KR20100103588A - 수용성의 양이온성 양친매성 제약학적 활성 물질의 투여를 위한 약물 전달 시스템 - Google Patents

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Abstract

본 발명에서는 수용성의 양이온성, 양친매성 제약학적 활성 물질(API)의 투여를 위한 약물 전달 시스템(DDS)으로서, 상기 API와, N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염 및/또는 N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염에 의하여 형성되는 난용성 나노입자를 포함하는 DDS가 개시된다. 또한, 상기 DDS를 포함하는 제약학적 조성물, 상기 DDS 및 제약학적 조성물의 제조방법, 및 상기 DDS 및 제약학적 조성물의 암 치료를 위한 용도가 개시된다.

Description

수용성의 양이온성 양친매성 제약학적 활성 물질의 투여를 위한 약물 전달 시스템{DRUG DELIVERY SYSTEM FOR ADMINISTRATION OF A WATER SOLUBLE, CATIONIC AND AMPHIPHILIC PHARMACEUTICALLY ACTIVE SUBSTANCE}
본 발명은 양친매성 양이온성 제약학적 활성 물질의 투여를 위한 약물 전달 시스템, 그러한 약물 전달 시스템을 포함하는 제약학적 조성물, 및 그러한 약물 전달 시스템의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 약물 전달 시스템의 암 치료용 약제 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
나아가, 본 발명은 양친매성 제약학적 활성 물질의 약물 효율을 증진시키는 방법, 및 양친매성 제약학적 활성 물질의 생체이용률을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
약물의 효능과 관련된 두 가지 중요한 파라미터들은 치료 지수(therapeutic index)(치료율로도 알려져 있음) 및 치료창(therapeutic window)이다. 치료 지수는 치료제의 독성 효과를 야기시키는 양에 대한 치료 효과를 일으키는 양의 비교이다. 정량적으로, 이는 독성 효과를 일으키는데에 요구되는 투여량을 치료학적 투여량으로 나누어 얻어지는 비이다. 통상적으로 사용되는 치료 지수는 LD50을 ED50으로 나눈 값이다. 치료창은 안전성 범위 내에 머물면서 질병을 효율적으로 치료할 수 있는 약물 투여량의 산출을 위한 파라미터이다. 이는 ED50과 LD50 곡선의 출발점 사이의 범위이다. 이러한 파라미터의 조정으로 인하여 잠재적인 부작용을 대부분 피할 수 있을 것으로 믿어진다.
좁은 치료창을 갖는 약은 예컨대 항부정맥제, 항경련제, 강심배당체, 아미노글리코사이드, 세포독성 약물 및 면역억제제와 같은 군에서 통상적이고 흔하다.
대다수의 항종양제는 매우 좁은 치료창을 가진다. 이러한 제제의 치료 지수를 향상시키는 한가지 방법은 적절한 투여 계획을 사용하는 것이다. 이상적으로, 원하는 시간 동안 약물 농도를 치료창 내에 유지시킨 다음, 신체를 신속히 떠나도록 한다. 연장된 투여는 일반적으로 부작용이 거의 없이 좋은 효능을 나타낸다. 예컨대, 연장된 투여는 가장 많이 사용되는 항암 약물 중 하나인 독소루비신의 심독성을 감소시키는 가장 효율적인 방법이다. 그러나, 연장된 투여(때때로 72 시간까지)는 고비용이고 불편하다. 따라서, 다양한 유형의 약물 저장소로부터 활성 성분의 서방출을 보증할 수 있는 약물 전달 시스템의 사용에 의하여 이와 같은 투여를 본뜨기 위한 많은 노력이 있어왔다. 이와 같은 저장소를 포함하는 약물 전달 시스템은 일반적으로 약물을 다양한 폴리머, 폴리머솜, 리포솜 또는 마이크로에멀젼 내로 캡슐화함에 의하여 제공된다.
그러나, 스스로를 (바이러스, 박테리아 및 균 포자와 같은) 상이한 유형의 유해한 침입자로부터 보호하기 위하여, 인간 및 동물 신체는 약 50 nm 이상의 입자를 제거하거나 분해하기 위한 메커니즘을 개발하여 왔다. 면역체계의 일부인 세망내피계(Rericulo-Endothelial System (RES))는 이러한 입자를 가장 효율적으로 파괴시킨다. RES에 의하여 입자가 표적화될 확률은 입자 크기가 증가함에 따라 극적으로 증가한다.
많은 약물은 예컨대 그 구조 내에 하나 이상의 아미노기를 갖는 약물과 같이 양이온성 양친매성 형태로 제공된다. 산성 환경에서, 이러한 약물 물질들은 염, 예컨대, 염산염, 황산염, 유산염 또는 타르타르산염으로 변형되고, 주로 양성자화된 형태로 존재한다. 이러한 변형은 수용액 내 약물의 용해도를 증가시키고, 이러한 용액이 i.v. 주입용 용액으로 사용될 수 있도록 한다. 주입 후, 혈액의 pH가 대략 7.4이므로 환경은 약간 염기성으로 변하고, 이에 따라 약물이 탈양성자화된다. 이는 물질의 용해도를 감소시켜, 단백질 결합 등급을 증가시키고, 물질의 세포 내로의 침투를 가속화하고 신장 청소율을 감소시킴으로써 약물의 PK/PD 특성을 향상시킨다. 많은 항종양 약물이 양이온성 양친매성 형태로 제공되며, 상기한 바와 같은 투여 방식이 예컨대 독소루비신 및 그 유사체(에피루비신, 다우노루비신, 이다루비신), 빈카 알칼로이드(빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈), 암사크린, 미톡산트론, 토포테칸 및 이리노테칸과 같은 약물에 적용된다.
