BRPI0821741B1 - sistema de liberação de droga para administração de uma substância anfifílica catiônica farmaceuticamente ativa compreendendo nanopartículas, composição farmacêutica, método de preparação de composição farmacêutica e seu uso - Google Patents

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Igor Lokot
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Oasmia Pharmaceutical Ab
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Abstract

SISTEMA II DE LIBERAÇÃO DE DROGA. Sistema de liberação de droga (DDS) para administração de substância farmaceuticamente ativa anfifílica catiônica e solúvel em água (API), cuja DDS compreende nanopartículas pouco solúveis em água formadas por API junto com um sal-Na de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico e/ou sal-Na de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico. Uma composição farmacêutica compreendendo tal DDS. Métodos de preparação de tal DDS e tal composição farmacêutica. Uso de tal DDS e composição farmacêutica para tratamento de câncer.

Description

Campo da invenção
[001] Esta invenção se refere a um sistema de liberação de droga para administração de substâncias farmaceuticamente ativas anfifilicas catiônicas, uma composição farmacêutica compreendendo tal sistema de liberação de droga, e um método de preparação de tal sistema de liberação de droga. A invenção também se refere ao uso de tal sistema de liberação da droga para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
[002] Além disso, a invenção também se refere a um método de melhoramento da eficiência da droga das substâncias farmaceuticamente ativas anfifilicas, e um método para aumentar a biodisponibilidade das substâncias farmaceuticamente ativas anfifilicas.
Fundamentos
[003] Dois parâmetros importantes relacionados à eficácia das drogas são o “índice terapêutico” (também conhecido como a “razão terapêutica”) e a “janela terapêutica”. O índice terapêutico é uma comparação da quantidade de um agente terapêutico que causa o efeito terapêutico com a quantidade que causa os efeitos tóxicos. Quantitativamente, esta é a razão dada pela dose requerida para produzir o efeito tóxico dividido pela dose terapêutica. Uma medição comumente utilizada do índice terapêutico LDso dividido por EDso. A janela terapêutica é um parâmetro para a estimativa da dosagem da droga que pode tratar a doença efetivamente enquanto se mantém dentro da faixa de segurança. Esta é a faixa entre EDso e o ponto de partida da curva LDso. Acredita-se que o ajuste desse parâmetro pode ajudar a evitar a maioria dos potenciais efeitos colaterais.
[004] Fármacos com janelas terapêuticas estreitas são comuns e são frequentes em grupos tais como, por exemplo, antiarrítmicos, anticonvulsivos, glicosídeos cardíacos, aminoglicosídeos, citotóxicos e imunossupressores.
[005] A grande maioria dos agentes tumorais possui uma janela terapêutica estreita. Um modo de melhorar o índice terapêutico de tais agentes é utilizar regimes de infusão adequados. Idealmente, a concentração de droga é mantida dentro da janela terapêutica por uma faixa de tempo desejada, após o que, esta deixa o corpo rapidamente. Infusões prolongadas têm em geral mostrado boa eficiência com poucos efeitos colaterais. Por exemplo, a infusão prolongada é o mais eficiente modo de reduzir a cardiotoxicidade de doxorrubicina, uma das drogas mais usadas. Contudo, infusões prolongadas (algumas vezes até 72 horas) são caras e inconvenientes. Consequentemente, grandes esforços têm sido feitos para mimetizar tais infusões pelo uso de sistemas de liberação de droga que podem assegurar a liberação lenta do ingrediente ativo a partir de vários tipos de depósitos de droga. Os sistemas de liberação de droga que compreendem tais depósitos são usualmente providos por meio de encapsulação das drogas em nanopartículas de vários polímeros, polimerossomos, lipossomos ou microemulssões.
[006] Contudo, de modo a proteger-se contra intrusos hostis de diferentes tipos (tais como vírus, bactérias e esporos de fungos) corpos humanos e animais desenvolveram mecanismos para remover ou desintegrar partículas maiores do que cerca de 50 nm. O sistema Retículo-Endotelial (RES), uma parte do sistema imunológico, é o mais efetivo destruidor de tais partículas. A probabilidade de uma partícula ser almejada pelo RES aumenta dramaticamente com o aumento do tamanho da partícula.
[007] Muitas drogas são providas numa forma anfifílica catiônica, tal como, por exemplo, as drogas que possuem um ou mais grupos aminos na sua estrutura. Em ambiente ácido essas substâncias de drogas são transformadas numa forma protonada. Essas transformações aumentam a solubilidade das drogas em soluções aquosas e tomam possível o uso dessas soluções por infusões i.v. Após a infusão, o ambiente é mudado para levemente básico, uma vez que o pH do sangue é aproximadamente 7,4, o que resulta na desprotonação das drogas. Isto por sua vez, reduz a solubilidade das substâncias, o que melhora as propriedades PK/PD da droga pelo aumento do grau de ligação de proteína, aceleração de penetração das substâncias nas células, bem como, decréscimo da remoção renal. Muitas drogas antineoplásicas são providas numa forma anfífilica catiônica, e o modo descrito de administração é aplicado a drogas como, por exemplo, doxorrubicina e seus análogos (epirubicina, daunorrubicina, idarrubicina), alcalóides de vinca (vinblastina, vincristina, vinorelbina), amsacrina, mitoxantrona, topotecan e irinotecan.
