KR20210010678A - 난트 암 백신 - Google Patents

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KR20210010678A
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KR
South Korea
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tumor
cells
treatment
pharmaceutical composition
cancer
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KR1020217002163A
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패트릭 순-시옹
케이반 니아지
샤루즈 라비자데
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난트 홀딩스 아이피, 엘엘씨
난트셀, 인크.
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Publication date
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Abstract

암 면역편집(cancer immunoediting)의 탈출 단계(escape phase)로부터 암 면역편집의 제거 및 평형 단계(elimination and equilibrium phase)로 유도하는 다양한 화합물들 및 조성물들을 사용하는 공동작용되는 치료 요법들을 이용하여 암이 치료된다.

Description

난트 암 백신{NANT CANCER VACCINE}
본 발명의 분야는 암 치료 조성물 및 방법으로서, 특히 인간에서의 암치료에 관한 것이다.
배경 설명에는 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 내포하고 있다. 본원에 제공된 임의의 정보가 선행 기술이거나, 현재 청구된 발명과 관련이 있거나, 또는 명시적으로 또는 암시적으로 언급된 임의의 공보가 선행기술이라는 것은 인정되지 않는다.
본원에 포함된 모든 공보 및 특허 출원은 각 개별 공보 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로 편입될 것으로 지시된 것과 동일한 범위에서 참조로 편입된다. 편입된 참조에서의 정의 또는 용어의 사용이 본원에 제공된 용어의 정의와 불일치하거나 상반되는 경우, 본원에 제공된 용어의 정의가 적용되며, 참조에서의 용어의 정의는 적용되지 않는다.
보다 최근에, 면역계는 종양 세포를 검출 및 제거함으로써 암 발생을 예방할 수 있고, 또한 면역 파괴를 탈출할 수 있는 종양 세포를 선택함으로써 암의 진행을 촉진할 수 있기 때문에 암에서 이중 역할을 하는 것으로 기술되었다. 암에서 면역계의 역설적인 역할은 암 면역편집으로도 지칭된다(Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion. Science. 2011;331:1565-70). 면역편집은 (1) 종양 세포가 면역계에 의해 탐지되고 제거되는 제거; (2) 암세포 킬링(killing)이 종양 성장과 균형을 이루는 평형, 및 (3) 종양 세포 변이체가 면역 방어를 피하고 빠르게 성장하는 탈출의 3개의 단계를 포함하는 것으로 생각된다.
암세포는 면역 세포에 의한 인식과 파괴를 피하기 위해 다양한 기작을 이용한다(예컨대, The immune system and cancer evasion strategies: therapeutic concepts. J Intern Med. 2016;279:541-62 참조). 암세포는 많은 경우에 조절 T 세포(Treg), 골수 유래 억제 세포(MDSC), 및 면역억제 대식세포(M2 대식세포)의 모집(recruitment)을 통해 종양 미세환경(TME)을 조절한다. 암세포는 또한 일반적으로 T 세포가 종양-관련 항원(TAA)을 인식하는데 필수적인 특정 MHC(주 조직적합 복합체, major histocompatibility complex) 분자의 발현을 하향 조절함으로써 면역계를 회피한다.
최대 내약 용량(maximum tolerated dose, MTD)에 기초한 화학요법, 암 마커 특징(signature)에 기초한 표적 요법, 및 심지어는 고 선량 방사선에 의한 단클론 항체의 전통적인 분자적으로 알려지지 않은 치료 방법은 면역계를 손상시켜 관용 세포 사멸을 일으킨다. 불행하게도, 관용 종양 세포 사멸은 암 면역감시(immunosurveillance)의 회피를 가능케 하여 빈번한 다수의 내성인, 다수의 종양 유형에서 결과적인 전이 및 불량한 장기적인 결과를 갖는 이종(heterogenic) 클론의 선택 및 탈출을 용이하게 할 것이다. 따라서, 그리고, 이의 의도에 반하여, 기존의 요법과 현재의 치료 표준은 의도치 않게 암 면역편집의 탈출 단계를 악화시키고 영구화시킬 수 있으며, 암 환자에서 불량한 장기적인 결과와 함께 면역억제 종양 미세환경을 지원할 수 있다. 선행기술 1은 건강한 조직에서 형질전환된 세포로의 경로, 및 전형적으로 마주치는 인자 및 신호(signaling) 분자와 함께 상기 언급된 3개의 단계를 나타내는 암 면역편집의 3개의 단계를 예시적으로 설명한다.
실제로, 암세포가 단일의 클론적으로 우세한 돌연변이 세포로부터 선형으로 성장한다는 오랜 동안 유지된 가정은 크게 부정확하다는 것을 이제 깨달았으며, 이는 고용량의 화학요법의 실행 및 단일 약제 표적화 치료의 투여 둘 모두에 대한 유의한 결과의 관련성을 갖는다. 대다수의 암이 암세포에서 다수의 돌연변이로 인해 발생하고 진행되며, 암은 다중-클론 질환이라는 것이 현재 일반적으로 받아들여지고 있다. 더욱이, 대부분의 경우, 각 환자의 암은 돌연변이의 성질과 수에 있어서 고유하다. 결과적으로, 전통적인 MTD-기반 치료 방법이 단기 반응을 유도할 수 있지만 동시에 종양 미세환경의 균형을 면역억제 상태로 기울임으로써 환자의 평형 단계를 탈출 단계로 유도하는 현재의 치료 표준과 관련되기 때문에 역설적인 상황이 존재한다. 실제로, 전통적인 요법 및 현재의 치료 표준은 면역억제 종양 미세환경을 지원함으로써 암 환자에서 불량한 장기 결과를 야기하여 종양 면역편집의 탈출 단계를 의도치 않게 악화시키고 영구화시킬 수 있다. 치료 표준에 따라 대부분의 고형 종양에서 제한적인 장기간의 치료에 대한 잠재적인 원인에 대한 이러한 통찰력은 MTD-기반 화학요법 및 단일-약제 표적화 치료의 전달에서 패러다임 전환을 필요로 한다.
형질전환된("암") 세포의 형성은, 재생의 생리학적 과정의 일부로서 일상적으로 발생하고, 암의 임상적 증거는 인간의 정상적인 일상적인 생리학적 현상으로서, 자연 킬러 세포의 손상되지 않은 선천적 면역계에 의해(제거 단계) 이러한 휴면 단계(dormancy phase)(평형) 동안 만성적으로 유지된다는 개념은 흥미롭다. 이러한 관점에서, 정상적인 생리학적 상태가 돌연변이에 의해 또는 종양 미세환경의 면역억제 상태에 의해 압도되는 경우, 탈출 단계가 발생하여 암의 임상적인 증거가 발생한다.
그러나, 현재까지 종양 세포 또는 조직을 탈출 단계로부터 평형 단계 또는 심지어는 제거 단계로 복귀시키려는 것을 시도하는 치료 방법은 존재하지 않는다. 따라서, 암에 대한 다수의 치료 조성물이 당업계에 공지되어 있지만, 이들의 용도는 전형적으로 종양 세포의 특정 결점을 표적으로 하거나 보다 일반적인 방식으로 체크포인트 억제를 감소시키는 것에 제한되어 있다. 다른 관점에서 볼 때, 현재까지 공지된 암 치료법은 전형적으로 재발이 종양 이형성이 존재하는 곳에서 거의 재연이 가능한 종양 세포의 선택된 파라미터에 초점을 맞추고 있다.
결과적으로, 암 면역편집을 다루고 종양 세포 또는 조직을 환자-특이적 방식으로 탈출 단계로부터 평형 단계 또는 심지어는 제거 단계로 복귀시키는 것을 시도하는 치료 조성물 및 방법을 제공할 필요가 여전히 존재한다.
본 출원은 2016년 6월 30일에 출원된 연속 번호 62/357,324, 2016년 8월 5일에 출원된 62/371, 665, 2016년 9월 12일에 출원된 62/393,528, 2016년 10월 5일에 출원된 62/404,753, 2017년 2월 24일에 출원된 62/463,037, 2017년 3월 20일에 출원된 62/474,034, 및 2017년 3월 17일에 출원된 62/473,207의 우선권의 이익을 주장한다.
본 발명의 주제는 종양 세포 또는 조직을 탈출 단계에서 평형 단계 또는 심지어는 제거 단계로 복귀시키기 위해 다양한 약학 조성물이 환자에 투여되는 암 치료 조성물의 다양한 용도 및 방법에 관한 것이다. 또한, 약학 조성물의 적어도 일부는 환자 및 환자의 종양에 특이적이며, 면역 억제를 감소시키고 종양의 스트레스 및 손상 신호, 선천성 및 후천성 면역 반응을 유도 및 향상, 및 면역 기억의 생성을 증가시키기 위해 종양 미세환경의 조율된 방식의 조절을 달성할 것이다.
본 발명의 주제의 일 양태에서, 본 발명자들은 종양 미세 환경에서 면역 억제를 감소시키는 적어도 제 1 약학 조성물을 투여함으로써 종양의 탈출 단계를 복귀시키는 단계를 포함하는 종양의 치료 방법을 고려한다. 또 다른 단계에서, 제거 단계는 후천성 면역 반응 및/또는 선천성 면역 반응을 향상시키는 적어도 제 2 약학 조성물을 투여함으로써 유도되고, 추가의 단계에서, 종양의 평형 단계는 TH1 반응에 대한 후천성 면역 반응을 편향시키는 적어도 제 3 약학 조성물을 투여함으로써 유지된다.
바람직한 양태에서, 제 1 약학 조성물은 알부민(예컨대, 나노입자 알부민)에 결합되는 약물을 포함한다. 바람직하게는, 알부민은 항체 또는 그 단편에 추가로 결합되어 표적 특이성을 더욱 향상시킬 수 있다. 적절한 약물은 벤다무스틴(Bendamustine), 보르테조밉(Bortezomib), 카바지탁셀(Cabazitaxel), 클로람부실(Chlorambucil), 시스플라틴(Cisplatin), 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide), 다사티닙(Dasatinib), 도세탁셀(Docetaxel), 독소루빈신(Doxorubicin), 에피루비신(Epirubicin), 에루티닙(Erlotinib), 에토포시드(Etoposide), 에베로리무스(Everolimus), 제피티닙(Gefitinib), 이데루비신(Idarubicin), 하이드록시유리아(Hydroxyurea), 이마티닙(Imatinib), 라파티닙(Lapatinib), 멜파란(Melphalan), 미톡산트론(Mitoxantrone), 닐로티닙(Nilotinib), 옥살리플라틴(Oxiplatin), 파클리탁셀(Paclitaxel), 파조파닙(Pazopanib), 페메트렉시드(Pemetrexed), 라파마이신(Rapamycin), 로미뎁신(Romidepsin), 소라페니브(Sorafenib), 베무라페닙(Vemurafenib), 수니티닙(Sunitinib), 테니포시드(Teniposide), 빈블라스틴(Vinblastine), 비노렐빈(Vinorelbine) 및 빈크리스틴(Vincristine)을 포함하며, 적절한 항체 또는 그 단편은 리오프로(Reopro), 캐싸일라(Kadcyla), 캠패스(Campath), 씨뮬렉트(Simulect), 아바스틴(Avastin), 벤리스타(Benlysta), 애드세트리스(Adcetris), 심지아(Cimzia), 얼비툭스(Rbitux), 프롤리아(Prolia), 제바린(Zevalin), 티사브리(Tysabri), 가싸이바(Gazyva), 아르제라(Arzerra), 졸레어(Xolair), 벡티빅스(Vectibix), 퍼제타주(Perjeta), 사이람자(Cyramza), 루센티스(Lucentis), 리툭산(Rituxan), 베어(Bexar), 욘델리스(Yondelis), 및 헤르셉틴(Herceptin)을 포함한다. 대안적으로, 항체 또는 그 단편은 또한 괴사성 세포(예컨대, 뉴클레오린, DNA, 등)의 컴포넌트에 특이적으로 결합할 수 있다.
또 다른 추가로 고려되는 양태에서, 적절한 제 1 약학 조성물은 또한 T-reg 세포, 골수 유래 억제 세포, 및/또는 M2 대식세포를 억제하는 약물을 포함할 수 있다. 따라서, 적절한 약물은 시스플라틴(cisplatin), 젬시타빈(gemcitabine), 5-플로우로우라실(5-fluorouracil), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 독소루빈신(Doxorubicin), 테모졸로미드(temozolomide), 도세탁셀(docetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel), 트라벡테딘(trabectedin), 및 RP-182(예컨대, US9492499 참조)를 포함한다. 추가로, 또는 대안적으로, 제 1 약학 조성물은 혈관 투과성 인핸서(예컨대, IL2의 일부)를 포함할 수 있다.
적절한 제 2 약학 조성물에 관하여, 이러한 조성물은 재조합 박테리아 백신, 재조합 바이러스 백신, 또는 재조합 효모 백신을 포함할 수 있다는 것이 고려된다. 가장 전형적으로, 이러한 백신은 일반적으로 종양 관련 항원(예컨대, MUC1, CEA, HER2, 브라키어리(Brachyury), 발암성 Ras 변이 단백질, 등) 및 환자 및 종양 특이적 네오에피토프 중 적어도 하나를 발현하도록 유전적으로 조작된다. 또한, 제 2 약학 조성물은 또한 자연 킬러 세포(예컨대, aNK 세포, haNK 세포, 또는 taNK 세포), 및/또는 면역 자극성 사이토카인(예컨대, IL-2, IL-15, IL-17, IL-21, IL-15 초작용제)를 포함할 수 있다.
고려되는 제 3 약학 조성물은 체크포인트 억제제(예컨대, PD-1 억제제 또는 CTLA4 억제제), 면역 자극성 사이토카인(예컨대, IL-2, IL-7, IL-15, IL-17, IL-21, IL-15, 이의 초작용제 버전), 재조합 박테리아 백신, 재조합 바이러스 백신, 및 재조합 효모 백신 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
추가로, 고려되는 방법은 종양에 저량의 방사선을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 주제의 또 다른 양태에서, 본 발명자들은 종양 치료 방법을 고려한다. 이러한 방법은 전형적으로 종양의 오믹스(omics) 정보 및 종양의 경로 분석을 사용하여 화학요법 치료 요법을 결정하는 단계, 및 저량의 기계적으로 규칙적인 일정(metronomic schedule)으로 화학요법 치료 요법을 투여하는 추가의 단계를 포함한다. 또 다른 단계에서, 제 2 치료 요법은 약물을 종양 미세환경에 선택적으로 전달하는 적어도 하나의 약학 제제를 사용하여 투여되고, 제 3 치료 요법은 오믹스 정보에 기초한 적어도 하나의 백신 조성물을 사용하여 투여된다. 또한, 체크포인트 억제제 및 면역 자극성 사이토카인 중 적어도 하나를 포함하는 제 4 치료 요법이 투여된다.
바람직하게는, 오믹스 정보는 전체 게놈 서열 정보, 엑솜 서열 정보, 전사체 서열 정보, 및 프로테오믹스 정보 중 적어도 하나를 포함하고/하거나, 경로 분석은 PARADIGM 분석이다. 특히, 화학요법 치료 요법은 종양의 해부학적 위치와 무관하다는 것을 이해해야 한다.
이러한 방법의 추가의 양태에서, 적어도 하나의 약학 제제는 알부민에 결합되는 약물을 포함할 수 있으며, 여기서, 알부민은 선택적으로 나노입자 알부민이다. 적절한 약물은 벤다무스틴, 보르테조밉, 카바지탁셀, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 다사티닙, 도세탁셀, 독소루빈신, 에피루비신, 에루티닙, 에토포시드, 에베로리무스, 제피티닙, 이데루비신, 하이드록시유리아, 이마티닙, 라파티닙, 멜파란, 미톡산트론, 닐로티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파조파닙, 페메트렉시드, 라파마이신, 로미뎁신, 소라페니브, 베무라페닙, 수니티닙, 테니포시드, 빈블라스틴, 비노렐빈, 및 빈크리스틴을 포함한다. 바람직하게는, 제제는 알부민에 결합되는 항체 또는 그 단편을 추가로 포함할 수 있고, 바람직한 항체 및 그 단편은 리오프로, 캐싸일라, 캠패스, 씨뮬렉트, 아바스틴, 벤리스타, 애드세트리스, 심지아, 얼비툭스, 프롤리아, 제바린, 타사브리, 가싸이바, 아르제라, 졸레어, 벡티빅스, 퍼제타주, 사이람자, 루센티스, 리툭산, 베어, 욘델리스, 및 허르셉틴을 포함한다.
대안적으로, 또는 추가적으로, 적어도 하나의 약학 제제는 또한 T-reg 세포, 골수 유래 억제 세포, 및 M2 대식세포 중 적어도 하나를 억제하는 약물을 포함할 수 있고, 특히 바람직한 약물은 시스플라틴, 젬시타빈, 5-플로우로우라실, 사이클로포스파미드, 독소루빈신, 테모졸로미드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 트라벡테딘, 및 RP-182를 포함한다.
가장 바람직하게는, 적절한 백신 조성물은 재조합 박테리아 백신, 재조합 바이러스 백신, 또는 재조합 효모 백신을 포함하고, 이는 적어도 하나의 환자 및 종양 특이적 네오에피토프를 발현하도록 유전적으로 조작될 수 있다.
체크포인트 억제제에 관하여, 억제제는 PD-1 억제제 또는 CTLA4 억제제이고, 면역 자극성 사이토카인은 IL-2, IL-15, IL-17, IL-21, 및/또는 IL-15 초작용제일 수 있는 것이 바람직하다. 추가적으로, 고려되는 방법은 자연 킬러 세포 및 저량의 방사선 중 적어도 하나의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 주제의 다양한 목적, 특징, 양태 및 장점은 첨부된 도면과 함께 바람직한 구현예에 대한 다음의 상세한 설명으로부터 보다 명백해질 것이며, 도면에서 유사한 숫자는 유사한 컴포넌트를 나타낸다.
도 1은 암 면역편집의 3개의 단계의 예시적인 개략적인 선행 기술의 설명이다.
도 2는 본 발명의 주제에 따른 치료의 예시적인 개략도이다.
도 3은 본 발명의 주제에 따른 치료의 선택된 단계에서 사용되는 예시적인 화합물의 개략도이다.
도 4는 본 발명의 주제에 따른 치료의 예시적인 흐름도이다.
도 5는 면역계에 영향을 미치는 것으로 생각되는 각각의 제제에 의해 결과적으로 HNSCC의 치료에서 종양의 면역원성 세포 사멸을 유도하는 기작의 개략도이다.
도 6은 HNSCC 치료에서 유도 단계 동안 다양한 약학 조성물의 투여에 대한 흐름도이다.
도 7은 HNSCC 치료에서 유지 단계 동안 다양한 약학 조성물의 투여에 대한 흐름도이다.
도 8은 본 발명의 주제에 따른 HNSCC 치료 요법의 개략도이다.
도 9는 면역계에 영향을 미칠 것으로 생각되는 각각의 제제에 의해 결과적으로 MCC의 치료에서 종양의 면역원성 세포 사멸을 유도하는 기작의 개략도이다.
도 10은 MCC의 치료에서 유도 단계 동안 다양한 약학 조성물의 투여에 대한 흐름도이다.
도 11은 MCC의 치료에서 유지 단계 동안 다양한 약학 조성물의 투여에 대한 흐름도이다.
도 12는 본 발명의 주제에 따른 MCC 치료 요법의 개략도이다.
도 13은 면역계에 영향을 미치는 것으로 생각되는 각각의 제제에 의해 결과적으로 흑색종의 치료에서 종양의 면역원성 세포 사멸을 유도하는 기작의 개략도이다.
도 14는 흑색종의 치료에서 유도 단계 동안 다양한 약학 조성물의 투여에 대한 흐름도이다.
도 15는 흑색종의 치료에서 유지 단계 동안 다양한 약학 조성물의 투여에 대한 흐름도이다.
도 16은 본 발명의 주제에 따른 흑색종 치료 요법의 개략도이다.
도 17은 면역계에 영향을 미치는 것으로 생각되는 각각의 제제에 의해 결과적으로 NHL의 치료에서 종양의 면역원성 세포 사멸을 유도하는 기작의 개략도이다.
도 18은 NHL의 치료에서 유도 단계 동안 다양한 약학 조성물의 투여에 대한 흐름도이다.
도 19는 NHL의 치료에서 유지 단계 동안 다양한 약학 조성물의 투여에 대한 흐름도이다.
도 20은 본 발명의 주제에 따른 NHL 치료 요법의 개략도이다.
도 21은 면역계에 영향을 미치는 것으로 생각되는 각각의 제제에 의해 결과적으로 NSCLC의 치료에서 종양 단계의 면역원성 세포 사멸을 유도하는 기작의 개략도이다.
도 22는 NSCLC의 치료에서 유도 단계 동안 다양한 약학 조성물의 투여에 대한 흐름도이다.
도 23은 NSCLC의 치료에서 유지 단계 동안 다양한 약학 조성물의 투여에 대한 흐름도이다.
도 24는 본 발명의 주제에 따른 NSCLC 치료 요법의 개략도이다.
도 25는 면역계에 영향을 미치는 것으로 생각되는 각각의 제제에 의해 결과적으로 PANC의 치료에서 종양의 면역원성 세포 사멸을 유도하는 기작의 개략도이다.
도 26은 PANC의 치료에서 유도 단계 동안 다양한 약학 조성물의 투여에 대한 흐름도이다.
도 27은 PANC의 치료에서 유지 단계 동안 다양한 약학 조성물의 투여에 대한 흐름도이다.
도 28은 본 발명의 주제에 따른 PANC 치료 요법의 개략도이다.
최대 내약 용량(MTD)에서의 화학요법, 키나제 억제제를 사용하는 표적 치료, 세포 분열을 방해하는 제제, 및 고 선량 방사선을 사용하는 항체 치료를 사용하는 전통적인 분자적으로 정보가 없는(uninformed) 치료 요법은 전형적으로 면역계를 손상시켜 관용 세포 사멸을 야기하여, 암 면역감시의 선택과 회피를 가능케 하고, 전이 및 불량한 장기적인 결과를 갖는 내성의 이종 복제 클론의 탈출을 가능케 한다. 따라서, 전통적인 요법과 현재의 치료 표준은 의도치 않게 종양 면역편집의 탈출 단계를 영구화시키고 면역억제 TME(종양 미세환경)를 지원할 수 있다.
암 치료에서 패러다임의 변화는 치료가 해부학적, 암 진화의 기작과는 크게 무관한 종양의 생물학에 기초하며, 특히 환자의 종양의 게놈 변화에 맞게 조정될 필요가 있다. 본원에서 제시된 치료 방법 및 조성물은 이러한 접근법을 나타낸다.
본 발명의 주제에 따르면, 본 발명자들은 이제 암 치료가 면역원성 세포 사멸(ICD)을 최대화하도록 표적화될 수 있는 동시에 암에 대한 환자의 항종양 후천적 및 선천적 반응을 유지 및 보강할 수 있다는 것을 발견하였다. 이를 위해, 본원에 제시된 특정 화합물 및 조성물의 치료 방법 및 용도는 세포독성 화학요법 및 방사선 치료의 더 적은, 기계적으로 규칙적인 투여량을 이용하여 손상된 관련 분자 패턴(DAMP) 신호 및 종양 세포 사멸을 유도하는 동시에 면역계의 억제를 최소화한다. 또한, 고려되는 방법은 또한 환자의 후천적 및 선천적 면역 반응을 향상시키고 자극하기 위한 다양한 면역조절제, 백신, 체크포인트 억제제, 세포-기반 조성물, 및 융합 단백질의 사용을 포함한다. 특히, 면역억제된 TME를 극복함으로써, 암 제거 단계는 바람직하게는 융합 단백질, 아데노바이러스 및 효모 벡터 백신을 사용하는 병용 치료에 의해 활성화된 이펙터 세포(예컨대, 성숙 수지상 세포, NK 세포, 세포독성 T-세포, 기억 T-NK 세포), 및 자연 킬러 세포를 통해 회복될 수 있다. 이러한 병용은 환자에게 특이적인 돌연변이 패턴에 표적화될 것이라는 점을 또한 이해해야 한다. 따라서, 면역 반응의 표적 외(off-taret) 자극이 유의하게 감소된다.
가장 바람직하게는, 고려되는 화합물 및 조성물은 종양 미세환경을 면역조절하고, 선천적 적응 면역계를 활성화시키고 면역원성 세포 사멸(ICD)을 유도하기 위한 면역요법 제품의 병용의 일시적인 공간 편성(orchestration )으로 투여된다. 보다 특히, 본 발명자들은 이러한 접근법이 조정된 효과, 특히 다음의 효과를 야기할 것임을 고려한다:
(1) 바람직하게는 종양 면역억제된 상태를 극복함으로써 암 면역 편집의 탈출 단계를 파괴함. 이러한 치료는 바람직하게는 T-Reg, MDSC, 및 M2 대식세포를 억제할 수 있는 저량의 기계적으로 규칙적인 화합요법 제제로 수행되는, 조직 및/또는 액체 생검에 의해, 및/또는 면역억제 면역계를 향상시키는 사이토카인(예컨대, TGF β)의 억제에 의해 알려짐;
(2) 바람직하게는 손상된 관련 분자 패턴(DAMP) 신호의 상향 조절 및/또는 유도, 종양 관련 MHC 제한된 항원 및 스트레스 수용체(NKG2D)의 상향 조절, 종양 특이적 수용체 예컨대 PD-L1의 상향 조절에 의해, 및/또는 저량의 방사선을 통해, 면역조절 약물(IMiD) 및 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 제제의 투여 및/또는 아데노바이러스, 박테리아, 및/또는 효모 벡터 백신, 사이토카인 융합 단백질 투여, 체크포인트 억제제, 및/또는 NK 세포 치료 주입을 통한 수지상 세포, 자연 킬러 세포, 세포독성 T-세포, 기억 T 및/또는 자연 킬러(NK) 세포의 활성화를 통해 수행되는 암 면역 편집의 제거 단계를 유도함; 그리고
(3) 백신 촉진제, 사이토카인 융합 단백질 유지, 및/또는 규칙적인 세포외 NK 주입으로 환자의 면역계의 TH1 상태를 유지시킴으로써 달성될 수 있는, 암 면역 편집의 평형 단계를 복귀시킴.
또 다른 관점에서 볼 때, 본 발명자들은 고려되는 치료의 일시적인 공간적인 방식이 탈출 단계를 극복하고, 제거 단계를 재개함으로써, 그리고 평형 단계의 지원을 통해 장기적인 유지를 달성함으로써 환자의 면역계의 천연(전(pre)-암) 상태를 되찾을 것임을 고려한다.
이러한 목적을 달성하기 위해서, 그리고 다른 고려되는 선택사항 중에서, 바람직한 치료 컴포넌트는 (a) 종양 억제 환경을 극복하기 위한, 종양 미세환경에 진입하기 위한(예컨대 통과세포외배출(transcytosis)을 통해) 나노입자 알부민 부착(Nab) 화학요법 병용, (b) 후천성 면역 반응을 유도 및/또는 향상시키기 위한, 종양 관련 항원 및/또는 환자- 및 종양-특이적 신생항원을 면역 컴포넌트 세포에 직접적으로 또는 간접적으로 전달하여 미성숙 수지상 세포를 환자 및 종양 특이적 방식으로 활성화시키는 항원 생산 백신 실재물(entity)(예컨대, 재조합 아데노바이러스, 박테리아, 및/또는 효모), (c) 선천성 면역반응을 유도 및/향상시키기 위한, 내인성(예컨대, IL-15 또는 IL-15 초작용제로 자극에 의해) 및/또는 외인성(예컨대, 유전적으로 변형된 NK 세포 예컨대 aNK, haNK, taNK 세포)일 수 있는 자연 킬러 세포, 및 (d) 바람직하게는 백신, 세포 치료, 및 융합 단백질(예컨대, 유전적으로 조작된 융합 단백질 사이토카인 자극제 및/또는 체크포인트 억제제)을 통해 활성화된, 장기적인 완화를 지속하기 위한, 내인성의 활성화된 기억 T- 및/또는 NK-세포를 포함한다.
