. Культивирование клеток всех линий осуществляли в колбах для культивирования 25 или 75 см2 ΒΌ Ра1соп™.
Тестирование цитотоксичности лекарственного средства осуществляли с использованием 96луночных планшетов для культивирования ΒΌ Ра1соп™ для прилипающих клеток (ВееЮп ΩίοΚιηδοη ЬаЬ'тате). В данные планшеты высевали клетки с плотностью 8х103 клеток на лунку для ΜΌΑ-ΜΒ-231, 10х 103 клеток на лунку для 8КОУ-3 или 6х 103 клеток на лунку для А549 в объеме 200 мкл на лунку. Как колбы, так и планшеты для культивирования инкубировали для роста клеток при 37°С во влажной атмосфере, содержащей воздух (95%) и СО2 (5%).
Культуры клеток в планшетах для культивирования оставляли для обеспечения прилипания в течение инкубации длительностью 24 ч. На 1 день после высевания клеток 4 мкл растворы подвергаемых тестированию составов с различными концентрациями в подходящих растворителях добавляли в лунки, содержащие культуры (эксперименты по определению зависимости доза-эффект). В контрольных культурах 4 мкл растворителей добавляли в качестве контроля с помощью растворителя. Клетки инкубировали в течение 2-4 последующих дней. В конце периода инкубации прилипшие клетки отделяли путем трипсинизации, и количество жизнеспособных клеток рассчитывали с использованием метода с исключением трипанового синего с применением гемоцитометра. Все эксперименты проводили по меньшей мере три раза, и данные получали из среднего значения трех определений, каждое из которых проводили в четырех повторениях. Результаты выражали в виде среднего количества клеток ± среднеквадратическая погрешность (8Е), и различия между контрольной и тестируемой серией оценивали посредством Iкритерия Стьюдента. Цитотоксичность лекарственного средства оценивали исходя из степени ингибирования роста клеток. Ингибирование роста клеток тестируемыми лекарственными средствами рассчитывали следующим образом:
0/ Соп1го1 - Тез! Зепез
Ингибирование роста клеток0/ /о ----------------------х 1 θθ
Контроль- Контроль я серия
В контрольной серии 4 мкл различных растворителей, используемых для тестирования лекарственного средства, добавляли к культурам в качестве отрицательного контроля с помощью растворителя. Различия между данными контрольными сериями были незначительными; поэтому для расчетов использовали среднее значение отрицательных контролей.
Растворы родовых соединений, таких как гидрохлорид доксорубицина, дигидрохлорид митоксантрона, гидрохлорид топотекана и т.д., а также составов на их основе, имеющихся в продаже, использовали в качестве положительных контролей. Различия в ингибировании роста данными лекарственными средствами в разных растворителях были незначительными, поэтому для расчетов использовали среднее значение ингибирования положительных контролей.
Среднее значение 1С50 ± 8Е рассчитывали на основе данных по меньшей мере трех отдельных экспериментов.
Факторы усиления (ЕР) рассчитывали путем деления 1С50 лекарственного средства, используемого для контрольного сравнения, на 1С50 состава согласно настоящему изобретению.
Пример 1. Перевод гидрохлорида доксорубицина в депротонированную форму.
мг гидрохлорида доксорубицина (0.034 ммоль), растворимого в воде в количестве более 25 мг/мл, растворяли в 10 мл воды. К указанному раствору при перемешивании добавляли 3.4 мл гидроксида натрия (0.01 М). Во время смешивания происходило выпадение мелкодисперсного осадка. Осадок отделяли путем центрифугирования пробирки со скоростью 3000 об/мин в течение 10 мин. Надосадочную жидкость удаляли и осадок встряхивали с 10 мл воды с последующим центрифугированием. По завершении трех дополнительных процедур промывки, как описано выше, надосадочную жидкость фильтровали через 0.2 мм фильтр с удалением возможных больших агрегатов продукта. Растворимость доксорубицина в форме амина измеряли методом УФ при длине волны 495 нм, при этом растворимость составляла 0.015 мг/мл.
Пример 2. Перевод дигидрохлорида митоксантрона в депротонированную форму.
мг дигидрохлорида митоксантрона (0.05 ммоль) растворяли в 10 мл воды. К указанному раствору при перемешивании добавляли 10 мл гидроксида натрия (0.01 М). Во время смешивания происходило выпадение мелкодисперсного осадка. Осадок отделяли путем центрифугирования пробирки со скоростью 3000 об/мин в течение 10 мин. Надосадочную жидкость удаляли и осадок встряхивали с 10 мл воды с последующим центрифугированием. По завершении трех дополнительных процедур промывки, как описано выше, надосадочную жидкость фильтровали через 0.2 мм фильтр с удалением возможных больших агрегатов продукта. Растворимость митоксантрона в форме амина измеряли методом УФ при длине волны 660 нм, при этом растворимость составляла 0.03 мг/мл.
Пример 3. Перевод гидрохлорида топотекана в депротонированную форму.
мг гидрохлорида топотекана (0.05 ммоль) растворяли в 10 мл воды. К указанному раствору при перемешивании добавляли 5 мл гидроксида натрия (0.01 М). Во время смешивания происходило выпадение мелкодисперсного осадка. Осадок отделяли путем центрифугирования пробирки со скоростью 3000
- 6 018636 об/мин в течение 10 мин. Надосадочную жидкость удаляли и осадок встряхивали с 10 мл воды с последующим центрифугированием. По завершении трех дополнительных процедур промывки, как описано выше, надосадочную жидкость фильтровали через 0.2 мм фильтр с удалением возможных больших агрегатов продукта. Растворимость топотекана в форме амина измеряли методом УФ при длине волны 385 нм, при этом растворимость составляла 0.09 мг/мл.
