ES2650242T3 - Sistema de suministro de fármacos para la administración de sustancias farmacéuticamente activas poco solubles en agua - Google Patents
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Abstract
Un sistema de suministro de fármacos para la administración de al menos una sustancia farmacéuticamente activa que tiene una solubilidad por sí misma en agua menor de 100 μg/ml a 15-38ºC, estando dicha sustancia en forma de partículas con al menos 90% de las partículas con un diámetro medio Z menor que 50 nm cuando se mide por dispersión dinámica de la luz usando láser rojo con una longitud de onda de 633 nm, caracterizado porque - las partículas de sustancia son no cristalinas o consisten en cristales que tienen un tamaño de partículas de 10 nm o menos; - las partículas de sustancia están atrapadas en nanopartículas formadas por una sal sódica del éster metílico del ácido N-todo-trans-retinoil-cisteico, sal sódica del éster metílico del ácido N-13-cis-retinoil-cisteico, o una combinación de las mismas; y - la relación en peso/peso de dicha sal sódica del éster metílico del ácido N-todo-trans-retinoil-cisteico, sal sódica del éster metílico del ácido N-13-cis-retinoil-cisteico, o una combinación de las mismas, a dicha sustancia está en el intervalo de 0,5:1 a 20:1.
Description
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administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a un paciente que necesite dicho tratamiento;
-el uso del sistema de suministro de fármacos de la invención para preparar un medicamento para usar después de trasplante de órgano alogénico, y un método para después del trasplante de órgano alogénico en donde el sistema de suministro de fármacos de la invención se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a un paciente que necesite dicho tratamiento; y
-el uso de la composición de la invención para preparar un medicamento para usar después de trasplante de órgano alogénico, y un método para después del trasplante de órgano alogénico, en donde la composición farmacéutica de la invención se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a un paciente que necesite dicho tratamiento.
Las formulaciones de taxano solubles en agua obtenidas con el uso de una sal sódica del éster metílico del ácido Ntodo-trans-retinoil-cisteico, una sal sódica del éster metílico del ácido N-13-cis-retinoil-cisteico, o una combinación de las mismas, son estables durante varias horas en un amplio intervalo de condiciones de formación de estas formulaciones.
Por lo tanto, la presente invención permite proporcionar disoluciones de taxanos con, por otra parte, poca solubilidad, como paclitaxel y docetaxel, para infusión sin usar ningún tensioactivo no iónico. Esto reduce significativamente la reacción de hipersensibilidad contra las disoluciones para infusión, reduce el tiempo de infusión, y obvia la necesidad de medicación previa de los pacientes contra dicha hipersensibilidad.
La invención se ilustrará con mayor detalle en los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Materiales y métodos
Las formulaciones de los ingredientes farmacéuticamente activos con una sal sódica del éster metílico del ácido Ntodo-trans-retinoil-cisteico, una sal sódica del éster metílico del ácido N-13-cis-retinoil-cisteico, o una combinación de las mismas, se prepararon por reconstitución de residuos recién evaporados o liofilizados de un ingrediente activo con los derivados de ácido retinoil-cisteico, mediante una disolución específica para la reconstitución.
El paclitaxel, ciclosporina A y el ácido todo-trans-retinoico se adquirieron en Sigma-Aldrich Suecia AB. El docetaxel se adquirió en ScinoPharm Taiwan, Ltd. La ixabepilona se adquirió en Chemtronica KB, Suecia. La fenretinida se sintetizó de acuerdo con un procedimiento estándar (Cancer Research, 39, 1339-1346, Abril 1979). El Taxol, Taxotere y Abraxane se adquirieron en farmacias y se reconstituyeron según la información prescrita por los fabricantes.
El tamaño de partículas de las formulaciones se midió usando un método de dispersión dinámica de luz con el uso de un láser rojo (633 nm). El potencial Zeta (Z) se midió por un método de dispersión de luz electroforética. Se usó Nano-ZS (Malvern Instruments Ltd.) para determinar tanto el tamaño de partículas como el potencial zeta. Se calcularon los valores medio de tres mediciones independientes para la representación gráfica del tamaño de partículas y comportamiento del potencial zeta. Las barras de error Y están hechas por +/-desviación estándar de las mediciones.