따라서, 그리고 기작의 관점에서 볼 때, 본 발명자들은 면역요법 화합물 및/또는 조성물의 병용의 일시적인 공간적 편성이 종양 미세환경을 면역조절하고, 면역원성 세포 사멸(ICD)을 유도하고, (a) 종양 면역억제된 상태를 극복하기 위해 종양 미세환경을 침투함으로써(이는 바람직하게는 하나 이상의 면역억제 사이토카인 억제제와 함께, 면역원성 세포 사멸(ICD)을 유도할 수 있는 저량의 기계적으로 규칙적인 화학요법 제제를 사용하여 조직 및 액체 생검에 의해 알려짐); (b) 저량 방사선, IMiD(면역조절 약물) 및 HDAC(히스톤 디아세틸화 약물) 제제를 통해 종양 관련 MHC 제한된 항원 및 스트레스 수용체(NKG2D)를 상향 조절 함으로써; (c) 다양한 사이토카인 융합 단백질, 체크포인트 억제제 투여, 및 NK 세포 치료 주입을 통해 수지상 세포, 자연 킬러 세포, 세포독성 T-세포, 기억 T 및/또는 NK 세포를 활성화 시킴으로써; 그리고 (d) 촉진 백신(예컨대, 종양 관련 및 신생 항원을 전달하는 항원 아데노바이러스, 박테리아, 및/또는 효모 벡터), NK 활성화제, 및 다양한 면역 자극 융합 단백질을 통해 평형 상태를 유지함으로써 현재의 치료 표준보다 낮은 독성 및 보다 높은 효능을 갖는 다중 종양 유형의 장기 지속가능한 완화를 야기한다. 실제로, 고려된 방법 및 용도는 종양을 항원성 및 보조제성(adjuvanticity) 원천으로서 이용한다는 것을 이해해야 한다.
특히 본 발명의 주제에 따른 치료 접근법이 사용되는 경우, 이러한 접근법에서 약물의 대부분은 주로 이의 전통적인 기능(예컨대, 특정 수용체를 차단하거나 특정 효소를 억제하기 위한 것)에 사용되지 않지만 약물 병용은 종양의 면역 생물학 및 환자의 면역계를 조절하여 종양을 탈출 단계에서 제거 및 평형 단계로 복귀시키는 협조된 방식으로 사용된다는 것을 인식해야 한다. 대조적으로, 현재 사용되는 병용은 지금까지는 암 치료에서 전략적 접근으로서 암 면역편집의 조절을 사용하지는데 실패했거나 심지어는 이를 인식하는데 실패해 왔다.
도 2는 본 발명의 주제의 다양한 양태를 예시적으로 설명한다. 여기에서, 개략적으로 나타난 바와 같이, 다중-클론 암세포를 갖는 종양은 치료 표준을 사용하여 치료될 수 있지만, 종양 세포의 일정 정도의 관용 세포 사멸을 야기할 것이고, 치료는 전형적으로 치료 표준에 대해 내성이 있고 TME로 종양 및/또는 전이를 확립하는 세포를 나타내는 생존 세포 분획을 야기할 것이며, 이는 이제 면역 억제성이고 다수의 치료 전략에 대해 반응하지 않을 것이다. 또한, 관용 세포는 일반적으로 ICD(면역원성 세포 사멸-전형적으로 선천성 및 후천성 면역 반응을 통한 종양의 하나 이상의 항원에 대한 암 환자의 면역반응으로 인한 세포 사멸)에서 전형적으로 나타나는 면역 자극을 일으키지 않을 것이라는 점에 유의해야 한다.
대조적으로, 고려된 용도 및 방법은, 아래에 보다 상세히 추가로 기술되는 바와 같이, TME에 특이적으로 또는 우선적으로 진입하는 조성물 및 화합물의 사용에 의한 TME의 면역 억제를 우선 감소시키거나 심지어 복귀시키기 위해 설계된다. TME의 면역 억제의 감소 또는 억제 외에, 고려되는 방법 및 용도는 바람직하게는 저량의 기계적으로 규칙적인 화학요법을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 저량 및 기계적으로 규칙적인 화학요법은 유리하게도 환자의 면역계가 치료적으로 효과적인 방식으로 선천성 및 후천성 면역 반응 둘 모두를 증가시키는 것을 가능케할 정도로 기능하도록 허용한다.
또한, 이러한 저량의 기계적으로 규칙적인 화학요법은 환자의 종양의 오믹스 분석 및 경로 분석에 의해 알려지는 것이 일반적으로 고려된다. 예컨대, 오믹스 분석은 종양뿐만 아니라 환자 및 종양에 특이적인 네오에피토프의 존재 및 발현과 관련된 특정 돌연변이를 확인할 수 있다. 따라서, 특정 돌연변이는 이러한 돌연변이를 치료하는 것으로 알려진 약물(예컨대, k-ras에 대한 키나제 억제제 등)로 표적화될 수 있다. 또한, 아래 보다 상세하게 추가로 기술되는 바와 같이, 이와 같이 확인된 종양 및 환자 특이적 돌연변이가 또한 면역요법에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 오믹스 분석은 US20120059670 및 US20120066001에서 예시적으로 기술된 바와 같이 종양 및 동일한 환자로부터 매칭된 정상 샘플을 사용하여 수행된다. 따라서, 환자의 종양에 대한 오믹스 분석은 의약품이 될만한(druggable) 표적을 밝혀주고 면역요법에서 사용될 수 있는 환자 및 종양 특이적 네오에피토프 정보를 제공한다는 것을 이해해야 한다.
예컨대, 환자- 및 종양-특이적 신생항원은 환자의 질병 조직 및 건강한 조직으로부터의 오믹스 데이터를 분석하고 비교함으로써(예컨대, 전체 게놈 시퀀싱 및/또는 엑솜 시퀀싱 등을 통해) 확인될 수 있다. 확인된 돌연변이 중에서, 돌연변이 유형, 전사 강도, 번역 강도, 및 이전에 공지된 분자 변이 중 적어도 하나에 의해 필터링함으로써 환자-특이적 신생항원이 추가로 선택되는 것이 일반적으로 바람직하다. 환자-특이적 신생항원 및/또는 암-특이적, 환자-특이적 신생항원의 확인에 관한 추가의 상세한 설명은 국제특허출원 제PCT/US16/56550호에 상세히 기술되어 있다.
또한, 종양-관련 항원은 환자의 HLA-유형의 적어도 하나의 MHC 클래스 I 하위-유형 또는 적어도 하나의 MHC 클래스 II 하위-유형에 대한 고친화도 결합제이고, 이는 예컨대 WO 2017/035392에 기술된 바와 같이 de Bruijn 그래프 접근법을 사용하여 인 실리코에서 결정될 수 있거나, 당업계에 공지된 통상적인 방법(예컨대, 항체-기반)을 사용하여 결정될 수 있다. 인간 질환-관련 항원의 결합 친화도는 결정된 HLA-유형에 대해 인 실리코에서 시험된다. 바람직한 결합 친화도는, 예컨대 NetMHC를 사용하여 최저 KD, 예컨대 500nM 미만, 또는 250nM 미만, 또는 150nM 미만, 또는 50nM, 미만으로 측정될 수 있다. 가장 전형적으로, HLA-유형 결정은 적어도 3개의 MHC-I 하위-유형(예컨대, HLA-A, HLA-B, HLA-C, 등) 및 적어도 3개의 MHC-II 하위-유형(예컨대, HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR, 등)을 포함하며, 바람직하게는 각각의 하위 유형은 적어도 4자리 깊이로 결정된다. 이러한 접근법은 환자 및 종양에 진정한 특정 신생항원을 확인하고 세포 상에 나타날 가능성이 가장 높고 치료 효과를 가진 면역 반응을 유도할 가능성이 가장 높은 신생항원을 확인한다는 것을 이해해야 한다.
물론, 환자의 HLA 유형을 환자- 및 암-특이적 신생항원과 매칭시키는 것은 NetMHC 이외의 시스템을 사용하여 수행될 수 있고, 적절한 시스템은 NetMHC II, NetMHCpan, IEDB Analysis Resource(URL immuneepitope.org), RankPep, PREDEP, SVMHC, Epipredict, HLABinding, 및 기타(예컨대, J Immunol Methods 2011;374:1-4 참조)를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 가장 높은 친화도를 계산할 때, 변경된 아미노산의 위치가 이동된(전술됨) 신생항원 서열의 수집이 사용될 수 있다는 것을 유의해야 한다. 대안적으로, 또는 추가로, 신생항원에 대한 변형은 N- 및/또는 C-말단 변형을 가함으로써 환자의 HLA-유형에 대한 발현된 신생항원의 결합을 추가로 증가시킴으로써 구현될 수 있다. 따라서, 신생항원은 특정 HLA-유형에 보다 잘 매칭되도록 확인되거나 추가로 변형되는 것과 같이 천연일 수 있다.
또한, 바람직한 경우, 상응하는 야생형 서열(즉, 아미노산 변화가 없는 신생항원 서열)의 결합을 계산하여 높은 차등적 친화도를 보장할 수 있다. 예컨대, 신생항원과 이의 상응하는 야생형 서열 사이의 MHC 결합에서 특히 바람직한 높은 차등적 친화도는 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 100배, 적어도 500배, 적어도 1000배 등이다.
또한, 오믹스 정보(특히, 오믹스 정보가 전체 게놈 시퀀싱 또는 엑솜 시퀀싱, RNA 서열 및 전사 데이터, 및 (바람직하게는 정량적) 프로테오믹스 정보를 포함하는 경우)가 또한 다양한 세포 신호전달 경로의 상태를 결정하는데 사용될 수 있다. 이러한 경로 정보는, 그리고 특히 돌연변이 정보와 함께, 종양의 해부학적 특징(예컨대, 비 유방암에서의 HER2 신호전달의 존재)과는 독립적인 세포 내에서 추가의 의약품이 될만한 표적을 나타낼 수 있다. 오믹스 정보에 기초한 특히 바람직한 경로 분석은 WO 2011/139345, WO 2013/062505, WO 2014/193982, WO 2014/059036, WO 2014/210611, WO 2015/184439, 및 WO 2016/118527에 기술된 것들을 포함한다. 다른 관점에서 볼 때, 고려되는 치료 및 용도에서 오믹스 데이터는 면역요법 조성물의 생성을 알리고, 종양 유형 및 위치보다는 경로 정보에 기초한 화학요법 약물의 선택을 알리는 것 둘 모두에 사용될 것이다. 따라서, 적절한 오믹스 데이터는 전체 게놈 시퀀싱 데이터, 엑솜 시퀀싱 데이터, RNA 서열 및 전사 데이터, 및 프로테오믹스 데이터(예컨대, 질량 분광 분석으로부터의 정량적 프로테오믹스 데이터)를 포함한다.
특히 수득된 데이터의 경로 분석과 관련하여, 유전체, 전사체, 및 프로테오믹스 데이터의 사용은 주요 변경된 세포 신호전달 경로의 확인을 가능케 하고, 해부학적 유형의 종양에 대해 불가지론적(agnostic)이지만 신호전달 및 관련된 세포 사건의 기능적인 변화에 민감한 치료를 가능케 한다. 이는 다른 방식으로는 고려되지 않을 종양의 치료에 적절한 약물의 확인을 가능케 하고, 종양의 면역 파라미터의 조절을 가능케 한다. 치료 시작 전에도 DNA, RNA, 및 단백질 특징(signature) 및 신호전달 경로의 관련 변화가 확인될 수 있다. 실제로, 비-가정적인 확률론적인 분석은 전통적인 조직 별 치료법 할당에 편향되지 않는 치료 결정을 가능케 하거나 수백 개의 DNA가 암의 주요 요인이 될 것이라는 이전의 가정을 가능케 한다.
TME 면역 억제의 감소 또는 억제와 추가로 관련하여, TME는 TME에 우선적으로 축적되는 약물로 직접 표적화될 수 있는 것이 고려된다. 예컨대, 직접 표적화는 억제제 또는 T-reg(조절 T 세포), MDSC(골수 유래 억제 세포), 및/또는 M2 대식세포의 사용, 아래 추가로 기술되는 알부민 약물 접합체의 사용, 및/또는 괴사성 세포(예컨대, 뉴클레오린, 히스톤, DNA, 등)에 결합되는 항체 또는 그 단편과 결합된 약물의 사용을 포함한다. 간접 표적화는 전형적으로 TME의 신생혈관(예컨대, IL-2 또는 그 PEP 단편)을 투과성으로 하여 TME에 약물의 용이한 접근을 허용하는 투과성 향상 약물을 사용할 것이다.
TME의 면역 억제의 감소 또는 억제에 관한 추가의 고려되는 양태에서, TME는 또한 다양한 스트레스 신호, 및, 특히 NKG2D의 발현 및 표시를 유도하는 스트레스 조건을 받아 NK 및 다른 면역 만능 세포를 야기할 수 있는 것이 고려된다. 예컨대, 스트레스 반응은 저량의 방사선 치료(예컨대, 8Gy 미만), 호르몬 결핍, 소형 분자 억제제 등을 사용하여 유도될 수 있다. 특히, 상기 접근법 중 하나 이상이 채택된 경우, 종양 세포 중 적어도 일부가 다양한 면역 만능 세포, 및 특히 자연 킬러 세포(이는 환자 자신의 것일 수 있거나 아래 추가로 기술되는 외인성 NK 세포일 수 있음)에 노출될 것으로 여겨진다. 따라서, TME를 다루는 것은 최초의 선천성 면역 반응을 야기할 수 있다. 유리하게는, 이러한 선천성 면역 반응(예컨대, NK 세포를 통한 것)은 면역 캐스케이드를 유발하고 선천성 면역 반응에 의해 사멸된 세포 컴포넌트에 대한 후천성 면역 반응을 자극할 것이다. 따라서, 치료법 및 특정 화합물 및 조성물의 사용은 TME에서 면역 억제를 감소 또는 제거하기 위해 사용될 수 있고, 암 면역편집의 탈출 단계를 차단 또는 복귀시키는데 사용될 수 있음을 이해해야 한다.
TME에서 면역 억제의 감소 또는 전도(reversal)시, 또는 TME에서 면역 억제의 감소 또는 전도와 동시에, 본 발명자들은 종양의 제거 단계가 바람직하게는 후천성 면역 반응 및 선천성 면역 반응 중 적어도 하나를 향상시키는 하나 이상의 약학적 화합물 또는 조성물을 통해 유도될 수 있다는 것을 고려한다. 후천성 면역 반응의 바람직한 유도와 관련하여, 이러한 반응은 하나 이상의 백신 조성물에 의해 생성되는 것이 일반적으로 바람직하다. 예컨대, 특히 바람직한 백신 조성물은 종양 관련 항원(예컨대, MUC-1, 브라키어리, CEA, HER2, 등) 및/또는 (바람직하게는 환자 및 종양 특이적) 종양 네오에피토프에 대한 면역 반응을 생성하도록 제형화된다. 이러한 맥락에서, 후천성 면역 반응 생성에 사용되는 종양 네오에피토프는 위에서 언급된 바와 같이 오믹스 정보에 기초하여 선택될 것이라는 것을 이해해야 한다. 유리하게는, 특정 환자에 대한 오믹스 정보는 따라서 적어도 화학요법 약물(바람직하게는 오믹스 데이터를 사용하는 경로 분석을 통해)의 확인 및 면역요법 조성물을 생성하기 위한 적절한 네오에피토프의 확인을 위해 사용된다.
다른 적절한 선택사항 중에서도, 면역요법 조성물은 아래 보다 상세하게 기술된 박테리아 백신, 효모 백신, 및 (아데노)바이러스 백신 중 적어도 하나에 기초한 암 백신인 것이 전형적으로 바람직하다. 암 백신은 바람직하게는 세포 내 공간에서 하나 이상의 종양 관련 항원 및/또는 종양 네오에피토프를 발현하거나 재조합 실재물이 코딩하는 재조합 바이러스 발현 벡터인 재조합 실재물인 것을 인지해야 한다. 추가의 바람직한 양태에서, 백신 조성물은 순차적으로(에컨대 먼저 박테리아, 이어서 효모, 이어서 바이러스) 투여될 수 있거나, 오직 하나 또는 2개의 백신 조성물이 사용될 수 있다(예컨대, 오직 아데노바이러스 또는 박테리아 백신)는 점에 유의해야 한다. 물론, 재조합 단백질, 또는 단백질을 코딩하는 핵산은 모든 백신 조성물에서 동일할 수 있거나, 중첩될 수 있거나 상이할 수 있음을 인지해야 한다.
제거 단계에서 선천성 면역 반응의 향상과 관련하여, 선천성 면역 반응은 환자 자신의 면역계로부터 또는 외인성 면역 만능 세포를 통해 이루어질 수 있는 것이 일반적으로 바람직하다. 예컨대, 환자의 선천성 면역 반응이 향상되는 경우, 자연 킬러 세포 및 활성화된 T-세포의 증식 및 활성은 아래 보다 상세하게 논의되는 하나 이상의 면역 자극성 사이토카인을 사용하여 촉진될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 환자는 또한 동종(allogenic) NK 세포, 및 가장 바람직하게는 활성화된 NK 세포(예컨대 aNK 세포, haNK 세포, 또는 taNK 세포) 및/또는 키메라 T 세포 수용체를 갖는 재조합 T-세포를 받을 수 있다. NK 수혈, 및 특히 aNK 및 haNK 수혈은 유리하게는 TME의 종양 세포에 존재하는 이전의 스트레스 신호를 증폭시킨다(전형적으로 기계적으로 규칙적인 저용량의 화학요법, 저량의 방사선, 및/또는 내분비 결핍에 의해 유도됨). 추가로, haNK 세포는 고친화도 CD16 수용체를 통해 종양 관련 항원 또는 네오에피토프에 결합되는 하나 이상의 항체에 결합될 수 있다. 이와 같이, 선천성 면역 반응은 종양 세포로 특이적으로 지시될 수 있다. 제거 단계는 아래 보다 상세하게 추가로 논의되는 하나 이상의 사이토카인, 융합 단백질, 및/또는 케모카인의 투여를 통해 추가로 향상되거나 지원될 수 있다.
따라서, 제거 단계를 유도하거나 향상시키기 위해 투여되는 화합물 및 조성물은 TME 및 종양이 면역 억제를 감소시키거나 제거하고 추가의 스트레스 신호를 갖도록 미리 조절되었으므로 특히 효과적일 것임을 인지해야 한다. 상이한 관점에서 볼 때, 이전에 공지된 모든 또는 거의 모든 치료는 치료가 면역 억제를 유지하는 TME에 전달되거나 투여되는 것과 같이 전형적으로 치료 효과를 나타내지 못했다. 반대로, 현재 고려되는 방법 및 용도는 종양 및 TME를 선행 조건으로 유리하게 사용하여 제거 단계를 보다 효과적으로 유도하는 치료법을 제공한다. 바람직한 경우, 제거 단계는 T-reg, MDSC, 및/또는 M2 대식세포를 억제하는 하나 이상의 약물의 투여에 의해 추가로 지원될 수 있다.
미리 결정된 시간 또는 미리 결정된 치료 반응에 대한 제거 단계의 유도 시, 고려되는 방법 및 용도는 이제 평형 단계를 유지하도록 지시될 것이다. 이러한 시점에서, 잔여 종양, 전이, 및 종양 세포는 면역 케스케이드를 또한 자극하는 과정(즉, 면역 만능 세포(에컨대, NK 세포, 세포독성 T 세포)에 의해 공격받은 종양 세포가 종양의 면역원성 단백질을 방출하여 에피토프 전파 및 추가 면역 반응을 유도하는 과정)에서 크게 제거되어 면역원성 세포 사멸 및 면역 기억(예컨대, 기억 T-세포, 기억 B-세포, 기억 NK 세포)을 야기할 것이다. 환자의 면역 상태를 유지하고 종양 세포에 존재하는 항원에 대한 기억을 추가로 촉진시키기 위해, 환자는 체크포인트 억제제, 면역 자극성 사이토카인, 및/또는 전술된 추가 백신 투여량을 받을 수 있다. 이러한 치료 및 상기 화합물 및 조성물의 사용은 TH1 반응(전형적으로 인터페론-감마, 종양 괴사 인자 알파, 및 IL-2의 생산을 특징으로 함; 대조적으로, TH2 반응은 전형적으로 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, 및 IL-13의 생산을 특징으로 함)에 대한 후천성 면역 반응 및/또는 평형 단계를 편향시키는데 효과적일 것이다. 고려된 화합물 및 조성물을 사용하는 유지는 평형 단계를 유지하고, 선천성 및 후천성 면역 반응을 지원하고, 기억 NK, T- 및 B-세포의 생성을 도울 것이다.
다른 관점에서 보면, 종양의 탈출 단계를 복귀시키고 동시에 또는 보다 바람직하게는 후속하여 제거 단계를 유도하고, 종양의 평형 단계를 유지하는 치료 방법을 제공함으로써 이전에 개발되거나 확립된 종양의 면역 억제 및 회피를 극복할 수 있다. 따라서, 고려된 방법 및 용도는 전통적인 치료와 동일한 화합물 및 조성물의 일부를 사용하지만, 탈출 단계의 제거 단계 및 유지 단계로의 전도를 달성하기 위한 조정된 치료는 인식되지도 않고 인지되지도 않는다.
도 3은 고려된 화합물, 조성물 및 용도의 일부를 개략적으로 도시한다. 예컨대, TME는 괴사성 세포의 컴포넌트에 특이적으로 결합되는 항체 부분을 갖는 다양한 항체-약물 접합체인 아브락산(나노입자 알부민에 결합된 파클리탁셀)을 사용하여 해결될 수 있다. 예컨대, 알부민 약물 접합체는 종양 미세혈관 내피의 알부민에 대한 gp60-매개된 통과세포외배출 기작을 이용하는데 사용될 수 있다. 따라서, 약물이 알부민(또는 나노입자 재접힘된 알부민)에 비공유적으로 결합된 알부민을 갖는 다양한 약물 접합체가 고려되고, 고려된 약물은 다양한 세포독성 약물, 항대사 약물, 알킬화제, 미세소관 영향 약물, 토포이소머라제 억제제, DNA 수리를 방해하는 약물 등을 포함한다. 따라서, 적절한 약물은 벤다무스틴, 보르테조밉, 카바지탁셀, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 다사티닙, 도세탁셀, 독소루빈신, 에피루비신, 에루티닙, 에토포시드, 에베로리무스, 제피티닙, 이데루비신, 하이드록시유리아, 이마티닙, 라파티닙, 멜파란, 미톡산트론, 닐로티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파조파닙, 페메트렉시드, 라파마이신, 로미뎁신, 소라페니브, 베무라페닙, 수니티닙, 테니포시드, 빈블라스틴, 비노렐빈, 및 빈크리스틴을 포함한다. 이러한 접합체는 유리하게는 저용량으로 기계적으로 규칙적인 방식으로 투여될 것이다. 알부민과의 접합(또는 접합 없이 사용)을 위한 추가의 고려되는 약물은 TME에서 억제 세포를 저해하는 약물, 및 특히 T-reg 세포, 골수 유래 억제 세포, 및/또는 M2 대식세포를 포함한다. 예컨대 이러한 약물은 시스플라틴, 젬시타빈, 5-플로우로우라실, 사이클로포스파미드, 독소루빈신, 테모졸로미드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 트라벡테딘, 및 RP-182(예컨대, US9492499 참조)를 포함한다.
마찬가지로, 약물 접합체의 TME로의 침입이 종양 미세혈관의 내피의 FcRn 수용체에 의해 매개되는 경우, 면역글로불린의 Fc 부분을 갖는 다양한 접합체 및 키메라 단백질이 고려된다. 따라서, 특히 고려되는 접합체 및 키메라 단백질은 면역 자극성 사이토카인(예컨대, IL-2, IL15, 등) 및 케모카인(예컨대, CXCL14 CD40L, 등)을 포함할 것이다. 대안적으로, TME는 또한 전형적으로 IL-2의 투과성 향상 펩티드 부분(PEP)을 사용하여 종양 미세혈관을 침범함으로써 보다 비-특이적인 방식으로 표적화될 수 있다. 이러한 투과성 인핸서는 바람직하게는 괴사성 종양 세포 및/또는 억제 세포를 저해하는 약물에 결합되는 약물의 투여와 함께 또는 투여 이전에 제공된다.
또한, 도 3에 개략적으로 도시된 바와 같이, TME에서 종양 세포의 면역원성은 바람직하게는 상기 언급된 바와 같은 오믹스 및 경로 분석에서 선택되는 하나 이상의 화학요법 약물을 사용하여 증가될 수 있다. 이러한 치료는 바람직하게는 저용량의 기계적으로 규칙적인 방식으로 수행되어 스트레스 신호의 과발현 및 전사를 유발한다. 예컨대, 이러한 치료는 단백질 발현, 세포 분열, 및 세포 주기 중 적어도 하나에 영향을 미치기에 효과적일 것이고, 바람직하게는 세포자멸(apoptosis)을 유도하거나 적어도 스트레스-관련 유전자(및 특히 NKG2D 리간드, DAMP 신호)의 발현을 유도하거나 증가시키기에 효과적일 것이다. 화학요법 제제는 종양 세포에서 면역원성 유형의 세포 사멸을 유도함으로써 면역계의 선천성 및 후천성 무기 둘 모두를 유리하게 자극하여 특정 손상 관련 분자 패턴(DAMP) 신호의 유도를 야기할 수 있다. 이러한 신호는 세포 찌꺼기의 식세포 작용(phagocytosis)을 유발하여 수지상 세포의 성숙을 촉진하고 T- 및 NK 세포를 활성화시켜 궁극적으로는 항-종양반응을 촉진한다.
따라서, 고려되는 양태에서, 면역원성을 증가시키고/시키거나 면역 억제를 감소시키기 위한 치료는 TME를 표적으로 하는 하나 이상의 화학요법 제제를 사용하는 저용량의 치료를 포함할 것이다. 가장 전형적으로는, 저용량의 치료는 화학요법 제제에 대해 70% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 또는 5% 이하의 LD50 또는 IC50의 투여량일 것이다. 다른 관점에서 볼 때, 저용량 투여는 약물의 처방 정보에 표시된 대로 일반적으로 권장되는 투여량의 5% 내지 10% 사이, 또는 10% 내지 20% 사이, 또는 20% 내지 30% 사이, 또는 30% 내지 50% 사이, 또는 50% 내지 70% 사이의 투여량일 수 있다. 추가로, 그리고 바람직한 경우, 이러한 저량 요법은 예컨대 US 7758891, US 7771751, US 7780984, US 7981445, 및 US 8034375에 기술된 바와 같이 기계적으로 규칙적인 방식으로 수행될 수 있다.