US 2004048923는 다른 많은 것들 중에서 N-(올-트랜스-레티노일)-L-시스테인산 메틸 에트세르의 나트륨염 및 N-(13-시스-레티노일)-L-시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염을 포함하는 레티노이드 군에 대하여 기재한다. 상기 물질은 파클리탁셀 및 도세탁셀과 같은 난용성 제약학적 화합물의 새로운 미셀 제제의 제조를 가능케 하는 것으로 기재되어 있다. US 2004048923의 교시는 감소된 물 용해도 및 향상된 캡슐화 성능을 갖는 보다 작은 나노입자의 형성을 목적으로 하는 것이 아니다.
보다 작은 나노 입자의 형성과 함께 감소된 수용성 및 증진된 캡슐화 성능을 제공할 수용성의 양친매성 양이온성 제약학적 활성 물질의 투여를 위한 약물 전달 시스템을 제조할 수 있다면 바람직할 것이다. 이는 보다 나은 PK/PD 특성을 부여할 것이며, 투여되는 약물의 치료 지수를 향상시킬 것이다.
본 발명의 목적은 그러한 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명의 일 측면은 그 자체로서 양이온성 양친매성이고 물 내 자체 용해도가 적어도 4 mg/ml인 제약학적 활성 물질의 투여를 위한 약물 전달 시스템으로서, 상기 약물 전달 시스템은 물 내 용해도가 0.1 mg/ml 이하인 나노입자를 포함하고, 상기 나노입자는 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합과 결합된 상기 물질로 이루어지는 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
본 발명의 약물 전달 시스템은 약 50 nm 보다 작은 나노 입자 및 (캡슐화되는 약물의 중량에 대한 부형제의 중량의 비로 나타내어) 약 1.2의 메틸 에스테르 부형제의 캡슐화 성능을 제공한다.
본 발명에 대하여 기술하기 전에, 본 발명은 본원에 개시된 특정 구조, 공정 단계, 및 재료로 제한되지 않으며, 그러한 구조, 공정 단계 및 재료는 어느 정도 변화될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용되는 용어는 특정 실시예만을 기술할 목적으로 사용되는 것으로 제한을 의도하는 것이 아니며, 본 발명의 범위는 첨부하는 특허청구범위 및 그의 균등물에 의해서만 제한되는 것으로 이해되어야 할 것이다.
본 명세서 및 청구범위에 사용되는 바와 같은 단수 형태는 문맥상 그렇지 않음을 분명히 나타내지 않는 한 복수를 포함하는 것임을 주목하여야 한다.
본 명세서에서, 달리 기재하지 않는 한, 본 발명의 약물 전달 시스템 또는 조성물 또는 방법에 사용되는 성분들의 양을 한정하는 용어 "약"은 가능한 수치의 변화를 의미하며, 예컨대, 실제 농축물 또는 사용 용액 제조를 위한 통상적인 측정 및 액체 취급 절차를 통한; 이러한 절차에서 부주의한 실수에 의한; 제조, 급원 또는 상기 방법을 실행하기 위한 약물 전달 시스템 또는 조성물의 제조에 사용되는 성분 순도의 차이에 의한 변화를 의미한다. 용어 "약"은 또한 특정 출발 혼합물로부터 생성되는 조성물에 대한 상이한 평형 조건으로 인하여 달라지는 양을 포함한다. 용어 "약"으로 수식되든 아니든, 청구범위는 양에 대한 균등물을 포함한다.
본 명세서에서, 달리 기재하지 않는 한, 용어 "제약학적으로 허용가능한 담체"는 비독성, 불활성의 고체, 반-고체 또는 액체 충진제, 희석제, 캡슐화제 또는 임의의 유형의 제제 보조제를 의미한다.
본 명세서에서, 달리 기재하지 않는 한, 용어 "약물 전달 시스템"은 치료제(들)을 원하는 신체 부위(들)로 전달하고/하거나 치료제(들)의 시기적절한 방출을 제공하는 제제 또는 기구를 의미한다.
본 명세서에서, 달리 기재하지 않는 한, 용어 "제약학적 활성 물질"은 인간과 동물을 모두 포함하는 대상에 투여되어 치료학적으로 이로운 약리학적 반응을 생산할 임의의 물질을 포함한다.
본 명세서에서, 달리 기재하지 않는 한, 용어 "입자 크기"는 633 nm 파장을 가진 레드 레이저를 사용하여 동적 광산란에 의하여 측정되는 Z-평균 직경을 의미한다.
본 명세서에서, 달리 기재하지 않는 한, 용어 "나노입자"는 그 크기가 나노미터로 측정되는 미세 입자를 의미한다.
본 명세서에서, 달리 기재하지 않는 한, 용어 물질의 "용해도"는 약 15℃ 내지 약 38℃인 약 실온에서 물질이 특정 용매에 용해되는 능력을 의미한다.
본 명세서에서, 달리 기재하지 않는 한, 용어 "세포독성 화합물(cytotoxic compound)"은 세포 성장을 저지하거나 세포를 사멸시킬 수 있는 화합물을 의미한다.
본 명세서에서, 달리 기재하지 않는 한, 용어 "세포 증식 억제성 화합물(cytostatic compound)"은 반드시 세포를 용균 또는 사멸시키지는 않지만 세포를 영구적 비-증식성 상태가 되게 하는 능력을 갖는 화합물을 의미한다.
본 명세서에서, 달리 기재하지 않는 한, 용어 "유도체"는 본래 구조로부터 직접적으로, 본래 구조의 화학적 반응에 의해, 또는 본래 구조의 부분 치환인 변경에 의해, 또는 고안 및 신생 합성에 의하여 형성되는 화합물을 의미한다. 유도체는 합성에 의한 것일 수 있거나, 또는 세포의 대사 생산물 또는 실험실 효소 반응 생산물일 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명의 약물 전달 시스템의 나노입자는 0.01 mg/ml 이하의 물 내 용해도를 가진다.
다른 실시예에서, 상기 제약학적 활성 물질은 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합에 비공유결합적으로 결합된다.