Para evaluar la citotoxicidad in vitro, se adquirieron células de diferentes líneas celulares de tumores humanos de la American Type Culture Collection (Rockville, Md., EE.UU.): línea celular de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-231 (ATCC-HTB-26, Lote 3576799), línea celular de adenocarcinoma de ovario humano SKOV-3 (ATCCHTB-77, Lote 3038337) y línea celular de cáncer de pulmón no microcítico A549 (ATCC-CCL-185, Lote 3244171). Las células MDA-MB-231 se propagaron en medio de cultivo MEM con L-glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10% (FBS) y antibióticos. Las células SKOV-3 se cultivaron en medio de cultivo McCoy's 5A, complementado con Lglutamina 1,5 mM, FBS al 10% y antibióticos. Todos los medios y complementos se adquirieron en Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, Mi., EE.UU.). La propagación de células de todas las líneas se llevó a cabo en matraces de cultivo BD Falcon™ de 25 o 75 cm2 (Becton Dickinson Labware). Las células A549 se cultivaron en medio de cultivo F-12 de Ham con L-glutamina 1 mM, FBS al 10% y antibióticos. La propagación de células de todas las líneas se llevó a cabo en matraces de cultivo BD Falcon™ de 25 o 75 cm2.
El ensayo de citotoxicidad de fármacos se llevó a cabo usando placas de cultivo de 96 pocillos BD Falcon™ para células adherentes (Becton Dickinson Labware). Estas placas se sembraron con células con 8x103 células/pocillo para MDA-MB-231, 10x103 células/pocillo para SKOV-3 o 6x103 células/pocillo para A549 en un volumen de 200 µl/pocillo. Tanto los matraces como las placas de cultivo se incubaron para el crecimiento celular a 37°C en una atmósfera humidificada de 95% de aire y 5% de CO2.
Los cultivos celulares en las placas de cultivo se dejaron que se adhirieran durante 24 horas de incubación. Un día después de la siembra de células, se añadieron a los pocillos con cultivos 4 µl de disoluciones de las formulaciones a ensayar con diferentes concentraciones en disolventes adecuados (experimentos de dosis-respuesta). En los cultivos de control, se añadieron 4 µl de disolventes como control de disolvente. Las células se incubaron en 2-4 días consecutivos. Al final del periodo de incubación, las células adherentes se desprendieron por tripsinización y se
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contó el número de células viables usando el ensayo con azul tripán y un hemocitómetro. Todos los experimentos se llevaron a cabo al menos tres veces y los datos se obtuvieron de una media de tres determinaciones cada una en cuatro repeticiones. Los resultados se expresan como el número de células medio ± EE y las diferencias entre las series de control y de ensayo se evaluaron mediante la prueba t de Student. La citotoxicidad del fármaco se evaluó basándose en la extensión de la inhibición del crecimiento celular. La inhibición del crecimiento celular por los fármacos ensayados se calculó como sigue:
En las series de control se añadieron 4 µl de diferentes disolventes usados para el ensayo de fármaco a los cultivos como controles de disolvente negativos. Las diferencias entre las series de control eran insignificantes; por lo tanto, se aplicó una media de los controles negativos para los cálculos.
Se usaron disoluciones de paclitaxel y docetaxel, así como sus formulaciones comerciales, como controles positivos. Las diferencias en la inhibición del crecimiento por estos fármacos en diferentes disolventes eran insignificantes; por lo tanto, se calculó una inhibición media de los controles positivos para los cálculos.
Se calculó la CI50 media ± EE basándose en al menos tres experimentos separados.
Los factores de potenciación (FP) se calcularon dividiendo la CI50 del fármaco de comparación de control entre la CI50 de la formulación de la invención.
La fuerza iónica de una disolución es una función de la concentración de todos los iones presentes en una disolución.
donde cB es la concentración del ion B, zB es el número de carga de ese ion, y la suma se toma para todos los iones de la disolución.