[008] US 2004048923 descreve um grupo de retinóides que inclui entre numerosos outros, o sal sódico de metil éster de ácido N-(todos-trans-retinoil)-L- cistéico e o sal sódico de metil éster de ácido N-(13-cis-retinoil)-L-cistéico. Tem afirmado que as substâncias tomam possível fabricar novas formulações de micelas de compostos farmacêuticos pouco solúveis como paclitaxel e docetaxel. Os ensinamentos de US 2004048923 não almejam prover a formação de nanopartículas menores com diminuída solubilidade em água e melhorada capacidade de encapsulação.
Breve Resumo da Invenção
[009] Seria desejável ser capaz de criar run novo sistema de liberação de droga para administração de substâncias farmaceuticamente ativas anfifilicas catiônicas, cujo sistema proveria a formação de nanopartículas menores com diminuída solubilidade em água e melhorada capacidade de encapsulação. Esta proveria melhores propriedade PK/PD e melhoraria os índices terapêuticos da droga administrada.
[0010] Um objetivo da presente invenção é fornecer tal sistema de liberação de droga.
[0011] Assim, um aspecto da invenção se refere a um sistema de liberação de droga para administração de uma substância farmaceuticamente ativa que é anfífilica catiônica por si própria e apresenta uma solubilidade per se em água de pelo menos 4 mg/ml, cujo sistema de liberação de droga compreende nanopartículas que são formadas pela dita substância em associação com um sal sódico do metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, um sal sódico do metil éster de ácido N-13-cis- retinoil cistéico, ou uma combinação destes.
[0012] O sistema de liberação de droga inventivo fornece nanopartícuias menores do que cerca de 50 nm e uma capacidade de encapsulação do excipiente metil éster (expressada como a razão do peso do excipiente pelo peso da droga encapsulada) de cerca de 1,2.
Breve Descrição dos Desenhos
[0013] A presente invenção será descrita em mais detalhes na descrição seguinte, exemplos e desenhos anexos, em que:
[0014] Fig. 1 é um esquema que mostra a formação das nanopartículas insolúveis pela associação do anfifílico catiônico com um sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis- retinoil cistéico, ou uma combinação desses.
[0015] Fig. 2 mostra a dependência do tamanho da partícula formada pelo sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico e hidrocloreto de doxorrubicina (razão p/p 2,3:1) na concentração de doxorrubicina. Solvente: solução aquosa de NaCl (130 mmol), CaCh (2 mmol) e MgCh (0,8 mmol).
[0016] Fig. 3 mostra a cinética de dissolução das partículas após a diluição de uma formulação de sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico e hidrocloreto de doxorrubicina na razão p/p de 2,1:1. Solvente: solução aquosa de NaCl (5,9 mg/mL), KC1 (0,3 mg/mL), CaCh (0,295 mg/mL), MgCh hexaidratado (0,2 mg/mL), acetato de sódio (4,1 mg/mL). Diluição de 2 a 0,04 mg/mL de doxorrubicina.
[0017] Fig. 4 mostra a distribuição de tamanho por volume da formulação obtida pela reconstituição de uma mistura liofilizada de doxorrubicina, sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico e sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico (p/p/p 1:1,05:1,05) em solução de NaCl (9 mg/mL), concentração de doxorrubicina de 0,5 mg/mL.
Descrição das Realizações da Invenção
[0018] Antes da presente invenção ser revelada e descrita, deve-se compreender que esta invenção não está limitada às configurações particulares, etapas de processo, e materiais aqui revelados tal que configurações, etapas de processo e materiais podem variar um pouco. Deve-se compreender também que a terminologia aqui empregada é usada com o objetivo de descrever realizações particulares apenas e não é pretendida para ser limitativa, uma vez que o escopo da presente invenção será limitado apenas pelas reivindicações anexas e equivalentes destas.
[0019] Deve-se notar que, conforme usado nesse relatório e nas reivindicações, as formas do singular “um”, “uma”, e “o, a” incluem referências no plural, a menos que o contexto claramente mencione o contrário.
[0020] Nesse relatório, a menos que de outro modo mencionado, o termo “cerca de” que modifica a quantidade de um ingrediente nos sistemas de liberação de droga ou composições da invenção ou empregada nos métodos da invenção se referem à variação na quantidade numérica que pode ocorrer, por exemplo, através da medida típica e procedimento de manipulação de líquidos utilizados para concentrar ou utilizar soluções no mundo real; através de erro inadvertido nesses procedimentos; através das diferenças na fabricação, fonte, ou pureza dos ingredientes empregados para produzir os sistemas de liberação de droga ou composições ou realização dos métodos; e similares. O termo “cerca de” também engloba quantidades que diferem devido às diferentes condições de equilíbrio para uma composição que resulta de uma mistura inicial em particular. Se ou não modificada pelo termo “cerca de”, as reivindicações incluem equivalentes às quantidades.
[0021] Nesse relatório, a menos que de outro modo mencionado, o termo “carreador farmaceuticamente aceitável” significa uma carga não-tóxica, sólida, semi- sólida ou líquida inerte, diluente, material encapsulate ou formulação auxiliar de qualquer tipo.
[0022] Nesse relatório, a menos que de outro modo mencionado, o termo “sistema de liberação de droga” se refere a uma formulação ou dispositivo que libera agente(s) terapêutico(s) para o(s) local(is) do corpo desejado(s) e/ou fornece liberação intermitente dos agente(s) terapêutico(s).
[0023] Nesse relatório, a menos que de outro modo mencionado, o termo “substância farmaceuticamente ativa” engloba qualquer substância que produza uma resposta farmacológica terapeuticamente benéfica quando administrada a um hospedeiro, incluindo tanto homens quanto animais.
[0024] Nesse relatório, a menos que de outro modo mencionado, o termo “tamanho da partícula” se refere ao diâmetro médio Z conforme medido pelo espalhamento de luz dinâmico com o uso de laser vermelho com um comprimento de onde de 633 nm.