상기 양이온성 제약학적 활성 물질은 예컨대 하나 이상의 아미노기를 가질 수 있으며; 반대 이온은 예컨대 염소, 황 또는 타르타르 이온일 수 있다. 상기 물질은 천연, 합성, 또는 반-합성 기원일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제약학적 활성 물질은 세포독성 또는 세포 증식 억제성 화합물이다; 상기 실시예의 일 측면에서, 상기 세포독성 또는 세포 증식 억제성 화합물은 독소루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 토포테칸, 이리노테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 암사크린, 프로카바진, 메클로레타민, 또는 이들의 조합의 양성자화된 형태이고; 특정 측면에서, 상기 화합물은 독소루비신의 양성자화된 형태이고; 다른 측면에서, 상기 화합물은 미톡산트론의 양성자화된 형태이다.
또한, 본 발명의 다른 실시예에 의하면,
- 본 발명의 약물 전달 시스템의 암 치료용 약제 제조를 위한 용도, 및 본 발명의 약물 전달 시스템을 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량으로 투여하는 암 치료 방법; 및
- 본 발명의 제약학적 조성물의 암 치료용 약제 제조를 위한 용도, 및 본 발명의 제약학적 조성물을 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량으로 투여하는 암 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 실시예는 상기한 유형의 약물 전달 시스템 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 실시예의 일 측면에서, 상기 제약학적 활성 물질은 세포독성 또는 세포 증식 억제성 화합물이고; 상기 실시예의 일 측면에서, 상기 제약학적 조성물은 수용액, 겔, 크림, 연고, 정제, 캡슐 또는 소프트겔 형태로 제공될 수 있다.
상기 조성물은 예컨대 하나 이상의 양성자화된 아미노기, 예컨대, 염산염, 황산염, 유산염 또는 타르타르산염을 포함하는 제약학적 활성 물질의 수용액을 아미노기 당 1 당량 이상의 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이는 염산염을 예로 기재한 하기 식으로 나타내어 진다:
(약물-NH3)n+ Cl- n + n AnSurfact-O- Na+ -> (약물-NH3)n+ AnSurfact-O- n + n NaCl
상기 식에서, 용어 "AnSurfact-O-"는 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 음이온을 나타내고;
용어 "(약물-NH3)n+"은 양성자화된 아미노기(들)을 갖는 제약학적 활성 물질을 나타낸다.
상기 식에서 보는 바와 같이, n 당량의 AnSurfact-O-가 (약물-NH3)n+에 결합하여 상기 식에 따른 본질적으로 수 불용성인 복합체를 형성하며, 나머지 양의 AnSurfact-O-는 얻어지는 복합체의 용해도를 보증하기 위하여 적용된다.
과량의 AnSurfact-O- 은 0.2 ~ 10 당량 범위 내일 수 있다. 순수 또는 상이한 수용액을 이 과정에서 사용할 수 있다. 약물의 암모늄염과 AnSurfact-O-을 혼합하여 얻어지는 이러한 새로운 조성물을 직접 사용하거나 또는 추후 사용을 위하여 동결 건조할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예는 이와 같은 약물 전달 시스템의 제조를 위한, N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 적어도 4 mg/ml의 물 내 자체 용해도를 갖는 양이온성 양친매성 물질의 소수화를 위한, N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 용도에 관한 것이다; 상기 실시예의 일 측면에서, 상기 양이온성 양친매성 물질은 세포독성 또는 세포 증식 억제성 화합물이다.
본 발명의 다른 실시예는 그 자체로서 양이온성 양친매성이고 물 내 자체 용해도가 적어도 4 mg/ml인 제약학적 활성 물질의 투여를 위한 약물 전달 시스템의 제조 방법으로서, 상기 물질을 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합과 결합시켜 0.1 mg/ml 이하의 물 내 용해도를 갖는 나노입자를 형성하는 방법에 관한 것이다; 상기 실시예의 일 측면에서, 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합은 상기 물질에 비공유결합적으로 결합된다. 상기 실시예의 다른 측면에서, 상기 물질은 약 0.2 ~ 10 당량의 과량의 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합과 결합된다. 상기 실시예의 특정 실시예에서, 상기 나노입자는 0.01 mg/ml 이하의 물 내 용해도를 가진다.
상기 실시예의 일 측면에서, 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합은 독소루비신 또는 에피루비신, 다우노루비신 또는 이다루비신과 같은 이의 유사체; 토포테칸; 이리노테칸; 또는 암사크린의 염산염(hydrochloride), 황산염(sulphate), 유산염(lactate), 또는 타르타르산염(tartrate)과 1:1의 몰/몰 비로 혼합되어 본질적으로 물 내에 불용성인 나노입자를 제공한다.
예컨대 미톡산트론 및 빈카 알칼로이드와 같이 하나 이상의 아미노기를 갖는 제약학적 활성 물질의 경우, N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 양은 양성자화된 아미노기의 수에 상응하여야 한다.
본 발명의 다른 실시예는 상기 약물 전달 시스템 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 약물 전달 시스템이, 상기 약물 전달 시스템 내에 포함된 양친매성 화합물의 양전하를 기준으로, 약 0.2 ~ 10 당량의 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합과 결합되는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 그 자체로서 양이온성 양친매성이고 물 내 자체 용해도가 적어도 4 mg/ml인 적어도 하나의 제약학적 활성 물질의 약물 효율을 증진시키는 방법으로서, 상기 물질을 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합과 결합시켜 0.1 mg/ml 이하의 물 내 용해도를 갖는 나노입자를 형성하는 방법에 관한 것이다; 상기 실시예의 일 측면에서, 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합은 상기 물질에 비공유결합적으로 결합된다.
상기 실시예의 다른 측면에서, 상기 물질은 약 0.2 ~ 10 당량의 과량의 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합과 결합된다. 상기 실시예의 특정 측면에서, 상기 나노입자는 0.01 mg/ml 이하의 물 내 용해도를 가진다.