Пример 4. Получение частиц, содержащих доксорубицин в протонированной форме и метиловый эфир Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты в депротонированной форме.
Водные растворы натриевой соли метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты (2 мл, 5 мг/мл) и гидрохлорида доксорубицина (6 мл, 2 мг/мл) смешивали в 10 мл пробирке. Во время смешивания происходило выпадение мелкодисперсного осадка. Осадок отделяли путем центрифугирования пробирки со скоростью 3000 об/мин в течение 10 мин. Надосадочную жидкость удаляли и осадок встряхивали с 10 мл воды с последующим центрифугированием. По завершении трех дополнительных процедур промывки, как описано выше, надосадочную жидкость фильтровали через 0.2 мм фильтр с удалением возможных больших агрегатов продукта. Растворимость полученных частиц измеряли методом УФ при длине волны 350 нм, при этом растворимость составляла 0.0002 мг/мл.
Пример 5. Получение частиц, содержащих митоксантрон в дипротонированной форме и два эквивалента метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты в депротонированной форме.
Водные растворы натриевой соли метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты (2 мл, 5 мг/мл) и дигидрохлорида митоксантрона (5.2 мл, 1 мг/мл) смешивали в 10 мл пробирке. Во время смешивания происходило выпадение мелкодисперсного осадка. Осадок отделяли путем центрифугирования пробирки со скоростью 3000 об/мин в течение 10 мин. Надосадочную жидкость удаляли и осадок встряхивали с 10 мл воды с последующим центрифугированием. По завершении трех дополнительных процедур промывки, как описано выше, надосадочную жидкость фильтровали через 0.2 мм фильтр с удалением возможных больших агрегатов продукта.
Растворимость полученных частиц измеряли методом УФ при длине волны 660 нм, при этом растворимость составляла 0.002 мг/мл.
Пример 6. Получение частиц, содержащих топотекан в протонированной форме и метиловый эфир Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты в депротонированной форме.
Водные растворы натриевой соли метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты (2 мл, 5 мг/мл) и гидрохлорида топотекана (4.7 мл, 2 мг/мл) смешивали в 10 мл пробирке. Во время смешивания происходило выпадение мелкодисперсного осадка. Осадок отделяли путем центрифугирования пробирки со скоростью 3000 об/мин в течение 10 мин. Надосадочную жидкость удаляли и осадок встряхивали с 10 мл воды с последующим центрифугированием. По завершении трех дополнительных процедур промывки, как описано выше, надосадочную жидкость фильтровали через 0.2 мм фильтр с удалением возможных больших агрегатов продукта. Растворимость полученных частиц измеряли методом УФ при длине волны 364 нм, при этом растворимость составляла 0.024 мг/мл.
Пример 7. Получение состава доксорубицина с натриевой солью метилового эфира Ν-полностьютранс-ретиноилцистеиновой кислоты и натриевой солью метилового эфира 13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты.
мл раствора гидрохлорида доксорубицина (8.6 мг/мл) по каплям добавляли при перемешивании к 200 мл раствора, содержащего натриевую соль метилового эфира Ν-полностью-трансретиноилцистеиновой кислоты (3 мг/мл) и натриевую соль метилового эфира 13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты (3 мг/мл), в 500 мл круглодонной колбе. Перемешивание продолжали в течение еще 20 мин. Концентрация доксорубицина в полученном составе составляла 1.6 мг/мл. Полученный раствор фильтровали через 0.2 мм фильтр и сушили методом сублимации. Фильтрование не приводило к уменьшению концентрации доксорубицина.
Пример 8. Получение состава топотекана с натриевой солью метилового эфира Ν-полностью-трансретиноилцистеиновой кислоты.
Исходные метанольные растворы гидрохлорида топотекана (120 мл, 1.09 мг/мл) и натриевой соли метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты (32 мл, 15 мг/мл) смешивали в 500 мл круглодонной колбе и выпаривали в вакууме. К остатку, полученному после выпаривания, добавляли 120 мл раствора хлорида натрия (9 мг/мл) и смесь перемешивали до тех пор, пока она не стала светлой и прозрачной (приблизительно 20 мин). Концентрация топотекана в полученном растворе составляла 1 мг/мл, что соответствует концентрации гидрохлорида топотекана, равной 1.09 мг/мл. Полученный раствор фильтровали через 0.2 мм фильтр. Фильтрование не приводило к уменьшению концентрации топотекана.
Пример 9. Получение состава иринотекана с натриевой солью метилового эфира Ν-полностьютранс-ретиноилцистеиновой кислоты.
Исходные метанольные растворы иринотекана гидрохлорида тригидрата (100 мл, 1.15 мг/мл) и натриевой соли метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты (27 мл, 15 мг/мл) смешивали в 500 мл круглодонной колбе и выпаривали в вакууме. К остатку, полученному после выпа
- 7 018636 ривания, добавляли 100 мл воды, и смесь перемешивали, пока она не стала светлой и прозрачной (приблизительно 30 мин). Концентрация иринотекана в полученном растворе составляла 1 мг/мл, что соответствует концентрации иринотекана гидрохлорида тригидрата, равной 1.15 мг/мл. Полученный раствор фильтровали через 0.2 мм фильтр и сушили методом сублимации. Фильтрование не приводило к уменьшению концентрации иринотекана.