[0025] Nesse relatório, a menos que de outro modo mencionado, o termo “nanopartícula” se refere a partículas microscópicas cujo tamanho é medido em nanômetros.
[0026] Nesse relatório, a menos que de outro modo mencionado, o termo “solubilidade” de uma substância se refere a capacidade daquela substância ser dissolvida em um solvente específico em tomo da temperatura ambiente, o que significa entre cerca de 15°C e cerca de 38°C.
[0027] Nesse relatório, a menos que de outro modo mencionado, o termo “composto citotóxico” se refere a um composto que é capaz de interromper o crescimento ou matar células.
[0028] Nesse relatório, a menos que de outro modo mencionado, o termo “composto citostático” se refere a um composto que é capaz de conduzir as células, embora não necessariamente lisadas ou mortas, a um estado não-proliferativo permanente.
[0029] Nesse relatório, a menos que de outro modo mencionado, o termo “derivado” se refere a um composto formado a partir da estrutura original tanto diretamente, por reação química da estrutura original, quanto pela “modificação” que é uma substituição parcial da estrutura original, ou por engenharia e síntese de novo. Derivados podem ser sintéticos, ou podem ser produtos metabólicos de uma célula ou uma reação enzimática in vitro.
[0030] Numa realização as nanopartículas do sistema de liberação de droga inventivo apresentam solubilidade em água abaixo de 0,01 mg/ml.
[0031] Numa outra realização a substância farmaceuticamente ativa é não- covalentemente associada ao sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, o sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação desses.
[0032] A substância farmaceuticamente ativa catiônica pode, por exemplo, possuir um ou mais grupos amino; o contra-ânion pode, por exemplo, ser cloreto, sulfato, lactato ou tartarato. A substância pode ser de origem natural, sintética, ou semi-sintética.
[0033] Numa realização, a substância farmaceuticamente ativa é um composto citotóxico ou citostático; em um aspecto dessa realização o composto citotóxico ou citostático é uma forma protonada de doxorrubicina, mitoxantrona, epirubicina, daunorrubicina, idarubicina, topotecan, irinotecan, vinblastina, vincristina, vinorelvina, amsacrina, procarbazina, mecloretamina, ou uma combinação desses; num aspecto específico, o dito composto é uma forma protonada de doxorrubicina; em um outro aspecto o dito composto é uma forma protonada de mitoxantrona.
[0034] De acordo com outras realizações da presente invenção também é provido: - o uso do sistema de liberação de droga inventivo para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer, e um método para o tratamento de câncer em que o sistema de liberação de droga inventivo é administrado numa quantidade terapeuticamente efetiva a um paciente que necessita tal tratamento; e - o uso da composição farmacêutica inventiva para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer, e um método para o tratamento de câncer, em que a composição farmacêutica inventiva é administrada numa quantidade terapeuticamente efetiva a um paciente que necessita tal tratamento.
[0035] Uma outra realização da invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e um sistema de liberação de droga desse tipo. Em um aspecto dessa realização a substância farmaceuticamente ativa é um composto citotóxico ou citostático; em um outro aspecto dessa realização a composição farmacêutica pode ser provida na forma de uma solução aquosa, um gel, um creme, um ungüento, um comprimido, uma cápsula ou um softgel.
[0036] Tal composição pode ser preparada, por exemplo, pela mistura de uma solução aquosa de uma substância farmaceuticamente ativa que compreende um ou mais grupo(s) amino protonado(s), por exemplo, hidrocloreto, sulfato, lactato, ou tartarato, com mais do que um equivalente de sal sódico de metil éster de ácido N- todos-trans-retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses, por grupo amino. Isto é ilustrado pela fórmula abaixo que mostra um exemplo de hidrocloreto:
Figure img0001
em que: o termo “AnSurfact-O“ denota um ânion de metil éster de N-todos-trans-retinoil cistéico, ou metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses; e o termo “(Droga-NH3)n+” denota uma substância farmaceuticamente ativa com grupo(s) amino protonados.
[0037] Como visto, n equivalente(s) de AnSurfact-O’ se liga a (Droga-NH3)n+ formando um complexo essencialmente insolúvel em água de acordo com a fórmula, e a quantidade restante de AnSurfact-O’ é aplicada para assegurar a solubilidade do complexo obtido.
[0038] O excesso de AnSurfact-O’ pode estar na faixa de 0,2 a 10 equivalentes. Água pura ou diferentes soluções aquosas podem ser utilizadas como um solvente nesse processo. Essas novas composições obtidas pela mistura de sais de amónio da droga com AnSurfact-O’ podem ser utilizadas ou liofilizadas para outro uso.
[0039] Ainda uma outra realização da invenção se refere ao uso de um sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação desses, na preparação de tal sistema de liberação de droga.
[0040] Ainda uma outra realização da invenção se refere ao uso de um sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação desses, na hidrofobação de uma substância anfifílica catiônica que possui uma solubilidade per se em água de pelo menos 4 mg/ml; em um aspecto dessa realização a dita substância anfifílica catiônica é um composto citotóxico ou citostático.
