KR101457834B1 - 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조 방법 - Google Patents

증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101457834B1
KR101457834B1 KR1020137019918A KR20137019918A KR101457834B1 KR 101457834 B1 KR101457834 B1 KR 101457834B1 KR 1020137019918 A KR1020137019918 A KR 1020137019918A KR 20137019918 A KR20137019918 A KR 20137019918A KR 101457834 B1 KR101457834 B1 KR 101457834B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
docetaxel
delete delete
cancer
water
Prior art date
Application number
KR1020137019918A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20130091790A (ko
Inventor
타파스 데
네일 피. 데자이
앤드류 양
자카리 임
패트릭 엠. 디. 순-쉬옹
Original Assignee
아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 filed Critical 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨
Publication of KR20130091790A publication Critical patent/KR20130091790A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101457834B1 publication Critical patent/KR101457834B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5169—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery

Abstract

본 발명은 수 난용성 제약학적 약제 및 조성물의 안정성을 증가시키는 작용을 하는 안정화 제의 안정한 제약학적 조성물을 제공한다. 안정화 제의 사용은 특정한 조건 하에서, 예를 들어 투여를 위한 희석 시에 도세탁셀과 같은 수 난용성 제약학적 약제의 나노입자 현탁액 및 기타 제제의 연장된 안정성을 제공한다.