Пример 10. Исследование зависимости размера частиц, образованных натриевой солью метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты и гидрохлоридом доксорубицина (массовое соотношение 2.3:1) от концентрации доксорубицина.
Растворы готовили путем растворения высушенных методом сублимации образцов, содержащих смесь натриевой соли метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты и доксорубицина в массовом соотношении 2.3:1 в водном растворе, содержащем (130 ммоль), СаС12 (2 ммоль) и МдС12 (0.8 ммоль).
Таблица 1
Концентрация доксорубицина, мг/мл Средний размер частиц, нм Ст. Откл.
0.004 31.7 1.2
0.1 31.3 1.7
0.3 40.7 1.2
Концентрация доксорубицина, мг/мл Средний размер частиц, нм Ст. Откл.
1 55.7 1.7
3 69.0 4.3
Как показано в табл. 1 и на фиг. 2, снижение концентрации приводит к уменьшению размера частиц в диапазоне концентраций 0.1-3 мг/мл. Дальнейшее разбавление не влияет на размер частиц.
Пример 11. Исследование кинетики растворения частиц.
Исходный раствор готовили путем растворения высушенного методом сублимации образца смеси натриевой соли метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты и гидрохлорида доксорубицина в массовом соотношении 2.1:1 в водном растворе Ναί,Ί (5.9 мг/мл), КС1 (0.3 мг/мл), СаС12 (0.295 мг/мл), гексагидрата МдС12 (0.2 мг/мл) и ацетата натрия (4.1 мг/мл) до концентрации доксорубицина, равной 2 мг/мл. Исходный раствор разбавляли в 50 раз до концентрации доксорубицина, равной 0.04 мг/мл, полученный раствор энергично перемешивали на приборе для перемешивания в течение 10 с и непосредственно использовали для измерений среднего размера частиц.
Таблица 2
Время после разбавления, минуты Средний размер частиц, нм Ст. Откл.
1.5 61.1 5.9
2 50.0 3.3
3 42.7 2.6
7 40.3 3.3
20 40.7 2.5
60 34.6 2.1
120 31.3 0.9
300 30.9 1.6
Как показано в табл. 2 и на фиг. 3, скорость уменьшения размера частиц замедляется со временем до образования почти нерастворимых частиц.
Оценка биологических показателей - примеры 12-15.
Эксперименты ίη νίΐτο с использованием различных линий клеток злокачественных опухолей, таких как аденокарцинома молочной железы, аденокарцинома яичника и немелкоклеточный рак легкого, продемонстрировали, что активность составов катионных амфифильных соединений существенно зависит от природы противоионов, а также от морфологии наночастиц. Использование метилового эфира Νполностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты, метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты или комбинаций указанных эфиров приводит к уменьшению растворимости катионных амфифильных соединений, что облегчает перенос указанных соединений через клеточную мембрану, приводя к повышению активности указанных составов.
Следующие коммерческие составы использовали в качестве эталонов в нижеприведенных примерах: ДОКСИЛ® (гидрохлорид доксорубицина, заключенный в пегилированные липосомы), НОВАНТРОН® (ΝΘΥΑΝΤΡΌΝΕ®) (гидрохлорид митоксантрона), АДРИАМИЦИН® (гидрохлорид доксоруби
- 8 018636 цина), ГИКАМТИН® (НУСЛМТШ®) (гидрохлорид топотекана) и КАМПТО® (САМРТО®) (гидрохлорид иринотекана).
Пример 12. Сравнительная оценка цитотоксичности составов в культурах линии клеток МБЛ-МВ231 аденокарциномы молочной железы человека.
Составы, содержащие смеси наночастиц метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты и метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты, получали путем растворения высушенного методом сублимации порошка в подходящих водных растворах. Разбавления коммерческих составов осуществляли согласно инструкциям изготовителей. Результаты приведены в табл. 3 ниже.