[0041] Uma outra realização da invenção se refere a um método para a preparação de um sistema de liberação de droga de pelo menos uma substância farmaceuticamente ativa que é um anfifílico catiônico por si próprio e apresenta solubilidade per se em água de pelo menos 4 mg/ml, onde a dita substância é combinada com um sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses, para formar as nanopartículas que apresentam solubilidade em água abaixo de 0,1 mg/ml; em um aspecto dessa realização o dito sal sódico de metil éster de ácido N- todos-trans-retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses está não-covalentemente ligado a dita substância. Ainda num aspecto dessa realização a substância é combinada com um excesso de cerca de 0,2 a 10 equivalentes do dito sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans- retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses. Numa realização específica, as nanopartículas possuem solubilidade em água abaixo de 0,01 mg/ml.
[0042] Num aspecto dessa realização, o sal sódico de metil éster de ácido N- todos-trans-retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses é misturado numa razão mol/mol de 1:1 com hidrocloreto, sulfato, lactato, ou tartarato de doxorrubicina ou análogos desse, tais como epirubicina, daunorrubicina, idarubicina, topotecan, irinotecan, ou amsacrina, para fornecer nanopartículas que são essencialmente insolúveis em água.
[0043] Num caso de substâncias farmaceuticamente ativas com mais de um grupo amino, tal como, por exemplo, mitoxantrona e alcalóides de vinca, a quantidade e metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses corresponderia ao número de grupos amino protonados.
[0044] Uma outra realização da invenção se refere a um método de preparação da composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e um sistema de liberação de droga de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, onde o dito sistema de liberação de droga é combinado com uma quantidade de cerca de 0,2 a 10 equivalentes, com base na carga catiônica do anfifilico compreendido no sistema de liberação de droga, do metil éster de ácido N-todos-trans- retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação desses.
[0045] Uma outra realização da invenção se refere a um método de melhoramento da eficiência da droga de pelo menos uma substância farmaceuticamente ativa que é um anfifilico catiônico por si próprio e apresenta uma solubilidade per se em água de pelo menos 4 mg/ml, onde a dita substância é combinada com um sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses para formar nanopartículas que possuem uma solubilidade em água abaixo de 0,1 mg/ml; em um aspecto dessa o dito sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans- retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses é não-covalentemente ligado a dita substância.
[0046] Ainda num aspecto dessa realização, a dita substância é combinada com um excesso de cerca de 0,2 a 10 equivalentes do dito sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis- retinoil cistéico, ou combinação desses. Numa realização específica, as nanopartículas possuem solubilidade em água abaixo de 0,01 mg/ml.
[0047] Uma outra realização da invenção se refere a um método para aumentar a biodisponibilidade de pelo menos uma substância farmaceuticamente ativa que é um anfifilico catiônico por si próprio e apresenta solubilidade per se de pelo menos 4 mg/ml, onde a dita substância é combinada com um sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses para formar nanopartículas que apresentam uma solubilidade em água abaixo de 0,1 mg/ml; em um aspecto dessa realização o sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses é não-covalentemente ligado a dita substância. Ainda num aspecto dessa realização a dita substância é combinada com um excesso de cerca de 0,2 a 10 equivalentes do dito sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses. Numa realização específica, as nanopartículas possuem solubilidade em água abaixo de 0,01 mg/ml.
[0048] As nanopartículas do sistema de liberação de droga inventivo fornecem polaridade mais baixa e diminuída solubilidade em água, o que por sua vez, conduz a uma melhorada penetração na membrana celular e ligações mais fortes às proteínas, conduzindo a uma potência aumentada.
[0049] A invenção será ilustrada em mais detalhes nos exemplos não limitativos que se seguem.
Exemplos MATERIAIS E MÉTODOS
[0050] As formulações usadas foram tanto recém preparadas ou obtidas por reconstituição de substâncias farmaceuticamente ativas liofilizadas com um sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação desses com uma solução específica para reconstituição.
[0051] Doxorrubicina foi adquirida da Mercian Corporation, Japão. Mitoxantrona, Topotecan e Irinotecan foram adquiridos da Chemtronica KB, Suécia. Adriamycina e Doxil foram adquiridos em farmácias e reconstituídos de acordo com as informações prescritas pelos fabricantes.
[0052] O tamanho da partícula das formulações foi medido pelo método de espalhamento de luz dinâmico com o uso de um laser vermelho (633 nm, Nano-ZS Malvem Instruments Ltd.). As médias dos valores de três medições independentes foram calculadas por µLotagem do tamanho da partícula. As barras de erro de Y são compostas por +/- o desvio padrão das medições.
[0053] Para a avaliação da citotoxidade in vitro,células de diferentes linhagens de células tumorais humanas foram adquiridas da “American Type Culture Collection (Rockville, Md., USA): Linhagem de células de Adenocarcinoma humano de mama MDA-MB-231 (ATCC-HTB-26, Lot. 3576799), Linhagem de células de Adenocarcinoma humano de ovário SKOV-3 (ATCC-HTB-77, Lot. 3038337) e Linhagem de células de câncer de pulmão Não-Pequenas A549 (ATCC-CCL-185, Lot. 3244171). Células MDA-MB-231 foram propagadas em meio de cultura MEM com L-glutamina 2 mM, soro fetal bovino 10% (FBS) e antibióticos. Células SKOV-3 foram cultivadas em um meio de cultura McCoy’s 5A, suplementado com L- glutamina 1,5 mM, FBS 10% e antibióticos. Todos os meios e suplementos foram adquiridos da Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, Mi., USA). A propagação celular de todas as linhagens foi realizada em frascos de cultura BD Falcon™ de 25 ou 75 cm2 (Becton Dickinson Labware). Células A549 foram cultivadas em um meio de cultura Ham’s F-12 com L-glutamina 1 mM, FBS 10% e antibióticos. A propagação celular das linhagens foi realizada em frascos de cultura BD Falcon™ de 25 ou 75 cm2.