Description

증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREPARATION OF POORLY WATER SOLUBLE DRUGS WITH INCREASED STABILITY}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 미국 임시출원 60/712,865호 (2005년 8월 31일 출원), 미국 임시출원 60/736,962호 (2005년 11월 14일 출원), 및 미국 임시출원 60/736,931호 (2005년 11월 14일 출원) (이들 모두는 전체내용이 본 명세서에서 참고문헌으로 포함된다)의 우선권주장을 청구한다.
수용액 중에서 난용성 또는 불용성인 제형된 제약학적 약물의 수가 점점 증가하고 있다. 이러한 약물은 비경구적 투여를 통하는 것과 같은 주사가능한 형태로 전달하는 데 과제를 부여한다. 잘 설계된 제제는 최소한 치료적 유효량의 난용성 약물을 원하는 흡수 부위에 흡수가능한 형태로 제공할 수 있어야 한다. 또한, 이러한 조성물은 재수화 또는 재구성 후 24시간 안에 침강 및/또는 침전이 발생하는 불안정한 경향이 있다.
탁산, 특히 2개의 현재 입수가능한 탁산 약물인 파클리탁셀 및 도세탁셀은 강력한 항암제이다. 파클리탁셀은 매우 수 난용성 (10 ㎍/mL 미만)이고, 그 결과 IV 투여를 위해 수성 매질과 실제로 제형될 수 없다. 현재, 파클리탁셀은 공-용매로서 사용되는 고 농도의 에탄올과 함께 주요 용매/계면활성제로서 폴리옥시에틸화 피마자유 (폴리옥실 35 또는 크레모포르(R))와의 용액으로 암 환자에게 IV 투여를 위해 제형되고 있다. 파클리탁셀의 투여에서 주된 어려움의 하나는 과민 반응이 발생하는 것이다. 심각한 피부 발진, 두드러기성 구진, 홍조, 호흡곤란, 빈맥 등을 포함하는 이러한 반응들은 제제 중에 용매로서 사용되는 고 농도의 에탄올 및 크레모포르에 적어도 부분적으로 기인할 수도 있다. 파클리탁셀의 유사체인 도세탁셀은, 탁수스 바카타(Taxus baccata)의 침엽으로부터 추출되고 화학적으로 합성된 측쇄로 에스테르화된 비세포독성 전구체인 10-데아세틸 바카틴 III으로부터 반합성적으로 생성된다 [Cortes and Pazdur, 1995, J.Clin.Oncol. 13(10): 2643-55]. 파클리탁셀과 유사하게, 도세탁셀은 수 중에서 매우 난용성이다. 현재, 도세탁셀을 용해시키기 위해 사용되는 가장 바람직한 용매/계면활성제는 폴리소르베이트 80 (트윈 80)이다 [Bissery 등, 1991, Cancer Res. 51(18): 4845-52; Tomiak 등, 1992]. 크레모포르와 유사하게, 트윈은 환자에서 과민 반응을 종종 일으킨다. 또한, 트윈 80은 고 독성인 디에틸헥실 프탈레이트를 녹이는 경향 때문에 PVC 전달 장치와 함께 사용될 수 없다.
반-합성 파클리탁셀 및 도세탁셀의 정제는 합성 경로를 따라 다수의 분해 생성물이 형성되기 때문에 해결해야 할 과제이다. 또한, 정제된 탁산은 심지어 제어된 보관 조건 하에서도 분해를 겪는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 바람직한 항암 성질을 유지하는 분자의 안정한 형태를 개발하는 것이 요망되고 있다. 적절한 도세탁셀을 수득하는데 있어서의 이전의 노력은 도세탁셀의 삼수화물 형태를 제조하는 과정에 촛점을 맞추고 있으며, 무수 생성물에 비해 실질적으로 큰 안정성을 갖는 것으로 생각되었다. 예를 들어, 미국 특허 6,022,985호; 6,838,569호 참조.
파클리탁셀 및 도세탁셀과 같은 수 난용성 약제의 기대된 치료 효과를 달성하기 위하여, 약제의 가용화 형태 또는 나노분산된 형태를 환자에게 투여하는 것이 보통 요구된다.
따라서, 보조 용매; 계면활성제; 약물의 가용성 형태, 예를 들어 염 및 용매화물; 약물의 화학적으로 변형된 형태, 예를 들어 전구약물; 가용성 중합체-약물 착물; 리포좀과 같은 특별한 약물 담체; 등의 사용을 기초로 하여 다수의 방법이 개발되었다. 사실상, 친양쪽성 블록 공중합체 교질입자의 사용은 수성 환경 중에서 소수성 약물을 가용화할 수 있는 매우 효과적인 약물 담체로서 상당한 관심을 끌었다.
상기 방법의 각각은 하나 이상의 특별한 문제에 의해 방해를 받는다. 예를 들어, 소수성 약물을 가용화하기 위해 계면활성제 교질입자의 사용을 기초로 하는 방법은, 일부 계면활성제가 비교적 독성이고 희석될 때 소수성 약물의 침전이 일어난다는 점에서 문제점을 갖고 있다.
이전에, 파클리탁셀, 탁소테르 및 기타 활성 탁산을 위한 인지질-기초 리포좀 제제가 개발되었고 [Straubinger 등, 1993, J.Natl.Cancer Inst. Monogr. (15): 69-78; Straubinger 등, 1994; Sharma 등, 1993, Cancer Res. 53(24): 557-81; Sharma and Straubinger 1994, Pharm.Res. 11(6): 889-96; A.Sharma 등, 1995, J.Pharm.Sci. 84(12): 1400-4], 상기 및 기타 탁산 제제의 물리적 성질을 연구하였다 [Sharma and Straubinger 1994, Pharm.Res. 11(6): 889-96; U.S.Sharma 등, 1995, J.Pharm.Sci. 84(10): 1223-30; Balasubramanian and Straubinger 1994, Biochemistry 33(30): 8941-7; Balasubramanian 등, 1994, J.Pharm.Sci. 83(10): 1470-6]. 이러한 제제의 주된 용도는 몇몇 동물 종양 모델에서 증명되는 바와 같이 크레모포르 EL 부형제에 관련된 독성의 제거 및 탁산 자체의 독성 감소이다 [Sharma 등, 1993, Cancer Res. 53(24): 557-81; A.Sharma 등, 1995, J.Pharm.Sci. 84(12): 1400-4; Sharma 등, 1996, Cancer Lett. 107(2): 265-272]. 이러한 관찰은 파클리탁셀에 추가로 몇몇 탁산을 포함한다 (A.Sharma 등, 1995, J.Pharm.Sci. 84(12):1400-4]. 일부 경우에, 약물의 항종양 효능은 리포좀-기초 제제에 대해서 보다 약간 높은 것으로 나타난다 [Sharma 등, 1993, Cancer Res. 53(24): 557-81].
이러한 리포좀 제제는 탁산에 추가로 인지질 및 기타 첨가제를 포함하고, 건조된 상태로 저장될 수도 있다. 혼합물에 수성 상의 첨가 시에 입자가 자발적으로 형성되고 리포좀의 형태를 취할 수도 있다 [Straubinger 등, 1993]. 리포좀은 수성 코어를 둘러싼 제한된 이층 막으로 구성된 폐쇄된 소포 구조이다. 바람직한 제제 조성물 (Sharma and Straubinger, 1994)은, 음 하전된 인지질, 예컨대 포스파티딜글리세롤 (10-20％)과 함께 중성 (양쪽이온성) 인지질, 예컨대 레시틴 (포스파디틸콜린, 80-90％ 몰비)을 함유한다. 후자는 정전 반발을 통해 입자의 응집을 막는다. 가장 안정한 탁산 함량은 3 내지 4몰％ (전체 인지질 함량에 대해)의 범위이고; 이러한 리포좀은 수화 후에 2개월 동안 물리적 및/또는 화학적으로 안정할 수도 있다. 대부분의 조건 하에서, 높은 (예, 8 몰％) 약물 농도를 함유한 파클리탁셀 제제가 매우 불안정하고 제조한 지 수 분 내에 침전될 수도 있다 [Sharma and Straubinger 1994].
이러한 제제에 대한 가장 큰 관심은 허용가능하게 안정한 제제의 비교적 낮은 탁산 함량이고 (3 내지 5 몰％), 이것은 약물의 기대된 투여량을 제공하기 위하여 환자에게 다량의 인지질 (5 내지 10 gm)의 투여를 필요로 한다. 인간들은 종종 총 비경구 영양 (Total Parenteral Nutrition; TPN)을 위해 정맥내로 다량의 지질을 제공받지만, 주요 개발 목적은 더욱 높은 탁산 함량을 가진 탁산 리포좀을 생성하는 것이다.
경구 또는 비경구 전달을 위해 난용성 약물을 제형하는 다른 접근법은, 예를 들어 난용성 약물이 수-중-유 에멀젼, 마이크로에멀젼, 또는 교질입자 또는 기타 다층 담체 입자의 용액인 제형을 포함한다. 이러한 접근법은 일부 이온화가능할 뿐만 아니라 비-이온화가능한 소수성 치료제를 위해 적절할 수도 있긴 하지만, 이들은 이온화가능한 화합물의 특유의 산-염기 화학 성질 및 관련된 가용성 성질의 장점을 갖지 못한다.
물에 불용성인 약물은 서브-마이크론 입자의 안정한 현탁액으로서 제형될 때 상당한 장점을 가질 수 있다. 입자 크기의 정확한 조절은 이러한 제형의 안전하고 효과적인 사용을 위해 필수적이다. 색전을 일으키지 않으면서 모세관을 통해 안전하게 통과하도록 하기 위해 입자는 직경 7 마이크론 미만이어야 한다 [Allen 등, 1987; Davis and Taube, 1978; Schroeder 등, 1978; Yokel 등, 1981, Toxicol.Lett. 9(2): 165-70].
다른 접근법은 나노입자의 제조 방법을 개시하는 미국 특허 5,118,528호에 개시되어 있다. 방법은 (1) 하나 이상의 계면활성제가 첨가될 수도 있는 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 물질의 액체 상을 제조하고, (2) 비-용매 또는 비-용매의 혼합물의 두 번째 액체 상을 제조하고, 비-용매는 물질을 위한 용매 또는 용매의 혼합물과 혼화성이고, (3) 교반하면서 (1) 및 (2)의 용액을 함께 첨가하고, (4) 원하지 않는 용매를 제거하여 나노입자의 콜로이드성 현탁액을 생성하는 단계를 포함한다. '528호 특허는, 이것이 에너지의 공급 없이 500 nm 미만의 물질의 입자를 생성한다는 것을 개시한다. 특히, '528호 특허는, 초음파처리기 및 균질화기와 같은 고 에너지 장치를 사용하는 것이 바람직하지 않다는 것을 언급한다.
미국 특허 4,826,689호는 수-불용성 약물 또는 기타 유기 화합물로부터 균일한 크기의 입자를 제조하는 방법을 개시한다. 먼저, 적절한 고체 유기 화합물을 유기 용매에 용해시키고, 용액을 비-용매로 희석할 수 있다. 이어서, 수성 침전 액체를 주입하고, 실질적으로 균일한 평균 직경을 가진 비-응집 입자를 침전시킨다. 이어서, 유기 용매로부터 입자를 분리한다. 유기 화합물 및 원하는 입자 크기에 의존하여, 온도, 비-용매 대 유기 용매의 비율, 주입 속도, 교반 속도 및 부피의 매개변수가 특허에 따라 변할 수 있다. '689호 특허는, 이러한 방법이 열역학적으로 불안정하고 결국 더욱 안정한 결정 상태로 전환되는 준안정 상태로 약물을 형성한다는 것을 개시하고 있다. '689호 특허는, 자유 에너지가 출발 약물 용액과 안정한 결정 형태 사이에 있는 준안정 상태로 약물을 포획하는 것을 개시하고 있다. '689호 특허는 결정화 억제제 (예, 폴리비닐피롤리디논) 및 표면 활성제 (예, 폴리(옥시에틸렌-코-옥시프로필렌))의 사용이 원심분리, 막 여과 또는 역 삼투에 의해 단리되기에 충분히 안정한 침전물을 만든다는 것을 개시하고 있다.
비경구 전달을 위해 불용성 약물을 제공하는 다른 접근법은 미국 특허 5,145,684호에 개시되어 있다. '684호 특허는, 400 nm 미만의 평균 유효 입자 크기를 가진 약물 입자를 제공하기 위하여 표면 개질제의 존재 하에서 불용성 약물의 습식 분쇄를 개시하고 있다. '684호 특허는 더욱 큰 입자로 응집되는 것을 막기 위해 충분한 양으로 약물 입자의 표면 위에 표면 개질제가 흡착되는 것을 개시하고 있다. 생체적합성 중합체 (예, 알부민)와 함께 고 전단 력 (예, 초음파, 고압 균질화 등)의 조건 하에서 제조된 불용성 약물의 나노입자가 예를 들어 미국 특허 5,916,596호, 6,506,405호 및 6,537,579호 및 미국 특허 공개 2005/0004002 A1에 개시되어 있다.
상기 내용에 비추어 볼 때, 생리학적으로 유해한 용매 및 부형제의 사용을 없애는, 증가된 물리적 및 화학적 안정성을 가진 수 난용성 약물을 포함한 제약학적 조성물 및 그의 제조 방법이 요구된다. 이러한 제약학적 조성물은 분해되어서는 안되고 보관 조건 하에서 안정하게 유지되어야 하고 재수화 후에 물리적 및/또는 화학적으로 안정하게 유지되어야 하는 것이 바람직하다. 또한, 전통적으로 사용되는 용매 및 부형제 중에서뿐만 아니라 생리학적으로 해가 없는 용매 및 부형제 중에서 더욱 큰 용해도를 가진 수 난용성 약물의 무수 형태를 포함하는 제약학적 조성물을 갖는 것이 바람직하다. 본 발명은 이러한 제약학적 조성물 및 방법을 제공한다.
여기에 언급된 모든 공보, 특허, 특허 출원 및 공개된 특허 출원의 개시내용은 그 전체내용이 여기에서 참고문헌으로 포함된다.
발명의 요약
본 발명은 도세탁셀의 안정한 제약학적 제제를 제조하는 조성물 및 방법을 제공한다. 하나의 구현양태에서, 본 발명은 시트르산염 또는 그의 유도체를 포함하는 도세탁셀의 제약학적 제제를 제공한다. 두 번째 구현양태에서, 본 발명은 피로인산나트륨을 포함한 도세탁셀의 제약학적 제제를 제공한다. 세 번째 구현양태에서, 본 발명은 EDTA 또는 그의 유도체를 포함한 도세탁셀의 제약학적 제제를 제공한다. 네 번째 구현양태에서, 본 발명은 글루콘산나트륨을 포함한 도세탁셀의 제약학적 제제를 제공한다. 다섯 번째 구현양태에서, 본 발명은 시트르산염 및 염화나트륨을 포함한 도세탁셀의 제약학적 제제를 제공한다. 여섯 번째 구현양태에서, 본 발명은 계면활성제를 포함한 도세탁셀의 제제를 제공하고, 여기에서 제제를 제조하기 위해 사용되는 도세탁셀은 제제 내에 혼입되기에 전에 무수 형태로 존재한다.
따라서, 하나의 측면에서, 본 발명은, 조성물의 안정성이 안정화 제를 갖지 않은 조성물에 비하여 향상되는 것인, 수 난용성 제약학적 약제 (예컨대 도세탁셀) 및 안정화 제를 포함하는 조성물 (예컨대 제약학적 조성물)을 제공한다. 일부 구현양태에서, 조성물은 생체적합성 중합체 (예컨대 여기에 기재된 담체 단백질)를 더욱 포함한다. 안정화 제는 예를 들어 킬레이트화 제 (예컨대 시트르산염, 말산, 에데트산염 및 펜테트산염), 피로인산나트륨, 및 글루콘산나트륨을 포함한다.
다른 측면에서, 도세탁셀을 포함하는 다양한 조성물 (예컨대 제약학적 조성물)이 제공되고, 여기에서 조성물의 제조를 위해 사용된 도세탁셀은 무수 형태이다 (예를 들어, 도세탁셀은 조성물 내에 혼입되기 전에 무수일 수도 있다). 일부 구현양태에서, 조성물은 생체적합성 중합체 (예컨대 여기에 기재된 담체 단백질)를 더욱 포함한다. 일부 구현양태에서, 조성물은 안정화 제 (예컨대 여기에 기재된 안정화 제)를 더욱 포함한다. 일부 구현양태에서, 조성물은 생체적합성 중합체 (예컨대 여기에 기재된 담체 단백질) 및 안정화 제를 모두 포함한다. 일부 구현양태에서, 본 발명은 도세탁셀 및 계면활성제를 포함하는 조성물 (예컨대 제약학적 조성물)을 제공하고, 여기에서 조성물의 제조를 위해 사용된 도세탁셀은 무수 형태이다 (예를 들어, 조성물 내에 혼입되기 전에 도세탁셀은 무수일 수도 있다). 일부 구현양태에서, 조성물은 안정화 제 (예컨대 여기에 기재된 안정화 제)를 더욱 포함한다.
또한, 여기에 기재된 조성물의 단위 투여 형태, 본 발명의 조성물 또는 단위 투여 형태를 적절한 포장 내에 포함하는 제품, 및 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 본 발명은 또한 여기에 기재된 조성물의 제조 및 사용 방법을 제공한다.
여기에 기재된 다양한 구현양태의 하나, 일부 또는 전부를 조합하여 본 발명의 다른 구현양태를 형성할 수도 있는 것으로 이해된다.
도 1은 도세탁셀 (Nab-도세탁셀) 및 트윈 80-도세탁셀 (탁소테르(R))의 나노입자 알부민 제제에 대해 5 mg/kg 도세탁셀 투여량에서 쥐의 체중 손실을 나타낸다. 0, 4 및 8일에 투여를 수행하였다.
도 2는 Nab-도세탁셀 및 트윈 80-도세탁셀 (탁소테르(R))에 대해 5 mg/kg 투여량에서 쥐의 호중성백혈구감소증 비교를 나타낸다. 0, 4 및 8일에 투여를 수행하였다.
도 3a 내지 3d는 Nab-도세탁셀 및 탁소테르의 약동학적 비교를 나타낸다. 도 3a 내지 3d는 각각 10 mg/kg, 20 mg/kg 및 30 mg/kg 투여량에서 Nab-도세탁셀 및 탁소테르(R)의 혈장 농도를 나타낸다. 도 3d는 AUC (곡선 하 면적)와 Nab-도세탁셀의 투여량 간의 선형 관계 및, AUC와 탁소테르의 투여량 간의 비선형 관계를 나타낸다. Nab-도세탁셀은 방정식 AUC=218*투여량에 의해 맞추어진 선형 관계를 나타내고; 탁소테르는 방정식 AUC=722*exp(0.10*투여량)에 의해 맞추어진 지수 곡선을 나타내었다.
도 4는 계면활성제 트윈 80 및 트레모포르 EL(R) /EtOH의 존재 하에서 알부민에 대한 약물 결합의 억제를 나타낸다.
도 5a 및 5b는 H29 결장 종양 이종이식 생쥐에서 Nab-도세탁셀에 의한 항종양 활성 (5a) 및 체중 손실 (5b)을 나타낸다. 생쥐에게 15 mg/kg, q4dx3로 Nab-도세탁셀을 투여하였다.
도 6a 및 6b는 염수, Nab-도세탁셀 (22 mg/kg), 및 탁소테르 (15 mg/kg)으로 투여된 HCT116 결장 종양 이종이식 생쥐에서 항종양 활성 (6a) 및 체중 손실(6b)을 나타낸다.
도 7a 및 7b는 염수, Nab-도세탁셀 (10, 15, 20, 30 mg/kg), 및 트윈 80-도세탁셀 (10 mg/kg)으로 투여된 PC3 전립선 종양 이종이식 생쥐에서 체중 손실 (7a) 및 항종양 활성 (7b)을 나타낸다.
구현양태의 하나에서, 본 발명은, 바람직한 치료 효과를 보유하고, 장기간 보관, 높은 온도 또는 비경구 투여를 위한 희석과 같은 특정한 상태에 노출 시에 물리적 및/또는 화학적으로 안정하게 유지되는 도세탁셀 및 기타 수 난용성 제약학적 약제 또는 약물의 조성물 및 제조 방법을 제공한다.
안정한 조성물은 예를 들어 물리적 및/또는 화학적으로 안정하게 유지되고 따라서 예를 들어 재구성 또는 재수화 후에 적어도 약 24시간, 48시간 또는 약 96시간 이하를 포함하여 적어도 약 8시간 동안 침전 또는 침강 증거를 나타내지 않는다. 예를 들어, 조성물은 재구성 또는 재수화 후에 적어도 24시간 동안 안정하게 유지될 수도 있다.
현탁액의 안정성은 제품 배분 (예컨대 실온 (예컨대 20 내지 25 ℃) 또는 냉장 조건 (예컨대 4 ℃)) 동안에 예측되는 운반 및 보관 조건에서 일반적으로 (반드시 그렇지는 않지만) 평가된다. 예를 들어, 현탁액의 제조 후 약 15분에서 육안으로 또는 1000배율의 광학 현미경 (또는 기타 적절한 입자 특징화 기술) 하에서 관찰할 때, 응괴 또는 입자 응집을 나타내지 않는다면 현탁액은 보관 온도에서 안정하다. 가속 시험에서 조성물의 안정성을 시험하기 위하여 온도, 습도, 빛 및/또는 기타의 과장된 조건 하에서 안정성을 평가할 수도 있다. 예를 들어, 약 40 ℃ 초과의 온도에서 안정성을 평가할 수 있다. 예를 들어 침전 또는 크림화 증거를 나타내지 않으면서 현탁된 채로 유지되는 조성물의 능력, 또는 색 또는 농도의 측면에서 변화되지 않은 채로 유지되는 (즉, 눈에 보이는 차이가 없음) 조성물의 능력에 의하여 조성물의 안정성을 평가할 수 있다.
건조 (예컨대 동결건조된) 조성물의 안정성은, 건조 조성물의 재구성 또는 재수화로부터 얻어진 액체 현탁액의 거동을 기초로 하여 평가될 수 있다.
본 발명의 목적은, 치료적 유효량의 수 난용성 제약학적 약제를 물리적 및/또는 화학적으로 안정하게 유지할 수 있는 제약학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 환자에게 투여하기 위해 희석할 때 물리적 및/또는 화학적으로 안정화된 수 난용성 제약학적 약제를 유지할 수 있는 제약학적 조성물을 제공하는 데 있다. 본 발명의 추가의 목적은, 감소된 독성을 가진 수 난용성 제약학적 약제의 치료적 유효량을 물리적 및/또는 화학적으로 안정하게 유지할 수 있는 제약학적 조성물을 제공하는 데 있다. 본 발명의 추가의 목적은 무수 도세탁셀을 사용한 안정한 제약학적 제제뿐만 아니라 무수 도세탁셀의 사용으로부터 얻어진 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 추가의 목적은 치료적 유효량의 수 난용성 제약학적 약제를 물리적 및/또는 화학적으로 안정하게 유지할 수 있는 제약학적 조성물의 개선된 제조 방법을 제공하는 데 있다. 본 발명의 추가의 목적은 환자에게 투여하기 위해 희석할 때 수 난용성 제약학적 약제를 물리적 및/또는 화학적으로 안정하게 유지할 수 있는 제약학적 조성물의 개선된 제조 방법을 제공하는 데 있다. 본 발명의 추가의 목적은 감소된 독성을 가진 수 난용성 제약학적 약제의 치료적 유효량을 물리적 및/또는 화학적으로 안정하게 유지할 수 있는 제약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
하나의 구현양태에서, 본 발명은, 조성물에 부형제를 첨가함으로써 물리적 및/또는 화학적으로 안정화된, 수 난용성 제약학적 약제로 이루어진 비경구 투여를 위한 멸균 제약학적 조성물을 제공한다. 본 발명 이전에, 특정한 난용성 제약학적 약제의 상대적 안정성은, 보관 조건에서의 분해 및/또는 희석 시의 침전에 기인하여 비경구 제약학적 조성물에서 그의 용도를 제한하였다. 많은 상이한 제약학적 약제는 안정한 조성물의 부재로 인하여 비경구제로서 만족스럽게 제조될 수 없다.
본 발명은 시트르산염과 같은 일반적인 부형제가 도세탁셀과 같은 수 난용성 제약학적 약제를 안정화할 수 있다는 놀라운 연구결과와 관련된다. 따라서, 본 발명의 주요 목적은 안정한 비경구 제약학적 조성물을 수득하기 위하여 도세탁셀 (및 기타 수 난용성 제약학적 약제) 및 부형제를 포함하는 조성물을 제공하는 데 있다. 따라서, 하나의 구현양태에서, 본 발명은 도세탁셀 및 시트르산염을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 다른 구현양태에서, 본 발명은 도세탁셀, 시트르산염 및 염화나트륨을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다양한 구현양태
본 발명은 수 난용성 제약학적 약제 및 안정화 제를 포함하는 조성물 (예컨대 제약학적 조성물)을 제공하고, 여기에서 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않는 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 예를 들어, 조성물은 도세탁셀 및 안정화 제를 포함할 수도 있고, 여기에서 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않는 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 일부 구현양태에서, 조성물은 생체적합성 중합체를 더욱 포함한다. 일부 구현양태에서, 생체적합성 중합체는 담체 단백질 (예컨대 알부민, 예를 들어 인간 혈청 알부민(HSA))을 포함한다. 일부 구현양태에서, 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않는 조성물의 안정성에 비하여 적어도 1.5 배 (예를 들어, 적어도 약 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 10x, 15x, 20x, 25x, 30x 또는 그 이상의 어느 것을 포함함) 더욱 크다. 일부 구현양태에서, 수 난용성 제약학적 약제는 안정화 제를 포함하지 않은 조성물에서 불안정하다.
일부 구현양태에서, 수 난용성 제약학적 약제 및 안정화 제를 포함하는 조성물이 제공되며, 여기에서 안정화 제는 킬레이트화 제이고, 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않은 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 일부 구현양태에서, 도세탁셀 및 안정화 제를 포함한 조성물이 제공되고, 여기에서 안정화 제는 킬레이트화 제이고, 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않은 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 일부 구현양태에서, 조성물은 생체적합성 중합체를 더욱 포함한다. 일부 구현양태에서, 생체적합성 중합체는 담체 단백질 (예컨대 알부민, 예를 들어 HSA)이다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 여러자리 킬레이트화 제이다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 하나 이상의 카르복실산 기를 포함한다. 일부 구현양태에서, 킬레이트화 제는 데페록사민이 아니다 (다시 말해서 데페록사민 이외의 것이다). 일부 구현양태에서, 킬레이트화 제는 에데트산염, 시트르산염, 말산, 펜테트산염, 트로메타민, 그의 유도체 및 이들의 혼합물 중의 어느 하나 (일부 구현양태에서, 이들로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나)이다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 시트르산염 또는 그의 유도체 (예컨대, 시트르산나트륨 및 일부 구현양태에서 시트르산)이다. 일부 구현양태에서, 조성물은 시트르산나트륨 및 염화나트륨을 포함한다. 일부 구현양태에서, 조성물은 약 200mM 시트르산염 및 약 300mM 염화나트륨을 포함한다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 에데트산염 또는 그의 유도체이다 (예컨대 EDTA).
일부 구현양태에서, 수 난용성 제약학적 약제 및 안정화 제를 포함하는 조성물이 제공되고, 여기에서 안정화 제는 글루콘산나트륨이고, 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않은 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 일부 구현양태에서, 도세탁셀 및 안정화 제를 포함하는 조성물이 제공되고, 여기에서 안정화 제는 글루콘산나트륨이고, 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않은 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 일부 구현양태에서, 조성물은 생체적합성 중합체를 더욱 포함한다. 일부 구현양태에서, 생체적합성 중합체는 담체 단백질 (예컨대 알부민, 예를 들어 HSA)이다.
일부 구현양태에서, 수 난용성 제약학적 약제 및 안정화 제를 포함하는 조성물이 제공되고, 여기에서 안정화 제는 피로인산나트륨이고, 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않은 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 일부 구현양태에서, 도세탁셀 및 안정화 제를 포함하는 조성물이 제공되고 안정화 제는 피로인산나트륨이고, 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않은 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 일부 구현양태에서, 조성물은 생체적합성 중합체를 더욱 포함한다. 일부 구현양태에서, 생체적합성 중합체는 담체 단백질 (예컨대 알부민, 예를 들어 HSA)이다.
일부 구현양태에서, 조성물은 수 난용성 제약학적 약제, 알부민 및 안정화 제를 포함하고, 여기에서 조성물 내에서 알부민 대 수 난용성 제약학적 약제의 중량 비는 약 0.01:1 내지 약 100:1이고, 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않은 조성물에 비해 향상된다. 일부 구현양태에서, 조성물은 수 난용성 제약학적 약제, 알부민, 및 안정화 제를 포함하고, 여기에서 조성물 내에서 알부민 대 수 난용성 제약학적 약제의 중량비는 약 18:1 이하 (예를 들어, 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 12:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 및 약 9:1의 어느 것 포함)이고, 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않은 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 일부 구현양태에서, 조성물은 도세탁셀, 알부민 및 안정화 제를 포함하고, 여기에서 조성물 내에서 알부민 대 도세탁셀의 중량비는 약 18:1 이하 (예를 들어, 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 12:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 및 약 9:1의 어느 것 포함)이고, 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않은 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 킬레이트화 제이고, 예컨대 에데트산염, 시트르산염, 말산, 펜테트산염, 트로메타민, 그의 유도체 및 이들의 혼합물 중의 어느 하나 (일부 구현양태에서 이들로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나)이다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 시트르산염 또는 그의 유도체 (예컨대 시트르산나트륨)이다. 일부 구현양태에서, 조성물은 시트르산나트륨 및 염화나트륨이다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 에데트산염 또는 그의 유도체 (예컨대 EDTA)이다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 글루콘산나트륨이다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 피로인산나트륨이다.
일부 구현양태에서, 단백질/제약학적 약제는 입상 형태(들)이고, 다양한 구현양태에서 여기에 기재된 것과 같은 평균 직경일 수도 있다.
일부 구현양태에서, 조성물은 단백질-결합된 수 난용성 제약학적 약제 및 안정화 제를 포함하고, 여기에서 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않은 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 일부 구현양태에서, 조성물은 단백질-관련 도세탁셀 및 안정화 제를 포함하고, 여기에서 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않은 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 킬레이트화 제이고, 예컨대 에데트산염, 시트르산염, 말산, 펜테트산염, 트로메타민, 그의 유도체 및 이들의 혼합물 중의 어느 하나 (일부 구현양태에서 이들로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나)이다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 시트르산염 또는 그의 유도체 (예컨대 시트르산나트륨)이다. 일부 구현양태에서, 조성물은 시트르산나트륨 및 염화나트륨이다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 에데트산염 또는 그의 유도체 (예컨대 EDTA)이다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 글루콘산나트륨이다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 피로인산나트륨이다.