Таблица 3
Состав Растворитель Размер частиц, нм 1С50 день 3 ЕР день 3 1С50 день 4 ЕЕ день 4
АДРИАМИЦИН® ЫаС1 9 мг/мл (1.9 ±0.13)* 10’7 (5.1 ±0.17) х 10*
доксил” глюкоза 50 мг/мл 100 (2.3 ± 0.15) * 10* 0.08а (2.8± 0.10) х 10'7 0.18е
Состав Растворитель Размер частиц, нм 1С50 день 3 ЕР день 3 1С» день 4 ЕЕ день 4
Доксорубицин-№ соль метилового эфира Ν-полностьютрансретиноилцистеиново й кислоты-Натриевая соль метилового эфира Ν-13-цисретиноилцистеиново й кислоты 1:1.1:1.1 (масс, соотношение) №С1 9 мг/мл 34 (2.0 ± 0.17) х ю* 9.5а (1.4 ±0.07) х 10* 3.6а
НОВАНТРОН® глюкоза 50 мг/мл (7.5 ± 0.38) х Ю'в (5.1 ±0.21) х 10*
Митоксантроннатриевая соль метилового эфира Νполностью-трансретиноилцистеиново й кислоты- натриевая соль метилового эфира Ν-13-цисретиноилцистеиново й кислоты 1:3.4:3.4 (масс, соотношение) глюкоза 50 мг/мл (8.1 ±0.29)х 10* 9.3Ь (2.0 ±0.12) х 10* 2.6й
ГИКАМТИН® №С1 9 мг/мл (9.2 ± 1.4) х 10’ (4.4 ± 0.33) х 10*
Состав Растворитель Размер частиц, нм 1СИ деньЗ ЕР день 3 1СИ день 4 ЕЕ день 4
Топотеканнатриевая соль метилового эфира Νполностью-трансретиноилцистеиново й кислоты-натриевая соль метилового эфира Ν-13-цисретиноилцистеиново й кислоты 1:3.4:3.4 (масс, соотношение) N30 6 мг/мл, КС1 0.3 мг/мл, кальция хлорида гексагидрат, дигидрат СаС12 0.4 мг/мл, лактат натрия 3.1 мг/мл 14 (1.7±0.12)х 10‘7 5.4е (1.4 ± 0.19) х 10* 3.1е
КАМПТО® №С1 9 мг/мл - (3.0 ± 0.09) х 10* (3.2 ±0.10) х 10*
Иринотеканнатриевая соль метилового эфира Ν-полностьютрансретиноилцистеинов ой кислотынатриевая соль метилового эфира Ν-13-цисретиноилцистеинов ой кислоты 1:3.4:3.4 (масс, соотношение) №С1 6 мг/мл, КС1 0.3 мг/мл, кальция хлорида гексагидрат , дигидрат СаС12 0.4 мг/мл, лактат натрия 3.1 мг/мл 12 (8.1+0.19) х 10* 3.7й (1.9 ± 0.11)х 10* 1.7ΰ
- 9 018636
Факторы усиления рассчитывали относительно: аАДРИАМИЦИНА™, ЬНОВАНТРОНА®, сТИКАМТИНА® и а КАМПТО®
Пример 13. Сравнительная оценка цитотоксичности составов в культурах линии клеток 8КОУ-3 аденокарциномы яичника человека.
Составы, содержащие смеси наночастиц метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты и метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты, получали путем растворения высушенного методом сублимации порошка в подходящих водных растворах. Разбавления коммерческих составов осуществляли согласно инструкциям изготовителей. Результаты приведены в табл. 4 ниже.
Таблица 4
Состав Растворитель Размер частиц, нм Юбо день 3 ЕЕ день 3 Ю5о день 4 ЕЕ день 4
АДРИАМИЦИН® №С1 9 мг/мл - (8.5 ± 0.27) X щ-8 - (4.8 ± 0.16) χ Ю·8 -
ДОКСИЛ® глюкоза 50 мг/мл 100 (4.8 ±0.18) χ Ю·6 0.02® (8.0 ± 0.27) χ 10’7 0.06а
Доксорубициннатриевая соль метилового эфира Νполностью-трансретиноилцистеиновой кислоты- натриевая соль метилового эфира Ν-13-цисретиноилцистеиновой кислоты 1:1.1:1.1 (масс, соотношение) №С1 9 мг/мл 34 (5.2 ± 0.25) х 10’8 1.6а (2.8 ±0.1) χ ΙΟ·® 1.7е
НОВАНТРОН® глюкоза 50 мг/мл - (9.6 ±0.45) χ ΙΟ·0 - (1.8 ± 0.32) χ 10'9 -
Таблица 4
Состав Растворитель Размер частиц, нм 1С50 день 3 ЕЕ день 3 1С5о день 4 ЕЕ день 4
Митоксантроннатриевая соль метилового эфира Νполностью-трансретиноилцистеиновой кислоты- натриевая соль метилового эфира Ν-13-цио ретиноилцистеиновой кислоты 1:3.4:3.4 (масс, соотношение) глюкоза 50 мг/мл (2.0 ±0.09) χ 10’9 4.8Ь (9.2 ± 0.12) χ ю·10 2.0ь
ГИКАМТИН® ΝβΟΙ 9 мг/мл - (3.5 + 0.42) χ Ю’5 - (1.0 ± 0.27) χ 10’6 -
Топотекан- натриевая соль метилового эфира М-полностьютрансретиноилцистеиновой кислоты- натриевая соль метилового эфира Ν-13-цисретиноилцистеиновой кислоты 1:3.4:3.4 (масс, соотношение) ЫаС1 6 мг/мл, КС! 0.3 мг/мл, кальция хлорида гексагидрат, дигидрат СаСЬ 0.4 мг/мл, лактат натрия 3.1 мг/мл 14 (5.0 ±0.22) χ 10’7 70е (2.1 ± 0.08)х Ю'0 48е
КАМПТО® N301 9 мг/мл - (4.2 ±0.18) χ 105 - (4.0 ± 0.19) χ Ю'5 -
- 10 018636
Таблица 4
Состав Растворитель Размер частиц, нм 1СИ день 3 ЕР день 3 Юбодень 4 ЕР день 4
Иринотеканнатриевая соль метилового эфира Νполностью-трансретиноилцистеиновой кислоты- натриевая соль метилового эфира Ν-13-цисретиноилцистеиновой кислоты 1:3.4:3.4 (масс, соотношение) №С1 6 мг/мл, КС! 0.3 мг/мл, кальция хлорида гексагидрат, дигидрат СаСЬ 0.4 мг/мл, лактат натрия 3.1 мг/мл 12 (1.210.09) X 10'5 3.50 (4.2 ± 0.27) * 10'6 9.5“
Факторы усиления рассчитывали относительно: аАДРИАМИЦИНА™, ЬНОВАНТРОНА®, сТИКАМТИНА® и аКАМПТО®.