또한, 면역원성을 증가시키고/시키거나 면역 억제를 감소시키기 위한 TME를 표적으로 하는 고려되는 치료는 방사선 치료, 특히 상대적으로 낮은 투여량(예컨대, 종양의 방사선에 대해 일반적으로 권장되는 투여량의 5% 내지 10% 사이, 또는 10% 내지 20% 사이, 또는 20% 내지 30% 사이, 또는 30% 내지 50% 사이, 또는 50% 내지 70% 사이의 투여량)으로 표적화된 정위(stereotactic) 방사선 치료가 수반될 수 있다. 스트레스 신호의 발현 및 표시 또는 분비를 이용하기 위해, 선천성 면역 반응을 향상시키기 위해 NK 세포(예컨대, aNK 세포, haNK 세포, 또는 taNK 세포)의 수혈에 의해 12 내지 36 이내의 저용량의 화학요법 및/또는 저량의 방사선이 후속되는 것이 일반적으로 바람직하다.
따라서, 고려되는 치료 및 용도는 또한 환자에게 자가 또는 이종 NK 세포, 특히 보다 적은 억제를 나타내도록 유전적으로 변형된 NK 세포의 수혈을 포함할 수 있다. 예컨대, 유전적으로 변형된 NK 세포는 적어도 하나의 킬러 세포 면역글로불린-유사 수용체(KIR)의 발현을 감소시키거나 폐지하도록 변형된 NK-92 유도체일 수 있으며, 이는 이러한 세포를 구성적으로 활성화할 것이다. 물론, KIR2DL1, KIR2DL2, KIR2DL3, KIR2DL4, KIR2DL5A, KIR2DL5B, KIR2DS1, KIR2DS2, KIR2DS3, KIR2DS4, KIR2DS5, KIR3DL1, KIR3DL2, KIR3DL3, 및 KIR3DS1을 포함하여, 하나 이상의 KIR은 결실될 수 있거나, 이의 발현은 억제될 수 있음(예컨대, miRNA, siRNA 등을 통해)을 유의해야 한다. 이러한 변형된 세포는 당업계에 널리 공지된 프로토콜을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 세포는 또한 aNK 세포('활성화된 자연 킬러 세포)로서 NantKwest로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 이러한 세포는 이어서 아래 추가로 논의되는 동시-자극 분자를 발현하도록 추가로 변형될 수 있다. 또한, 본원에서 사용하기에 적절한 고려되는 NK 세포는 또한 NKG2A 발현을 폐지하거나 침묵시키는 것들을 포함하며, 이는 Treg 및 MDSC에 대한 활성화 신호이다.
대안적으로, 유전적으로 조작된 NK 세포는 또한 고친화도 Fcγ 수용체(CD16-158V)를 발현하도록 변형된 NK-92 유도체일 수 있다. Fcγ 수용체의 고친화도 변이체의 서열은 당업계에 널리 공지되어 있고, 생성 및 발현의 모든 방식이 본원에서의 사용에 적절한 것으로 간주된다. 이러한 수용체의 발현은 본원에서 고려되는 치료에 반응하여 환자에 의해 생성된 항체를 사용하여 종양 세포의 특이적 표적화를 가능케 하거나, 치료 항체로서 공급되며, 여기서, 이러한 항체는 환자의 종양 세포(예컨대, 네오에피토프), 특정 종양 유형(예컨대, her2neu, PSA, PSMA, 등), 또는 암과 관련된 항원(예컨대, CEA-CAM)에 특이적이다. 유리하게는, 이러한 세포는 haNK 세포('고친화도 자연 킬러 세포)로서 NantKwest로부터 상업적으로 입수할 수 있고, 이어서 추가로 변형될 수 있다(예컨대, 동시-자극 분자를 발현하도록).
추가의 양태에서, 유전적으로 조작된 NK 세포는 또한 키메라 T 세포 수용체를 발현하도록 유전적으로 조작될 수 있다. 특히 바람직한 양태에서, 키메라 T 세포 수용체는 오믹스 분석에 의해 결정된 환자의 종양 관련 항원, 종양 특이적 항원, 및/또는 네오에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 scFv 부분 또는 다른 세포막 외부 도메인(ectodomain)을 가질 것이다. 이전과 같이, 이러한 세포는 taNK 세포('표적-활성화된 자연 킬러 세포')로서 NantKwest로부터 상업적으로 입수할 수 있고 바람직한 대로 추가로 변형될 수 있다. 세포가 암 관련 항원 또는 네오에피토프에 대해 친화도를 갖도록 조작된 키메라 T 세포 수용체를 갖는 경우, 모든 공지된 암 관련 항원 및 네오에피토프가 사용에 적절한 것으로 고려된다는 것이 고려된다. 예컨대, 종양 관련 항원은 CEA, MUC-1, CYPB1, PSA, Her-2, PSA, 브라키어리 등을 포함한다.
또한, 본원에서 고려되는 방법 및 용도는 또한 NK 세포 외 다른(또는 이에 추가하여) 세포를 갖는 세포 기반 치료를 포함한다. 예컨대, 적절한 세포 기반 치료는 T 세포 기반 치료를 포함한다. 다른 선택사항 중에서, T 세포(예컨대, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 등)와 관련된 하나 이상의 특징이 검출될 수 있음이 고려된다. 보다 구체적으로, 고려되는 오믹스 분석은 네오에피토프/MHC 단백질 복합체에 대해 특이적 T 세포 수용체를 포함하는 네오에피토프 반응성 T 세포의 확인을 위해 사용될 수 있는 특이적 네오에피토프(예컨대, MHC I의 경우 8-량체 내지 12-량체, MHC II의 경우 12-량체 내지 25-량체 등)를 확인할 수 있다. 따라서, 방법은 네오에피토프 반응성 T 세포를 수확하는 단계를 포함할 수 있다. 수확된 T 세포는 환자에게 재도입 하기 위한 준비에서 생체 외(ex vivo)에서 성장 및 확장(또는 소진된 곳에서 재활성화)될 수 있다. 대안적으로, 수확된 T 세포 중의 T 세포 수용체 유전자는 단리되어 바이러스, 또는 다른 적응성 세포 치료 시스템(예컨대 CAR-T, CAR-TANK 등)으로 옮겨질 수 있다. 네오에피토프 외에도, 오믹스 분석은 하나 이상의 종양 관련 항원(TAA)을 또한 제공할 수 있다. 따라서, 이는 또한 이러한 분석으로부터 확인된 TAA에 대해 민감한 수용체를 갖는 T 세포를 수확할 수 있다. 이러한 세포는 생체 외에서 성장하고 배양되어 전술된 바와 유사한 치료 방식으로 사용될 수 있다. T 세포는 합성 버전의 펩티드를 생산하고 이를 상업적으로 생산된 MHC 또는 MHC-유사 단백질과 결합시킨 다음, 이러한 생체 외 복합체를 사용하여 표적 T 세포에 결합시킴으로써 확인될 수 있다. 수확된 T 세포에는 질병, 소모된 T 세포, 또는 논의된 특징에 대해 반응성인 다른 T 세포에 대한 환자의 면역 반응에 의해 활성화된 T 세포를 포함할 수 있음을 인지해야 한다.
따라서, 상기 치료는 TME에서 면역 억제를 감소시키고 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위해 TME를 표적화하고, 선천성 면역 반응을 개시하거나 지원할 것임을 유의해야 한다. 유리하게는, 선천성 면역 반응은 종양 세포에 결합되어 NK 세포의 세포독성 세포 사멸을 유발하는 종양 항원 특이적 항체를 사용하여 추가로 향상될 수 있다. 특히, 이러한 항체는 공지된 종양 관련 항원(예컨대, MUC-1, HER2, 브라키어리, CEA 등)에 대해 그리고 고려된 오믹스 분석을 사용하여 이전에 확인된 환자 및 종양 특이적 네오에피토프에 대해 표적화될 수 있다. 예컨대, 네오에피토프 특이적 항체의 제조 및 사용은 WO 2016/172722에 예시적으로 기술되어 있다. 이러한 항체-매개 세포 사멸은 또한 에피토프 확산(즉, 세포독성 세포 사멸을 통한 새로운 종양 세포 에피토프의 제시)을 향상시켜 후천성 면역 반응을 유도하거나 향상시킬 것이다.
또한, 그리고 종양 세포 항원에 결합되는 항원에 대해 추가로 관련하여, 이러한 항체 또는 그 단편은 또한 비-항체 부분이 면역 자극성 사이토카인, 케모카인, 동시-자극 분자, 또는 체크포인트 억제를 방해하는 분자인 경우 융합 단백질로서 제조될 수 있음을 인지해야 한다.
다른 관점에서 볼 때, 종양 면역원성은 자극성 또는 항-면역 억제 인자의 종양-특이적 결합에 의해 생성되거나 향상될 수 있다. 이러한 치료는 유리하게는 선천성 및 후천성 면역 반응 중 적어도 하나를 통해 제거 단계를 유도하거나 향상시킬 것이다.
도 3을 추가로 참조하면, 후천성 면역 반응은 또한 종양 관련 항원 및/또는 종양 네오에피토프의 표적화를 통해 특정 환자의 종양에 맞추어진 하나 이상의 백신 조성물을 사용하여 유도될 수 있다. 네오에피토프 백신이 사용되는 경우, 이러한 네오에피토프는 유리하게는 전술된 오믹스 분석에서 확인된다는 것을 인식해야 한다. 다양한 종양 백신 조성물이 당업계에 공지되어 있고, 이들 모두는 본원에서 사용하기에 적절한 것으로 간주된다. 그러나, 특히 바람직한 종양 백신 조성물은 박테리아가 하나 이상의 종양 관련 항원 및/또는 네오에피토프를 발현하도록 유전적으로 조작된 박테리아 백신 조성물을 포함한다. 가장 바람직하게는, 재조합 박테리아는 환자에서 CD-14 매개 패혈증을 유도하기에 불충분한 낮은 수준으로 내독소를 발현하도록 유전적으로 조작된다. 변형된 리포폴리사카라이드를 갖는 하나의 예시적인 박테리아는 ClearColi® BL21(DE3) 전기만능(electrocompetent) 세포를 포함한다. 이러한 박테리아 균주는 유전형 F - ompT hsdSB (rB- mB-) gal dcm lon λ (DE3 [lacI lacUV5-T7 유전자 1 ind1 sam7 nin5]) msbA148 △gutQ△kdsD △lpxL△lpxM△pagP△lpxP△eptA를 갖는 BL21이다. 이러한 맥락에서, 일부 특이적 결실 돌연변이(△gutQ △kdsD △lpxL △lpxM△pagP△lpxP△eptA)는 LPS의 지질 IVA로의 변형을 코딩하는 반면, 하나의 추가의 보상 돌연변이(msbA148)는 LPS 전구체 지질 IVA의 존재 하에서 세포가 생존력을 유지할 수 있도록 한다. 이러한 돌연변이로 인해 LPS로부터 올리고사카라이드 쇄의 결실이 야기된다. 가장 전형적으로는, 이러한 박테리아는 투여 전에 조사된다. 유사하게, 다수의 효모 발현 시스템이 본원에서 사용하기에 적절한 것으로 간주된다. 그러나 특히 바람직한 재조합 효모 시스템은 S. cerevisiae에 기초한 것들을 포함한다.
백신 조성물의 추가의 바람직한 양태에서, 재조합 바이러스, 특히 PCT/US16/65412, PCT/US17/17588, PCT/US17/23117, 및 WO 2016/164833에 기술된 감소된 항원성을 갖는 재조합 아데노바이러스 시스템(예컨대 Ad5 유형)이 적절한 것으로 간주된다. 이러한 바이러스는, 예컨대 환자의 암-관련 네오에피토프를 확인하는 하나의 단계, 네오에피토프의 환자의 HLA-유형으로의 결합을 결정하는 추가 단계, 및 네오에피토프의 발현 수준을 결정하는 단계, 적어도 하나의 동시-자극 분자를 선택하는 추가의 단계, 및 적어도 하나의 동시-자극 분자 및 암-관련 네오에피토프를 코딩하는 핵산을 포함하도록 바이러스를 유전적으로 변형하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다. 바이러스와 관련하여, 일반적으로 바이러스는 아데노바이러스 또는 복제 결핍 바이러스인 것으로 언급된다. 또한, 비-면역원성 바이러스가 추가로 바람직하다. 따라서, 특히 바람직한 바이러스는 아데노바이러스, 및 특히 Ad5[E1-E2b-]를 포함한다.
환자의 암-관련 네오에피토프는 바람직하게는 종양 및 매칭된 정상 샘플의 오믹스 데이터의 위치-가이드된 동시 정렬에 의해 인 실리코에서 확인되고, 고려되는 방법은 인 실리코에서 환자의 HLA 유형을 예측하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 주제를 제한하는 것은 아니지만, 네오에피토프의 발현 수준은 매칭된 정상 샘플에 비해 적어도 20%인 것이 바람직하다.
재조합 실재물(예컨대, 박테리아, 효모, 바이러스)은 또한 B7.1(CD80), B7.2(CD86), CD30L, CD40, CD40L, CD48, CD70, CD112, CD155, ICOS-L, 4-1BB, GITR-L, LIGHT, TIM3, TIM4, ICAM-1, 및 LFA3(CD58)의 군으로부터 선택된 것들을 포함하여, 하나 이상의 동시-자극 분자를 코딩하는 하나 이상의 서열을 포함할 수 있음이 추가로 고려된다. 또한, 핵산은 사이토카인(예컨대, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-15 초작용제(IL-15N72D), 및/또는 IL-15 초작용제/IL-15RαSushi-Fc 융합 복합체)을 코딩하는 서열을 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 핵산은 또한 SMAC(예컨대, CD2, CD4, CD8, CD28, Lck, Fyn, LFA-1, CD43, 및/또는 CD45 또는 이들 각각의 결합 대응물)의 적어도 하나의 컴포넌트를 코딩하는 서열을 포함할 수 있다. 바람직한 경우, 핵산은 추가로 EBV의 LMP1의 막투과 도메인이 IPS-1의 신호전달 도메인에 융합된 키메라 단백질과 같이 STING 경로의 활성화를 코딩하는 서열을 포함할 수 있다. 이러한 변형은 후천성 면역 반응의 활성화를 위한 추가 신호를 제공함으로써 후천성 면역 반응의 발달을 보다 더 향상시키는 것으로 생각된다.
또한, 도 3에 또한 도시된 바와 같이, 평형 단계는 다양한 사이토카인 및 특히 IL-2 및 IL-15, 또는 IL-15 초작용제의 투여에 의해 유지되거나 지원될 수 있고, 이들 모두는 종양 관련 항원, 괴사성 세포 컴포넌트(예컨대, 뉴클레오린, DNA, 히스톤 단백질 등), 또는 환자 및 종양 특이적 항원에 결합되는 결합 부분을 갖는 융합 단백질의 일부일 수 있다. 이러한 조성물은 유리하게는 종양의 표적 부위에서 T-세포 및 NK 세포를 활성화시킨다. 유사하게, 평형 단계는 체크포인트 억제(예컨대, PD-1 또는 PD-L1 결합제)를 방해하는 다양한 결합제의 투여에 의해 유지되거나 지원될 수 있으며, 이들 모두는 종양 관련 항원, 괴사성 세포 컴포넌트(예컨대, 뉴클레오린, DNA, 히스톤 단백질 등), 또는 환자 및 종양 특이적 항원에 결합되는 결합 부위를 갖는 융합 단백질의 일부가 다시 될 수 있다. 후천성 및/또는 선천성 면역 반응을 향상시키는 추가의 고려되는 양태에서, 하이브리드 단백질의 투여는 하이브리드 단백질이 IL15/IL-15R-알파 컴포넌트 및 단백질을 안정화시키고 혈청 반감기를 증가시키는 Fc 컴포넌트를 갖는 것으로 고려된다. 예컨대, 특히 바람직한 하이브리드 단백질은 이량체 인간 IL-15 수용체 α(IL-15Rα) 스시 도메인/인간 IgG1 Fc 융합 단백질(J Immunol (2009) 183: 3598-3607)에 대한 고친화도와 관련된 인간 IL-15 변이체의 2개의 단백질 서브유닛을 포함하는 IL-15 기반 면역자극 단백질 복합체를 포함한다.
마지막으로, 도 3에 또한 도시된 바와 같이, 고려되는 방법 및 용도는 전형적으로 시스플라틴, 젬시타빈, 5-플로우로우라실, 사이클로포스파미드, 독소루빈신, 테모졸로미드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 트라벡테딘, 및 RP-182와 같은 억제제 세포의 하나 이상의 억제제의 투여에 의해 평형 단계를 유지하는 단계를 포함할 것이다. 추가적으로, 그리고 바람직한 경우, 체크포인트 억제제가 투여될 수 있다.
면역원성 세포 사멸에 대한 치료의 시공간 편성이 도 4에 개략적으로 도시되어 있다. 여기서, 고려된 화합물 및 조성물의 치료 및 용도는 기계론적인 관점에서 4개의 요소로서 나타나 있다: ICD 신호의 유도, ICD 신호의 통합, 이식 및 면역 이펙터 유지.
전술한 바와 같이, 면역 억제성 TME를 극복하는 것은 선천성 및 후천성 면역 반응에 기초한 이후 또는 동시 치료를 위한 기초를 놓는 것이다. 이러한 목적을 달성하기 위해서, 기계적으로 규칙적인 저용량의 화학요법을 환자에게 주어 TME에 들어가서 TME에서 억제 세포를 면역 조절할 수 있다. 이러한 단계는 MDSC 억제제, T-Reg 억제제, M2 대식세포 억제제, M2에서 M1로의 형질전환 자극, 혈관 투과성의 변형, VEGF 및/또는 A2A R 억제제의 투여, 및 심지어는 전형적으로 저산소증 TME에 대한 조직 산소화(oxygenation)의 사용을 포함하여 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 이러한 치료는 TME의 면역원성을 증가시키기 위해 다양한 조성물을 사용하여 전술한 바와 같이 추가로 향상될 수 있다. 면역원성 신호의 유도는 화학요법, 호르몬, 및 표적 치료에 의해, 그리고 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위해 후성적 조절(예컨대, 아자시티딘, 데시타빈, 및 보리노스타트 등을 포함하여 히스톤 디아세틸라제 및 다른 IMiDS 예컨대 DNMT 억제제, HDAC 억제제, SirT 조절제를 사용하여)에 의해 달성될 수 있다. 상기 논의된 치료 유형에 따라, 원발성 종양은 백신 항원 및 면역 자극(예컨대, DAMP 신호의 방출 또는 스트레스 신호의 발현을 통해)의 원천이 될 수 있다. 이어서 ICD 신호의 통합은 전형적으로 면역 자극성 사이토카인 및/또는 동시-자극 신호와 함께, 상기 논의된 백신 조성물을 사용하여 수지상 세포 및 T-세포 조건화를 통해 수행된다. 치료는 또한 전형적으로 비교적 저용량(예컨대, <8Gy)의 방사선으로 종양 세포 스트레스, 수용체 및/또는 항원 제시의 상향조절을 포함할 수 있다. 바람직한 경우 또는 필요한 경우, 바람직하게는 TGF-베타 그리고 및/또는 IL-10을 적절한 결합 분자에 결합시킴으로써 내피에서 간엽으로의 전이가 조절될 수 있다. 이식은 바람직하게는 이미 전술한 바와 같이 NK 세포의 투여를 포함한다. 마지막으로, 면역 이펙터 유지는 면역자극성 사이토카인, 종양 백신 촉진제의 투여, 및 체크포인트 억제제의 투여에 의해 달성될 수 있다
쉽게 이해되는 바와 같이, 본원에서 고려되는 방법 및 용도는 바람직하게는 치료 효능을 모니터링하기 위한 진단 검사가 수반될 것이며, 적절한 진단 검사는 방사선 검사, 생검 및 부속 생화학 검사, 오믹스 분석, 특히 액체 생검을 포함한다. 이러한 모니터링은 특히 새로 발견되거나 최근에 제거된 네오에피토프, 새로 발견된 의약품이 될만한 표적 및 경로 활성 등의 관점에서 하나 이상의 컴포넌트의 조정을 가능케 할 것이다. 이런 맥락에서, 환자의 고유한 분자 프로파일 및 관련 프로테오믹 신호전달 경로 특징(signature)을 기반으로 하는, 영상 테스트인 판-오믹스(pan-omics) 접근법에 질병 진행이 나타나려면 수 개월이 걸릴 수 있지만, 질병 진행이 신속하게 확인되어 치료법 변경을 가능케 할 수 있다는 것을 유의해야 한다.
순환 종양 RNA(ctRNA), 및 특히 환자- 및 종양-특이적 돌연변이를 갖는 ctRNA는 치료의 진단 및 모니터링을 위한 민감성, 선택성, 및 정량적 표지자로서 사용될 수 있으며, 심지어는 환자의 반복되고 비-침습적인 샘플링을 가능케 하는 발견 도구로서 사용될 수 있다. 가장 전형적인 양태에서, ctRNA는 ctRNA 및/또는 ctDNA의 세포 완전성 및 안정성을 보존하는 조건 하에 처리되는 전혈 샘플로부터 단리된다. 특히, ctRNA가 환자의 체액으로부터 단리되는 경우, miRNA(및 다른 조절 RNA)가 또한 검출되고/되거나 정량화될 수 있다. 가장 전형적으로, 비-핵산 컴포넌트로부터 ctRNA를 분리할 때, 바람직하게는 실시간 정량적 PCR을 사용하여 순환 핵산이 정량화될 수 있다.
다른 관점에서 볼 때, 다양한 핵산이 특정 환자에서, 심지어는 치료가 시작되기 전에 특정 질병, 질병 단계, 치료 반응을 검출 및/또는 모니터링하기 위해 선택될 수 있다는 것을 인지해야 한다. 유리하게는, 고려되는 조성물 및 방법은 암을 유도하거나 암과 관련된 선험적으로 알려진 돌연변이와는 독립적이다. 추가의, 고려되는 방법은 또한 클론성 종양 세포 집단을 모니터링하는 것을 가능케 하고, 면역조절 요법(예컨대, 체크포인트 억제제 또는 사이토카인), 및 특히 네오에피토프-기반 치료(예컨대, 네오에피토프 또는 폴리토프를 발현하는 DNA 플라스미드 백신 및/또는 바이러스 또는 효모 발현 시스템을 사용하여)를 사용한 치료 성공의 예측을 가능케 한다.
실시예
다음의 설명은 본 발명의 주제에 따라 환자에서 암을 치료하기 위한 예시적인 프로토콜을 제공한다. 이러한 프로토콜은 특정한 화합물 및 조성물을 단독으로 또는 조합하여 열거하지만, 다양한 대안적인 화합물 및 조성물이 동일하거나 유사한 효과로 제공될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 환자 연령, 암 단계, 및 전반적인 건강 상태에 따라 투여량 및 일정이 변할 수 있다.
약학 제제 및 조성물: 본원에서 달리 언급하지 않는 한, 본원에서 언급된 모든 화합물 및 조성물은 공지되어 있고 상업적으로 이용가능하다. 상업적으로 이용가능하지 않은 화합물의 특성이 아래 열거되어 있다.
ALT-803: ALT-803은 이량체 인간 IL-15 수용체 α(IL-15Rα) 스시 도메인/인간 IgG1 Fc 융합 단백질(J Immunol (2009) 183: 3598-3607)에 대한 고친화도와 관련된 인간 IL-15 변이체의 2개의 단백질 서브유닛을 포함하는 IL-15 기반 면역자극성 단백질 복합체이다. IL-15 변이체는 헬릭스 C(N72D)의 72번 위치에서 아스파라긴에서 아스파르트산 치환을 갖는 성숙한 인간 IL-15 사이토카인 서열을 포함하는 114개 아미노산 폴리펩티드이다. 인간 IL-15Rα 스시 도메인/인간 IgG1 Fc 융합 단백질은 Fc 도메인(232개 아미노산)을 함유하는 인간 IgG1 CH2-CH3 영역에 연결된 인간 IL-15 수용체 α 서브유닛(IL-15Rα)(성숙 인간 IL-15Rα 단백질의 아미노산 1-65)의 스시 도메인을 포함한다. N72D 치환을 제외하고, 모든 단백질 서열은 인간이다.
aNK: aNK 세포주는 비-호지킨 림프종으로 진단된 50세 남성의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 확립된 인간 IL-2-의존성 NK 세포주이다(Leukemia 1994;8:652-8). aNK 세포는 CD3, CD8, 및 CD16의 부재 하에 CD56bright 및 CD2의 발현을 특징으로 한다. D56bright/CD16neg/낮은 표현형은 사이토카인 생산자로서 면역조절 기능을 가진 말초 혈액의 NK 세포의 작은(minor) 서브세트에 대해 전형적이다. 정상 NK 세포와는 달리, aNK는 대부분의 킬러 세포의 면역글로불린-유사 수용체(KIR)의 발현이 결핍되어 있다(J Hematother Stem Cell Res 2001;10:369-83). 모든 NK 세포에 의해 발현되는 활성화 기능 및 억제능을 갖는 KIR 수용체인 KIR2DL4만이 aNK 표면에서 검출되었다. KIR2DL4는 HLA 대립유전자 G에 결합함으로써 억제 효과를 중재하는 것으로 여겨진다. aNK 세포의 세포독성 킬링의 주된 경로는 퍼포린/에스터라제 경로를 통한다; aNK는 높은 수준의 퍼포린 및 그랜자임 B를 발현한다(J Hematother Stem Cell Res 2001;10:369-83).
aNK 세포는 매우 광범위한 세포독성을 가지며 혈액학적 악성종양 및 고형 종양으로부터 유래된 세포주에 대해 활성이다(Biol Blood Marrow Transplant 1996;2:68-75). 중증 합병 면역결핍(SCID) 마우스의 안전성 평가에서 급성 독성이거나 장기 발암성과 같은 aNK 치료-관련 효과가 나타나지 않았다. 인간 백혈병 세포로 공격받은 마우스 또는 인간 흑색종의 마우스 모델에 aNK 세포를 투여하면 일부 마우스 종양에서 완전한 완화를 포함하여 종양 생존 및 성장의 억제를 개선시켰다.
haNK: haNK 세포는 NK-92[CD16.158V, ER IL-2] 유도체(고친화도의 활성화된 자연 킬러 세포주, [주입용 haNK??])이며, 내인성의 세포내 유지된 IL-2를 생산하고 CD16, 고친화도(158V) Fc 감마 수용체 (FcγRIIIa/CD16a)를 발현하도록 조작된 인간 동종이형(allogeneic) NK 세포주로서 배양된다. 표현형적으로, haNK 세포주는 CD56+, CD3-, 및 CD16+이다.
haNK 세포주는 IL-2 및 CD16 수용체의 고친화도 변이체를 함유하는 바이시스트로닉 플라스미드 벡터로 부모 aNK 세포주를 형질감염함으로써 개발되었다(URL: https://nantkwest.com/technology/#hank). 플라스미드는 암피실린 내성 카세트를 함유하고, 전이유전자의 발현을 위해 사용되는 프로모터는 SV40 폴리아데닐화 서열을 갖는 신장 인자 1 알파(EF-1a)이다. 플라스미드를 전염성 해면 양뇌증(TSE)이 없는 생산 조건 하에 제조하였으며 CD16 및 IL-2에 대한 일부 인간 기원 서열을 함유하며, 이들 중 어느 것도 형질전환 특성을 갖지 않는다. 주입용 haNK??는 CD16 수용체의 고친화도 변이체의 삽입의 결과로서 CD16-표적화된 ADCC 능력을 향상시켰다. haNK003 마스터 세포 은행은 단클론 세포주로부터 유래하였다.
아벨루맙: 아벨루맙은 PD-L1과 이의 수용체인 PD-1 사이의 상호작용을 차단하면서 PD-L2와 PD-1 사이의 온전한 상호작용을 남겨두는 인간 단클론 IgG1 항체이다(예컨대, Lancet Oncol. 2016;17:1374-1385 참조).