본 발명의 다른 실시예는 그 자체로서 양이온성 양친매성이고 물 내 자체 용해도가 적어도 4 mg/ml인 적어도 하나의 제약학적 활성 물질의 생체이용률을 증가시키는 방법으로서, 상기 물질을 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합과 결합시켜 0.1 mg/ml 이하의 물 내 용해도를 갖는 나노입자를 형성하는 방법에 관한 것이다; 상기 실시예의 일 측면에서, 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합은 상기 물질에 비공유결합적으로 결합된다. 상기 실시예의 다른 측면에서, 상기 물질은 약 0.2 ~ 10 당량의 과량의 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합과 결합된다. 상기 실시예의 특정 측면에서, 상기 나노입자는 0.01 mg/ml 이하의 물 내 용해도를 가진다.
본 발명의 약물 전달 시스템의 나노입자는 보다 낮은 극성 및 감소된 물용해도를 제공하며, 이에 따라 세포막 침투를 향상시키고 단백질에의 결합을 강화하여 효력을 증가시킨다.
본 발명에 의하면, 보다 작은 나노 입자의 형성과 함께 감소된 수용성 및 증진된 캡슐화 성능을 제공할 수용성의 양친매성 양이온성 제약학적 활성 물질의 투여를 위한 약물 전달 시스템이 제공된다. 이는 보다 나은 PK/PD 특성을 부여할 것이며, 투여되는 약물의 치료 지수를 향상시킬 것이다.
본 발명을 이하 실시예 및 첨부 도면을 참조로 하여 보다 상세히 설명한다.
도 1은 양이온성 양친매성 물질과 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 결합에 의한 본질적으로 수 불용성인 나노입자의 형성을 도시하는 개략도이다.
도 2는 N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염 및 염산 독소루비신(w/w 비 2.3:1)으로 이루어지는 입자의 크기의 독소루비신 농도에의 의존성을 도시한다. 용매: NaCl(130 mmol), CaCl2(2 mmol) 및 MgCl2(0.8 mmol) 수용액.
도 3은 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염 및 염산 독소루비신의 w/w 비 2.1:1의 제제의 희석 후 입자 용해에 대한 역학을 도시한다. 용매: NaCl(5.9 mg/mL), KCl(0.3 mg/mL), CaCl2(0.295 mg/mL), MgCl2 6수화물(0.2 mg/mL), 아세트산 나트륨(4.1 mg/mL)의 수용액. 2 내지 0.04 mg/mL 독소루비신으로 희석.
도 4는 독소루비신, N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염 및 N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염(w/w/w 1:1.05:1.05)의 동결 건조된 혼합물의 NaCl(9 mg/mL) 내 독소루비신 농도 0.5 mg/ml로 재구성에 의하여 얻어지는 제제의 크기 분포를 부피에 의하여 도시한다.
본 발명은 이하 비제한적인 실시예에서 보다 상세히 예시한다.
재료 및 방법
재구성을 위한 특정 용액을 사용하여, N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합과 함께 동결 건조된 제약학적 활성 성분을 재구성하여, 사용될 제제를 갓 제조 또는 수득하였다.
독소루비신을 일본의 Mercian Corporation으로부터 구입하였다. 미톡산트론, 토포테칸 및 이리노테칸은 스웨덴의 Chemtronica KB, Sweden으로부터 구입하였다. 아드리아마이신(Adriamycin) 및 독실(Doxil)은 약국에서 구입하여 제조업자 처방 정보에 따라 재구성하였다.
제제의 입자 크기를 레드 레이저(633 nm, Nano-ZS, Malvern Instruments Ltd)를 사용하여 동적 광산란법에 의하여 측정하였다. 세 개의 독립적인 측정의 평균값을 입자 크기의 도시화를 위하여 계산하였다. Y-오차 막대를 측정값의 +/- 표준 편차에 의하여 구성한다.
실험실 내 세포독성 평가를 위하여, 상이한 인간 종양 세포주 세포를 American Type Culture Collection(Rockville, Md., USA)으로부터 구입하였다: 인간 유방 선암 세포주 MDA-MB-231(ATCC-HTB-26, Lot 3576799), 인간 난소 선암 세포주 SKOV-3(ATCC-HTB-77, Lot 3038337) 및 인간 비소세포 폐암 세포주 A549(ATCC-CCL-185, Lot 3244171). MDA-MB-231 세포를 2 mM L-글루타민, 10% 소태아혈청(FBS) 및 항생제를 함유하는 MEM 배지에서 증식시켰다. SKOV-3 세포를 1.5 mM L-글루타민, 10% FBS 및 항생제로 보충된 McCoy's 5A 배지 내에서 배양하였다. 모든 배지 및 보충물을 Sigma-Aldrich Co.(St. Louis, Mi., USA)로부터 구입하였다. 모든 세포주의 세포 증식을 BD FalconTM 25 또는 75 cm2 배양 플라스크(Becton Dickinson Labware) 내에서 수행하였다. A549 세포를 1 mM L-글루타민, 10% FBS 및 항생제를 함유하는 Ham's F-12 배지 내에서 배양하였다. 모든 세포주의 세포 증식을 BD FalconTM 25 또는 75 cm2 배양 플라스크 내에서 수행하였다.
부착 세포에 대하여 BD FalconTM 96-웰 배양 플레이트(Becton Dickinson Labware)를 이용하여 세포독성 시험을 수행하였다. 상기 플레이트에 MDA-MB-231에 대해서 8x103 세포/웰, SKOV-3에 대해서 10x103 세포/웰, 또는 A549에 대해서 6x103 세포/웰의 농도로, 200 ㎕/웰의 부피로 세포를 시딩하였다. 플라스크와 배양 플레이트 모두 95% 공기 및 5% CO2의 가습된 분위기에서 37℃에서 세포 성장을 위하여 배양하였다.