Пример 14. Сравнительная оценка цитотоксичности составов в культурах линии клеток А549 немелкоклеточного рака легкого человека.
Составы, содержащие смеси наночастиц метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты и метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты, получали путем растворения высушенного методом сублимации порошка в подходящих водных растворах. Разбавления коммерческих составов осуществляли согласно инструкциям изготовителей. Результаты приведены в табл. 5 ниже.
Таблица 5
Состав Растворитель Размер частиц, нм Ю50 день 3 ЕР день 3 !Сао день 4 ЕР день 4
АДРИАМИЦИН® №С1 9 мг/мл (1.2 ±0.09) X ю® - (2.7 ± 0.21) χ 10*
Состав Растворитель Размер частиц, нм Ю50 день 3 ЕР день 3 ΙΟ» день 4 ЕР день 4
доксил® глюкоза 50 мг/мл 100 (1.910.18) X 10‘7 0.06а (1.4 ± 0.08)х 10’7 0.19а
Доксорубициннатриевая соль метилового эфира Νполностью-трансретиноил цистеиновой кислоты- натриевая соль метилового эфира Ν-13-цисретиноил цистеиновой кислоты 1:1.1:1.1 (масс, соотношение) №С! 9 мг/мл 34 (2.6 ±0.15) χ 10’9 4.6а (6.2 ± 0.15) х 10'9 4.4а
НОВАНТРОН® глюкоза 50 мг/мл - (2.1 ±0.06) X Ю’9 - (1.1 ± 0.02) х кг9 -
Митоксантроннатриевая соль метилового эфира Νполностью-трансретиноил цистеиновой кислоты- натриевая соль метилового эфира Ν-13-цисретиноил цистеиновой кислоты 1:3.4:3.4 (масс, соотношение) глюкоза 50 мг/мл - (9.0 ±0.34) X 10’1° 2.3“ (3.7 ± 0.09) χ 10’° 3.0“
ГИКАМТИН® ЫаС1 9 мг/мл - (2.610.21) X 1Ο'Θ - (7.3 ± 0.33)χ 10’7 -
- 11 018636
Состав Растворитель Размер частиц, нм 1С50 день 3 ЕЕ день 3 1С&0 день 4 ЕЕ день 4
Топотекан- натриевая соль метилового эфира Ν-полностьютрансретиноил цистеиновой кислоты- натриевая соль метилового эфира Ν-13-цисретиноил цистеиновой кислоты 1:3.4:3.4 (масс, соотношение) ЫаС1 6 мг/мл, КС1 0.3 мг/мл, кальция хлорида гексагидрат, дигидрат СаС12 0.4 мг/мл, лактат натрия 3.1 мг/мл 14 (7.2 ± 0.22) X Ю'г 3.6е (1.01 0.05) х 10’7 7.3е
КАМПТО® ЫаС1 9 мг/мл - (2.510.26) х 10'5 - (8.5 ± 0.36)« 10'6 -
Иринотеканнатриевая соль метилового эфира 14пол ностью-трансретиноилцистеиновой кислоты- натриевая соль метилового эфира Ν-13-цисретиноил цистеиновой кислоты 1:3.4:3.4 (масс, соотношение) ИаС! 6 мг/мл, КС! 0.3 мг/мл, кальция хлорида гекса гидрат, дигидрат СаС12 0.4 мг/мл, лактат натрия 3.1 мг/мл 12 (7.810.53) х Ю '6 3.2а (6.7 ± 0.29) х 107 12.7“
Факторы усиления рассчитывали относительно: аАДРИАМИЦИНА™, ЬНОВАНТРОНА®, сТИКАМТИНА® и аКАМПТО®
Пример 15. Исследование на крысах токсичности состава доксорубицин-натриевая соль метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты-натриевая соль метилового эфира Ν-13-цисретиноилцистеиновой кислоты (массовое соотношение 1:1.05:1.05) продолжительностью один месяц.