[0054] O teste de citotoxidade da droga foi realizado utilizando µLacas de cultura BD Falcon™ de 96-poços para células aderentes (Becton Dickinson Labware). Essas µLacas foram semeadas com 8x103 células/poço para MDA-MB-231, 10x103 células/poço para SKOV-3 ou 6x103 células/poço para A549 em um volume de 200 pl/poço. Ambos os frascos e µLacas de cultivo foram incubados para crescimento celular a 37° C em uma atmosfera umidificada de 95% de ar e 5% de CO2.
[0055] As culturas de células das µLacas de cultura foram deixadas aderir por 24 horas de incubação. No dia 1 após a semeadura das células, 4 µL de soluções das formulações a serem testadas com diferentes concentrações em solventes apropriados foram adicionadas aos poços com as culturas (dose - experimentos de resposta). Nas culturas controle, 4 µL dos solventes foram adicionados como controle do solvente. As células foram incubadas por 2-4 dias consecutivos. No final do período de incubação as células aderentes foram destacadas por tripsinização e o número de células viáveis foi contado utilizando o teste de exclusão “trypan blue” e um hemocitômetro. Todos os experimentos foram realizados pelo menos três vezes e os dados foram derivados da média das três determinações, cada uma em quarto replicatas. Os resultados foram expressos como número médio de células + SE e as diferenças entre o controle e as series de teste avaliadas por meio do teste-t de Student. A citotoxidade da droga foi avaliada com base na extensão da inibição do crescimento celular. A inibição do crescimento celular pelas drogas testadas foi calculada como se segue:
Figure img0002
[0056] Nas séries de controle, 4 µL de diferentes solventes utilizados para o teste das drogas foram adicionados às culturas como controles negativos do solvente. As diferenças entre essas séries de controle foram insignificantes; deste modo, uma média dos controles negativos foi aplicada nos cálculos.
[0057] Soluções de compostos genéricos, como hidrocloreto de doxorrubicina, diidrocloreto de mitoxantrona, hidrocloreto de topotecan, etc, bem como, suas formulações comerciais foram utilizadas como controles positivos. As diferenças da inibição de crescimento para essas drogas em diferentes solventes foram insignificantes; deste modo, uma média dos controles positivos foi aplicada nos cálculos.
[0058] A média ICso ± SE foi calculada com base em pelo menos três experimentos separados.
[0059] Fatores de melhoramento (EF) foram calculados dividindo ICso do controle da droga de comparação pelo ICso da formulação inventiva.
Exemplo 1 Transformação de hidrocloreto de doxorrubicina na forma desprotonada
[0060] 20 mg de hidrocloreto de doxorrubicina (0,034 mmol), que é solúvel em água numa quantidade de mais de 25 mg/ml, foram dissolvidos em 10 ml de água. 3,4 ml de hidróxido de sódio (0,01M) foram adicionados à solução sob agitação. Durante a mistura um precipitado fino emergiu. O precipitado foi separado por centrifugação do tubo de ensaio a 3000 rpm por 10 min. O sobrenadante foi removido e o precipitado foi agitado com 10 ml de água seguido de uma nova centrifugação. Após três procedimentos adicionais de lavagem como acima descrito, o sobrenadante foi filtrado através de um filtro de 0,2 mm de modo a remover possíveis grandes agregados do produto. A solubilidade de doxorrubicina em forma de amina foi medida pelo método UV no comprimento de onde de 495 nm e foi igual a 0,015 mg/ml.
Exemplo 2 Transformação de diidrocloreto de doxorrubicina na forma desprotonada
[0061] 26 mg de diidrocloreto de mitoxantrona (0,05 mmol) foi dissolvido em 10 ml de água. 10 ml de hidróxido de sódio (0,01M) foram adicionados à solução sob agitação. Durante a mistura um precipitado fino emergiu. O precipitado foi separado por centrifugação do tubo de ensaio a 3000 rpm por 10 min. O sobrenadante foi removido e o precipitado foi agitado com 10 ml de água seguido de uma nova centrifugação. Após três procedimentos adicionais de lavagem como acima descrito, o sobrenadante foi filtrado através de um filtro de 0,2 mm de modo a remover possíveis grandes agregados do produto. A solubilidade de mitoxantrona em forma de amina foi medida pelo método UV no comprimento de onde de 660 nm e foi igual a 0,03 mg/ml.
Exemplo 3 Transformação de hidrocloreto de topotecan na forma desprotonada
[0062] 23 mg de hidrocloreto de topotecan (0,05 mmol) foi dissolvido em 10 ml de água. 5 ml de hidróxido de sódio (0,01M) foram adicionados à solução sob agitação. Durante a mistura um precipitado fino emergiu. O precipitado foi separado por centrifugação do tubo de ensaio a 3000 rpm por 10 min. O sobrenadante foi removido e o precipitado foi agitado com 10 ml de água seguido de uma nova centrifugação. Após três procedimentos adicionais de lavagem como acima descrito, o sobrenadante foi filtrado através de um filtro de 0,2 mm de modo a remover possíveis grandes agregados do produto. A solubilidade de topotecan em forma de amina foi medida pelo método UV no comprimento de onde de 385 nm e foi igual a 0,09 mg/ml.