상기 배양 플레이트 내 세포 배양액을 24 시간의 배양 시간 동안 부착하도록 하였다. 세포 시딩후 1일에, 적절한 용매 내에 상이한 농도로 시험될 제제 용액 4 ㎕를 배양액과 함께 웰에 첨가하였다 (투여량 - 반응 실험). 대조 배양액에서, 4 ㎕의 용매를 용매 대조군으로서 첨가하였다. 세포를 2~4 연속일 동안 배양하였다. 배양 시기 끝에, 부착 세포를 트립신화하여 분리하고, 생존 세포 수를 트리판 블루 배제 검사 및 혈구계를 이용하여 카운트하였다. 모든 실험을 적어도 3회 수행하였고, 각각 4회 반복으로 3회 측정의 평균으로부터 데이터를 얻었다. 결과를 평균 세포수 ± SE 및 Student's t-test에 의해 측정되는 대조군과 테스트 시리즈 간의 차이로서 나타내었다. 약물 세포독성을 세포 성장 저해 정도에 근거하여 평가하였다. 시험 약물에 의한 세포 성장 저해를 다음과 같이 계산하였다:
세포 성장 저해 % = (대조군 - 테스트 시리즈)/대조군 × 100
대조 시리즈에서, 약물 시험에 사용되는 4 ㎕의 상이한 용매를 배양액에 음성 용매 대조군으로서 첨가하였다. 이들 대조 시리즈 간의 차이는 유의하지 않았다; 따라서, 음성 대조군의 평균을 계산에 적용하였다.
염산 독소루비신, 2염산 미톡산트론, 염산 토포테칸 등과 같은 일반 화합물의 용액 및 이들의 상업적 제제를 양성 대조군으로서 사용하였다. 상이한 용매 내에서 이들 약물에 의한 성장 저해 차이는 유의하지 않았다; 따라서, 양성 대조군의 평균 저해를 계산에 적용하였다.
평균 IC50 ± SE를 적어도 3회 별개 실험을 근거로 계산하였다.
상승 팩터(Enhancement factors (EF))를 대조 비교 약물의 IC50를 본 발명의 제제의 IC50로 나누어 계산하였다.
실시예 1
염산 독소루비신의 탈양성자화된 형태로의 변형
물 내 용해도가 25 mg/ml 이상인 독소루비신 염산염 20 mg(0.034 mmol)을 물 10 ml 내에 용해시켰다. 수산화나트륨 3.4 ml(0.01 M)을 교반하면서 상기 용액에 첨가하였다. 혼합 중에, 미세한 침전이 발생하였다. 시험관을 3000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하여 상기 침전을 분리하였다. 상기 상등액을 제거하고 침전을 10 ml 물과 함께 흔든 다음, 새로 원심분리하였다. 상기한 바와 같은 3회의 추가적인 세척 절차 후, 상기 상등액을 0.2 mm 필터를 통하여 여과하여 생성물의 가능한 한 큰 응집물을 제거하였다. 아민 형태의 독소루비신의 용해도를 495 nm 파장에서 UV법에 의하여 측정한 바 0.015 mg/ml였다.
실시예 2
2염산 미톡산트론의 탈양성자화된 형태로의 변형
2염산 미톡산트론 26 mg(0.05 mmol)을 물 10 ml 내에 용해시켰다. 수산화나트륨 10 ml(0.01 M)을 교반하면서 상기 용액에 첨가하였다. 혼합 중에, 미세한 침전이 발생하였다. 시험관을 3000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하여 상기 침전을 분리하였다. 상기 상등액을 제거하고 침전을 10 ml 물과 함께 흔든 다음, 새로 원심분리하였다. 상기한 바와 같은 3회의 추가적인 세척 절차 후, 상기 상등액을 0.2 mm 필터를 통하여 여과하여 생성물의 가능한 한 큰 응집물을 제거하였다. 아민 형태의 미톡산트론의 용해도를 660 nm 파장에서 UV법에 의하여 측정한 바 0.03 mg/ml였다.
실시예 3
염산 토포테칸의 탈양성자화된 형태로의 변형
염산 토포테칸 23 mg(0.05 mmol)을 물 10 ml 내에 용해시켰다. 수산화나트륨 5 ml(0.01 M)을 교반하면서 상기 용액에 첨가하였다. 혼합 중에, 미세한 침전이 발생하였다. 시험관을 3000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하여 상기 침전을 분리하였다. 상기 상등액을 제거하고 침전을 10 ml 물과 함께 흔든 다음, 새로 원심분리하였다. 상기한 바와 같은 3회의 추가적인 세척 절차 후, 상기 상등액을 0.2 mm 필터를 통하여 여과하여 생성물의 가능한 한 큰 응집물을 제거하였다. 아민 형태의 토포테칸의 용해도를 385 nm 파장에서 UV법에 의하여 측정한 바 0.09 mg/ml였다.
실시예 4
양성자화된 형태의 독소루비신 및 탈양성자화된 형태의 N-올-트랜스- 레티노 일 시스테인산 메틸 에스테르로 이루어진 입자의 형성
N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염(2 ml, 5 mg/mL) 및 염산 독소루비신(6 ml, 2 mg/ml)의 수용액을 10 ml 시험관 내에서 혼합하였다. 혼합 도중, 미세한 침전이 발생하였다. 시험관을 3000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하여 상기 침전을 분리하였다. 상기 상등액을 제거하고 침전을 10 ml 물과 함께 흔든 다음, 새로 원심분리하였다. 상기한 바와 같은 3회의 추가적인 세척 절차 후, 상기 상등액을 0.2 mm 필터를 통하여 여과하여 생성물의 가능한 한 큰 응집물을 제거하였다. 수득된 입자의 용해도를 350 nm 파장에서 UV 법에 의하여 측정한 바, 0.0002 mg/ml였다.