Ejemplo 1
Preparación de paclitaxel amorfo
12 ml de disolución madre de paclitaxel en metanol (c=2,5 mg/ml) y 2 ml de una disolución acuosa de una sal sódica del éster metílico del ácido N-todo-trans-retinoil-cisteico (c=15 mg/ml), se evaporaron a vacío hasta sequedad en un matraz de fondo redondo de 50 ml. Se añadieron 15 ml de metanol al matraz y el residuo se disolvió. La disolución obtenida se evaporó hasta sequedad. La película obtenida después de evaporación consistía en una mezcla de paclitaxel amorfo y una sal sódica del éster metílico del ácido N-todo-trans-retinoil-cisteico.
Ejemplo 2
Preparación de docetaxel amorfo
27 ml de disolución madre de docetaxel en metanol (c=0,5 mg/ml) y 1 ml de una disolución acuosa de una sal sódica del éster metílico del ácido N-todo-trans-retinoil-cisteico (c=15 mg/ml), se combinaron en un matraz de fondo redondo de 100 ml. La disolución obtenida se evaporó a vacío hasta sequedad; el residuo se disolvió en 20 ml de metanol seguido de una nueva evaporación del metanol a vacío. La película obtenida después de evaporación consistía en una mezcla de docetaxel amorfo y una sal sódica del éster metílico del ácido N-13-cis-retinoil-cisteico.
Ejemplo 3
Disolución de paclitaxel amorfo en una disolución micelar de una sal sódica del éster metílico del ácido N-todo-transretinoil-cisteico
Se añadieron 13 ml de agua y 2 ml de una disolución acuosa de la sal sódica del éster metílico del ácido N-todotrans-retinoil-cisteico (c=15 mg/ml) al matraz que contenía la película con el paclitaxel amorfo preparada en el ejemplo 1. La película de paclitaxel se disolvió completamente mediante agitación suave del vial durante 10 min. La disolución obtenida era clara y trasparente. Contenía paclitaxel disuelto en una concentración de 2 mg/ml. La filtración de la disolución a través de un filtro de 0,2 µm no dio como resultado ninguna reducción de la concentración de paclitaxel.
Ejemplo 4
Disolución de docetaxel amorfo en disolución acuosa de una sal sódica del éster metílico del ácido N-13-cis-retinoil
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cisteico
Se añadieron 24,4 ml de agua al docetaxel amorfo obtenido en el ejemplo 2, y la mezcla se agitó mediante agitador magnético durante 5 minutos. Después se añadieron 2,6 ml de una disolución acuosa de una sal sódica del éster metílico del ácido N-13-cis-retinoil-cisteico (c=15 mg/ml) a la suspensión y la mezcla se agitó durante 15 min. La disolución obtenida era clara y trasparente. Contenía docetaxel disuelto en una concentración de 0,5 mg/ml. La filtración de la disolución a través de un filtro de 0,2 µm no puso de manifiesto ninguna reducción de la concentración de docetaxel.
Ejemplo 5
Preparación de formulación acuosa de paclitaxel mediante mezclamiento por etapas de una disolución acuosa de una mezcla de una sal sódica del éster metílico del ácido N-todo-trans-retinoil-cisteico y una sal sódica del éster metílico del ácido N-13-cis-retinoil-cisteico y disolución de paclitaxel en metanol
Se añadieron gota a gota 10 ml de una disolución de paclitaxel en metanol (10 mg/ml) a un matraz de fondo redondo de 500 ml que contenía 120 ml de una disolución acuosa de una sal sódica del éster metílico del ácido N-todo-transretinoil-cisteico (2,5 mg/ml) y una sal sódica del éster metílico del ácido N-13-cis-retinoil-cisteico (2,5 mg/ml) mientras se agitaba mediante un agitador magnético. Después el contenido del matraz se evaporó en un rotavapor a 90 rpm y una temperatura del baño de 45ºC hasta que la presión interna del sistema de vacío cerrado que consistía en el matraz, el evaporador y una bomba de vacío disminuyó a 70 mbar. Se repitió dos veces dicha adición de disolución de paclitaxel en metanol como se ha descrito antes seguido de evaporación. El volumen total de la disolución en metanol añadido era 30 ml. La disolución acuosa que quedaba después de evaporación se transfirió del matraz a una probeta de 250 ml. El matraz se lavó tres veces con 5 ml de agua y las disoluciones de lavado se vertieron en el cilindro. Se añadió agua a las disoluciones combinadas hasta lograr un volumen total de 150 ml. La disolución obtenida se filtró a través de un filtro de 0,2 µm y se liofilizó. La concentración de paclitaxel en la formulación obtenida era 2 mg/ml.