ETBX-011(Ad5 [E1-, E2b-]-CEA(6D)): ETBX-011은 Ad5 [E1-, E2b-]-CEA(6D)는 E1, E2b 및 E3 유전자 영역이 제거되고 CAP1-6D 돌연변이를 갖는 CEA를 코딩하는 유전자로 치환된 아데노바이러스 벡터 백신이다(Cancer Immunol Immunother. 2015;64:977-87; Cancer Immunol Immunother. 2013;62:1293-301).
ETBX-021: ETBX-021은 Ad5 [E1-, E2b-] 벡터 및 변형된 HER2 유전자 삽입을 포함하는 HER2-표적화 아데노바이러스 벡터 백신이다(Cancer gene therapy 2011;18:326-335). HER2 유전자 삽입은 세포외 도메인 및 막횡단 영역을 포함하는 절단된(truncated) 인간 HER2 단백질을 코딩한다. 발암성 활성을 유도하는 키나제 도메인을 함유하는 전체 세포 내 도메인이 제거되었다.
ETBX-051(Ad5 [E1-, E2b-]-브라키어리): ETBX-051은 E1, E2b, 및 E3 유전자 영역의 제거 및 변형된 인간 브라키어리 유전자의 삽입에 의해 변형된 Ad5-기반 아데노바이러스 벡터 백신이다. 변형된 브라키어리 유전자는 세포독성 T 림프구(CTL) 항종양 면역 반응을 증가시키도록 설계된 작용제 에피토프를 함유한다(예컨대, Oncotarget. 2015;6:31344-59 참조).
ETBX-061(Ad5 [E1-, E2b-]-MUC1): ETBX-061은 E1, E2b, 및 E3 유전자 영역의 제거 및 변형된 인간 MUC1 유전자의 삽입에 의해 변형된 Ad5-기반 아데노바이러스 벡터 백신이다. 변형된 MUC1 유전자는 CTL 항종양 면역 반응을 증가시키도록 설계된 작용제 에피토프를 함유한다(예컨대, Oncotarget. 2015;6:31344-59 참조).
GI-4000(GI-4014, GI-4015, GI 4016, GI-4020): GI-4000은 GI-4000 시리즈인 GI-4014, GI-4015, GI- 4016, GI-4020의 4개의 개별적인 제품이다. 이들 각각은 6개의 돌연변이된 Ras 종양단백질의 2 내지 3개의 조합을 발현하도록 조작된 재조합의 열-불활성화된 S. cerevisiae이다. GI-4014, GI-4015, 및 GI-4016 제품 각각은 코돈 61에 2개의 돌연변이(글루타민에서 아르기닌[Q61R], 및 글루타민에서 류신[Q61L]), 및 코돈 12에서 3개의 상이한 돌연변이 중 하나(글리신에서 발린[G12V], 글리신에서 시스테인[G12C], 또는 글리신에서 아스파르트산[G12D])를 함유한다. GI-4020 제품은 코돈 61에 2개의 돌연변이(글루타민에서 히스티딘[Q61H] 및 글루타민에서 류신[Q61L]), 및 코돈 12에서 하나의 돌연변이(글리신에서 아르기닌[G12R])를 함유한다.
따라서, GI-4000은 생성물이 발현되도록 조작된 돌연변이된 Ras 종양단백질에 따라 GI-4014, GI-4015, GI-4016, 및 GI-4020이라는 하위 명칭을 갖는 4개의 개별적인 제품으로서 제조된다. 생물학적 제품을 주사용 인산염 완충된 식염수(PBS) 중에서 제형화하고 20YU/mL(1YU = 107 효모 세포)의 농도로 개별적으로 바이알에 넣었다. 각각의 1회용 2 mL 바이알은 1.2 mL의 생물학적 제품을 함유한다. 2개 바이알의 약물 제품을 GI-4000 투여 방문에 사용할 것이다. 환자의 종양에서 Ras 돌연변이가 함유되어 있는 특정 GI-4000 제품이 치료에 사용될 것이다(G12V의 경우 GI-4014, G12C의 경우 GI-4015, G12D의 경우 GI-4016, G12R 또는 Q61H의 경우 GI-4020, 및 Q61L 또는 Q61R의 경우 GI-4014, GI-4015, 또는 GI-4016). 0.5 mL의 2개의 주사기를 각각의 바이알에서 꺼내어 각 투여 방문 시 40YU의 투여량에 대해 총 4회의 주사가 투여될 것이다.
GI-6207: GI-6207은 면역원성을 향상시키기 위해 설계된, 천연 단백질 아미노산 위치 610에서 단일 아미노산 치환(아스파라진에서 아스파르트산)을 코딩하기 위한 변형된 유전자 코딩 서열을 갖는, 전장 인간 암종배아 항원(CEA)을 발현하도록 조작된 열-멸균의, 재조합 Saccharomyces cerevisiae 효모-기반 백신이다. 변형된 인간 CEA 유전자를 함유하는 플라스미드 벡터를 사용하여 최종 재조합 백신 제품을 생산하기 위해 모 효모 균주(S. cerevisiae W303 - 야생형 효모로부터 알려진 돌연변이를 갖는 반수체 균주)를 형질감염하였다(예컨대, Nat Med. 2001;7:625-9 참조).
GI-6301: GI-6301은 인간 브라키어리(h브라키어리) 종양단백질을 발현하는 열-멸균된 S. cerevisiae 효모-기반 백신이다. 브라키어리 항원은 벡터 내의 항원 축적을 촉진시키기 위해 h브라키어리 서열에 첨부된 N-말단 MADEAP(Met-Ala-Asp-Glu-Ala-Pro) 모티프 및 웨스턴 블롯팅에 의한 분석을 위한 C-말단 헥사히스티딘 에피토프 태그를 갖는 전장 단백질이다(예컨대, Cancer Immunol Res. 2015;3:1248-56 참조). h브라키어리 단백질의 발현은 구리-유도성 CUP1 프로모터에 의해 조절된다.
두경부 편평 세포 암(HNSCC):
두경부 암은 총칭하여 인후, 후두, 코, 공동 및 구강을 포함하는 다수의 악성 종양을 포함한다. 약 60,000명의 환자가 미국에서 매년 두경부암으로 진단되며 HNSCC로 진단된 모든 환자의 약 절반이 이 질환으로 사망한다. 다양한 치료 선택에도 불구하고, 치료 결과와 전반적인 생존을 향상시킬 긴급한 필요성이 남아있다.
일반적으로, 본원에 제시된 HNSCC 백신의 전반적인 목표는 ICD를 최대화하고 암세포에 대한 선천성 및 후천성 면역반응을 향상시키고 유지하는 것이다. 제제의 선택에 대한 이론적 근거가 표 1에 요약되어 있으며, 여기서, i)는 종양 분자 프로파일링이 ETBX-021의 투여 여부를 결정한다는 것을 나타내고; ii)는 종양 분자 프로파일링이 GI-4000의 투여 여부를 결정한다는 것을 나타내고; iii)은 카페시타빈이 5-FU로 대사되는 것을 나타내고; iv)는 류코보린이 5-FU의 활성을 증가시킨다는 것을 나타내고; v)는 니볼루맙 또는 아벨루맙이 투여될 수 있음을 나타낸다.
제제 TME에서의 면역억제 완화 ICD 신호의 유도 및 조정 수지상 및 T 세포 조건화 선천성 면역 반응 향상 면역 반응 유지
비 판매 제품
ALT-803 X X
ETBX-011 X
ETBX-0211) X
ETBX-051 X
ETBX-061 X
GI-40002) X
GI-6207 X
GI-6301 X
haNK 세포 X
승인된 제품
베바시쥬맙 X X
카페시타빈3) X X
세툭시맙 X
시스플라틴 X
사이클로포스파미드 X X
5-FU/류코보린4) X X
풀베스트란트 X
Nab-파클리탁셀 X X
니볼루맙/아벨루맙5) X
오메가-3-산 에틸 에스터 X
SBRT X X
도 5는 각각의 제제가 면역계에 영향을 미쳐 결과적으로 ICD를 유도할 것이라고 생각되는 기작을 예시적이고 개략적으로 나타낸다. 종양의 성장을 가능케 하는 뚜렷하지만 보완적인 기작을 동시에(또는 순차적으로) 표적화하는 제제를 병용함으로써, 치료 요법은 항암 활성을 최대화하고 치료 반응의 지속 기간을 연장시키는 것을 목표로 한다.이러한 목적을 달성하기 위해서, 고려된 HNSCC 치료는 저용량의 기계적으로 규칙적인 화학요법(LDMC), 베바시쥬맙, 세툭시맙, 암 백신, 저량의 방사선 치료, IL-15 초작용제, NK 세포 치료, 및 체크포인트 억제제를 병용한다. 이러한 치료 요법은 ICD를 최대화 하고 암세포에 대한 선천성 및 후천성 면역 반응을 향상시키고 유지할 것이라고 생각된다. 보다 구체적으로, 치료 요법은 다음에 의한 면역편집의 탈출 단계를 중단하도록 설정된다: (a) TME에서 면역억제를 완화. LDMC는 TME에서 면역억제에 기여하는 Treg, MDSC, 및 M2 대식세포의 밀도를 감소시키는데 사용될 것이다. 베바시쥬맙은 림프구 추적을 촉진하기 위해 TME에서 형태학적 변화를 야기하기 위해 사용될 것이다; (b) ICD 신호의 유도 및 조정. LDMC 및 저량의 방사선 치료는 종양 세포의 항원성을 증가시키기 위해 사용될 것이다. 베바시쥬맙은 TME를 변경시키는데 사용될 것이며, 이는 보다 효과적인 항원-특이적 T-세포 반응을 가능케 하고 종양 세포를 ICD에 대해 보다 민감하게 만든다. 세툭시맙 및 풀베스트란트는 ADCC 및 세포독성 T-세포 활성을 향상시키는데 사용될 것이다; (c) 수지상 및 T 세포의 조건화. 암 백신 및 IL-15 초작용제는 종양-특이적 세포독성 T-세포 반응을 향상시키는데 사용될 것이다; (d) 선천성 면역 반응 향상. NK 세포 치료는 선천성 면역계를 향상시키는데 사용될 것이다. IL-15 초작용제는 내인성 및 도입된 NK 세포의 활성을 향상시키는데 사용될 것이다. 저량의 방사선 치료는 NK 세포의 활성을 자극하는데 사용될 것이다; 그리고 (e) 면역 반응 유지. 체크포인트 억제제는 장기 항암 면역 반응을 촉진하는데 사용될 것이다.
HNSCC 백신 치료는 유도 단계 및 유지 단계의 2개의 단계로 수행될 것이다. 유도 단계의 목적은 종양 세포에 대한 면역 반응을 자극하고 TME에서 면역억제를 완화시키는 것이다. 유지 단계의 목적은 종양 세포에 대한 진행 중인 면역계 활성을 지속시켜 지속적인 치료 반응을 생성하는 것이다. 유도 단계 및 유지 단계에 대한 고려되는 화합물 및 조성물의 투여의 예시적인 용도 및 타이밍을 각각 도 6 및 도 7에 나타냈다. 따라서, 다음의 제제 및 조성물이 바람직하게는 유도 및 유지 단계에서 사용된다:
1. ALT-803, 재조합 인간 초작용제 IL-15 복합체(IL 15N72D:IL-15RαSu/IgG1 Fc 복합체로도 공지되어 있음); 2. ETBX-011(Ad5 [E1-, E2b-]- CEA); 3. ETBX-021(Ad5 [E1-, E2b-]-HER2); 4. ETBX-051(Ad5 [E1-, E2b-]-브라키어리); 5. ETBX-061(Ad5 [E1-, E2b-]-MUC1); 6. GI-4000(Ras 효모 백신); 7. GI-6207(CEA 효모 백신); 8. GI-6301(브라키어리 효모 백신); 9. haNK??, NK-92 [CD16.158V, ER IL-2], IV 주입용 현탁액(주입용 haNK??); 10. 아벨루맙(바벤시오® 주사, IV용); 11. 베바시쥬맙(IV 주입용 아바스틴® 용액); 12. 카페시타빈(젤로다® 정제, 경구용); 13. 세툭시맙(얼비툭스® 주사, IV 주입용); 14. 시스플라틴(시스플라틴 주사); 15. 사이클로포스파미드(사이클로포스파미드 캡슐, 경구용); 16. 5-FU(플로우로우라실 주사, 오직 IV용); 17. 풀베스트란트(주사용 파슬로덱스®); 18. 류코보린(IV용 또는 IM용 주사용 류코보린 칼슘); 19. Nab-파클리탁셀(주사 현탁액용 아브락산®[주사 현탁액용 파클리탁셀 단백질-결합 입자][알부민-결합]); 20. 니볼루맙(옵디보® 주사, IV용); 21. 오메가-3-산 에틸 에스터(로바자 캡슐, 경구용); 및 22. 정위 체부 방사선 치료(SBRT).
보다 구체적으로, HNSCC를 위한 예시적인 치료 프로토콜은 전형적으로 다음의 절차(step), 단계(phase), 화합물 및 조성물을 포함할 것이다:
종양은 스크리닝에서 평가될 것이며, 종양 반응은 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.1 및 면역-관련 반응 기준(irRC)에 따라 표적 및 비-표적 병변의 컴퓨터 단층 촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI), 또는 양전자 방출 단층 촬영(PET)-CT에 의해 유도 단계 동안 8주 마다 평가될 것이고, 유지 단계 동안 3개월 마다 평가될 것이다.
예상 종양 분자 프로파일링: 예상 종양 분자 프로파일링을 수행하여 HER2 발현 및 Ras 돌연변이 상태를 알리고 ETBX-021 및 GI-4000의 투여 여부를 결정하는데 사용될 것이다. 모든 피험자는 이들의 종양 분자 프로파일과 관계 없이 ETBX-011, ETBX-051, ETBX-061, GI-6207, 및 GI-6300이 투여될 것이다. 선별 시 FFPE 종양 조직 및 전혈(종양 조직에 대한 피험자-매칭된 정상 비교기)에서 수집된 예상 종양 분자 프로파일링이 수행될 것이다. 피험자는 이들의 종양이 HER2를 과발현하는 경우(종양 조직의 = 750 attomole/μg, 질량 분석법으로 정량적 프로테오믹스로 결정) ETBX-021이 투여될 것이다. 피험자는 이들의 종양이 전체 게놈 시퀀싱에 의해 결정된 바와 같이 특정 Ras 돌연변이에 대해 양성인 경우 GI-4000이 투여될 것이다. 전술한 바와 같이, GI-4000은 GI-4000 시리즈(GI-4014, GI-4015, GI- 4016, 및 GI-4020)의 4개의 별개의 제품이며; 이들 각각은 돌연변이된 Ras 종양단백질의 조합을 발현한다. 특정 Ras 돌연변이는 어떤 GI-4000 제품이 치료에 사용될 것인지를 결정할 것이다(G12V의 경우 GI-4014, G12C의 경우 GI-4015, G12D의 경우 GI-4016, G12R 또는 Q61H의 경우 GI-4020, 및 Q61L 또는 Q61R의 경우 GI-4014, GI-4015, 또는 GI-4016).
유도 단계: 유도 단계는 1년의 최대 치료 기간 동안 2주 주기의 반복을 포함할 것이다. 오메가-3-산 에틸 에스터, 사이클로포스파미드, 시스플라틴, 5 FU/류코보린, nab-파클리탁셀, 베바시쥬맙, ALT-803, haNK 세포, Ad5-기반 백신(ETBX-011, ETBX-021, ETBX-051, 및 ETBX-061), 효모-기반 백신(GI-4000, GI-6207, 및 GI-6301), 니볼루맙 또는 아벨루맙, 풀베스트란트, 세툭시맙, 및 방사선 치료의 치료 요법이 2주 마다 반복될 것이다. 동시 SBRT는 처음 4개의 2주 주기 동안 주어질 것이다. SBRT를 사용하여 모든 가능한 종양 부위에 방사선이 투여될 것이다. 구체적으로, 치료의 예시적인 유도 단계는 다음의 투여 요법에 따라 수행될 것이다:
매일:
● 오메가-3-산 에틸 에스터(경구 [PO] BID [3 x 1 g 캡슐 및 2 x 1 g 캡슐]에 의해)
제1일, 2주 마다:
● 베바시쥬맙(5 mg/kg IV)
제1일, 4주 마다(모든 다른 치료 주기):
● 풀베스트란트(500 mg IM)
제1일 내지 제5일 및 제8일 내지 제12일, 2주 마다:
● 사이클로포스파미드(50 mg PO 1일 2회 [BID]).
제1일, 제3일, 제5일, 제8일, 제10일 및 제12일, 2주 마다:
● 5-FU(24시간에 걸쳐 400 mg/m2 연속 IV 주입)
● 류코보린(20 mg/m2 IV 볼루스)
제1일 및 제8일, 2주 마다:
● Nab-파클리탁셀(100 mg IV)
● 시스플라틴(40 mg/m2 IV)
제5일, 제19일, 제33일(3회 투여에 대해 2주 마다, 이후 8주 마다):
● ETBX-011, ETBX-021, ETBX-051, ETBX-061(5 Х 1011 바이러스 입자 [VP]/백신/피하 투여 [SC])
● GI-4000, GI-6207, GI-6301(40 효모 단위 [YU]/백신/SC 투여), Ad5-기반 백신 투여 2시간 후
예상 종양 분자 프로파일링은 전술한 바와 같이 ETBX-021 및 GI-4000의 투여 여부를 결정할 것이다.
제8일, 매주:
● 세툭시맙(250 mg IV)
제8일, 2주 마다:
● 니볼루맙(1시간에 걸쳐 3 mg/kg IV) 또는 아벨루맙(1시간에 걸쳐 10 mg/kg IV).
제8일, 제22일, 제36일, 제50일(4회 투여에 대해 2주 마다):
● SBRT(8 Gy를 초과하지 않음, 정확한 투여량은 방사선 전문의에 의해 결정됨)
제9일, 2주 마다:
● ALT-803(aNK 주입 30분 전에 10 μg/kg SC)
제9일 및 제11일, 2주 마다:
● haNK(2 Х 109 세포/IV 투여)
유지 단계:
유지 단계의 지속 기간은 유도 단계에서 마지막 치료가 완료된 후 최대 1년일 것이다. 유지 단계는 2주 주기의 반복을 포함할 것이다. 오메가-3-산 에틸 에스터, 사이클로포스파미드, 카페시타빈, nab-파클리탁셀, 베바시쥬맙, ALT-803, haNK 세포, Ad5-기반 백신(ETBX-011, ETBX-021, ETBX-051, 및 ETBX-061), 효모-기반 백신(GI-4000, GI-6207, 및 GI-6301), 니볼루맙 또는 아벨루맙, 풀베스트란트, 및 세툭시맙의 치료 요법은 2주 마다 반복될 것이다.
치료의 유지 단계는 다음의 투여 요법에 따라 수행될 것이다:
매일:
● 오메가-3-산 에틸 에스터(경구 [PO] BID [3 x 1 g 캡슐 및 2 x 1 g 캡슐]에 의해)
제1일, 2주 마다:
● 베바시쥬맙(5 mg/kg IV)
● Nab-파클리탁셀(100 mg IV)
● 니볼루맙(1시간에 걸쳐 3 mg/kg IV) 또는 아벨루맙(1시간에 걸쳐 10 mg/kg IV).
● 세툭시맙(250 mg IV)
제1일, 4주 마다(모든 다른 치료 주기):
● 풀베스트란트(500 mg IM)
제1일 내지 제5일 및 제8일 내지 제12일, 2주 마다:
● 카페시타빈(650 mg/m2 PO BID)
● 사이클로포스파미드(50 mg PO BID)
제2일, 2주 마다:
● ALT-803(10 μg/kg SC)(aNK 주입 30분 전)
● haNK(2 Х 109 세포/IV 투여)
제5일, 이후 8주 마다:
● ETBX-011, ETBX-021, ETBX-051, ETBX-061(5 Х 1011 VP/백신/SC 투여)
● GI-4000, GI-6207, GI-6301(40 YU/백신/SC 투여), Ad-5 기반 백신 투여 2시간 후.
예상 종양 분자 프로파일링은 전술된 바와 같이 ETBX-021 및 GI-4000의 투여 여부를 결정할 것이다. 도 8은 예시적인 치료 프로토콜을 개략적으로 설명한다.
종양 분자 프로파일링: 전혈에서 비-종양 세포와 관련된 조직으로부터의 종양 세포의 게놈 시퀀싱이 질병 진행 및/또는 치료에 대한 반응에 기여할 수 있는 종양-특이적 게놈 편차를 확인하기 위해 수행될 것이다. 발현 데이터를 제공하고 DNA 돌연변이에 대한 관련성을 제공하기 위해 RNA 시퀀싱이 수행될 것이다. 정량적인 프로테오믹스 분석은 특정 단백질의 절대적인 양을 결정하고, 질병 진행 및/또는 반응과 상관관계가 있는 유전자의 발현을 확인하고, 반응의 컷오프 값을 결정하기 위해 수행될 것이다. ETBX-021 및 GI-4000 투여 여부를 결정하기 위한 정량적인 프로테오믹스에 의한 HER2 발현의 예상 종양 분자 분석 및 게놈 시퀀싱에 의한 Ras 돌연변이 상태의 분석을 제외하고, 모든 게놈, 전사체, 및 프로테오믹 분자 분석이 탐색될 것이다.
추적 분석/샘플 수집 및 분석: 차세대 시퀀싱 및 질량 분석법-기반 정량적인 프로테오믹스에 의해 FFPE 종양 조직 및 전혈(종양 조직에 대한 피험자-매칭된 정상 비교기)에서 종양 분자 프로파일링이 수행될 것이다. 종양 조직 및 전혈 샘플은 조직 표본 키트 및 혈액 표본 키트에 포함된 지침 카드에 따라 수집되고 배송될 것이다. 샘플 수집에 대한 표본 요구사항 및 절차적 지침이 NantOmics 샘플 수집 매뉴얼에 설명되어 있다. FFPE 종양 조직 표본은 종양 DNA, 종양 RNA, 및 종양 단백질의 추출에 요구된다. 전혈 샘플은 피험자의 정상적인 DNA의 추출을 위해 요구된다. 종양 조직 및 전혈은 CLIA-인증 및 CAP-인증 임상 실험실에서 처리될 것이다.
탐색적 면역학 분석: 면역요법 치료의 한 가지 목표는 항원-특이적 항종양 면역 반응을 생성하는 것이다. 탐색적 면역학 분석은 치료에 의해 유도되는 면역 반응의 예비 평가를 제공하는데 사용될 것이다. 면역 분석을 위한 혈액 샘플은 스크리닝에서 피험자로부터 수집되고 일상적인 채혈 동안 유도 단계에서 매월 그리고 유지 단계에서 2개월 마다 피험자로부터 수집될 것이다. Ficoll-Hypaque 밀도 구배 분리로 단리된 PBMC는 다음의 종양-관련 항원 펩티드에 노출된 후 IFN-γ 또는 그랜자임 B 분비에 대한 ELISpot 분석법을 사용하여 항원-특이적 면역 반응에 대해 분석될 것이다: CEA, 브라키어리, 그리고 MUC1, 및 ETBX-021 및 GI-4000이 투여되는 경우, 각각 HER2 및 돌연변이 Ras. 유동 세포 분석법은 종양-관련 항원 펩티드에 노출된 후 IFN-γ 또는 TNF-α 발현에 대한 세포 내 사이토카인 염색 분석법을 사용하여 T-세포 반응을 평가하는데 이용될 것이다. 세포에서 CD107a 발현에 대한 유동 세포 분석법은 CD8+ T 세포 및 NK 세포와 같은 탈과립 세포를 시험하는데 이용될 것이다. PBMC는 상기 언급된 종양-관련 항원을 코딩하는 중첩 15-량체 펩티드 풀을 사용하여 시험관 내에서 자극될 것이다. 대조군 펩티드 풀은 음성 대조군으로서 무관한 항원 펩티드 및 양성 대조군으로서 CEFT 펩티드 혼합물의 사용을 포함할 것이다. CEFT는 CMV, 엡스타인-바 바이러스, 인플루엔자, 및 파상풍 독소의 펩티드 혼합물이다. CD4+ 및 CD8+ T 세포의 자극 후 분석은 IFN-γ, TNF-α, 및 CD107a 발현의 생산을 수반할 것이다. 혈청은 전술된 종양-관련 항원에 지시된 항체, 아데노바이러스(혈청형 5)에 대한 중화 항체 역가, 및 IL-15N72D:IL-15RαSu/IgG1 Fc 복합체에 대한 잠재적인 항체 발달에 대해 분석될 것이다.
순환 종양 DNA 및 RNA 분석: 종양은 치료 동안 발달하고, 약물 내성 세포가 출현하는데, 이는 검출하기가 어렵고 종양이 초기 치료에 대해 내성이 되는 것을 야기할 수 있다. ctDNA 및 ctRNA에 대한 혈액-기반 테스트는 약물 내성 종양 세포의 출현을 추적할 수 있고 새로운 약물 표적 및 환자에 대한 치료 선택을 확인할 수 있다. 스크리닝 시 및 ctDNA 및 ctRNA의 분석을 위한 일상적인 채혈 동안 유도 단계에서 매월 그리고 유지 단계에서 2개월 마다 전혈이 수집될 것이다. ctDNA 및 ctRNA에서 특정 종양- 및 면역-관련 분석물의 발현 수준이 qPCR로 측정되고 피험자 결과와의 상관관계가 분석될 것이다.
메르켈 세포 암종:
피부암은 미국에서 진단되는 가장 흔한 악성 종양이며, 2백만 이상의 미국인이 매년 진단된다. 메르켈 세포 암종(MCC)은 피부의 진피층과 표피층 사이에 위치한 메르켈 세포로부터 발생하는 것으로 생각되는 희귀하고 공격적인 유형의 피부암이다. 2007년 미국에서 약 1,500 건의 새로운 사례가 예측되었다. MCC는 백인, 65세 초과의 개인, 남성, 및 획득(예컨대, HIV 감염) 또는 의원성(iatrogenic) 면역 억제(예컨대, 자가면역 질환의 치료로 인한)에서 보다 흔하다. 자외선 노출은 이러한 질환의 독립적인 위험 요소이며 MCC의 발생률의 증가에 기여할 수 있다.
피부에 국한되는 MCC는 양호한 예후를 가지며 종종 수술 단독에 의해 치료될 수 있다. 국소적인 질병을 앓고 있는 피험자의 5년 OS 비율은 종양이 2 cm 미만인 경우 66%이고, 종양이 2 cm 초과인 경우 51%이다. 전이성 MCC는 훨씬 불량한 예후를 가지며, 지역적 림프절 침범을 갖는 피험자의 경우 5년 OS가 39%이고 원거리 기관에 전이를 갖는 피험자의 경우 18%이다. 진행된 병기(advanced disease stage), 회음부 또는 하체의 위치, 남성 성별, 노년(60세 초과), 면역억제, 동반된 요인, 높은 유사분열 속도, 및 혈관림프 침범(angiolymphatic invasion)이 불량한 예후와 관련되어 있다. 수술적 절제술은 광범위 국소 절제에 의해 명확한 수술 경계(margin)를 설정하는 것을 목표로 하는, MCC 치료의 초석이다. I/II기 MCC를 가진 피험자의 원발성 종양층에 대한 보조 방사선 치료는 OS를 향상시키는 것으로 나타났으나, III기 질병을 가진 피험자에서 전신적 화학요법이나 방사선 치료로 OS가 향상되지는 않지만, 일부 연구에서는 화학요법이 진행된 MCC를 가진 피험자에서 생존을 증가시킬 수 있다고 제안하고 있다.