실시예 5
이중양성자화된 ( diprotonated ) 형태의 미톡산트론 및 탈양성자화된 형태의 N-올-트랜스- 레티노일 시스테인산 메틸 에스테르로 이루어진 입자의 형성
N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염(2 ml, 5 mg/mL) 및 2염산 미톡산트론(5.2 ml, 1 mg/ml)의 수용액을 10 ml 시험관 내에서 혼합하였다. 혼합 도중, 미세한 침전이 발생하였다. 시험관을 3000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하여 상기 침전을 분리하였다. 상기 상등액을 제거하고 침전을 10 ml 물과 함께 흔든 다음, 새로 원심분리하였다. 상기한 바와 같은 3회의 추가적인 세척 절차 후, 상기 상등액을 0.2 mm 필터를 통하여 여과하여 생성물의 가능한 한 큰 응집물을 제거하였다. 수득된 입자의 용해도를 660 nm 파장에서 UV 법에 의하여 측정한 바, 0.002 mg/ml였다.
실시예 6
양성자화된 형태의 토포테칸 및 탈양성자화된 형태의 N-올-트랜스- 레티노일 시스테인산 메틸 에스테르로 이루어진 입자의 형성
N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염(2 ml, 5 mg/mL) 및 염산 토포테칸(4.7 ml, 2 mg/ml)의 수용액을 10 ml 시험관 내에서 혼합하였다. 혼합 도중, 미세한 침전이 발생하였다. 시험관을 3000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하여 상기 침전을 분리하였다. 상기 상등액을 제거하고 침전을 10 ml 물과 함께 흔든 다음, 새로 원심분리하였다. 상기한 바와 같은 3회의 추가적인 세척 절차 후, 상기 상등액을 0.2 mm 필터를 통하여 여과하여 생성물의 가능한 한 큰 응집물을 제거하였다. 수득된 입자의 용해도를 364 nm 파장에서 UV 법에 의하여 측정한 바, 0.024 mg/ml였다.
실시예 7
N-올-트랜스- 레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염 및 N-13- 시스 -레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염을 함유하는 독소루비신 제제의 제 조
500 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서, 염산 독소루비신 용액 50 ml(8.6 mg/ml)를 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염(3 mg/mL)을 함유하는 용액 200 ml에 교반하에 적가하였다. 추가적인 20 분 동안 교반을 지속하였다. 수득된 제제 내에 독소루비신 농도는 1.6 mg/ml였다. 수득된 용액을 0.2 mm 필터를 통하여 여과하고 동결 건조하였다. 여과로 인하여 독소루비신 농도가 감소되지는 않았다.
실시예 8
N-올-트랜스- 레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염을 함유하는 토 포테칸 제제의 제조
염산 토포테칸(120 ml, 1.09 mg/ml) 및 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염(32 ml, 15 mg/mL)의 메탄올 저장 용액을 500 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서 혼합하고, 진공 건조하였다. 염화나트륨 용액(9 mg/ml) 120 ml를 증발 후 수득된 잔사에 첨가하고, 혼합물을 맑고 투명해질 때까지 (약 20 분) 교반하였다. 수득된 용액 내 토포테칸의 농도는 1 mg/ml였으며, 이는 1.09 mg/ml의 염산 토포테칸 농도에 상응하는 것이었다. 상기 수득된 용액을 0.2 mm 필터를 통하여 여과하였다. 여과로 인하여 토포테칸 농도가 감소되지는 않았다.
실시예 9
N-올-트랜스- 레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염을 함유하는 이 리노테칸 제제의 제조
염산 이리노테칸 3수화물(100 ml, 1.15 mg/ml) 및 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염(27 ml, 15 mg/mL)의 메탄올 저장 용액을 500 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서 혼합하고, 진공 건조하였다. 증발 후 수득된 잔사에 물 100 ml를 첨가하고, 혼합물을 맑고 투명해질 때까지 (약 30 분) 교반하였다. 수득된 용액 내 이리노테칸의 농도는 1 mg/ml였으며, 이는 1.15 mg/ml의 염산 이리노테칸 3수화물 농도에 상응하는 것이었다. 상기 수득된 용액을 0.2 mm 필터를 통하여 여과하였다. 여과로 인하여 이리노테칸 농도가 감소되지는 않았다.
실시예 10
N-13- 시스 - 레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염과 염산 독소루비 신(w/w비 2.3:1)으로 이루어진 입자의 크기의 독소루비신 농도에의 의존성 평가
N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염과 독소루비신의 w/w 비 2.3:1의 혼합물로 이루어진 동결 건조된 샘플을 NaCl(130 mmol), CaCl2(2 mmol) 및 MgCl2(0.8 mmol)을 함유하는 수용액 내에서 재구성하여 용액을 제조하였다.
독소루비신 농도, mg/ml 평균 입자 크기, nm 표준편차
0.004 31.7 1.2
0.1 31.3 1.7
0.3 40.7 1.2
1 55.7 1.7
3 69.0 4.3
표 1 및 도 2에서 나타나는 바와 같이, 0.1~3 mg/ml 농도 범위 내에서, 농도 감소에 따라 입자 크기가 감소된다. 추가적인 희석은 입자 크기에 영향을 미치지 않는다.
실시예 11
입자 용해에 대한 역학( kinetics ) 평가
N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염과 염산 독소루비신의 w/w 비 2.1:1의 혼합물의 동결 건조된 샘플을 NaCl(5.9 mg/mL), KCl(0.3 mg/mL), CaCl2(0.295 mg/mL), MgCl2 6수화물(0.2 mg/mL) 및 아세트산 나트륨(4.1 mg/mL)의 수용액 내에 독소루비신 농도 2 mg/ml로 용해하여 출발 용액을 제조하였다. 상기 출발 용액을 독소루비신 농도 0.04 mg/ml로 50배 희석하고, 수득된 용액을 10 초 동안 와류교반기(vortex)에서 강하게 교반한 후, 평균 입자 크기 측정을 위하여 직접 사용하였다.