Ejemplo 6
Preparación de formulación acuosa de docetaxel mediante mezclamiento por etapas de una disolución acuosa de una sal sódica del éster metílico del ácido N-todo-trans-retinoil-cisteico y disolución de paclitaxel en etanol
Se añadieron gota a gota 6 ml de una disolución de docetaxel (5 mg/ml) en etanol al 95% a un matraz de fondo redondo de 500 ml que contenía 100 ml de una disolución acuosa de una sal sódica del éster metílico del ácido Ntodo-trans-retinoil-cisteico (3 mg/ml) mientras se agitaba mediante un agitador magnético. La mayor parte del etanol se evaporó en un rotavapor a 90 rpm y una temperatura del baño de 55ºC hasta que la presión interna del sistema de vacío cerrado que consistía en el matraz, el evaporador y una bomba de vacío disminuyó a 60 mbar. Se repitió dos veces dicha adición de disolución de docetaxel en etanol como se ha descrito antes seguido de evaporación. El volumen total de la disolución en etanol añadida era 30 ml. La disolución acuosa que quedaba después de evaporación del etanol se transfirió del matraz a una probeta de 250 ml. El matraz se lavó tres veces con 5 ml de agua y las disoluciones de lavado se vertieron en el cilindro. Se añadió agua a las disoluciones combinadas hasta lograr un volumen total de 150 ml. Después de filtración a través de un filtro de 0,2 µm la formulación se liofilizó. La concentración de docetaxel en la formulación obtenida era 1 mg/ml.
Ejemplo 7
Preparación de formulación acuosa de docetaxel por mezclamiento de una disolución acuosa de una sal sódica del éster metílico del ácido N-todo-trans-retinoil-cisteico y una sal sódica del éster metílico del ácido N-13-cis-retinoilcisteico y disolución de docetaxel en etanol
Un matraz de fondo redondo de 1000 ml que contenía 150 ml de una disolución acuosa de una sal sódica del éster metílico del ácido N-todo-trans-retinoil-cisteico (3 mg/ml) y una sal sódica del éster metílico del ácido N-13-cisretinoil-cisteico (3 mg/ml) se conectó a un rotavapor equipado con un tubo de entrada para la alimentación de disoluciones de taxanos en alcohol, de modo que el tubo de entrada no entrara en contacto con la disolución acuosa. La evaporación empezó con una temperatura del baño de 45ºC y una velocidad de rotación de 100 rpm. Después de 1 min, se inició la adición gota a gota (60 gotas/min o 3 ml/min) de 80 ml de una disolución de docetaxel en metanol (5 mg/ml). Después de completarse esta adición, la evaporación se continuó durante 5 min. La disolución acuosa que quedaba después de evaporación del metanol se transfirió desde el matraz de evaporación a una probeta de 250 ml. El matraz se lavó tres veces con 10 ml de agua y las disoluciones de lavado se vertieron en la probeta. Se añadió agua a las disoluciones combinadas para lograr un volumen total de 200 ml. Después de filtración a través de un filtro de 0,2 µm la formulación se liofilizó. La concentración de docetaxel en la formulación obtenida era 2 mg/ml.
Ejemplo 8
Investigación de la dependencia del tamaño de partículas con la relación en p/p de una sal sódica del éster metílico del ácido N-todo-trans-retinoil-cisteico/paclitaxel en formulaciones formadas por reconstitución de residuos recién
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Tabla 8
- relación en p/p de sal
- Concentración de Concentración de Concentración de Concentración de
- sódica del éster metílico
- ciclosporina A 0,5 ciclosporina A 1 ciclosporina A 2 ciclosporina A 4
- del ácido N-todo-trans
- mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml
- retinoil-
- Tamaño Desv. Tamaño Desv. Tamaño Desv. Tamaño Desv.
- cisteico/ciclosporina A
- medio de est. medio de est. medio de est. medio de est.