일부 구현양태에서, 조성물은 (1) 수 난용성 제약학적 약제 및 생체적합성 중합체 (예컨대, HSA와 같은 알부민일 수도 있는 담체 단백질)를 포함하는 (다양한 구현양태에서 이들로 구성되거나 필수적으로 구성된) 입자 (예컨대 나노입자); 및 (2) 안정화 제를 포함하고, 여기에서 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않는 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 일부 구현양태에서, 조성물은 (1) 도세탁셀 및 생체적합성 중합체 (예컨대 HSA와 같은 알부민일 수도 있는 담체 단백질); 및 (2) 안정화 제를 포함하는 (다양한 구현양태에서 이들로 구성되거나 필수적으로 구성된) 입자 (예컨대 나노입자)를 포함하고, 여기에서 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않는 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 일부 구현양태에서, 도세탁셀은 생체적합성 중합체 (예컨대 담체 단백질)로 코팅된다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 킬레이트화 제이고, 예컨대 에데트산염, 시트르산염, 말산, 펜테트산염, 트로메타민, 그의 유도체 및 이들의 혼합물 중의 어느 하나 (일부 구현양태에서 이들로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나)이다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 시트르산염 또는 그의 유도체 (예컨대 시트르산나트륨)이다. 일부 구현양태에서, 조성물은 시트르산나트륨 및 염화나트륨을 포함한다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 에데트산염 또는 그의 유도체 (예컨대 EDTA)이다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 말산이다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 글루콘산나트륨이다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 피로인산나트륨이다.
일부 구현양태에서, 조성물은 (1) 수 난용성 제약학적 약제 및 알부민을 포함하는 (다양한 구현양태에서 이들로 구성되거나 필수적으로 구성된) 입자 (예컨대 나노입자); 및 (2) 안정화 제를 포함하고, 여기에서 조성물 내의 알부민 대 수 난용성 제약학적 약제의 중량비는 약 0.01:1 내지 약 100:1이고, 여기에서 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않는 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 일부 구현양태에서, 수 난용성 약제는 알부민으로 코팅된다. 일부 구현양태에서, 조성물은 (1) 수 난용성 제약학적 약제 및 알부민을 포함하는 (다양한 구현양태에서 이들로 구성되거나 필수적으로 구성된) 입자 (예컨대 나노입자) ; 및 (2) 안정화 제를 포함하고, 여기에서 조성물 내의 알부민 대 수 난용성 제약학적 약제의 중량비는 약 18:1 이하 (예를 들어, 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 12:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 및 약 9:1의 어느 것 포함)이고, 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않은 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 일부 구현양태에서, 수 난용성 약제는 알부민으로 코팅된다.
일부 구현양태에서, 조성물은 (1) 도세탁셀 및 알부민을 포함하는 (다양한 구현양태에서 이들로 구성되거나 필수적으로 구성된) 입자 (예컨대 나노입자); 및 (2) 안정화 제를 포함하고, 여기에서 조성물 내의 알부민 대 도세탁셀의 중량비는 약 0.01:1 내지 약 100:1이고, 여기에서 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않는 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 일부 구현양태에서, 조성물은 (1) 도세탁셀 및 알부민을 포함하는 (다양한 구현양태에서 이들로 구성되거나 필수적으로 구성된) 입자 (예컨대 나노입자); 및 (2) 안정화 제를 포함하고, 여기에서 조성물 내의 알부민 대 도세탁셀의 중량비는 약 18:1 이하 (예를 들어, 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 12:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 및 약 9:1의 어느 것)이고, 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않은 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 일부 구현양태에서, 도세탁셀은 알부민으로 코팅된다. 일부 구현양태에서, 조성물은 계면활성제를 실질적으로 함유하지 않는다 (예컨대, 함유하지 않는다). 일부 구현양태에서, 조성물은 도세탁셀 및 알부민을 포함하는 입자 (예컨대 나노입자)의 안정한 수성 현탁액 (예컨대 알부민으로 코팅된 도세탁셀의 입자)를 포함하고, 여기에서 조성물은 안정화 제를 더욱 포함하며, 조성물 내에서 알부민 대 도세탁셀의 중량비는 약 18:1 이하 (예를 들어, 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 12:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 및 약 9:1)이고, 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않은 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 일부 구현양태에서, 조성물은 도세탁셀 및 알부민을 포함하는 (예컨대 알부민으로 코팅된 도세탁셀) 입자 (예컨대 나노입자)의 안정한 수성 현탁액을 형성하기 위하여 재구성, 재현탁 또는 재수화될 수 있는 건조 (예컨대 동결건조된) 조성물을 포함하고, 여기에서 조성물은 안정화 제를 더욱 포함하며, 조성물 내에서 알부민 대 도세탁셀의 중량비는 약 18:1 이하 (예를 들어, 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 12:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 및 약 9:1)이고, 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않은 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 킬레이트화 제, 예컨대 에데트산염, 시트르산염, 말산, 펜테트산염, 트로메타민, 그의 유도체 및 이들의 혼합물 중의 어느 것 (일부 구현양태에서, 이들로 구성된 군에서 선택되는 어느 것)이다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 시트르산염 또는 그의 유도체 (예컨대 시트르산나트륨)이다. 일부 구현양태에서, 조성물은 시트르산나트륨 및 염화나트륨을 포함한다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 에데트산염 또는 그의 유도체 (예컨대 EDTA)이다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 글루콘산나트륨이다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 피로인산나트륨이다.
일부 구현양태에서, 조성물 내의 입자 (예컨대 나노입자)는 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 및 100 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 구현양태에서, 입자의 평균 직경은 약 20 내지 약 400 nm이다. 일부 구현양태에서, 입자의 평균 직경은 약 40 내지 약 200 nm이다. 일부 구현양태에서, 입자 또는 소적은 멸균-여과가능하다.
여기에 기재된 조성물은 수 난용성 제약학적 약제의 안정한 수성 현탁액, 예컨대 약 0.1 내지 약 100 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 내지 약 20 mg/ml, 약 1 내지 약 15 mg/ml, 약 1 내지 약 10 mg/ml, 약 2 내지 약 8 mg/ml, 약 4 내지 약 6 mg/ml, 및 약 5 mg/ml의 농도의 수 난용성 제약학적 약제의 안정한 수성 현탁액이다. 일부 구현양태에서, 수 난용성 제약학적 약제의 농도는 적어도 약 1 mg/ml, 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml 및 50 mg/ml의 어느 농도이다.
일부 구현양태에서, 조성물은 수 난용성 제약학적 약제의 안정한 수성 현탁액을 형성하기 위해 일반적으로 재구성, 재현탁 또는 재수화될 수 있는 건조 (예컨대 동결건조된) 조성물이다. 일부 구현양태에서, 조성물은 건조 조성물을 재구성하거나 재현탁함으로써 수득된 액체 (예컨대 수성) 조성물이다. 일부 구현양태에서, 조성물은 건조 (예컨대 동결건조)될 수 있는 중간체 액체 (예컨대 수성) 조성물이다.
일부 구현양태에서, 조성물은 비경구 (예컨대 정맥내) 투여를 위해 적절하다. 일부 구현양태에서, 조성물은 다투여량 투여를 위해 적절하다. 일부 구현양태에서, 조성물은 멸균 여과가능하다. 일부 구현양태에서, 조성물은 개체에게 투여될 때 개체 (예컨대 인간)에서 심각한 부작용을 일으키지 않는다. 일부 구현양태에서, 여기에 기재된 조성물은 계면활성제를 실질적으로 함유하지 않는다 (예컨대 함유하지 않는다). 여기에 기재된 안정화 제 함유 조성물은 당 (예를 들어, 슈크로스, 만니톨, 프럭토스, 락토스, 말토스 및 트레할로스 포함) 또는 기타 동결건조 또는 재구성 보조제를 더욱 포함할 수도 있다.
일부 구현양태에서, 조성물 내의 안정화 제의 양은 독소학적 효과를 유도하는 수준 미만 (즉, 임상적으로 허용가능한 수준의 독성 이상)이거나 조성물을 개체에게 투여할 때 잠재적 부작용을 제어하거나 견딜 수 있는 수준이다.
다른 측면에서, 도세탁셀을 포함하는 조성물 (예컨대 제약학적 조성물)이 제공되고, 여기에서 조성물의 제조를 위해 사용된 도세탁셀은 무수 형태이다 (예를 들어, 도세탁셀은 조성물에 혼입되기 전에 무수일 수도 있다). 일부 구현양태에서, 조성물은 안정화 제 (예컨대 여기에 기재된 안정화 제)를 더욱 포함한다. 무수 도세탁셀의 사용을 포함하는 조성물이 이하 항목에서 더욱 설명된다.
일부 구현양태에서, 조성물은 도세탁셀 및 생체적합성 중합체 (예컨대 담체 단백질, 예를 들어 알부민)를 포함하고, 여기에서 조성물의 제조를 위해 사용된 도세탁셀은 무수 형태이다. 일부 구현양태에서, 조성물은 도세탁셀 및 생체적합성 중합체 (예컨대 담체 단백질, 예를 들어 알부민)를 포함하는 입자 (예컨대 나노입자)를 포함하고, 여기에서 조성물의 제조를 위해 사용된 도세탁셀은 무수 형태이다.
일부 구현양태에서, 조성물은 도세탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하고, 여기에서 조성물의 제조를 위해 사용된 도세탁셀은 무수 형태이다. 일부 구현양태에서, 조성물에서 알부민 대 도세탁셀의 중량비는 예를 들어 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 12:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 약 9:1의 어느 비율을 포함하여 약 18:1 미만이다. 일부 구현양태에서, 도세탁셀을 알부민으로 코팅한다. 일부 구현양태에서, 조성물 내의 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 구현양태에서, 조성물 내의 입자는 멸균 여과가능하다. 일부 구현양태에서, 조성물 내의 나노입자는 이러한 성질의 2 이상을 갖는다.
일부 구현양태에서, 조성물은 도세탁셀 및 계면활성제를 포함하고, 여기에서 조성물의 제조를 위해 사용된 도세탁셀은 무수 형태이다. 일부 구현양태에서, 조성물의 제조에서 사용된 계면활성제는 무수이다. 일부 구현양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 (예컨대 트윈 80)이다. 일부 구현양태에서, 계면활성제는 크레모포르이다. 일부 구현양태에서, 조성물은 안정화 제 (예컨대 여기에 기재된 안정화 제)를 더욱 포함한다.
무수 도세탁셀과 함께 제조된 조성물은 건조 (예컨대 동결건조된) 조성물일 수 있다. 일부 구현양태에서, 조성물은 건조 조성물을 재구성하거나 재현탁함으로써 수득된 액체 (예컨대 수성) 조성물이다. 일부 구현양태에서, 조성물은 건조 (예컨대 동결건조)될 수 있는 중간체 액체 (예컨대 수성) 조성물이다.
또한, 여기에 기재된 조성물의 단위 투여 형태, 본 발명의 조성물을 포함한 제품, 또는 적절한 포장 (예컨대, 바이알 또는 용기 (밀폐된 바이알 또는 용기 및 멸균 밀폐된 바이알 또는 용기를 포함)에서의 단위 투여 형태), 및 조성물을 포함한 키트가 제공된다. 또한, 본 발명은 여기에 기재된 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 조성물 내에서 수 난용성 제약학적 약제의 안정화 방법이 제공된다. 일부 구현양태에서, 수 난용성 제약학적 약제를 포함한 조성물 (예컨대 나노입자 조성물)을 안정화 제와 조합하는 것을 포함하는 조성물 (예컨대 나노입자 조성물) 내에서 수 난용성 제약학적 약제의 안정화 방법이 제공되고, 여기에서 얻어지는 조성물은 안정화 제의 첨가에 앞서서 조성물이 불안정한 조건과 동일한 조건 하에서 안정하다. 일부 구현양태에서, 방법은 하나 이상의 조건 하에서 불안정한 조성물을 동정하고 확인하는 것을 더욱 포함한다. 일부 구현양태에서, 선택을 위한 조성물은 수 난용성 제약학적 약제 및 담체 단백질 (예컨대 알부민)을 포함한다.
여기에 기재된 조성물의 사용 방법이 또한 제공된다. 예를 들어, 일부 구현양태에서, 수 난용성 항신생물제, 담체 단백질 (예컨대 알부민) 및 안정화 제를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체 (예컨대 인간)에서 암의 치료 방법이 제공되며, 여기에서 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않은 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 일부 구현양태에서, 도세탁셀, 담체 단백질 (예컨대 알부민) 및 안정화 제를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체 (예컨대 인간)에서 암의 치료 방법이 제공되고, 여기에서 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않은 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 일부 구현양태에서, 조성물은 도세탁셀 및 담체 단백질을 포함하는 입자 (예컨대 나노입자)를 포함한다. 일부 구현양태에서, 조성물은 도세탁셀 및 알부민 (예컨대 도세탁셀 또는 Nab-도세탁셀의 알부민-포함 나노입자 제제)을 포함하는 입자 (예컨대 나노입자)를 포함한다. 일부 구현양태에서, 조성물은 Nab-도세탁셀 및 시트르산염을 포함한다. 일부 구현양태에서, 조성물은 Nab-도세탁셀, 시트르산염 및 염화나트륨 (예컨대 약 200 mM 염화나트륨 및 약 300 mM 시트르산나트륨)를 포함한다. 일부 구현양태에서, 암은 전립선 암, 결장 암, 두경부 암, 유방 암, 췌장 암, 폐 암 및 난소 암 중의 어느 것이다. 일부 구현양태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 구현양태에서, 조성물을 적어도 매 3주에 1회, 매 2주에 1회, 1주 1회, 1주 2회, 1주 3회, 1주 4회, 1주 5회, 1주 6회 또는 매일 중의 어느 하나로 투여한다. 일부 구현양태에서, 조성물을 (중단하거나 중단하지 않은 채로) 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 그 이상의 개월(들) 동안 투여한다. 일부 구현양태에서, 조성물을 정맥내, 동맥내, 경구, 국소 또는 흡입 경로를 통해 투여한다.
"조성물"이라는 일반적 표현은 본 발명의 조성물을 포함하고 이에 적용될 수 있다. 본 발명은 또한 여기에 기재된 성분들을 포함한 제약학적 조성물을 제공한다.
여기에서 도세탁셀이라는 표현은 도세탁셀 또는 그의 유도체 (또는 유사체)에 적용되고 따라서 본 발명은 이러한 구현양태들을 양쪽 모두 포함한다. "도세탁셀"이라는 표현은 설명을 단순화하기 위한 것이고 일례이다. 도세탁셀의 유도체 또는 유사체는 이에 한정되지 않지만 도세탁셀과 구조적으로 유사한 화합물을 포함하거나 도세탁셀과 동일한 화학 부류, 예를 들어 탁산에 존재한다. 일부 구현양태에서, 도세탁셀의 유도체 또는 유사체는 도세탁셀의 유사한 생물학적, 약리학적, 화학적 및/또는 물리적 성질 (예를 들어 기능성 포함)을 유지한다. 도세탁셀 유도체 또는 유사체의 예는 파클리탁셀 및 오르타탁셀을 포함한다. 동일한 설명 원리가 여기에 제공된 다른 약제, 예를 들어 안정화 제 및 수 난용성 제약학적 약제 (예컨대 탁산 (파클리탁셀, 오르타탁셀 또는 기타 탁산 포함), 겔다나마이신, 17-알릴 아미노 겔다나마이신, 티오콜히친 및 그의 이량체, 라파마이신, 시클로스포린, 에포틸론, 라디시콜, 및 콤브레타스타틴 포함)에 적용된다.
여기에 기재된 본 발명의 측면 및 구현양태는 본 발명의 측면 및 구현양태로 "구성" 및/또는 "필수적으로 구성된" 것을 포함하는 것으로 이해된다.
안정화 제
여기에 기재된 다양한 조성물은 안정화 제를 포함한다. 여기에서 사용된 "안정화 제"는 안정화 제의 첨가를 갖지 않은 조성물에 비하여 조성물의 안정성을 향상시키는 약제를 가리킨다. 일부 구현양태에서, 안정화 제-함유 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않은 조성물의 안정성에 비해 적어도 약 1.5x (예를 들어 약 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 10x, 15x, 20x, 25x, 30x 또는 그 이상의 적어도 어느 것)이다.
상기 기재된 바와 같이, 조성물의 안정성은 특정한 기간에 걸쳐 액체 현탁액 중에서 침전되지 않거나 침강되지 않은 채로 유지되는 (예를 들어 육안 관찰 및/또는 현미경 관찰을 기초로 하여) 수 난용성 제약학적 약제의 능력에 의해 평가될 수 있다. 건조 (예컨대, 동결건조된) 조성물의 안정성은 건조 조성물의 재구성 또는 재수화로부터 얻어진 액체 현탁액의 거동을 기초로 하여 평가될 수 있다.
일부 구현양태에서, 안정화 제는 액체 현탁액 중에서 수 난용성 제약학적 약제의 침전 또는 침강을 지연시키거나 막는다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 조성물 중에서 수 난용성 제약학적 약제의 결정화를 지연시키거나 막는다. 일부 구현양태에서, 조성물이 수 난용성 약제의 입자를 포함할 때, 안정화 제는 조성물 중에서 입자 크기의 변화를 막거나 지연시킬 수도 있다.
안정화 제는, 안정화 제를 사용하지 않을 경우 상당한 불안정성을 나타내는 조성물을 위해 특히 유용하다. 예를 들어, 일부 구현양태에서, 안정화 제의 첨가 전에 조성물은 약 24시간 미만 동안 안정하다 (예를 들어, 약 12, 10, 8, 6, 4 또는 2시간 미만 포함). 일부 구현양태에서, 안정화제의 첨가 전에 액체 현탁액 중에서 수 난용성 제약학적 약제가 약 24시간 미만에 침전되거나 침강된다 (예를 들어, 약 12, 10, 8, 6, 4 또는 2시간 미만 포함). 일부 구현양태에서, 안정화 제의 첨가 전에 조성물은 수 난용성 제약학적 약제의 농도가 약 0.1 mg/mL 초과 (예를 들어, 약 0.5 mg/mL, 1 mg/mL, 1.3 mg/mL, 1.5 mg/mL, 2 mg/mL, 3 mg/mL, 4 mg/mL, 5 mg/mL 또는 10 mg/mL 초과)일 때 약 24시간 미만에 침전되거나 침강된다. 일부 구현양태에서, 안정화 제의 첨가 전에 조성물은 비경구 투여를 위한 조성물의 희석 시에 침전되거나 침강된다. 조성물에 안정화 제를 첨가하면 조성물이 유사한 조건 하에서 안정하게 (예를 들어 침전되거나 침강 없이) 유지될 수 있다. 따라서, 일부 구현양태에서, 수 난용성 제약학적 약제 및 안정화 제를 포함하는 조성물이 제공되고, 여기에서 조성물 (예컨대 나노입자 조성물)이 안정화 제를 갖지 않은 조성물이 불안정한 조건과 동일한 조건 하에서 안정하다. 일부 구현양태에서, 안정화 제는 수 난용성 제약학적 약제가 침전되거나 침강되는 조건 하에서 조성물의 액체 현탁액 중에서 수 난용성 제약학적 약제의 침전 또는 침강을 지연시키거나 막는다.
적절한 안정화 제는 이에 한정되지 않지만 시트르산나트륨 (모든 형태, 0.01 내지 20％ w/v), 피로인산나트륨 (0.1 내지 10％ w/v), EDTA (모든 형태, 0.01 내지 20％), 펜테트산염 (모든 형태, 0.01 내지 20％), 글루콘산나트륨 (0.1 내지 10％ w/v) 및 이들의 적절한 조합을 포함한다. 중량 퍼센트(w/v)는 액체 조성물 중의 안정화 제의 퍼센트 또는 고체 조성물의 경우에 재구성 또는 재수화 시에 안정화 제의 중량 퍼센트(w/v)를 가리킨다. 안정화 제는 제제의 안정성을 증가시키기 위해 충분한 양으로 사용되어야 한다. 바람직하게는, 사용된 안정화 제의 양은 재구성 또는 재수화 후에 적어도 약 8시간, 더욱 바람직하게는 적어도 약 24시간, 더욱 바람직하게는 적어도 약 48시간, 가장 바람직하게는 적어도 약 72시간 동안 침전 또는 침강 증거를 나타내지 않는 안정한 조성물을 제공할 것이다.
일부 구현양태에서, 안정화 제는 킬레이트화 제이다. 이러한 킬레이트화 제는 특정한 금속 이온 (예컨대 칼슘, 아연, 마그네슘 등)에 대해 특이적이거나, 또는 금속 이온 특이성의 넓은 스펙트럼을 나타낸다. 일부 구현양태에서, 킬레이트화 제는 여러자리이다. 일부 구현양태에서, 킬레이트화 제는 하나 이상의 카르복실산 기를 포함한다. 일부 구현양태에서, 킬레이트화 제는 데페록사민이 아니다. 적절한 킬레이트화 제는 이에 한정되지 않지만 에데트산염, 시트르산염, 말산, 펜테트산염, 트로메타민 및 그들의 유도체를 포함한다.
여기에 계획된 한가지 안정화 제는 에데트산염, 즉 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 그의 유도체이다. 적절한 에데트산염은 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 에데트산사나트륨 및 에데트산이나트륨칼슘을 포함한다. 일부 구현양태에서, 에데트산염은 예를 들어 약 0.05 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 약 0.1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 약 0.2 내지 약 50 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 20 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 및 약 1 mg/ml 내지 약 5 mg/ml를 포함하여 약 0.01 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 농도로 조성물에 존재한다. 일부 구현양태에서, 조성물 내에서 에데트산염 대 수 난용성 제약학적 약제 (예컨대 에데트산염)의 중량비는 예를 들어 약 0.01:1 내지 약 30:1, 약 0.02:1 내지 약 20:1, 약 0.04:1 내지 약 10:1, 약 0.1:1 내지 약 4:1, 약 0.2:1 내지 약 2:1, 약 0.2:1 내지 약 1:1를 포함하여 약 0.002:1 내지 약 40:1이다.
여기에서 계획된 다른 안정화 제는 시트르산염 또는 그의 유도체 (즉, 시트르산 또는 그의 유도체), 예컨대 시트르산나트륨이다. 시트르산염의 적절한 농도는 예를 들어 약 0.2 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 약 0.3 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 0.5 내지 약 10 mg/ml, 및 약 1 mg/ml 내지 약 5 mg/ml를 포함하여 약 0.1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml을 포함한다. 일부 구현양태에서, 시트르산염의 농도는 약 200 mg/ml 미만, 예컨대 약 100, 50, 30, 20, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3 또는 0.2 mg/ml 미만이다. 일부 구현양태에서, 조성물 내의 시트르산염 및 수 난용성 제약학적 약제 (예컨대 시트르산염)의 중량비는 예를 들어 약 0.04:1 내지 약 20:1, 약 0.06:1 내지 약 10:1, 약 0.1:1 내지 약 2:1, 및 약 0.2:1 내지 약 1:1 중의 어느 것을 포함하여 약 0.02:1 내지 약 40:1이다. 일부 구현양태에서, 조성물 내의 시트르산염 대 수 난용성 제약학적 약제의 중량비는 약 20:1, 10:1, 8:1, 5:1, 2:1, 1:1, 0.8:1, 0.5:1, 0.2:1 및 0.1:1 중의 어느 하나 미만이다.
시트르산염의 형태는 본 발명에서 사용하기 위해 허용될 수 있고, 예를 들어 시트르산 및 시트르산나트륨을 포함한다. 시트르산나트륨이 특히 바람직하다. 시트르산나트륨이 사용될 때, 적절한 농도는 약 1 내지 600 mM를 포함한다. 시트르산염 및 염화나트륨이 사용될 때, 적절한 농도는 각각 약 1 내지 600 mM 및 1 내지 1000 mM를 포함한다. 일부 구현양태에서, 시트르산염 및 염화나트륨의 농도는 각각 약 50 내지 약 200 mM 및 약 300 내지 약 500 mM이다. 일부 구현양태에서, 조성물은 약 50 mM 시트르산염 (예컨대 시트르산나트륨) 및 약 500 mM 염화나트륨을 포함한다. 일부 구현양태에서, 조성물은 약 200 mM 시트르산염 (예컨대 시트르산나트륨) 및 약 300 mM 염화나트륨을 포함한다. 일부 구현양태에서, 조성물은 건조 (예컨대 동결건조된) 조성물이고, 여기에서 조성물 내의 시트르산염 대 도세탁셀의 중량비는 약 17:1이고, 염화나트륨이 존재할 때 염화나트륨 대 도세탁셀의 중량비는 약 3.5:1이다. 다른 구현양태에서, 안정화 제는 시트르산염이 아니다 (즉, 시트르산염 이외의 것이다).
안정화 제는 펜테트산염 (펜테트산칼슘삼나트륨 포함)일 수 있다. 일부 구현양태에서, 펜테트산염의 양은 예를 들어 약 0.5 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 약 0.1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 약 0.2 내지 약 50 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 20 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 및 약 1 mg/ml 내지 약 5 mg/ml를 포함하여 약 0.01 mg/ml 내지 약 200 mg/ml의 농도이다. 일부 구현양태에서, 조성물 내에서 펜테트산염 대 수 난용성 제약학적 약제 (예컨대 도세탁셀)의 중량비는 예를 들어 약 0.01:1 내지 약 30:1, 약 0.02:1 내지 약 20:1, 약 0.04:1 내지 약 10:1, 약 0.1:1 내지 약 4:1, 약 0.2:1 내지 약 2:1, 약 0.2:1 내지 약 1:1의 어느 것을 포함하여 약 0.002:1 내지 약 40:1이다.
여기에서 계획된 다른 안정화 제는 트로메타민이다. 여기에서 사용된 트로메타민은 2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올을 가리키고, TRIS로 알려져 있다. 일부 구현양태에서, 트로메타민은 예를 들어 약 0.5 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 및 약 2 mg/ml 내지 약 5 mg/ml를 포함하여 약 0.1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 농도이다. 일부 구현양태에서, 조성물 내에서 트로메타민 대 수 난용성 제약학적 약제의 중량비는 예를 들어 0.1:1 내지 약 10:1, 약 0.2:1 내지 약 2:1, 및 약 0.4:1 내지 약 1:1을 포함하여 약 0.02:1 내지 약 20:1이다.
기타 적절한 금속 킬레이트화 안정화 제 및 그들의 일례의 양은 이에 한정되지 않지만 소르빈산칼륨 (0.5 mg/ml), 아스코르브산나트륨 (1 mg/ml), 소듐 포름알데히드 술폭실레이트 (0.1 mg/ml) 및 모노티올글리세롤 (5 mg/ml)을 포함한다.
일부 구현양태에서, 안정화 제는 피로인산나트륨이다. 피로인산나트륨의 적절한 농도는 약 0.1 내지 약 10 ％(w/v), 약 0.5 내지 약 5 ％, 및 약 1 내지 약 2 ％을 포함한다. 일부 구현양태에서, 조성물 내에서 피로인산나트륨 대 수 난용성 제약학적 약제의 중량비는 약 0.2:1 내지 약 20:1, 약 1:1 내지 약 10:1, 약 2:1 내지 약 4:1 중의 어느 것이다.
일부 구현양태에서, 안정화 제는 글루콘산나트륨이다. 글루콘산나트륨의 적절한 농도는 약 0.1 내지 약 10 ％(w/v), 약 0.5 내지 약 5％, 및 약 1 내지 약 2％의 어느 것을 포함한다. 일부 구현양태에서, 조성물 내에서 글루콘산나트륨 대 수 난용성 제약학적 약제의 중량비는 약 0.2:1 내지 약 20:1, 약 1:1 내지 약 10:1, 약 2:1 내지 약 4:1의 어느 것이다.
일부 구현양태에서, 여기에 기재된 조성물은 적어도 2개의 (예를 들어, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 어느 것 포함) 상이한 안정화 제 (예컨대 여기에 기재된 안정화 제)를 포함한다.
수 난용성 제약학적 약제
여기에 기재된 조성물은 수 난용성 제약학적 약제를 포함한다. 예를 들어, 20 내지 25 ℃에서 수 난용성 약제의 수중 용해도는 예를 들어 약 5, 2, 1, 0.5, 0.1, 0.2, 0.05, 0.02 및 0.01 mg/ml 미만을 포함하여 약 10 mg/ml 미만일 수도 있다.
본 발명의 실행에서 사용하기 위해 계획된 수 난용성 제약학적 약제는 수 난용성 제약학적 활성 약제, 진단 약제, 영양가 약제 등을 포함한다. 수 난용성 제약학적 약제는 예를 들어 진통제/해열제, 마취제, 항천식제, 항생물질, 항우울제, 항당뇨병제, 항진균제, 항고혈압제, 항염증제, 항신생물제, 항불안제, 면역억제제, 항편두통제, 진정제, 항협심증제, 항정신병제, 항조울제, 항부정맥제, 항관절염제, 항통풍제, 항혈액응고제, 혈전용해제, 항섬유소용해제, 혈액유변제, 항혈소판제, 항경련제, 항파킨슨제, 항히스타민/가려움약, 칼슘 조절을 위해 유용한 약제, 항세균제, 항바이러스제, 항균제, 항-감염제, 기관지확장제, 호르몬, 혈당강하제, 지질강하제, 항궤양/항역류제, 멀미약/항구토제, 지용성 비타민 (예, 비타민 A, D, E, K 등)일 수 있다.
일부 구현양태에서, 수 난용성 제약학적 약제는 항신생물제이다. 일부 구현양태에서, 수 난용성 제약학적 약제는 화학요법 제이다.
적절한 수 난용성 제약학적 약제는 이에 한정되지 않지만 탁산 (예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀, 오르타탁셀 및 기타 탁산), 에포틸론, 캄포테신, 콜히친, 겔라다나마이신, 아미오다론, 갑상선 호르몬, 암포테리신, 코르티코스테로이드, 프로포폴, 멜라토닌, 시클로스포린, 라파마이신 (시롤리무스) 및 유도체, 타클로리무스, 미코페놀산, 이포스파미드, 비노렐빈, 반코마이신, 겜시타빈, SU5416, 티오테파, 블레오마이신, 진단용 방사조영제, 및 이들의 유도체를 포함한다. 본 발명의 조성물에서 유용한 기타 수 난용성 제약학적 약제는 예를 들어 미국 특허 5,916,596호, 6,096,331호, 6,749,868호 및 6,537,539호에 기재되어 있다. 수 난용성 제약학적 약제의 추가의 예는 수 난용성이고 문헌 ["Therapeutic Category and Biological Activity Index" of The Merck Index (제12판, 1996)]에 기재되어 있는 화합물을 포함한다.