세포독성 화학요법은 종종 전이성 MCC를 치료하는데 사용된다. 화학요법으로 치료된 소수의 피험자는 치료에 잘 반응하지만, 일반적으로 반응은 일시적이며 생존 기간을 현저히 증가시키는 것은 드물다. 에토포시드 및 카보플라틴을 사용한 보조 치료는 진행된 국소 부위 질환을 가진 피험자에게 OS 이익과 관련이 없다. 일부 연구는 전이성 MCC를 가진 피험자에서 세포독성 화학요법(에토포시드-카보플라틴 및 사이클로포스파미드-독소루빈신-빈크리스틴-프리드니손이 가장 빈번하게 사용됨)을 사용하여 객관적인 항종양 반응(> 50%)을 입증하였다. 그러나, 이러한 반응은 거의 지속기간이 없으며, 9개월의 평균 OS와 관련이 있다. 또한, 화학독성 사멸의 높은 비율은 1차 치료와 관련이 있었다. 현재, 화학요법과 방사선 치료에 관한 치료 결정을 가이드 하기 위한 제한된 데이터가 존재하며, 종종 합병증과 AE의 고려 사항에 근거하여 결정이 이루어진다. 전이성 MCC를 가진 피험자의 경우, 제한된 치료 선택과 이용가능한 치료법의 제한된 효능이 추가적인 치료 선택의 필요성을 강조한다.
일반적으로, 메르켈 세포 암종 백신 치료의 전반적인 목표는 ICD를 최대화하고 암세포에 대한 선천성 및 후천성 면역 반응을 향상시키고 유지하는 것이다. 제제 선택에 대한 이론적 근거는 표 2에 요약되어 있으며, 여기서 5-FU는 5-플로우로우라실이고; haNK는 고친화도 활성화된 천연 킬러이고; ICD는 면역원성 세포 사멸이고; SBRT는 정위 체부 방사선 치료고, TME는 종양 미세환경이다.
제제 TME에서 면역억제 완화 ICD 신호의 유도 및 조정 수지상 및 T 세포 조건화 선천성 면역 반응 향상 면역 반응 유지
ALT-803 X X
아벨루맙 X
베바시쥬맙 X X
카페시타빈 X X
시스플라틴 X
사이클로포스파미드 X X
ETBX-051 X
ETBX-061 X
5-FU X X
GI-6301 X
haNK 세포 X
Nab-파클리탁셀 X X
오메가-3-산 에틸 에스터 X
SBRT X X
도 9는 각각의 제제가 면역계에 영향을 미쳐서 결과적으로 ICD를 유도하는 기작을 예시적이고 개략적으로 도시한다. 종양 성장을 가능케하는 뚜렷하지만 보완적인 기작을 동시에(또는 순차적으로) 표적화하는 제제를 병용함으로써, 치료 요법의 목적은 항암 활성을 최대화하고 치료에 대한 반응의 지속 기간을 연장하는 것이다.이러한 목적을 달성하기 위해서, 고려되는 MCC 치료는 LDMC, 베바시쥬맙, 암 백신, 저량의 방사선 치료, IL-15 초작용제, NK 세포 치료, 및 체크포인트 억제제를 병용한다. 이러한 치료는 ICD를 최대화하고 암세포에 대한 선천성 및 후천성 면역 반응을 증가 및 유지시키는 것으로 생각된다. 보다 구체적으로, 치료 요법은 다음에 의해 면역편집의 탈출 단계를 중단시키도록 설정된다: (a) TME에서 면역억제 완화. LDMC는 TME에서 면역 억제에 기여하는 Treg, MDSC, 및 M2 대식세포의 밀도를 감소시키는데 사용될 것이다. 베바시쥬맙은 림프구 추적을 촉진시키기 위해 TME에서 형태학적 변화를 야기하는데 사용될 것이다; (b) ICD 신호 유도 및 조정. LDMC 및 저량의 방사선 치료는 종양 세포의 항원성을 증가시키는데 사용될 것이다. 베바시쥬맙은 TME를 변경시키는데 사용될 것이며, 이는 항원-특이적 T-세포 반응을 보다 효율적으로 하고 종양 세포를 ICD에 보다 민감하게 한다. 오메가-3-산 에틸 에스터는 독성의 증가 없이 ICD를 향상시킨다; (c) 수지상 세포 및 T 세포 조건화. 암 백신 및 IL-15 초작용제는 종양-특이적 세포독성 T-세포 반응을 향상시키는데 사용될 것이다; (d) 선천성 면역 반응 향상. NK 세포 치료는 선천성 면역계를 향상시키는데 사용될 것이다. IL-15 초작용제는 내인성 및 도입된 NK 세포의 활성을 향상시키는데 사용될 것이다. 저분별된(hypofractionated)-투여량의 방사선 치료는 NK 세포의 종양 세포독성을 향상시키기 위해 종양 세포 NK 리간드를 상향조절하는데 사용될 것이다; 그리고 (e) 면역 반응 유지. 체크포인트 억제제는 장기 항암 면역 반응을 촉진하는데 사용될 것이다.
MCC 백신 치료는 유도 단계 및 유지 단계의 2개의 단계로 수행될 것이다. 유도 단계의 목적은 종양 세포에 대한 면역 반응을 자극하고 TME에서 면역억제를 완화시키는 것이다. 유지 단계의 목적은 종양 세포에 대한 진행 중인 면역계 활성을 지속시켜 지속적인 치료 반응을 생성하는 것이다. 유도 단계 및 유지 단계에 대한 고려되는 화합물 및 조성물의 투여의 예시적인 사용 및 타이밍이 도 10 및 도 11에 각각 나타나 있다. 따라서, 다음의 제제 및 조성물이 바람직하게는 유도 및 유지 단계에서 사용된다:
1. ALT-803, 재조합 인간 초작용제 인터류킨-15(IL-15) 복합체(IL 15N72D:IL-15RαSu/IgG1 Fc 복합체로도 공지됨); 2. 아벨루맙(바벤시오® 주사, IV용); 3. 베바시쥬맙(아바스틴® IV 주입 용액); 4. 카페시타빈(젤로다® 정제, 경구용); 5. 시스플라틴(시스플라틴 주사); 6. 사이클로포스파미드(사이클로포스파미드 캡슐, 경구용); 7.ETBX-051(Ad5 [E1-, E2b-]-브라키어리); 8. ETBX-061(Ad5 [E1-, E2b-]-MUC1); 9. 5-FU(플로우로우라실 주사, 오직 IV용); 10. GI-6301(브라키어리 효모 백신); 11. haNK??, NK-92 [CD16.158V, ER IL-2], 정맥 주입용 현탁액(주입용 haNK??); 12. 류코보린(IV용 또는 IM용 주사용 류코보린 칼슘); 13. Nab-파클리탁셀(주사 현탁액용 아브락산®[주사 현탁액용 파클리탁셀 단백질-결합 입자][알부민-결합]); 14. 오메가-3-산 에틸 에스터(로바자 캡슐, 경구용); 및 15. SBRT.
보다 구체적으로, MCC에 대한 예시적인 치료 프로토콜은 전형적으로 다음의 절차(step), 단계(phase), 화합물 및 조성물을 포함한다:
종양은 스크리닝 시 평가될 것이며, 종양 반응은 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.1 및 면역-관련 반응 기준(irRC)에 따라 표적 및 비-표적 병변의 컴퓨터 단층 촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI), 또는 양전자 방출 단층 촬영(PET CT)에 의해 유도 단계 동안 8주 마다 및 유지 단계 동안 12주 마다 평가될 것이다.
종양 생검 및 탐색적 종양 분자 프로파일링은 스크리닝에서, 초기 유도 단계의 말기에서(치료 개시 후 8주), 그리고 잠재적인 연장된 유도 및 유지 단계(반응에 따라) 동안 수행될 것이다. 탐색적 면역학 및 ctDNA/ctRNA 분석을 위한 일상적인 채혈 동안 유도 단계에서 매 월 및 유지 단계에서 2개월 마다 분리된 혈액 튜브가 수집될 것이다.
유도 단계: 유도 단계는 반복된 2주 주기를 포함할 것이다. 오메가-3-산 에틸 에스터, 사이클로포스파미드, 시스플라틴, 5 FU/류코보린, nab-파클리탁셀, 베바시쥬맙, ALT-803, haNK 세포, Ad5-기반 백신(ETBX-051 및 ETBX-061), GI-6301 효모 백신 및 아벨루맙의 치료 요법은 2주 마다 반복될 것이다. 동시의 SBRT는 처음 4개의 2주 주기 동안 주어질 것이다. 방사선은 SBRT를 사용하여 모든 가능한 종양 부위에 투여될 것이다. 고려되는 기술은 선형-가속기 기반 치료(3D 및 강도-조절된 방사선 치료[IMRT])를 포함한다. 구체적으로, 치료의 유도 단계는 다음의 투여 요법에 따라 수행될 것이다:
제1일, 매일:
● 오메가-3-산 에틸 에스터(경구[PO]로 5 Х 1 g 캡슐)
제1일, 2주 마다:
● 베바시쥬맙(5 mg/kg IV)
제1일 내지 제5일 및 제8일 내지 제12일, 2주 마다:
● 사이클로포스파미드(50 mg PO 1일 2회 [BID]).
제1일, 제3일, 제5일, 제8일, 제10일 및 제12일, 2주 마다:
● 5-FU(24시간에 걸쳐 연속 IV 주입으로 400 mg/m2)
● 류코보린(20 mg/m2 IV 볼루스)
제1일 및 제8일, 2주 마다:
● Nab-파클리탁셀(100 mg IV)
● 시스플라틴(40 mg/m2 IV)
제5일, 제19일, 제33일(3회 투여에 대해 2주 마다, 이후 8주 마다):
● ETBX-051, ETBX-061(5 Х 1011 바이러스 입자[VP]/백신/피하 투여[SC])
● GI-6301(40 효모 단위[YU]/SC 투여), Ad5-기반 백신 투여 후 2시간
제8일, 2주 마다:
● 아벨루맙(1시간에 걸쳐 10 mg/kg IV)
제8일, 제22일, 제36일, 제50일(4회 투여에 대해 2주 마다):
● SBRT(8 Gy를 초과하지 않음, 정확한 투여량은 방사선 전문의에 의해 결정됨)
제9일, 2주 마다:
● ALT-803(haNK 주입 30분 전 10 μg/kg SC)
제9일 및 제11일, 2주 마다:
● haNK(2 Х 109 세포/IV 투여)
유지 단계: 치료의 유지 단계는 다음의 투여 요법에 따라 수행될 것이다:
제1일, 매일:
● 오메가-3-산 에틸 에스터(5 Х 1 g 캡슐 PO)
제1일, 2주 마다:
● 베바시쥬맙(5 mg/kg IV)
● Nab-파클리탁셀(100 mg IV)
● 아벨루맙(1시간에 걸쳐 10 mg/kg IV)
제1일 내지 제5일 및 제8일 내지 제12일, 2주 마다:
● 사이클로포스파미드(50 mg PO BID)
● 카페시타빈(650 mg/m2 PO BID)
제2일, 2주 마다:
● ALT-803(10 μg/kg SC)(haNK 주입 30분 전)
● haNK(2 Х 109 세포/IV 투여)
제5일, 이후 8주 마다:
● ETBX-051, ETBX-061(5 Х 1011 VP/백신/SC 투여)
● GI-6301(40 YU/SC 투여), Ad5-기반 백신 투여 후 2시간
도 12는 예시적인 치료 프로토콜을 개략적으로 설명한다.
치료 이전, 치료 동안, 및 치료 후의 종양 분자 프로파일링은 차세대 시퀀싱 및 질량 분석법-기반 정량적인 프로테오믹스에 의해 FFPE 종양 조직 및 전혈(종양 조직에 대해 피험자-매칭된 정상 비교기) 상에서 수행될 것이다.
추적 분석/샘플 수집 및 분석: 가장 전형적으로, FFPE 종양 조직 표본은 종양 DNA, 종양 RNA, 및 종양 단백질의 추출에 필요하며, 전혈 샘플은 피험자의 정상 DNA의 추출에 필요하다. 종양 조직 및 전혈은 CLIA-인증 및 CAP-인증 임상 실험실에서 처리될 것이다.
탐색적 면역학 분석: 면역요법 치료의 하나의 목표는 항원-특이적 항종양 면역 반응을 생성하는 것이다. 탐색적 면역학 분석은 치료에 의해 유도된 면역 반응의 예비 평가를 제공하는데 사용될 것이다. 면역 분석용 혈액 샘플은 스크리닝/기준선에서 그리고 일상적인 채혈 동안 유도 단계에서 매달 및 유지 단계에서 2개월 마다 피험자로부터 수집될 것이다. 10.0 mL의 샘플이 채혈에서 필요하다. Ficoll-Hypaque 밀도 구배 분리로 단리된 PBMC는 브라키어리 및 MUC1 펩티드에 노출된 후 IFN-γ 또는 그랜자임 B 분비에 대한 ELISpot 분석을 사용하여 항원-특이적 면역 반응에 대해 분석될 것이다. 유동 세포 분석법은 브라키어리 및 MUC1펩티드에 노출된 후 IFN-γ 또는 TNF-α 발현에 대한 세포 내 사이토카인 염색 분석법을 사용하여 T 세포 반응을 평가하는데 사용될 것이다. 세포 상에서 CD107a의 발현에 대한 유동 세포 분석법이 CD8+ T 세포 및 NK 세포와 같은 탈과립 세포를 시험하기 위해 이용될 것이다(Kannan 1996). PBMC는 브라키어리 및 MUC1를 코딩하는 중첩 15-량체 펩티드 풀로 시험관 내에서 자극될 것이다. 대조군 펩티드 풀은 음성 대조군으로서 무관한 항원 펩티드 풀 및 양성 대조군으로서 CEFT 펩티드 혼합물의 사용을 포함할 것이다. CEFT는 거대세포바이러스, EBV, 인플루엔자, 및 파상풍 독소의 펩티드의 혼합물이다. CD4 및 CD8 T 세포의 자극 후 분석은 IFN-γ, TNF-α, 및 CD107a 발현의 생산을 포함할 것이다. 혈청은 브라키어리- 및 MUC1 지시된 항체, 아데노바이러스(혈청형 5)에 대한 중화 항체 역가, 및 IL-15N72D:IL-15RαSu/IgG1 Fc 복합체에 대한 잠재적 항체 발달에 대해 분석될 것이다.
순환 종양 DNA 및 RNA 분석: 종양은 치료 동안 진화하고, 약물-내성 세포가 출현하는데, 이는 검출하기 어렵고 종양이 초기 치료에 내성이 될 수 있다. ctDNA 및 ctRNA에 대한 혈액-기반 시험은 약물-내성 종양 세포의 출현을 추척할 수 있고 환자를 위한 새로운 약물 표적 및 치료 선택을 확인할 수 있다. 전혈은 스크리닝/기준 시 및 ctDNA 및 ctRNA의 분석을 위한 일상적인 채혈 동안 유도 단계에서 매월 그리고 유지 단계에서 2개월 마다 수집될 것이다; 20.0 mL의 샘플이 채혈에 필요하다. 전혈은 Cell-Free DNA BCT® 튜브 또는 DNA 또는 RNA 안정화제를 함유하는 Cell-Free RNA BCT® 튜브에 각각 채혈될 것이다. ctDNA 및 ctRNA에서 특정 종양- 및 면역-관련 분석물의 발현 수준이 qPCR로 측정되고 피험자의 결과와의 상관 관계가 분석될 것이다.
흑색종:
피부암은 미국에서 진단되는 가장 흔한 악성 종양이며, 2백만명 이상의 미국인이 매년 진단된다. 세 가지 주요 유형의 피부암이 존재한다: 기저 세포 암종, 집합적으로 비-흑색종 피부암으로 지칭되는 편평 세포 암종(SCC), 및 흑색종. 흑색종은 멜라닌 세포의 악성 종양이며 피부암의 약 1%만을 차지하지만 대다수의 피부암이 사망한다. 약 87,110건의 새로운 흑색종 사례가 2017년 미국에서 진단되어 9,730건의 사망이 예측된다.
흑색종 발병률은 미국에서 급속히 증가하고 있으며, 발병률은 1982년에서 2011년 사이에 두 배가 되었다. 흑색종 사례의 90% 이상이 과도한 UV 노출로 인한 것이며, 발병률의 증가는 누적 UV 노출의 증가를 반영하는 것으로 생각된다. 태양에 노출되는 것 외에도, 흑색종을 발달시키는 위험 요소는 피부 색소 침착을 포함하며, 피부가 얇아질수록 위험도가 더 높아진다. 흑색종은 아프리카계 미국인보다 백인에서 20배 더 흔하다. 흑색종의 양성의 가족력 및 다소 희귀한 유전자 돌연변이의 존재가 또한 이러한 질병에 대한 보다 높은 위험과 관련이 있다.
초기 단계의 흑색종에 대한 치료는 대부분 효과적이고, 국소화된 질병을 갖는 환자에 대해서는 5년 생존률이 90%를 초과한다. 초기 단계의 흑색종에 대한 치료 선택은 양성 종양 경계를 달성하면서 종양 절제에 중점을 둔다. 그러나, 전이 또는 재발성 질환이 있는 환자의 경우 예후가 훨씬 불량하고, 5년의 생존율은 역사적으로 10% 미만이었고, 평균 OS는 1년 미만이다.
절제불가능한 후기, 및 재발성 흑색종에 대한 치료 선택은 병변 내 치료, 면역요법, 신호 전달 억제제, 화학요법, 및 일시적인(palliative) 국소 치료를 포함한다. 새로운 면역요법은 진행된 단계의 흑색종 환자에 대해 새로운 치료 선택을 제공하고, 이러한 제제로의 치료는 환자의 부분 집합에서 지속성이 있는 반응을 야기하였다. 진행된 흑색종의 치료에 대해 현재 승인된 면역요법은 인터류킨-2(IL-2) 및 체크포인트 억제제 이필리무맙, 니볼루맙, 및 펨브롤리쥬맙을 포함한다. 고량의 IL-2로 치료된 전이성 흑색종을 갖는 피험자의 8개 연구에 대한 후향성(retrospective) 분석은 전체 ORR의 16%를 나타냈다. 반응한 피험자 중, 28%는 최대 62개월의 중간 추적 관찰에서 무진행(progression free)을 유지하였다. 그러나, 모세혈관 누출 증후군을 포함하여 IL-2와 관련된 높은 독성은 그것이 널리 사용되는 것을 제한한다. 무작위 시험에서, 2가지 접근법, 특히 체크포인트 억제 및 미토겐-활성화된 단백질 키나제(MAPK) 신호 전달 경로의 억제가 디카바진 단독요법과 비교했을 때 OS에 향상을 입증하였으며, 이는 오랫 동안 진행된 흑색종에 대한 SoC였다. 임상 시험에서, 디카바진으로 치료한 결과 ORR은 10 내지 20%였지만 OS에서의 향상과는 관련이 없었다.
MAPK 경로, 특히, V-raf 뮤린 육종 바이러스 종양유전자 동족체 B1(BRAF) 및 미토겐-활성화된 ERK-(세포외 신호-조절된 키나제) 활성화 키나제(MEK)를 표적으로 하는 신호 전달 억제제가 또한 절제불가능한 또는 진행된 질병을 가진 환자에서의 치료로서 연구되어 왔다. BRAF 유전자 돌연변이는 피부 흑색종에서 가장 빈번한 돌연변이다. 약 40% 내지 60%의 악성 흑색종은 BRAF에서 단일 뉴클레오티드 돌연변이를 가지고 있다; 가장 흔하게 발견되는 것은 600번 위치에서 발린의 글루탐산으로의 치환(BRAF V600E)이다. 선택적 BRAF V600E 키나제 억제제인 베무라페닙은 진행된 질병을 가진 환자에서 PFS 및 OS 둘 모두에서 향상을 나타냈지만, FDA 승인 시험에서 검출된 BRAF V600E 돌연변이가 있는 환자에게만 적응증이 한정된다. 다브라페닙은 디카바진과 비교했을 때 PFS에 대한 향상을 나타내는 또 다른 선택적인 BRAF 억제제이다. MEK 억제제인 트라메티닙 및 코비메티닙이 또한 절제불가능한 또는 전이성 흑색종을 가진 환자의 치료에 대해 승인되었다. 트라메티닙으로의 단독요법 치료는 화학요법 군(디카바진 또는 파클리탁셀)에 비해 PFS에서의 향상을 나타냈다. 유사하게, 베무라페닙과 병용된 코비메티닙은 베무라페닙 치료 단독보다 PFS에서 유의한 증가를 나타냈다.
절제불가능한 후기 및 재발성 흑색종에 대한 치료 선택이 증가하였지만, 단독 요법으로서 사용될 때 체크포인트 억제 또는 MAPK 경로 억제는 치료 효과가 없는 것으로 보인다.
일반적으로, 흑색종 백신 치료의 전반적인 목표는 ICD를 최대화하고 암세포에 대한 선천성 및 후천성 면역 반응을 향상 및 유지시키는 것이다. 고려되는 치료에 포함된 제제의 선택에 대한 이론적 근거가 표 3에 요약되어 있으며, 여기서, a)는 아벨루맙 또는 니볼루맙이 투여될 것임을 나타내고; b)는 카페시타빈이 5-FU로 대사되는 것을 나타내고; c)는 류코보린이 5-FU의 활성을 증강시키는 것을 나타낸다.
제제 TME에서 면역억제 완화 ICD 신호 유도 및 조정 수지상 세포 및 T 세포 조건화 선천성 면역 반응 향상 면역 반응 유지
ALT-803 X X
아벨루맙/니볼루맙1) X
베바시쥬맙 X X
카페시타빈2) X X
시스플라틴 X
사이클로포스파미드 X X
ETBX-011 X
ETBX-051 X
ETBX-061 X
5-FU/류코보린3) X X
GI-6207 X
GI-6301 X
haNK 세포 X
Nab-파클리탁셀 X X
오메가-3-산 에틸 에스터 X
SBRT X X
도 13은 각각의 제제가 면역계에 영향을 미치고 결과적으로 ICD를 유도하는 기작을 개략적이고 예시적으로 나타낸다. 종양 성장을 가능케 하는 뚜렷하지만 보완적인 기작을 동시에 표적으로 하는 제제를 병용함으로써, 치료 요법은 항암 활성을 최대화하고 치료에 대한 반응의 지속 기간을 연장시키는 것을 목표로 한다.이러한 목적을 달성하기 위해서, 고려된 흑색종 치료는 LDMC, 베바시쥬맙, 암 백신, 저량의 방사선 치료, IL-15 초작용제, NK 세포 치료, 및 체크포인트 억제제를 병용한다. 치료 요법의 전반적인 목표는 ICD를 최대화하고 암세포에 대한 선천성 및 후천성 면역 반응을 향상시키고 유지하는 것이다. 보다 구체적으로, 치료는 다음에 의해 면역편집의 탈출 단계를 중단시키도록 고안된다: (a) TME에서 면역억제 완화. LDMC는 TME에서 면역억제에 기여하는 Treg, MDSC, 및 M2 대식세포의 밀도를 감소시키는데 사용될 것이다. 베바시쥬맙은 림프구 추적을 촉진하기 위해 TME의 형태학적 변화를 야기하는데 사용될 것이다; (b) ICD 신호 유도 및 조정. LDMC 및 저량의 방사선 치료는 종양 세포의 항원성을 증가시키는데 사용될 것이다. 베바시쥬맙은 TME를 변경시키는데 사용될 것이며, 이는 보다 효율적인 항원-특이적 T-세포 반응을 가능케 하고 종양 세포를 ICD에 보다 민감하게 만든다. 오메가-3-산 에틸 에스터는 독성의 증가 없이 ICD를 향상시킨다; (c) 수지상 세포 및 T 세포 조건화. 암 백신 및 IL-15 초작용제는 종양-특이적 세포독성 T-세포 반응을 향상시키는데 사용될 것이다; (d) 선천성 면역 반응 향상. NK 세포 치료는 선천성 면역계를 향상시키는데 사용될 것이다. IL-15 초작용제는 내인성 및 도입된 NK 세포의 활성을 향상시키는데 사용될 것이다. 저분별된-용량의 방사선 치료는 NK 세포의 종양 세포독성을 향상시키기 위해 종양 세포 NK 리간드를 상향조절하는데 사용될 것이다; 그리고 (e) 면역 반응 유지. 체크포인트 억제제는 장기 항암 면역 반응을 촉진하는데 사용될 것이다.
흑색종 백신 치료는 유도 단계 및 유지 단계의 2개의 단계로 수행될 것이다. 유도 단계의 목적은 종양 세포에 대한 면역 반응을 자극하고 TME에서 면역억제를 완화하는 것이다. 유지 단계의 목적은 종양 세포에 대한 진행 중인 면역계 활성을 유지하여 지속적인 치료 반응을 생성하는 것이다. 유도 단계 및 유지 단계에 대한 고려되는 화합물 및 조성물의 투여의 예시적인 사용 및 타이밍이 도 14 및 도 15에 각각 나타나 있다. 따라서, 다음의 제제 및 조성물이 바람직하게는 유도 및 유지 단계에 대해 사용된다:
1. ALT-803, 재조합 인간 초작용제 인터류킨-15(IL-15) 복합체(IL 15N72D:IL-15RαSu/IgG1 Fc 복합체로도 공지되어 있음); 2. 아벨루맙(바벤시오® 주사, IV용); 3. 베바시쥬맙(IV 주입용 아바스틴® 용액); 4.카페시타빈(젤로다® 정제, 경구용); 5. 시스플라틴(시스-플라틴 주사); 6. 사이클로포스파미드(사이클로포스파미드 캡슐, 경구용); 7. ETBX-011(Ad5 [E1-, E2b-]-CEA); 8. ETBX-051(Ad5 [E1-, E2b-]-브라키어리); 9. ETBX-061(Ad5 [E1-, E2b-]-MUC1); 10. 5-FU(플로우로우라실 주사, 오직 IV용); 11. GI-6207 (CEA 효모 백신); 12. GI-6301(브라키어리 효모 백신); 13. haNK??, NK-92 [CD16.158V, ER IL-2], 정맥 주입용 현탁액(주입용 haNK??); 14. 류코보린(주사용 류코보린 칼슘, IV용 또는 IM용); 15. Nab-파클리탁셀(주사 현탁액용 아브락산®[주사 현탁액용 파클리탁셀 단백질-결합 입자][알부민-결합]); 16. 니볼루맙(옵디보® 주사, IV용); 17. 오메가-3-산 에틸 에스터(로바자 캡슐, 경구용); 18. SBRT.
보다 구체적으로, 흑색종에 대한 예시적인 치료 프로토콜은 전형적으로 다음의 절차, 단계, 화합물, 및 조성물을 포함할 것이다;
종양 생검 및 탐색적 종양 분자 프로파일링은 스크리닝 시, 초기 유도 단계 말기(치료 시작 8주 후) 잠재적인 연장된 유도 및 유지 단계(반응에 따라) 동안 수행될 것이다. 탐색적 면역학 및 ctDNA/ctRNA 분석을 위해 일상적인 채혈 동안 유도 단계에서 매월 및 유지 단계에서 2개월 마다 별개의 혈액 튜브가 수집될 것이다.
종양은 스크리닝 시 평가될 것이며, 종양 반응은 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.1 및 면역-관련 반응 기준(irRC)에 따라 표적 및 비-표적 병변의 컴퓨터 단층 촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI), 또는 양전자 방출 단층 촬영(PET CT)에 의해 유도 단계 동안 8주 마다 및 유지 단계 동안 12주 마다 평가될 것이다.