Exemplo 4 Formação das partículas que consistem de doxorrubicina na forma protonada e metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico na forma desprotonada
[0063] Soluções aquosas de sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans- retinoil cistéico (2 ml, 5 mg/ml) e hidrocloreto de doxorrubicina (6 ml, 2 mg/ml) foram misturados em um tubo de ensaio de 10 ml. Durante a mistura um precipitado fino emergiu. O precipitado foi separado por centrifugação do tubo de ensaio a 3000 rpm por 10 min. O sobrenadante foi removido e o precipitado foi agitado com 10 ml de água seguido de uma nova centrifugação. Após três procedimentos adicionais de lavagem como acima descrito, o sobrenadante foi filtrado através de um filtro de 0,2 mm de modo a remover possíveis grandes agregados do produto. A solubilidade das partículas obtidas foi medida pelo método UV no comprimento de onde de 350 nm e foi igual a 0,0002 mg/ml.
Exemplo 5 Formação das partículas que consistem de mitoxantrona na forma diprotonada e dois equivalentes de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico na forma desprotonada
[0064] Soluções aquosas de sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans- retinoil cistéico (2 ml, 5 mg/ml) e diidrocloreto de mitoxantrona (5,2 ml, 1 mg/ml) foram misturados em um tubo de ensaio de 10 ml. Durante a mistura um precipitado fino emergiu. O precipitado foi separado por centrifugação do tubo de ensaio a 3000 rpm por 10 min. O sobrenadante foi removido e o precipitado foi agitado com 10 ml de água seguido de uma nova centrifugação. Após três procedimentos adicionais de lavagem como acima descrito, o sobrenadante foi filtrado através de um filtro de 0,2 mm de modo a remover possíveis grandes agregados do produto. A solubilidade das partículas obtidas foi medida pelo método UV no comprimento de onde de 660 nm e foi igual a 0,002 mg/ml.
Exemplo 6 Formação das partículas que consistem de topotecan na forma protonada e metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico na forma desprotonada
[0065] Soluções aquosas de sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans- retinoil cistéico (2 ml, 5 mg/ml) e hidrocloreto de topotecan (4,7 ml, 2 mg/ml) foram misturados em um tubo de ensaio de 10 ml. Durante a mistura um precipitado fino emergiu. O precipitado foi separado por centrifugação do tubo de ensaio a 3000 rpm por 10 min. O sobrenadante foi removido e o precipitado foi agitado com 10 ml de água seguido de uma nova centrifugação. Após três procedimentos adicionais de lavagem como acima descrito, o sobrenadante foi filtrado através de um filtro de 0,2 mm de modo a remover possíveis grandes agregados do produto. A solubilidade das partículas obtidas foi medida pelo método UV no comprimento de onde de 364 nm e foi igual a 0,024 mg/ml.
Exemplo 7 Preparação de uma Formulação de doxorrubicina com sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil Cistéico e sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil Cistéico
[0066] 50 ml de uma solução de hidrocloreto de doxorrubicina (8,6 mg/ml) foram adicionados gota a gota sob agitação a 200 ml de uma solução contendo sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico (3 mg/ml) e sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico (3 mg/ml) em um balão de fundo redondo de 500 ml. A agitação continuou por um adicional de 20 min. A concentração de doxorrubicina na formulação obtida foi de 1,6 mg/ml. A solução obtida foi filtrada através de um filtro de 0,2 mm e liofilizada. A filtração não resultou na redução da concentração de doxorrubicina.
Exemplo 8 Preparação de uma Formulação de topotecan com sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil Cistéico
[0067] Soluções estoque de metanol de hidrocloreto de topotecan (120 ml, 1,09 mg/ml) e sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico (32 ml, 15 mg/ml) foram misturadas em um em um balão de fundo redondo de 500 ml e evaporadas a vácuo. 120 ml de solução de cloreto de sódio (9 mg/ml) foram adicionados ao resíduo obtido após evaporação, e a mistura foi agitada até se tomar clara e transparente (aproximadamente 20 min). A concentração de topotecan na solução obtida foi de 1 mg/ml, correspondendo a uma concentração de hidrocloreto de topotecan de 1,09 mg/ml. A solução obtida foi filtrada através de um filtro de 0,2 mm. A filtração não resultou na redução da concentração de topotecan.
Exemplo 9 Preparação de uma Formulação de irinotecan com sal sódico de metil ésterdeácidoN-todos-trans-retinoilCistéico
[0068] Soluções estoque de metanol de hidrocloreto de irinotecan triidratado (100 ml, 1,15 mg/ml) e sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico (27 ml, 15 mg/ml) foram misturadas em um em um balão de fundo redondo de 500 ml e evaporadas a vácuo. 100 ml de água foram adicionados ao resíduo obtido após evaporação, e a mistura foi agitada até se tomar clara e transparente (aproximadamente 30 min). A concentração de irinotecan na solução obtida foi de 1 mg/ml, correspondendo a uma concentração de hidrocloreto de irinotecan triidratado de 1,15 mg/ml. A solução obtida foi filtrada através de um filtro de 0,2 mm e liofilizada. A filtração não resultou na redução da concentração de irinotecan.
Exemplo 10 Investigação da dependência do tamanho da partícula formada por sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil Cistéico e hidrocloreto de doxorrubicina (razão p/p 2,3:1) sobre a concentração de doxorrubicina
[0069] Soluções foram preparadas por reconstituição de amostras liofilizadas que consistem da mistura de sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico e doxorrubicina com razão molar p/p 2,3:1 em solução aquosa contendo (130 mmol), CaCh (2 mmol) e MgCb (0,8 mmol). Tabela 1
Figure img0003
[0070] Como mostrado na Tabela 1 e Fig. 2 o decréscimo da concentração resulta em um decréscimo do tamanho da partícula numa faixa de concentrações de 0,1 a 3 mg/ml. Uma diluição adicional não influencia no tamanho da partícula.