일부 구현양태에서, 수 난용성 제약학적 약제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 오르타탁셀 또는 기타 탁산 또는 탁산 유사체, 17-알릴 아미노 겔다나마이신 (17-AAG), 18-유도체화 겔다나마이신, 캄프토테신, 프로포폴, 아미오다론, 시클로스포린, 에포틸론, 라디시콜, 콤브레타스타틴, 라파마이신, 암포테리신, 리오티로닌, 에포틸론, 콜히친, 티오콜히친 및 그의 이량체, 갑상선 호르몬, 혈관활성 장 펩티드, 코르티코스테로이드, 멜라토닌, 타크롤리무스, 미코페놀 산, 에포틸론, 라디시놀, 콤브레타스타틴, 및 그의 유사체 또는 유도체의 어느 것 (일부 구현양태에서 이들로 구성된 군에서 선택된 것)이다. 일부 구현양태에서, 수 난용성 제약학적 약제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 오르타탁셀 또는 기타 탁산, 겔다나마이신, 17-알릴 아미노겔다나마이신, 티오콜히친 및 그의 이량체, 라파마이신, 시클로스포린, 에포틸론, 라디시콜 및 콤브레타스타틴의 어느 하나 (일부 구현양태에서, 이들로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나)이다. 일부 구현양태에서, 수 난용성 제약학적 약제는 라파마이신이다. 일부 구현양태에서, 수 난용성 제약학적 약제는 17-AAG이다. 일부 구현양태에서, 수 난용성 제약학적 약제는 티오콜히친 이량체 (예컨대 IDN5404)이다.
일부 구현양태에서, 수 난용성 제약학적 약제는 탁산 또는 그의 유도체이고, 이것은 이에 한정되지 않지만 파클리탁셀, 도세탁셀 및 IDN5109 (오르타탁셀) 또는 그의 유도체를 포함한다. 일부 구현양태에서, 조성물은 비-결정성 및/또는 무정형 탁산 (예컨대 파클리탁셀 또는 그의 유도체)을 포함한다. 일부 구현양태에서, 조성물은 무수 탁산 (예컨대 무수 도세탁셀 또는 그의 유도체)을 사용함으로써 제조된다.
일부 구현양태에서, 수 난용성 제약학적 약제는 도세탁셀 또는 그의 유도체이다. 일부 구현양태에서, 조성물 내의 도세탁셀은 비결정성 또는 무정형이다. 일부 구현양태에서, 도세탁셀은 하기 형태: 무수물, 반수화물, 이수화물 및 삼수화물 형태의 어느 하나 이상이다. 무수 도세탁셀은 수화된 도세탁셀, 예컨대 도세탁셀 삼수화물 또는 반-수화물로 만들어진 것에 비해 더욱 안정한 제제를 생성한 것으로 밝혀지고, 여기에 기재된 도세탁셀 조성물의 제조를 위해 특히 유용하다.
생체적합성 중합체 및 담체 단백질
여기에 기재된 조성물은 생체적합성 중합체, 예컨대 여기에 기재된 담체 단백질을 포함할 수도 있다.
여기에서 사용된 용어 "생체적합성"은 그것이 도입되는 생물학적 체계를 상당히 변경시키지 않거나 불리한 방식으로 영향을 미치지 않는 물질을 설명한다. 생체적합성 중합체는 천연 또는 합성 생체적합성 물질, 예컨대 단백질, 폴리뉴클레오티드, 다당류 (예, 전분, 셀룰로스, 덱스트란, 알기네이트, 키토산, 펙틴, 히알루론산 등) 및 지질을 포함한다. 적절한 생체적합성 중합체는 예를 들어 천연 또는 합성 단백질, 예컨대 알부민, 인슐린, 헤모글로빈, 리소자임, 면역글로블린, α-2-마크로글로블린, 피브로넥틴, 비트로넥틴, 피브리노겐, 카제인 등 뿐만 아니라 2 이상의 조합을 포함한다. 합성 중합체는 예를 들어 폴리알킬렌 글리콜 (예, 직쇄 또는 분지쇄), 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴레이트, 폴리히드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴산, 폴리에틸옥사졸린, 폴리아크릴아미드, 폴리이소프로필 아크릴아미드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리락티드/글리콜리드 등 및 이들의 조합을 포함한다.
용어 "단백질"은 직쇄이거나 분지쇄일 수도 있는 어떠한 길이의 아미노산의 폴리펩티드 또는 중합체 (전체 길이 또는 단편 포함)를 가리키고, 변형된 아미노산을 포함하고/하거나 비-아미노산에 의해 방해를 받는다. 용어는 자연적으로 또는 중재에 의해 변형된 아미노산 중합체를 포함하고, 예를 들어 디설파이드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 포스포릴화 또는 다른 조작 또는 변형을 포함한다. 또한, 예를 들어 아미노산의 하나 이상의 유사체 (예를 들어, 비천연 아미노산 등을 포함) 뿐만 아니라 당 기술분야에 공지된 다른 변형을 함유하는 폴리펩티드가 이 용어에 포함된다. 여기에 기재된 단백질은 자연-발생일 수도 있고, 다시 말해서 천연 공급원 (예, 혈액)으로부터 수득되거나 유래되고, 또는 합성될 수도 있다 (예컨대, 화학적으로 합성되거나 재조합 DNA 기술에 의해 합성됨).
적절한 단백질의 예는 혈액 또는 혈장에서 일반적으로 발견된 단백질을 포함하고, 이것은 이에 한정되지 않지만 알부민, IgA를 포함한 면역글로블린, 지방단백질, 아포지방단백질 B, α-산 당단백질, β-2-마크로글로블린, 티로글루블린, 트랜스페린, 피브로넥틴, 인자 VII, 인자 VIII, 인자 IX, 인자 X 등을 포함한다. 일부 구현양태에서, 담체 단백질은 비-혈액 단백질, 예컨대 카제인, α-락트알부민, β-락토글로블린이다. 단백질은 천연 유래일 수도 있거나 합성적으로 제조될 수 있다. 일부 구현양태에서, 단백질은 알부민, 예컨대 HSA이다. HSA는 Mr 65K의 고 용해성 공모양의 단백질이고 585개 아미노산으로 구성된다. HSA는 혈장에서 가장 풍부한 단백질이고, 인간 혈장의 콜로이드 삼투압의 70-80％에 달한다. HSA의 아미노산 서열은 총 17개 디설파이드 다리, 1개의 자유 티올 (Cys 34) 및 1개의 트립토판 (Trp 214)을 함유한다. HSA 용액의 정맥내 사용은, 신생아 고빌리루빈혈증의 치료에서 교환수혈과 함께 (예를 들어, 문헌 [Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120 (1980)] 참조), 저혈량 쇼크의 예방 및 치료를 위해 지시된다 (예를 들어, 문헌 [Tullis, JAMA, 237, 355-360, 460-463 (1977)] 및 [Houser 등, Surgery, Gynecology and Obstetrics, 150, 811-816 (1980)] 참조]. 소 혈청 알부민과 같은 다른 알부민이 의도된다. 이러한 비-인간 알부민의 사용은 예를 들어 비-인간 포유동물, 예컨대 가축 동물 (가정 애완동물 및 농업용 동물)에서 조성물의 용도와 관련하여 적절할 수 있다.
인간 혈청 알부민(HSA)은 다수의 소수성 결합 부위 (지방산에 대해 전체 8개, HSA의 내인성 리간드)를 갖고 다양한 세트의 제약학적 약제, 특히 중성 및 음 하전 소수성 화합물에 결합한다 [Goodman 등, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 제9판, McGraw-Hill New York (1996)]. 2개의 고 친화력 결합 부위가 HSA의 서브도메인 IIA 및 IIIA에 제안되고, 이것은 극성 리간드 특징을 위한 부착 지점으로서 작용하는 표면 근처에서 하전된 리신 및 아르기닌 잔기를 가진 매우 연장된 소수성 포켓이다 (예를 들어 [Fehske 등, Biochem. Pharmcol. 30, 687-92 (1981), Vorum,Dan.Med.Bull. 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan.Med.Bull. 1441, 131-40 (1990), Curry 등, Nat.Struct.Biol., 5, 827-35 (1998), Sugio 등, Protein.Eng., 12, 439-46, (1999), He 등, Nature, 358, 209-15 (1992), 및 Carter 등, Adv.Protein.Chem., 45, 153-203 (1994)]. 파클리탁셀 및 프로포폴은 HSA를 결합하는 것으로 밝혀졌다 (예를 들어, [Paal 등, Eur.J.Biochem., 268 (7), 2187-91 (2001), Purcell 등, Biochim.Biophys.Acta, 1478(1), 61-8(2000), Altmayer 등, Arzneimittelforschung, 45, 1053-6 (1995)] 및 [Garrido 등, Rev.Esp.Anestestiol.Reanim., 41, 308-12 (1994)]. 또한, 도세탁셀은 인간 혈장 단백질에 결합하는 것으로 밝혀졌다 (예를 들어 문헌 [Urien 등, Invest.New Drugs, 14(2), 147-51 (1996)].
예를 제공하기 위하여, 담체 단백질을 이하에서 더욱 설명한다. 이러한 설명은 생체적합성 중합체에 일반적으로 적용되는 것으로 이해된다.
조성물 내에서 담체 단백질 (예컨대 알부민)은 일반적으로 수 난용성 제약학적 약제를 위한 담체로서 작용하고, 다시 말해서 조성물 내의 담체 단백질은 수 난용성 제약학적 약제가 수성 매질 중에서 더욱 쉽게 현탁될 수 있게 하거나 또는 담체 단백질을 포함하지 않는 조성물에 비하여 현탁을 유지하는 것을 돕는다. 이것은 수 난용성 제약학적 약제를 가용화하기 위한 독성 용매의 사용을 피할 수 있고, 이에 의해 개체 (예컨대 인간)에게 수 난용성 제약학적 약제의 투여 시에 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 따라서, 일부 구현양태에서, 여기에 기재된 조성물은 계면활성제 (예컨대 트윈 20)를 실질적으로 함유하지 않는다 (예컨대 함유하지 않는다). 조성물을 개체에게 투여할 때 조성물 내의 계면활성제의 양이 개체에서 하나 이상의 부작용(들)을 일으키기에 충분하지 않다면, 조성물은 "계면활성제를 실질적으로 함유하지 않는다".
일부 구현양태에서, 담체 단백질은 수 난용성 제약학적 약제와 조합되고, 다시 말해서 조성물은 담체 단백질-관련 수 난용성 제약학적 약제를 포함한다. "연합(association)" 또는 "연합된(associated)"은 일반적 의미로 사용되고, 수성 조성물에서 수 난용성 제약학적 약제의 거동 및/또는 성질에 영향을 미치는 담체 단백질을 가리킨다. 예를 들어, 담체 단백질 및 수 난용성 제약학적 약제는, 담체 단백질을 갖지 않은 조성물에 비하여, 담체 단백질이 수 난용성 가용성 제약학적 약제를 수성 매질 중에서 더욱 쉽게 현탁될 수 있게 만든다면 "연합"된 것으로 간주된다. 다른 예로서, 담체 단백질이 수성 현탁액 중에서 수 난용성 제약학적 약제를 안정화시킨다면 담체 단백질 및 수 난용성 제약학적 약제는 연합된 것이다. 예를 들어, 담체 단백질 및 수 난용성 제약학적 약제는 입자 또는 나노입자로 존재할 수 있고, 여기에서 더욱 설명된다.
수 난용성 제약학적 약제는, 장 기간 동안, 예를 들어 적어도 약 0.1, 0.2, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60 또는 72 시간 동안 수성 매질 중에서 현탁된 채로 유지된다면 (예를 들어, 눈에 보이는 침전 또는 침강없이) 수성 현탁액 중에서 담체 단백질에 의해 "안정화"된다. 현탁액은 일반적으로, 반드시 그렇지는 않지만 개체 (예컨대 인간)에게 투여하기 위해 적절하다. 상기 기재된 바와 같이, 현탁액의 안정성은 일부 구현양태에서 실온 (예컨대 20 내지 25℃)에서 평가되거나 또는 냉각 조건 (예컨대 4℃)에서 평가된다. 가속화 시험 조건 하에서, 예컨대 약 40 ℃ 초과의 온도에서 안정성을 평가할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이 현탁액의 안정성은 여기에 기재된 안정화 제의 첨가에 의해 더욱 향상될 수 있다.
조성물 내에서 담체 단백질 및 수 난용성 제약학적 약제를 다양한 방식으로 연합될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현양태에서, 담체 단백질을 수 난용성 제약학적 약제와 혼합할 수 있다. 일부 구현양태에서, 담체 단백질이 수 난용성 제약학적 약제를 캡슐화하거나 포획한다. 일부 구현양태에서, 담체 단백질은 수 난용성 제약학적 약제에 결합된다 (예컨대 비-공유 결합). 일부 구현양태에서, 조성물은 하나 이상의 상기 측면을 나타낼 수도 있다.
일부 구현양태에서, 조성물은 수 난용성 제약학적 약제 및 담체 단백질을 포함하는 (다양한 구현양태에서 필수적으로 구성된) 입자 (예컨대 나노입자)를 포함한다. 수 난용성 제약학적 약제가 액체 형태일 때, 입자 또는 나노입자는 또한 소적 또는 나노소적이라 일컬어진다. 일부 구현양태에서, 수 난용성 약제를 담체 단백질로 코팅한다. 수 난용성 제약학적 약제의 입자 (예컨대 나노입자)는 예를 들어 미국 특허 5,916,596호; 6,506,405호 및 6,537,579호 및 미국 특허출원 공개 2005/0004002A1호에 개시되어 있다.
일부 구현양태에서, 조성물은 약 1000 나노미터(nm) 이하의 평균 직경, 예컨대 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 및 100 nm 미만의 평균 직경을 가진 입자 (예컨대 나노입자)를 포함한다. 일부 구현양태에서, 입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 구현양태에서, 입자의 평균 직경은 약 20 내지 약 400 nm이다. 일부 구현양태에서, 입자의 평균 직경은 약 40 내지 약 200 nm 이하이다. 일부 구현양태에서, 조성물 내의 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 구현양태에서, 입자는 멸균-여과가능하다.
여기에 기재된 입자 (예컨대 나노입자)는 건조 제제 (예컨대 동결건조된 조성물)에 존재하거나 또는 생체적합성 매질에 현탁될 수도 있다. 적절한 생체적합성 매질은 이에 한정되지 않지만 물, 완충 수성 매질, 염수, 완충 염수, 아미노산의 임의로 완충된 용액, 단백질의 임의로 완충된 용액, 당의 임의로 완충된 용액, 비타민의 임의로 완충된 용액, 합성 중합체의 임의로 완충된 용액, 지질-함유 에멀젼 등을 포함한다.
여기에 기재된 조성물 중의 담체 단백질의 양은 조성물 내에서 수 난용성 제약학적 약제 및 기타 성분에 의존하여 변할 것이다. 일부 구현양태에서, 조성물은 수성 현탁액, 예를 들어 안정한 콜로이드성 현탁액 (예컨대 나노입자의 안정한 현탁액) 중에서 수 난용성 제약학적 약제를 안정화하기 위해 충분한 양으로 담체 단백질을 포함한다. 일부 구현양태에서, 담체 단백질은 수 난용성 제약학적 약제의 침강 속도를 수성 매질 중에서 감소시키는 양으로 존재한다. 입자-함유 조성물을 위하여, 담체 단백질의 양은 수 난용성 제약학적 약제의 입자 크기 및 밀도에 의존된다.
일부 구현양태에서, 담체 단백질은 수 난용성 제약학적 약제를 수성 현탁액 중에서 특정한 농도로 안정화시키기에 충분한 양으로 존재한다. 예를 들어, 조성물 내에서 수 난용성 제약학적 약제의 농도는 예를 들어 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 내지 약 20 mg/ml, 약 1 내지 약 10 mg/ml, 약 2 내지 약 8 mg/ml, 및 약 4 내지 약 6 mg/ml의 어느 것을 포함하여 약 0.1 내지 약 100 mg/ml이다. 일부 구현양태에서, 수 난용성 제약학적 약제의 농도는 적어도 약 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml 및 50 mg/ml이다. 일부 구현양태에서, 담체 단백질은 계면활성제 (예컨대 트윈 80 또는 크레모포르)의 사용을 피하는 양으로 존재하고, 그 결과 조성물은 계면활성제 (예컨대 트윈 80 또는 크레모포르)를 갖지 않거나 실질적으로 갖지 않는다.
일부 구현양태에서, 액체 형태의 조성물은 약 0.1％ 내지 약 50％ (w/v) (예, 약 0.5 ％ (w/v), 약 5 ％ (w/v), 약 10 ％ (w/v), 약 15 ％ (w/v), 약 20 ％ (w/v), 약 30 ％ (w/v), 약 40 ％ (w/v), 약 50 ％ (w/v))의 담체 단백질을 포함한다. 일부 구현양태에서, 액체 형태의 조성물은 약 0.5％ 내지 약 5 ％ (w/v)의 담체 단백질을 포함한다.
일부 구현양태에서, 담체 단백질, 예를 들어 알부민 대 수 난용성 제약학적 약제의 중량비는, 충분한 양의 수 난용성 제약학적 약제가 세포에 결합하거나 세포에 의해 운반되는 정도이다. 담체 단백질 대 제약학적 약제의 중량비는 상이한 담체 단백질 및 약물 조합을 위해 최적화되어야 하지만, 일반적으로 담체 단백질, 예를 들어 알부민 대 제약학적 약제의 중량비 (w/v)는 예를 들어 약 0.02:1 내지 약 50:1, 약 0.05:1 내지 약 20:1, 약 0.1:1 내지 약 20:1, 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 12:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 약 5:1 내지 약 9:1, 및 약 9:1 중의 어느 것을 포함하여 약 0.01:1 내지 약 100:1이다. 일부 구현양태에서, 담체 단백질 대 제약학적 약제 중량비는 약 18:1 이하, 예컨대 약 15:1 이하, 14:1 이하, 13:1 이하, 12:1 이하, 11:1 이하, 10:1 이하, 9:1 이하, 8:1 이하, 7:1 이하, 6:1 이하, 5:1 이하, 4:1 이하 및 3:1 이하의 어느 것이다.
일부 구현양태에서, 담체 단백질은 조성물을 심각한 부작용 없이 개체 (예컨대 인간)에게 투여하는 것을 가능하게 한다. 일부 구현양태에서, 담체 단백질 (예컨대 알부민)은 수 난용성 제약학적 약제를 인간에게 투여하는 하나 이상의 부작용을 감소시키기에 충분한 양이다. 용어 "수 난용성 제약학적 약제를 투여하는 하나 이상의 부작용을 감소시킨다"란, 수 난용성 제약학적 약제에 의해 유발되는 하나 이상의 좋지 못한 효과뿐만 아니라 수 난용성 제약학적 약제를 전달하기 위해 사용되는 전달 부형제 (예컨대 수 난용성 제약학적 약제를 주사를 위해 적절하게 만드는 용매)에 의해 유발되는 부작용을 감소, 경감, 제거 또는 회피하는 것을 가리킨다. 이러한 부작용은 예를 들어 골수억제, 신경독성, 과민성, 염증, 정맥 자극, 정맥염, 통풍, 피부 자극, 말초 신경병증, 호중구감소성 발열, 아나필락시스 반응, 정맥 혈전증, 혈관밖유출 및 이들의 조합을 포함한다. 그러나, 이러한 부작용은 단지 일례일 뿐이고 다양한 제약학적 약제와 조합된 다른 부작용 또는 부작용의 조합이 감소될 수 있다.
일부 구현양태에서, 조성물은 수 난용성 제약학적 약제 및 알부민을 포함하는 (다양한 구현양태에서 이들로 구성되거나 필수적으로 구성된) 입자 (예컨대 나노입자)를 포함하고, 여기에서 조성물 내에서 알부민 대 수 난용성 제약학적 약제의 중량비 (w/w)는 예를 들어 약 0.02:1 내지 약 50:1, 약 0.05:1 내지 약 20:1, 약 0.1:1 내지 약 20:1, 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 12:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 약 5:1 내지 약 9:1, 및 약 9:1의 어느 것을 포함하여 약 0.01:1 내지 약 100:1이다. 일부 구현양태에서, 담체 단백질 대 제약학적 약제 중량비는 약 18:1 이하, 15:1 이하, 14:1 이하, 13:1 이하, 12:1 이하, 11:1 이하, 10:1 이하, 9:1 이하, 8:1 이하, 7:1 이하, 6:1 이하, 5:1 이하, 4:1 이하, 및 3:1 이하의 어느 것이다. 일부 구현양태에서, 수 난용성 제약학적 약제를 알부민으로 코팅한다. 일부 구현양태에서, 수 난용성 제약학적 약제 및 알부민을 포함하는 입자 (예컨대 나노입자)를 수성 매질 (예컨대 알부민을 포함한 수성 매질)에 현탁시킨다. 예를 들어, 조성물은 수 난용성 제약학적 약제 입자 (예컨대 나노입자)의 콜로이드성 현탁액일 수 있다. 일부 구현양태에서, 조성물은 입자의 안정한 현탁액으로 재구성되거나 재현탁될 수 있는 건조 (예컨대 동결건조) 조성물이다. 액체 조성물 또는 재구성 조성물 내에서 수 난용성 제약학적 약제의 농도는 예를 들어 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 내지 약 20 mg/ml, 약 1 내지 약 10 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 4 내지 약 6 mg/ml, 및 5 mg/ml를 포함하여 희석되거나 (0.1 mg/ml) 또는 농축될 수 있다 (100 mg/ml). 일부 구현양태에서, 수 난용성 제약학적 약제 (예컨대 도세탁셀)의 농도는 약 0.1 mg/ml 초과이다. 일부 구현양태에서, 수 난용성 제약학적 약제의 농도는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 mg/ml 초과이다. 일부 구현양태에서, 수 난용성 제약학적 약제는 탁산 또는 그의 유도체 (예컨대 도세탁셀 또는 그의 유도체)이다.
일부 구현양태에서, 조성물은 도세탁셀을 포함한 입자 (예컨대 나노입자), 예컨대 약 20 내지 약 400 nm의 평균 직경을 가진 나노입자를 포함한다. 일부 구현양태에서, 입자는 약 40 내지 약 200 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 구현양태에서, 조성물은 도세탁셀 및 알부민을 포함하는 (다양한 구현양태에서 이들로 필수적으로 구성된) 입자 (예컨대 나노입자)를 포함한다. 일부 구현양태에서, 도세탁셀을 알부민으로 코팅한다. 일부 구현양태에서, 조성물 내에서 알부민 대 도세탁셀의 중량비 (w/w)는 예를 들어 약 0.02:1 내지 약 50:1, 약 0.05:1 내지 약 20:1, 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 12:1의 어느 것을 포함하여 약 0.01:1 내지 약 100:1이다. 일부 구현양태에서, 알부민 대 도세탁셀 비율 (w/w)은 약 18:1 이하, 15:1 이하, 14:1 이하, 13:1 이하, 12:1 이하, 10:1 이하, 9:1 이하, 8:1 이하, 7:1 이하, 6:1 이하, 5:1 이하, 4:1 이하, 또는 3:1 이하의 어느 것이다.
일부 구현양태에서, 도세탁셀 및 알부민을 포함하는 입자 (예컨대 나노입자)를 수성 매질 (예컨대 알부민을 함유하는 수성 매질)에 현탁시킨다. 예를 들어, 조성물을 도세탁셀-함유 입자 (예컨대 나노입자)의 콜로이드성 현탁액일 수 있다. 일부 구현양태에서, 조성물은 도세탁셀-함유 입자의 수성 현탁액으로 재구성될 수 있는 건조 (예컨대 동결건조) 조성물이다. 일부 구현양태에서, 조성물 내에서 도세탁셀의 농도는 예를 들어 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 내지 약 20 mg/ml, 약 1 내지 약 10 mg/ml, 약 2 내지 약 8 mg/ml, 약 4 내지 약 6 mg/ml, 및 약 5 mg/ml의 어느 것을 포함하여 약 0.1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml이다. 일부 구현양태에서, 도세탁셀의 농도는 적어도 약 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 및 50 mg/ml의 어느 것이다.
무수 도세탁셀
여기에 기재된 안정화 제 (예컨대 시트르산나트륨/염화나트륨)의 사용에 추가로, 무수 도세탁셀의 사용은 도세탁셀 삼수화물 또는 반-수화물과 같은 수화된 도세탁셀로 만들어질 수 있는 것에 비해 더욱 안정한 제제를 만든다는 것을 놀랍게도 알아내었다. 본 발명의 무수 도세탁셀 제제는 수성 나노입자 현탁액의 안정성을 더욱 개선하고, 그 결과 동결건조 전 또는 후에 현탁액의 안정성이 1일을 초과한다. 또한, 무수 도세탁셀의 첨가된 안정성의 장점은 트윈 80, 크레모포르 또는 기타 공지된 계면활성제 중의 제제와 같은 통상적인 제제까지 연장된다.
따라서, 본 발명에 따르면, 도세탁셀은 제약학적으로 허용가능한 용매 또는 용매들 중에 약 1 내지 99％ w/v, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 25％ w/v 범위의 최종 농도로 용해될 수 있다. 용매는 예를 들어 염소화 용매, 에틸 아세테이트, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸 술폭시드, 디메틸 포름아미드, 메틸 피롤리디논, 대두유, 해바라기유 및 기타 주입가능한 오일과 같은 오일 등을 포함한다.
일부 구현양태에서, 도세탁셀을 포함한 조성물이 제공되고, 조성물의 제조를 위해 사용된 도세탁셀이 무수 형태로 존재한다. 일부 구현양태에서, 본 발명은 도세탁셀을 포함한 조성물을 제공하고, 여기에서 조성물 내에서 도세탁셀의 적어도 일부가 무수 형태이다. 예를 들어, 일부 구현양태에서, 조성물 중에서 도세탁셀의 적어도 약 10％ (예컨대 적어도 약 20％, 30％, 40％ 및 50％의 어느 것)가 무수 형태이다. 일부 구현양태에서, 조성물은 안정화 제 (예컨대 여기에 기재된 안정화 제)를 더욱 포함한다.
일부 구현양태에서, 조성물은 도세탁셀 및 생체적합성 중합체 (예컨대 여기에 기재된 담체 단백질, 예를 들어 알부민)을 포함하고, 여기에서 조성물의 제조를 위해 사용된 도세탁셀은 무수 형태이다. 일부 구현양태에서, 조성물은 도세탁셀, 생체적합성 중합체 (예컨대 여기에 기재된 담체 단백질, 예를 들어 알부민), 및 안정화 제 (예컨대 여기에 기재된 안정화 제)를 포함하고, 여기에서 조성물의 제조를 위해 사용된 도세탁셀은 무수 형태이다. 일부 구현양태에서, 조성물은 계면활성제를 실질적으로 함유하지 않는다 (예컨대 함유하지 않는다). 일부 구현양태에서, 조성물은 계면활성제를 포함한다.
일부 구현양태에서, 본 발명은 도세탁셀 및 생체적합성 중합체 (예컨대 담체 단백질, 예를 들어 알부민)를 포함하는 조성물을 제공하고, 여기에서 조성물 내의 도세탁셀의 적어도 일부는 무수 형태이다. 예를 들어, 일부 구현양태에서, 조성물 내의 도세탁셀의 적어도 약 10％ (예컨대 적어도 약 20％, 30％, 40％ 및 50％의 어느 하나)가 무수 형태이다. 일부 구현양태에서, 조성물은 안정화 제 (예컨대 여기에 기재된 안정화 제)를 더욱 포함한다.
일부 구현양태에서, 본 발명은 도세탁셀 및 계면활성제 (예컨대 무수 계면활성제)를 포함하는 조성물을 제공하고, 여기에서 조성물의 제조를 위해 사용된 도세탁셀은 무수 형태이다. 일부 구현양태에서, 조성물의 제조를 위해 사용된 계면활성제는 무수 형태이다. 적절한 계면활성제는 예를 들어 폴리소르베이트 (예컨대 트윈) 및 크레모포르를 포함한다. 일부 구현양태에서, 조성물은 여기에 기재된 안정화 제를 더욱 포함할 수도 있다. 일부 구현양태에서, 본 발명은 도세탁셀 및 계면활성제를 포함한 조성물을 제공하고, 여기에서 조성물 내의 도세탁셀의 적어도 일부는 무수 형태이다. 예를 들어, 일부 구현양태에서, 조성물 내의 도세탁셀의 적어도 약 10％ (예컨대, 적어도 약 20％, 30％, 40％ 및 50％의 어느 것)는 무수 형태이다.
일부 구현양태에서, 여기에 기재된 조성물은 도세탁셀의 안정한 수성 현탁액을 형성하기 위해 일반적으로 재구성되거나, 재현탁되거나 재수화될 수 있는 건조 (예컨대 동결건조) 조성물이다. 일부 구현양태에서, 조성물은 건조 조성물을 재구성하거나 재현탁함으로써 수득되는 액체 (예컨대 수성) 조성물이다. 일부 구현양태에서, 조성물은 건조 (예컨대 동결건조)될 수 있는 중간체 액체 (예컨대 수성 조성물)이다.
일부 구현양태에서, 도세탁셀 및 계면활성제를 포함한 조성물의 제조 방법이 제공되고, 여기에서 방법은 무수 도세탁셀을 계면활성제와 조합하는 것을 포함한다. 일부 구현양태에서, 조성물의 제조를 위해 사용된 계면활성제는 무수이다. 일부 구현양태에서, 도세탁셀 및 생체적합성 중합체 (예컨대, 담체 단백질, 예를 들어 알부민)을 포함하는 조성물의 제조 방법이 제공되고, 여기에서 방법은 무수 도세탁셀을 생체적합성 중합체 (예컨대 담체 단백질, 예를 들어 알부민)과 조합하는 것을 포함한다. 또한, 여기에 기재된 방법에 의해 제조된 조성물이 제공된다.
조성물 내의 다른 성분들
조성물의 성질을 개선하기 위해 여기에 기재된 조성물은 다른 약제, 부형제 또는 안정화제를 포함할 수 있다. 적절한 부형제 및 희석제의 예는 이에 한정되지 않지만 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아라비아고무, 인산칼슘, 알긴산염, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 염용액, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 포함한다. 제제는 추가로 윤활제, 습윤제, 유화 및 현탁제, 보존제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다. 유화제의 예는 토코페롤 에스테르, 에컨대 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 등, 플루로닉(pluronic)(R), 폴리옥시에틸렌 화합물을 기초로 한 유화제, 스팬(Span) 80 및 관련 화합물, 및 당 기술분야에서 공지되고 동물 또는 인간 투여 형태로 사용하기 위해 승인된 기타 유화제를 포함한다. 당 기술분야에 공지된 절차를 사용함으로써 환자에게 투여 후에 활성 성분의 급속, 지속 또는 지연 방출을 제공하기 위하여 조성물을 제형할 수 있다.
주사에 의해 투여를 위해 바람직한 조성물은 표면-활성 제 (또는 습윤제 또는 계면활성제)와 함께 또는 에멀젼의 형태 (예를 들어, 유-중-수 또는 수-중-유 에멀젼)로 활성 성분으로서 수 난용성 제약학적 약제를 포함하는 것을 포함한다. 필요하다면 기타 성분들, 예를 들어 만니톨 또는 다른 제약학적으로 허용가능한 부형제를 첨가할 수 있다.
일부 구현양태에서, 조성물은 인간에게 투여하기 위해 적절하다. 일부 구현양태에서, 조성물은 포유동물, 예컨대 가정 애완동물 및 농업용 동물을 포함한 가축병에게 투여하기 위해 적절하다. 본 발명의 조성물의 다양한 종류의 적절한 제제가 존재한다 (예를 들어, 미국 특허 5,916,596호 및 6,096,331호 참조). 하기 제제 및 방법은 단순히 일례이고 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다. 경구 투여를 위해 적절한 제제는 (a) 액체 용액, 예컨대 희석제에 용해된 화합물의 유효량, 예컨대 물, 염수 또는 오렌지 주스, (b) 고체 또는 과립으로서 각각 소정 량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 향낭 또는 정제, (c) 적절한 액체 중의 현탁액, (d) 적절한 에멀젼, 및 (e) 분말로 구성될 수 있다. 정제 형태는 하나 이상의 락토스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 미세결정성 셀룰로스, 아라비아고무, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 소듐, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 기타 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 보습제, 보존제, 향미제, 및 약리학적으로 상용성인 부형제를 포함할 수 있다. 함당정제 형태는 향미를 가진 활성 성분, 예컨대 슈크로스 및 아라비아고무 또는 트라가칸트 뿐만 아니라 활성 성분에 추가로 당 기술분야에 공지된 부형제를 함유하는 불활성 염기, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로스 및 아라비아고무, 에멀젼, 겔 등에 활성 성분을 포함하는 향정을 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위해 적절한 제제는 수성 및 비-수성, 등장 멸균 주사 용액을 포함하고, 이것은 산화방지제, 완충제, 정균제 및 제제를 수용자의 혈액과 친화성으로 만드는 용질, 및 현탁제, 가용화제, 증점제, 살균제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 함유할 수 있다. 제제는 단위-투여량 또는 다-투여량 밀폐 용기, 예컨대 앰풀 및 바이알에 존재할 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 부형제, 예를 들어 주사용 수의 첨가 만을 필요로 하는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 앞서 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 즉석 주사 용액 및 현탁액을 제조할 수 있다. 주사용 제제가 바람직하다.