Исследуемый состав получали путем восстановления в физиологическом растворе высушенной методом сублимации смеси доксорубицин-натриевая соль метилового эфира Ν-полностью-трансретиноилцистеиновой кислоты-натриевая соль метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты. Эксперимент проводили с участием 58 самцов и 58 самок беспатогенных крыс линии Уистара (8РР ^181аг) со штаммом НаиТас:^Н (СЛЬА8). Животных распределяли на четыре группы: группа 1 (0.9% физиологический раствор), группа 2 (Доксорубицин 6 мг/кг), группа 3 (указанный в названии состав 4 мг/кг) и группа 4 (указанный в названии состав 6 мг/кг). Группа 2 получала такую же дозу доксорубицина, что и группа 4 и выступала в качестве положительного контроля для прямого сравнения с группой 4. Лечение осуществляли путем внутривенной инъекции один раз в неделю. Т.к. связанные с лечением тяжелые клинические симптомы наблюдали в группах 2 и 4 после введения трех доз (после введения доз на 1, 8 и 15 день) на 22 день всем животным не вводили дозы, а ведение возобновляли на 29 день. Т.к. возобновленное введение доз на 29 день приводило к появлению непереносимых клинических симптомов и т.к. было решено применить к некоторым животным эвтаназию, было принято решение о преждевременном завершении исследования на 33 день для групп 2 и 4. Группы 1 и 3 получали пятую дозу на 36 день, и исследование завершали на 39 день. В качестве критериев для обнаружения каких-либо вредных побочных эффектов использовали клинические симптомы, массу тела, потребление пиши, офтальмоскопическое обследование, клиническую патологию, анализ мочи, исследование мочи под микроскопом, показатели костного мозга, показатели массы органов, макроскопические и микроскопические исследования. Кроме того, на 1 день забирали образцы крови для токсикокинетической оценки. Внутривенное введение указанного в названии состава в дозировках 4 и 6 мг/кг/сутки один раз в неделю в 5 и 4 повторных дозах соответственно приводило к связанным с лечением тяжелым отклонениям на уровне клинических наблюдений, показателей массы тела, показателей потребления пищи, гематологического анализа и клинической химии, на уровнях показателей костного мозга, измерений массы органов и гистологических исследований. Для тестируемых цитостатических составов, содержащих Доксорубицин, ожидали токсикологические результаты после введения повторных доз. К некоторым животным в каждой из групп 2, 3 и 4 применяли эвтаназию вследствие наличия связанных с лечением тяжелых клинических симптомов. Кроме того, по одному животному в каждой из групп 2 и 4 погибло. Ярко выраженное снижение массы тела и небольшое увеличение массы тела наблюдали во всех группах, получавших лечение указанным в названии составом и Доксорубицином по сравнению с контрольными животными. Характеристики ток
- 12 018636 сичности указанного в названии состава были схожи с Доксорубицином за исключением того, что симптомы, такие как сильный зуд и расчесы вокруг шеи (включая самостоятельно нанесенные раны) были более тяжелыми в группе 2 положительного контроля. Также тяжелый симптом токсичности, который наблюдали только в группе 2 положительного контроля, представлял собой заполненные жидкостью брюшные полости.
Данный пример демонстрирует, что состав из наночастиц доксорубицин-натриевая соль метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты-натриевая соль метилового эфира Ν-13-цисретиноилцистеиновой кислоты (массовое соотношение 1:1.05:1.05) обладает более низкой токсичностью по сравнению с идентичными концентрациями традиционного состава Доксорубицина.
Несмотря на то, что настоящее изобретение описано со ссылкой на конкретные варианты реализации, включая лучший вариант, известный в настоящий момент авторам изобретения, следует понимать, что возможны различные изменения и модификации настоящего изобретения, охарактеризованного в прилагаемой формуле изобретения, очевидные среднему специалисту в данной области техники, при этом такие изменения и модификации также находятся в рамках настоящего изобретения.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Система доставки для введения цитотоксического или цитостатического соединения, которое само по себе является катионным амфифилом и обладает рег 5С растворимостью в воде по меньшей мере 4 мг/мл, причем указанная система доставки может быть получена способом, включающим этапы:
    а) смешивания указанного цитотоксического или цитостатического соединения с натриевой солью метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты, натриевой солью метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты или комбинацией указанных солей;
    б) образования наночастиц размером менее примерно 50 нм, обладающих растворимостью в воде ниже 0,1 мг/мл;
    в) лиофилизации указанных частиц, образованных на этапе б).
  2. 2. Система доставки лекарственного средства по п.1, отличающаяся тем, что указанные наночастицы обладают растворимостью в воде менее 0,01 мг/мл.
  3. 3. Система доставки лекарственного средства по п.1 или 2, отличающаяся тем, что указанное соединение нековалентно связано с натриевой солью метилового эфира Ν-полностью-трансретиноилцистеиновой кислоты, натриевой солью метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты или комбинацией указанных солей.
  4. 4. Система доставки лекарственного средства по п.3, отличающаяся тем, что указанное цитотоксическое или цитостатическое соединение представляет собой протонированную форму доксорубицина, митоксантрона, эпирубицина, даунорубицина, идарубицина, топотекана, иринотекана, винбластина, винкристина, винорелбина, амсакрина, прокарбазина, мехлоретамина или комбинации указанных веществ.
  5. 5. Система доставки лекарственного средства по п.4, отличающаяся тем, что указанное соединение представляет собой протонированную форму доксорубицина.
  6. 6. Система доставки лекарственного средства по п.4, отличающаяся тем, что указанное соединение представляет собой протонированную форму митоксантрона.
  7. 7. Система доставки лекарственного средства по любому из пп.3-6 для применения в лечении рака.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и систему доставки лекарственного средства по любому из пп.1-6.
  9. 9. Лекарственная форма, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и систему доставки лекарственного средства для введения цитотоксического или цитостатического соединения, которое само по себе является катионным амфифилом и обладает рег 5С растворимостью в воде по меньшей мере 4 мг/мл, при этом указанная система доставки лекарственного средства содержит наночастицы размером менее примерно 50 нм, обладающие растворимостью в воде менее 0,1 мг/мл, при этом указанные наночастицы образованы указанным веществом совместно с натриевой солью метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты, натриевой солью метилового эфира N-13цис-ретиноилцистеиновой кислоты или комбинацией указанных солей, при этом лекарственная форма находится в форме водного раствора, геля, крема, мази, таблетки, капсулы или гелевой капсулы (§ойде1).