Exemplo 11 Investigação da Cinética de dissolução de partículas
[0071] Uma solução de partida foi preparada pela dissolução de uma amostra liofilizada de uma mistura de sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico e hidrocloreto de doxorrubicina ma proporção p/p 2,1:1 numa solução aquosa de NaCl (5,9 mg/ml), KC1 (0,3 mg/ml), CaCh (0,295 mg/ml), MgCh hexaidratado (0,2 mg/ml) e acetato de sódio (4,1 mg/ml) para uma concentração de doxorrubicina de 2 mg/ml. A solução de partida foi diluída 50 vezes para uma concentração de doxorrubicina de 0,04 mg/ml, a solução obtida foi vigorosamente agitada sobre vortex por 10 segundos e usados diretamente para medir o tamanho médio da partícula. Tabela 2
Figure img0004
[0072] Como mostrado na Tabela 2 e Fig. 3 a velocidade de decréscimo do tamanho da partícula diminui com o tempo ate quase partículas insolúveis serem formadas.
Avaliação Biológica - Exemplos 12-15
[0073] Experimentos in vitrode diferentes culturas de células malignas como adenocarcinoma de mama, adenocarcinoma de ovário e câncer de pulmão de célula não-pequena mostraram que a atividade das formulações dos compostos anfifílicos catiônicos depende dramaticamente da natureza dos contra-íons, bem como, a morfologia das nanopartículas. O uso de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, o metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinações desses reduz a solubilidade dos compostos anfifílicos catiônicos, que facilita o transporte dos compostos através da membrana celular resultando na potência aumentada de tais formulações.
[0074] As seguintes formulações comerciais foram utilizadas como referências nos exemplos abaixo: DOXIL® (hidrocloreto de doxorrubicina formulado em 5 lipossomos peguilados), NOVANTRONE® (hidrocloreto de mitoxantrona), ADRIAMYCIN® (hidrocloreto de doxorrubicina), HYCAMTIN® (hidrocloreto de topotecan), e CAMPTO® (hidrocloreto de irinotecan).
Exemplo 12 Avaliação Comparativa da Citotoxidade das Formulações em Culturas 10 de Linhagens de Células de Adenocarcinoma Humano de Mama MDA-MB-231
[0075] Formulações contendo misturas de nanopartículas de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico e metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico foram preparadas pela dissolução do pó liofilizado nas soluções aquosas apropriadas. As diluições de formulações comerciais foram feitas de acordo com as instruções dos 15 fabricantes. Os resultados são mostrados na tabela 3 abaixo. Tabela 3
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[0076] Fatores de melhoramento foram calculados versus: aADRIAMYCIN®, bNOVANTONE®, CHYCAMTIN® e dCAMPTO®
Exemplo 13 Avaliação comparativa da citotoxidade das formulações em Culturas de 5 Linhagens de Células de Adenocarcinoma Humano de Ovário SKOV3
[0077] As formulações contendo misturas de nanopartículas do metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico e o metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico foram preparadas pela dissolução do pó liofilizado em soluções aquosas apropriadas. As diluições das formulações comerciais foram feitas de acordo com as instruções dos 10 fabricantes. Os resultados estão listados na Tabela 4 abaixo. Tabela 4
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[0078] Fatores de melhoramento foram calculados versus: aADRIAMYCIN®, bNOVANTRONE®, CHYCAMTIN® e dCAMPTO®
Exemplo 14 Avaliação Comparativa da Citotoxídade das Formulações em Culturas 5 de Linhagens de Células de Câncer de Pulmão Não-Pequenas A549
[0079] As formulações contendo misturas de nanopartículas do metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico e o metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico foram preparadas pela dissolução do pó liofilizado em soluções aquosas apropriadas. As diluições das formulações comerciais foram feitas de acordo com as instruções dos 10 fabricantes. Os resultados estão listados na Tabela 5 abaixo. Tabela 5
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[0080] Fatores de melhoramento foram calculados versus: aADRIAMYCIN®, bNOVANTRONE®, CHYCAMTIN® e dCAMPTO® Exemplo 15: Um Estudo de Um Mês da Toxicidade da Formulação “Doxorrubicina-Sal Sódico de Metil Éster de Acido N-todos-trans-retinoil Cistéico- Sal Sódico de Metil Éster de Ácido N-13-cis-retinoil Cistéico (p/p/p = 1:1.05:1.05)” em Ratos
[0081] A formulação testada foi preparada pela reconstituição em soro fisiológico da mistura liofilizada de Doxorrubicina-Sal Sódico de Metil Éster de Ácido N-todos-trans-retinoil Cistéico-Sal Sódico de Metil Éster de Ácido N-13-cis- retinoil Cistéico.
[0082] O experimento foi realizado em 58 ratos machos Wistar SPF da linhagem HanTac:WH (GALAS). Os animais foram alocados em 4 grupos: Grupo 1 (0,9% soro fisiológico), Grupo 2 (Doxorrubicina 6 mg/kg), Grupo 3 (formulação do título 4 mg/kg) e Grupo 4 (formulação do título 6 mg/kg). O Grupo 2 recebeu a mesma dose de doxorrubicina que o Grupo 4 e funcionou como um controle positivo para a comparação direta com o Grupo 4.