희석 후 시간, 분 평균 입자 크기, nm 표준편차
1.5 61.1 5.9
2 50.0 3.3
3 42.7 2.6
7 40.3 3.3
20 40.7 2.5
60 34.6 2.1
120 31.3 0.9
300 30.9 1.6
표 2 및 도 3에서 나타나는 바와 같이, 거의 불용성 입자가 형성될 때까지 입자 크기 감소율이 시간 경과에 따라 낮아졌다.
생물학적 평가 - 실시예 12-15
유방 선암, 난소 선암 및 비소세포폐암과 같은 상이한 악성 세포주 배양액에서 실험실 실험은 양이온성 양친매성 화합물 제제의 활성이 나노입자의 형태 및 반대이온의 성질에 매우 의존함을 보였다. N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르, 또는 이들의 조합의 사용은 양이온성 양친매성 화합물의 용해도를 감소시키며, 이에 따라 세포막을 통한 화합물의 이송이 촉진되어 이러한 제제의 효력이 증가된다.
하기의 상업적 제제를 이하 실시예에서 참조로서 사용하였다: DOXIL®(PEG화된 리포솜 내로 제제화된 염산 독소루비신), NOVANTRONE®(염산 미톡산트론), ADRIAMYCIN® (염산 독소루비신), HYCAMTIN®(염산 토포테칸), 및 CAMPTO® (염산 이리노테칸)
실시예 12
인간 유방 선암 MDA - MB -231 세포주 배양액 내 제제의 세포독성에 대한 비교 평가
적절한 수용액 내에 동결 건조된 분말을 용해시킴으로써 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르 및 N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나노입자의 혼합물을 함유하는 제제를 제조하였다. 상업적 제제를 제조업자 지시에 따라 희석하였다. 결과를 표 3에 기재한다.
Figure pct00001
상승팩터는 aADRIAMYCIN®, bNOVANTRONE®, cHYCAMTIN® 및 dCAMPTO®에 대하여 계산하였다.
실시예 13
인간 난소 선암 SKOV -3 세포주 배양액 내 제제의 세포독성에 대한 비교 평가
적절한 수용액 내에 동결 건조된 분말을 용해시킴으로써 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르 및 N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나노입자의 혼합물을 함유하는 제제를 제조하였다. 상업적 제제를 제조업자 지시에 따라 희석하였다. 결과를 표 4에 기재한다.
Figure pct00002
상승팩터는 aADRIAMYCIN®, bNOVANTRONE®, cHYCAMTIN® 및 dCAMPTO®에 대하여 계산하였다.
실시예 14
인간 비소세포폐암 A549 세포주 배양액 내 제제의 세포독성에 대한 비교 평 가
적절한 수용액 내에 동결 건조된 분말을 용해시킴으로써 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르 및 N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나노입자의 혼합물을 함유하는 제제를 제조하였다. 상업적 제제를 제조업자 지시에 따라 희석하였다. 결과를 표 5에 기재한다.
Figure pct00003
상승팩터는 aADRIAMYCIN®, bNOVANTRONE®, cHYCAMTIN® 및 dCAMPTO®에 대하여 계산하였다.
실시예 15: "독소루비신 - N-올-트랜스- 레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염 - N-13- 시스 - 레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염 (w/w/w 1:1.05:1.05)" 제제의 래트 내 1개월 독성 연구
독소루비신 - N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염 - N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염의 동결 건조된 혼합물을 식염수 내에 재구성하여 시험 제제를 제조하였다.
실험을 HanTac:WH (GALAS) 종의 SPF Wistar 래트 수컷 58 마리, 암컷 58 마리에서 수행하였다. 상기 동물들을 4 군으로 나누었다: 1군(0.9 % 식염수), 2군(독소루비신 6 mg/kg), 3군(표제 제제 4 mg/kg) 및 4군(표제 제제 6 mg/kg). 2군에 4군과 동일 투여량을 투여하며, 이는 4군과의 직접 비교를 위한 양성 대조군의 역할을 한다. 일주일에 한번 정맥 내 주사에 의하여 처리하였다. 3 회 투여 후에 (1, 8, 15일째 투여 후) 2군 및 4군에서 심각한 처리 관련 임상 증상이 나타났기 때문에, 22일째에 모든 동물에 투여하지는 않았으나, 29일째에 투여를 재개하였다. 29일째 투여 재개에 따라, 견딜 수 없는 임상 증상이 초래되었으며, 몇몇 동물들은 안락사시켜야 할 것으로 판단되었으므로, 2군 및 4군의 33일째 조기 종결을 결정하였다. 1군 및 3군은 36일째 5 회 투여를 받았으며, 39일째에 종결하였다. 임상 증상, 체중, 음식 섭취, 안저검사, 임상 병리, 뇨 분석, 요검사, 골수 판독, 기관 무게 기록, 육안 및 현미경 검사를 좋지 않은 부작용을 드러내는 기준으로 사용하였다. 또한, 1일째에 독성역학 평가를 위하여 혈액 표본을 수집하였다. 표제 화합물을 일주일에 한번 4 및 6 mg/kg/일의 투여량으로 각각 5 및 4회 반복하여 정맥 내 투여하였더니, 임상 관찰, 체중 기록, 음식물 섭취 기록, 혈액학적 및 임상화학 분석, 골수 판독, 기관 무게 측정 및 조직병리학적 검사에서 심각한 처리 관련 증상이 발견되었다. 독소루비신을 함유하는 시험 세포증식억제성 제제에 대하여 반복 투여 후 독성학적 발견이 예상되었다. 심각한 처리 관련 임상 증상으로 인하여 2, 3 및 4군 각각에서 몇 마리의 동물을 안락사시켰다. 또한, 2군 및 4군 각각에서 한 마리가 사망한 것으로 발견되었다. 대조군 동물과 비교하여, 표제 제제 및 독소루비신 처리된 모든 군에서, 심각한 체중 감소 및 체중 증가 저하가 나타났다. 표제 제제의 독성 프로필은, 심각한 가려움 및 목 주위의 긁힘(자신이 입힌 상처를 포함)과 같은 증상이 양성 대조군인 2군에서 더욱 심각한 것을 제외하고, 독소루비신과 유사하였다. 또한, 심각한 독성 증상은 복부가 액체로 채워지는 것이었으며, 이는 양성 대조군인 2군에서만 관찰되었다.