유도 단계: 유도 단계는 반복된 2주 주기를 포함할 것이다. ALT-803, Ad5-기반 백신(ETBX-011, ETBX-051, 및 ETBX-061), 효모-기반 백신(GI-6207 및 GI-6301), haNK 세포, 아벨루맙 또는 니볼루맙, 베바시쥬맙, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 5 FU/류코보린, nab-파클리탁셀, 및 오메가-3-산 에틸 에스터의 치료 요법은 2주 마다 반복될 것이다. 동시의 SBRT는 처음 4개의 2주 주기 동안 주어질 것이다. 방사선은 SBRT를 사용하여 모든 가능한 종양 부위에 투여될 것이다. 특히, 흑색종 치료의 예시적인 유도 단계가 다음의 투여 요법에 따라 수행될 것이다:
매일:
● 오메가-3-산 에틸 에스터(경구로[PO] 1일 2회 [BID] [3 x 1 g 캡슐 및 2 x 1 g 캡슐])
제1일, 2주 마다:
● 베바시쥬맙(5 mg/kg IV)
제1일 내지 제5일 및 제8일 내지 제12일, 2주 마다:
● 사이클로포스파미드(50 mg PO BID).
제1일, 제3일, 제5일, 제8일, 제10일 및 제12일, 2주 마다:
● 5-FU(24시간에 걸쳐 연속 IV 주입으로서 400 mg/m2)
● 류코보린(20 mg/m2 IV 볼루스)
제1일 및 제8일, 2주 마다:
● Nab-파클리탁셀(100 mg IV)
● 시스플라틴(40 mg/m2 IV)
제5일, 제19일, 제33일(3회 투여에 대해 2주 마다 이후 8주 마다):
● ETBX-011, ETBX-051, ETBX-061(5 Х 1011 바이러스 입자 [VP]/백신/피하 투여 [SC])
● GI-6207, GI-6301(40 효모 단위 [YU]/백신/SC 투여), Ad5-기반 백신 투여 후 2시간
제8일, 2주 마다:
● 아벨루맙(1시간에 걸쳐 10 mg/kg IV) 또는 니볼루맙(1시간에 걸쳐 3 mg/kg IV).
제8일, 제22일, 제36일, 제50일(4회 투여에 대해 2주 마다):
● SBRT(8 Gy를 초과하지 않음, 정확한 투여량은 방사선 전문의에 의해 결정됨)
제9일, 2주 마다:
● ALT-803(haNK 주입 30분 전 10 μg/kg SC)
제9일 및 제11일, 2주 마다:
● haNK(2 Х 109 세포/IV 투여)
● 유지 단계: 유지 단계의 지속 기간은 유도 단계의 마지막 치료의 종료 후 최대 1년일 것이다. 유지 단계는 반복된 2주 주기를 포함할 것이다. ALT-803, Ad5 기반 백신(ETBX-011, ETBX 051, 및 ETBX 061), 효모-기반 백신(GI-6207 및 GI-6301), haNK 세포, 아벨루맙 또는 니볼루맙, 베바시쥬맙, 카페시타빈, 사이클로포스파미드, nab-파클리탁셀, 및 오메가-3-산 에틸 에스터의 치료 요법이 2주 마다 반복될 것이다.
치료의 유지 단계는 다음의 투여 요법에 따라 수행될 것이다:
매일:
● 오메가-3-산 에틸 에스터(PO BID [3 x 1 g 캡슐 및 2 x 1 g 캡슐])
제1일, 2주 마다:
● 베바시쥬맙(5 mg/kg IV)
● Nab-파클리탁셀(100 mg IV)
● 아벨루맙(1시간에 걸쳐 10 mg/kg IV) 또는 니볼루맙(1시간에 걸쳐 3 mg/kg IV).
제1일 내지 제5일 및 제8일 내지 제12일, 2주 마다:
● 사이클로포스파미드(50 mg PO BID)
● 카페시타빈(650 mg/m2 PO BID)
제2일, 2주 마다:
● ALT-803(haNK 주입 30분 전 10 μg/kg SC)
● haNK(2 Х 109 세포/IV 투여)
제5일, 이후 8주 마다:
● ETBX-011, ETBX-051, ETBX-061(5 Х 1011 VP/백신/SC 투여)
● GI-6301(40 YU/SC 투여), Ad5-기반 백신 투여 후 2시간.
도 16은 예시적인 치료 프로토콜을 개략적으로 설명한다.
종양 분자 프로파일링: 전혈에서 비-종양 세포와 관련된 조직으로부터의 종양 세포의 게놈 시퀀싱을 수행하여 질병의 진행 및/또는 치료 반응에 기여할 수 있는 종양-특이적 게놈 편차를 확인할 것이다. RNA 시퀀싱을 수행하여 발현 데이터를 제공하고 DNA 돌연변이와의 관련성을 제공할 것이다. 정량적인 프로테오믹스 분석을 수행하여 특이적 단백질의 절대량을 결정하고, 질병 진행 및/또는 반응과 관련된 유전자의 발현을 확인하고, 반응의 컷오프 값을 결정할 것이다.
추적 분석/샘플 수집 및 분석: 차세대 시퀀싱 및 질량 분석법-기반 정량적인 프로테오믹스에 의해 FFPE 종양 조직 및 전혈(종양 조직에 대한 피험자 매칭된 정상 비교기) 상에서 종양 분자 프로파일링이 수행될 것이다. 스크리닝 시 및 초기 유도 단계의 말기에서(치료 개시 후 8주) 종양 조직 및 전혈 수집이 고려된다.
종양 조직 및 전혈 샘플은 조직 표본 키트 및 혈액 표본 키트에 포함된 지시 카드에 따라 수집 및 운송될 것이다. FFPE 종양 조직 표본은 종양 DNA, 종양 RNA, 및 종양 단백질의 추출에 필요하다. 전혈은 피험자의 정상적인 DNA의 추출에 필요하다. 종양 조직 및 전혈은 CLIA-인증 및 CAP-인증 임상 실험실에서 처리될 것이다.
탐색적 면역학 분석: 면역요법 치료의 하나의 목표는 항원-특이적 항종양 면역 반응을 생성하는 것이다. 탐색적 면역학 분석은 치료에 의해 유도된 면역 반응의 예비 평가를 제공하는데 사용될 것이다. 면역 분석을 위한 혈액 샘플은 스크리닝 시 및 일상적인 채혈 동안 유도 단계에서 매월 및 유지 단계에서 2개월 마다 피험자로부터 수집될 것이다. 10.0 mL의 샘플이 채혈에 필요하다. Ficoll-Hypaque 밀도 구배 분리에 의해 단리된 PBMC는 CEA, 브라키어리, 및 MUC1 펩티드에 노출 후 IFN-γ 또는 그랜자임 B 분비에 대한 ELISpot 분석을 사용하여 항원-특이적 면역 반응에 대해 분석될 것이다. 유동 세포 분석법은 CEA, 브라키어리, 및 MUC1 펩티드에 노출 후 IFN-γ 또는 TNF-α 발현에 대한 세포 내 사이토카인 염색 분석법을 사용하여 T 세포 반응을 평가하는데 이용될 것이다. 세포 상에서 CD107a의 발현에 대한 유동 세포 분석법은 CD8+ T 세포 및 NK 세포와 같은 탈과립 세포에 대해 시험하기 위해 이용될 것이다(Kannan 1996). PBMC는 CEA, 브라키어리, 및 MUC1을 코딩하는 중첩 15-량체 펩티드 풀을 사용하여 시험관 내에서 자극될 것이다. 대조군 펩티드 풀은 음성 대조군으로서 무관한 항원 펩티드 풀 및 양성 대조군으로서 CEFT 펩티드 혼합물의 사용을 포함할 것이다. CEFT는 거대세포바이러스, EBV, 인플루엔자, 및 파상풍 독소의 펩티드의 혼합물이다. CD4 및 CD8 T 세포의 자극 후 분석은 IFN-γ, TNF-α, 및 CD107a 발현의 생성을 포함할 것이다. 혈청은 CEA-, 브라키어리-, 및 MUC1 지시된 항체, 아데노바이러스(혈청형 5)에 대한 중화 항체 역가, 및 IL-15N72D:IL-15RαSu/IgG1 Fc 복합체에 대한 잠재적인 항체 발달에 대해 분석될 것이다.
순환 종양 DNA 및 RNA 분석: 종양은 치료 동안 진화하고, 약물-내성 세포가 출현하는데, 이는 검출하기 어렵고 종양이 초기 치료에 내성이 될 수 있다. ctDNA 및 ctRNA에 대한 혈액-기반 시험은 약물-내성 종양 세포의 출현을 추적할 수 있으며 새로운 약물 표적 및 환자에 대한 치료 선택을 확인할 수 있다. 전혈은 스크리닝 시 및 ctDNA 및 ctRNA의 분석을 위한 일상적인 채혈 동안 유도 단계에서 매월 및 유지 단계에서 2개월 마다 수집될 것이다. ctDNA 및 ctRNA에서 특정 종양- 및 면역-관련 분석물의 발현 수준은 qPCR에 의해 측정되고 피험자의 결과와의 상관관계에 대해 분석될 것이다.
비-호지킨 림프종:
NHL은 미국에서 가장 널리 퍼진 질병으로 2017년에 진단된 72,240건의 새로운 사례가 예상되며, 이는 모든 암의 약 4%를 차지한다. 이러한 질병은 2017년 사망자가 20,140명으로 암-관련 사망의 9번째 원인이다. NHL은 B-세포 림프종 또는 T-세포 림프종으로 분류될 수 있다. 미국에서 약 85%의 NHL 사례가 B-세포 림프종이다. B-세포 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종, 소림프구 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 버킷 림프종, 및 림프형질세포성 림프종을 포함하여 다양한 하위 유형을 포함한다. B-세포 림프종 중에서, DLBCL이 가장 흔하며 전형적으로 공격적인 질병이다. 여포성 림프종, 소림프구 림프종, 변연부 림프종, 및 림프형질세포성 림프종은 무통성(indolent) 질병인 경향이 있다. 미국에서 15% 미만의 NHL 사례가 T-세포 림프종이다. B-세포 림프종과 유사하게, 전구체 T-림프아구성 림프종 및 말초 T-세포 림프종을 포함하는 T-세포 림프종의 다수의 하위 유형이 존재한다. NHL 환자는 전형적으로 진행된 병기(III/IV) 질병을 보이며 대부분 초기에는 무증상이다.
NHL의 치료는 질병의 종류 및 정도에 따라 달라지며 화학요법, 면역요법, 표적 치료, 방사선 치료, 및 줄기 세포 이식을 포함한다. CD20-양성 NHL의 표준 1차 치료는 항-CD20 항체 리툭시맙 단독으로 또는 사이클로포스파미드, 독소루빈신, 빈크리스틴, 및 프리드니손(R-CHOP); 벤다무스틴(R-벤다무스틴), 및 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 및 프리드니손(R-CVP)과 같은 화학요법과 병용하는 치료를 포함한다. 리툭시맙 치료 후 재발한 환자는 리툭시맙 난치성(RR) 또는 리툭시맙 민감성(RS)으로 분류된다. 환자는 리툭시맙을 받는 동안 또는 마지막 리툭시맙 치료 6개월 이내에 진행되는 경우 RR로 간주된다. 환자는 요법에 포함된 이전의 리툭시맙에 반응하고 리툭시맙의 마지막 투여로부터 6개월 이상에 재발하면 RS로 간주된다. RS 환자의 경우, 약 40%의 환자가 리툭시맙 재치료에 반응할 것이다. 리툭시맙 단독 투여로 퇴원한 RR 환자에 대한 임상 시험-기반 반응 및 생존 데이터는 보고된 바 없지만, 합리적인 추정은 단일 제제 리툭시맙(<5%) 재치료에 대한 낮은 반응률이다.
대부분의 환자가 처음에는 치료에 반응하지만, 많은 환자는 결국 재발하여 추가 치료를 필요로 할 것이다. 또한, 일부 환자는 초기 치료에 반응하지 않는다. CD20-양성 NHL에 대해 보다 효과적인 치료가 여전히 필요하다.
일반적으로, NHL 백신 치료의 전반적인 목표는 ICD를 최대화 하고 암세포에 대한 선천성 및 후천성 면역 반응을 향상 및 유지시키는 것이다. 제제 선택에 대한 이론적인 근거가 표 4에 요약되어 있으며, 여기서 (a) 카페시타빈은 5-FU로 대사되고; (b) 류코보린은 5-FU의 활성을 증강시킨다.
제제 TME에서 면역억제 완화 ICD 신호 유도 및 조정 수지상 세포 및 T 세포 조건화 선천성 면역 반응 향상 면역 반응 유지
ALT-803 X X
아벨루맙 X
베바시쥬맙 X X
카페시타빈1) X X
사이클로포스파미드 X X
ETBX-061 X
5-FU/류코보린2) X X
haNK 세포 X
Nab-파클리탁셀 X X
오메가-3-산 에틸 에스터 X
옥살리플라틴 X
리툭시맙 X
SBRT X X
도 17은 각각의 제제가 면역계에 영향을 미쳐 결과적으로 ICD를 유도하는 기작을 예시적이고 개략적으로 도시한다. 종양 성장을 가능케 하는 뚜렷하지만 보완적인 기작을 동시에(또는 순차적으로) 표적화하는 제제를 병용함으로써, 치료 요법은 항암 활성을 최대화 하고 치료에 대한 반응의 지속 기간을 연장하는 것을 목표로 한다.이러한 목적을 달성하기 위해서, 고려되는 NHL 치료는 LDMC, 리툭시맙, 베바시쥬맙, 암 백신, 저량의 방사선 치료, IL-15 초작용제, NK 세포 치료, 및 체크포인트 억제제를 병용한다. 종양 세포의 치료 요법의 전반적인 목표는 ICD를 최대화하고 암세포에 대한 선천성 및 후천성 면역 반응을 향상 및 유지하는 것이다. 특히, 치료는 다음에 의해 면역편집의 탈출 단계를 중단시키기 위해 고안된다: (a) TME에서 면역억제 완화. LDMC는 TME에서 면역억제에 기여하는 Treg, MDSC, 및 M2 대식세포의 밀도를 감소시키는데 사용될 것이다. 베바시쥬맙은 림프구 추적을 촉진하기 위해 TME에서 형태학적 변화를 야기하기 위해 사용될 것이다; (b) ICD 신호 유도 및 조정. LDMC 및 저량의 방사선 치료는 종양 세포의 항원성을 증가시키는데 사용될 것이다. 베바시쥬맙은 TME를 변경하는데 사용될 것이며, 이는 보다 효율적인 항원-특이적 T-세포 반응을 가능케 하고 종양 세포를 ICD에 보다 민감하게 만든다. 오메가-3-산 에틸 에스터는 독성 증가 없이 ICD를 향상시킨다; (c) 수지상 세포 및 T 세포 조건화. 암 백신 및 IL-15 초작용제는 종양-특이적 세포독성 T-세포 반응을 향상시키는데 사용될 것이다; (d) 선천성 면역 반응 향상. NK 세포 치료는 선천성 면역계를 향상시키는데 사용될 것이다. IL-15 초작용제는 내인성 및 도입된 NK 세포의 활성을 향상시키는데 사용될 것이다. 저분별된-투여량의 방사선 치료는 NK 세포의 종양 세포 독성을 향상시키기 위해 종양 세포 NK 리간드를 상향조절하는데 사용될 것이다; 그리고 (e) 면역 반응 유지. 체크포인트 억제제는 장기 항암 면역 반응을 촉진하는데 사용될 것이다.
NHL 백신 치료는 유도 단계 및 유지 단계의 2개의 단계로 수행될 것이다. 유도 단계의 목적은 종양 세포에 대한 면역 반응을 자극하고 TME에서 면역억제를 완화하는 것이다. 유지 단계의 목적은 종양 세포에 대해 진행 중인 면역계 활성을 지속시켜 지속가능한 치료 반응을 생성하는 것이다. 유도 단계 및 유지 단계의 고려되는 화합물 및 조성물의 투여의 예시적인 사용 및 타이밍이 도 18 및 도 19에 각각 나타나 있다. 따라서, 다음의 제제 및 조성물이 바람직하게는 유도 및 유지 단계에 사용된다:
1. ALT-803, 재조합 인간 초작용제 인터류킨-15(IL-15) 복합체(IL 15N72D:IL-15RαSu/IgG1 Fc 복합체로도 공지됨); 2. 아벨루맙(바벤시오® 주사, IV용); 3. 베바시쥬맙(IV 주입용 아바스틴® 용액); 4. 카페시타빈(젤로다® 정제, 경구용); 5. 사이클로포스파미드(사이클로포스파미드 캡슐, 경구용); 6. ETBX-061(Ad5 [E1-, E2b-]-MUC1); 7. 5-FU(플로우로우라실 주사, 오직 IV용); 8. haNK??, NK-92 [CD16.158V, ER IL-2], 정맥 주입용 현탁액 (주입용 haNK??); 9. 류코보린(주사용 류코보린 칼슘, IV용 또는 IM용); 10. Nab-파클리탁셀(주사 현탁액용 아브락산®[주사 현탁액용 파클리탁셀 단백질-결합 입자][알부민-결합]); 11. 오메가-3-산 에틸 에스터(로바자 캡슐, 경구용); 12. 옥살리플라틴(엘록사틴® 주사 IV용); 13. 리툭시맙(리툭산® 주사, IV용); 14. SBRT.
보다 구체적으로, NHL에 대한 예시적인 치료 프로토콜은 전형적으로 다음의 절차, 단계, 화합물, 및 조성물을 포함할 것이다:
종양 생검 및 탐색적 종양 분자 프로파일링은 스크리닝 시, 초기 유도 단계의 말기에서(치료 개시 후 8주), 및 잠재적인 연장된 유도 및 유지 단계(반응에 따라) 동안 수행될 것이다. 개별적인 혈액 튜브는 탐색적 면역학 및 ctDNA/ctRNA 분석을 위한 일상적인 채혈 동안 유도 단계에서 매월 및 유지 단계에서 2개월 마다 수집될 것이다.
종양은 스크리닝 시 평가될 것이고, 종양 반응은 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.1 및 면역-관련 반응 기준(irRC)에 따라 표적 및 비-표적 병변의 컴퓨터 단층 촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI), 또는 양전자 방출 단층 촬영(PET CT)에 의해 유도 단계 동안 8주 마다 및 유지 단계 동안 12주 마다 평가될 것이다.
유도 단계: 유도 단계는 반복된 2주 주기를 포함할 것이다. ALT-803, Ad5-기반 백신(ETBX-061), haNK 세포, 아벨루맙, 베바시쥬맙, 사이클로포스파미드, 5 FU/류코보린, nab-파클리탁셀, 오메가-3-산 에틸 에스터, 옥살리플라틴, 및 리툭시맙의 치료 요법은 2주 마다 반복될 것이다. 동시의 SBRT가 처음 4개의 2주 주기 동안 주어질 것이다. 방사선은 SBRT를 사용하여 모든 가능한 종양 부위에 투여될 것이다.
치료의 유도 단계는 다음의 투여 요법에 따라 수행될 것이다:
매일:
● 오메가-3-산 에틸 에스터(경구로 [PO] 1일 2회 [BID] [3 x 1 g 캡슐 및 2 x 1 g 캡슐])
제1일, 2주 마다:
● 베바시쥬맙(5 mg/kg IV)
제1일 내지 제5일 및 제8일 내지 제12일, 2주 마다:
● 사이클로포스파미드(50 mg PO BID).
제1일, 제3일, 제5일, 제8일, 제10일 및 제12일, 2주 마다:
● 5-FU(24시간에 걸쳐 연속 IV 주입으로서 400 mg/m2)
● 류코보린(20 mg/m2 IV 볼루스)
제1일 및 제8일, 2주 마다:
● Nab-파클리탁셀(100 mg IV)
● 옥살리플라틴(40 mg/m2 IV)
제5일, 제19일, 제33일(3회 투여에 대해 2주 마다, 이후 8주 마다):
● ETBX-061(5 Х 1011 바이러스 입자 [VP]/피하 투여 [SC])
제8일, 2주 마다:
● 아벨루맙(1시간에 걸쳐 10 mg/kg IV)
제8일, 제22일, 제36일, 제50일(4회 투여에 대해 2주 마다):
● SBRT(8 Gy를 초과하지 않음, 정확한 투여량은 방사선 전문의에 의해 결정됨)
제9일, 2주 마다:
● 리툭시맙(375 mg/m2 IV)
● ALT-803(haNK 주입 30분 전 10 μg/kg SC)
제9일 및 제11일, 2주 마다:
● haNK(2 Х 109 세포/IV 투여)
● 유지 단계
유지 단계의 지속 기간은 유도 단계에서 마지막 치료가 완료된 후 최대 1년이 될 것이다. 유지 단계는 반복된 2주 주기를 포함할 것이다. ALT-803, Ad5 기반 백신(ETBX 061), haNK 세포, 아벨루맙, 베바시쥬맙, 카페시타빈, 사이클로포스파미드, nab-파클리탁셀, 오메가-3-산 에틸 에스터, 및 리툭시맙의 치료 요법은 2주 마다 반복될 것이다.
치료의 유지 단계는 다음의 투여 요법에 따라 수행될 것이다:
매일:
● 오메가-3-산 에틸 에스터(PO BID [3 x 1 g 캡슐 및 2 x 1 g 캡슐])
제1일, 2주 마다:
● 베바시쥬맙(5 mg/kg IV)
● Nab-파클리탁셀(100 mg IV)
● 아벨루맙(1시간에 걸쳐 10 mg/kg IV)
제1일 내지 제5일 및 제8일 내지 제12일, 2주 마다:
● 사이클로포스파미드(50 mg PO BID)
● 카페시타빈(650 mg/m2 PO BID)
제2일, 2주 마다:
● 리툭시맙(375 mg/m2 IV)
● ALT-803(haNK 주입 30분 전 10 μg/kg SC)
● haNK(2 Х 109 세포/IV 투여)
제5일, 이후 8주 마다:
● ETBX-061(5 Х 1011 VP/SC 투여)
도 20은 예시적인 치료 방법을 개략적으로 설명한다.
종양 분자 프로파일링: 전혈에서 비-종양 세포와 관련된 조직으로부터의 종양 세포의 게놈 시퀀싱을 수행하여 질병의 진행 및/또는 치료에 대한 반응에 기여할 수 있는 종양-특이적 게놈 편차를 확인할 것이다. RNA 시퀀싱을 수행하여 발현 데이터를 제공하고 DNA 돌연변이와의 관련성을 제공할 것이다. 정량적인 프로테오믹스 분석을 수행하여 특이적 단백질의 절대량을 결정하고, 질병 진행 및/또는 반응과 관련된 유전자의 발현을 확인하고, 반응의 컷오프 값을 결정할 것이다. 모든 게놈, 전사체, 및 프로테오믹 분자 분석이 탐색될 것이다. 차세대 시퀀싱 및 질량 분석법-기반 정량적인 프로테오믹스에 의해 FFPE 종양 조직 및 전혈(종양 조직에 대해 피험자 매칭된 정상 비교기) 상에서 종양 분자 프로파일링이 수행될 것이다. 스크리닝 시 및 초기 유도 단계의 말기에서(치료 개시 후 8주) 종양 조직 및 전혈의 수집이 이러한 치료를 위해 고려된다.
추적 분석/샘플 수집 및 분석: 종양 조직 및 전혈 샘플은 조직 표본 키트 및 혈액 표본 키트에 포함된 지침 카드에 따라 수집되고 운송될 것이다. FFPE 종양 조직 표본은 전형적으로 종양 DNA, 종양 RNA, 및 종양 단백질의 추출에 필요하다. 전혈 샘플은 전형적으로 피험자의 정상적인 DNA 추출에 필요하다. 종양 조직 및 전혈은 CLIA-인증 및 CAP-인증 임상 실험실에서 처리될 것이다.
탐색적 면역학적 분석: 면역요법 치료의 하나의 목적은 항원-특이적 항종양 면역 반응을 생성하는 것이다. 탐색적 면역학 분석은 치료에 의해 유도된 면역 반응의 예비 평가를 제공하는데 사용될 것이다. 면역 분석을 위한 혈액 샘플은 스크리닝 시 및 일상적인 채혈 동안 유도 단계에서 매월 및 유지 단계에서 2개월 마다 피험자로부터 수집될 것이다. Ficoll-Hypaque 밀도 구배 분리에 의해 단리된 PBMC는 MUC1에 노출 후 IFN-γ 또는 그랜자임 B 분비에 대한 ELISpot 분석을 사용하여 항원-특이적 면역 반응에 대해 분석될 것이다. 유동 세포 분석법은 종양-관련 항원 펩티드, MUC1에 노출 후 IFN-γ 또는 TNF-α 발현에 대한 세포 내 사이토카인 염색 분석법을 사용하여 T-세포 반응을 평가하는데 이용될 것이다. 세포 상에서 CD107a의 발현에 대한 유동 세포 분석법이 CD8+ T 세포 및 NK 세포와 같은 탈과립 세포를 시험하는데 이용될 것이다. PBMC는 MUC1을 코딩하는 중첩 15-량체 펩티드 풀을 사용하여 시험관 내에서 자극될 것이다. 대조군 펩티드 풀은 음성 대조군으로서 무관한 항원 펩티드 풀 및 양성 대조군으로서 CEFT 펩티드 혼합물의 사용을 포함할 것이다. CEFT는 거대세포바이러스, EBV, 인플루엔자, 및 파상풍 독소의 펩티드의 혼합물이다. CD4 및 CD8 T 세포의 자극 후 분석은 IFN-γ, TNF-α, 및 CD107a 발현의 생성을 포함할 것이다. 혈청은 MUC1에 지시된 항체, 아데노바이러스(혈청형 5)에 대한 중화 항체 역가, 및 IL-15N72D:IL-15RαSu/IgG1 Fc 복합체에 대한 잠재적인 항체 발달에 대해 분석될 것이다.
순환 종양 DNA 및 RNA 분석: 종양은 치료 동안 진화하고, 약물-내성 세포가 출현하는데, 이는 검출하기 어렵고 종양이 초기 치료에 내성이 될 수 있다. ctDNA 및 ctRNA에 대한 혈액-기반 시험은 약물-내성 종양 세포의 출현을 추적할 수 있고 새로운 약물 표적 및 환자에 대한 치료 선택을 확인할 수 있다. 전혈은 스크리닝 시 및 ctDNA 및 ctRNA의 분석을 위한 일상적인 채혈 동안 유도 단계에서 매월 및 유지 단계에서 2개월 마다 수집될 것이다. ctDNA 및 ctRNA에서 특이적 종양- 및 면역-관련 분석물의 발현 수준은 qPCR에 의해 측정되고 피험자의 결과와의 상관관계에 대해 분석될 것이다.
비소 세포 폐암:
폐암은 전세계적으로 암의 주요 원인이며, 암 사망 건수가 약 1/5에 해당하며, 연간 총 사망자는 약 159만 명이다. 모든 유형의 폐암에 대한 주요 위험 요소는 흡연이며, 폐암 사례의 약 85 내지 90%가 이 원인에 기인할 수 있다. 금연 노력으로 지난 25년 동안 미국에서 폐암 발생률이 감소하였다. 그럼에도 불구하고, 폐암은 엄청난 건강 부담을 계속 부과한다. 미국에서, 2016년에 진단된 약 224,000건의 새로운 사례, 및 폐암에 의한 약 158,000명의 사망이 발생하였다.