본 발명의 조성물을 포함하는 에어로졸 투여를 위해 적절한 제제는 수성 및 비-수성 등장성 멸균 용액을 포함하고, 이것은 산화방지제, 완충제, 정균제 및 용질 뿐만 아니라 현탁제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 단독으로 또는 다른 적절한 성분과 함께 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 함유할 수 있으며, 이것은 흡입을 통해 투여되는 에어로졸 제제로 만들어질 수 있다. 이러한 에어로졸 제제는 가압 허용가능한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등에 넣을 수 있다. 이들은 비-가압 제제, 예컨대 분무기(nebulizer) 또는 분무기(atomizer)를 위한 약제로서 제형될 수 있다.
일부 구현양태에서, 조성물은 예를 들어 약 5.0 내지 약 8.0, 약 6.5 내지 약 7.5, 및 약 6.5 내지 약 7.0 범위의 pH를 포함하여 약 4.5 내지 약 9.0 범위의 pH를 갖도록 제형된다. 일부 구현양태에서, 조성물의 pH를 약 6 이상, 예를 들어 약 6.5 이상, 7 이상 또는 8 이상의 어느 pH (예컨대 약 7.5 또는 약 8)로 제형한다. 적절한 긴장성 개질제, 예컨대 글리세롤의 첨가에 의하여 조성물을 혈액과 등장성으로 만들 수 있다.
또한, 여기에 기재된 조성물을 적절한 포장에 포함하는 제품이 제공된다. 여기에 기재된 조성물을 위해 적절한 포장은 당 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 바이알 (예컨대 밀봉 바이알), 용기 (예컨대 밀폐 용기), 앰풀, 병, 단지, 가요성 포장 (예를 들어, 밀봉된 마일라 또는 플라스틱 주머니) 등을 포함한다. 이러한 제품은 더욱 살균 및/또는 밀봉될 수 있다. 또한, 여기에 기재된 조성물을 포함하는 단위 투여 형태가 제공된다. 이러한 단위 투여 형태는 단일 또는 다중 단위 투여량으로 적절한 포장에 보관될 수 있고 더욱 멸균 및 밀봉될 수 있다.
본 발명은 또한 여기에 기재된 조성물을 포함하는 키트 (또는 단위 투여 형태 및/또는 제품)을 제공하고, 조성물의 사용 방법에 관한 지시, 예컨대 여기에 기재된 용도를 더욱 포함할 수도 있다. 일부 구현양태에서, 본 발명의 키트는 상기 기재된 포장을 포함한다. 다른 구현양태에서, 본 발명의 키트는 상기 기재된 포장 및 완충제를 포함하는 두 번째 포장을 포함한다. 이것은 여기에 기재된 방법을 수행하기 위한 지시와 함께 기타 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기 및 포장 삽입물을 포함하여 상업 및 사용자 관점으로부터 바람직한 다른 재료를 더욱 포함할 수도 있다.
연장된 기간, 예컨대 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월 또는 그 이상 동안 개체를 위해 효과적인 치료를 제공하기 위하여 여기에 개시된 수 난용성 제약학적 약제 (예컨대 도세탁셀)의 충분한 투여량을 함유하는 키트가 제공될 수도 있다. 키트는 수 난용성 제약학적 약제 및 제약학적 조성물의 다중 단위 투여량 및 사용 지시를 포함할 수도 있고, 약국, 예를 들어 병원 약국 및 조제 약국에서 보관 및 사용하기 위해 충분한 양으로 포장된다.
조성물의 제조 및 사용 방법
또한, 여기에 기재된 조성물의 제조 및 사용 방법이 제공된다. 예를 들어, 수 난용성 제약학적 약제 및 임의로 생체적합성 중합체 (예컨대 담체 단백질)를 함유하는 조성물을 안정화 제와 조합 (예컨대 혼합)하는 것을 포함하는, 수 난용성 제약학적 약제 (예컨대 탁산, 예를 들어 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 오르타탁셀), 임의로 생체적합성 중합체 (예컨대 담체 단백질, 예를 들어 알부민) 및 안정화 제를 포함하는 조성물의 제조 방법이 제공되며, 여기에서 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않은 조성물에 비해 향상된다.
또한, 고 전단력 (예, 초음파, 고압 균질화 등)의 조건 하에서 제조된 도세탁셀의 나노입자의 형성 방법이 제공된다. 생체적합성 중합체 (예, 알부민)로부터 나노입자의 제조는 예를 들어 미국 특허 5,916,596호; 6,506,405호 및 6,537,579호에 개시되어 있고 또한 미국 특허 공개 2005/0004002A1 (참고문헌으로 포함됨)에 개시되어 있다.
간략하게, 수 난용성 제약학적 약제 (예컨대 도세탁셀)를 유기 용매에 용해시키고, 용액을 수성 알부민 용액에 첨가할 수 있다. 혼합물을 고압 균질화한다. 이어서 유기 용매를 증발에 의해 제거할 수 있다. 수득된 분산액을 더욱 동결건조할 수 있다. 적절한 유기 용매는 예를 들어 케톤, 에스테르, 에테르, 염소화 용매, 및 당 기술분야에 공지된 기타 용매를 포함한다. 예를 들어, 유기 용매는 염화메틸렌 또는 클로로포름/에탄올일 수 있다 (예를 들어 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1 또는 9:1의 비율).
놀랍게도, 상기 인용된 참고문헌에서 제조된 것과 같은 도세탁셀의 조성물은 1일 미만 지속되는 안정성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 사실 상, 시험될 때, 많은 조성물들이 단지 4 내지 8시간 동안 안정하였다. 본 발명은 나노 입자의 형성 전 또는 나노입자가 형성된 후에 특정한 안정화제의 첨가에 의하여 액체 안정성 및 재구성-후 안정성을 증가시킬 수 있다.
따라서, 조성물을 안정화 제와 조합하는 것을 포함하는 수 난용성 제약학적 약제를 포함하는 조성물의 안정화 방법이 제공되며, 여기에서 얻어진 조성물은 안정화 제의 첨가 전에 조성물이 불안정한 것과 동일한 조건 하에서 안정하다. 일부 구현양태에서, 방법은 특정한 조건 하에서 불안정한 조성물을 동정하고 선택하는 것을 더욱 포함한다. 일부 구현양태에서, 선택을 위한 조성물은 수 난용성 제약학적 약제 및 담체 단백질 (예컨대 알부민)을 포함한다. 일부 구현양태에서, 선택을 위한 조성물은 수 난용성 제약학적 약제 및 담체 단백질 (예컨대 알부민)을 포함하는 입자 (예컨대 나노입자)를 포함한다.
또한, 제약학적으로 허용가능한 부형제를 조성물에 첨가할 수 있다. 제약학적으로 허용가능한 부형제는 용액, 에멀젼 또는 현탁액일 수도 있다. 예를 들어 레시틴에 의해 안정화된 오일 중의 프로포폴의 에멀젼이 당 기술분야에 공지되어 있다. 기타 본 발명의 에멀젼 또는 나노입자 제제가 또한 제조될 수도 있다. 에멀젼은 고압 및 고 전단력 하에서 균질화에 의해 형성된다. 전형적으로 약 3,000 내지 30,000psi 범위의 압력에서 작동하는 고압 균질화기에서 이러한 균질화가 편리하게 수행된다. 바람직하게는, 이러한 방법은 약 6,000 내지 25,000psi 범위의 압력에서 수행된다. 얻어진 에멀젼은 용해된 약리학적 활성 약제를 함유하는 나노수성 용매의 매우 작은 나노소적 및 단백질-안정화 제의 매우 작은 나노소적을 포함한다. 허용가능한 균질화 방법은 고 전단 및 공동화를 부여하는 공정, 예를 들어 고압 균질화, 고 전단 혼합기, 초음파처리, 고 전단 임펠러 등을 포함한다.
본 발명에 따라 제조된 콜로이드 체계는 물의 제거에 의해, 예를 들어 적절한 온도-시간 프로파일에서 동결건조에 의해 분말 형태로 더욱 전환될 수 있다. 단백질 (예, HSA) 자체가 냉동보호제로서 작용하고, 만니톨, 슈크로스, 글리신 등과 같은 통상적인 냉동보호제를 사용할 필요없이 물, 염수 또는 완충제의 첨가에 의하여 분말이 쉽게 재구성된다. 요구되지 않지만, 통상적인 냉동보호제를 원한다면 제약학적 조성물에 첨가할 수 있는 것으로 이해된다.
안정화 제를 수 난용성 제약학적 약제/담체 단백질 조성물의 제조 동안에 수 난용성 제약학적 약제 및/또는 담체 단백질과 혼합할 수 있거나, 또는 수 난용성 제약학적 약제/담체 단백질 조성물이 제조된 후에 첨가할 수 있다. 예를 들어, 안정화 제가 수 난용성 제약학적 약제/담체 단백질 조성물의 형성 전에 단백질 용액에 존재할 수 있다. 수 난용성 제약학적 약제/담체 단백질 조성물을 재구성/현탁하기 위해 사용되는 수성 매질과 함께 안정화 제를 첨가할 수 있거나, 담체-단백질 결합된 수 난용성 제약학적 약제의 수성 현탁액에 안정화 제를 첨가할 수 있다. 일부 구현양태에서, 동결건조에 앞서서 안정화 제를 수 난용성 제약학적 약제/담체 단백질 조성물과 혼합한다. 일부 구현양태에서, 안정화 제를 건조 성분으로서 동결건조된 제약학적 약제/담체 단백질 조성물에 첨가한다. 일부 구현양태에서, 조성물이 입자 (예컨대 나노입자)를 포함할 때, 입자가 형성되기 전 또는 후에 안정화 제를 첨가할 수 있다.
일부 구현양태에서, 안정화제의 첨가가 조성물의 pH를 변화시킬 때, 조성물 내에서의 pH가 (반드시 필요하지는 않지만) 일반적으로 원하는 pH로 조절된다. 조성물의 일례의 pH 값은 예를 들어 약 5 내지 약 8.5를 포함한다. 일부 구현양태에서, 조성물의 pH를 예를 들어 약 6.5, 7 또는 8 이상 (예컨대 약 7.5 또는 8)을 포함하여 약 6 이상으로 조절한다.
또한, 여기에 기재된 조성물 (상기 기재된 것 포함)을 제약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하는 것을 포함하는, 제약학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
또한, 본 발명의 조성물의 사용 방법이 제공된다. 일부 구현양태에서, 유효량의 수 난용성 제약학적 약제, 임의로 생체적합성 중합체 (예컨대 담체 단백질) 및 안정화제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 수 난용성 제약학적 약제에 반응성인 질병 또는 병의 치료 방법이 제공되며, 여기에서 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않은 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 예를 들어, 일부 구현양태에서, 유효량의 수 난용성 항신생물제 (예컨대 도세탁셀), 임의로 담체 단백질 및 안정화 제를 포함하는 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체 (예컨대 인간)에서 암의 치료 방법이 제공되며, 여기에서 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않은 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 일부 구현양태에서, 조성물을 개체 (예컨대 인간)에게 투여할 때, 조성물 내에서 안정화 제의 양은 어떠한 독성학적 효과를 일으키지 않는다. 일부 구현양태에서, 본 발명은 유효량의 도세탁셀을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 개체 (예컨대 인간)에서 암의 치료 방법을 제공하며, 여기에서 조성물의 제조를 위해 사용된 도세탁셀은 무수 형태이다. 예를 들어, 도세탁셀은 조성물 내에 혼입되기 전에 무수일 수도 있다.
여기에서 사용된 용어 "유효량"이란 특정한 질환, 병 또는 질병을 치료하기 위해, 예컨대 그의 증상의 하나 이상을 경감시키거나, 완화하거나, 줄이거나 및/또는 지연시키기 위해 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 가리킨다. 암 또는 기타 원하지 않는 세포 증식에 관하여, 유효량은 종양을 수축시키거나 및/또는 종양의 성장 속도를 감소시키기 위해 (예컨대 종양 성장을 억제하기 위하여) 충분한 양을 포함한다. 일부 구현양태에서, 유효량은 발생을 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 구현양태에서, 유효량은 발생 및/또는 재발을 막기에 충분한 양이다. 유효량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다.
여기에 기재된 조성물 (예컨대 도세탁셀, 라파마이신 및 17-AAG와 같은 수 난용성 항신생물제를 포함하는 조성물)에 의해 치료되어지는 암은 이에 한정되지 않지만 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병을 포함한다. 여기에 기재된 조성물에 의해 치료될 수 있는 암의 예는, 이에 한정되지 않지만 편평세포 암, 폐암 (소 세포 폐암, 비-소 세포 폐암, 폐의 샘암종 및 폐의 편평세포 암종), 복막의 암, 간세포 암, 위 또는 위장 암 (위장관 암 포함), 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 유방암, 결장암, 흑색종, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장 또는 콩팥 암, 간암, 전립선암, 외음부 암, 갑상선 암, 간 암종, 두경부 암, 직장결장암, 직장암, 연질-조직 육종, 카포시 육종, B-세포 림프종 (저 등급/난포성 비-호지킨 림프종(NHL), 소 림프구(SL) NHL, 중간 등급/난포성 NHL, 중간 등급 광범위 NHL, 고 등급 면역모세포 NHL, 고 등급 림프모구 NHL, 고 등급 소 비-절단 세포 NHL, 거대 암 질병 NHL, 외투 세포 림프종, AIDS-관련 림프종, 및 발덴스트롬 마크로글로블린혈증), 만성 림프성 백혈병(CLL), 급성 림프모구 백혈병(ALL), 골수종, 모발상 세포 백혈병, 만성 골수모구 백혈병, 및 이식후 림프증식 질환(PTLD), 뿐만 아니라 모반증과 관련된 비정상 혈관 증식, 부종 (예컨대 뇌 종양과 관련된 부종), 및 메이그스 증후군을 포함한다. 일부 구현양태에서, 전이 암 (즉, 원발성 종양으로부터 전이된 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현양태에서, 세포 증식 및/또는 세포 이동의 감소 방법이 제공된다. 일부 구현양태에서, 과다형성의 치료 방법이 제공된다.
일부 구현양태에서, 진행 단계(들)에서 암의 치료 방법이 제공된다. 일부 구현양태에서, 예를 들어 진행 유방암, 단계 IV 유방암, 국소 진행 유방암 및 전이 유방암을 포함하여 유방암 (HER2 양성 또는 HER2 음성일 수도 있음)의 치료 방법이 제공된다. 일부 구현양태에서, 암은 예를 들어 비-소 세포 폐암 (NSCLC, 예컨대 진행 NSCLC), 소 세포 폐암 (SCLC, 예컨대 진행 SCLC), 및 폐에서의 진행 고형 악성 종양을 포함한 폐암이다. 일부 구현양태에서, 암은 난소암, 두경부 암, 위 악성종양, 흑색종 (전이 흑색종 포함), 직장결장암, 췌장암 및 고형 종양 (예컨대 진행 고형 종양)을 포함한 암이다. 일부 구현양태에서, 암은 유방암, 직장결장암, 직장암, 비-소 세포 폐암, 비-호지킨 림프종(NHL), 콩팥 세포 암, 전립선암, 간암, 췌장암, 연질-조직 육종, 카포시 육종, 카르시노이드 암종, 두경부 암, 흑색종, 난소암, 중피종, 신경아교종, 교모세포종, 신경모세포종 및 다발 골수종 중의 어느 것 (일부 구현양태에서, 이들로 구성된 군에서 선택된 어느 것)이다. 일부 구현양태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 구현양태에서, 암은 전립선암, 결장암, 유방암, 두경부 암, 췌장암, 폐암 및 난소암 중의 어느 것 (일부 구현양태에서, 이들로 구성된 군에서 선택된 어느 것)이다.
조성물을 받기에 적절한 개체는 수 난용성 제약학적 약제의 성질 뿐만 아니라 치료 및/또는 예방되어질 질병/병/질환에 의존된다. 따라서, 용어 "개체"는 의도하는 적절한 용도에 의존하여 척추동물, 포유동물 및 인간의 어느 것을 포함한다. 일부 구현양태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 구현양태에서, 개체는 인간, 소, 말, 고양이, 개, 설치류 또는 영장류의 어느 하나 이상이다. 일부 구현양태에서, 개체는 인간이다.
다른 측면에서, 유효량의 도세탁셀 및 담체 단백질 (예컨대 알부민)을 포함한 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함하는 개체에서 암종 (예컨대 결장 암종)의 치료 방법이 제공된다. 일부 구현양태에서, 조성물은 시트르산염과 같은 여기에 기재된 안정화제를 더욱 포함한다. 일부 구현양태에서, 개체에 투여되는 조성물의 제조를 위해 사용되는 도세탁셀은 무수 형태이다. 도세탁셀 및 담체 단백질은 나노입자의 형태 (예컨대 여기에 기재된 나노입자)로 존재할 수도 있다.
여기에 기재된 조성물은 단독으로 또는 수 난용성 제약학적 약제를 포함한 다른 제약학적 약제와 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물이 탁산 (예컨대 도세탁셀)을 포함할 때, 이것은 이에 한정되지 않지만 카르보플라틴, 나벨빈(R) (비노렐빈), 안트라사이클린 (독실), 라파티닙(GW 57016), 헤르셉틴, 겜시타빈 (겜자르(R)), 카페시타빈(젤로다(R)), 알림타, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 에피루비 신, 시클로포스파미드, 아바스틴, 벨케이드(R) 등을 포함한 하나 이상의 다른 화학요법제와 함께 공동-투여될 수 있다.
일부 구현양태에서, 탁산 조성물을 항대사물질 (뉴클레오시드 유사물 포함), 백금-기초 약제, 알킬화 제, 티로신 키나아제 억제제, 안트라사이클린 항생물질, 빈카 알크로이드, 프로테아좀 억제제, 마크롤리드 및 토포이소머라제 억제제로 구성된 군에서 선택되는 화학요법제와 공동-투여한다. 이러한 기타 제약학적 약제는 약물(예컨대 탁산)과 동일한 조성물에 존재할 수 있거나 또는 약물(예컨대 탁산)-함유 조성물과 동시에 또는 연속적으로 투여되는 별개의 조성물 중에서 존재할 수 있다. 기타 약제와 탁산의 나노입자 제제를 사용한 조합 요법 방법 (또는 치료 방법)은 국제 특허출원 PCT/US2006/006167호에 기재되어 있다.
개체 (예컨대 인간)에게 투여되는 본 발명의 조성물의 투여량은 특정한 조성물, 투여 방법 및 치료되어지는 특정한 질병에 따라 다르다. 투여량은 원하는 반응, 예컨대 특정한 질병 또는 병에 대한 치료 또는 예방 반응을 일으키기에 충분해야 한다. 예를 들어, 투여되어지는 도세탁셀의 투여량은 예를 들어 약 10 내지 약 300 mg/m2, 약 30 내지 약 200 mg/m2, 및 약 70 내지 약 150 mg/m2를 포함하여 약 1 내지 약 300 mg/m2일 수 있다. 전형적으로, 조성물 내에서 도세탁셀의 투여량은 3주 스케쥴로 제공될 때 약 50 내지 약 200 mg/m2, 또는 주간 스케쥴로 제공될 때 약 10 내지 약 100 mg/m2일 수 있다. 또한, 기계적 규칙 섭생법 (예를 들어 매일 또는 1주 수회)으로 주어질 때, 투여량은 약 1 내지 50 mg/m2의 범위일 수 있다.
조성물을 위한 투여 빈도는 이에 한정되지 않지만 적어도 대략 매 3주에 한번, 매 2주에 한번, 주 1회, 주 2회, 주 3회, 주 4회, 주 5회, 주 6회 또는 매일 한번의 어느 빈도를 포함한다. 일부 구현양태에서, 각각의 투여 간 간격은 약 1주 미만, 예컨대 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일 미만이다. 일부 구현양태에서, 각각의 투여 간 간격은 일정하다. 예를 들어, 투여는 매일, 매 2일, 매 3일, 매 4일, 매 5일, 또는 매주 수행될 수 있다. 일부 구현양태에서, 투여를 매일 2회, 매일 3회 또는 더욱 자주 수행할 수 있다.
조성물의 투여는 장 기간에 걸쳐, 예컨대 약 1개월 내지 약 3년에 걸쳐 연장될 수 있다. 예를 들어, 투여 섭생법은 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30 및 36개월 중의 어느 기간에 걸쳐 연장될 수 있다. 일부 구현양태에서, 투여 스케쥴에서 중단이 없다. 일부 구현양태에서, 각각의 투여 간의 간격은 대략 1주 이하이다.
여기에 기재된 조성물을 다양한 경로, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 복강내, 허파내, 경구, 흡입, 소포내, 근육내, 기관내, 피하, 안내, 수막내, 경점막 및 경피 경로를 통해 개체 (예컨대 인간)에게 투여할 수 있다. 예를 들어, 호흡관의 병을 치료하기 위해 흡입에 의하여 본 발명의 조성물을 투여할 수 있다. 조성물은 폐 섬유증, 폐쇄성 세기관지염, 폐암, 기관지폐포 암종 등과 같은 호흡기 병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 하나의 구현양태에서, 본 발명의 화합물의 나노입자 (예컨대 알부민 나노입자)는 이에 한정되지 않지만 경구, 근육내, 경피, 정맥내, 흡입기 또는 기타 공기 전달 체계 등을 포함하는 허용가능한 경로에 의해 투여될 수 있다.
특히 정맥내 전달을 위하여 주사용 조성물을 제조할 때, 연속 상은 바람직하게는 약 5 내지 약 8.5의 pH 범위로 완충된 긴장성 개질제의 수용액을 포함한다. pH는 7 미만 또는 6 미만일 수도 있다. 일부 구현양태에서, 조성물의 pH는 예를 들어 약 6.5, 7 또는 8 이상을 포함하여 약 6 이상이다 (예컨대 약 7.5 또는 8).
본 발명의 나노입자는 경질 또는 연질 캡슐에 밀봉될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 또는 음료 또는 식품과 함께 혼입될 수 있거나, 달리 식품 내에 혼입될 수 있다. 나노입자를 불활성 제약학적 희석제와 함께 혼합하고 혼합물을 적절한 크기의 경질 젤라틴 캡슐 내에 삽입함으로써 캡슐을 제형할 수 있다. 연질 캡슐을 원한다면, 허용가능한 식물성 유, 경질 석유 또는 기타 불활성 유와의 나노입자의 슬러리를 기계에 의해 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화할 수 있다.
또한, 수 난용성 제약학적 약제, 생체적합성 중합체 (예컨대 담체 단백질), 및 안정화 제를 포함하는 제약학적 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 수 난용성 제약학적 약제를 인간에게 투여하는 것과 연관된 부작용의 감소 방법이 제공되며, 여기에서 조성물의 안정성은 안정화 제를 갖지 않은 조성물의 안정성에 비해 향상된다. 예를 들어, 본 발명은 이에 한정되지 않지만 골수억제, 신경독성, 과민성, 염증, 정맥 자극, 정맥염, 통증, 피부 자극, 말초 신경병증, 호중구감소성 발열, 아나필락시스 반응, 혈액 독성, 및 뇌 또는 신경학적 독성, 및 이들의 조합을 포함하는 수 난용성 제약학적 약제의 투여와 관련된 다양한 부작용의 감소 방법을 제공한다. 일부 구현양태에서, 예를 들어 심각한 피부 발진, 두드러기성 구진, 홍조, 호흡곤란, 빈맥 등을 포함하는 수 난용성 제약학적 약제의 투여와 관련된 과민성 반응을 감소시키는 방법이 제공된다.
또한, 조성물의 안정성을 향상시키기에 효과적인 양으로 안정화 제를 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 수 난용성 제약학적 약제 및 임의로 생체적합성 중합체 (예컨대 담체 단백질)를 포함하는 조성물의 안정성을 향상시키는 방법이 제공된다. 일부 구현양태에서, 수 난용성 약제 및 생체적합성 중합체를 안정화 제를 조합(혼합)하는 것을 포함하는, 수 난용성 약제 (예컨대 도세탁셀), 생체적합성 중합체 (예컨대 담체 단백질, 예를 들어 알부민), 및 안정화 제를 포함하는 조성물의 제조 방법이 제공된다. 일부 구현양태에서, 조성물은 액체 조성물이다. 일부 구현양태에서, 조성물은 재구성-후 조성물이다.
안정화 제를 수 난용성 제약학적 약제/담체 단백질 조성물의 제조 동안에 수 난용성 제약학적 약제 및/또는 담체 단백질과 혼합할 수 있거나, 또는 제약학적 약제/담체 단백질 조성물을 재구성하기 위해 사용되는 수성 매질과 함께 첨가할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에서, 약제의 제조에서 여기에 기재된 조성물의 용도가 제공된다. 특히, 여기에 기재된 병의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조가 기재된다. 또한, 여기에 다양하게 기재된 제약학적 조성물은, 달리 언급되지 않는 한, 여기에 기재된 방법에 따라서 병의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 사용이 의도된다.
당업자라면 본 발명의 범위 및 범주에서 가능한 몇 가지 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다. 이제, 본 발명은 하기 비-제한적 예를 참조하여 더욱 상세히 설명될 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 하기 실시예에서 조성물의 안정성은 25 ℃ 또는 4 ℃에서 평가된다.
실시예
실시예 1
이 실시예는 미국 특허 공개 2005/0004002A1에 기재된 바와 같이 제조된 도세탁셀 및 알부민을 포함하는 제약학적 조성물의 제조의 불안정성을 증명한다.
30 mg의 도세탁셀을 2 mL 클로로포름/에탄올에 용해시켰다. 용액을 27.0 mL의 HSA 용액 (3 ％ w/v)에 첨가하였다. 조 에멀젼을 형성하기 위해 혼합물을 낮은 RPM (비트리스 균질화기 모델 템페스트 I.Q.)에서 5 분 동안 균질화하고, 이어서 고압 균질화기 (아베스틴)으로 옮겼다. 9000 내지 40,000 psi에서 에멀젼화를 수행하였다. 얻어진 체계를 로타뱁(Rotavap)으로 옮기고 용매를 감압 하에 빠르게 제거하였다. 얻어진 분산액은 반투명하고, 얻어진 입자의 전형적인 평균 직경은 50 내지 220 nm의 범위였다 (Z-평균, 말베른 제타사이저(Malvern Zetasizer). 분산액을 48시간 동안 동결건조하였다. 멸균수 또는 염수의 첨가에 의해 얻어진 케이크를 원래의 분산액으로 쉽게 재구성하였다. 재구성 후에 입자 크기는 동결건조 이전과 동일하였다. 동결건조에 앞서서 액체 현탁액을 보관할 때, 놀랍게도 침전 후 약 4 내지 8시간에 현탁액이 안정한 반면, 24시간에 불안정성을 나타내는 일부 침강이 존재한다는 것을 알아내었다. 유사하게, 동결건조된 재구성 현탁액을 위하여, 제조 후 4 내지 8시간에 현탁액이 안정한 반면, 24시간에 불안정성을 나타내는 일부 침강이 존재함을 놀랍게도 알아내었다. 초기 제제 제조 및 재구성 후 검사 기간이 전형적으로 단지 4 내지 8시간이기 때문에, 24시간에서의 불안정성은 발명자들에 의하여 이전에 관찰되지 않았다.
실시예 2
이 실시예는 초음파처리에 의해 제조된 도세탁셀 나노입자의 불안정성을 증명한다.
25.9 mg의 도세탁셀을 20 mL 섬광 바이알에 첨가하고, 0.3 mL의 클로로포름에 용해시켰다. 4.7 mL의 HSA (3.0％, w/v)을 도세탁셀 용해된 혼합물에 첨가하였다. 조성물을 1분 동안 50％ 전력에서 초음파처리하였다 (소닉 디스멤브레이터(Sonic Dismembrator), 모델 550, 피셔 사이언티픽 컴퍼니, 미국 펜실바니아주 155275 피츠버그). 혼합물을 회전 증발장치로 옮기고, 클로로포름-에탄올을 감압 하에 45℃에서 빠르게 제거하였다. 얻어진 도세탁셀 입자의 직경은 250-300 nm (Z-평균, 말베른 제타사이저)이었다. 현탁액은 1일 미만에 침전되었다.
실시예 3
이 실시예는 안정화제로서 대두유를 시험하여 초음파처리에 의해 제조된 도세탁셀 나노입자의 불안정성을 증명한다.
18.0 mg의 도세탁셀을 20-mL 섬광 바이알에 첨가하고, 0.1 mL의 클로로포름-에탄올 혼합물에 용해시켰다. 0.05 mL의 대두유 및 2.35 mL의 HSA (5.0％, w/v)를 상기 유기 용매에 첨가하였다. 샘플을 2분 동안 초음파처리하였다 (소닉 디스멤브레이터, 모델 550, 피셔 사이언티픽 컴퍼니, 미국 필라델피아 155275 피츠버그). 혼합물을 회전 증발장치로 옮기고 클로로포름-에탄올을 감압 하에 45 ℃에서 빠르게 제거하였다. 얻어진 도세탁셀 입자의 직경은 ~270 nm이었다 (Z-평균, 말베른 제타사이저). 현탁액이 1일 미만에 침전되었다.
실시예 4
이 실시예는 에틸 아세테이트-n-부틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 초음파처리에 의해 제조된 도세탁셀 나노입자의 불안정성을 증명한다.
22.7 mg의 도세탁셀을 20-mL 섬광 바이알에 첨가하고, 1.0 mL의 에틸 아세테이트-n-부틸 아세테이트 혼합물에 용해시켰다. 2.4 mL의 HSA (5.0％, w/v)를 유기 용매에 용해된 도세탁셀에 첨가하였다. 샘플을 1분 동안 50％ 전력에서 초음파처리하였다 (소닉 디스멤브레이터, 모델 550, 피셔 사이언티픽 컴퍼니, 미국 필라델피아 155275 피츠버그). 혼합물을 회전 증발장치로 옮기고, 에틸 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트를 감압 하에 제거하였다. 조성물이 1시간 이내에 침전되었다.
실시예 5
이 실시예는 고압 균질화에 의해 제조된 도세탁셀 나노입자의 불안정성을 증명한다.
49.0 mg의 도세탁셀을 0.56 mL의 클로로포름에 용해시켰다. 용액을 9.6 mL의 HSA (5％, w/v)에 첨가하였다. 혼합물을 예비-균질화하여 조 에멀젼을 형성한 다음 고압 균질화기(아베스틴)로 옮겼다. 18,000 내지 20,000 psi에서 에멀젼화를 수행하였다. 얻어진 체계를 회전 증발장치로 옮기고, 클로로포름 및 t-부틸 알콜을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 도세탁셀 입자의 직경은 160 내지 175 nm였다 (Z-평균, 말베른 제타사이저). 1일 미만에 침전이 관찰되었다. 현미경 관찰 시에, 결정성 침전물이 관찰되었다.
실시예 6
이 실시예는 레시틴을 사용한 고압 균질화에 의해 제조된 도세탁셀 나노입자의 불안정성을 증명한다.
55.3 mg의 도세탁셀 및 48.8 mg의 난 레시틴을 0.56 mL의 클로로포름 및 t-부틸 알콜 혼합물에 용해시켰다. 용액을 9.6 mL의 HSA (5％ w/v)에 첨가하였다. 혼합물을 예비-균질화하여 조 에멀젼을 형성하고 고압 균질화기 (아베스틴)로 옮겼다. 18,000 내지 20,000 psi에서 에멀젼화를 수행하였다. 얻어진 체계를 회전 증발장치로 옮기고, 클로로포름 및 t-부틸 알콜을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 도세탁셀 입자의 직경은 190 내지 220 nm였다 (Z-평균, 말베른 제타사이저). 24시간 미만에 침전이 관찰되었다.
실시예 7
이 실시예는 폴리락트글리콜산(PLGA)을 시험하여 고압 균질화에 의해 제조된 도세탁셀 나노입자의 불안정성을 증명한다.
56.3 mg의 도세탁셀 및 40.8 mg의 PLGA (50:50)을 0.56 mL의 클로로포름에 용해시켰다. 용액을 9.6 mL의 HSA (5％, w/v)에 첨가하였다. 혼합물을 예비-균질화하여 조 에멀젼을 형성하고 고압 균질화기 (아베스틴)로 옮겼다. 18,000 내지 20,000 psi에서 에멀젼화를 수행하였다. 얻어진 체계를 회전 증발장치로 옮기고, 클로로포름 및 t-부틸 알콜을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 도세탁셀 입자의 직경은 575 nm였다 (Z-평균, 말베른 제타사이저). 24시간 미만에 침전이 관찰되었다.
실시예 8
이 실시예는 벤조산을 시험하여 고압 균질화에 의해 제조된 도세탁셀 나노입자의 불안정성을 증명한다.
50.3 mg의 도세탁셀 및 3.0 mg의 벤조산을 0.56 mL의 클로로포름 및 t-부틸 알콜 혼합물에 용해시켰다. 용액을 10.0 mL의 HSA (5％, w/v)에 첨가하였다. 혼합물을 예비-균질화하여 조 에멀젼을 형성하고 고압 균질화기 (아베스틴)로 옮겼다. 18,000 내지 20,000 psi에서 에멀젼화를 수행하였다. 얻어진 에멀젼을 회전 증발장치로 옮기고, 클로로포름 및 t-부틸 알콜을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 도세탁셀 입자의 직경은 160 nm였다 (Z-평균, 말베른 제타사이저). 24시간 미만에 조성물이 침전되었다.
실시예 9
이 실시예는 콜레스테롤을 시험하여 고압 균질화에 의해 제조된 도세탁셀 나노입자의 불안정성을 증명한다.
51.0 mg의 도세탁셀 및 16.5 mg의 콜레스테롤을 0.56 mL의 클로로포름 및 t-부틸 알콜 혼합물에 용해시켰다. 용액을 10.0 mL의 HSA (5 ％, w/v)에 첨가하였다. 혼합물을 예비-균질화하여 조 에멀젼을 형성하고 고압 균질화기 (아베스틴)로 옮겼다. 18,000 내지 20,000 psi에서 에멀젼화를 수행하였다. 얻어진 에멀젼을 회전 증발장치로 옮기고, 클로로포름 및 t-부틸 알콜을 감압 하에 제거하였다. 24시간 미만에 침전이 발생되었다.
실시예 10
이 실시예는 시트르산나트륨을 시험하여 고압 균질화에 의해 제조된 도세탁셀 나노입자의 안정성을 증명한다.