  10. 10. Применение натриевой соли метилового эфира Ν-полностью-транс-ретиноилцистеиновой кислоты, натриевой соли метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты или комбинации указанных солей в получении системы доставки лекарственного средства по любому из пп.1-6.
  11. 11. Способ получения системы доставки лекарственного средства для введения по меньшей мере одного цитотоксического или цитостатического соединения, которое само по себе является катионным амфифилом и обладает рег 5С растворимостью в воде по меньшей мере 4 мг/мл, причем указанный способ включает этапы:
    а) смешивания указанного соединения с натриевой солью метилового эфира Ν-полностью-трансретиноилцистеиновой кислоты, натриевой солью метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой ки
    - 13 018636 слоты или комбинацией указанных солей,
    б) образования наночастиц размером менее примерно 50 нм, обладающих растворимостью в воде менее 0,1 мг/мл, и
    в) лиофилизации указанных частиц, полученных на этапе б).
  12. 12. Способ по п.11, в котором натриевая соль метилового эфира Ν-полностью-трансретиноилцистеиновой кислоты, натриевая соль метилового эфира Ν-13-цис-ретиноилцистеиновой кислоты или комбинация указанных солей нековалентно связаны с указанным соединением.
  13. 13. Способ по любому из пп.11 или 12, в котором указанные наночастицы обладают растворимостью в воде менее 0,01 мг/мл.
  14. 14. Способ лечения рака, согласно которому систему доставки лекарственного средства по любому из пп.1-6 вводят в терапевтически эффективном количестве пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
  15. 15. Применение системы доставки лекарственного средства по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения рака.
  16. 16. Способ лечения рака, согласно которому фармацевтическую композицию по п.8 или лекарственную форму по п.9 вводят в терапевтически эффективном количестве пациенту, нуждающемуся в та ком лечении.
  17. 17. Применение фармацевтической композиции по п.8 для получения лекарственного средства для лечения рака.
EA201070625A 2007-12-19 2008-12-18 Система доставки лекарственного средства для введения водорастворимого катионного и амфифильного фармацевтически активного вещества EA018636B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/SE2007/001129 WO2009078756A1 (en) 2007-12-19 2007-12-19 Drug delivery system for administration of a water soluble, cationic and amphiphilic pharmaceutically active substance
PCT/SE2008/051516 WO2009078803A1 (en) 2007-12-19 2008-12-18 Drug delivery system for administration of a water soluble, cationic and amphiphilic pharmaceutically active substance

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070625A1 EA201070625A1 (ru) 2010-12-30
EA018636B1 true EA018636B1 (ru) 2013-09-30

Family

ID=40795734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070625A EA018636B1 (ru) 2007-12-19 2008-12-18 Система доставки лекарственного средства для введения водорастворимого катионного и амфифильного фармацевтически активного вещества

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8765173B2 (ru)
EP (1) EP2231192B1 (ru)
JP (1) JP5466173B2 (ru)
KR (1) KR101616134B1 (ru)
CN (1) CN101945670B (ru)
AU (1) AU2008339100B2 (ru)
BR (1) BRPI0821741B8 (ru)
CA (1) CA2709267C (ru)
EA (1) EA018636B1 (ru)
MX (1) MX2010006907A (ru)
NZ (1) NZ586853A (ru)
WO (2) WO2009078756A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009078755A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Ardenia Investments, Ltd. Drug delivery system for administration of a water soluble, cationic and amphiphilic pharmaceutically active substance
WO2009078754A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Ardenia Investments, Ltd. Drug delivery system for administration of poorly water soluble pharmaceutically active substances
EP2425830A1 (en) * 2010-09-03 2012-03-07 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Synergistic drug combination for the treatment of cancer
CN102008444B (zh) * 2010-11-26 2012-06-20 北京工业大学 载有米托蒽醌的葡聚糖-聚乳酸共聚物纳米粒子的制备方法
AU2015316252A1 (en) * 2014-09-10 2017-03-09 Double Bond Pharmaceuticals Ab Targeted delivery of hydrophilic drugs
CN112321465B (zh) 2019-07-18 2023-06-06 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 一种含苯基化合物、其中间体、制备方法及应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6197809B1 (en) * 1998-12-23 2001-03-06 Ardenia Investments Ltd. Compounds for the treatment of cancer
WO2002092600A1 (en) * 2001-05-15 2002-11-21 Ardenia Investments Ltd. Retinol derivatives potentiation of active substances by micellar preparation
US20040048923A1 (en) * 2002-07-23 2004-03-11 Oleg Strelchenok Therapeutic compounds
WO2005089106A2 (en) * 2004-02-27 2005-09-29 Molecular Therapeutics, Inc. Degradable nanoparticles