[0083] O tratamento foi realizado por injeção intravenosa uma vez por semana. Como tratamento grave relativo aos sinais clínicos foram vistos nos Grupos 2 e 4 após 2 doses (após as doses dos dias 1, 8 e 15) todos os animais não tomaram a dose do dia 22, mas a dose foi retomada no dia 29. Como recomeçada, a dose do dia 29 resultou em sinais de intolerância clínica e assim julgou-se que vários animais teriam que sofrer eutanásia, o término prematuro no dia 33 dos Grupos 2 e 4 foi decidido. Os Grupos 1 e 3 receberam a quinta dose no dia 36 e foram terminados no dia 39. Os sinais clínicos, perda de peso, consumo de alimento, exame oftalmológico, patologia clínica, urinálise, microscopia da urina, leituras da medula óssea, registros de peso de órgãos, exames macroscópicos e microscópicos foram utilizados como critérios para revelar qualquer efeito colateral adverso. Além disso, amostras de sangue foram coletadas para avaliação toxicocinética no dia 1. Administração intravenosa da formulação do título em doses de 4 e 6 mg/kg/dia uma vez por semana por 5 a 4 doses repetidas, respectivamente, causou tratamento grave relacionado aos registros clínicos, registros de peso corporal, consumo de alimento, análise hematológica e química clínica, nas leituras da medula óssea, nas medições de peso do órgão e nos exames histopatológicos. Os achados toxicológicos após repetidas doses eram esperados para as formulações citostáticas testadas contendo doxorrubicina. Vários animais foram sacrificados em cada um dos Grupos 2, 3 e 4 devido ao tratamento grave relativo aos sinais clínicos. Adicionalmente, um animal foi encontrado morto em cada um dos Grupos 2 e 4. Pronunciada perda de peso e ganho de peso corporal mais lento foram observados em todos os grupos tratados com a formulação do título e doxorrubicina quando comparado com os animais controle. O perfil de toxicidade da formulação do título foi similar a doxorrubicina com exceção que os sinais tais como grave coceira e arranhões em tomo do pescoço (inclusive feridas auto infligidas) foram mais graves no Grupo 2 de controle positivo. Também um sinal grave de toxicidade foi de abdomens inchados com fluidos que era apenas observado no Grupo 2 de controle positivo.
[0084] Este exemplo demonstra que a formulação de nanopartículas “Doxorrubicina-sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico (p/p/p 1:1,05:1,05)” tiveram uma menor toxicidade quando comparado com concentrações idênticas de formulação convencional de doxorrubicina.
[0085] Embora a invenção tenha sido descrita com relação a algumas realizações, incluindo o melhor modo de realização atualmente conhecido pelos inventores, deve-se compreender que várias alterações e modificações, como ficarão óbvias para uma pessoa versada na arte, podem ser feitas sem sair do escopo da invenção conforme estabelecido nas reivindicações aqui anexadas.

Claims (17)

1. Sistema de liberação de droga para administração de uma substância farmaceuticamente ativa que é anfifílica catiônica por si própria e que apresenta uma solubilidade per se de pelo menos 4 mg/ml, CARACTERIZADOpelo sistema de liberação de droga compreender nanopartículas menores do que 50 nm que possuem uma solubilidade em água abaixo de 0,1 mg/ml, as ditas nanopartículas sendo formadas pela dita substância em associação com um sal sódico de metil éster de ácido N-todos- trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação desses.
2. Sistema de liberação de droga de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOpelas ditas nanopartículas ter uma solubilidade em água abaixo de 0,01 mg/ml.
3. Sistema de liberação de droga de acordo com as reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADOpela dita substância estar associada não-covalentemente a um sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação desses.
4. Sistema de liberação de droga de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADOpela dita substância ser um composto citotóxico ou citostático.
5. Sistema de liberação de droga de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADOpelo dito composto citotóxico ou citostático ser uma forma protonada de doxorrubicina, mitoxantrona, epirubicina, daunorubicina, idarubicina, topotecan, irinotecan, vinblastina, vincristina, vinorelbina, amsacrina, procarbazina, mecloretamina, ou uma combinação desses.
6. Sistema de liberação de droga de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADOpelo dito composto é uma forma protonada de doxorrubicina.
7. Sistema de liberação de droga de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADOpelo dito composto ser uma forma protonada de mitoxantrona.
8. Sistema de liberação de droga de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, CARACTERIZADO por ser usado no tratamento de câncer.
9. Composição farmacêutica CARACTERIZADApor compreender um carreador farmaceuticamente aceitável e o sistema de liberação de droga conforme definido nas reivindicações 1 a 8.
10. Composição farmacêutica CARACTERIZADApor compreender um carreador farmaceuticamente aceitável e o sistema de liberação de droga conforme definido nas reivindicações 4 a 7.
11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 ou 10, CARACTERIZADApor estar na forma de uma solução aquosa, um gel, um creme, um unguento, um comprimido, ou um softgel.
12. Uso de um sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação desses, CARACTERIZADO por ser usado na preparação de um sistema de liberação de droga conforme definido nas reivindicações 1 a 8.
13. Uso de um sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação desses, CARACTERIZADO por reduzir a solubilidade de uma substância anfifilica catiônica.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADOpela dita substância anfifilica catiônica ser um composto citotóxico ou um citostático.
15. Método de preparação de composição farmacêutica, CARACTERIZADO por compreender um carreador farmaceuticamente aceitável e um sistema de liberação de droga conforme definido nas reivindicações 1 a 8, onde o dito sistema de liberação de droga é combinado com uma quantidade de 0,2 a 10 equivalentes, com base na carga catiônica do anfifílico compreendido no sistema de liberação de droga, do metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação desses.
16. Uso de um sistema de liberação de droga conforme definido nas reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO por ser usado na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
17. Uso de uma composição farmacêutica conforme definida nas reivindicações 9 a 11, CARACTERIZADO por ser usado na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
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