50.0 mg의 도세탁셀을 0.56 mL의 클로로포름 및 t-부틸 알콜 혼합물 (10.2:1 (v/v))에 용해시켰다. 용액을 100 mM (2.94％ w/v) 시트르산삼나트륨을 함유하는 9.6 mL의 HSA (5 ％, w/v)에 첨가하였다. 혼합물을 예비-균질화하여 조 에멀젼을 형성하고 고압 균질화기 (아베스틴)로 옮겼다. 18,000 내지 20,000 psi에서 에멀젼화를 수행하였다. 얻어진 에멀젼을 회전 증발장치로 옮기고, 클로로포름 및 t-부틸 알콜을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 도세탁셀 입자의 직경은 150-225 nm였다 (Z-평균, 말베른 제타사이저). 놀랍게도, 제제는 침전물이 관찰되지 않은 채로 24시간 초과 동안 안정하였다.
실시예 11
이 실시예는 시트르산염 (3.9％, 133 mM) 및 염화나트륨 (1.75％, 300mM)을 가진 도세탁셀 나노입자 제제의 안정성을 증명한다.
HSA (5 중량％), 시트르산나트륨 (3.9 중량％) 및 염화나트륨 (1.75 중량％)을 주사용 수에 첨가하고 용해될 때까지 교반함으로써 수성 상을 제조하였다. 클로로포름 및 에탄올을 함유하는 용매 혼합물 (6 부피％)에 도세탁셀 (7 중량％)을 용해시키고 용해될 때까지 교반함으로써 유기 상을 제조하였다. 천천히, 유기 상을 수성 상에 첨가하고 로터스타터 믹서로 혼합하였다. 회분 크기는 20 ml였다. 조 에멀젼을 20,000 psi에서 고압 균질화하였다. 감압 하에서 회전 증발장치를 사용하여 에멀젼 내의 클로로포름 및 에탄올을 제거하였다. 연속 여과 (1.2 ㎛, 0.8 ㎛, 및 0.45 ㎛)에 의해 현탁액을 여과한 다음 동결건조하였다 (FTS 트레이 동결 건조장치).
액체 현탁액이 균질하고 회백색이었다. 말베른 제타사이저를 사용하여 입자 크기 분석을 수행하였다. 입자는 165.6 nm의 평균 크기를 가졌다. 현미경에 의해 샘플을 시험하고, 입자의 대부분이 0.5 ㎛미만이었다. 현탁액을 4 ℃ 및 25 ℃에서 보관하였다. 놀랍게도, 현탁액은 4 ℃에서 3일까지, 25 ℃에서 1일 초과 동안 안정하였다. 현탁액은 어떠한 침강 또는 침전을 나타내지 않았으며 색 또는 점조도를 변화시키지 않았다. 또한, 동결건조된 생성물은 고체 케이크로 나타났다. 동결건조된 케이크의 재구성은 5분 미만이 걸렸다. 재구성 후에, 입자는 164.6 nm의 평균 입자 크기를 가졌다. 재구성된 현탁액을 4 ℃에서 보관하고 놀랍게도 1일 초과 동안 안정하게 유지되었다.
실시예 12
이 실시예는 시트르산염 (2.9％, 100 mM) 및 염화나트륨 (1.75％, 300 mM)을 가진 도세탁셀 나노입자 제제의 안정성을 증명한다.
HSA (5 중량％), 시트르산나트륨 (2.9 중량％) 및 염화나트륨 (1.75 중량％)을 주사용 수에 첨가하고 용해될 때까지 교반함으로써 수성 상을 제조하였다. 클로로포름 및 에탄올을 함유하는 용매 혼합물 (6 부피％)에 도세탁셀 (7 중량％)을 용해시키고 용해될 때까지 교반함으로써 유기 상을 제조하였다. 유기 상을 수성 상에 첨가하고 로터스타터 믹서로 혼합하였다. 조 에멀젼을 20,000 psi에서 고압 균질화하였다. 감압 하에서 회전 증발장치를 사용하여 에멀젼 내의 클로로포름 및 에탄올을 제거하였다. 연속 여과 (1.2 ㎛, 0.8 ㎛, 및 0.45 ㎛)에 의해 현탁액을 여과한 다음 동결건조하였다 (FTS 트레이 동결 건조장치).
액체 현탁액이 균질하고 회백색이었다. 말베른 제타사이저를 사용하여 입자 크기 분석을 수행하였다. 입자는 157.1 nm의 평균 크기를 가졌다. 현미경에 의해 샘플을 시험하고, 입자의 대부분이 0.5 ㎛미만이었다. 현탁액을 4 ℃ 및 25 ℃에서 보관하였다. 놀랍게도, 현탁액은 4 ℃에서 3일까지, 25 ℃에서 1일 초과 동안 안정하였다. 현탁액은 어떠한 침강 또는 침전을 나타내지 않았으며 색 또는 점조도를 변화시키지 않았다.
동결건조된 생성물은 고체 케이크로 나타났다. 동결건조된 케이크의 재구성은 5분 미만이 걸렸다. 재구성 후에, 입자는 150.9 nm의 평균 입자 크기를 가졌다. 재구성된 현탁액을 4 ℃에서 보관하고 놀랍게도 1일 초과 동안 안정하게 유지되었다.
실시예 13
이 실시예는 시트르산염 (3.9％, 133 mM)을 가진 도세탁셀 나노입자 제제의 안정성을 증명한다.
HSA (5 중량％) 및 시트르산나트륨 (3.9 중량％)을 주사용 수에 첨가하고 용해될 때까지 교반함으로써 수성 상을 제조하였다. 클로로포름 및 에탄올을 함유하는 용매 혼합물 (6 부피％)에 도세탁셀 (5 중량％)을 용해시키고 용해될 때까지 교반함으로써 유기 상을 제조하였다. 천천히, 유기 상을 수성 상에 첨가하고 로터스타터 믹서로 혼합하였다. 회분 크기는 20 ml였다. 조 에멀젼을 20,000 psi에서 고압 균질화하였다. 감압 하에서 회전 증발장치를 사용하여 에멀젼 내의 클로로포름 및 에탄올을 제거하였다. 연속 여과 (1.2 ㎛, 0.8 ㎛, 0.45 ㎛ 및 0.22 ㎛)에 의해 현탁액을 여과한 다음 동결건조하였다 (FTS 트레이 동결 건조장치).
액체 현탁액이 균질하고 회백색이었다. 말베른 제타사이저를 사용하여 입자 크기 분석을 수행하였다. 입자는 131 nm의 평균 크기를 가졌다. 현미경에 의해 샘플을 시험하고, 입자의 대부분이 0.5 ㎛미만이었다. 놀랍게도, 나노입자 현탁액은 1일 초과 동안 안정하였다.
실시예 14
이 실시예는 시트르산염 (11.7％, 400 mM)을 가진 도세탁셀 나노입자 제제의 안정성을 증명한다.
HSA (5 중량％) 및 시트르산나트륨 (11.7 중량％)을 주사용 수에 첨가하고 용해될 때까지 교반함으로써 수성 상을 제조하였다. 클로로포름 및 에탄올을 함유하는 용매 혼합물 (6 부피％)에 도세탁셀 (5 중량％)을 용해시키고 용해될 때까지 교반함으로써 유기 상을 제조하였다. 천천히, 유기 상을 수성 상에 첨가하고 로터스타터 믹서로 혼합하였다. 회분 크기는 20 ml였다. 조 에멀젼을 20,000 psi에서 고압 균질화하였다. 감압 하에서 회전 증발장치를 사용하여 에멀젼 내의 클로로포름 및 에탄올을 제거하였다. 연속 여과 (1.2 ㎛, 0.8 ㎛, 0.45 ㎛ 및 0.22 ㎛)에 의해 현탁액을 여과한 다음 동결건조하였다 (FTS 트레이 동결 건조장치).
액체 현탁액이 균질하고 회백색이었다. 말베른 제타사이저를 사용하여 입자 크기 분석을 수행하였다. 입자는 143.5 nm의 평균 크기를 가졌다. 현미경에 의해 샘플을 시험하고, 입자의 대부분이 0.5 ㎛미만이었다. 현탁액을 4 ℃ 및 25 ℃에서 보관하였다. 놀랍게도, 현탁액은 4 ℃에서 3일까지, 25 ℃에서 1일 초과 동안 안정하였다. 현탁액은 어떠한 침강 또는 침전을 나타내지 않았으며 색 또는 점조도를 변화시키지 않았다.
동결건조된 생성물은 고체 케이크로 나타났다. 동결건조된 케이크의 재구성은 5분 미만이 걸렸다. 재구성 후에, 입자는 151.8 nm의 평균 입자 크기를 가졌다. 재구성된 현탁액을 4 ℃에서 보관하고 놀랍게도 1일 초과 동안 안정하게 유지되었다.
실시예 15
이 실시예는 시트르산염 (7.7％, 200 mM)을 가진 도세탁셀 나노입자 제제의 안정성을 증명한다.
HSA (5 중량％) 및 시트르산나트륨 (7.7 중량％)을 주사용 수에 첨가하고 용해될 때까지 교반함으로써 수성 상을 제조하였다. 클로로포름 및 에탄올을 함유하는 용매 혼합물 (6 부피％)에 도세탁셀 (5 중량％)을 용해시키고 용해될 때까지 교반함으로써 유기 상을 제조하였다. 천천히, 유기 상을 수성 상에 첨가하고 로터스타터 믹서로 혼합하였다. 회분 크기는 20 ml였다. 조 에멀젼을 20,000 psi에서 고압 균질화하였다. 감압 하에서 회전 증발장치를 사용하여 에멀젼 내의 클로로포름 및 에탄올을 제거하였다. 연속 여과 (1.2 ㎛, 0.8 ㎛, 0.45 ㎛ 및 0.22 ㎛)에 의해 현탁액을 여과한 다음 동결건조하였다 (FTS 트레이 동결 건조장치).
액체 현탁액이 균질하고 회백색이었다. 말베른 제타사이저를 사용하여 입자 크기 분석을 수행하였다. 입자는 226.4 nm의 평균 크기를 가졌다. 현미경에 의해 샘플을 시험하고, 입자의 대부분이 0.5 ㎛미만이었다. 현탁액을 4 ℃ 및 25 ℃에서 보관하였다. 놀랍게도, 현탁액은 4 ℃에서 3일까지, 25 ℃에서 1일 초과 동안 안정하였다. 현탁액은 어떠한 침강 또는 침전을 나타내지 않았으며 색 또는 점조도를 변화시키지 않았다.
동결건조된 생성물은 고체 케이크로 나타났다. 동결건조된 케이크의 재구성은 5분 미만이 걸렸다. 재구성 후에, 입자는 211.4 nm의 평균 입자 크기를 가졌다. 재구성된 현탁액을 4 ℃에서 보관하고 놀랍게도 1일 초과 동안 안정하게 유지되었다.
실시예 16
이 실시예는 시트르산염/NaCl을 가진 도세탁셀 나노입자 제제의 안정성을 증명한다.
HSA (5 중량％) 및 시트르산나트륨 (5.88％, 200mM) 및 NaCl (1.75％, 300mM)를 주사용 수에 첨가하고 용해될 때까지 교반함으로써 수성 상을 제조하였다. 도세탁셀 (5 중량％)을 클로로포름 및 에탄올을 함유하는 용매 혼합물 (6 부피％)에 용해시키고 용해될 때까지 교반함으로써 유기 상을 제조하였다. 천천히, 유기 상을 수성 상에 첨가하고 로터스타터 믹서로 혼합하였다. 회분 크기는 20 ml였다. 조 에멀젼을 20,000 psi에서 고압 균질화하였다. 감압 하에서 회전 증발장치를 사용하여 에멀젼 내의 용매를 제거하였다. 연속 여과에 의해 현탁액을 여과한 다음 동결건조하였다 (FTS 트레이 동결 건조장치).
액체 현탁액이 균질하고 회백색이었다. 말베른 제타사이저를 사용하여 입자 크기 분석을 수행하였다. 입자는 200 nm 미만의 평균 크기를 가졌다. 현미경에 의해 샘플을 시험하고, 입자의 대부분이 0.5 ㎛미만이었다. 현탁액을 보관하였으며, 놀랍게도 현탁액은 1일 초과 동안 침전 또는 침강 없이 안정하였다.
동결건조된 생성물은 고체 케이크로 나타났다. 동결건조된 케이크의 재구성은 5분 미만이 걸렸다. 재구성된 현탁액을 보관하고 놀랍게도 1일 초과 동안 안정하게 유지되었다.
실시예 17
이 실시예는 시트르산염/NaCl을 가진 도세탁셀 나노입자 제제의 안정성을 증명한다.
HSA (5 중량％) 및 시트르산나트륨 (2.94％, 100mM) 및 NaCl (2.9％, 500mM)를 주사용 수에 첨가하고 용해될 때까지 교반함으로써 수성 상을 제조하였다. 도세탁셀 (5 중량％)을 클로로포름 및 에탄올을 함유하는 용매 혼합물 (6 부피％)에 용해시키고 용해될 때까지 교반함으로써 유기 상을 제조하였다. 천천히, 유기 상을 수성 상에 첨가하고 로터스타터 믹서로 혼합하였다. 회분 크기는 20 ml였다. 조 에멀젼을 20,000 psi에서 고압 균질화하였다. 감압 하에서 회전 증발장치를 사용하여 에멀젼 내의 용매를 제거하였다. 연속 여과에 의해 현탁액을 여과한 다음 동결건조하였다 (FTS 트레이 동결 건조장치).
액체 현탁액이 균질하고 회백색이었다. 말베른 제타사이저를 사용하여 입자 크기 분석을 수행하였다. 입자는 200 nm 미만의 평균 크기를 가졌다. 현미경에 의해 샘플을 시험하고, 입자의 대부분이 0.5 ㎛미만이었다. 현탁액을 보관하였으며, 놀랍게도 현탁액은 1일 초과 동안 침전 또는 침강 없이 안정하였다.
동결건조된 생성물은 고체 케이크로 나타났다. 동결건조된 케이크의 재구성은 5분 미만이 걸렸다. 재구성된 현탁액을 보관하고 놀랍게도 1일 초과 동안 안정하게 유지되었다.
실시예 18
이 실시예는 시트르산염/NaCl을 가진 도세탁셀 나노입자 제제의 안정성을 증명한다.
HSA (5 중량％) 및 시트르산나트륨 (2.94％, 100mM) 및 NaCl (3.5％, 600mM)를 주사용 수에 첨가하고 용해될 때까지 교반함으로써 수성 상을 제조하였다. 도세탁셀 (5 중량％)을 클로로포름 및 에탄올을 함유하는 용매 혼합물 (6 부피％)에 용해시키고 용해될 때까지 교반함으로써 유기 상을 제조하였다. 천천히, 유기 상을 수성 상에 첨가하고 로터스타터 믹서로 혼합하였다. 회분 크기는 20 ml였다. 조 에멀젼을 20,000 psi에서 고압 균질화하였다. 감압 하에서 회전 증발장치를 사용하여 에멀젼 내의 용매를 제거하였다. 연속 여과에 의해 현탁액을 여과한 다음 동결건조하였다 (FTS 트레이 동결 건조장치).
액체 현탁액이 균질하고 회백색이었다. 말베른 제타사이저를 사용하여 입자 크기 분석을 수행하였다. 입자는 200 nm 미만의 평균 크기를 가졌다. 현미경에 의해 샘플을 시험하고, 입자의 대부분이 0.5 ㎛미만이었다. 현탁액을 보관하였으며, 놀랍게도 현탁액은 1일 초과 동안 침전 또는 침강 없이 안정하였다.
동결건조된 생성물은 고체 케이크로 나타났다. 동결건조된 케이크의 재구성은 5분 미만이 걸렸다. 재구성된 현탁액을 보관하고 놀랍게도 1일 초과 동안 안정하게 유지되었다.
실시예 19
이 실시예는 시트르산염/NaCl을 가진 도세탁셀 나노입자 제제의 안정성을 증명한다.
HSA (5 중량％) 및 시트르산나트륨 (1.47％, 50mM) 및 NaCl (2.9％, 500mM)를 주사용 수에 첨가하고 용해될 때까지 교반함으로써 수성 상을 제조하였다. 도세탁셀 (5 중량％)을 클로로포름 및 에탄올을 함유하는 용매 혼합물 (6 부피％)에 용해시키고 용해될 때까지 교반함으로써 유기 상을 제조하였다. 천천히, 유기 상을 수성 상에 첨가하고 로터스타터 믹서로 혼합하였다. 회분 크기는 20 ml였다. 조 에멀젼을 20,000 psi에서 고압 균질화하였다. 감압 하에서 회전 증발장치를 사용하여 에멀젼 내의 용매를 제거하였다. 연속 여과에 의해 현탁액을 여과한 다음 동결건조하였다 (FTS 트레이 동결 건조장치).
액체 현탁액이 균질하고 회백색이었다. 말베른 제타사이저를 사용하여 입자 크기 분석을 수행하였다. 입자는 200 nm 미만의 평균 크기를 가졌다. 현미경에 의해 샘플을 시험하고, 입자의 대부분이 0.5 ㎛미만이었다. 현탁액을 보관하였으며, 놀랍게도 현탁액은 1일 초과 동안 침전 또는 침강 없이 안정하였다.
동결건조된 생성물은 고체 케이크로 나타났다. 동결건조된 케이크의 재구성은 5분 미만이 걸렸다. 재구성된 현탁액을 보관하고 놀랍게도 1일 초과 동안 안정하게 유지되었다.
실시예 20
이 실시예는 시트르산염/NaCl을 가진 무수 대 수화 도세탁셀 나노입자 제제의 효과를 증명한다.
HSA (5 중량％) 및 시트르산나트륨 (200mM) 및 NaCl (300mM)를 주사용 수에 첨가하고 용해될 때까지 교반함으로써 수성 상을 제조하였다. 클로로포름 및 에탄올을 함유하는 용매 혼합물 (6 부피％)에 무수 도세탁셀, 도세탁셀 삼수화물 또는 도세탁셀 반-수화물 (부분 수화물) (5 중량％)를 용해시키고 용해될 때까지 교반함으로써 3개의 상이한 제제를 위한 유기 상을 제조하였다. 천천히, 유기 상을 수성 상에 첨가하고 로터스타터 믹서로 혼합하였다. 조 에멀젼을 20,000 psi에서 고압 균질화하였다. 감압 하에서 회전 증발장치를 사용하여 에멀젼 내의 용매를 제거하였다. 연속 여과에 의해 현탁액을 여과한 다음 동결건조하였다 (FTS 트레이 동결 건조장치).
액체 현탁액이 균질하고 회백색이었다. 말베른 제타사이저를 사용하여 입자 크기 분석을 수행하였다. 입자는 200 nm 미만의 평균 크기를 가졌다. 3개의 현탁액을 보관하였으며, 놀랍게도 무수 도세탁셀을 함유한 현탁액은 1일 초과 동안 침전 또는 침강 없이 안정하였다. 수화된 도세탁셀 제제는 양쪽 모두 1일 미만에 침전 또는 침강을 나타내었다. 재구성 시에 동결건조된 현탁액에 대해 동일한 관찰 결과가 나타났다. 따라서, 도세탁셀의 무수 형태가 나노입자 도세탁셀 제제를 위해 가장 적절한 것으로 결정되었다.
실시예 20A
이 실시예는 차동 주사 열량법(DSC)에 의하여 무수 도세탁셀, 도세탁셀 삼수화물 및 도세탁셀 반수화물의 비교를 제공한다.
표준 기술을 사용하여 도세탁셀의 3개의 상이한 유형을 DSC로 시험하였다. 모두 약 162-166 ℃에서 용융 흡열을 나타내었다. 그러나, 단지 2개의 수화된 물질이 약 74-80 ℃에서 탈수 흡열을 나타내었다.
실시예 20B
이 실시예는 X-선 분말 회절(XRD)에 의해 무수 도세탁셀, 도세탁셀 삼수화물 및 도세탁셀 반수화물의 비교를 제공한다.
표준 기술을 사용하여 도세탁셀의 3개의 상이한 유형을 XRD로 시험하였다. 3개의 물질 모두가 결정성을 나타내는 다양한 예리한 피크를 나타내었다. 그러나 무수 물질은 2개의 수화된 물질에 비하여 상이한 스펙트럼을 나타내었다. 특히, 수화된 물질로부터 부재하는 무수 샘플에 대해 7-8의 2-세타에서 피크가 발생하였다. 이것은 무수 도세탁셀 대 수화된 도세탁셀에 대해 상이한 결정 구조를 나타내었다.
실시예 21
이 실시예는 수화 정도가 도세탁셀의 용해도에 영향을 미치고 무수 도세탁셀, 도세탁셀 삼수화물 및 도세탁셀 반수화물의 용해도의 비교를 제공한다는 것을 증명한다.
상이한 유형의 도세탁셀 재료가 상이한 구조의 결과로서 상이한 용해도 프로파일을 갖는지를 비교하기 위하여, 그들의 용해 속도를 용매 아세토니트릴 중에서 비교하였다. 아세토니트릴을 상이한 공급자로부터의 고정된 양의 도세탁셀에 첨가하여 5 mg/mL의 농도를 수득하였다 (무수 기초). 상이한 도세탁셀의 용해가 발생하는 속도를 관찰하였다. 무수 도세탁셀 (2개의 상이한 공급자로부터)이 1분 미만에 완전히 용해되는 것으로 관찰되었다. 반대로, 수화된 물질 (2개의 상이한 공급자로부터의 삼수화물 및 부분 수화물)은 쉽게 용해되지 않았으며 2.5 mg/mL의 최종 농도까지 추가의 용매를 첨가해야 했다. 더욱 희석된 조건 하에서, 수화된 물질에 대하여 용해 시간은 5 내지 10분이었다. 용매 클로로포름을 사용할 때 유사한 관찰을 수행하였다. 따라서, 수화 정도 또는 무수 성질이 도세탁셀의 용해도에 실질적으로 영향을 미칠 수 있다는 것을 놀랍게도 알아내었다.
실시예 22
이 실시예는 도세탁셀의 수화 정도가 안정성에 영향을 미친다는 것을 증명하고, 트윈 80 중에서 도세탁셀 삼수화물, 반수화물 및 무수 도세탁셀의 제제의 비교를 제공한다.
상업용 제품 탁소테르를 위하여, 도세탁셀을 가용화제 또는 유화제로서 트윈 80과 제형한다는 것이 알려져 있다. 상이한 도세탁셀을 40 mg/ml (또는 무수 기초)의 농도로 트윈 80에 용해시켰다. 2 mL의 용액을 시간에 걸쳐 안정성에 대해 관찰하였다. 놀랍게도, 수 일 후에, 수화된 도세탁셀에 대해 침강 또는 침전이 관찰되지만 무수 도세탁셀에서는 침전이 관찰되지 않는다는 것을 알아내었다. 따라서, 트윈 제제에서 무수 도세탁셀이 바람직하다. 또한, 침전을 일으킬 수 있는 수화된 형태를 형성하기 위하여 도세탁셀의 무수 형태가 물을 흡수할 수도 있기 때문에, 트윈 80 또는 무수 또는 매우 낮은 수 함량의 상응하는 계면활성제를 사용하는 것이 유용할 수도 있다.
실시예 23
이 실시예는 무수 도세탁셀을 갖고 첨가된 안정화제를 갖지 않은 도세탁셀 나노입자 제제의 안정성을 증명한다.
HSA (5 중량％)를 주사용 수에 첨가함으로써 수성 상을 제조하였다. 클로로포름 및 에탄올을 함유하는 용매 혼합물 (6 부피％)에 무수 도세탁셀 (5 중량％)를 용해시키고 용해될 때까지 교반함으로써 유기 상을 제조하였다. 천천히, 유기 상을 수성 상에 첨가하고 로터스타터 믹서를 사용하여 혼합하였다. 조 에멀젼을 20,000psi에서 고압 균질화하였다. 에멀젼 중의 용매를 감압에서 회전 증발장치를 사용하여 제거하였다. 연속 여과에 의해 현탁액을 여과한 다음 동결건조하였다 (FTS 트레이 동결 건조장치).
액체 현탁액이 균질하고 회백색이었다. 말베른 제타사이저를 사용하여 입자 크기 분석을 수행하였다. 입자는 200 nm 미만의 평균 크기를 가졌다. 현미경에 의해 샘플을 시험하고, 입자의 대부분이 0.5 ㎛미만이었다. 현탁액을 보관하였으며, 놀랍게도 현탁액은 대략 1일 동안 침전 또는 침강 없이 안정하였다. 따라서, 안정화제의 부재 하에서 무수 도세탁셀로 제조된 Nab-도세탁셀은 안정성이 1일보다 훨씬 적은, 전형적으로 단지 수 시간뿐인 수화된 형태의 도세탁셀로 제조될 때에 비하여 더욱 안정한 것으로 나타난다.
실시예 24
이 실시예는 시트르산염/NaCl을 가진 무수 도세탁셀 나노입자 제제의 제조를 증명한다.
HSA (8.5 중량％) 및 시트르산나트륨 (200mM) 및 NaCl (300mM)를 주사용 수에 첨가하고 용해될 때까지 교반함으로써 수성 상을 제조하였다. 무수 도세탁셀 (133 mg/ml)을 클로로포름 및 에탄올을 함유하는 용매 혼합물 (1:1)에 용해시키고 용해될 때까지 교반함으로써 유기 상을 제조하였다. 천천히, 유기 상 (6 부피％)을 수성 상에 첨가하고 로터스타터 믹서로 혼합하였다. 회분 크기는 200 ml였다. 조 에멀젼을 20,000 psi에서 고압 균질화하였다. 감압 하에서 회전 증발장치를 사용하여 에멀젼 내의 용매를 제거하였다. 연속 여과에 의해 현탁액을 여과한 다음 동결건조하였다 (FTS 트레이 동결 건조장치).
액체 현탁액이 균질하고 회백색이었다. 말베른 제타사이저를 사용하여 입자 크기 분석을 수행하였다. 입자는 200 nm 미만의 평균 크기를 가졌다. 현탁액을 보관하였으며, 놀랍게도 현탁액은 1일 초과 동안 침전 또는 침강을 나타내지 않았다. 재구성 시에 동결건조된 현탁액에 대해 동일한 관찰결과가 나타났다.
실시예 25
이 실시예는 시트르산염/NaCl을 가진 무수 도세탁셀 나노입자 제제의 제조를 증명한다.
HSA (5 중량％) 및 시트르산나트륨 (200mM) 및 NaCl (300mM)를 주사용 수에 첨가하고 용해될 때까지 교반함으로써 수성 상을 제조하였다. 무수 도세탁셀 (160 mg/ml)을 클로로포름 및 에탄올을 함유하는 용매 혼합물 (1:1)에 용해시키고 용해될 때까지 교반함으로써 유기 상을 제조하였다. 천천히, 유기 상 (8 부피％)을 수성 상에 첨가하고 로터스타터 믹서로 혼합하였다. 회분 크기는 200 ml였다. 조 에멀젼을 20,000 psi에서 고압 균질화하였다. 감압 하에서 회전 증발장치를 사용하여 에멀젼 내의 용매를 제거하였다. 연속 여과에 의해 현탁액을 여과한 다음 동결건조하였다 (FTS 트레이 동결 건조장치).
액체 현탁액이 균질하고 회백색이었다. 말베른 제타사이저를 사용하여 입자 크기 분석을 수행하였다. 입자는 200 nm 미만의 평균 크기를 가졌다. 현탁액을 보관하였으며, 놀랍게도 현탁액은 1일 초과 동안 침전 또는 침강을 나타내지 않았다. 재구성 시에 동결건조된 현탁액에 대해 동일한 관찰결과가 나타났다.
실시예 26
이 실시예는 시트르산염/NaCl을 가진 무수 도세탁셀 나노입자 제제의 제조를 증명한다.
HSA (5 중량％) 및 시트르산나트륨 (200mM) 및 NaCl (300mM)를 주사용 수에 첨가하고 용해될 때까지 교반함으로써 수성 상을 제조하였다. 무수 도세탁셀 (160 mg/ml)을 클로로포름 및 에탄올을 함유하는 용매 혼합물 (1:1)에 용해시키고 용해될 때까지 교반함으로써 유기 상을 제조하였다. 천천히, 유기 상 (8 부피％)을 수성 상에 첨가하고 로터스타터 믹서로 혼합하였다. 회분 크기는 200 ml였다. 조 에멀젼을 20,000 psi에서 고압 균질화하였다. 감압 하에서 회전 증발장치를 사용하여 에멀젼 내의 용매를 제거하였다. 알부민:약물 비율을 8:1 중량비로 증가시키기 위하여 추가의 알부민을 증발된 현탁액에 첨가하였다. 연속 여과에 의해 현탁액을 여과한 다음 동결건조하였다 (FTS 트레이 동결 건조장치).
액체 현탁액이 균질하고 회백색이었다. 말베른 제타사이저를 사용하여 입자 크기 분석을 수행하였다. 입자는 200 nm 미만의 평균 크기를 가졌다. 현탁액을 보관하였으며, 놀랍게도 현탁액은 1일 초과 동안 침전 또는 침강을 나타내지 않았다. 재구성 시에 동결건조된 현탁액에 대해 동일한 관찰결과가 나타났다.
실시예 27
이 실시예는 도세탁셀의 화학 분해뿐만 아니라 나노입자 현탁액의 안정성에 대한 pH의 효과를 증명한다.
상기 실시예에 기재된 것과 같이 나노입자 도세탁셀의 제제를 제조하였다. pH 4 내지 pH 9에서 이러한 제제에 대한 pH의 효과를 시험하였다. pH를 pH6 이상으로 증가시키면, 동시에 도세탁셀의 분해 양을 실온에서 7-epi 도세탁셀로 증가시키면서, 나노입자 크기 및 제제의 침강의 측면에서 측정된 물리적 안정성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 물리적 안정성 및 화학적 안정성이 양쪽 모두 허용가능한 최적의 pH 범위는 6 내지 8.5인 것으로 밝혀졌다. 더욱 바람직한 pH 범위는 6.5 내지 8이고, 가장 바람직한 범위는 pH 7.25 내지 7.75인 것으로 밝혀졌다.
실시예 28
이 실시예는 적절한 안정화제의 존재 또는 부재 하에서 도세탁셀의 수화된 형태 또는 무수 도세탁셀로 제조된 Nab-도세탁셀의 안정성을 비교한다.
동결건조에 앞서서 뿐만 아니라 동결건조된 제제의 재구성 시에 이러한 제제의 안정성을 육안으로 시험하였다. 또한, 재구성된 현탁액 중에서 상이한 농도의 도세탁셀에서 재구성 시에 동결건조된 제제 (안정화제 함유)의 안정성을 평가하였다. 결과를 하기 표 1 내지 3에 나타낸다.
동결건조에 앞서서 Nab-도세탁셀 나노입자 현탁액의 안정성 평가
도세탁셀의 수화 상태 안정성 관찰
안정화제를 갖지 않은 Nab-도세탁셀		 안정성 관찰
안정화제를 가진 Nab-도세탁셀 (시트르산염 200mM/NaCl 300mM)
반수화물 (회분 I) 일단 형성된 나노입자 현탁액의 즉시 침강 (15분 미만) 데이타 수득되지 않음
삼수화물 (회분 I) 대략 1시간 내에 나노입자 현탁액의 침강 4 ℃에서 1일까지 나노입자 현탁액의 침강
무수 (회분 I) 4 ℃에서 1일까지 나노입자 여액의 침강 4 ℃에서 2일 동안 나노입자 여액의 침강 없음
무수 (회분 II) 4 ℃에서 1일까지 나노입자 여액의 침강 4 ℃에서 2일 동안 나노입자 여액의 침강 없음
표 1에 나타낸 바와 같이, 무수 도세탁셀을 사용하여 제조된 Nab-도세탁셀의 안정성은, 안정화제가 제제 중에 존재하든지 아니든지 간에, 도세탁셀의 수화된 형태를 사용하여 제조된 Nab-도세탁셀에 비해 상당히 양호하였다.
안정화제 (200 mM 시트르산염/300 mM NaCl)의 첨가는 안정화제를 함유하지 않은 Nab-도세탁셀 제제의 안정성을 상당히 개선시켰다.
안정화제의 첨가는 도세탁셀 삼수화물로부터 만들어진 Nab-도세탁셀 제제의 안정성을 개선하였다.
주사용수 중에 5 mg/mL 도세탁셀로 재구성된 안정화제(시트르산염 200mM/NaCl 300mM)를 함유하는 Nab-도세탁셀 동결건조된 분말의 재구성 안정성
도세탁셀 유형:
삼수화물/무수		 15분 1시간 2시간 4시간 6시간 24시간
삼수화물 (25 ℃) 1 2 2 3 4 4
무수 (25 ℃) 1 1 1 1 1 1
삼수화물 (40 ℃) 1 2 4 4 4 4
무수 (40 ℃) 1 1 1 1 1 1
코드 1: 침강없음
2: 약간의 침강
3: 더 많은 침강
4: 두꺼운 침강
5: 완전한 침강
주사용수 중에 1 mg/mL 도세탁셀로 재구성된 안정화제(시트르산염 200mM/NaCl 300mM)를 함유하는 Nab-도세탁셀 동결건조된 분말의 재구성 안정성
삼수화물/무수 15분 1시간 2시간 4시간 6시간 24시간
삼수화물 (4 ℃) 2 3 5 5 5 5
무수 (4 ℃) 1 3 5 5 5 5
삼수화물 (25 ℃) 2 3 5 5 5 5
무수 (25 ℃) 1 3 5 5 5 5
삼수화물 (40 ℃) 3 3 5 5 5 5
무수 (40 ℃) 2 3 5 5 5 5
코드 1: 침강없음
2: 약간의 침강
3: 더 많은 침강
4: 두꺼운 침강
5: 완전한 침강
표 2 및 표 3에 나타낸 바와 같이, 안정화제를 함유하는 재구성된 Nab-도세탁셀의 안정성은 약 1 mg/ml 도세탁셀의 낮은 동도에 비해 5 mg/ml 도세탁셀의 높은 농도에서 상당히 개선된다. 무수 도세탁셀과 함께 제조된 안정화제를 함유하는 재구성 Nab-도세탁셀 제제의 안정성은 도세탁셀 삼수화물과 함께 제조된 Nab-도세탁셀에 비해 상당히 양호하였다.
실시예 29
이 실시예는 도세탁셀 (Nab-도세탁셀) 대 탁소테르의 나노입자 알부민 제제의 독성 프로파일을 증명한다.
누드 생쥐에서 투여량 점증 연구 동안에 Nab-도세탁셀 및 탁소테르(R) (트윈 80-도세탁셀)에 대한 최대 허용 투여량 (MTD)을 결정하였다. 군 당 10의 군 크기 누드 생쥐를 q4dx3 스케쥴을 사용하여 증가하는 투여량의 탁소테르 (0 mg/kg, 7 mg/kg, 15 mg/kg, 22 mg/kg, 33 mg/kg 및 50 mg/kg)로 처리하였다. 군 당 6의 군 크기 누드 생쥐를 q4dx3 스케쥴을 사용하여 증가하는 투여량의 Nab-도세탁셀 (0 mg/kg, 15 mg/kg, 22 mg/kg, 33 mg/kg, 50 mg/kg 및 75 mg/kg)로 처리하였다. 격일마다 동물의 체중을 재었다. 최대 체중 손실을 투여량에 대해 그래프화하고 힐(Hill) 방정식을 사용하여 조화시켰다. 조화된 데이타를 사용하여 20％에 달하는체중 손실로서 정의된 MTD를 계산하였다. MTD는 탁소테르 (트윈 80 도세탁셀)에 비해 Nab-도세탁셀에서 2.3배 더 높았다. MTD는 Nab-도세탁셀 및 탁소테르에 대해 각각 47.2 mg/kg 및 20.6 mg/kg이었다.
실시예 30
이 실시예는 안정화제 대 탁소테르를 가진 본 발명의 나노입자 도세탁셀 (Nab-도세탁셀)의 항종양 효능을 증명한다.
인간 HCT-116 결장 종양을 가진 누드 생쥐에서 이종이식 종양 모델에서 탁소테르에 대해 Nab-도세탁셀 (200 mM 시트르산염 및 300 mM NaCl로 제조됨)의 효능을 비교하였다. 연구를 위해 1군당 10마리 생쥐를 사용하였다. 양쪽 모두 q4dx3 스케쥴을 기초로 하여, 탁소테르를 15 mg/kg으로 투여하고, Nab-도세탁셀을 22 mg/kg으로 투여하였다. p<0.0001을 가진 탁소테르 (15 mg/kg, MTD)에 비하여 Nab-도세탁셀 (22 mg/kg)이 종양 억제에서 더욱 효과적이었다. 또한, 탁소테르 군에서의 최대 체중 손실이 20％인 반면, Nab-도세탁셀에서는 50％ 더 높은 투여량에도 불구하고 약 17％이기 때문에, Nab-도세탁셀이 탁소테르에 비해 더욱 높은 치료 지수를 나타내었다.
실시예 31
이 실시예는 Nab-도세탁셀 (200 mM 시트르산염/300 mM NaCl)의 주입 연구를 증명한다.
약 200 mM의 시트르산염/300 mM NaCl을 함유하는 Nab-도세탁셀 제제의 주입 속도를 증가시키면서, Nab-도세탁셀의 5분 주입 시에 쥐에서의 연구를 수행하였다. 쥐에서의 5분 주입은 인간에서 30분 주입에 상응하는 것으로 간주될 수도 있다.
최대 안전 주입 속도는 ~0.5 ml/분이었다. 이것은 쥐에서 5분 주입 동안 0.23 밀리몰/kg/분 또는 68 mg/kg/분에 상응한다. 인간 투여량으로 환산하면, 이것은 30분 주입에서 대략 170 mg 도세탁셀/m2 에 상응하였다.
실시예 32
이 실시예는 5 mg/ml Nab-도세탁셀 (200 mM 시트르산염/300 mM NaCl)의 혈액 생체적합성을 증명한다.
위약 제제 (도세탁셀을 제외한 모든 성분) 및 Nab-도세탁셀 제제를 사용하여 쥐 혈액에서 시험관내 용혈 연구를 수행하였다. 위약은 1:1의 가장 높은 쥐 혈액:위약 비율에서도 용혈을 일으키지 않았다. Nab-도세탁셀 제제는 나노입자에 의한 특징적인 광-산란에 기인하여 흡수 판독을 방해하지만 적절한 배경/조절이 수행될 때, 1:1의 가장 높은 쥐 혈액:Nab-도세탁셀에서 용혈이 검출되지 않았다. 이것은 표시된 바와 같은 안정화제를 가진 Nab-도세탁셀이 쥐 혈액과 친화성임을 증명한다.
실시예 33
이 실시예는 쥐에서 예비 다중 투여량 점증 연구를 제공한다. 여기에 기재된 모든 Nab-도세탁셀 제제는 200 mM 시트르산염 및 300 mM NaCl을 함유한다.
Nab-도세탁셀 제제의 안정성을 탁소테르 제제와 비교하기 위하여, 총 3회 처리 동안 0, 4 및 8일에 내재 경정맥 카테터를 통해 10분 주입을 사용하여 5.0, 10.0, 15.0, 30.0 및 50 mg/kg에서 트윈 80 도세탁셀 (탁소테르와 동일한 제제) 또는 Nab-도세탁셀을 생쥐에게 투여하였다. 염수 (1 ml/kg/분)를 대조로 사용하였다.
각각의 동물을 관찰하고 0 내지 25일 동안에 매일 체중을 재었다. 각각의 처리된 동물에 대해 체중을 매일 기록하였다. 임상 고통의 징후를 매일 기록하였다. 13, 16 및 25일에 혈액을 EDTA-처리된 관에 수집하고 차동 분석으로 처리하였다. 25일에 부검을 수행하였다.
연구 결과를 표 4에 나타낸다. 표에 나타낸 것과 같이, 모든 투여 군에서의 동물은 심지어 50 mg/kg의 높은 투여량에서도 급성 또는 주입과 관련된 독성 없이 첫 번째 처리를 견디었다. 그러나, 5 mg/kg의 가장 낮은 투여량 수준 및 대조 염수에 있는 동물들 만이 실험 마지막까지 생존하였다 (모든 3개 처리). 높은 투여량을 받은 모든 동물들은 두 번째 및 세 번째 투여 사이에 또는 세 번째 투여 후에 사망하였다.
투여량 점증 연구에서 체중 손실 및 치사율
군 최대 ％중량 손실 치사율 관찰
트윈 80-도세탁셀
50 mg/kg
30 mg/kg
15 mg/kg
10 mg/kg