폐암은 조직학적으로 소세포 폐암 및 NSCLC로 분류된다. NSCLC는 폐의 신경 내분비 세포에서 발생하는 것으로 생각되는 소세포 폐암이 아닌 폐암을 포괄하는 포괄적인 분류이다. NSCLC는 폐암의 약 85%를 포함하며, 가장 흔한 유형의 NSCLC는 편평 세포 암종, 아데노암종, 및 거대 세포 암종을 포함한다.
초기 단계, 국소화 및 절제가능한 질병을 가진 환자의 경우, 수술적 접근법은 가장 좋은 예후를 제공한다. 치료 표준(SoC) 수술적 접근법은 1기 NSCLC 환자에서 약 70%의 5년 무질병 진행률을 야기하는 것으로 보고되었다. 그러나, 새로 진단된 폐암 환자의 70%가 진행된 병기의 질병을 앓고 있고, 이러한 환자의 대부분이 전이성 질환을 가지고 있기 때문에 소수의 환자에게만 적용된다. 3기 또는 4기 NSCLC의 대부분의 환자에게는 수술이 권장되지 않는다.
일반적으로, 본원에 제시된 NSCLC 백신 치료의 전반적인 목표는 ICD를 최대화하고 암세포에 대한 선천성 및 후천성 면역 반응을 향상 및 유지하는 것이다. 이러한 치료에 포함된 제제 선택의 이론적인 근거가 표 5에 요약되어 있으며, 여기서, (i)은 종양 분자 프로파일링이 ETBX-021의 투여 여부를 결정할 것임을 나타낸다; (ii)는 종양 분자 프로파일링이 GI-4000의 투여 여부를 결정할 것임을 나타낸다; (iii)은 카페시타빈이 5-FU로 대사되는 것을 나타낸다; (iv)는 편평 세포 암종 하위 유형을 갖는 피험자에게 시스플라틴이 투여될 것임을 나타낸다. 옥살리플라틴은 아데노암종 하위 유형을 가진 피험자에게 투여될 것이다; (v)는 류코보린이 5-FU의 활성을 강화시킴을 나타낸다, 그리고 (vi)은 니볼루맙 또는 아벨루맙이 투여될 것임을 나타낸다.
제제 TME에서 면역억제 완화 ICD 신호 유도 및 조정 수지상 세포 및 T 세포 조건화 선천성 면역 반응 향상 면역 반응 유지
비-판매 제품
ALT-803 X X
ETBX-011 X
ETBX-0211) X
ETBX-051 X
ETBX-061 X
GI-40002) X
GI-6207 X
GI-6301 X
haNK 세포 X
승인된 제품
베바시쥬맙 X X
카페시타빈3) X X
시스플라틴/옥살리플라틴4) X
사이클로포스파미드 X X
5-FU/류코보린5) X X
풀베스트란트 X
Nab-파클리탁셀 X X
니볼루맙/아벨루맙6) X
오메가-3-산 에틸 에스터 X
SBRT X X
도 21은 각각의 제제가 면역계에 영향을 미쳐 결과적으로 ICD를 유도하는 기작을 도시한다. 종양 성장을 가능케 하는 뚜렷하지만 보완적인 기작을 동시에 표적화하는 제제를 병용함으로써, 치료 요법은 항암 활성을 최대화하고 치료 반응의 지속 기간을 연장시키는 것을 목표로 한다.이러한 목적을 달성하기 위해서, 고려되는 NSCLC 치료는 LDMC, 베바시쥬맙, 암 백신, 저량의 방사선 치료, IL-15 초작용제, NK 세포 치료, 및 체크포인트 억제제를 병용한다. 치료 요법의 전반적인 목표는 ICD를 최대화하고 암세포에 대한 선천성 및 후천성 면역 반응을 향상시키고 유지하는 것이다. 특히, 치료는 다음에 의해 면역편집의 탈출 단계를 중단하도록 설정된다: (a) TME에서 면역억제 완화. LDMC는 TME에서 면역억제에 기여하는 Treg, MDSC, 및 M2 대식세포의 밀도를 감소시키는데 사용될 것이다. 베바시쥬맙은 림프구 추적을 촉진하기 위해 TME에서 형태학적 변화를 야기하는데 사용될 것이다; (b) ICD 신호 유도 및 조정. LDMC 및 저량의 방사선 치료는 종양 세포의 항원성을 증가시키는데 사용될 것이다. 베바시쥬맙은 TME를 변경시키는데 사용될 것이며, 이는 보다 효율적인 항원-특이적 T-세포 반응을 가능케 하고 종양 세포를 ICD에 대해 보다 민감하게 만든다. 풀베스트란트는 ADCC 및 세포독성 T-세포 활성을 향상시키는데 사용될 것이다. 오메가-3-산 에틸 에스터는 세포독성의 증가 없이 ICD를 향상시킨다; (c) 수지상 세포 및 T 세포 조건화. 암 백신 및 IL-15 초작용제는 종양-특이적 세포독성 T-세포 반응을 향상시키는데 사용될 것이다; (d) 선천성 면역 반응 향상. NK 세포 치료는 선천성 면역계를 향상시키는데 사용될 것이다. IL-15 초작용제는 내인성 및 도입된 NK 세포의 활성을 향상시키는데 사용될 것이다. 저분별된 저량의 방사선 치료는 NK 세포의 종양 세포독성을 향상시키기 위해 종양 세포 NK 리간드를 상향조절하는데 사용될 것이다; 그리고 (e) 면역 반응 유지. 체크포인트 억제제는 장기 항암 면역 반응을 촉진하는데 사용될 것이다.
NSCLC 백신 치료는 유도 단계 및 유지 단계의 2개의 단계로 수행될 것이다. 유도 단계의 목표는 종양 세포에 대한 면역 반응을 자극하고 TME에서 면역억제를 완화시키는 것이다. 유지 단계의 목표는 종양 세포에 대해 진행 중인 면역계 활성을 지속시켜 지속성 있는 치료 반응을 생성하는 것이다. 유도 단계 및 유지 단계에 대한 고려되는 화합물 및 조성물의 투여의 예시적인 사용 및 타이밍이 도 22 및 도 23에 각각 나타나 있다. 따라서, 다음의 제제 및 조성물이 바람직하게는 유도 및 유지 단계에서 사용된다:
1. ALT-803, 재조합 인간 초작용제 IL-15 복합체(IL 15N72D:IL-15RαSu/IgG1 Fc 복합체로도 공지됨); 2. ETBX-011(Ad5 [E1-, E2b-]- CEA); 3. ETBX-021(Ad5 [E1-, E2b-]-HER2); 4. ETBX-051(Ad5 [E1-, E2b-]-브라키어리); 5. ETBX-061(Ad5 [E1-, E2b-]-MUC1); 6. GI-4000(Ras 효모 백신); 7. GI-6207(CEA 효모 백신); 8. GI-6301(브라키어리 효모 백신); 9. haNK??, NK-92 [CD16.158V, ER IL-2], IV 주입용 현탁액(주입용 haNK??); 10. 아벨루맙(바벤시오® 주사, IV용); 11. 베바시쥬맙(IV 주입용 아바스틴® 용액); 12. 카페시타빈(젤로다® 정제, 경구용); 13. 시스플라틴(시스플라틴 주사); 14. 사이클로포스파미드(사이클로포스파미드 캡슐, 경구용); 15. 5-FU(플로우로우라실 주사, 오직 IV용); 16. 풀베스트란트(주사용 파슬로덱스®); 17. 류코보린(주사용 류코보린 칼슘 IV용 또는 IM용); 18. Nab-파클리탁셀(주사 현탁액용 아브락산®[주사 현탁액용 파클리탁셀 단백질-결합 입자][알부민-결합]); 19. 니볼루맙(옵디보® 주사, IV용); 20. 오메가-3-산 에틸 에스터(로바자 캡슐, 경구용); 21. 옥살리플라틴(엘록사틴® 주사 IV용); 및 22. SBRT.
보다 구체적으로, NSCLC의 예시적인 치료 프로토콜은 전형적으로 다음의 절차, 단계, 화합물, 및 조성물을 포함할 것이다:
종양은 스크리닝 시 평가될 것이고, 종양 반응은 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.1 및 면역-관련 반응 기준(irRC)에 따라 표적 및 비-표적 병변의 컴퓨터 단층 촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI), 또는 양전자 방출 단층촬영(PET)-CT에 의해 유도 단계 동안 8주 마다 및 유지 단계 동안 12주 마다 평가될 것이다.
예상 종양 분자 프로파일링: 예상 종양 분자 프로파일링은 HER2 발현 및 Ras 돌연변이 상태를 알리고 ETBX-021 및 GI-4000의 투여 여부를 결정하는데 사용될 것이다. 모든 피험자는 이들의 종양 분자 프로파일과 관계 없이 ETBX-011, ETBX-051, ETBX-061, GI-6207, 및 GI-6300을 받을 것이다. 예상 종양 분자 프로파일링은 스크리닝 시 수집된 FFPE 종양 조직 및 전혈(종양 조직에 대해 피험자 매칭된 정상 비교기)에서 수행될 것이다.
피험자는 이들의 종양이 HER2를 과발현하는 경우(종양 조직의 750 attomole/μg 이상, 질량 분석법으로 정량적인 프로테오믹스에 의해 결정됨) ETBX-021을 받을 것이다. 피험자는 이들의 종양이 전체 게놈 시퀀싱에 의해 결정된 바와 같이 특정 Ras 돌연변이에 대해 양성인 경우 GI-4000을 받을 것이다. GI-4000은 GI-4000 시리즈(GI-4014, GI-4015, GI- 4016, 및 GI-4020)의 4개의 개별적인 제품이다; 이들 각각은 돌연변이된 Ras 종양단백질의 조합을 발현한다. 특정 Ras 돌연변이는 GI-4000 제품이 치료에 사용될 것인지를 결정할 것이다(G12V의 경우 GI-4014, G12C의 경우 GI-4015, G12D의 경우 GI-4016, G12R 또는 Q61H의 경우 GI-4020, 및 Q61L 또는 Q61R의 경우 GI-4014, GI-4015, 또는 GI-4016).
유도 단계: 유도 단계는 최대 1년의 치료 기간에 대해 반복된 2주 주기를 포함할 것이다. 오메가-3-산 에틸 에스터, 사이클로포스파미드, 시스플라틴 또는 옥살리플라틴, 5 FU/류코보린, nab-파클리탁셀, 베바시쥬맙, ALT-803, haNK 세포, Ad5-기반 백신(ETBX-011, ETBX-021, ETBX-051, 및 ETBX-061), 효모-기반 백신(GI-4000, GI-6207, 및 GI-6301), 니볼루맙 또는 아벨루맙, 풀베스트란트, 및 방사선 치료의 치료 요법은 2주 마다 반복될 것이다. 동시의 SBRT가 처음 4개의 2주 주기 동안 주어질 것이다. 방사선은 SBRT를 사용하여 모든 가능한 종양 부위에 투여될 것이다. NSCLC 치료의 예시적인 유도 단계는 다음의 투여 요법에 따라 수행될 것이다:
매일:
● 오메가-3-산 에틸 에스터(경구로 [PO] BID [3 x 1 g 캡슐 및 2 x 1 g 캡슐])
제1일, 2주 마다:
● 베바시쥬맙(5 mg/kg IV)
제1일, 4주 마다(모든 다른 치료 주기):
● 풀베스트란트(500 mg IM)
제1일 내지 제5일 및 제8일 내지 제12일, 2주 마다:
● 사이클로포스파미드(50 mg PO 1일 2회 [BID]).
제1일, 제3일, 제5일, 제8일, 제10일 및 제12일, 2주 마다:
● 5-FU(24시간에 걸쳐 400 mg/m2 연속 IV 주입)
● 류코보린(20 mg/m2 IV 볼루스)
제1일 및 제8일, 2주 마다:
● Nab-파클리탁셀(100 mg IV)
● 시스플라틴(40 mg/m2 IV) 또는 옥살리플라틴(40 mg/m2 IV)
시스플라틴은 편평 세포 암종 하위 유형을 가진 피험자에게 투여될 것이다. 옥살리플라틴은 아데노암종 하위 유형을 가진 피험자에게 투여될 것이다.
제5일, 제19일, 제33일(3회의 투여에 대해 2주 마다, 이후 8주 마다):
● ETBX-011, ETBX-021, ETBX-051, ETBX-061(5 Х 1011 바이러스 입자 [VP]/백신/피하 투여 [SC])
● GI-4000, GI-6207, GI-6301, (40 효모 단위 [YU]/백신/SC 투여), Ad5-기반 백신 투여 후 2시간
예상 종양 분자 프로파일링은 전술된 바와 같이 ETBX-021 및 GI-4000의 투여 여부를 결정할 것이다.
제8일, 2주 마다:
● 니볼루맙(1시간에 걸쳐 3 mg/kg IV) 또는 아벨루맙(1시간에 걸쳐 10 mg/kg IV)
제8일, 제22일, 제36일, 제50일(4회 투여에 대해 2주 마다):
● SBRT(8 Gy를 초과하지 않음, 정확한 투여량은 방사선 전문의에 의해 결정됨)
제9일, 2주 마다:
● ALT-803(haNK 주입 30분 전 10 μg/kg SC)
제9일 및 제11일, 2주 마다:
● haNK(2 Х 109 세포/IV 투여)
유지 단계: 유지 단계의 지속 기간은 유도 단계에서 마지막 치료의 완료 후 최대 1년일 것이다. 유지 단계는 반복된 2주 주기를 포함할 것이다. 오메가-3-산 에틸 에스터, 사이클로포스파미드, 카페시타빈, nab-파클리탁셀, 베바시쥬맙, ALT-803, haNK 세포, Ad5-기반 백신(ETBX-011, ETBX-021, ETBX-051, 및 ETBX-061), 효모-기반 백신(GI-4000, GI-6207, 및 GI-6301), 니볼루맙 또는 아벨루맙, 및 풀베스트란트의 치료 요법은 2주 마다 반복될 것이다. 치료의 예시적인 유지 단계는 다음의 투여 요법에 따라 수행될 것이다:
매일:
● 오메가-3-산 에틸 에스터(PO BID [3 x 1 g 캡슐 및 2 x 1 g 캡슐])
제1일, 2주 마다:
● 베바시쥬맙(5 mg/kg IV)
● Nab-파클리탁셀(100 mg IV)
● 니볼루맙(1시간에 걸쳐 3 mg/kg IV) 또는 아벨루맙(1시간에 걸쳐 10 mg/kg IV)
제1일, 4주 마다(모든 다른 치료 주기):
● 풀베스트란트(500 mg IM)
제1일 내지 제5일 및 제8일 내지 제12일, 2주 마다:
● 카페시타빈(650 mg/m2 PO BID)
● 사이클로포스파미드(50 mg PO BID)
제2일, 2주 마다:
● ALT-803(10 μg/kg SC)(haNK 주입 30분 전)
● haNK(2 Х 109 세포/IV 투여)
제5일, 이후 8주 마다:
● ETBX-011, ETBX-021, ETBX-051, ETBX-061(5 Х 1011 VP/백신/SC 투여)
● GI-4000, GI-6207, GI-6301(40 YU/백신/SC 투여), Ad5 기반 백신 투여 후 2시간.
예상 분자 프로파일링은 전술된 바와 같이 ETBX-021 및 GI-6207의 투여 여부를 결정할 것이다. 도 24는 예시적인 치료 프로토콜을 개략적으로 설명한다.
종양 분자 프로파일링: 전혈의 비-종양세포와 관련된 조직으로부터의 종양 세포의 게놈 시퀀싱을 수행하여 질병 진행 및/또는 치료에 대한 반응에 기여할 수 있는 종양-특이적 게놈 편차를 확인할 것이다. RNA 시퀀싱을 수행하여 발현 데이터를 제공하고 DNA 돌연변이의 관련성을 제공할 것이다. 정량적인 프로테오믹스 분석을 수행하여 특정 단백질의 절대량을 결정하고, 질병 진행 및/또는 반응과 상관관계가 있는 유전자의 발현을 확인하고, 반응의 컷오프 값을 결정할 것이다. 정량적인 프로테오믹스에 의한 HER2 발현의 예상 종양 분자 분석 및 ETBX-021 및 GI-4000의 투여 여부를 결정하기 위한 게놈 시퀀싱에 의한 Ras 돌연변이 분석을 제외하고, 모든 게놈, 전사체, 및 프로테오믹 분자 분석이 탐색될 것이다.
추적 분석/샘플 수집 및 분석: 종양 분자 프로파일링이 차세대 시퀀싱 및 질량 분석법-기반 정량적인 프로테오믹스에 의해 FFPE 종양 조직 및 전혈(종양 조직에 대해 피험자 매칭된 정상 비교기) 상에서 수행될 것이다. 스크리닝 시 및 초기 유도 단계의 말기에서(치료 개시 후 8주)의 종양 조직 및 전혈의 수집이 이러한 치료에 대해 고려될 것이다. FFPE 종양 조직 표본은 전형적으로 종양 DNA, 종양 RNA, 및 종양 단백질의 추출에 필요하다. 전혈 샘플은 전형적으로 피험자의 정상적인 DNA의 추출에 필요하다. 종양 조직 및 전혈은 CLIA-인증 및 CAP-인증 임상 실험실에서 처리될 것이다.
면역 분석을 위한 혈액 샘플은 스크리닝 시 및 일상적인 채혈 동안 유도 단계에서 매월 및 유지 단계에서 2개월 마다 피험자로부터 수집될 것이다. Ficoll-Hypaque 밀도 구배 분리에 의해 단리된 PBMC는 다음의 종양-관련 항원 펩티드에 노출 후 IFN-γ 또는 그랜자임 B 분비에 대한 ELISpot 분석을 사용하여 항원-특이적 면역 반응에 대해 분석될 것이다: CEA, 브라키어리, 및 MUC1, 그리고 ETBX-021 및 GI-4000이 투여되는 경우, 각각 HER2 및 돌연변이 Ras. 유동 세포 분석법은 종양-관련 항원 펩티드에 노출 후 IFN-γ 또는 TNF-α 발현에 대한 세포 내 사이토카인 염색 분석법을 사용하여 T-세포 반응을 평가하는데 이용될 것이다. 세포 상에서 CD107a의 발현에 대한 유동 세포 분석법은 CD8+ T 세포 및 NK 세포와 같은 탈과립 세포에 대해 시험하는데 사용될 것이다. PBMC는 전술된 종양-관련 항원을 코딩하는 중첩 15-량체 펩티드 풀을 사용하여 시험관 내에서 자극될 것이다. 대조군 펩티드 풀은 음성 대조군으로서 무관한 항원 펩티드 풀 및 양성 대조군으로서 CEFT 펩티드 혼합물의 사용을 포함할 것이다. CEFT는 CMV, 엡스타인-바 바이러스, 인플루엔자, 및 파상풍 독소의 혼합물이다. CD4+ 및 CD8+ T 세포의 자극 후 분석은 IFN-γ, TNF-α, 및 CD107a 발현의 생성을 포함할 것이다. 혈청은 전술된 종양-관련 항원에 지시된 항체, 아데노바이러스(혈청형 5)에 대한 중화 항체 역가, 및 IL-15N72D:IL-15RαSu/IgG1 Fc 복합체에 대한 잠재적 항체 발달에 대해 분석될 것이다.
순환 종양 DNA 및 RNA 분석: 종양은 치료 동안 진화하며, 약물-내성 세포가 출현하는데, 이는 검출하기가 어렵고 종양이 초기 치료에 내성이 될 수 있다. ctDNA 및 ctRNA에 대한 혈액-기반 시험은 약물-내성 종양 세포의 출현을 추적할 수 있고 새로운 약물 표적 및 환자에 대한 치료 선택을 확인할 수 있다. 전혈은 스크리닝 시 및 ctDNA 및 ctRNA의 분석을 위한 일상적인 채혈 동안 유도 단계에서 매월 및 유지 단계에서 2개월 마다 수집될 것이다. ctDNA 및 ctRNA에서 특정 종양- 및 면역-관련 분석물의 발현 수준은 qPCR에 의해 측정되고 피험자의 결과와의 상관관계에 대해 분석될 것이다.
췌장암:
췌장암은 미국에서 암-관련 사망의 두 번째 주요 원인으로 추정되며, 이러한 질병으로 인한 사망자는 약 43,090명이고, 2017년에는 약 53,670건의 새로운 사례가 예상된다. 전 세계적으로 12번째로 가장 흔한 암으로, 2012년에는 약 338,000건의 새로운 사례가 진단되었다(전체의 2%). 예후가 불량하여 결과적으로 췌장암은 2012년에 췌장암으로 인한 사망이 330,000명 초과인, 전 세계적으로 7번째로 가장 흔한 암 사망의 원인이다(전체의 4%).
췌장은 2가지 주요 세포 유형인 외분비 및 내분비로 구성된다. 외분비 세포는 소화 효소를 생산하는 반면 랑게르한스 섬의 내분비 세포는 인슐린 및 글루카곤 호르몬을 생산한다. 내분비 종양은 전형적으로 예후가 보다 좋지만 발달하는 췌장암의 6%만 차지한다. 반면에, 외분비 종양은 거의 치료가 불가능하고 현재까지 췌장암의 가장 흔한 유형이며, 아데노암종과 함께 외분비 췌장의 약 94%를 차지한다. 췌장암의 발병률은 2004년에서 2013년 사이에 백인 개개인의 경우 매년 약 1%씩 증가하지만 흑인 개개인의 경우 동일하게 유지된다.
췌장 아데노암종이 있는 환자의 예후는 매우 불량하며, 전체 평균 생존은 약 5 내지 8개월이고; 환자의 5% 미만이 5년 이상 생존한다. 췌장암의 수술적 절제와 후속 보조 화학요법은 장기 생존을 위해 필요한 주요 치료 선택이다. 이는 새로 진단된 환자의 약 15% 내지 20%에서 달성될 수 있다; 그러나, 최적의 절제가 이루어진 사례에서도 조차 재발이 흔하다. 보다 진행된 질병을 앓고 있는 대다수의 환자의 경우, 치료는 전형적으로 화학요법 단독 또는 전이성 환자의 경우 지지적 치료, 및 국소적으로 진행된 질병을 가진 환자의 경우 방사선이 있거나 없는 화학요법을 포함한다. 이러한 환자에 대한 예후는 2%의 5년 생존률로 보다 덜 유망하다.
췌장암 환자의 대다수는 진행된 질병을 갖는다. 이러한 군의 생존율은 현저히 낮으며, 전이성 질병이 있는 환자의 단지 2%만이 진단 시점으로부터 5년 생존한다. 소규모 군의 환자(9%)는 국소 절제가능한 질병으로 진단된다; 그러나, 이러한 군 조차도, 5년 생존율은 불량하며, 25%가 약간 넘는 정도이다. 췌장암 환자의 치료 표준 치료법은 FOLFIRINOX로 치료되며, 이는 젬시타빈으로의 단독요법보다 OS 및 PFS를 향상시킨다; 그러나 FOLFIRINOX는 건강한 상태가 비교적 양호한 환자(ECOG 0 또는 1)에게만 이용가능하며, 치료받은 환자의 경우 예후는 6.4개월의 평균 PFS 및 11.1개월의 평균 OS로 좋지 않다(Conroy 2011). 상당 부분의 환자에서 오래가고 지속적인 반응을 생성할 수 있는 새로운 치료 선택이 췌장암 환자에게 명백하게 필요하다.
일반적으로, 본원에 제시된 PANC 백신 치료의 전반적인 목표는 면역학적 세포 사멸(ICD)을 최대화하면서 암에 대한 환자의 항종양 후천적 및 선천적 반응을 유지하고 향상시키는 것이다. 이러한 치료에 포함된 제제 선택에 대한 이론적인 근거가 표 6에 요약되어 있다.
제제 TME에서 면역억제 극복 면역원성 신호 유도 및 조정 수지상 세포 및 T 세포 조건화 NK 세포 반응 향상 면역 반응 유지
사이클로포스파미드 X
옥살리플라틴 X
5-FU/카페시타빈 X
Nab-파클리탁셀 X X
베바시쥬맙 X X
아벨루맙 X
방사선 치료 X
ALT-803 X X
주입용 aNK X
Ad5 백신 X
GI-4000 RAS 백신 X
도 25는 각각의 제제가 면역계에 영향을 미쳐 결과적으로 ICD를 유도하는 기작을 도시한다. 종양 성장을 가능케하는 뚜렷하지만 보완적인 기작을 동시에 표적화하는 제제를 병용함으로써, 치료 요법은 항암 활성을 최대화 하고 치료에 대한 반응의 지속 기간을 연장하는 것을 목표로 한다.이러한 목적을 달성하기 위해서, 고려되는 PANC 치료는 다음의 특정하고 보완적인 목표를 달성하도록 설정된다: 1) 억제성 TME의 극복; 2) 면역원성 신호의 분자적-정보 유도; 3) 수지상 세포 및 T 세포 조건화; 4) NK 세포 이식; 및 5) 면역반응 유지 및 LDMC 투여를 통한 지속가능한 장기 완화 유도.
PANC 백신 치료는 유도 단계 및 유지 단계의 2개의 단계로 수행될 것이다. 유도 단계의 목적은 종양 세포에 대한 면역 반응을 자극하고 TME에서 면역억제를 완화하는 것이다. 유지 단계의 목적은 종양 세포에 대한 진행 중인 면역계 활성을 지속시켜 지속가능한 치료 반응을 생성하는 것이다. 유도 단계 및 유지 단계에 대한 고려되는 화합물 및 조성물의 투여의 예시적인 사용 및 타이밍이 도 26 및 도 27에 각각 나타나 있다. 따라서, 다음의 제제 및 조성물이 바람직하게는 유도 및 유지 단계에서 사용된다:
1. 사이클로포스파미드 정제, 경구용; 2. 엘록사틴®(주사용 옥살리플라틴, USP); 3. 젤로다(카페시타빈) 정제, 경구용; 4. 플로우로우라실 주사, 정맥 주입용; 5. 주사용 류코보린 칼슘, IV용 또는 IM용; 6. 아브락산®(nab-파클리탁셀); 7. 아바스틴(베바시쥬맙); 8. ALT-803, 재조합 인간 초작용제 인터류킨-15(IL-15) 복합체(IL 15N72D:IL-15RαSu/IgG1 Fc 복합체로도 공지됨); 9. aNK??, NK-92 [CD16.158V, ER IL-2](고친화도 활성화된 자연 킬러 세포주, [주입용 aNK??]); 10. ETBX-011: Ad5 [E1-, E2b-]-CEA(암종배아 항원); 11. 아벨루맙, 인간 항-PD-L1 IgG1 단클론 항체; 12. GI-4000, 돌연변이 Ras 단백질을 발현하는 재조합 Saccharomyces cerevisiae 효모 유래 백신.
보다 구체적으로, PANC에 대한 예시적인 치료 프로토콜은 다음의 절차, 단계, 화합물, 및 조성물을 포함할 것이다:
종양 생검 및 종양 분자 프로파일링은 스크리닝 시 및 초기 유도 말기(8주) 및 잠재적인 연장된 유도 단계(반응에 따라) 동안 수행될 것이다. 또한, 일상적인 주간(weekly) 채혈 동안, 개별적인 혈액 튜브는 순환 RNA의 변화에 대해 혈액을 분석하기 위해 수집될 것이다. 종양은 스크리닝 시 평가되고, 종양 반응은 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.1 및 면역-관련 반응 기준(irRC)에 따라 표적 및 비-표적 병변의 컴퓨터 단층 촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI), 또는 양전자 방출 단층촬영(PET)에 의해 유도 단계 동안 8주 마다, 및 유지 단계 동안 3개월 마다 평가될 것이다.