상기 실시예는 "독소루비신 - N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염 - N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염 (w/w/w 1:1.05:1.05)" 나노입자 제제가 동일한 농도의 통상적인 독소루비신 제제와 비교하여 낮은 독성을 가짐을 입증한다.
본 발명은 현재까지 본 발명자들에게 알려진 최상의 방식을 포함하는 특정 실시예에 대하여 기재되었으나, 첨부하는 특허청구범위에 기재된 본 발명의 범위로부터 이탈됨이 없이 당업자에게 자명한 다양한 변화 및 변경이 가능한 것으로 이해되어야 할 것이다.

Claims (30)

  1. 그 자체로서 양이온성 양친매성이고 물 내 자체 용해도가 적어도 4 mg/ml인 제약학적 활성 물질의 투여를 위한 약물 전달 시스템으로서, 상기 약물 전달 시스템은 물 내 용해도가 0.1 mg/ml 이하인 나노입자를 포함하고, 상기 나노입자는 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염 또는 이들의 조합과 결합된 상기 물질에 의해 형성됨을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 나노입자는 0.01 mg/ml 이하의 물 내 용해도를 갖는 약물 전달 시스템.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 물질은 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합과 비-공유결합적으로 결합되는 약물 전달 시스템.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 물질은 세포독성 또는 세포 증식 억제성 화합물인 약물 전달 시스템.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 세포독성 또는 세포 증식 억제성 화합물은 독소루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 토포테칸, 이리노테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 암사크린, 프로카바진, 메클로레타민, 또는 이들의 조합의 양성자화된 형태인 약물 전달 시스템.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 화합물은 독소루비신의 양성자화된 형태인 약물 전달 시스템.
  7. 청구항 5에 있어서, 상기 화합물은 미톡산트론의 양성자화된 형태인 약물 전달 시스템.
  8. 청구항 4 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 전달 시스템은 암 치료에 사용하기 위한 것인 약물 전달 시스템.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 따른 약물 전달 시스템 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  10. 청구항 4 내지 7 중 어느 한 항에 따른 약물 전달 시스템 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  11. 청구항 9 또는 10에 있어서, 상기 제약학적 조성물은 수용액, 겔, 크림, 연고, 정제, 캡슐, 또는 소프트겔 형태인 제약학적 조성물.
  12. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 따른 약물 전달 시스템의 제조에 사용하기 위한, N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 용도.
  13. 적어도 4 mg/ml의 물 내 자체 용해도를 갖는 양이온성 양친매성 물질의 소수화(hydrophobation)를 위한, N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합의 용도.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 양이온성 양친매성 물질은 세포독성 또는 세포 증식 억제성 화합물인 용도.
  15. 그 자체로서 양이온성 양친매성이고 물 내 자체 용해도가 적어도 4 mg/ml인 제약학적 활성 물질의 투여를 위한 약물 전달 시스템의 제조 방법으로서, 상기 물질을 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합과 결합시켜 0.1 mg/ml 이하의 물 내 용해도를 갖는 나노입자를 형성하는 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합은 상기 물질에 비공유결합적으로 결합되는 방법.
  17. 청구항 15 또는 16에 있어서, 상기 나노입자는 0.01 mg/ml 이하의 물 내 용해도를 갖는 방법.
  18. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 따른 약물 전달 시스템 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물의 제조 방법으로서,
    상기 약물 전달 시스템이, 상기 약물 전달 시스템 내에 포함된 양친매성 화합물의 양전하를 기준으로, 약 0.2 ~ 10 당량의 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합과 결합되는 방법.
  19. 그 자체로서 양이온성 양친매성이고 물 내 자체 용해도가 적어도 4 mg/ml인 적어도 하나의 제약학적 활성 물질의 약물 효율을 증진시키는 방법으로서,
    상기 물질을 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합과 결합시켜 0.1 mg/ml 이하의 물 내 용해도를 갖는 나노입자를 형성하는 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합은 상기 물질에 비공유결합적으로 결합되는 방법.
  21. 청구항 19 또는 20에 있어서, 상기 물질은 약 0.2~10 당량의 과량의 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합과 결합되는 방법.
  22. 청구항 19 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나노입자는 0.01 mg/ml 이하의 물 내 용해도를 갖는 방법.
  23. 그 자체로서 양이온성 양친매성이고 물 내 자체 용해도가 적어도 4 mg/ml인 적어도 하나의 제약학적 활성 물질의 생체이용률을 증가시키는 방법으로서,
    상기 물질을 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합과 결합시켜 0.1 mg/ml 이하의 물 내 용해도를 갖는 나노입자를 형성하는 방법.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합은 상기 물질에 비공유결합적으로 결합되는 방법.
  25. 청구항 23 또는 24에 있어서, 상기 물질은 약 0.2~10 당량의 과량의 상기 N-올-트랜스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, N-13-시스-레티노일 시스테인산 메틸 에스테르의 나트륨염, 또는 이들의 조합과 결합되는 방법.
  26. 청구항 23 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나노입자는 0.01 mg/ml 이하의 물 내 용해도를 갖는 방법.
  27. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 따른 약물 전달 시스템을 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량으로 투여하는 암 치료 방법.
  28. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항의 약물 전달 시스템의 암 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  29. 청구항 9 내지 11 중 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물을 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량으로 투여하는 암 치료 방법.
  30. 청구항 9 내지 11 중 어느 한 항의 제약학적 조성물의 암 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
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