5 mg/kg
N/A
N/A
N/A
N/A

24％
두 번째 및 세 번째 투여 사이에 3/3 사망
두 번째 및 세 번째 투여 사이에 3/3 사망
두 번째 및 세 번째 투여 사이에 3/3 사망
두 번째 및 세 번째 투여 사이에 2/3 사망; 세번째 투여 후 1/3 사망
1/3 사망
Nab-도세탁셀
50 mg/kg
30 mg/kg
15 mg/kg
10 mg/kg

5 mg/kg
N/A
N/A
N/A
N/A

15％
두 번째 및 세 번째 투여 사이에 3/3 사망
두 번째 및 세 번째 투여 사이에 3/3 사망
두 번째 및 세 번째 투여 사이에 3/3 사망
두 번째 및 세 번째 투여 사이에 2/3 사망; 세번째 투여 후 1/3 사망
0/3 사망
대조 염수 3％ 0/3 사망
처리된 동물의 체중 손실을 도 1에 나타낸다. Nab-도세탁셀 및 트윈 80-도세탁셀에 대해 5 mg/kg 도세탁셀 투여량에서 호중성백혈구감소증 비교를 도 2에 나타낸다. Nab-도세탁셀 5 mg/kg 생존 군에 대한 체중 손실은 5 mg/kg 트윈-도세탁셀 군에 비해 상당히 적었다 (p = 0.02+, ANOVA). 이것은 13일에 Nab-도세탁셀 (5 mg/kg) (p<0.0001, ANOVA, 도 2)에 비하여 트윈-도세탁셀 (5 mg/kg)에 대해 상당히 심각한 호중성백혈구감소증과 필적하였다. 생존 5 mg/kg 군에서 실험 마지막에 부검은, 트윈-도세탁셀 군에 있는 2/3 동물에서 비정상을 나타내었다 (흉강에서 유백색 유체 축적의 경우와 복강 벽, 위 및 췌장에 근접한 비정상 비장의 경우). Nab-도세탁셀 (5 mg/kg) 및 염수 동물은 정상이었다.
이러한 예비 연구는 전체 체중 손실의 측면에서 Nab-도세탁셀에 대해 안전성의 상당한 개선을 나타내었다. 호중성백혈구감소증은 트윈-도세탁셀에서 상당히 높았다.
실시예 34
이 실시예는 Nab-도세탁셀의 혈액 동역학을 증명한다. 여기에 기재된 모든 Nab-도세탁셀 제제는 200 mM 시트르산염 및 300 mM NaCl을 함유한다.
쥐를 6개 군 (1군당 3마리)으로 나누었다. 1일에, 각각의 동물의 체중을 재고 하기 나타낸 바와 같이 단일 정맥내 투여량으로 투여하였다:
군 A: 탁소테르, 10 mg/kg
군 B: 탁소테르, 20 mg/kg
군 C: 탁소테르, 30 mg/kg
군 D: Nab-도세탁셀, 10 mg/kg
군 E: Nab-도세탁셀, 20 mg/kg
군 F: Nab-도세탁셀, 30 mg/kg
10 ± 1 분 주입 기간에 걸쳐 시험 물품을 투여하였다. 하기 간격으로 각각의 생쥐의 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플 (200 ㎕)을 수집하였다: 주입 전 (기준); 주입 동안 (주입까지 5분, t=-5분); 및 주입 완료 (t=0). 주입 완료 후 하기 시점에서 혈액을 수집하였다; 5, 10 및 20분; 40±3분; 2시간±5분; 3시간±10분; 4시간±10분; 8시간±10분; 24±1시간; 48±1시간; 및 120±2시간. 혈액 샘플을 그린 탑(소듐 헤파린) 관에 수집하고 대략 2,000rpm에서 대략 10분 동안 원심분리함으로써 혈장 수집을 위해 처리하였다. 도세탁셀 수준의 LC/MS 분석을 위해 ALTA 어낼리티칼 (미국 캘리포니아주 엘도라도 힐스)에 드라이아이스에 적재할 때까지 혈장 샘플을 동결 보관하였다.
실험 결과를 도 3 및 표 5에 나타낸다. 10 mg/kg에서 Nab-도세탁셀 대 탁소테르의 PK 프로파일 사이에 현저한 차이가 존재하지 않았다. 그러나, Nab-도세탁셀과 탁소테르 간의 차이는 20 mg/kg에서 크고, Cmax 및 AUC는 각각 탁소테르의 53％ 및 70％이고, Vz 및 Vss는 각각 탁소테르의 177％ 및 243％였다. 30 mg/kg에서, 다시 한번 차이가 크고 Nab-도세탁셀에 대한 Cmax 및 AUC는 각각 탁소테르의 46％ 및 47％이고 Vz 및 Vss는 각각 탁소테르의 225％ 및 375％였다.
Nab-도세탁셀 및 탁소테르에 대한 PK 매개변수
PK 매개변수 Nab-도세탁셀 탁소테르 p-값
투여량: 10mg/kg
HL (시간)
Tmax (시간)
Cmax (ng/ml)
AUC inf (hr*ng/ml)
Vz (L/kg)
Cl (L/hr/kg)
Vss (L/kg)
8.3+0.3
0.11+0.05
4,330+358
1,588+77
76+6
6.3+0.3
28+1
9.0+3.2
0.14+0.05
4953+1,014
2,069+615
63+14
5.1+1.5
26+9
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
투여량: 20mg/kg
HL (시간)
Tmax (시간)
Cmax (ng/ml)
AUC inf (hr*ng/ml)
Vz (L/kg)
Cl (L/hr/kg)
Vss (L/kg)
6.3+1.8
0.11+0.05
8.546+1,545
3,953+419
46+10
5.1+0.5
17+4
5.1+0.31
0.14+0.05
16,167+2,804
5,664+500
26+1
3.5+0.3
7+1
ns
ns
0.01
0.01
0.02
0.01
0.01
투여량: 30mg/kg
HL (시간)
Tmax (시간)
Cmax (ng/ml)
AUC inf (hr*ng/ml)
Vz (L/kg)
Cl (L/hr/kg)
Vss (L/kg)
7.3+1.0
0.17+0.00
15,800+5,408
7,049+896
45+10
4.3+0.5
15+4
6.9+2.9
0.14+0.05
34,467+14,221
14,881+1,169
20+8
2.0+0.2
4+1
ns
ns
0.1
0.0008
0.03
0.002
0.01
투여량에 대해 AUC를 그래프화할 때, 탁소테르에 대한 비선형이 분명히 명백하고, Nab-도세탁셀 AUC가 투여량에 대해 선형이었다 (도 3d). 이것은 트윈 80의 교질입자 형성 성질, 소수성 교질입자 코어에서 도세탁셀의 높은 용해도, 및 혈장(6)에서 도세탁셀의 격리에 의해 설명될 수 있다. 또한, Nab-도세탁셀에 대한 빠른 조직 분포는, 아브락산(Abraxane) (Nab-파클리탁셀)에 대해 앞서 기재된 과정인 내피 세포를 통한 알부민/카베올리 매개 세포전달작용의 사용에 의해 설명될 수도 있다.
PK 데이타는, 탁소테르 중의 트윈 80이 탁솔의 경우에 크레모포르 EL에서 나타나는 것과 유사하게 혈장 내에서 도세탁셀의 격리를 나타낸다는 것을 제안한다. 그 결과 Nab-도세탁셀에 대해서보다 탁소테르에 대해 더욱 높은 Cmax 및 AUC와 더욱 낮은 분포 부피가 얻어진다. Nab-도세탁셀의 PK는 선형인 반면 트윈 80-도세탁셀 (탁소테르)에 대해서는 투여량에 대해 비-선형이다. 여기에 기재된 투여량, 즉 10 mg/kg, 20 mg/kg 및 30 mg/kg은 약 60 mg/m2, 약 120 mg/m2 및 약 180 mg/m2의 인간 투여량에 상응한다. 전형적으로, Nab-도세탁셀의 PK의 선형 범위는 약 10 내지 180 mg/m2이다.
실시예 35
이 실시예는 트윈 80과 같은 계면활성제에 의한 약물-알부민 상호작용의 억제를 증명한다. 파클리탁셀/도세탁셀에 대한 대용물로서 형광-표지 파클리탁셀(플루탁스 (Flutax))를 사용하여 실험을 수행하였다. 플루탁스는 파클리탁셀과 알부민에 대해 유사한 결합을 갖는 것으로 밝혀졌다.
HSA를 96웰 플라스틱 마이크로플레이트에 고정화하였다. 고정화된 알부민을 1시간 동안 일정한 농도의 플루탁스 및 증가하는 농도의 용매 (크레모포르 EL/EtOH, 트윈 80 및 TPGS)와 반응시켰다. 비결합 리간드를 완충제로 세척해내었다. 결합된 리간드를 형광계를 사용하여 정량화하였다. 지수형 감쇠 방정식을 사용하여 IC50을 결정하였다.
실험의 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4에 나타낸 것과 같이, 알부민-파클리탁셀 상호작용은, 크레모포르 EL/EtOH, 트윈 80 및 TPGS (각각 0.009％, 0.003％ 및 0.008％의 IC50)과 같은 수 불용성 약물의 제제에서 보통 사용되는 용매에 의해 억제되었다. 완전한 억제는 0.02％ 또는 0.2 ㎕ 트윈 80/ml에서 발생하였다. 이것은, 탁소테르 처리된 환자가 약물 주입의 마지막에서 혈액 ml 당 0.07 내지 0.41 ㎕의 트윈 80을 나타내기 때문에 임상적으로 적절하다.
이 실험은, 탁소테르 제제 중의 트윈 80이 알부민에 대한 도세탁셀의 결합을 억제할 수도 있고 gp60/카베올라 메카니즘을 통해 내피 세포전달작용을 막을 수 있다는 것을 증명한다. 상기 연구에서 PK 데이타는 이러한 관찰을 뒷받침한다.
실시예 36
이 실시예는 흉선없는 누드 생쥐에서 H29 결장 암종 이종이식에 대한 Nab-도세탁셀의 항종양 활성의 평가를 제공한다. 생쥐를 대조 군 및 Nab-도세탁셀 군으로 나누었다 (1군 당 N=4 생쥐, 각각 양측성 종양). 여기에 기재된 모든 Nab-도세탁셀 제제는 200mM 시트르산염 및 300mM NaCl을 함유한다.
간략하게, H29 종양을 흉선없는 누드 생쥐에서 피하 이식하고, 100 mm3까지 성장시키고, 대조 (약물 없음) 또는 Nab-도세탁셀 (15 mg/kg, q4dx3, 일시 정맥내주사)로 처리하였다. 종양 크기 및 체중 측정을 주 3회 수득하고 도 5에 그래프화하였다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 대조 ANOVA에 대해 생체내 , p<0.0001에서 HT29 종양의 상당한 억제가 존재하였다. Nab-도세탁셀의 15 mg/kg 투여량에서, 10 내지 20％의 평균 체중 손실은, 이러한 투여량이 Nab-도세탁셀에 대한 MTD와 근접할 수도 있다는 것을 제시한다. 탁소테르에 대한 MTD는 이러한 스케쥴에서 15 mg/kg인 것으로 기록되었다.
실시예 37
이러한 실시예는, 탁소테르에 비해 50％ 더 높은 투여량의 Nab-도세탁셀을 가지고 흉선없는 누드 생쥐에서 HCT116 결장 암종 이종이식을 사용하여, Nab-도세탁셀 및 탁소테르의 항종양 활성을 비교한다. 생쥐를 대조 군, Nab-도세탁셀 군 및 탁소테르 군 (1 군 당 N=10 생쥐)으로 나누었다. 여기에 기재된 모든 Nab-도세탁셀 제제는 200 mM 시트르산염 및 300 mM NaCl을 함유한다.
간략하게, Nab-도세탁셀 및 탁소테르의 항종양 활성을 HCT116 결장 암종 이종이식에서 각각 22 mg/kg q4x3 및 15 mg/kg q4x3의 투여량으로 비교하였다. 실험 결과를 도 6에 나타낸다.
도 6에 나타낸 것과 같이, Nab-도세탁셀 및 탁소테르 양쪽 모두가 대조에 대해 종양 억제를 나타내었다. 하기 나타낸 것과 같이, Nab-도세탁셀 대 탁소테르에서 종양 억제가 개선되었으며 (p=0.03, ANOVA), 체중 손실은 다소 낮지만 2개의 군 사이에서 통계적으로 의미가 없다 (p=ns, ANOVA).
이러한 예비 연구에서, Nab-도세탁셀의 항종양 활성은 탁소테르의 활성에 비해 뛰어났다. 생쥐는 탁소테르에 비해 다소 낮은 전체 체중 손실과 함께 Nab-도세탁셀에 대해 50％ 더 높은 도세탁셀 투여량을 견디었다.
실시예 38
이 실시예는 각각의 제제의 단일 투여량이 주어진 쥐에서 안정화제 (시트르산염/NaCl)를 가진 Nab-도세탁셀 제제 대 탁소테르 (트윈-도세탁셀)의 독성을 비교한다.
수컷 스프라그-다울리 쥐 (160-180 g, n=3/군)에게 탁소테르 또는 Nab-도세탁셀(시트르산염/NaCl)을 주입하였다. 주입 시간은 10분이고, 도세탁셀의 하기 투여량 수준을 사용하였다: 25, 50, 75, 100 및 125 mg/kg. 동물의 체중을 재고 독성/치사율의 징후를 위해 매일 검사하였다. 처리 후 7일에서 퍼센트 치사율(％)을 표 6에 나타낸다.
탁소테르 및 Nab-도세탁셀에 의해 처리된 쥐에서의 퍼센트 치사율
투여량 (mg/kg)
125 100 75 50 25
탁소테르 100％ 100％ 100％ 100％ 100％
Nab-도세탁셀
(+시트르산염)		 66％ 66％ 100％ 33％ 0％
표 6에 나타낸 바와 같이, Nab-도세탁셀 제제는 탁소테르 (트윈-도세탁셀)에 비해 훨씬 더 독성이 낮았다. 이러한 효과는 25 및 50 mg/kg의 투여량에서 특히 뛰어났다. LD50은 Nab-도세탁셀에 대해 63 mg/kg 대 트윈-도세탁셀에 대해 대략 12.5 mg/kg인 것으로 계산되었다.
실시예 39
이 실시예는 PC3 전립선 이종이식 종양 모델에서 전립선 암의 치료에서 Nab-도세탁셀의 효능을 나타낸다.
PC3 종양을 흉선없는 누드 생쥐에 피하 이식하고 100 mm3까지 성장시킨 다음 염수 또는 Nab-도세탁셀 (10, 15, 20 또는 30 mg/kg) 또는 트윈-도세탁셀 (10 mg/kg)으로 q4x3으로 정맥내 처리하였다. 각각의 군에서 6마리 생쥐를 평가하였다.
이 연구의 결과를 도 7에 나타낸다. 모든 6마리 트윈-도세탁셀 처리된 생쥐는 연구 과정에서 사망하였다. 반대로, Nab-도세탁셀은 모든 투여량 수준에서 허용되었다. 15 mg/kg에서 단지 1마리가 사망하였으며, 20 mg/kg 및 30 mg/kg의 높은 투여량 수준에서는 사망이 관찰되지 않았다. Nab-도세탁셀의 모든 투여량 수준에서 종양 억제가 관찰되었다. 특히, 30 mg/kg 투여량에서, 6마리 중에서 6마리가 완전히 퇴화되었다.
분명한 이해를 위해 예증 및 일례로서 상기 본 발명이 어느 정도 상세히 설명되었으나, 어느 정도의 약간의 변화 및 변형을 실행할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 상세한 설명 및 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

Claims (51)

  1. (a) 알부민으로 코팅된 도세탁셀을 포함하는 나노입자, 및 (b) 시트르산염을 포함하고, 여기서 조성물 중의 나노입자는 200 nm 이하의 평균 또는 중간 입자 크기를 갖는 것이며, 조성물의 안정성이 시트르산염을 갖지 않은 조성물의 안정성에 비하여 향상되는 것인 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 물리적으로 안정하고, 재구성 또는 재수화 후에 적어도 8시간 동안 침전 또는 침강 증거를 나타내지 않는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 제약 조성물인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 멸균인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 비경구 투여용으로 적합한 조성물.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 알부민 대 도세탁셀의 중량비가 18:1 이하인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 동결건조된 조성물인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 도세탁셀의 액체 현탁액인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 적어도 1 mg/ml의 농도의 도세탁셀의 액체 현탁액인 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 적어도 15 mg/ml의 농도의 도세탁셀의 액체 현탁액인 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 시트르산염이 시트르산나트륨인 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 조성물의 pH가 7 이상인 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 염화나트륨을 더 포함하는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 200 mM 시트르산나트륨 및 300 mM 염화나트륨을 포함하는 조성물.
  16. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 당을 더 포함하는 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 당이 슈크로스인 조성물.
  18. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 밀봉된 바이알.
  19. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하며, 암의 치료를 위한 조성물의 용도에 대한 지시를 더 포함하는 키트.
  20. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 암이 전립선 암, 결장 암, 유방 암, 두경부 암, 췌장 암, 폐 암 및 난소 암 중 어느 것인 조성물.
  22. 알부민으로 코팅된 도세탁셀을 포함하는 나노입자를 포함한 조성물을 시트르산염과 조합하는 것을 포함하며, 여기서 조성물 중의 나노입자는 200 nm 이하의 평균 또는 중간 입자 크기를 갖는 것이며, 얻어진 조성물이 시트르산염의 첨가 이전에 조성물이 불안정한 조건과 동일한 조건 하에서 안정한 것인, 알부민으로 코팅된 도세탁셀을 포함하는 나노입자를 포함한 조성물의 안정화 방법.
  23. 제22항에 있어서, 하나 이상의 조건 하에서 불안정한 조성물을 동정 및 선택하는 것을 더 포함하는 방법.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
KR1020137019918A 2005-08-31 2006-08-30 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조 방법 KR101457834B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71286505P 2005-08-31 2005-08-31
US60/712,865 2005-08-31
US73696205P 2005-11-14 2005-11-14
US73693105P 2005-11-14 2005-11-14
US60/736,931 2005-11-14
US60/736,962 2005-11-14
PCT/US2006/034103 WO2007027941A2 (en) 2005-08-31 2006-08-30 Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087007603A Division KR101643416B1 (ko) 2005-08-31 2006-08-30 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130091790A KR20130091790A (ko) 2013-08-19
KR101457834B1 true KR101457834B1 (ko) 2014-11-05

Family

ID=41404560

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137019918A KR101457834B1 (ko) 2005-08-31 2006-08-30 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조 방법
KR1020087007603A KR101643416B1 (ko) 2005-08-31 2006-08-30 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087007603A KR101643416B1 (ko) 2005-08-31 2006-08-30 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조방법

Country Status (13)

Country Link
US (2) US8034765B2 (ko)
EP (2) EP3527202A1 (ko)
JP (1) JP5368093B2 (ko)
KR (2) KR101457834B1 (ko)
CN (1) CN101291658B (ko)
AU (1) AU2006284657B2 (ko)
BR (1) BRPI0615292A8 (ko)
CA (1) CA2620389C (ko)
ES (1) ES2719093T3 (ko)
IL (3) IL189600A (ko)
NO (3) NO343793B1 (ko)
NZ (2) NZ592132A (ko)
WO (1) WO2007027941A2 (ko)