- partículas,
- partículas,
- partículas,
- partículas,
- nm
- nm
- nm
- nm
- 1,3
- 57,3 1,6 63,2 2,2 69,7 2,0 78,0 3,6
- 1,4
- 42,2 1,8 46,9 1,8 50,8 1,8 58,8 2,7
- 1,6
- 28,6 1,4 30,9 1,7 32,3 1,1 37,8 2,5
- 2,0
- 20,2 1,2 22,1 1,1 25,5 0,6 25,9 0,9
- 8,0
- 10,4 0,8 11,5 0,4 11,9 0,5 12,9 0,5
Como se muestra en la tabla 8 y figura 10, el tamaño de partículas disminuye con la reducción de la cantidad de ciclosporina A que se carga en las micelas
Las partículas con un tamaño medio mayor de 50 nm no forman parte de la invención.
Evaluación biológica -Ejemplos 17 -21
Los experimentos in vitro mostraron que la actividad de las formulaciones de taxano en diferentes líneas celulares de tumores sólidos se manifiesta más por el uso de nanopartículas como proporciona la presente invención. Además, la citotoxicidad de estas formulaciones depende enormemente del tamaño de las nanopartículas. El mayor tamaño de las nanopartículas en el sistema de suministro de fármacos de la invención conduce a un menor transporte de taxanos en una célula, lo cual a su vez produce una reducción de la citotoxicidad.
La mayor actividad se observó cuando el tamaño era entre 25 y 13 nm para las disoluciones de paclitaxel y docetaxel, respectivamente: los experimentos in vitro dieron factores de potenciación para estas formulaciones de 41,7 y 31,7, respectivamente el día 3 de exposición. La muestra de control en este experimento contenía taxanos en disoluciones en etanol (sin ninguna nanopartícula).
Otras comparaciones in vitro de formulaciones de taxanos de acuerdo con la invención con formulaciones de taxanos disponibles en el mercado, mostraron que las formulaciones de acuerdo con la invención tienen mayor actividad citotóxica contra diferentes líneas de cultivo de células malignas, como el adenocarcinoma de mama, adenocarcinoma de ovario y cáncer de pulmón no microcítico.
Ejemplo 17
Evaluación comparativa de la citotoxicidad de las formulaciones formadas por la mezcla de docetaxel -sal sódica del éster metílico del ácido n-todo-trans-retinoil-cisteico -sal sódica del éster metílico del ácido N-13-cis-retinoil-cisteico (p/p/p = 1:1:1) en cultivos de la línea celular SKOV3 de adenocarcinoma de ovario humano
El polvo liofilizado que consistía en docetaxel, una sal sódica del éster metílico del ácido N-todo-trans-retinoil-cisteico y una sal sódica del éster metílico del ácido N-13-cis-retinoil-cisteico, se disolvió en etanol al 70% o en disolución de cloruro sódico (9 mg/ml) que contenía una cantidad adecuada de cloruro de calcio. Se tomaron muestras de las disoluciones obtenidas y se usaron para la medición del tamaño medio de partículas.
Tabla 9
- Disolvente
- Concentración de Tamaño de Día 3 FP* Día 4 FP* Día 5 FP*
- CaCl2, mmol/l
- partículas, nm CI50 día 3 CI50 día 4 CI50 día 5
- EtOH al 70%
- - - 2,0·10-7 - 7,2·10-9 - 7,6·10-10 -
- disolución de
- 0 11,3 1,2·10-7 1,7 7,2·10-9 1 6,5·10-10 1,2
- NaCl
- disolución de
- 1 12,2 3,4·10-8 5,9 5,6·10-9 1,3 4,2·1010 1,8
- NaCl
- disolución de
- 2 13,1 6,3·10-9 31,7 2,1·10-9 3,4 9,4·10-11 8,1
- NaCl
- disolución de
- 3 14,6 2,0·10-8 10 3,4·10-9 2,1 1,4·10-10 5,4
- NaCl
* La formulación con etanol se usó como control positivo para calcular el FP
La tabla 9 y figura 8 muestran que la formulación que contenía 2 mmol/l de calcio es la más activa. Después con el aumento y disminución de la concentración de calcio se reduce la citotoxicidad de la formulación.
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Claims (1)
-
imagen1
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