유도 단계: 유도 단계는 저량의 방사선 및 기계적으로 규칙적인 화학요법의 반복된 2주 주기를 포함할 것이다. 사이클로포스파미드, 옥살리플라틴, 5-FU/류코보린, nab-파클리탁셀, 베바시쥬맙, ALT-803, aNK, 백신(Ad5 및 GI-4000), 및 아벨루맙의 치료 요법은 2주 마다 반복될 것이다. 동시의 정위 체부 방사선 치료(SBRT)는 처음 4개의 2주 주기 동안 주어질 것이다. 방사선은 SBRT를 사용하여 모든 가능한 종양 부위에 투여될 것이다. 고려되는 기술은 선형-가속기 기반 치료(3D 및 강도-조절된 방사선 치료 [IMRT]) 및 감마 및 사이버 나이프(cyber knife)를 포함한다.
유도 치료는 피험자가 PD 또는 수용할 수 없는 독성(투여량 감소로 교정 불가능)을 겪을 때까지 계속될 것이다. 유도 단계에서 CR이 있는 피험자는 치료의 유지 단계로 들어갈 것이다. RECIST 버전 1.1 및 irRC에 따라 평가되는 CT/MRI를 사용하는 반응 평가는 유도 단계 동안 8주 마다 수행될 것이다.
제1일 내지 제5일 및 제8일 내지 제12일, 2주 마다:
● 사이클로포스파미드(50 mg 1일 2회 [BID]).
제1일 및 제8일, 2주 마다:
● 옥살리플라틴(40 mg/m2 IV)
● Nab-파클리탁셀(125 mg IV)
제1일 2주 마다:
● 베바시쥬맙(5 mg/kg IV)
제1일, 제3일, 제5일, 제8일, 제10일 및 제12일, 2주 마다:
● 5-플로우로우라실(연속 주입으로 24시간에 걸쳐 400 mg/m2)
● 류코보린(20 mg/m2 IV 볼루스)
제8일, 제22일, 제36일, 제50일(4회 투여에 대해 2주 마다):
● SBRT(8 Gy)
제9일, 2주 마다:
● ALT-803(aNK 주입 30 분 전 10 μg/kg 피하로 [SC])
제9일 및 제11일, 2주 마다:
● aNK(2 x 109 세포/IV 투여)
제5일, 제19일, 제33일(3회 투여에 대해 2주 마다, 이후 8주 마다):
● Ad5 [E1-, E2b-]-CEA(5 x 1011 VP/SC 투여)
● GI-4000(40 효모 단위 [YU] SC; 필요한 KRAS 돌연변이를 나타내는 게놈 시퀀싱에 의존적으로 사용)
제8일, 2주 마다:
● 아벨루맙(1시간에 걸쳐 10 mg/kg IV)
유지 단계: 유지 단계의 지속 기간은 유도 단계에서 마지막 치료의 완료 후 1년일 것이다. 치료는 피험자가 PD 또는 수용할 수 없는 독성을 겪지 않는 한 유지 단계에 걸쳐 계속될 것이다. RECIST 버전 1.1 및 irRC에 따라 평가되는 CT/MRI를 사용하는 반응 평가는 유지 단계 동안 3개월 마다 수행될 것이다.
제1일 내지 제5일 및 제8일 내지 제12일, 2주 마다:
● 사이클로포스파미드(50 mg BID)
● 카페시타빈(650 mg/m2 PO BID)
제1일, 2주 마다:
● Nab-파클리탁셀(125 mg IV)
● 베바시쥬맙(5 mg/kg IV)
● 아벨루맙(1시간에 걸쳐 10 mg/kg IV)
제2일, 2주 마다:
● ALT-803(10 μg/kg SC)(aNK 주입 30분 전)
● aNK(2 x 109 세포/IV 투여)
제5일, 이후 8주 마다:
● Ad5 [E1-, E2b-]-CEA(5 x 1011 VP/SC 투여)
● GI-4000(40 YU SC)
도 28은 예시적인 치료 프로토콜을 개략적으로 설명한다.
추적 분석/샘플 수집 및 분석: 탐색적 게놈, 전사체, 순환 RNA 및 프로테오믹스 분자 프로파일링은 차세대 시퀀싱 및 질량 분석법-기반 정량적인 프로테오믹스에 의해 FFPE 종양 조직 및 전혈(종양 조직에 대한 피험자 매칭된 정상 비교기) 상에서 수행될 것이다. 유도 단계 동안, 혈액 샘플은 분자 프로파일링을 위해 매주 수집될 것이다. 유지 단계 동안, 혈액 샘플은 분자 프로파일링을 위해 매달 수집될 것이다; 22.5 mL의 샘플이 각각의 채혈에서 필요하다.
Cell-free DNA 및 Cell-free RNA에 대한 샘플 수집 및 분석: 표본은 RNA 또는 DNA 안정화제를 함유하는 무세포 RNA BCT® 튜브 또는 무세포 DNA BCT® 튜브에 각각 채혈한 10 mL의 전혈이다. ctRNA는 Cell-free RNA BCT 튜브 내의 전혈에서 7일 동안 안정하다; ctDNA는 Cell-free DNA BCT 튜브 내의 전혈에서 14일 동안 안정하다. 이러한 핵산 안정화제는 ctRNA 또는 ctDNA의 분해 없이 환자 샘플의 운송에 시간을 허용한다. 10 mL 튜브 중의 전혈을 1600 rcf에서 20분 동안 원심분리하여 혈장을 분별한다. 혈장을 분리하고 16,000 rcf에서 10분 동안 원심분리하여 세포 잔해를 제거한다. ctDNA 및 ctRNA는 Qiagen 시약을 사용하여 자체 개발한 프로토콜로 2 mL의 혈장으로부터 추출하였다. 프로토콜은 잠재적인 오염 혈액 세포, 기타 불순물을 제거하고 추출 동안 핵산의 안정성을 유지하도록 설계하였다. 모든 핵산을 바코드가 있는 매트릭스 저장 튜브에 보관하고 -4°C에 저장하고 RNA는 -80°C에서 저장하거나 상보적인 DNA(cDNA)로 역전사하여 cNDA를 -4°C에 저장하였다.
PD-L1의 발현을 이러한 유전자에 특이적인 프라이머를 사용하여 ct-cDNA의 정량적인 실시간 PCR에 의해 측정하였다. 증폭은 2 μL cDNA, 프라이머 및 프로브를 함유하는 10 μL의 반응 혼합물 중에서 수행하였다. β-액틴을 ct-cDNA의 주입 수준의 내부 대조군으로서 사용하였다. PD-L1의 농도가 알려진 샘플의 표준 곡선을 각각의 PCR 플레이트 및 각각의 유전자에 대한 양성 및 음성 대조군 상에서 수행하였다. 핵산을 함유하는 매트릭스 튜브 상에서 2D 바코드를 스캔하여 시험 샘플을 확인하였다. 델타 Ct(dCT)는 β-액틴의 Ct 값을 뺀 PD-L1의 Ct 값으로부터 계산하였다. 환자 표본의 상대적인 발현은 10의 유전자 발현 값(델타 CT를 PD-L1의 로그 농도에 대해 플롯팅한 경우)으로 설정된 보편적인(universal) 인간 참조 RNA의 연속 희석액의 델타 Ct의 표준 곡선을 사용하여 계산하였다. PD-L1 수준은 1차 및 2차 결과로 분석되어 통계적 및 임상적으로 유의한 상관관계를 확인할 것이다.
면역학 분석: 면역 분석을 위한 혈액 샘플은 이들의 첫 번째 치료 전 및 각각의 치료 주기의 제1일에, 그리고 치료의 말기에 피험자로부터 수집될 것이다. Ficoll-Hypaque 밀도 구배 분리로 단리된 치료 전후의 PBMC는 CEA 펩티드에 노출 후 IFN-γ 또는 그랜자임 B 분비에 대한 ELISpot 분석을 사용하여 항원-특이적 면역 반응에 대해 분석될 것이다. 유동 세포 분석법은 CEA 펩티드에 노출 후 IFN-γ 또는 TNF-α 발현에 대한 세포 내 사이토카인 염색 분석법을 사용하여 T 세포 반응을 평가하는데 이용될 것이다. 세포 상에서 CD107a의 발현에 대한 유동 세포 분석법은 CD8+ T 세포 및 NK 세포와 같은 탈과립 세포를 시험하는데 이용될 것이다. PBMC는 종양-관련 항원 CEA를 코딩하는 중첩 15-량체 펩티드 풀을 사용하여 시험관 내에서 자극될 것이다. 대조군 펩티드 풀은 음성 대조군으로서 무관한 항원 펩티드 풀 및 양성 대조군으로서 CEFT 펩티드 혼합물의 사용을 포함할 것이다. CEFT는 CMV, 엡스타인-바 바이러스, 인플루엔자, 및 파상풍 독소의 혼합물이다. CD4 및 CD8 T 세포의 자극 후 분석은 IFN-γ, TNF-α, 및 CD107a 발현의 생산을 포함할 것이다. 혈청은 치료 전후의 CEA 지시된 항체, 아데노바이러스(혈청형 5)에 대한 중화 항체 역가, 및 IL-15N72D:IL-15RαSu/IgG1 Fc 복합체에 대한 잠재적인 항체 발달에 대해 분석될 것이다.
연조직 육종:
연조직 육종은 비교적 드문 암이다. 이는 매년 모든 새로운 암 사례의 1% 미만을 차지한다. 이는 보다 흔하게 악성 종양을 유발하는 조직과는 달리 연조직의 세포가 지속적으로 세포를 분열시키지 않기 때문일 수 있다.
2006년에, 약 9,500건의 새로운 사례가 미국에서 진단되었다. 연조직 육종은 20세 이하의 소아 및 청소년에서 특정 조직학이 흔함(횡문근 육종, 활막 육종)에도 불구하고 고령 환자(50세 초과)에서 보다 흔하게 발견된다.
일반적으로, 연조직 육종의 백신 치료의 전반적인 목표는 ICD를 최대화하고 암세포에 대한 선천성 및 후천성 면역 반응을 향상시키고 유지하는 것이다. 상기 치료 화합물 및 조성물과 유사하게, 다음의 제제 및 조성물이 바람직하게는 유도 및 유지 단계에 사용된다:
1. 사이클로포스파미드 정제, 경구용; 2. 정맥주입용 트라벡테딘; 3. IV 주입용 아바스틴(베바시쥬맙) 용액; 4. 아벨루맙, 인간 항-PD-L1 IgG1 단클론 항체; 5. 주사 현탁액용 아브락산®(nab-파클리탁셀); 6. 독소루비신; 7. ALT-803, 재조합 인간 초작용제 인터류킨-15(IL-15) 복합체(IL 15N72D:IL-15RαSu/IgG1 Fc 복합체로도 공지됨); 8. HaNK??, NK-92(활성화된 자연 킬러 세포주, 주입용 aNK??; 9. Ad5 [E1-, E2b-]-MUC1; 10. Ad5 [E1-, E2b-]-브라키어리; 및 11. GI 6301 - 효모 브라키어리.
보다 구체적으로, 연조직 육종에 대한 예시적인 치료 프로토콜은 전형적으로 다음의 절차, 단계, 화합물, 및 조성물을 포함할 것이다:
종양 생검 및 종양 분자 프로파일링은 스크리닝 시 및 초기 유도 말기(8주) 및 잠재적인 연장된 유도 단계(반응에 따라) 동안 수행될 것이다. 또한, 일상적인 매주의 채혈 동안, 개별적인 혈액 튜브는 순환 RNA의 변화에 대해 혈액을 분석하기 위해 수집될 것이다. 종양은 스크리닝 시 평가될 것이고, 종양 반응은 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.1 및 면역-관련 반응 기준(irRC)에 따라 표적 및 비-표적 병변의 컴퓨터 단층 촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI), 또는 양전자 방출 단층촬영(PET)에 의해 유도 단계 동안 8주 마다, 및 유지 단계 동안 3개월 마다 평가될 것이다.
유도 단계: 유도 단계는 저량의 방사선 및 기계적으로 규칙적인 화학요법의 반복된 2주 주기를 포함할 것이다. 사이클로포스파미드, 독소루빈신, nab-파클리탁셀, 베바시쥬맙, 트라벡테딘, ALT-803, HaNK, 아벨루맙, 백신, 및 방사선 치료의 치료 요법은 2주 마다 반복될 것이다. 동시의 정위 체부 방사선 치료(SBRT)는 처음 4개의 2주 주기 동안 주어질 것이다. 방사선은 SBRT를 사용하여 모든 가능한 종양 부위에 투여될 것이다. 고려되는 기술은 선형-가속기 기반 치료(3D 및 강도-조절된 방사선 치료 [IMRT])를 포함한다.
유도 치료는 피험자가 PD 또는 수용불가능한 독성(투여량 감소로 교정 불가함)을 겪지 않을 때까지 계속될 것이다. 유도 단계에서 CR을 갖는 피험자는 치료의 유지 단계에 들어갈 것이다. CT/MRI를 사용하는 반응 평가는 유도 단계 동안 8주 마다 수행될 것이고 RECIST 버전 1.1 및 irRC에 따라 평가될 것이다.
제1일 내지 제5일(매주):
● 사이클로포스파미드 50 mg 1일 2회(BID)
제1일(매주):
● 독소루빈신 20 mg/m2 IV
제1일(2주 마다):
● 베바시쥬맙 5 mg/kg IV
제1일(매주):
● 트라벡테딘 0.5 mg/kg IV
● nab-파클리탁셀 100 mg IV
제8일, 제22일, 제36일, 제50일(4회 투여에 대해 격주로):
● SBRT 8 Gy
제9일(2주 마다):
● ALT-803 10 μg/kg SC
제9일 및 제11일(2주 마다):
● HaNK 2 x 109 세포/IV 투여
제5일, 제19일, 제33일(3회 투여에 대해 2주 마다, 이후 8주 마다):
● Ad5 [E1-, E2b-]-MUC1 Ad5 [E1-, E2b-]-브라키어리 5 x 1011 VP/SC 투여
● GI-6301 효모 브라키어리 40 YU SC
제8일(2주 마다):
● 1시간 IV에 의해 아벨루맙 10 mg/kg
유지 단계: 유지 단계의 지속 기간은 유도 단계에서 마지막 치료의 완료 후 1년일 것이다. 치료는 피험자가 PD 또는 수용불가능한 독성을 겪지 않는 한 유지 단계에 걸쳐 계속될 것이다. RECIST 버전 1.1 및 irRC에 따라 평가되는 CT/MRI를 사용하는 반응 평가는 유지 단계 동안 3개월 마다 수행될 것이다.
제1일 내지 제5일(주간(weekly)):
● 사이클로포스파미드 50 mg 1일 2회(BID)
제1일(2주 마다):
● nab-파클리탁셀 100mg IV
● 아벨루맙 10 mg/kg IV
● 베바시쥬맙 5 mg/kg IV
● 트라벡테딘 0.5 mg/kg IV
제2일(2주 마다):
● HaNK 2 x 109 세포/IV 투여
● ALT-803 10 μg/kg SC
제5일(이후 8주 마다):
● Ad5 [E1-, E2b-]-MUC1 Ad5 [E1-, E2b-]-브라키어리 5 x 1011 VP/SC 투여
● GI-6301 효모 브라키어리 40 YU SC
일부 구현예에서, 본 발명의 특정 구현예를 설명하고 주장하는 데 사용된 성분, 특성 예컨대 농도, 반응 조건 등의 양을 나타내는 수치는 일부 사례에서 용어 "약"에 의해 수정될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 일부 구현예에서, 기재된 설명 및 첨부된 청구항들에 제시된 대수적 파라미터는 특정한 구현예에서 수득하고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 일부 구현예에서, 대수적 파라미터는 보고된 유효 숫자 및 통상적인 반올림 기법을 적용한 견지에서 해석되어야 한다. 본 발명의 일부 구현예의 넓은 범위를 설명하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정 구현예에 제시된 수치는 가능한 한 정확하게 보고된다. 본 발명의 일부 구현예에 제시된 수치는 그것의 각각의 시험 측정에서 발견된 표준 편차로 인해 필연적으로 발생하는 특정 오류를 포함할 수 있다. 문맥에 상반되는 내용이 명시되지 않는 한, 본원에 명시된 모든 범위는 이들의 종점을 포함하는 것으로 해석되어야 하고, 개방형 범위는 상업적으로 실용적인 값을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 유사하게, 문맥에 상반되지 않는 한 모든 값 목록은 중간 값을 포함하는 것으로 간주되어야 한다.
본원의 설명과 하기 청구항에 걸쳐 사용된 바와 같이, 문맥을 달리 명확히 지시하지 않는 한, 단수("a","an" and "the")는 복수의 의미를 포함한다. 또한, 본원의 설명에서 사용된 바와 같이, 문맥을 달리 명확히 지시하지 않는 한, "내부(in)"는 "내부(in)" 및 "상부(on)"를 의미한다. 또한, 문맥에서 달리 지시되지 않는 한, 용어 "~ 결합된"은 직접적인 결합(여기서, 서로 결합된 2개의 요소는 서로 접촉함) 및 간접 결합(여기서, 적어도 하나의 추가 요소가 2개의 요소 사이에 위치함) 둘 모두를 포함하도록 의도된다. 따라서, 용어 "~에 결합된" 및 "~과 결합된"은 동의어로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 임의의 질병 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 일 구현예에서 질병 또는 장애를 완화(예컨대, 질병 또는 이의 적어도 하나의 임상적인 증상의 발달을 늦추거나, 포획하거나 감소시키는 것)시키는 목적을 위해 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 환자에 의해 인지될 수 없는 것들을 포함하여 적어도 하나의 물리적 파라미터를 경감시키거나 완화시키는 목적을 위해 하나 이상의 화합물 또는 조성물의 투여를 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 질병 또는 장애를 증상적으로, (예컨대 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로, (예컨대, 암 면역편집의 탈출 단계의 파괴, 암 면역편집의 제거 단계의 유도, 암 면역편집의 평형 단계의 복귀), 또는 둘 모두를 조절하는 목적을 위한 하나 이상의 화합물 또는 조성물의 투여를 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 질병 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행을 예방하거나 늦추는 목적을 위한 하나 이상의 화합물 또는조성물의 투여를 지칭한다. 용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 예컨대 질병, 부분적인, 또는 완전한 반응의 안정화에서 암의 사례를 야기할 수 있다. 그러나, 특히 암이 치료 내성인 경우, 용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 치료 또는 심지어는 부분적인 치료를 의미하지 않는다. 또한 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 질병, 및 특히 암을 갖는 것으로 진단되거나 의심되는 인간(성인 및 소아 포함) 또는 다른 포유류를 지칭한다.
이미 기재된 것 이외에 더 많은 변형이 본원의 발명적 개념을 벗어나지 않고 가능하다는 것이 당업자에게 명백해야 한다. 따라서, 본 발명의 주제는 첨부된 청구항의 범위를 제외하고는 제한되지 않는다. 또한, 명세서와 청구항 둘 모두의 해석에 있어서, 모든 용어는 문맥과 일치하는 가장 넓은 가능한 방식으로 해석되어야 한다. 특히, 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 비-배타적인 방식에서의 요소, 성분, 또는 단계를 참조하는 것으로 해석되어야 하는데, 이는 언급된 요소, 성분 또는 단계가 명시적으로 언급되지 않은 다른 요소, 성분, 또는 단계가 존재하거나, 이용되거나, 또는 조합될 수 있음을 나타낸다. 명세서 청구항이 A, B, C... 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것 중 적어도 하나를 지칭하는 경우, 본문은 A 플러스 N, 또는 B 플러스 N, 등이 아니라, 상기 군으로부터 단 하나의 요소만을 요구하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (29)

  1. 유방 종양을 치료하기 위한 협력 치료 방법(coordinated treatment method)을 제공하기 위한 복합제로서, 상기 방법은
    시스플라틴(cisplatin), 독소루빈신(Doxorubicin), 5-플로우로우라실(5-fluorouracil), 옥살리플라틴(Oxiplatin), 및 파클리탁셀(paclitaxel)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 제 1 약학 조성물을 적어도 주입함으로써 상기 종양의 탈출 단계(escape phase)를 복귀(reverting)시키는 단계;
    재조합 바이러스 백신(recombinant viral vaccine), 자연 킬러 세포(natural killer(NK) cell), 및 IL-15 초작용제(superagonist)를 포함하는 제 2 약학 조성물을 적어도 주입함으로써 상기 종양의 제거 단계(elimination phase)를 유도하는(inducing) 단계; 및
    체크포인트 억제제(checkpoint inhibitor)를 포함하는 제 3 약학 조성물을 적어도 주입함으로써 상기 종양의 평형 단계(equilibrium phase)를 유지시키는 단계;
    를 포함하는,
    복합제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 약학 조성물에서 상기 시스플라틴, 상기 독소루빈신, 상기 5-플로우로우라실, 상기 옥살리플라틴, 또는 상기 파클리탁셀은 알부민(albumin)에 결합되고, 상기 알부민은 나노입자(nanoparticulate) 알부민인,
    복합제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 제 1 약학 조성물은 상기 알부민에 결합되는 항체 또는 그 단편을 더 포함하는,
    복합제.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 약물은 파클리탁셀인,
    복합제.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상기 항체 또는 그 단편은 리오프로(Reopro), 캐싸일라(Kadcyla), 캠패스(Campath), 씨뮬렉트(Simulect), 아바스틴(Avastin), 벤리스타(Benlysta), 애드세트리스(Adcetris), 심지아(Cimzia), 얼비툭스(Rbitux), 프롤리아(Prolia), 제바린(Zevalin), 티사브리(Tysabri), 가싸이바(Gazyva), 아르제라(Arzerra), 졸레어(Xolair), 벡티빅스(Vectibix), 퍼제타주(Perjeta), 사이람자(Cyramza), 루센티스(Lucentis), 리툭산(Rituxan), 베어(Bexar), 욘델리스(Yondelis), 및 헤르셉틴(Herceptin)으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는,
    복합제.
  6. 제 3 항에 있어서,
    상기 항체 또는 그 단편이 괴사성 세포(necrotic cell)의 컴포넌트에 특이적으로(specifically) 결합하는,
    복합제.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 약학 조성물은 T-reg 세포, 골수 유래 억제 세포(myeloid derived suppressor cell) 및 M2 대식세포 중 적어도 하나를 억제하는 약물을 포함하는,
    복합제.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 약학 조성물은 혈관 투과성 인핸서(vascular permeability enhancer)를 포함하는,
    복합제.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 혈관 투과성 인핸서는 IL2의 적어도 일부를 포함하는,
    복합제.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 재조합 바이러스 백신은 종양 관련 항원, 그리고 환자 및 종양 특이적 네오에피토프 중 적어도 하나를 발현하도록 유전적으로 조작되는,
    복합제.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 종양 관련 항원은 MUC1, CEA, HER2, 브라키어리(Brachyury) 및 발암성 Ras 변이 단백질로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는,
    복합제.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 자연 킬러 세포는 aNK 세포, haNK 세포, 및 taNK 세포 중 적어도 하나인,
    복합제.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 3 약학 조성물은 아벨루맙(avelumab)을 포함하는,
    복합제.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제 또는 CTLA4 억제제인,
    복합제.
  15. 유방 암을 치료하기 위한 협력 치료로서의 복수의 약학 조성물들의 용도에 있어서,
    적어도 제 1 복수의 약학 조성물들은 상기 종양의 탈출 단계를 복귀시키기 위해 종양 미세 환경에서 면역 억제를 감소시키고 - 상기 제 1 약학 조성물은 시스플라틴(cisplatin), 독소루빈신(Doxorubicin), 5-플로우로우라실(5-fluorouracil), 옥살리플라틴(Oxiplatin), 및 파클리탁셀(paclitaxel)로 이루어지는 그룹으로부터 선택됨 -;
    적어도 제 2 복수의 약학 조성물들은 상기 종양의 제거 단계를 유도하기 위해 후천성 면역 반응(adaptive immune response) 및 선천성 면역 반응(innate immune response) 중 적어도 하나를 향상시키고 - 상기 제 2 약학 조성물은 재조합 바이러스 백신(recombinant viral vaccine), 자연 킬러 세포(natural killer(NK) cell), 및 IL-15 초작용제(superagonist)를 포함함 -; 및
    적어도 제 3 복수의 약학 조성물들은 상기 종양의 평형 단계를 유지하기 위해 TH1 반응으로 상기 후천성 면역 반응을 편향시키는 - 상기 제 3 약학 조성물은 체크포인트 억제제(checkpoint inhibitor)를 포함함 -;
    것을 특징으로 하는,
    용도.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 제 1 약학 조성물에서 상기 시스플라틴, 상기 독소루빈신, 상기 5-플로우로우라실, 상기 옥살리플라틴, 또는 상기 파클리탁셀은 알부민(albumin)에 결합되고, 상기 알부민은 나노입자(nanoparticulate) 알부민인,
    용도.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 제 1 약학 조성물은 상기 알부민에 결합되는 항체 또는 그 단편을 더 포함하는,
    용도.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,
    상기 약물은 파클리탁셀인,
    용도.
  19. 제 17 항에 있어서,
    상기 항체 또는 그 단편은 리오프로(Reopro), 캐싸일라(Kadcyla), 캠패스(Campath), 씨뮬렉트(Simulect), 아바스틴(Avastin), 벤리스타(Benlysta), 애드세트리스(Adcetris), 심지아(Cimzia), 얼비툭스(Rbitux), 프롤리아(Prolia), 제바린(Zevalin), 티사브리(Tysabri), 가싸이바(Gazyva), 아르제라(Arzerra), 졸레어(Xolair), 벡티빅스(Vectibix), 퍼제타주(Perjeta), 사이람자(Cyramza), 루센티스(Lucentis), 리툭산(Rituxan), 베어(Bexar), 욘델리스(Yondelis), 및 헤르셉틴(Herceptin)으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는,
    용도.
  20. 제 17 항에 있어서,
    상기 항체 또는 그 단편이 괴사성 세포(necrotic cell)의 컴포넌트에 특이적으로(specifically) 결합하는,
    용도.
  21. 제 15 항에 있어서,
    상기 제 1 약학 조성물은 T-reg 세포, 골수 유래 억제 세포(myeloid derived suppressor cell) 및 M2 대식세포 중 적어도 하나를 억제하는 약물을 포함하는,
    용도.
  22. 제 15 항에 있어서,
    상기 제 1 약학 조성물은 혈관 투과성 인핸서(vascular permeability enhancer)를 포함하는,
    용도.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 혈관 투과성 인핸서는 IL2의 적어도 일부를 포함하는,
    용도.
  24. 제 15 항에 있어서,
    상기 재조합 바이러스 백신은 종양 관련 항원, 그리고 환자 및 종양 특이적 네오에피토프 중 적어도 하나를 발현하도록 유전적으로 조작되는,
    용도.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 종양 관련 항원은 MUC1, CEA, HER2, 브라키어리(Brachyury) 및 발암성 Ras 변이 단백질로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는,
    용도.
  26. 제 15 항에 있어서,
    상기 자연 킬러 세포는 aNK 세포, haNK 세포, 및 taNK 세포 중 적어도 하나인,
    용도.
  27. 제 15 항에 있어서,
    상기 제 3 약학 조성물은 아벨루맙(avelumab)을 포함하는,
    용도.
  28. 제 15 항에 있어서,
    상기 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제 또는 CTLA4 억제제인,
    용도.
  29. 제 15 항에 있어서,
    종양에 저량의 방사선을 주입하는 단계를 더 포함하는,
    용도.
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