Families Citing this family (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US20070117862A1 (en) * 1993-02-22 2007-05-24 Desai Neil P Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US8137684B2 (en) 1996-10-01 2012-03-20 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20030199425A1 (en) * 1997-06-27 2003-10-23 Desai Neil P. Compositions and methods for treatment of hyperplasia
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
EP1023050B1 (en) * 1997-06-27 2013-09-25 Abraxis BioScience, LLC Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
GB0011903D0 (en) * 2000-05-18 2000-07-05 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
SI1585548T1 (sl) 2002-12-09 2018-11-30 Abraxis Bioscience, Llc Sestave in metode odmerjanja farmakoloških sredstev
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
PL1853250T3 (pl) * 2005-02-18 2012-03-30 Abraxis Bioscience Llc Kombinacje i sposoby podawania środków terapeutycznych oraz terapia skojarzona
US20070166388A1 (en) * 2005-02-18 2007-07-19 Desai Neil P Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
CN101291659A (zh) * 2005-08-31 2008-10-22 阿布拉科斯生物科学有限公司 包含水难溶性药剂和抗微生物剂的组合物
US8034765B2 (en) 2005-08-31 2011-10-11 Abraxis Bioscience, Llc Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability
BRPI0600194A (pt) 2006-01-30 2007-10-23 Quiral Quimica Do Brasil S A composições farmacêuticas contendo docetaxel e um inibidor de degradação e processo de obtenção das mesmas
US20080280987A1 (en) * 2006-08-31 2008-11-13 Desai Neil P Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases
US8168661B2 (en) * 2006-11-06 2012-05-01 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8168662B1 (en) 2006-11-06 2012-05-01 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8178564B2 (en) * 2006-11-06 2012-05-15 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8173686B2 (en) 2006-11-06 2012-05-08 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
WO2008076373A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Abraxis Bioscience, Llc Breast cancer therapy based on hormone receptor status with nanoparticles comprising taxane
US20110033528A1 (en) * 2009-08-05 2011-02-10 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Stabilized picoplatin oral dosage form
CA3201293A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticle comprising rapamycin and albumin as anticancer agent
MX2009010907A (es) 2007-04-13 2010-03-17 Univ North Texas Formulacion del agente activo cargado en nanoparticulas de plga activadas para nano-terapeuticos direccionados para el cancer.
US20100290982A1 (en) * 2007-04-13 2010-11-18 University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth Solid in oil/water emulsion-diffusion-evaporation formulation for preparing curcumin-loaded plga nanoparticles
CN102014918A (zh) * 2007-04-20 2011-04-13 太阳医药工业有限公司 由微量沉淀产生的药学组合物
EP3326630A3 (en) 2007-05-03 2018-08-29 Abraxis BioScience, LLC Methods and compositions for treating pulmonary hypertension
ES2435452T3 (es) * 2007-06-01 2013-12-19 Abraxis Bioscience, Llc Métodos y composiciones para tratar un cáncer recurrente
JP2010530872A (ja) * 2007-06-22 2010-09-16 サイドース・エルエルシー Ｔｗｅｅｎ８０を含まないドセタキセル可溶化製剤
TW200916094A (en) * 2007-06-27 2009-04-16 Poniard Pharmaceuticals Inc Stabilized picoplatin dosage form
US20100260832A1 (en) * 2007-06-27 2010-10-14 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for ovarian cancer
CN101809024A (zh) * 2007-07-16 2010-08-18 铂雅制药公司 吡铂的口服制剂
WO2009078755A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Ardenia Investments, Ltd. Drug delivery system for administration of a water soluble, cationic and amphiphilic pharmaceutically active substance
WO2009078756A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Ardenia Investments, Ltd. Drug delivery system for administration of a water soluble, cationic and amphiphilic pharmaceutically active substance
WO2009078754A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Ardenia Investments, Ltd. Drug delivery system for administration of poorly water soluble pharmaceutically active substances
US9801818B2 (en) * 2007-12-31 2017-10-31 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Method for stabilizing amphiphilic block copolymer micelle composition containing poorly water-soluble drug
CN101485629B (zh) * 2008-01-16 2013-01-23 沈阳药科大学 一种给药系统及其制备方法
EP2249827A4 (en) * 2008-02-08 2012-05-30 Poniard Pharmaceuticals Inc USE OF PICOPLATIN AND CETUXIMAB IN THE TREATMENT OF COLORECTAL CANCER
JPWO2009125858A1 (ja) * 2008-04-07 2011-08-04 静岡県公立大学法人 ２−インドリノン誘導体を含有する脂質分散体製剤
MX2010011165A (es) * 2008-04-10 2011-02-22 Abraxis Bioscience Llc Composiciones de derivados de taxano hidrofobos y sus usos.
KR101100867B1 (ko) * 2008-05-14 2012-01-02 주식회사 운화 주목의 형성층 또는 전형성층 유래 식물줄기세포주를 유효성분으로 함유하는 항산화, 항염증 또는 항노화용 조성물
WO2010005726A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same
PL2774608T3 (pl) * 2008-06-16 2020-05-18 Pfizer Inc. Polimerowe nanocząstki napełnione lekiem oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania
EP2309991B1 (en) 2008-06-16 2019-03-06 Pfizer Inc Therapeutic polymeric nanoparticles comprising vinca alkaloids and methods of making and using same
US8324426B2 (en) * 2008-08-28 2012-12-04 Telik, Inc. Formulations of canfosfamide and their preparation
US20100056825A1 (en) * 2008-08-28 2010-03-04 Telik, Inc. Formulations of canfosfamide and their preparation
US8541360B2 (en) * 2008-11-19 2013-09-24 Ben Venue Laboratories, Inc. Parenteral formulations comprising sugar-based esters and ethers
BRPI0922823A2 (pt) 2008-12-11 2015-08-18 Abraxis Bioscience Llc Combinações e modos de administração de agentes terapêuticos e terapia de combinação
US8563041B2 (en) * 2008-12-12 2013-10-22 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same
US20100216804A1 (en) * 2008-12-15 2010-08-26 Zale Stephen E Long Circulating Nanoparticles for Sustained Release of Therapeutic Agents
MX2011009452A (es) 2009-03-13 2011-11-29 Abraxis Bioscience Llc Terapia de combinacion con derivados tiocolchicina.
CN102458112A (zh) * 2009-04-10 2012-05-16 阿布拉科斯生物科学有限公司 纳米颗粒制剂及其用途
MX340055B (es) * 2009-04-15 2016-06-22 Abraxis Bioscience Llc Metodos y composiciones de nanoparticulas sin priones.
CN102427834A (zh) 2009-04-28 2012-04-25 苏尔莫迪克斯公司 用于递送生物活性剂的装置和方法
US20120135053A1 (en) * 2009-06-19 2012-05-31 Filipcsei Genoveva Nanoparticulate telmisartan compositions and process for the preparation thereof
WO2011017835A1 (en) * 2009-08-11 2011-02-17 Nanjing University Preparation method of protein or peptide nanoparticles for in vivo drug delivery by unfolding and refolding
DK2470173T3 (en) 2009-08-25 2016-06-06 Abraxis Bioscience Llc Combination therapy of nanoparticle composition of the taxane and the hedgehog inhibitors
US8541465B2 (en) * 2009-10-19 2013-09-24 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid and/or dihydrolipoic acid
US20110092579A1 (en) * 2009-10-19 2011-04-21 Scidose Llc Solubilized formulation of docetaxel
US8476310B2 (en) 2009-10-19 2013-07-02 Scidose Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US7772274B1 (en) 2009-10-19 2010-08-10 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US8912228B2 (en) 2009-10-19 2014-12-16 Scidose Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
CN102811743B (zh) 2009-12-11 2015-11-25 佰恩德治疗股份有限公司 冻干治疗颗粒的稳定制剂
WO2011084513A2 (en) 2009-12-15 2011-07-14 Bind Biosciences, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers
JP2013518097A (ja) 2010-01-26 2013-05-20 イッサム リサーチ ディヴェロップメント カンパニー オブ ザ ヘブリュー ユニバーシティー オブ エルサレム エルティーディー 肺高血圧を予防および治療するための組成物および方法
WO2011097149A2 (en) * 2010-02-03 2011-08-11 Oncbiomune, L.L.C. Taxane-and taxoid-protein compositions
MX359413B (es) 2010-03-26 2018-09-27 Abraxis Bioscience Llc Metodos de tratamiento de carcinoma hepatocelular.
MX2012011155A (es) 2010-03-29 2012-12-05 Abraxis Bioscience Llc Metodos para mejorar suministros de farmacos y efectividad de agentes terapeuticos.
MX364637B (es) 2010-03-29 2019-05-03 Abraxis Bioscience Llc Star Platino y nanopartículas que incluyen placlitaxel/albúmina para usarse en el trartamiento de nsclc.
JP5944887B2 (ja) 2010-04-26 2016-07-05 ノボザイムス アクティーゼルスカブ 酵素顆粒
CN102970990A (zh) 2010-05-03 2013-03-13 帝国制药美国公司 非水性紫杉烷前-乳剂制剂以及制备和使用该制剂的方法
NZ708506A (en) 2010-06-02 2016-08-26 Abraxis Bioscience Llc Methods of treating bladder cancer
KR20180049180A (ko) * 2010-06-04 2018-05-10 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 췌장암의 치료 방법
SG10201504590WA (en) 2010-06-07 2015-07-30 Abraxis Bioscience Llc Combination Therapy Methods For Treating Proliferative Diseases
TWI511725B (zh) * 2010-11-10 2015-12-11 Tasly Holding Group Co Ltd A taxane-containing drug solution containing chelating agent and a preparation method thereof
WO2012101242A1 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 Capsulution Pharma Ag Novel pharmaceutical suspension for parenteral application
EP2694056B1 (en) 2011-04-01 2019-10-16 AstraZeneca AB Therapeutic treatment
KR102108959B1 (ko) 2011-04-28 2020-05-11 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 나노입자 조성물의 혈관내 전달 및 그의 용도
PL2707030T3 (pl) 2011-05-09 2020-08-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research Metody leczenia raka
US9861727B2 (en) 2011-05-20 2018-01-09 Surmodics, Inc. Delivery of hydrophobic active agent particles
US10213529B2 (en) 2011-05-20 2019-02-26 Surmodics, Inc. Delivery of coated hydrophobic active agent particles
US8883177B2 (en) * 2011-06-28 2014-11-11 Nian Wu Pharmaceutical compositions for parenteral administration
TW201700103A (zh) 2011-11-01 2017-01-01 西建公司 利用胞嘧啶核苷類似物之口服配方治療癌症的方法
LT2785349T (lt) 2011-11-30 2019-12-10 Astrazeneca Ab Kombinuotas vėžio gydymas
WO2013085902A1 (en) 2011-12-05 2013-06-13 The University Of Texas M.D. Combination therapy methods for treating an inflammatory breast cancer
KR20140107417A (ko) 2011-12-14 2014-09-04 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 입자의 동결건조 또는 동결을 위한 중합체 부형제의 용도
WO2013115559A1 (ko) * 2012-01-30 2013-08-08 성균관대학교 산학협력단 수난용성 약물을 내부에 포함하는 알부민 나노입자 제조방법
WO2014002108A1 (en) 2012-06-27 2014-01-03 Amrita Vishwa Vidyapeetham University A core-shell nanostructure on the basis of proteins with corresponding therapeutic agents
SI2833905T1 (en) 2012-04-04 2018-08-31 Halozyme, Inc. Combination therapy with hyaluronidase and tumane-directed taxane
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
EA201492145A1 (ru) * 2012-05-18 2015-03-31 Ой Филана Лтд. Препарат пролонгированного действия на основе доцетаксела для лечения рака
JP6039256B2 (ja) * 2012-06-15 2016-12-07 高砂香料工業株式会社 可溶化促進剤
TR201909389T4 (tr) 2012-09-17 2019-07-22 Pfizer Terapötik nanopartikülleri hazırlamaya yönelik proses.
EP2903610B1 (en) 2012-10-01 2021-11-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Cancer treatments
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
US11246963B2 (en) 2012-11-05 2022-02-15 Surmodics, Inc. Compositions and methods for delivery of hydrophobic active agents
US9149455B2 (en) 2012-11-09 2015-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating melanoma
EA022182B1 (ru) * 2012-12-24 2015-11-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" Способ получения липосомальной формы доцетаксела
CN103908430A (zh) * 2013-01-07 2014-07-09 苏州纳晶医药技术有限公司 一种稳定的包裹紫杉醇固体蛋白纳米粒及其质量控制方法
US9511046B2 (en) 2013-01-11 2016-12-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating pancreatic cancer
WO2014121137A2 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Glialogix, Inc. Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative and other diseases
CA2900668A1 (en) 2013-02-11 2014-08-14 Abraxis Bioscience, Llc Treatment of melanoma with nanoparticles comprising paclitaxel
KR102222346B1 (ko) 2013-03-04 2021-03-02 아스트라제네카 아베 조합 치료
CA2903454A1 (en) 2013-03-12 2014-10-02 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating lung cancer
CN105209035A (zh) 2013-03-13 2015-12-30 阿布拉科斯生物科学有限公司 治疗儿童实体瘤的方法
EP2968191B1 (en) 2013-03-14 2021-06-16 Abraxis BioScience, LLC Methods of treating bladder cancer
CN105491999A (zh) * 2013-06-28 2016-04-13 佰恩德治疗股份有限公司 用于癌症治疗的多西他赛聚合纳米颗粒
MX2016012009A (es) 2014-03-14 2016-12-05 Pfizer Nanoparticulas terapeuticas que comprenden un agente terapeutico, y metodos para su elaboracion y uso.
EA201692502A1 (ru) 2014-06-16 2017-09-29 Мэйо Фаундейшн Фор Медикал Эдьюкейшн Энд Рисерч Лечение миелом
US20150359810A1 (en) 2014-06-17 2015-12-17 Celgene Corporation Methods for treating epstein-barr virus (ebv) associated cancers using oral formulations of 5-azacytidine
US9446148B2 (en) 2014-10-06 2016-09-20 Mayo Foundation For Medical Education And Research Carrier-antibody compositions and methods of making and using the same
CN113244191A (zh) * 2014-11-05 2021-08-13 西莱克塔生物科技公司 与具有处于稳定的超饱和状态之雷帕霉素的合成纳米颗粒相关的方法和组合物
US10705070B1 (en) 2015-03-05 2020-07-07 Abraxis Bioscience, Llc Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and poorly water soluble drug
US10527604B1 (en) 2015-03-05 2020-01-07 Abraxis Bioscience, Llc Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and paclitaxel
CN106137969B (zh) * 2015-04-03 2020-05-15 四川科伦药物研究院有限公司 多西他赛白蛋白纳米粒药物组合物及其制备方法及应用
US20160346219A1 (en) 2015-06-01 2016-12-01 Autotelic Llc Phospholipid-coated therapeutic agent nanoparticles and related methods
DK3302431T3 (da) 2015-06-04 2020-11-30 Crititech Inc Taxanpartikler og anvendelse deraf
RS62743B1 (sr) 2015-06-29 2022-01-31 Abraxis Bioscience Llc Nanočestice koje sadrže sirolimus i albumin za primenu u lečenju tumora epiteloidnih ćelija
TW201707725A (zh) 2015-08-18 2017-03-01 美國馬友醫藥教育研究基金會 載體－抗體組合物及其製造及使用方法
CN105012251A (zh) * 2015-08-24 2015-11-04 吉林大学 注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米粒冻干制剂及制备方法
CA2998483C (en) 2015-09-16 2022-09-06 Dfb Soria, Llc Delivery of drug nanoparticles and methods of use thereof
TW201713360A (en) 2015-10-06 2017-04-16 Mayo Foundation Methods of treating cancer using compositions of antibodies and carrier proteins
WO2017120501A1 (en) 2016-01-07 2017-07-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of treating cancer with interferon
EP3413874A4 (en) 2016-02-12 2020-01-22 Mayo Foundation for Medical Education and Research HEMATOLOGICAL CANCER TREATMENTS
WO2017143092A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Nant Holdings Ip, Llc Methods of immunogenic modulation
US11305020B2 (en) 2016-03-21 2022-04-19 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods for reducing toxicity of a chemotherapeutic drug
WO2017165439A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods for improving the therapeutic index for a chemotherapeutic drug
AU2017281126A1 (en) 2016-03-24 2018-10-04 Nant Holdings Ip, Llc Sequence arrangements and sequences for neoepitope presentation
CA3018989A1 (en) 2016-04-04 2017-10-12 Crititech, Inc. Methods for solid tumor treatment
US10618969B2 (en) 2016-04-06 2020-04-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Carrier-binding agent compositions and methods of making and using the same
KR20210010678A (ko) 2016-06-30 2021-01-27 난트 홀딩스 아이피, 엘엘씨 난트 암 백신
US11548946B2 (en) 2016-09-01 2023-01-10 Mayo Foundation For Medical Education And Research Carrier-PD-L1 binding agent compositions for treating cancers
MX2019002473A (es) 2016-09-01 2019-09-18 Mayo Found Medical Education & Res Métodos y composiciones para el direccionamiento de cánceres de células t.
US11590098B2 (en) 2016-09-06 2023-02-28 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of treating triple-negative breast cancer using compositions of antibodies and carrier proteins
CA3035655A1 (en) 2016-09-06 2018-03-15 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of treating pd-l1 expressing cancer
US11311631B2 (en) * 2016-09-06 2022-04-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Paclitaxel-albumin-binding agent compositions and methods for using and making the same
US20180110760A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Glialogix, Inc. Compositions and methods for the treatmentof neurodegenerative and other diseases
WO2018094309A2 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Nant Holdings Ip, Llc Fractal combination therapy
US10898446B2 (en) 2016-12-20 2021-01-26 Surmodics, Inc. Delivery of hydrophobic active agents from hydrophilic polyether block amide copolymer surfaces
WO2018148381A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 Nantcell, Inc. Maximizing t-cell memory and compositions and methods therefor
WO2018170196A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Dfb Soria, Llc Topical therapy for the treatment of skin malignancies using nanoparticles of taxanes
CN116983395A (zh) 2017-04-24 2023-11-03 河谷细胞有限公司 靶向性新表位载体及其方法
JP2020523285A (ja) * 2017-06-09 2020-08-06 クリチテック，インコーポレイテッド 抗腫瘍粒子の嚢胞内注入による上皮嚢胞の治療
JP6840869B2 (ja) 2017-06-14 2021-03-10 クリチテック，インコーポレイテッド 肺障害の治療方法
EP3691631A1 (en) 2017-10-03 2020-08-12 Crititech, Inc. Local delivery of antineoplastic particles in combination with systemic delivery of immunotherapeutic agents for the treatment of cancer
IL274444B1 (en) 2017-11-06 2024-02-01 Rapt Therapeutics Inc Chemokine receptor modulators for the treatment of Epstein-Barr virus-positive cancer
WO2019143606A1 (en) 2018-01-17 2019-07-25 Nantbio, Inc. Enhanced immunogenicity for gpi-anchored antigens
US11497726B2 (en) 2018-03-16 2022-11-15 Dfb Soria, Ll. Topical therapy for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) and cervical cancer using nanoparticles of taxanes
SG11202009145PA (en) 2018-03-20 2020-10-29 Abraxis Bioscience Llc Methods of treating central nervous system disorders via administration of nanoparticles of an mtor inhibitor and an albumin
US11823773B2 (en) 2018-04-13 2023-11-21 Nant Holdings Ip, Llc Nant cancer vaccine strategies
WO2019222435A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
CN110496103B (zh) * 2018-05-18 2022-05-10 上海维洱生物医药科技有限公司 一种多西他赛棕榈酸酯脂质体及其制备方法
WO2019231499A1 (en) * 2018-05-31 2019-12-05 Crititech, Inc. Use of antineoplastic agents to stimulate the immune system for treatment of cancer
TW202128154A (zh) 2019-10-28 2021-08-01 美商亞伯辛生物科學有限責任公司 蛋白素及雷帕黴素(rapamycin)之醫藥組合物
US20220370623A1 (en) * 2019-11-05 2022-11-24 Luminus Biosciences, Inc. Nanoparticles Comprising Prodrugs Stabilized by Albumin for Treatment of Cancer and Other Diseases
KR102576559B1 (ko) * 2021-06-14 2023-09-08 충북대학교 산학협력단 도세탁셀 및 아파티닙이 봉입된 알부민 나노입자 및 이의 용도
WO2023194441A1 (en) 2022-04-05 2023-10-12 Istituto Nazionale Tumori Irccs - Fondazione G. Pascale Combination of hdac inhibitors and statins for use in the treatment of pancreatic cancer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030021935A (ko) * 2001-09-10 2003-03-15 주식회사 중외제약 파클리탁셀 주사제 조성물
US20040105821A1 (en) * 2002-09-30 2004-06-03 Howard Bernstein Sustained release pharmaceutical formulation for inhalation

Family Cites Families (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2608988B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
US5334582A (en) * 1988-06-22 1994-08-02 Applied Microbiology, Inc. Pharmaceutical bacteriocin compositions and methods for using the same
US4960799A (en) * 1988-09-13 1990-10-02 Ciba-Geigy Corporation Stabilized aqueous solutions of pharmaceutically acceptable salts of ortho-(2,6-dichlorophenyl)-aminophenylacetic acid for opthalmic use
US5580575A (en) * 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US6120805A (en) * 1990-04-06 2000-09-19 Rhone-Poulenc Rorer Sa Microspheres, process for their preparation and their use
US5725804A (en) * 1991-01-15 1998-03-10 Hemosphere, Inc. Non-crosslinked protein particles for therapeutic and diagnostic use
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
PT835657E (pt) * 1992-11-27 2004-11-30 Mayne Pharma Usa Inc Composicao injectavel estavel de paclitaxel
US5997904A (en) 1993-02-22 1999-12-07 American Bioscience, Inc. Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US5665383A (en) * 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of immunostimulating agents for in vivo delivery
US5650156A (en) * 1993-02-22 1997-07-22 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of nutriceuticals and compositions useful therefor
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6528067B1 (en) * 1993-02-22 2003-03-04 American Bioscience, Inc. Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof
EP0693924B2 (en) * 1993-02-22 2008-04-09 Abraxis BioScience, Inc. Methods for (in vivo) delivery of biologics and compositions useful therefor
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6753006B1 (en) * 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US5362478A (en) 1993-03-26 1994-11-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell
US6749868B1 (en) * 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20070117862A1 (en) * 1993-02-22 2007-05-24 Desai Neil P Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5665382A (en) * 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery
DE69435342D1 (de) * 1993-07-19 2011-05-05 Angiotech Pharm Inc Anti-Angiogene Mittel und Verfahren zu deren Verwendung
US5731355A (en) * 1994-03-22 1998-03-24 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions of propofol and edetate
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
FR2722191B1 (fr) * 1994-07-08 1996-08-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4-acetoxy2alpha-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta,10beta trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alpha-yle
DE4438577A1 (de) * 1994-10-28 1996-05-02 Basf Ag Selbsttragende Dübelmasse für die chemische Befestigungstechnik
US5681846A (en) * 1995-03-17 1997-10-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Extended stability formulations for paclitaxel
US6964947B1 (en) * 1995-11-07 2005-11-15 Genentech, Inc. Stabilizing formulation for NGF
US6537539B2 (en) * 1996-01-11 2003-03-25 Human Genome Sciences, Inc. Immune cell cytokine
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
EA002400B1 (ru) * 1996-03-12 2002-04-25 Пи Джи-Ти Экс Эл Компани, Л.П. Водорастворимые пролекарства противоракового действия
US5637625A (en) * 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
KR100330373B1 (ko) * 1996-05-28 2002-11-07 주식회사한국신약 탁솔을 함유한 주사용 약제 조성물
US5731556A (en) * 1996-09-30 1998-03-24 Ingersoll-Rand Company Muffler for pneumatic device
US8137684B2 (en) * 1996-10-01 2012-03-20 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20050019266A1 (en) * 1997-05-06 2005-01-27 Unger Evan C. Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US6416740B1 (en) 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
US20020039594A1 (en) * 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
CH692322A5 (it) 1997-05-26 2002-05-15 Westy Ag Formulazione iniettabile limpida di Propofol.
EP1023050B1 (en) * 1997-06-27 2013-09-25 Abraxis BioScience, LLC Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20030199425A1 (en) * 1997-06-27 2003-10-23 Desai Neil P. Compositions and methods for treatment of hyperplasia
US8853260B2 (en) * 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6217886B1 (en) * 1997-07-14 2001-04-17 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Materials and methods for making improved micelle compositions
DE69936911T2 (de) 1998-02-10 2008-05-15 Sicor Inc., Irvine Propofolhaltiges arzneimittel enthaltend sulfite
US6914130B2 (en) * 1998-06-17 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
WO2000006152A1 (en) * 1998-07-30 2000-02-10 Novopharm Biotech, Inc. Pharmaceutically acceptable composition comprising an aqueous solution of paclitaxel and albumin
AU759641B2 (en) * 1998-08-19 2003-04-17 Skyepharma Canada Inc. Injectable aqueous dispersions of propofol
US6150423A (en) 1998-10-15 2000-11-21 Phoenix Scientific, Inc. Propofol-based anesthetic and method of making same
US6028108A (en) * 1998-10-22 2000-02-22 America Home Products Corporation Propofol composition comprising pentetate
US6140374A (en) 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6140373A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
EE200100342A (xx) * 1998-12-23 2002-10-15 Idea Ag Parendatud ravimvorm in vivo mitteinvasiivseks paikseks rakendamiseks
DE69922252T2 (de) * 1999-01-28 2005-12-01 Patel, Dinesh Shantilal Parenterale lösungen enthaltend propofol (2,6-diisopropylphenol) und 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol als lösungsmittel
US6177477B1 (en) * 1999-03-24 2001-01-23 American Home Products Corporation Propofol formulation containing TRIS
US6100302A (en) * 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics
EP1171117A4 (en) * 1999-04-22 2002-08-07 American Bioscience Inc LONG-TERM ADMINISTRATION OF PHARMACOLOGICALLY ACTIVE AGENTS
US6610317B2 (en) * 1999-05-27 2003-08-26 Acusphere, Inc. Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof
EP1202719B1 (en) * 1999-06-21 2006-05-31 Kuhnil Pharmaceutical Co., Ltd. Anesthetic composition for intravenous injection comprising propofol
GB9920548D0 (en) * 1999-08-31 1999-11-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Treatment of hepatocellular carcinoma
ITMI20001107A1 (it) 2000-05-18 2001-11-18 Acs Dobfar Spa Metodo per il trattamento di tumori solici mediante microparticelle di albumina incorporanti paclitaxel
US6726919B2 (en) * 2000-06-16 2004-04-27 Rtp Pharma, Inc. Injectable dispersion of propofol
WO2002003957A2 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Compositions for sustained release of antineoplastic taxanes, and methods of making and using the same
DE10036871A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-14 Pharmasol Gmbh Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe
US6623765B1 (en) 2000-08-01 2003-09-23 University Of Florida, Research Foundation, Incorporated Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs
WO2002043765A2 (en) * 2000-11-28 2002-06-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof
US6399087B1 (en) * 2000-12-20 2002-06-04 Amphastar Pharmaceuticals, Inc. Propofol formulation with enhanced microbial inhibition
US6972448B2 (en) * 2000-12-31 2005-12-06 Texas Instruments Incorporated Sub-lithographics opening for back contact or back gate
US20030157161A1 (en) * 2001-05-01 2003-08-21 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory conditions utilizing protein or polysaccharide containing anti-microtubule agents
US20030099674A1 (en) * 2001-08-11 2003-05-29 Chen Andrew X. Lyophilized injectable formulations containing paclitaxel or other taxoid drugs
US20040210289A1 (en) 2002-03-04 2004-10-21 Xingwu Wang Novel nanomagnetic particles
US20040143004A1 (en) * 2002-02-26 2004-07-22 Joseph Fargnoli Metronomic dosing of taxanes
ITMI20020680A1 (it) 2002-03-29 2003-09-29 Acs Dobfar Spa Composizione antitumorale migliorata a base di paclitaxel e metodo per il suo ottenimento
ITMI20020681A1 (it) 2002-03-29 2003-09-29 Acs Dobfar Spa Procedimento per la produzione di nanoparticelle di paclitaxel ed albumina
US20040009168A1 (en) * 2002-04-05 2004-01-15 Elizabet Kaisheva Multidose antibody formulation
EP2305710A3 (en) 2002-06-03 2013-05-29 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US20040126360A1 (en) * 2002-10-09 2004-07-01 Manning Mark C. Oral formulations for proteins and polypeptides
SI1585548T1 (sl) 2002-12-09 2018-11-30 Abraxis Bioscience, Llc Sestave in metode odmerjanja farmakoloških sredstev
MXPA05006169A (es) 2002-12-09 2006-03-30 American Biosciences Composiciones y metodos para el suministro de agentes farmacologicos.
US6838569B2 (en) 2002-12-16 2005-01-04 Dabur India Limited Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate
US20040171560A1 (en) * 2002-12-23 2004-09-02 Dabur Research Foundation Stabilized pharmaceutical composition
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US6900184B2 (en) 2003-04-14 2005-05-31 Wyeth Holdings Corporation Compositions containing pipercillin and tazobactam useful for injection
CN1268619C (zh) * 2003-05-08 2006-08-09 上海迪赛诺化学制药有限公司 多烯紫杉醇三水化合物的制备方法
CN101274098A (zh) 2003-05-30 2008-10-01 健泰科生物技术公司 利用抗-vegf抗体的治疗
EP1643969A2 (en) * 2003-07-11 2006-04-12 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for hydrophobic drug delivery
US20050152979A1 (en) * 2003-09-05 2005-07-14 Cell Therapeutics, Inc. Hydrophobic drug compositions containing reconstitution enhancer
PT2489364E (pt) 2003-11-06 2015-04-16 Seattle Genetics Inc Compostos de monometilvalina conjugados com anticorpos
EP1692279A4 (en) 2003-11-19 2006-12-27 Merck & Co Inc VIRUS PREPARATIONS CONTAINING A CONSERVATIVE
AU2004293463A1 (en) 2003-11-20 2005-06-09 Angiotech International Ag Implantable sensors and implantable pumps and anti-scarring agents
WO2005061474A1 (en) * 2003-12-12 2005-07-07 Quiral Química Do Brasil Process for the preparation of anhydrous and hydrated active pharmaceutical ingredients (apis); stable pharmaceutical compositions prepared from the same and uses of said compositions
KR20050099311A (ko) * 2004-04-09 2005-10-13 에이엔에이치 케어연구소(주) 주사제용 항암제 조성물
US8420603B2 (en) * 2004-05-14 2013-04-16 Abraxis Bioscience, Llc SPARC and methods of use thereof
US20060079672A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-13 Paul Glidden Kits for modulating angiogenesis
DE602005025805D1 (de) 2004-12-21 2011-02-17 Nektar Therapeutics San Carlos Stabilisierte polymer-thiol-reagenzien
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
JP2008535475A (ja) * 2005-02-18 2008-09-04 アブラクシス バイオサイエンス、インコーポレイテッド Ｑ３ｓｐａｒｃ欠失変異体及びその使用
PL1853250T3 (pl) * 2005-02-18 2012-03-30 Abraxis Bioscience Llc Kombinacje i sposoby podawania środków terapeutycznych oraz terapia skojarzona
US20070166388A1 (en) * 2005-02-18 2007-07-19 Desai Neil P Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
CA2598441A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate formulations of docetaxel and analogues thereof
CN101137395B (zh) 2005-03-14 2012-10-31 株式会社大塚制药工场 含有水难溶性药物的医药组合物
AU2006257718A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Hospira Australia Pty Ltd Liquid pharmaceutical formulations of docetaxel
CA2611592A1 (en) 2005-06-17 2006-12-21 Hospira Australia Pty Ltd Liquid pharmaceutical formulations of docetaxel
US20070025910A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Norenberg Jeffrey P Anticancer therapy
CN101291659A (zh) * 2005-08-31 2008-10-22 阿布拉科斯生物科学有限公司 包含水难溶性药剂和抗微生物剂的组合物
US8034765B2 (en) 2005-08-31 2011-10-11 Abraxis Bioscience, Llc Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability
US20070142457A1 (en) * 2005-10-12 2007-06-21 Alessandro Pontiroli Crystalline forms of docetaxel and processes for their preparation
EP1998808A1 (en) 2006-02-21 2008-12-10 Dabur Pharma Limited Stable pharmaceutical composition of taxanes
KR20080100264A (ko) 2006-03-21 2008-11-14 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 도세탁셀의 다형체와 그 제조방법
US20080280987A1 (en) 2006-08-31 2008-11-13 Desai Neil P Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases
US8909947B2 (en) * 2006-09-28 2014-12-09 Dell Products L.P. System and method for remote use of information handling system audio components
WO2008076373A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Abraxis Bioscience, Llc Breast cancer therapy based on hormone receptor status with nanoparticles comprising taxane
MX2010011165A (es) 2008-04-10 2011-02-22 Abraxis Bioscience Llc Composiciones de derivados de taxano hidrofobos y sus usos.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030021935A (ko) * 2001-09-10 2003-03-15 주식회사 중외제약 파클리탁셀 주사제 조성물
US20040105821A1 (en) * 2002-09-30 2004-06-03 Howard Bernstein Sustained release pharmaceutical formulation for inhalation

Also Published As

Publication number Publication date
US8034765B2 (en) 2011-10-11
WO2007027941A3 (en) 2007-04-26
NO20190526A1 (no) 2008-05-28
NZ592132A (en) 2012-12-21
US20090196933A1 (en) 2009-08-06
NO20081576L (no) 2008-05-28
NO20200320A1 (no) 2008-05-28
CA2620389A1 (en) 2007-03-08
IL247486A0 (en) 2016-11-30
EP1928435B1 (en) 2019-01-09
NZ566705A (en) 2011-06-30
CN101291658B (zh) 2014-04-16
AU2006284657B2 (en) 2012-07-19
BRPI0615292A8 (pt) 2018-03-06
AU2006284657A1 (en) 2007-03-08
EP1928435B8 (en) 2019-03-20
JP5368093B2 (ja) 2013-12-18
NO343793B1 (no) 2019-06-11
WO2007027941A2 (en) 2007-03-08
US7981445B2 (en) 2011-07-19
ES2719093T3 (es) 2019-07-08
IL247486B (en) 2020-02-27
BRPI0615292A2 (pt) 2011-05-17
JP2009507027A (ja) 2009-02-19
CN101291658A (zh) 2008-10-22
IL272236A (en) 2020-02-27
IL189600A0 (en) 2008-08-07
KR101643416B1 (ko) 2016-07-27
US20070082838A1 (en) 2007-04-12
KR20080065599A (ko) 2008-07-14
CA2620389C (en) 2014-06-17
KR20130091790A (ko) 2013-08-19
NO344945B1 (no) 2020-07-27
EP1928435A2 (en) 2008-06-11
IL189600A (en) 2016-09-29
EP3527202A1 (en) 2019-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101457834B1 (ko) 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조 방법
RU2451510C2 (ru) Композиции и способы получения слаборастворимых в воде лекарственных средств с увеличенной стабильностью
KR20140027554A (ko) 약리학적 물질의 조성물 및 그 전달방법
RU2522977C2 (ru) Композиции и способы доставки фармакологических агентов
MX2008002742A (en) Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability
UA96273C2 (uk) Композиція доцетакселу і цитрату для лікування раку

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
B701 Decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171017

Year of fee payment: 4