EP1666031A1 (en) * 2003-09-04 2006-06-07 NanoCarrier Co., Ltd. Composition containing nanoparticles containing water-soluble basic drug encapsulated therein
WO2007001356A2 (en) * 2004-09-10 2007-01-04 University Of Wyoming Nanoparticles for cytoplasmic drug delivery to cancer cells

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU766256B2 (en) * 1999-03-11 2003-10-09 Ardenia Investments Ltd. New compounds for the treatment of cancer
US6656504B1 (en) 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
KR100566911B1 (ko) * 2001-06-25 2006-04-03 주식회사 삼양사 약물 전달체용 음이온기-함유 양친성 블록 공중합체 및 그의 양이온성 약물과의 복합체
US20050249786A1 (en) 2001-09-28 2005-11-10 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of amorphous compounds
US20050191359A1 (en) * 2001-09-28 2005-09-01 Solubest Ltd. Water soluble nanoparticles and method for their production
JP2004010479A (ja) * 2002-06-03 2004-01-15 Japan Science & Technology Corp ブロック共重合体とアンスラサイクリン系抗癌剤を含む新規固型製剤及びその製造法
US7871632B2 (en) 2004-07-12 2011-01-18 Adventrx Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivering highly water soluble drugs
CN101291658B (zh) 2005-08-31 2014-04-16 阿布拉科斯生物科学有限公司 用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法
WO2009078755A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Ardenia Investments, Ltd. Drug delivery system for administration of a water soluble, cationic and amphiphilic pharmaceutically active substance
WO2009078754A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Ardenia Investments, Ltd. Drug delivery system for administration of poorly water soluble pharmaceutically active substances
US8197809B2 (en) * 2008-06-25 2012-06-12 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology CD9-specific human antibodies

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6197809B1 (en) * 1998-12-23 2001-03-06 Ardenia Investments Ltd. Compounds for the treatment of cancer
WO2002092600A1 (en) * 2001-05-15 2002-11-21 Ardenia Investments Ltd. Retinol derivatives potentiation of active substances by micellar preparation
US20040048923A1 (en) * 2002-07-23 2004-03-11 Oleg Strelchenok Therapeutic compounds
EP1666031A1 (en) * 2003-09-04 2006-06-07 NanoCarrier Co., Ltd. Composition containing nanoparticles containing water-soluble basic drug encapsulated therein
WO2005089106A2 (en) * 2004-02-27 2005-09-29 Molecular Therapeutics, Inc. Degradable nanoparticles
WO2007001356A2 (en) * 2004-09-10 2007-01-04 University Of Wyoming Nanoparticles for cytoplasmic drug delivery to cancer cells

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARSENOV, D. V. et al., "Synthesis of N-(all-trans-retinoyl)doxorubicin and study of the antitumor activity of its complex with blood serum proteins", Pharmaceutical Chemistry Journal, 2001, Vol. 35, No. 4, page 186 - page 189, see the whole document *
CHAVANPATIL, MAHESH D. et al, "Polymer-Surfactant Nanoparticles for Sustained Release of Water-Soluble Drugs", Journal of pharmaceutical sciences, December 2007, Vol. 96, No. 12, page. 3379-3389, see the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2010006907A (es) 2010-11-10
EP2231192A1 (en) 2010-09-29
WO2009078756A1 (en) 2009-06-25
NZ586853A (en) 2012-06-29
AU2008339100B2 (en) 2015-08-27
BRPI0821741B1 (pt) 2020-11-17
CA2709267C (en) 2016-02-09
AU2008339100A1 (en) 2009-06-25
CA2709267A1 (en) 2009-06-25
CN101945670B (zh) 2012-08-22
EP2231192A4 (en) 2014-12-03
JP5466173B2 (ja) 2014-04-09
US8765173B2 (en) 2014-07-01
BRPI0821741A2 (pt) 2015-06-16
KR101616134B1 (ko) 2016-04-27
CN101945670A (zh) 2011-01-12
JP2011507839A (ja) 2011-03-10
EA201070625A1 (ru) 2010-12-30
EP2231192B1 (en) 2017-08-02
KR20100103588A (ko) 2010-09-27
US20110123607A1 (en) 2011-05-26
WO2009078803A1 (en) 2009-06-25
BRPI0821741B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2010312078B2 (en) Liposome having inner water phase containing sulfobutyl ether cyclodextrin salt
CN103221040A (zh) 双硫仑制剂及用途
CN108578711B (zh) 一种乙酰化糖酯-聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺共轭物及其制备方法与应用
US11357728B2 (en) Liposome having inner water phase containing sulfobutyl ether cyclodextrin salt
US9480712B2 (en) Biomedical composition
US20150328234A1 (en) Bufalin liposome, preparation method therefor and application thereof
EA018636B1 (ru) Система доставки лекарственного средства для введения водорастворимого катионного и амфифильного фармацевтически активного вещества
CN112933045B (zh) 共载双氢青蒿素/磷酸氯喹双敏感纳米制剂及其制备方法
JP5466174B2 (ja) 水溶性、カチオン性および両親媒性の薬学的に活性な物質を投与するためのドラッグ・デリバリー・システム
CN110859820A (zh) 生物相容性碱土金属过氧化物纳米制剂及制备方法和其应用
JP2022514276A (ja) ワクチンアジュバント効果を有するフィラメント状ナノ粒子
JP5774013B2 (ja) シクロデキストリンのデオキシポドフィロトキシン包接錯体、その調製法、および癌治療への使用
CN115989027A (zh) 甲硫氨酸氨肽酶2抑制剂和vegfr/vegf抑制剂的组合
CN115317461A (zh) 阿霉素的递送系统Cu-GA-DOX NPs及其制备方法
CN111743877A (zh) 一种紫杉醇拉帕替尼复方纳米结晶及其制备方法
CN110339163A (zh) 一种顺铂-聚谷氨酸络合胶束及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment