KR20230004907A - 항-염증 특성을 갖는 펩타이드 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 측면은 항-염증성 활성을 갖는 펩타이드, 펩타이드 중 1종 이상을 함유하는 조성물, 및 동물, 특히 인간 및 다른 포유동물에서 과도한 염증과 관련된 병태를 치료하기 위한 펩타이드의 용도에 관한 것이다.
Description
35 U.S.C.§ 119 (e)에 따라서, 본원은 우선권의 이점 하기에 대해 우선권의 이점을 주장한다: 미국 가특허 출원 시리즈 번호 62/063,909(2014년 10월 14일 출원), 이 출원의 개시내용은 전체적으로 본 명세서에서 참고로 편입되어 있다.
발명의 분야
본 발명의 측면은 항-염증성 활성을 갖는 펩타이드, 펩타이드 중 1종 이상을 함유하는 조성물, 및 동물, 특히 인간 및 다른 포유동물에서 과도한 염증과 관련된 병태를 치료하기 위한 펩타이드의 용도에 관한 것이다.
보통의 조건 하에서, 염증은, 부상으로부터 동물이 회복하도록 돕는 과정이다. 급성 염증은 유해한 자극에 대한 조직의 초기 반응이다. 그것은, 대식세포, 수지상 세포, 조직구, 쿠퍼 세포, 및 비만세포를 포함하는 손상된 조직에 존재하는 세포가, 손상과 관련된 분자를 감지하고 활성화될 때 시작하는 복합하고 크게 조절된 과정을 수반한다. 활성화시, 이들 세포는 염증성 매개체, 예컨대 혈관확장제를 방출한다. 혈관확장제는 부상의 부근에서 혈관의 증가된 혈류 및 투과성을 포함한다. 이것은, 결국, 혈액에서부터 부상된 조직으로 혈장 및 백혈구 (중성구 및 대식세포 포함)의 증가된 운동을 초래한다. 염증성 매개체가, 일반적으로, 빠르게 분해되기 때문에, 급성 염증은 지속되기 위해서 일정한 자극을 필요로 한다. 그 결과, 급성 염증은, 유해한 자극이 제거되면, 없어진다.
비제한적으로 박테리아, 바이러스, 물리적 부상, 화학 부상, 암, 화학요법, 및 방사선 요법을 포함하는 다양한 제제는, 특이한 제제 및 그것에 노출된 동물의 유전자 구성에 따라, 장기적인 및 과도한 염증을 야기할 수 있다. 만성적 염증으로 공지된 그와 같은 염증은 심장병, 암, 호흡기 질환, 뇌졸중, 신경적 질환 예컨대 알츠하이머병, 당뇨병, 및 신장 질환을 포함하는 많은 널리 퍼지지고 쇠약하게 하는 질환에 대한 기여 인자인 것으로 믿는다. 만성적 염증의 결과로 정상 조직이 파괴되고, 콜라겐-풍부 결합 조직으로 대체된다. 반흔 조직으로 공지된 콜라겐-풍부 결합 조직은 정상 조직과 비교하여 줄어든 주직 기능을 나타낸다. 반흔 조직 지속적 및 장기적인 형성은, 결국, 섬유증으로 이어진다. 섬유증은 폐, 피부, 간, 심장, 및 골수에 영향을 주는 질환의 공통의 증상이고, 질환 예컨대 특발성 폐 섬유증, 경피증, 켈로이드, 간경변증, 심근 섬유증, 당뇨병성 신장 질환, 골수이형성 증후군, 및 다른 장애에서 중요한 인자이다.
만성적 염증 및 섬유증의 연구에 따르면, 영향받은 활성화제 및 조직과는 무관하게, 신호전달 단백질의 공통의 네트워크는 전-염증 상태를 확립하도록 함께 기능하는 경향이 있다. 신호전달 단백질의 이러한 네트워크는 수많은 상이한 사이토카인, 사이토카인 수용체, 전사 인자, 및 마이크로 RNA (TGFβ, TGFβRII, 및 miRNA19b 포함)을 포함한다.
과도한 염증을 수반하는 병태, 예컨대 만성적 염증 및 섬유증에 대한 지식의 증가에도 불구하고, 그와 같은 병태에 대한 치료는 달성하기 어렵다. 많은 약물 및 다른 서브스턴스는 시험관내 또는 생체내 항-염증성 활성을 갖는 것으로 보여졌지만, 염증에 의해 야기되거나 강력하게 된 많은 징후에 대해, 여전이 요법은 없다. 또한, 많은 항-염증성 요법은 유해한 부작용과 관련된다. 따라서, 유해한 부작용 없이 염증을 감소시키는 치료제를 확인하는 것이 여전히 중요하다.
발명의 요약
본 발명은, 시험관내 및 생체내 강력한 항-염증성 활성을 갖는 신규 펩타이드의 발견을 부분적으로 기반으로 한다. 본 발명은 또한, 1종 이상의 신호전달 단백질, 특히 전-염증 사이토카인, 대식세포 저해 단백질, 및 히스톤 조절 단백질 상의 기능성 영역에 특이적으로 결합한다는 발견을 부분적으로 기반으로 한다. 본 발명은 또한, 본 발명의 펩타이드가 정맥내 투여를 허용하기 위해 순환에서 충분히 안정하다는 발견을 부분적으로 기반으로 한다.
따라서, 일 측면에서, 본 발명은 항-염증성 폴리펩타이드를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 3 내지 24개의 아미노산 잔기의 길이를 가지며 교대 소수성 및 친수성 모듈로 구성된 스트리아패식(striapathic) 영역을 포함한다. 특정 구현예에서, 각 친수성 모듈은 하기의 서열로 구성된다: 1종 이상 (예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3) 친수성 아미노산 잔기.특정 구현예에서, 각 소수성 모듈은 하기의 서열로 구성된다: 1종 이상 (예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3) 소수성 아미노산 잔기.
특정 구현예에서, 항-염증성 펩타이드의 스트리아패식 영역은 m개의 친수성 모듈 및 n개의 소수성 모듈을 포함하고, m 및 n 각각은 양의 정수이다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 스트리아패식 영역은 2개의 친수성 모듈 및 2개의 소수성 모듈 (2:2), 2개의 친수성 모듈 및 3개의 소수성 모듈 (2:3), 3개의 친수성 모듈 및 2개의 소수성 모듈 (3:2), 3개의 친수성 모듈 및 3개의 소수성 모듈 (3:3), 3개의 친수성 모듈 및 4개의 소수성 모듈 (3:4), 또는 4개의 친수성 모듈 및 3개의 소수성 모듈 (4:3)을 포함한다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드의 스트리아패식 영역은 그 길이가 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 아미노산 잔기이다. 바람직한 구현예에서, 스트리아패식 영역의 길이는 7 내지 12개의 아미노산 잔기이다. 특정 구현예에서, 스트리아패식 영역은 폴리펩타이드의 길이의 적어도 25% 를 구성한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 스트리아패식 영역은 폴리펩타이드의 길이의 적어도 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%를 포함한다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드의 스트리아패식 영역은 나선 2차 구조를 채택한다. 나선 2차 구조의 예는 310-나선, α-나선, π-나선, 및 폴리-프롤린 나선을 포함한다. 다른 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드의 스트리아패식 영역은 베타-가닥 2차 구조를 채택한다. 바람직한 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드의 스트리아패식 영역은 양친매성 형태를 갖는다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 본 명세서에서 개시된 구조식 중 임의의 하나 (예를 들면, 식 I-LIII 중 임의의 하나)와 일치하는 서열을 갖는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성된다. 특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 표 3-9에서 열거된 폴리펩타이드 중 하나이다. 다른 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 표 3-9에서 개시된 폴리펩타이드 중 임의의 하나와 적어도 70%, 80%, 또는 90% 상동성을 갖는다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 적어도 1종의 신호전달 단백질에 결합한다. 바람직한 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 신호전달 단백질의 활성을 조절하는 충분한 친화도로 시험관내 및/또는 생체내 적어도 1종의 신호전달 단백질에 결합한다. 항-염증성 폴리펩타이드가 결합하는 신호전달 단백질의 예는 전-염증 사이토카인으로서 기능하는 단백질, 대식세포 활성을 억제하는 단백질, 또는 히스톤 기능을 조절하는 단백질을 포함한다. 특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 단백질 표적에 결합한다: NFkB 부류 II 단백질 (예를 들면, Rel A, Rel B, cRel, NF-kB1, 및 NF-kB2), TGFβ, 노치 수용체 (예를 들면, 노치1), Wnt 수용체 (예를 들면, Wnt8R), TRAIL, EGFR, 인터류킨 수용체 (예를 들면, IL6R, IL10R), 사이클린 의존적 키나제 (예를 들면, CDK6), CD47, SIRP-α, 트랜스글루타미나제 (예를 들면, TGM2), 레구마인, CD209, FAS, 프로그래밍된 세포사 단백질 1 (PD-1/CD279), 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 7 (MKK7), 리보뉴클레오타이드 환원효소 (RNR), 및 히스톤 메틸 전달효소. 바람직한 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 2, 3, 4, 또는 그 초과 개의 그와 같은 신호전달 단백질에 결합한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합한다: NF-kB 부류 II 단백질 (예를 들면, RelB) 및 전-염증 사이토카인, 대식세포 활성의 저해제, 또는 히스톤 기능의 조절물질로서 기능하는 적어도 1종의 다른 신호전달 단백질. 바람직한 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 표적 둘의 활성을 생체내 조절하기 위해 각 표적에 대한 충분한 결합 친화도로 NF-kB 부류 II 단백질 및 적어도 1종의 다른 단백질 표적에 결합한다. 바람직한 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 이량체화 부위에 결합한다: NFkB 부류 II 단백질 (예를 들면, RelB).
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 혈액 (예를 들면, 혈청 알부민) 중 담체 단백질에 결합된다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기를 포함하도록 변형다: 예를 들면, 링커, 탄수화물, 지질, 또는 폴리머 (예를 들면, PEG). 특정 구현예에서, 제1 항-염증성 폴리펩타이드는 다량체, 예컨대 이량체를 형성하도록 제2 항-염증성 폴리펩타이드에 연결된다. 특정 구현예에서, 이량체는 동형이량체이다. 다른 구현예에서, 이량체는 이종이량체이다. 특정 구현예에서, 링커는 펩타이드 링커이다. 바람직한 구현예에서, 펩타이드 링커는 제1 항-염증성 폴리펩타이드의 C-말단을 갖는 펩타이드 결합 및 제2 항-염증성 폴리펩타이드의 N-말단을 갖는 펩타이드 결합을 형성한다. 특정 구현예에서, 링커는 생분해가능 링커이다. 특정 구현예에서, 링커는 디설파이드 결합이다. 특정 구현예에서, 디설파이드 연결은 한 쌍의 시스테인 잔기에 의해 형성된다 (예를 들면, 각각의 폴리펩타이드으로부터의 하나의 시스테인 잔기가 연결됨).
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 또 다른 항-염증성 폴리펩타이드 이외의 분자에 연결된다. 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 라벨 또는 화학치료제에 연결될 수 있다. 특정 구현예에서, 링커는 생체분해성 링커이다. 특정 구현예에서, 링커는 (예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드의 C-말단 또는 N-말단에서 위치한 시스테인 잔기의 설프하이드릴 그룹을 수반하는) 디-설파이드 결합이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 항-염증성 폴리펩타이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 단일 유형의 항-염증성 폴리펩타이드를 포함한다. 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 2 이상의 조합 항-염증성 폴리펩타이드를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 혈액에서 발견되는 혈액 단백질 및/또는 대사물이 실질적으로 없다. 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 혈청 알부민 (예를 들면, 인간 혈청 알부민)을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물에 존재하는 임의의 혈청 알부민 은 재조합으로 생산되고/거나 혈액에서 발견되는 다른 혈액 단백질 및/또는 대사물이 실질적으로 없다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 하기를 포함한다: 1 mg 내지 1000 mg (예를 들면, 10 내지 400 mg, 20 내지 300 mg, 또는 약 25 내지 250 mg)의 항-염증성 폴리펩타이드.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 대상체에게 항-염증성 폴리펩타이드를 포함하는 조성물 (예를 들면, 약제학적 조성물) 을 투여하여 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 대상체는 동물, 예컨대 포유동물 (예를 들면, 인간)이다. 특정 구현예에서, 상기 대상체는 상승된 수준의 염증성 사이토카인을 가지며, 만성적 염증성 병태로 고통받고 있거나, 만성적 염증성 병태를 발달시킨 것 같다. 특정 구현예에서, 만성적 염증성 병태는 과민성 장 질환, 궤양성 대장염, 대장염, 크론병, 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 천식, 각막염, 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 고양이 또는 인간 면역결핍 바이러스 (FIV 또는 HIV) 감염, 또는 암일 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 암은 결장암, 유방암, 백혈병, 림프종, 난소암, 전립선암, 간암, 폐암, 고환암, 자궁경부암, 방광암, 자궁내막 암, 신장암, 흑색종, 또는 갑상선 또는 뇌의 암이다. 특정 구현예에서, 본 조성물은 화학치료제, 면역치료적 제제, 및/또는 방사선 요법과 함께 투여된다.
본 발명의 조성물 및 방법의 이들 및 다른 특징 및 이점은 뒤따르는 설명 및 첨부된 청구항들에서 제시되거나 더 완전히 명백해질 것이다. 예를 들면, 적합한 항-염증성 폴리펩타이드는 본 명세서에서 기재된 구조적 알고리즘의 사용에 의해 확인될 수 있다. 더욱이, 기재된 조성물 및 방법의 특징 및 이점은 상기 방법을 실시하여 학습될 수 있거나 설명으로부터 명백할 것이다.
도면의 간략한 요약
도 1은 인간 RelB, NF-kB 부류 II 단백질의 구조적 모델을 도시한다.
도 2는 RP-182 에 의해 결합된 인간 RelB의 구조적 모델을 도시한다.
도 3은 RP-166 에 의해 결합된 인간 RelB의 구조적 모델을 도시한다.
도 4은 RP-113 에 의해 결합된 인간 RelB의 구조적 모델을 도시한다.
도 5는 RP-387 에 의해 결합된 인간 RelB의 구조적 모델을 도시한다.
도 6은 RP-289 에 의해 결합된 인간 RelB의 구조적 모델을 도시한다.
도 7은 NF-Contr2 에 의해 결합된 인간 RelB의 구조적 모델을 도시한다.
도 8은 NF-Contr3 에 의해 결합된 인간 RelB의 구조적 모델을 도시한다.
도 9는 폴리펩타이드 RP-182, RP-166, RP-113, 및 RP-289의 구조적 모델을 도시하고, 상기 각 모델은 폴리펩타이드에 의해 형성된 나선과 관련된 극성 및 무극성 안면 아크 를 보여준다.
도 10은 폴리펩타이드 RP-387, NF-Contr2, 및 NF-Contr3의 구조적 모델을 도시하고, 상기 각 모델은 극성 및 무극성 아미노산 잔기를 보여준다. RP-387에 의해 형성된 나선과 관련된 안면 아크가 또한 도시된다.
도 11은 RelB 이량체화 도메인의 결합 포켓의 구조적 모델을 도시한다.
도 12는 RP-183에 의해 결합된 RelB 이량체화 도메인의 결합 포켓의 구조적 모델을 도시한다.
도 13은 RP-182에 의해 결합된 히스톤 메틸 전달효소 효소의 구조적 모델을 도시한다.
도 14은 CD47 이량체 (좌측 패널) 및 RP-183에 의해 결합된 CD47 이량체의 구조적 모델을 도시한다.
도 15는 SIRP-α 이량체 (좌측 패널) 및 RP-183에 의해 결합된 SIRP-α 이량체의 구조적 모델을 도시한다.
도 16은 CD206 (좌측) 및 RP-182에 의해 결합된 CD206 (우측)의 구조적 모델을 도시한다.
도 17은 TGM2 (좌측) 및 RP-182에 의해 결합된 TGM2 (우측)의 구조적 모델을 도시한다.
도 18은 RP-183 에 의해 결합된 인간 혈청 알부민의 구조적 모델을 도시한다.
도 19는 비히클 단독 (좌측 패널)으로 처리되거나 RP-182 (오른쪽 패널)로 처리된 p53/KRAS 마우스로부터의 PD-1-염색된 종양 세포를 도시한다. PD-1 발현은 RP-182 처리된 마우스에서 감소된다.
도 20는 비히클 단독 (각 세트의 최상부 패널)으로 처리되거나 RP-182 (각 세트의 최하부 패널)로 처리된 p53/KRAS 마우스로부터 PD-L1-염색된 (왼쪽 패널) 및 PD-L2-염색된 (오른쪽 패널) 종양 세포를 도시한다. PD-L1 및 PD-L2 발현은 RP-182 처리된 마우스에서 감소된다.
도 21는 경시적으로 마우스의 4개의 집단에서 MDA-MB-231 종양 부피를 도시한다. 집단 1: 비히클; 집단 2: 처리된 젬시타빈; 집단 3: 처리된 RP-182; 집단 4: 처리된 RP-182 + 젬시타빈.
도 22는 경시적으로 마우스의 4개의 집단에서 C42B 종양 부피를 도시한다. 집단 1: 비히클; 집단 2: 처리된 도세탁셀; 집단 3: 처리된 RP-182; 집단 4: 처리된 RP-182 + 도세탁셀.
도 1은 인간 RelB, NF-kB 부류 II 단백질의 구조적 모델을 도시한다.
도 2는 RP-182 에 의해 결합된 인간 RelB의 구조적 모델을 도시한다.
도 3은 RP-166 에 의해 결합된 인간 RelB의 구조적 모델을 도시한다.
도 4은 RP-113 에 의해 결합된 인간 RelB의 구조적 모델을 도시한다.
도 5는 RP-387 에 의해 결합된 인간 RelB의 구조적 모델을 도시한다.
도 6은 RP-289 에 의해 결합된 인간 RelB의 구조적 모델을 도시한다.
도 7은 NF-Contr2 에 의해 결합된 인간 RelB의 구조적 모델을 도시한다.
도 8은 NF-Contr3 에 의해 결합된 인간 RelB의 구조적 모델을 도시한다.
도 9는 폴리펩타이드 RP-182, RP-166, RP-113, 및 RP-289의 구조적 모델을 도시하고, 상기 각 모델은 폴리펩타이드에 의해 형성된 나선과 관련된 극성 및 무극성 안면 아크 를 보여준다.
도 10은 폴리펩타이드 RP-387, NF-Contr2, 및 NF-Contr3의 구조적 모델을 도시하고, 상기 각 모델은 극성 및 무극성 아미노산 잔기를 보여준다. RP-387에 의해 형성된 나선과 관련된 안면 아크가 또한 도시된다.
도 11은 RelB 이량체화 도메인의 결합 포켓의 구조적 모델을 도시한다.
도 12는 RP-183에 의해 결합된 RelB 이량체화 도메인의 결합 포켓의 구조적 모델을 도시한다.
도 13은 RP-182에 의해 결합된 히스톤 메틸 전달효소 효소의 구조적 모델을 도시한다.
도 14은 CD47 이량체 (좌측 패널) 및 RP-183에 의해 결합된 CD47 이량체의 구조적 모델을 도시한다.
도 15는 SIRP-α 이량체 (좌측 패널) 및 RP-183에 의해 결합된 SIRP-α 이량체의 구조적 모델을 도시한다.
도 16은 CD206 (좌측) 및 RP-182에 의해 결합된 CD206 (우측)의 구조적 모델을 도시한다.
도 17은 TGM2 (좌측) 및 RP-182에 의해 결합된 TGM2 (우측)의 구조적 모델을 도시한다.
도 18은 RP-183 에 의해 결합된 인간 혈청 알부민의 구조적 모델을 도시한다.
도 19는 비히클 단독 (좌측 패널)으로 처리되거나 RP-182 (오른쪽 패널)로 처리된 p53/KRAS 마우스로부터의 PD-1-염색된 종양 세포를 도시한다. PD-1 발현은 RP-182 처리된 마우스에서 감소된다.
도 20는 비히클 단독 (각 세트의 최상부 패널)으로 처리되거나 RP-182 (각 세트의 최하부 패널)로 처리된 p53/KRAS 마우스로부터 PD-L1-염색된 (왼쪽 패널) 및 PD-L2-염색된 (오른쪽 패널) 종양 세포를 도시한다. PD-L1 및 PD-L2 발현은 RP-182 처리된 마우스에서 감소된다.
도 21는 경시적으로 마우스의 4개의 집단에서 MDA-MB-231 종양 부피를 도시한다. 집단 1: 비히클; 집단 2: 처리된 젬시타빈; 집단 3: 처리된 RP-182; 집단 4: 처리된 RP-182 + 젬시타빈.
도 22는 경시적으로 마우스의 4개의 집단에서 C42B 종양 부피를 도시한다. 집단 1: 비히클; 집단 2: 처리된 도세탁셀; 집단 3: 처리된 RP-182; 집단 4: 처리된 RP-182 + 도세탁셀.
상세한 발명의 설명
하기 설명은 본 발명의 철저한 이해를 제공하기 위해 특정 세부사항을 제공한다. 기재된 항-염증성 폴리펩타이드 및 대상체를 치료하는 관련 방법의 모호한 측면을 피하기 위해, 상기는 공지된 구조, 물질, 공정, 기술, 및 조작은 상세히 도시되거나 기재되지 않는다. 추가로, 숙련가는, 기재된 항-염증성 폴리펩타이드 및 대상체를 치료하는 관련 방법이 이들 특이적 세부사항을 이용하지 않으면서 시행 및 사용될 수 있는 것으로 이해할 것이다. 사실상, 기재된 항-염증성 폴리펩타이드 및 방법은 예시된 폴리펩타이드, 조성물, 및 방법을 변경하여 실시될 수 있고, 산업에서 종래에 사용된 다른 치료, 장치, 및 기술과 함께 사용될 수 있다.
상기에서 논의된 바와 같이, 본 명세서에서 개시된 본 발명은 면역-조절 폴리펩타이드, 특히 면역억제 특성을 갖는 펩타이드, 및 그와 같은 면역-조절 폴리펩타이드를 대상체, 특히 지속적 염증과 관련된 의료 병태로부터 고통받고 있거나 그와 같은 의료 병태를 발달시킨 위험에 있는 대상체에게 투여하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 아래에서 기재된 구조적 알고리즘의 요건을 만족하는 항-염증성 폴리펩타이드 (때때로 “RP 펩타이드”로 칭함)를 제공한다. 본 발명은 또한, 본 명세서에서 개시된 예시적인 RP 펩타이드 중 임의의 것과 최소 정도의 상동성을 공유하는 항-염증성 폴리펩타이드 를 제공한다. 따라서, 본 발명의 펩타이드 또는 폴리펩타이드는 아래에서 기재된 구조적 알고리즘을 만족시키거나 본 명세서에서 개시된 예시적인 RP 펩타이드 (예를 들면, 표 3-9) 중 임의의 것과 최소 정도의 상동성을 공유하는 항-염증성 폴리펩타이드 이다.
용어들 “펩타이드” 및 “폴리펩타이드”는 본 명세서에서 동의로 사용되고, 아미노산 잔기로부터 구성된 폴리머를 지칭한다.
용어 “아미노산 잔기”는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 임의의 자연 발생 아미노산 (L 또는 D 형태), 비-자연 발생 아미노산, 또는 아미노산 모방체 (예컨대 펩토이드 모노머)를 지칭한다.
폴리펩타이드의“길이”는 폴리펩타이드가 함유하는 임의의 비-펩타이드 링커 및/또는 변형을 제외한, 폴리펩타이드를 구성하는 말단간 연결된 아미노산 잔기를 수이다.
용어 “스트리아패식 영역”은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 소수성 및 친수성 모듈의 교대 서열을 지칭한다. “소수성 모듈”는 1 내지 5개의 소수성 아미노산 잔기로 구성된 펩타이드 서열로 구성된다. 마찬가지로, 친수성 모듈은 1 내지 5개의 친수성 아미노산 잔기로 구성된 펩타이드 서열로 구성된다.
소수성 아미노산 잔기는 우세한 무극성 화학 특성을 갖는 작용기 (“측쇄”)를 특징으로 한다. 그와 같은 소수성 아미노산 잔기는 자연 발생 (L 또는 D 형태) 또는 비-자연 발생일 수 있다. 대안적으로, 소수성 아미노산 잔기는 우세한 무극성 화학 특성을 갖는 작용기 (“측쇄”) 를 특징으로 하는 아미노산 모방체일 수 있다. 반대로, 친수성 아미노산 잔기는 우세한 극성 (하전된 또는 미하전된) 화학 특성을 갖는 작용기 (“측쇄”)를 특징으로 한다. 그와 같은 친수성 아미노산 잔기는 자연 발생 (L 또는 D 형태) 또는 비-자연 발생일 수 있다. 대안적으로, 친수성 아미노산 잔기는 우세한 극성 (하전된 또는 미하전된) 화학 특성을 갖는 작용기 (“측쇄”)를 특징으로 하는 아미노산 모방체 일 수 있다. 친수성 및 소수성 아미노산 잔기의 예는 아래의 표1에서 나타나 있다. 적합한 비-자연 발생 아미노산 잔기 및 아미노산 모방체는 당해 기술에 공지되어 있다. 참고, 예를 들면, Liang 등(2013), “An Index for Characterization of Natural and Non-Natural Amino Acids for Peptidomimetics,” PLoS ONE 8(7): e67844.
대부분의 아미노산 잔기는 소수성 또는 친수성인 것으로 고려되지만, 그것의 맥락에 좌우되는 몇 개는 소수성 또는 친수성으로서 행동할 수 있다. 예를 들면, 그것의 상대적으로 약한 무극성 특징으로 인해, 글리신, 프롤린, 및/또는 시스테인은 때때로 친수성 아미노산 잔기로서 기능할 수 있다. 반대로, 그것은 부피가 크기 때문에, 약간 소수성 측쇄, 히스티딘 및 아르기닌은 때때로 소수성 아미노산 잔기로서 기능할 수 있다.
표 1: 소수성 및 친수성 아미노산 잔기
용어 “항-염증성 특성”은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 인실리코, 시험관내, 및/또는 생체내에서 평가될 수 있고, 단백질 표적에 의해 매개된 전-염증을 감소시키거나 억제하거나, 그럴 것으로 예상되고/거나 대상체에서 염증을 감소시키거나 억제하는 폴리펩타이드의 임의의 특성을 지칭한다.
구조적 알고리즘
그것의 대부분의 염기성 형태에서, 구조적 알고리즘은 하기 특징을 갖는 항-염증성 펩타이드를 필요로 한다:
3 내지 24개의 아미노산 잔기의 길이;
폴리펩타이드의 길이의 적어도 25%를 포함하는 스트리아패식 영역; 및
적어도 1종의 항-염증성 특성.
항-염증성 펩타이드 및/또는 그것의 스트리아패식 영역은 3개 초과의 아미노산 잔기 및/또는 미만 24 개 미만의 아미노산 잔기인 길이를 가질 수 있다. 따라서, 필수 폴리펩타이드의 길이는, 예를 들면, 3 내지 20, 3 내지 18, 3 내지 16, 3 내지 14, 3 내지 12, 4 내지 20, 4 내지 18, 4 내지 16, 4 내지 14, 4 내지 12, 5 내지 20, 5 내지 18, 5 내지 16, 5 내지 14, 5 내지 12, 6 내지 20, 6 내지 18, 6 내지 16, 6 내지 14, 6 내지 12, 7 내지 20, 7 내지 18, 7 내지 16, 7 내지 14, 또는 특정 구현예에서 7 내지 12개의 아미노산 잔기일 수 있다. 12개 초과의 아미노산 잔기인 항-염증성 폴리펩타이드에 대해, 2차 구조 (예를 들면, 프롤린 잔기에 의해 생산된) 2차 구조에서 꼬임을 설계하는 것이 유리할 수 있고, 이로써 폴리펩타이드는 그 길아가 12개 이하의 아미노산 잔기인 스트리아패식 영역을 갖는다. 항-염증성 펩타이드의 스트리아패식 영역은 폴리펩타이드의 길이의 적어도 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%를 포함할 수 있다.
항-염증성 폴리펩타이드는 적어도 2종의 소수성 모듈 및 1종 이상 (예를 들면, 2 또는 3)의 친수성 모듈를 포함하는 스트리아패식 영역을 가질 수 있다. 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 적어도 3 종 소수성 모듈 및 2종 이상 (예를 들면, 3 또는 4) 종의 친수성 모듈를 포함하는 스트리아패식 영역; 적어도 2종의 친수성 모듈 및 1종 이상 (예를 들면, 2 또는 3)의 친수성 모듈을 포함하는 스트리아패식 영역; 또는 적어도 3종의 친수성 모듈 및 2종 이상 (예를 들면, 3 또는 4)의 소수성 모듈을 포함하는 스트리아패식 영역을 가질 수 있다.
상기에서 논의된 바와 같이, 스트리아패식 영역은 교대 친수성 (Xm) 및 소수성 (Yn) 모듈로 구성된다. 이러한 맥락에서, 하첨자 m 및 n은 상이한 모듈을 확인하는 양의 정수이다. 각 Xm 모듈은 식 Xma-Xmb-Xmc-Xmd-Xme에 따른 서열로 구성된다. Xma는 자연 발생 친수성 아미노산, 비-자연 발생 친수성 아미노산, 및 친수성 아미노산 모방체로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 Xmb, Xmc, Xmd 및 Xme 각각은 개별적으로 부재하거나 자연 발생 친수성 아미노산, 비-자연 발생 친수성 아미노산, 및 친수성 아미노산 모방체로 구성된 군으로부터 선택된다. 각 Yn 모듈은 식 Yna-Ynb-Ync-Ynd-Yne에 따른 서열로 구성된다. Yna는 자연 발생 소수성 아미노산, 비-자연 발생 소수성 아미노산, 및 소수성 아미노산 모방체로 구성된 군으로부터 선택되고; Ynb, Ync, Ynd, 및 Yne 각각은 개별적으로 부재하거나 자연 발생 소수성, 비-자연 발생 소수성 아미노산, 및 소수성 아미노산 모방체로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 항-염증성 폴리펩타이드에서, 각 Xm 모듈은 식 Xma-Xmb-Xmc-Xmd 또는 Xma-Xmb-Xmc에 따른 서열로 구성된다. 유사하게, 특정 항-염증성 폴리펩타이드에서, 각 Yn 모듈은 식 Yna-Ynb-Ync-Ynd 또는 Yna-Ynb-Ync에 따른 서열로 구성된다.
항-염증성 펩타이드는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 식에 상응하는 스트리아패식 영역을 포함할 수 있다:
Y1a-Y1b-Y1c-X1a-Y2a-Y2b-Y2c (식 I);
Y1a-Y1b-Y1c-X1a-Y2a-Y2b-Y2c-X2a-Y3a-X3a (식 II);
X2a-Y3a-X3a-Y1a-Y1b-Y1c-X1a-Y2a-Y2b-Y2c (식 III);
X1a-X1b-X1c-Y2a-X2a-X2b-X2c (식 IV);
Y1a-X1a-X1b-X1c-Y2a-X2a-X2b-X2c-Y3a-X3a (식 V);
X1a-X1b-Y2a-Y2b-X2a-X2b (식 VI);
Y1a-X1a-X1b-Y2a-Y2b-X2a-X2b-Y3a (식 VII);
Y1a-X1a-X1b-Y2a-Y2b-X2a-X2b-Y3a-Y3b-X3a (식 VIII);
Y1a-Y1b-X1a-X1b-Y2a-Y2b-X2a-X2b-Y3a-Y3b (식 IX);
Y1a-Y1b-X1a-X1b-Y2a-Y2b-X2a-X2b-Y3a-X3a (식 X);
X1a-Y1a-X2a-X2b-Y2a-Y2b-X3a-X3b-Y3a-Y3b (식 XI);
X1a-Y1a-Y1b-X2a-X2b-Y2a-Y2b-X3a-X3b-Y3a (식 XII);
Y1a-X1a-X1b-Y2a-Y2b-X2a-X2b-X2c-Y3a-Y3b (식 XIII);
X1a-X1b-X1c-Y1a-Y1b-X2a-X2b-Y2a-Y2b-Y2c (식 XIV);
Y1a-Y1b-Y1c-X1a-X1b-Y2a-Y2b-X2a-X2b-X2c (식 XV);
Y1a-Y1b-X1a-X1b-X1c-Y2a-Y2b-X2a-X2b-Y3a (식 XVI);
Y1a-Y1b-X1a-X1b-Y2a-Y2b (식 XVII);
X1a-Y1a-Y1b-X2a-X2b-Y2a-Y2b-X3a (식 XVIII);
Y1a-Y1b-X1a-X1b-Y2a-Y2b-X2a-Y3a-Y3b-X3a (식 XIX);
X1a-Y1a-Y1b-X2a-Y2a-Y2b-X3a-X3b-Y3a-Y3b (식 XX);
Y1a-Y1b-X1a-X1b-Y2a-X2a-X2b-Y3a-Y3b (식 XXI);
X1a-Y1a-Y1b-X2a-X2b-X2c-Y2a-X3a-Y3a-Y3b (식 XXII);
Y1a-Y1b-X1a-Y2a-X2a-X2b-X2c-Y3a-Y3b-X3a (식 XXIII);
X1a-X1b-Y1a-X2a-Y2a-X3a-X3b (식 XXIV);
Y1a-Y1b-Y1c-X1a-X1b-Y2a-X2a-Y3a-X3a-X3b (식 XXV);
X1a-X1b-Y1a-X2a-Y2a-X3a-X3b-Y3a-Y3b-Y3c (식 XXVI);
X1a-X1b-X1c-Y1a-Y1b-Y1c (식 XXVII);
X1a-X1b-X1c-X1d-Y1a-Y1b-Y1c-Y1d (식 XXVIII);
Y1a-X1a-X1b-X1c-X1d-Y2a-Y2b-Y2c-Y2d-X2a (식 XXIX);
X1a-X1b-X1c-X1d-X1e-Y1a-Y1b-Y1c-Y1d-Y1e (식 XXX);
Y1a-Y1b-X1a-X1b-X1c-Y2a-Y2b-Y2c-X2a-X2b (식 XXXI);
X1a-Y1a-X2a-Y2a-X3a-X3b-X3c-Y3a-Y3b-Y3c (식 XXXII);
Y1a-Y1b-Y1c-X1a-X1b-X1c (식 XXXIII);
Y1a-Y1b-Y1c-Y1d-X1a-X1b-X1c-X1d (식 XXXIV);
X1a-Y1a-Y1b-Y1c-Y1d-X2a-X2b-X2c-X2d-Y2a (식 XXXV);
Y1a-Y1b-Y1c-Y1d-Y1e-X1a-X1b-X1c-X1d-X1e (식 XXXVI);
X1a-X1b-Y1a-Y1b-Y1c-X2a-X2b-X2c-Y2a-Y2b (식 XXXVII);
Y1a-Y1b-Y1c-X1a-X1a-X1c-Y2a-X2a-Y3a-X3a (식 XXXVIII);
Y1a-X1a-X1b-X1c-X1d-X1e-Y2a (식 XXXIX);
Y1a-X1a-X1b-X1c-X1d-X1e-Y2a-Y2b-Y2c-Y2d (식 XL);
Y1a-Y1b-X1a-X1b-X1c-X1d-X1e-Y2a-Y2b-Y2c (식 XLI);
Y1a-Y1b-Y1c-X1a-X1b-X1c-X1d-X1e-Y2a-Y2b (식 XLII);
Y1a-Y1b-Y1c-Y1e-X1a-X1b-X1c-X1d-X1e-Y2a (식 XLIII);
X1a-Y1a-Y1b-Y1c-Y1d-Y1e-X2a (식 XLIV);
X1a-Y1a-Y1b-Y1c-Y1d-Y1e-X2a-X2b-X2c-X2d (식 XLV);
X1a-X1b-Y1a-Y1b-Y1c-Y1d-Y1e-X2a-X2b-X2c (식 XLVI);
X1a-X1b-X1c-Y1a-Y1b-Y1c-Y1d-Y1e-X2a-X2b (식 XLVII);
X1a-X1b-X1c-X1d-Y1a-Y1b-Y1c-Y1d-Y1e-X2a (식 XLVIII);
Y1a-X1a-Y2a-X2a-Y3a-X3a (식 XLIX);
Y1a-Y1b-X1a-Y2a-Y2b-X2a- Y3a-Y3b-X3a-Y4a (식 L);
X1a-X1b-Y1a-Y1b-X2a-Y2a-Y2b-Y2c-Y2d (식 LI);
Y1a-Y1b-Y1c-Y1d-X1a-Y2a-Y2b-X2a-X2b (식 LII);
Y1a-Y1b-X1a-Y2a-Y2b-Y2c-X2b-Y3a-X3a-Y4a (식 LIII); 및
Y1a-X1a-Y2a-X2a-Y3a-Y3b-Y3c-X3a-Y4a-Y4b (식 LIV).
전형적으로, 항-염증성 폴리펩타이드의 스트리아패식 영역 (또는 그것의 부분)은 양친매성 형태 (예를 들면, 생리적 조건 하에서)를 가질 것이다. 양친매성으로 간주되기 위해, 스트리아패식 영역 (또는 그것의 부분)이 항상 양친매성 형태로 있을 필요는 없다. 오히려, 양친매성 형태가 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 그 초과로 존해하거나, 또는 항-염증성 폴리펩타이드가 하기에 결합할 때 충분하다: 표적 분자, 예컨대 NF-kB 부류 II 단백질 (예를 들면, Rel B). 종종, 양친매성 형태는 특정한 2차 구조, 예컨대 나선 구조와 관련될 것이다. 따라서, 항-염증성 폴리펩타이드의 스트리아패식 영역 (또는 그것의 부분)는 양친매성 310-나선 형태, 양친매성 α-나선 형태, 양친매성 π-나선 형태, 또는 양친매성 폴리-프롤린 나선 형태를 가질 수 있다. 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드의 스트리아패식 영역 (또는 그것의 부분)은 양친매성 β-가닥 형태를 가질 수 있다.
스트리아패식 영역을 포함하는 항-염증성 펩타이드에 대해 양친매성 나선 형태 (예를 들면, 310-나선, α-나선, π-나선, 또는 폴리프롤린 나선 형태)를 포함하거나 가지며, 소수성 표면 (“측면”)는 적어도 100°의 안면 아크를 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 소수성 표면 또는 측면의 안면 아크는 적어도 125°, 150°, 175°, 200°, 225°, 250°, 275°, 또는 300°다.
항-염증성 폴리펩타이드는 특정 구현예에서 비교적 큰 소수성 용적을 갖는 스트리아패식 영역을 갖는다. 따라서, 스트리아패식 영역은 최적으로 적어도 600 입방체 옹스트롱의 총 측쇄 용적을 갖는 소수성 아미노산 잔기를 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 스트리아패식 영역의 소수성 아미노산 잔기는 적어도 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 또는 그 초과의 입방체 옹스트롱의 소수성 측쇄 용적을 갖는다. 대안적으로, 또는 또한, 스트리아패식 영역은 소수성 아미노산 잔기의 측쇄 용적의 합 대 친수성 아미노산 잔기의 측쇄 용적의 합의 비를 특징으로 할 수 있다, 상기 비는 적어도 0.75 이상이다. 예를 들면, 비는 적어도 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 또는 초과일 수 있다.
비교적 큰 소수성 측쇄 용적을 갖는 스트리아패식 영역의 선호 때문에, 하기를 포함하는 것이 일반적으로 바람직하다: 1종 이상 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 또는 그 초과) 개의 큰 소수성 아미노산 잔기 (스트리아패식 영역의 서열에서). 반대로, 하기를 갖는 것이 일반적으로 바람직하다: 2 또는 그 미만 (예를 들면, 1 또는 0) 개의 작은 소수성 아미노산 잔기 (스트리아패식 영역의 서열에서). 큰 소수성 아미노산 잔기의 예는 트립토판, 페닐알라닌, 및 티로신을 포함한다. 또한, 특정 상황 하에서, 히스티딘 또는 아르기닌은 큰 소수성 아미노산 잔기인 것으로 고려될 수 있다. 작은 소수성 잔기의 예는 글리신, 알라닌, 세린, 시스테인, 발린, 트레오닌, 및 프롤린을 포함한다. 따라서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기를 포함하는 스트리아패식 영역을 가질 수 있다: 1종 이상 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 또는 그 초과) 개의 소수성 잔기 (이것은 트립토판, 페닐알라닌, 및 티로신으로 구성된 군으로부터 선택됨). 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기를 포함하는 스트리아패식 영역을 가질 수 있다: 1종 이상 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 또는 그 초과) 개의 소수성 잔기 (이것은 (i) 트립토판, 페닐알라닌, 티로신, 및 히스티딘으로 구성된 군, 또는 (ii) 트립토판, 페닐알라닌, 티로신, 및 아르기닌으로 구성된 군으로부터 선택됨). 특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기를 포함하는 스트리아패식 영역을 갖는다: 2 또는 그 미만 (예를 들면, 1 또는 0) 개의 소수성 잔기 (이것은 글리신, 알라닌, 세린, 시스테인, 발린, 트레오닌, 및 프롤린으 구성된 군으로부터 선택됨). 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 글리신, 알라닌, 세린, 시스테인, 발린, 트레오닌, 및 프롤린로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이하의 소수성 잔기를 포함하는 스트리아패식 영역을 가질 수 있다. 다른 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기를 포함하지 않는 스트리아패식 영역을 가질 수 있다: 글리신 잔기, 알라닌 잔기, 세린 잔기, 시스테인 잔기, 발린 잔기, 트레오닌 잔기, 및/또는 프롤린 잔기.
항-염증성 폴리펩타이드는 양이온성의 중도 수준을 특징으로 하는 스트리아패식 영역 (즉, 양으로 하전된 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 과도한 수를 함유하지 않는 스트리아패식 영역)을 갖는 것이 또한 바람직하다. 양으로 하전된 측면 그룹을 갖는 아미노산 잔기 (생리적 조건으로 가정)의 예는 라이신, 전형적으로 아르기닌, 및 때때로 히스티딘을 포함한다. 음으로 하전된 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 (생리적 조건으로 가정)의 예는 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다. 미하전된 측쇄을 갖는 친수성 아미노산 잔기 (생리적 조건으로 가정)의 예는 아스파라긴 및 글루타민을 포함한다. 따라서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기를 포함하는 스트리아패식 영역을 가질 수 있다: 5 또는 그 미만 (예를 들면, 4, 3, 2) 개의 라이신 잔기. 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기를 포함하는 스트리아패식 영역을 가질 수 있다: 5 또는 그 미만 (예를 들면, 4, 3, 2) 개의 아미노산 잔기 (이것은 라이신 및 아르기닌으로 구성된 군으로부터 선택됨). 다른 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기를 포함하는 스트리아패식 영역을 가질 수 있다: 5 또는 그 미만 (예를 들면, 4, 3, 2) 개의 아미노산 잔기 (이것은 라이신, 아르기닌, 및 히스티딘으로 구성된 군으로부터 선택됨). 1종 이상 (예를 들면, 2종 이상의) 양으로 하전된 아미노산 잔기를 포함하는 스트리아패식 영역을 갖는 항-염증성 폴리펩타이드에 대해, 스트리아패식 영역이 또한 일부 음으로 하전된 또는 극성, 미하전된 아미노산 잔기를 포함하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 양성으로 및 음으로 하전된 아미노산 잔기 둘 모두를 포함하는 스트리아패식 영역을 가질 수 있고, 이로써 폴리펩타이드에 대한 순전하는 +2 또는 +1 이하이다 (예를 들면, 양으로 하전된 아미노산 잔기의 수는 음으로 하전된 아미노산 잔기의 수를 1 또는 2 초과까지 초과하지 않는다). 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 양으로 하전된 및 극성, 미하전된 아미노산 잔기 둘 모두를 포함하는 스트리아패식 영역을 가질 수 있고, 이로써 폴리펩타이드에 대한 순전하는 +2 또는 +1 이하이다 (예를 들면, 양으로 하전된 아미노산 잔기의 수는 1 또는 2를 초과하지 않는다). 다른 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 양으로 하전된, 음으로 하전된, 및 친수성 미하전된 하전된 아미노산 잔기 둘 모두를 포함하는 스트리아패식 영역을 가질 수 있고, 이로써, 폴리펩타이드에 대한 순전하는 +2 이하이다.
RP 펩타이드와 다른 분자 (또 다른 RP 펩타이드, 금속 이온, 등이든지) 사이의 특정 원하지 않는 상호작용을 피하기 위해, 폴리펩타이드 중 특정 유형의 아미노산 잔기의 수를 제한하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들면, 시스테인 잔기가 디-설파이드 결합을 특정 조건 (예를 들면, 산화적 환경) 하에서 형성하기 때문에, 본 발명의 폴리펩타이드 중 히스티틴 잔기의 수를 1 또는 2 이하, 또는 심지어 없음으로 제한하는 것이 유용할 수 있다. 히스티틴 잔기가 금속을 특정 조건 (예를 들면, 알칼리성 환경) 하에서 킬레이트하기 때문에, 본 발명의 폴리펩타이드 중 히스티틴 잔기의 수를 1 또는 2 이하, 또는 심지어 없음으로 제한하는 것이 유용할 수 있다. 또한, 프롤린 잔기가 2차 구조 요소 (예를 들면, α-나선 및 β-가닥)로 꼬임을 도입하는 경향이 있기 때문에, 본 발명의 폴리펩타이드의 스트리아패식 영역에서 프롤린 잔기를 제외하거나, 그것의 수를 1 이하로 제한하는 것이 유용할 수 있다.
클래스 I 폴리펩타이드
본 발명의 항-염증성 폴리펩타이드 부류 I 폴리펩타이드일 수 있다. 부류 I 폴리펩타이드는 식 I로 정의된 서열의 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나, 그것으로 구성된다:
Y1a-Y1b-Y1c-X1a-Y2a-Y2b-Y2c (식 I).
각각의 아미노산 잔기 Y1a, Y1b, Y1c, Y2a, Y2b, 및 Y2c (식 I)는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), His (H), Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), Ile (I), Pro (P), Thr (T), Ser (S), Ala (A), 및 Gly (G). 특정 구현예에서, 아미노산 잔기 Y1a, Y1b, Y1c, Y2a, Y2b, 및 Y2c (식 I) 중 적어도 3, 4, 5, 또는 6는 Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), His (H), 및 Leu (L)로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 아미노산 잔기 Y1a, Y1b, Y1c, Y2a, Y2b, 및 Y2c (식 I) 중 적어도 3, 4, 5, 또는 6개는 Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 아미노산 잔기 Y1a, Y1b, Y1c, Y2a, Y2b, 및 Y2c (식 I) 중 2개 미만 (및 특정 구현예에서 1 또는 없음)는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: Pro (P), Thr (T), Ser (S), Ala (A), 및 Gly (G).
식 I 중 모듈 Y1a-Y1b-Y1c는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 가질 수 있다: Phe-Phe-Phe (FFF), Trp-Trp-Trp (WWW), Tyr-Tyr-Tyr (YYY), Leu-Leu-Leu (LLL), Cys-Cys-Cys (CCC), Met-Met-Met (MMM), Val-Val-Val (VVV), Ile-Ile-Ile (III). 대안적으로, 식 I 중 모듈 Y1a-Y1b-Y1c는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 가질 수 있다: Pro-Pro-Pro (PPP), Thr-Thr-Thr (TTT), 및 Ala-Ala-Ala (AAA). 특정 구현예에서, 식 I 중 모듈 Y1a-Y1b-Y1c는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 갖는다: Phe-Phe-Phe (FFF), Trp-Trp-Trp (WWW), Tyr-Tyr-Tyr (YYY), 및 이들의 조합 (예를 들면, Phe-Phe-Trp (FFW), Phe-Trp-Trp (FWW), Trp-Phe-Trp (WFW), Trp-Trp-Phe (WWF), Phe-Phe-Tyr (FFY), Phe-Tyr-Tyr (FYY), Tyr-Phe-Tyr (YFY), Tyr-Tyr-Phe (YYF), Trp-Trp-Tyr (WWY), Trp-Tyr-Tyr (WYY), Tyr-Trp-Tyr (YWY), Tyr-Tyr-Trp (YYW), Phe-Trp-Tyr (FWY), Phe-Tyr-Trp (FYW), Trp-Phe-Tyr (WFY), Trp-Tyr-Phe (WYF), Tyr-Trp-Phe (YWF), 또는 Tyr-Phe-Trp (YFW)).
모듈 Y2a-Y2b-Y2c (식 I)는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 가질 수 있다: Phe-Phe-Phe (FFF), Trp-Trp-Trp (WWW), Tyr-Tyr-Tyr (YYY), Leu-Leu-Leu (LLL), Cys-Cys-Cys (CCC), Met-Met-Met (MMM), Val-Val-Val (VVV), 및 Ile-Ile-Ile (III). 대안적으로, 모듈 Y2a-Y2b-Y2c (식 I)는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 가질 수 있다: Pro-Pro-Pro (PPP), Thr-Thr-Thr (TTT), 및 Ala-Ala-Ala (AAA). 특정 구현예에서, 모듈 Y2a-Y2b-Y2c (식 I)는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 갖는다: Phe-Phe-Phe (FFF), Trp-Trp-Trp (WWW), Tyr-Tyr-Tyr (YYY), 및 이들의 조합 (예를 들면, Phe-Phe-Trp (FFW), Phe-Trp-Trp (FWW), Trp-Phe-Trp (WFW), Trp-Trp-Phe (WWF), Phe-Phe-Tyr (FFY), Phe-Tyr-Tyr (FYY), Tyr-Phe-Tyr (YFY), Tyr-Tyr-Phe (YYF), Trp-Trp-Tyr (WWY), Trp-Tyr-Tyr (WYY), Tyr-Trp-Tyr (YWY), Tyr-Tyr-Trp (YYW), Phe-Trp-Tyr (FWY), Phe-Tyr-Trp (FYW), Trp-Phe-Tyr (WFY), Trp-Tyr-Phe (WYF), Tyr-Trp-Phe (YWF), 또는 Tyr-Phe-Trp (YFW)).
따라서, 부류 I 항-염증성 폴리펩타이드는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 갖는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성될 수 있다: FFF-X1a-FFF (서열식별번호: 1), WWW-X1a-WWW (서열식별번호: 2), YYY-X1a-YYY (서열식별번호: 3), 및 이들의 조합. 대안적으로, 부류 I 항-염증성 폴리펩타이드는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 갖는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성될 수 있다: LLL-X1a-LLL (서열식별번호: 4), CCC-X1a-CCC (서열식별번호: 5), MMM-X1a-MMM (서열식별번호: 6), VVV-X1a-VVV (서열식별번호: 7), 및 III-X1a-III (서열식별번호: 8). 그와 같은 펩타이드에서, X1a는 Arg (R), His (H), 및 Lys (K)로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고; 또는 X1a는 Glu (E), Gln (Q), Asn (N), 및 Asp (D)로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
부류 I 항-염증성 폴리펩타이드는 식 II에 의해 정의된 서열의 그룹 또는 식 III에 의해 정의된 서열의 그룹으로부터 선택된 서열을 갖는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성될 수 있다:
Y1a-Y1b-Y1c-X1a-Y2a-Y2b-Y2c-X2a-Y3a-X3a (식 II);
X2a-Y3a-X3a-Y1a-Y1b-Y1c-X1a-Y2a-Y2b-Y2c (식 III).
식 II 및 III에 의해 정의된 Y1a-Y1b-Y1c-X1a-Y2a-Y2b-Y2c 서열은 식 I 과 관련하여 상기에서 기재된 서열 중 임의의 것일 수 있다. 식 II 및 III 중 X2a 및 X3a 각각은 Arg (R), His (H), Lys (K), Glu (E), Gln (Q), Asn (N), 및 Asp (D)로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택될 수 있다. 대안적으로, 식 II 및 III 중 X2a 및 X3a 각각은 하기로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택될 수 있다: Arg (R), His (H), 및 Lys (K). 다른 대안적으로, 식 II 및 III 중 X2a 및 X3a 각각은 하기로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택될 수 있다: Arg (R), His (H), Lys (K), 및 Gln (Q). 다른 대안적으로, 식 II 및 III 중 X2a 및 X3a 각각은 하기로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택될 수 있다: Glu (E), Gln (Q), Asn (N), 및 Asp (D). 다른 대안적으로, X2a (식 II 및 III)는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: Arg (R), His (H), 및 Lys (K), 및 X3a (식 II 및 III)는 Glu (E), Gln (Q), Asn (N), 및 Asp (D)로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. Y3a (식 II 및 III)는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), 및 Ile (I). 특정 구현예에서, Y3a (식 II 및 III)는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), 및 Leu (L).
모듈 X2a-Y3a-X3a (식 II 및 III)는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: EFQ, EFE, EFN, EFD, NFQ, NFE, NFN, NFD, QFQ, QFE, QFN, QFD, DFQ, DFE, DFN, DFD, EWQ, EWE, EWN, EWD, NWQ, NWE, NWN, NWD, QWQ, QWE, QWN, QWD, DWQ, DWE, DWN, DWD, EYQ, 눈, EFN, EYD, NYQ, NYE, NYN, NYD, QYQ, QYE, QYN, QYD, DYQ, 염료, DYN, DYD, ELQ, ELE, ELN, ELD, NLQ, NLE, NLN, NLD, QLQ, QLE, QLN, QLD, DLQ, DLE, DLN, DLD, RFR, RFQ, RFE, RFN, RFD, RWR, RWQ, RWE, RWN, 및 RWD.
부류 I 항-염증성 폴리펩타이드는 하기로부터 선택된 서열을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성된 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성될 수 있다: 표 3에서 열거된 서열의 그룹, 예를 들면, RP394, RP108-RP123, RP125-131, RP133, RP135-RP141, RP143-RP146, RP148-RP150, RP152-RP165, RP179, RP395, RP211, RP230, RP232, RP258, RP267, RP268, RP271, RP273, RP280-281, 및 RP287 (즉, 서열식별번호: 33-98, 각각). 특정 구현예에서, 부류 I 항-염증성 폴리펩타이드는 하기로 구성된 서열의 그룹을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성된 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나, 그것으로 구성될 수 있다: RP113 (서열식별번호: 39), RP118 (서열식별번호: 44), 및 RP394 (서열식별번호: 33).
부류 II 폴리펩타이드
본 발명의 항-염증성 폴리펩타이드는 부류 II 폴리펩타이드일 수 있다. 부류 II 항-염증성 폴리펩타이드는 식 VII에 의해 정의된 서열의 그룹으로부터 선택될 서열을 포함하는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성될 수 있다:
Y1a-X1a-X1b-Y2a-Y2b-X2a-X2b-Y3a (식 VII).
식 VII 중 아미노산 잔기 Y2a는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), Ile (I), Pro (P), Thr (T), Ser (S), Ala (A), 및 Gly (G). 특정 구현예에서, 식 VII 중 아미노산 잔기 Y2a는 Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 식 VII 중 아미노산 잔기 Y2a는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), Ile (I).
아미노산 잔기 Y2b (식 VII)는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), Ile (I), Pro (P), Thr (T), Ser (S), Ala (A), 및 Gly (G). 특정 구현예에서, 아미노산 잔기 Y2b (식 VII)는 Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 아미노산 잔기 Y2b (식 VII)는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), Ile (I).
아미노산 잔기 X1b (식 VII)는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: Arg (R), Lys (K), 및 His (H). 대안적으로 아미노산 잔기 X1b (식 VII)는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E).
아미노산 잔기 X2a (식 VII)는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: Arg (R), Lys (K), 및 His (H). 대안적으로, 아미노산 잔기 X2a는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E).
식 VII 중 열 X1b-Y2a-Y2b-X2a는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: Lys-Phe-Phe-Lys (KFFK; 서열식별번호: 386), Lys-Trp-Trp-Lys (KWWK; 서열식별번호: 387), Lys-Tyr-Try-Lys (KYYK; 서열식별번호: 388), Lys-Phe-Trp-Lys (KFWK; 서열식별번호: 389), Lys-Trp-Phe-Lys (KWFK; 서열식별번호: 390), Lys-Phe-Tyr-Lys (KFYK; 서열식별번호: 391), Lys-Tyr-Phe-Lys (KYFK; 서열식별번호: 392), Lys-Trp-Tyr-Lys (KWYK; 서열식별번호: 393), 및 Lys-Tyr-Trp-Lys (KYWK; 서열식별번호: 394). 대안적으로, 식 VII 중 열 X1b-Y2a-Y2b-X2a는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: Arg-Phe-Phe-Arg (RFFR; 서열식별번호: 395), Arg-Trp-Trp-Arg (RWWR; 서열식별번호: 396), Arg-Tyr-Try-Arg (RYYR; 서열식별번호: 397), Arg-Phe-Trp-Arg (RFWR; 서열식별번호: 398), Arg-Trp-Phe-Arg (RWFR; 서열식별번호: 399), Arg-Phe-Tyr-Arg (RFYR; 서열식별번호: 400), Arg-Tyr-Phe-Arg (RYFR; 서열식별번호: 401), Arg-Trp-Tyr-Arg (RWYR; 서열식별번호: 402), 및 Arg-Tyr-Trp-Arg (RYWR; 서열식별번호: 403). 다른 대안적으로, 식 VII 중 열 X1b-Y2a-Y2b-X2a는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: His-Phe-Phe-His (HFFH; 서열식별번호: 404), His-Trp-Trp-His (HWWH; 서열식별번호: 405), His-Tyr-Try-His (HYYH; 서열식별번호: 406), His-Phe-Trp-His (HFWH; 서열식별번호: 407), His-Trp-Phe-His (HWFH; 서열식별번호: 408), His-Phe-Tyr-His (HFYH; 서열식별번호: 409), His-Tyr-Phe-His (HYFH; 서열식별번호: 410), His-Trp-Tyr-His (HWYH; 서열식별번호: 411), 및 His-Tyr-Trp-His (HYWH; 서열식별번호: 412).
식 VII 중 아미노산 잔기 X1a는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: Arg (R), Lys (K), His (H), Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E). 특정 구현예에서, 아미노산 잔기 X1a는 Arg (R) 및 Gln (Q)로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 식 VII 중 아미노산 잔기 X1a는 Arg (R)이다. 대안적으로, 식 VII 중 아미노산 잔기 X1a는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: Lys (K), Gln (Q), Glu (E), 및 Asn (N).
식 VII 중 아미노산 잔기 X2b는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: Arg (R), Lys (K), His (H), Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E). 특정 구현예에서, 아미노산 잔기 X2b는 Arg (R) 및 Gln (Q)로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 식 VII 중 아미노산 잔기 X2b는 Arg (R)이다. 대안적으로, 식 VII 중 아미노산 잔기 X2b는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: Lys (K), Gln (Q), Glu (E), 및 Asn (N).
식 VII 중 아미노산 잔기 Y1a는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), Ile (I), Thr (T), Pro (P), Ser (S), Ala (A), 및 Gly (G). 특정 구현예에서, 식 VII 중 아미노산 잔기 Y1a는 Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 식 VII 중 아미노산 잔기 Y1a는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), Ile (I).
식 VII 중 아미노산 잔기 Y3a는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), Ile (I), Thr (T), Pro (P), Ser (S), Ala (A), 및 Gly (G). 특정 구현예에서, 식 VII 중 아미노산 잔기 Y3a는 Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 식 VII 중 아미노산 잔기 Y3a는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), Ile (I).
따라서, 부류 II 항-염증성 폴리펩타이드는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 갖는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성될 수 있다: F-X1a-X1b-FF-X2a-X2b-F (서열식별번호: 9), F-X1a-X1b-FF-X2a-X2b-W (서열식별번호: 10), W-X1a-X1b-FF-X2a-X2b-F (서열식별번호: 11), F-X1a-X1b-FW-X2a-X2b-F (서열식별번호: 12), F-X1a-X1b-WF-X2a-X2b-F (서열식별번호: 13), F-X1a-X1b-WW-X2a-X2b-F (서열식별번호: 14), W-X1a-X1b-WW-X2a-X2b-F (서열식별번호: 15), F-X1a-X1b-WW-X2a-X2b-W (서열식별번호: 16), W-X1a-X1b-WW-X2a-X2b-W (서열식별번호: 17), F-X1a-X1b-FF-X2a-X2b-Y (서열식별번호: 18), Y-X1a-X1b-FF-X2a-X2b-F (서열식별번호: 19), F-X1a-X1b-FY-X2a-X2b-F (서열식별번호: 20), F-X1a-X1b-YF-X2a-X2b-F (서열식별번호: 21), F-X1a-X1b-YY-X2a-X2b-F (서열식별번호: 22), Y-X1a-X1b-YY-X2a-X2b-F (서열식별번호: 23), F-X1a-X1b-YY-X2a-X2b-Y (서열식별번호: 24), 및 Y-X1a-X1b-YY-X2a-X2b-Y (서열식별번호: 25), Y-X1a-X1b-YY-X2a-X2b-W (서열식별번호: 26), W-X1a-X1b-YY-X2a-X2b-Y (서열식별번호: 27), Y-X1a-X1b-YW-X2a-X2b-Y (서열식별번호: 28), Y-X1a-X1b-WY-X2a-X2b-Y (서열식별번호: 29), Y-X1a-X1b-WW-X2a-X2b-Y (서열식별번호: 30), W-X1a-X1b-WW-X2a-X2b-Y (서열식별번호: 31), 및 Y-X1a-X1b-WW-X2a-X2b-W (서열식별번호: 32). 전술한 서열 중 아미노산 잔기 X1a, X1b, X2a, 및 X2b는 상기에서 논의된 바와 같이 선택될 수 있다.
부류 II 항-염증성 폴리펩타이드는 식 VII의 아미노산 잔기 Y1a에 직접적으로 결합된 제1 추가의 아미노산 잔기를 추가로 포함하는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성될 수 있다. 제1 추가의 아미노산 잔기는 하기일 수 있다: 소수성 아미노산 잔기 (예를 들면, Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), Ile (I), Thr (T), Pro (P), Ser (S), Ala (A), 및 Gly (G)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), 및 Leu (L)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; 또는, Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), 및 Ile (I))로 구성된 군으로부터 선택된 잔기. 대안적으로, 제1 추가의 아미노산 잔기는 하기일 수 있다: 친수성 아미노산 잔기 (예를 들면, Arg (R), Lys (K), His (H), Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; Arg (R), Lys (K), 및 His (H)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; Arg (R), Lys (K), His (H), 및 Gln (Q)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; 또는 Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E))로 구성된 군으로부터 선택된 잔기.
부류 II 항-염증성 폴리펩타이드는 식 VII의 아미노산 잔기 Y3a에 직접적으로 결합된 제1 추가의 아미노산 잔기를 추가로 포함하는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성될 수 있다. 제1 추가의 아미노산 잔기는 하기일 수 있다: 소수성 아미노산 잔기 (예를 들면, Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), Ile (I), Thr (T), Pro (P), Ser (S), Ala (A), 및 Gly (G)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), 및 Leu (L)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; 또는, Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), 및 Ile (I))로 구성된 군으로부터 선택된 잔기. 대안적으로, 제1 추가의 아미노산 잔기는 하기일 수 있다: 친수성 아미노산 잔기 (예를 들면, Arg (R), Lys (K), His (H), Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; Arg (R), Lys (K), 및 His (H)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; Arg (R), Lys (K), His (H), 및 Gln (Q)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; 또는 Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E))로 구성된 군으로부터 선택된 잔기.
부류 II 항-염증성 폴리펩타이드는 식 VII의 아미노산 잔기 Y1a에 직접적으로 결합된 제1 추가의 아미노산 잔기 및 식 VII의 아미노산 잔기 Y3a에 직접적으로 결합된 제2 추가의 아미노산 잔기를 추가로 포함하는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성될 수 있다. 제1 추가의 아미노산 잔기는 소수성 아미노산 잔기일 수 있고 제2 추가의 아미노산 잔기는 친수성 아미노산 잔기일 수 있다. 대안적으로, 제1 추가의 아미노산 잔기는 친수성 아미노산 잔기일 수 있고 제2 아미노산 잔기는 소수성 아미노산 잔기일 수 있다. 무관하게, 추가의 소수성 아미노산 잔기는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), Ile (I), Thr (T), Pro (P), Ser (S), Ala (A), 및 Gly (G); 및 특정 구현예에서 from Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군; 및 추가 구현예에서 Phe (F)로부터 구성된 군.추가의 친수성 아미노산 잔기는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: Arg (R), Lys (K), His (H), Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E); 및 특정 구현예에서, Arg (R), Lys (K), 및 His (H)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; 또는 Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기.
부류 II 항-염증성 폴리펩타이드는 하기로부터 선택된 서열을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성된 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성될 수 있다: 표 5에서 열거된 서열의 그룹, 예를 들면, RP124, RP132, RP134, RP142, RP147, RP151, RP166-RP172, RP175, RP177, RP182, RP183, RP185, RP186, RP 424, RP190, RP194, RP198, RP199-RP202, RP204, RP206, RP207, RP209, RP210, RP212-RP216, RP218, RP219, RP425, RP225, RP227, RP233-RP239, RP398, RP241-RP247, RP250-RP256, RP426, RP427, RP285, 및 RP387 (즉, 서열식별번호: 106-173, 각각). 특정 구현예에서, 부류 II 항-염증성 폴리펩타이드는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성된 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성될 수 있다: RP124 (서열식별번호: 106), RP166 (서열식별번호: 112), RP182 (서열식별번호: 121), 및 RP183 (서열식별번호: 122).
부류 XII 폴리펩타이드
본 발명의 항-염증성 폴리펩타이드 부류 XII 폴리펩타이드일 수 있다. 부류 XII 항-염증성 폴리펩타이드는 식 XLIX로 정의된 서열의 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성될 수 있다:
Y1a-X1a-Y2a-X2a-Y3a-X3a (식 XLIX).
식 XLIX의 아미노산 잔기 Y1a, Y2a, 및 Y3a 각각은 Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), Leu (L), Ile (I), Cys (C), Met (M), Val (V), Pro (P), Thr (T), Ser (S), Ala (A), 및 Gly (G)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 식 XLIX의 아미노산 잔기 Y1a, Y2a, 및 Y3a 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다: Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군; Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), 및 Leu (L)로 구성된 군; 또는 Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), Leu (L), Ile (I), Cys (C), Met (M), Val (V), 및 Ala (A)로 구성된 군.
식 XLIX의 아미노산 잔기 X1a, X2a, 및 X3a 각각은 Arg (R), Lys (K), His (H), Gln (Q), Glu (E), Asn (N), 및 Asp (D)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 아미노산 잔기 X1a, X2a, 및 X3a 각각은 Arg (R), Lys (K), 및 His (H)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 대안적으로, 아미노산 잔기 X1a, X2a, 및 X3a 각각은 Arg (R), Lys (K), His (H), 및 Gln (Q)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
부류 XII 항-염증성 폴리펩타이드는 제1 추가의 아미노산 잔기를 추가로 포함하는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성될 수 있다. 제1 추가의 아미노산 잔기는 식 XLIX의 아미노산 잔기 Y1a 에 직접적으로 결합된 친수성 아미노산 잔기일 수 있다. 따라서, 제1 추가의 아미노산 잔기는, 예를 들면, 하기일 수 있다: Arg (R), Lys (K), His (H), Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; Arg (R), Lys (K), 및 His (H)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; Arg (R), Lys (K), His (H), 및 Gln (Q)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; 또는 Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E))로 구성된 군으로부터 선택된 잔기. 대안적으로, 제1 아미노산 잔기는 식 XLIX의 아미노산 잔기 X3a에 직접적으로 결합된 소수성 아미노산 잔기 일 수 있다. 따라서, 제1 추가의 아미노산 잔기는, 예를 들면, 하기일 수 있다: Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), 및 Leu (L)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; 또는 Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), Leu (L), Ile (I), Cys (C), Met (M), Val (V), 및 Ala (A))로 구성된 군으로부터 선택된 잔기.
부류 XII 항-염증성 폴리펩타이드는 제1 및 제2 추가의 아미노산 잔기를 추가로 포함하는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성될 수 있다. 제1 추가의 아미노산 잔기는 식 XLIX의 아미노산 잔기 Y1a에 직접적으로 결합된 상기에서 논의된 친수성 아미노산 잔기일 수 있다. 제2 추가의 아미노산 잔기는 제1 추가의 아미노산 잔기 에 직접적으로 결합될 수 있다. 따라서, 제2 추가의 아미노산 잔기는 하기 예의 소수성 아미노산 잔기일 수 있다: Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), Ile (I), Thr (T), Pro (P), Ser (S), Ala (A), 및 Gly (G)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), 및 Leu (L)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; 또는, Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), 및 Ile (I))로 구성된 군으로부터 선택된 잔기. 대안적으로, 제2 추가의 아미노산 잔기는 상기에서 논의된 식 XLIX의 아미노산 잔기 X3a에 직접적으로 결합된 소수성 아미노산 잔기 일 수 있다.
부류 XII 항-염증성 폴리펩타이드는 제1, 제2, 및 제3 추가의 아미노산 잔기를 추가로 포함하는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성될 수 있다. 제1 추가의 아미노산 잔기는 식 XLIX의 아미노산 잔기 Y1a에 직접적으로 결합된 친수성 아미노산 잔기일 수 있고 제2 추가의 아미노산 잔기는 상기에서 논의된 제1 추가의 아미노산 잔기 에 직접적으로 결합된 소수성 아미노산 잔기일 수 있다. 제3 추가의 아미노산 잔기는 제2 추가의 아미노산 잔기에 직접적으로 결합된 친수성 아미노산 잔기일 수 있다. 따라서, 제3 추가의 아미노산 잔기는, 예를 들면, 하기일 수 있다: Arg (R), Lys (K), His (H), Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; Arg (R), Lys (K), 및 His (H)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; Arg (R), Lys (K), His (H), 및 Gln (Q)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; 또는 Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E))로 구성된 군으로부터 선택된 잔기. 대안적으로, 제3 아미노산 잔기는 식 XLIX의 아미노산 잔기 X3a 에 직접적으로 결합된 소수성 아미노산 잔기일 수 있다. 따라서, 제3 추가의 아미노산 잔기는, 예를 들면, 하기일 수 있다: Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), 및 Leu (L)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; 또는 Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), Leu (L), Ile (I), Cys (C), Met (M), Val (V), 및 Ala (A))로 구성된 군으로부터 선택된 잔기.
부류 XII 항-염증성 폴리펩타이드는 4, 5, 6, 또는 그 초과 개의 추가의 아미노산 잔기를 추가로 포함하는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성될 수 있다. 추가의 아미노산 잔기는 식 XLIX에서 나타낸 바와 같이 소수성 아미노산 잔기 그 다음 친수성 아미노산 잔기 그 다음 소수성 아미노산 잔기의 교대 패턴을 계속하는 방식으로 부가될 수 있다. 이런 식으로, 부류 XII 항-염증성 폴리펩타이드는 팽창될 수 있고 10, 11, 12, 또는 그 초과 개의 아미노산 잔기을 갖는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나, 그것으로 구성된다.
부류 XII의 항-염증성 폴리펩타이드는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나, 그것으로 구성된 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나, 구성될 수 있다: RP393, RP391, PR392, RP390, 및 RP389 (즉, 서열식별번호: 253-257, 각각).
부류 XIV 폴리펩타이드
본 발명의 항-염증성 폴리펩타이드 부류 XIV 폴리펩타이드일 수 있다. 부류 XIV 항-염증성 폴리펩타이드는 식 LI 내지 LIV 중 임의의 하나로 정의된 서열의 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성될 수 있다:
X1a-X1b-Y1a-Y1b-X2a-Y2a-Y2b-Y2c-Y2d (식 LI);
Y1a-Y1b-Y1c-Y1d-X1a-Y2a-Y2b-X2a-X2b (식 LII);
Y1a-Y1b-X1a-Y2a-Y2b-Y2c-X2b-Y3a-X3a-Y4a (식 LIII); 및
Y1a-X1a-Y2a-X2a-Y3a-Y3b-Y3c-X3a-Y4a-Y4b (식 LIV).
부류 XIV 폴리펩타이드의 스트리아패식 영역은 하기를 포함할 수 있다: 적어도 3 (예를 들면, 3 내지 6) 프롤린 아미노산 잔기.예를 들면, 아미노산 잔기 Y1a, Y2a, 및 Y2b (식 LI)는 프롤린 아미노산 잔기일 수 있다. 대안적으로, 아미노산 잔기 Y1c, Y1d, 및 Y2b (식 LII)는 프롤린 아미노산 잔기일 수 있다. 다른 대안적으로, 아미노산 잔기 Y1a, Y2a, Y2b, Y2c, Y3a, 및 Y4a (식 LIII은 프롤린 아미노산 잔기일 수 있다. 또 다른 대안에서, 아미노산 잔기 Y1a, Y2b, Y3a, Y3b, Y3c, 및 Y4b (식 LIV)은 프롤린 아미노산 잔기일 수 있다.
소수성 아미노산 잔기 (예를 들면, 식 LI 내지 LIV에서 프롤린 잔기로서 지정되지 않는 Y1a, Y1b, Y1c, Y1d, Y2a, Y2b, Y2c, Y2d, Y3a, Y3b, Y3c, Y4a, 및 Y4b) 각각은 Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), Ile (I), Thr (T), Pro (P), Ser (S), Ala (A), 및 Gly (G)로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 그와 같은 소수성 아미노산 잔기 각각은 하기로부터 개별적으로 선택된다: Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군; Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), 및 Leu (L)로 구성된 군; 또는, Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), 및 Ile (I))로 구성된 군.
식 LI 내지 LIV 중 친수성 아미노산 잔기 (예를 들면, X1a, X1b, X2a, X2b, 및 X3a) 각각은 Arg (R), Lys (K), His (H), Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E)로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 그와 같은 친수성 아미노산 잔기 각각은 Arg (R), Lys (K), 및 His (H)로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택된다. 대안적으로, 그와 같은 친수성 아미노산 잔기 각각은 하기로부터 개별적으로 선택된다: Arg (R), Lys (K), His (H), 및 Gln (Q)로 구성된 군; 또는 Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E)로 구성된 군.
부류 XIV의 항-염증성 폴리펩타이드는 하기로 구성되는 군으로부터 선택된 서을을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성된 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성될 수 있다: RP449, RP450, RP448, RP447, RP452, RP451, RP444, RP441, RP446, RP445, RP442, 및 RP443 (즉, 서열식별번호: 258-269, 각각).
다른 클래스의 폴리펩타이드
본 발명의 항-염증성 폴리펩타이드는 클래스 II 내지 XI 및 XIII 중 임의의 것으로부터 유래할 수 있다. 그와 같은 항-염증성 폴리펩타이드는 식 IV 내지 XLVIII 및 L 중 임의의 하나로 정의된 서열의 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성될 수 있다.
식 IV 내지 XLVIII 및 L 중 소수성 아미노산 잔기 (예를 들면, Y1a, Y1b, Y1c, Y1d, Y1e, Y2a, Y2b, Y2c, Y2d, Y2e, Y3a, Y3b, Y3c, Y4a, 및 Y4b) 각각은 Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), Ile (I), Thr (T), Pro (P), Ser (S), Ala (A), 및 Gly (G)로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 그와 같은 소수성 아미노산 잔기 각각은 하기로부터 개별적으로 선택된다: Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군; Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), 및 Leu (L)로 구성된 군; 또는, Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), 및 Ile (I))로 구성된 군.
식 IV 내지 XLVIII 및 L 중 친수성 아미노산 잔기 (예를 들면, X1a, X1b, X1c, X1d, X2a, X2b, X2c, X2d, X3a, X3b, X3c, X4a, 및 X4b) 각각은 Arg (R), Lys (K), His (H), Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E)로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 그와 같은 친수성 아미노산 잔기 각각은 Arg (R), Lys (K), 및 His (H)로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택된다. 대안적으로, 그와 같은 친수성 아미노산 잔기 각각은 하기로부터 개별적으로 선택된다: Arg (R), Lys (K), His (H), 및 Gln (Q)로 구성된 군; 또는 Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E)로 구성된 군.
식 IV 내지 XLVIII 및 L 중 임의의 하나의 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 직접적으로 결합된 제1 추가의 아미노산 잔기를 추가로 포함하는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성될 수 있다: 식의 제1 아미노산 잔기 (예를 들면, Y1a 또는 X1a) 또는 식 중 마지막 아미노산 잔기.제1 추가의 아미노산 잔기는 하기일 수 있다: 친수성 아미노산 잔기 (예를 들면, Arg (R), Lys (K), His (H), Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; Arg (R), Lys (K), 및 His (H)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; Arg (R), Lys (K), His (H), 및 Gln (Q)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; 또는 Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E))로 구성된 군으로부터 선택된 잔기. 대안적으로, 제1 추가의 아미노산 잔기는 하기일 수 있다: 소수성 아미노산 잔기 (예를 들면, Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), Ile (I), Thr (T), Pro (P), Ser (S), Ala (A), 및 Gly (G)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), 및 Leu (L)로 구성된 군으로부터 선택된 잔기; 또는, Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), 및 Ile (I))로 구성된 군으로부터 선택된 잔기.
식 IV 내지 XLVIII 및 L 중 임의의 하나의 항-염증성 폴리펩타이드는 하기와 함께 제1 및 제2 추가의 아미노산 잔기를 추가로 포함하는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성될 수 있다: 하기에 직접적으로 결합된 제1 추가의 아미노산 잔기: 식 중 제1 아미노산 잔기 (예를 들면, Y1a 또는 X1a) 또는 식 중 마지막 아미노산 잔기, 및 하기에 직접적으로 결합된 제2 추가의 아미노산 잔기: 식 중 제1 아미노산 잔기, 식 중 마지막 아미노산 잔기, 또는 제1 추가의 아미노산 잔기.제1 추가의 아미노산 잔기는 상기에서 논의된 바와 같이 친수성 또는 소수성 아미노산 잔기일 수 있다. 제2 추가의 아미노산 잔기는 마찬가지로 상기에서 논의된 바와 같이 친수성 또는 소수성 아미노산 잔기일 수 있다.
식 IV 내지 XLVIII 및 L 중 임의의 하나의 항-염증성 폴리펩타이드는 하기로 구성되는 군으로부터 선택된 서을을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성된 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나 그것으로 구성될 수 있다: RP396, RP405, RP174, RP176, RP178, RP180-181, RP184, RP408, RP187, RP416, RP188, RP189, RP388, RP417, RP191-RP193, RP404, RP196, RP397, RP197, RP402, RP203, RP409, RP205, RP208, RP217, RP220-RP224, RP226, RP229, RP231, RP240, RP248, RP249, RP415, RP257, RP259-RP266, RP269, RP272, RP274, RP277-RP279, RP282, RP283, RP286, RP289, 및 RP414 (즉, 서열식별번호: 174-233, 각각).
변이체 폴리펩타이드
표 3-9 (아래)에서 나타낸 예시적인 항-염증성 폴리펩타이드 서열은 단지 예이고 본 명세서에서 제공된 항-염증성 폴리펩타이드만은 아니다. 사실상, 개시된 펩타이드의 서열의 단편 및 변이체는 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 “단편”은 본 명세서에서 개시된 폴리펩타이드의 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 또는 23개의 인접 아미노산 잔기 (또는 상기 대상 폴리펩타이드 중 아미노산 잔기의 수보다 적은 최대 1개)를 포함하고, 상기 대상 폴리펩타이드의 적어도 1종의 항-염증 특성을 유지한다. 따라서, 본 발명의 단편은 본 명세서에서 개시된 폴리펩타이드에 대해 N-말단 및/또는 C-말단으로부터 1, 2, 3, 4, 또는 그 초과 개의 아미노산을 누락하는 폴리펩타이드를 포함한다.
본 발명의 “변이체” 는 본 명세서에서 개시된 폴리펩타이드와 실질적으로 유사하고 상기 대상 폴리펩타이드의 적어도 1종의 항-염증 특성을 유지하는 폴리펩타이드이다. 변이체는 본 명세서에서 개시된 대상 폴리펩타이드의 N-말단 또는 C-말단에서 1종 이상의 아미노산 잔기의 결실 (즉, 절단); 상기 본 명세서에서 개시된 대상 폴리펩타이드 중1종 이상의 내부 부위에 있는 1종 이상의 아미노산 잔기의 결실 및/또는 부가; 및/또는 상기 본 명세서에서 개시된 대상 폴리펩타이드 중 1개 이상의 위치에서의1종 이상의 아미노산 잔기의 치환을 포함한다. 그 길이가 12개 이하의 아미노산 잔기인 대상 폴리펩타이드에 대해, 변이체 폴리펩타이드는, 내부적으로, N-말단에서, 및/또는 C-말단에서 위치하든지, 3 또는 그 미만 (예를 들면, 2, 1, 또는 없음) 결실된 아미노산 잔기를 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로, 표 3-9에서 개시된 항-염증성 폴리펩타이드 중 임의의 하나와 적어도 50% (예를 들면, 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 초과) 동일하고 여전히 적어도 1종의 항-염증성 특성을 보유하는 항-염증성 폴리펩타이드를 제공한다. 예를 들면, 본 발명은 그 길이가 3 내지 24개의 아미노산 잔기이고 부류 I 항-염증성 폴리펩타이드 (예를 들면, 표 3의 서열 중 임의의 하나)와 적어도 50% 동일성 (예를 들면, 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 초과의 동일성)을 공유하는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나, 그것으로 구성되는 항-염증성 폴리펩타이드를 제공한다. 그와 같은 동일성은 예를 들면, 하기와 공유될 수 있다: RP-394 (서열식별번호: 33), RP-108 (서열식별번호: 34), RP-113 (서열식별번호: 39), RP-118 (서열식별번호: 44), RP-129 (서열식별번호: 54), 또는 RP-179 (서열식별번호: 86). 대안적으로, 본 발명은 그 길이가 3 내지 24개의 아미노산 잔기인 항-염증성 폴리펩타이드를 제공하고 부류 II, 하위-부류 1 항-염증성 폴리펩타이드 (예를 들면, 표 5의 서열 중 임의의 하나)와 적어도 50% 동일성 (예를 들면, 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 초과의 동일성)을 공유하는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나, 그것으로 구성된다. 그와 같은 동일성은, 예를 들면, 하기와 공유될 수 있다: RP-124 (서열식별번호: 106), RP-134 (서열식별번호: 108), RP-166 (서열식별번호: 112), RP-168 (서열식별번호: 114), RP-182 (서열식별번호: 121), 또는 RP-183 (서열식별번호: 122). 다른 대안적으로, 본 발명은 그 길이가 3 내지 24개의 아미노산 잔기인 항-염증성 폴리펩타이드를 제공하고 임의의 부류 II 내지 부류 IX 또는 부류 XIII 항-염증성 폴리펩타이드 (예를 들면, 표 6의 서열 중 임의의 하나)와 적어도 50% 동일성 (예를 들면, 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 초과의 동일성)을 공유하는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나, 그것으로 구성된다. 다른 대안적으로, 본 발명은 그 길이가 3 내지 24개의 아미노산 잔기인 항-염증성 폴리펩타이드를 제공하고 임의의 부류 VIII 내지 부류 XI 항-염증성 폴리펩타이드 (예를 들면, 표 7의 서열 중 임의의 하나)와 적어도 50% 동일성 (예를 들면, 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 초과의 동일성)을 공유하는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나, 그것으로 구성된다. 다른 대안적으로, 본 발명은 그 길이가 3 내지 24개의 아미노산 잔기인 항-염증성 폴리펩타이드를 제공하고 부류 XII 또는 부류 XIV 항-염증성 폴리펩타이드 (예를 들면, 표 8의 서열 중 임의의 하나)와 적어도 50% 동일성 (예를 들면, 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 초과의 동일성)을 공유하는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나, 그것으로 구성된다. 또 다른 대안에서, 본 발명은 그 길이가 3 내지 24개의 아미노산 잔기인 항-염증성 폴리펩타이드를 제공하고 표 9의 조합 서열 중 임의의 하나 와 적어도 50% 동일성 (예를 들면, 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 초과의 동일성)을 공유하는 스트리아패식 영역을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나, 그것으로 구성된다.
상동성 항-염증성 폴리펩타이드의 스트리아패식 영역과 표 3-9의 항-염증성 폴리펩타이드 중 임의의 하나 사이의 차이는 상기에서 논의된 아미노산 잔기의 결실, 부가, 및/또는 치환을 포함할 수 있다. 치환된 아미노산 잔기는 치환되는 아미노산 잔기와 관련 없을 수 있거나 (예를 들면, 용어들 또는 소수성/친수성, 크기, 전하, 극성, 등과 관련 없음), 치환된 아미노산 잔기는 유사한, 보존적, 또는 크게 보존적 아미노산 치환을 구성할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, “유사한,” “보존적,” 및 “크게 보존적” 아미노산 치환는 아래의 표 2에서 나타낸 바와 같이 정의된다. 아미노산 잔기 치환이 유사한, 보존적, 또는 크게 보존적인것인지의 결정은 아미노산 잔기의 측쇄를 배타적으로 기반으로 하고 이하에서 논의된 바와 같이 펩타이드 안정성을 증가시키도록 변형될 수 있는 펩타이드 골격은 아니다.
표 2: 아미노산 치환의 분류
특정 구현예에서, 본 발명의 변이체 폴리펩타이드는 2개 이상의 표적 (예를 들면, 전-염증 표적)에 결합한다. 일부 구현예에서, 변이체 폴리펩타이드는 3, 4, 5, 또는 그 초과 개의 전-염증 표적에 결합한다. 예를 들면, 변이체 폴리펩타이드는 이하에서 논의된 바와 같이 본 명세서에 기재된 표적들 중 임의의 조합 (예를 들면, NF-kB 부류 II 단백질 및 인간 혈청 알부민 (HSA))에 결합할 수 있다. 그와 같은 결합은 인실리코, 시험관내, 또는 생체내 데이터를 기반으로 할 수 있다.
표적 분자에 결합하는 폴리펩타이드의 모델링
폴리펩타이드가 항-염증성 특성을 갖는지의 결정은 인실리코 수행될 수 있다. 예를 들면, 폴리펩타이드 (예를 들면, 3 내지 24 아미노산 잔기의 길이를 가지며 폴리펩타이드의 길이의 적어도 25를 포함하는 스트리아패식 영역을 포함하는 폴리펩타이드)의 추정 표적 분자에의 결합은 수많은 분자 모델링 중 임의의 것을 사용하고 당해 기술에서 이용가능한 플랫폼을 도킹하여 인실리코 모델링될 수 있고, 그렇게 함으로써 폴리펩타이드가 항-염증성 폴리펩타이드인 지를 평가한다. 온라인 ClusPro™ 알고리즘, 버전 2.0 (Boston University 개발)는 아래에서 제시된예에서 기재된 바와 같이 폴리펩타이드의 형태 및 표적 분자, 예컨대 신호전달 단백질에 대한 그것의 결합을 모델링하는데 특히 유용하다. 표적 분자상의 폴리펩타이드의 도킹을 허용하는 모델링 알고리즘, 예컨대 ClusPro™ 알고리즘은 예를 들면, 폴리펩타이드-표적 상호작용과 관련된 결합 에너지를 예측하기 위해 사용될 수 있다. 그와 같은 예측은 결합 에너지에 대한 합리적인 예측을 제공하지만, 폴리펩타이드 및 단백질 표적을 시험관내에서 시험하여 계산된 결합 에너지와 반드시 같지는 않다. 그것과 관련하여, 본 명세서에서 확인된 결합 에너지 모두는 ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 생성되었다. 따라서, 반대 표시가 없으면, 특정한 표적에 결합하는 펩타이드와 관련된 결합 에너지에 대한 임의의 수지 참조는 ClusPro™ 알고리즘을 사용하는 상호작용을 모델링하여 결정된 결합 에너지에 대한 참조이다.
아래의 예에서 상술한 바와 같이, 예시적인 RP 펩타이드는 염증과 관련된 다양한 신호전달 분자 (NF-kB 부류 II 서브유닛 RelB, TGFβ, 노치1, Wnt8R, TRAIL, IL6R, IL10R, EGFR, 및 CDK6 포함), 뿐만 아니라 다른 막 관련된 신호전달 분자 (CD206, CD47 및 SIRP-α, 번역 변형 단백질 트랜스글루타미나제 2 (TGM2), 및 히스톤 변형 효소 히스톤 메틸 전달효소 (HMT) 포함)와 상호작용하는 것으로 나타났다. 이들 단백질 표적의 그것의 보통의 3-차원 형태에의 폴딩시, 본 명세서에서 개시된 면역-조절 펩타이드에 대한 높은 친화도를 갖는 양친매성 틈이 종종 생긴다.
잠재적 항-염증성 폴리펩타이드와 NF-kB 부류 II 서브유닛 사이의 상호작용을 모델링하기 위해, 임의의 부류 II 서브유닛 서열이 사용될 수 있다: (예를 들면, RelA, RelB, cRel, NF-kB1, 또는 NF-kB2). 특정 구현예에서, 부류 II 서브유닛 서열은 기능성 부류 II 서브유닛 또는 그것의 기능적 단편에 접힌다. 모델링하기 위해 사용된 특정한 부류 II 서브유닛은 항-염증성 폴리펩타이드가 치료하고자 하는 대상체의 유형을 기반으로 선택될 수 있다 (예를 들면, 인간 NF-kB 부류 II 서브유닛는, 의도된 대상체가 인간이면 선택되고, 소 NF-kB 부류 II 서브유닛는, 의도된 대상체가 소, 등이면 선택된다). 모델링하기 위해 사용된 NF-kB 부류 II 서브유닛 서열은 하기일 수 있다: 인간 RelB 서열 (NCBI 수탁 번호 NP-006500), 이것은 아래와 같다:
MLRSGPASGPSVPTGRAMPSRRVARPPAAPELGALGSPDLSSLSLAVSRSTDELEIIDEYIKENGFGLDGGQPGPGEGLPRLVSRGAASLSTVTLGPVAPPATPPPWGCPLGRLVSPAPGPGPQPHLVITEQPKQRGMRFRYECEGRSAGSILGESSTEASKTLPAIELRDCGGLREVEVTACLVWKDWPHRVHPHSLVGKDCTDGICRVRLRPHVSPRHSFNNLGIQCVRKKEIEAAIERKIQLGIDPYNAGSLKNHQEVDMNVVRICFQASYRDQQGQMRRMDPVLSEPVYDKKSTNTSELRICRINKESGPCTGGEEL Y L L CDKVQKEDISVVFSRASWEGRADFSQADV H RQIAIVFKTPPYEDLEIVEPVTVNVFLQRLTDGVCSEPLPFTYLPRDHDSYGVDKKRKRGMPDVLGELNSSDPHGIESKRRKKKPAILDHFLPNHGSGPFLPPSALLPDPDFFSGTVSLPGLEPPGGPDLLDDGFAYDPTAPTLFTMLDLLPPAPPHASAVVCSGGAGAVVGETPGPEPLTLDSYQAPGPGDGGTASLVGSNMFPNHYREAAFGGGLLSPGPEAT (서열식별번호: 367).
인간 RelB (상기)에서 밑줄친 서열은 이량체화 도메인으로서 확인되었다. 강조된 아미노산 잔기 (Tyr-300, Leu-302, 및 His-332) 이량체화 상호작용에서 특히 중요한 것으로 믿어진다.
항-염증성 폴리펩타이드는 (예를 들면, 인실리코) 부류 II 서브유닛의 이량체화 포켓에 결합하고/거나 이량체화하는 부류 II 서브유닛의 능력을 방해하거나 차단하는 그것의 능력을 기반으로 확인될 수 있다. 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 RelB (서열식별번호: 367), 이것은 Leu-281, Ile-283, Cys-284, Glu-298, Tyr-300, Leu-301, Leu-302, Cys-303, Ile-311, Ser-312, Ala-329, Asp-330, Val-331, His-332, Gln-334, 및 Leu-371, 또는 또 다른 종의 상이한 인간 NF-kB 부류 II 단백질 또는 NF-kB 부류 II 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 RelB (서열식별번호: 367), 이것은 Glu-298, Tyr-300, Leu-302, Asp-330, Gln-334, 및 Leu-371 또는 또 다른 종의 상이한 인간 NF-kB 부류 II 단백질 또는 NF-kB 부류 II 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합된다: 인간 RelB (서열식별번호: 367), 적어도 -650 kcal/mol, 및 특정 구현예에서 적어도 -700, -750, -800, -850, -900, -925, -950, -975, -1000, -1025, -1050, -1075, -1100, -1125, -1150, -1200 kcal/mol, 또는 그 초과의 친화도. 필수 결합 친화도는 시험관내 또는 생체내 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다. 대안적으로, 필수 결합 친화도는 예를 들면 ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 인실리코 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다.
잠재적 항-염증성 폴리펩타이드와 TGFβ 사이의 상호작용을 모델링하기 위해, 임의의 TGFβ 단백질 서열이 사용될 수 있다. TGFβ 서열은 일반적으로 기능성 TGFβ 단백질 또는 그것의 기능적 단편 에 접힌다. 모델링하기 위해 사용된 TGFβ 단백질 서열 은 항-염증성 폴리펩타이드가 치료하고자 하는 대상체의 유형을 기반으로 선택될 수 있다 (예를 들면, 인간 TGFβ는, 의도된 대상체가 인간이면 선택되고, 소 TGFβ는, 의도된 대상체가 소, 등이면 선택된다). 모델링에 사용된 서열은 하기일 수 있다: 인간 TGFβ 서열 (NCBI Acc. No. NP_000651.3), 이것은 아래와 같다:
mppsglrllplllpllwllvltpgrpaaglstcktidmelvkrkrieairgqilsklrla
sppsqgevppgplpeavlalynstrdrvagesaepepepeadyyakevtrvlmvethnei
ydkfkqsthsiymffntselreavpepvllsraelrllrlklkveqhvelyqkysnnswr
ylsnrllapsdspewlsfdvtgvvrqwlsrggeiegfrlsahcscdsrdntlqvdingft
tgrrgdlatihgmnrpflllmatpleraqhlqssrhrraldtnycfssteknccvrqlyi
dfrkdlgwkwihepkgyhanfclgpcpyiwsldtqyskvlalynqhnpgasaapccvpqa
leplpivyyvgrkpkveqlsnmivrsckcs (서열식별번호: 368).
항-염증성 폴리펩타이드는 예를 들면, TGFβ 상의 수용체 결합 부위에 결합하고/거나 그것의 수용체에 결합하는 TGFβ의 능력을 방해하거나 차단하는 그것의 능력을 기반으로 확인될 수 있다. 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 TGFβ (서열식별번호: 368), 이것은 Arg-25, Gly-29, Trp-30, Lys-31, Trp-32, Ile-33, His-34, Tyr-91, Val-92, Val-93, Gly-94, Arg-95, Lys-96, 및 프로-97, 또는 또 다른 종의 TGFβ 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 TGFβ (서열식별번호: 368), 이것은 Leu-20, Ile-22, Phe-24, Asp-27, Leu-28, Trp-30, Trp-32, Tyr-39, Phe-43, 프로-80, Leu-83, Leu-101 및 Ser-112, 또는 또 다른 종의 TGFβ 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 TGFβ (서열식별번호: 368), 이것은 Asp-27, Leu-28, Trp-30, 및 Trp-32, 또는 또 다른 종의 TGFβ 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합될 수 있다: 인간 TGFβ (서열식별번호: 368), 적어도 -650 kcal/mol, 및 특정 구현예에서 적어도 -700, -750, -800, -850, -900, -925, -950, -975, -1000, -1025, -1050 kcal/mol, 또는 그 초과의 친화도. 필수 결합 친화도는 시험관내 또는 생체내 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다. 대안적으로, 필수 결합 친화도는 예를 들면 ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 인실리코 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다.
잠재적 항-염증성 폴리펩타이드와 노치1 사이의 상호작용을 모델링하기 위해, 임의의 노치1 단백질 서열이 사용될 수 있다. 모델링하기 위해 사용된 노치1 서열 은 일반적으로 기능성 노치1 단백질 또는 그것의 칼슘-결합 단편 에 접힌다. 모델링하기 위해 사용된 노치1 서열 은 항-염증성 폴리펩타이드가 치료하고자 하는 대상체의 유형을 기반으로 선택될 수 있다 (예를 들면, 인간 노치1는, 의도된 대상체가 인간이면 선택되고, 소 노치1는, 의도된 대상체가 소, 등이면 선택된다). 모델링에 사용된 서열은 하기일 수 있다: 인간 노치1 서열 (유전자은행 Acc. No. AAG33848.1), 이것은 아래와 같다:
mppllapllclallpalaargprcsqpgetclnggkceaangteacvcggafvgprcqdp
npclstpcknagtchvvdrrgvadyacscalgfsgplcltpldnacltnpcrnggtcdll
tlteykcrcppgwsgkscqqadpcasnpcanggqclpfeasyichcppsfhgptcrqdvn
ecgqkprlcrhggtchnevgsyrcvcrathtgpncerpyvpcspspcqnggtcrptgdvt
hecaclpgftgqnceeniddcpgnncknggacvdgvntyncpcppewtgqyctedvdecq
lmpnacqnggtchnthggyncvcvngwtgedcseniddcasaacfhgatchdrvasfyce
cphgrtgllchlndacisnpcnegsncdtnpvngkaictcpsgytgpacsqdvdecslga
npcehagkcintlgsfecqclqgytgprceidvnecvsnpcqndatcldqigefqcmcmp
gyegvhcevntdecasspclhngrcldkinefqcecptgftghlcqydvdecastpckng
akcldgpntytcvctegytgthcevdidecdpdpchygsckdgvatftclcrpgytghhc
etninecssqpcrlrgtcqdpdnaylcfclkgttgpnceinlddcasspcdsgtcldkid
gyecacepgytgsmcnsnidecagnpchnggtcedgingftcrcpegyhdptclsevnec
nsnpcvhgacrdslngykcdcdpgwsgtncdinnnecesnpcvnggtckdmtsgivctcr
egfsgpncqtninecasnpclnkgtciddvagykcncllpytgatcevvlapcapspcrn
ggecrqsedyesfscvcptagakgqtcevdinecvlspcrhgascqnthgxyrchcqagy
sgrncetdiddcrpnpchnggsctdgintafcdclpgfrgtfceedinecasdpcrngan
ctdcvdsytctcpagfsgihcenntpdctesscfnggtcvdginsftclcppgftgsycq
hvvnecdsrpcllggtcqdgrglhrctcpqgytgpncqnlvhwcdsspcknggkcwqtht
qyrcecpsgwtglycdvpsvscevaaqrqgvdvarlcqhgglcvdagnthhcrcqagytg
sycedlvdecspspcqngatctdylggysckcvagyhgvncseeideclshpcqnggtcl
dlpntykcscprgtqgvhceinvddcnppvdpvsrspkcfnngtcvdqvggysctcppgf
vgercegdvneclsnpcdargtqncvqrvndfhcecraghtgrrcesvingckgkpckng
gtcavasntargfickcpagfegatcendartcgslrclnggtcisgprsptclclgpft
gpecqfpasspclggnpcynqgtceptsespfyrclcpakfngllchildysfgggagrd
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lhnqtdrtgetalhlaarysrsdaakrlleasadaniqdnmgrtplhaavsadaqgvfqi
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nvdaavvllkngankdmqnnreetplflaaregsyetakvlldhfanrditdhmdrlprd
iaqermhhdivrlldeynlvrspqlhgaplggtptlspplcspngylgslkpgvqgkkvr
kpsskglacgskeakdlkarrkksqdgkgclldssgmlspvdslesphgylsdvasppll
pspfqqspsvplnhlpgmpdthlgighlnvaakpemaalggggrlafetgpprlshlpva
sgtstvlgsssggalnftvggstslngqcewlsrlqsgmvpnqynplrgsvapgplstqa
pslqhgmvgplhsslaasalsqmmsyqglpstrlatqphlvqtqqvqpqnlqmqqqnlqp
aniqqqqslqppppppqphlgvssaasghlgrsflsgepsqadvqplgpsslavhtilpq
espalptslpsslvppvtaaqfltppsqhsysspvdntpshqlqvpehpfltpspespdq
wssssphsnvsdwsegvsspptsmqsqiaripeafk (서열식별번호: 369).
항-염증성 폴리펩타이드는 노치1 상의 칼슘-결합 부위에 결합하고/거나 칼슘에 결합하는 노치1의 능력을 방해하거나 차단하는 그것의 능력을 기반으로 확인될 수 있다. 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 노치1 (서열식별번호: 369), 이것은 Phe-1520, Gln-1523, Arg-1524, Glu-1526, Ala-1553, Glu-1556, Trp-1557, Cys-1562, His-1602, Arg-1684, Gln-1685, Cys-1686, Ser-1691, Cys-1693, Phe-1694, 및 Phe-1703, 또는 또 다른 종의 노치1 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 노치1 (서열식별번호: 369), 이것은 Phe-1520, Trp-1557, Cys-1562, 및 Phe-1703, 또는 또 다른 종의 노치1 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 폴리펩타이드는 bind to 인간 노치1 (서열식별번호: 369), 적어도 -650 kcal/mol, 및 특정 구현예에서 적어도 -700, -750, -800, -850, -900, -925, -950, -975, -1000, -1025, -1050, -1075 kcal/mol, 또는 그 초과의 친화도. 필수 결합 친화도는 시험관내 또는 생체내 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다. 대안적으로, 필수 결합 친화도는 예를 들면 ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 인실리코 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다.
잠재적 항-염증성 폴리펩타이드와 Wnt8R 사이의 상호작용을 모델링하기 위해, 임의의 Wnt8R 단백질 서열이 사용될 수 있다. 모델링하기 위해 사용된 Wnt8R 서열은 일반적으로 기능성 Wnt8R 단백질 또는 그것의 Wnt8-결합 단편 에 접힌다. 모델링하기 위해 사용된 Wnt8R 단백질 서열 은 항-염증성 폴리펩타이드가 치료하고자 하는 대상체의 유형을 기반으로 선택될 수 있다 (예를 들면, 인간 Wnt8R는, 의도된 대상체가 인간이면 선택되고, 소 Wnt8R는, 의도된 대상체가 소, 등이면 선택된다). 모델링에 사용된 서열은, 예를 들면, 하기일 수 있다: 소 Wnt8R 서열 (NCBI Acc. No. XP_005214377.1), 이것은 아래와 같다:
mewgyllevtsllaalallqrssgaaaasakelacqeitvplckgigynytympnqfnhd
tqdeaglevhqfwplveiqcspdlkfflcsmytpicledykkplppcrsvcerakagcap
lmrqygfawpdrmrcdrlpeqgnpdtlcmdynrtdlttaassvdgdpvagicyvgnqsld
nllgfvlaplviylfigtmfllagfvslfrirsvikqqggptkthkleklmirlglftvl
ytvpaavvvaclfyeqhnrprweathncpclrdlqpdqarrpdyavfmlkyfmclvvgit
sgvwvwsgktleswralctrccwaskgagaagagaagggpggggpgagggggpgaggags
lysdvstgltwrsgtassvsypkqmplsqv (서열식별번호: 370).
항-염증성 폴리펩타이드는 Wnt8R 상의 Wnt 리간드-결합 부위에 결합하고/거나 하기 예의 Wnt 리간드에 결합하는 Wnt8R의 능력을 방해하거나 차단하는 그것의 능력을 기반으로 확인될 수 있다: (예를 들면, Wnt8). 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 소 Wnt8R (서열식별번호: 370), 이것은 Tyr-52, Gln-56, Phe-57, Asn-58, Met-91, Tyr-100, Lys-101, 프로-103, 프로-105, 프로-106, Arg-137 및 Asp-145, 또는 또 다른 종의 Wnt8R 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 소 Wnt8R (서열식별번호: 370), 이것은 Tyr-52, Phe-57, Tyr-100, 및 Asp-145, 또는 또 다른 종의 Wnt8R 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 폴리펩타이드는 하기의 친화도로 소 Wnt8R (서열식별번호: 370)에 결합한다: 적어도 -600 kcal/mol, 및 특정 구현예에서 적어도 -650, -700, -750, -800, -850, -875, -900, -925, -950, -975 kcal/mol, 또는 그 초과의 친화도. 필수 결합 친화도는 시험관내 또는 생체내 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다. 대안적으로, 필수 결합 친화도는 예를 들면 ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 인실리코 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다.
잠재적 항-염증성 폴리펩타이드와 TRAIL 사이의 상호작용을 모델링하기 위해, 임의의 TRAIL 단백질 서열이 사용될 수 있다. 모델링하기 위해 사용된 TRAIL 서열 은 특정 구현예에서 기능 TRAIL 단백질 또는 그것의 기능적 단편에 접힌다. 모델링하기 위해 사용된 TRAIL 단백질 서열 은 항-염증성 폴리펩타이드가 치료하고자 하는 대상체의 유형을 기반으로 선택될 수 있다 (예를 들면, 인간 TRAIL는, 의도된 대상체가 인간이면 선택되고, 소 TRAIL는, 의도된 대상체가 소, 등이면 선택된다). 모델링에 사용된 서열은 하기일 수 있다: 인간 TRAIL 서열 (유전자은행 Acc. No. EAW78466.1), 이것은 아래와 같다:
kekqqnisplvrergpqrvaahitgtrgrsntlsspnsknekalgrkinswessrsghsf
lsnlhlrngelvihekgfyyiysqtyfrfqeeikentkndkqmvqyiykytsypdpillm
ksarnscwskdaeyglysiyqggifelkendrifvsvtnehlidmdheasffgaflvg (서열식별번호: 371).
항-염증성 폴리펩타이드는 예를 들면, TRAIL 상의 수용체 결합 부위에 결합하고/거나 그것의 수용체에 결합하는 TRAIL의 능력을 방해하거나 차단하는 그것의 능력을 기반으로 확인될 수 있다. 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 TRAIL (서열식별번호: 371), 이것은 Arg-130, Arg-158, Ser-159, Gly-160, His-161, Phe-163, Tyr-189, Arg-189, Gln-193, Glu-195, Glu-236, Tyr-237, Leu-239, Asp-267, Asp-269, His-270, 및 Glu-271, 또는 또 다른 종의 TRAIL 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 TRAIL (서열식별번호: 371), 이것은 Ala-123, His-161, Ser-162, Phe-163, Tyr-183, Tyr-185, Tyr-243, His-270, Glu-271, Phe-274, Phe-278, Leu-279, 및 Val-280, 또는 또 다른 종의 TRAIL 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 TRAIL (서열식별번호: 371), 이것은 Phe-163, Tyr-243, Glu-271, 및 Phe-278, 또는 또 다른 종의 TRAIL 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합될 수 있다: 인간 TRAIL (서열식별번호: 371), 적어도 -650 kcal/mol, 및 특정 구현예에서 적어도 -700, -750, -800, -850, -900, -925, -950, -975, -1000, -1025, -1050 kcal/mol, 또는 그 초과의 친화도. 필수 결합 친화도는 시험관내 또는 생체내 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다. 대안적으로, 필수 결합 친화도는 예를 들면 ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 인실리코 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다.
잠재적 항-염증성 폴리펩타이드와 IL6R 사이의 상호작용을 모델링하기 위해, 임의의 IL6R 단백질 서열이 사용될 수 있다. 모델링하기 위해 사용된 IL6R 서열은 일반적으로 기능성 IL6R 단백질 또는 그것의 IL6-결합 단편 에 접힌다. 모델링하기 위해 사용된 IL6R 단백질 서열 은 항-염증성 폴리펩타이드가 치료하고자 하는 대상체의 유형을 기반으로 선택될 수 있다 (예를 들면, 인간 IL6R는, 의도된 대상체가 인간이면 선택되고, 소 IL6R는, 의도된 대상체가 소, 등이면 선택된다). 모델링에 사용된 서열은 하기일 수 있다: 인간 IL6R 서열 (NCBI Acc. No. NP_786943.1), 이것은 아래와 같다:
mltlqtwlvqalfiflttestgelldpcgyispespvvqlhsnftavcvlkekcmdyfhv
nanyivwktnhftipkeqytiinrtassvtftdiaslniqltcniltfgqleqnvygiti
isglppekpknlscivnegkkmrcewdggrethletnftlksewathkfadckakrdtpt
sctvdystvyfvnievwveaenalgkvtsdhinfdpvykvkpnpphnlsvinseelssil
kltwtnpsiksviilkyniqyrtkdastwsqippedtastrssftvqdlkpfteyvfrir
cmkedgkgywsdwseeasgityedniasf (서열식별번호: 372).
항-염증성 폴리펩타이드는 예를 들면, IL6R 상의 IL6-결합 부위에 결합하고/거나 그것의 리간드, IL6에 결합하는 IL6R의 능력을 방해하거나 차단하는 그것의 능력을 기반으로 확인될 수 있다. 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 IL6R (서열식별번호: 372), 이것은 Glu-163, Gly-164, Phe-168, Gln-190, Phe-229, Tyr-230, Phe-279 및 Gln-281, 또는 또 다른 종의 IL6R 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 IL6R (서열식별번호: 372), 이것은 Leu-108, Glu-140, 프로-162, Phe-229, Tyr-230, 및 Phe-279, 또는 또 다른 종의 IL6R 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 IL6R (서열식별번호: 372), 이것은 Glu-140, Phe-229, Tyr-230, Phe-279, 또는 또 다른 종의 IL6R 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합될 수 있다: 인간 IL6R (서열식별번호: 372), 적어도 -600 kcal/mol, 및 특정 구현예에서 적어도 -650, -700, -750, -800, -850, -900, -925, -950, -975, -1000, -1025, -1050 kcal/mol, 또는 그 초과의 친화도. 필수 결합 친화도는 시험관내 또는 생체내 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다. 대안적으로, 필수 결합 친화도는 예를 들면 ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 인실리코 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다.
잠재적 항-염증성 폴리펩타이드와 IL10R 사이의 상호작용을 모델링하기 위해, 임의의 적절한 IL10R 단백질 서열이 사용될 수 있다. 모델링하기 위해 사용된 IL10R 서열은 일반적으로 기능성 IL10R 단백질 또는 그것의 IL10-결합 단편에 접힌다. 모델링하기 위해 사용된 IL10R 단백질 서열 은 항-염증성 폴리펩타이드가 치료하고자 하는 대상체의 유형을 기반으로 선택될 수 있다 (예를 들면, 인간 IL10R는, 의도된 대상체가 인간이면 선택되고, 소 IL10R는, 의도된 대상체가 소, 등이면 선택된다). 모델링에 사용된 서열은 하기일 수 있다: 인간 IL10R 서열 (NCBI Acc. No. NP_001549.2), 이것은 아래와 같다:
mlpclvvllaallslrlgsdahgtelpsppsvwfeaeffhhilhwtpipnqsestcyeva
llrygieswnsisncsqtlsydltavtldlyhsngyrarvravdgsrhsnwtvtntrfsv
devtltvgsvnleihngfilgkiqlprpkmapandtyesifshfreyeiairkvpgnftf
thkkvkhenfslltsgevgefcvqvkpsvasrsnkgmwskeecisltrqyftvtnviiff
afvlllsgalayclalqlyvrrrkklpsvllfkkpspfifisqrpspetqdtihpldeea
flkvspelknldlhgstdsgfgstkpslqteepqfllpdphpqadrtlgnreppvlgdsc
ssgssnstdsgiclqepslspstgptweqqvgsnsrgqddsgidlvqnsegragdtqggs
alghhsppepevpgeedpaavafqgylrqtrcaeekatktgcleeespltdglgpkfgrc
lvdeaglhppalakgylkqdplemtlassgaptgqwnqpteewsllalsscsdlgisdws
fahdlaplgcvaapggllgsfnsdlvtlplisslqsse (서열식별번호: 373).
항-염증성 폴리펩타이드는 예를 들면, 그 IL10R 상의 IL10-결합 부위에 결합하고/거나 그것의 리간드, IL10에 결합하는 IL10R의 능력을 방해하거나 차단하는 그것의 능력을 기반으로 확인될 수 있다. 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 IL10R (서열식별번호: 373), 이것은 Tyr-43, Ile-45, Glu-46, Asp-61, Asn-73, Arg-76, Asn-94, Arg-96, Phe-143, Ala-189, Ser-190, 및 Ser-191, 또는 또 다른 종의 IL6R 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 IL10R (서열식별번호: 373), 이것은 Leu-41, Arg-42, Tyr-43, Ile-45, Glu-46, Ser-47, Trp-48, Arg-76, 및 Arg-78, 또는 또 다른 종의 IL10R 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 IL10R (서열식별번호: 373), 이것은 Tyr-43, Ile-45, Glu-46, Trp-48, 또는 또 다른 종의 IL10R 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하깅에 결합할 수 있다: 인간 IL10R (서열식별번호: 373), 적어도 -600 kcal/mol, 및 특정 구현예에서 적어도 -650, -700, -750, -775, -800, -825, -850, -875, -900 kcal/mol, 또는 그 초과의 친화도. 필수 결합 친화도는 시험관내 또는 생체내 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다. 대안적으로, 필수 결합 친화도는 예를 들면 ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 인실리코 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다.
잠재적 항-염증성 폴리펩타이드와 EGFR 사이의 상호작용을 모델링하기 위해, 임의의 EGFR 단백질 서열이 사용될 수 있다. 모델링하기 위해 사용된 EGFR 서열은 일반적으로 에 접힌다 기능성 EGFR 단백질 또는 그것의 리간드-결합 단편. 모델링하기 위해 사용된 EGFR 단백질 서열 은 항-염증성 폴리펩타이드가 치료하고자 하는 대상체의 유형을 기반으로 선택될 수 있다 (예를 들면, 인간 EGFR는, 의도된 대상체가 인간이면 선택되고, 소 EGFR는, 의도된 대상체가 소, 등이면 선택된다). 대안적으로, 모델링하기 위해 사용된 서열은 하기일 수 있다: 드로소필라 EGFR 서열 (유전자은행 Acc. No. AAR85273.1), 이것은 아래와 같다:
Kicigtksrlsvpsnkehhyrnlrdrytnctyvdgnleltwlpnenldlsfldnirevtg
yilishvdvkkvvfpklqiirgrtlfslsveeekyalfvtyskmytleipdlrdvlngqv
gfhnnynlchmrtiqwseivsngtdayynydftaperecpkchescthgcwgegpkncqk
fskltcspqcaggrcygpkprecchlfcaggctgptqkdciacknffdegvckeecppmr
kynpttyvletnpegkyaygatcvkecpghllrdngacvrscpqdkmdkggecvpcngpc
pktcpgvtvlhagnidsfrnctvidgnirildqtfsgfqdvyanytmgpryipldperle
vfstvkeitgylniegthpqfrnlsyfrnletihgrqlmesmfaalaivksslyslemrn
lkqissgsvviqhnrdlcyvsnirwpaiqkepeqkvwvnenlradlcekngticsdqcne
dgcwgagtdqclncknfnfngtciadcgyisnaykfdnrtckichpecrtcngagadhcq
ecvhvrdgqhcvsecpknkyndrgvcrechatcdgctgpkdtigigacttcnlaiinnda
tvkrcllkddkcpdgyfweyvhpqeqgslkplagravcrkchplcelctnygyheq (서열식별번호: 374).
항-염증성 폴리펩타이드는 예를 들면, EGFR 상의 리간드-결합 부위에 결합하고/거나 EGFR에 결합하는 적어도 1종의 리간드의 능력을 방해하거나 차단하는 그것의 능력을 기반으로 확인될 수 있다. 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 드로소필라 EGFR (서열식별번호: 374), 이것은 Leu-10, Thr-40, Trp-41, Asp-48, Phe-51, Leu-63, His-66, Asp-68, Leu-88, 및 Tyr-101, 또는 또 다른 종의 EGFR 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 드로소필라 EGFR (서열식별번호: 374), 이것은 Trp-41, Asp-48, Phe-51, Asp-68, 및 Tyr-101, 또는 또 다른 종의 EGFR 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합할 수 있다: 드로소필라 EGFR (서열식별번호: 374), 적어도 -650 kcal/mol, 및 특정 구현예에서 적어도 -700, -750, -800, -850, -900, -925, -950, -975, -1000, -1025, -1050 kcal/mol, 또는 그 초과의 친화도. 필수 결합 친화도는 시험관내 또는 생체내 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다. 대안적으로, 필수 결합 친화도는 예를 들면 ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 인실리코 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다.
잠재적 항-염증성 폴리펩타이드와 CDK6 사이의 상호작용을 모델링하기 위해, 임의의 CDK6 단백질 서열이 사용될 수 있다. 모델링하기 위해 사용된 CDK6 서열은 일반적으로 에 접힌다 기능성 CDK6 단백질 또는 그것의 기능적 단편. 모델링하기 위해 사용된 CDK6 단백질 서열 은 항-염증성 폴리펩타이드가 치료하고자 하는 대상체의 유형을 기반으로 선택될 수 있다 (예를 들면, 인간 CDK6는, 의도된 대상체가 인간이면 선택되고, 소 CDK6는, 의도된 대상체가 소, 등이면 선택된다). 모델링에 사용된 서열은 하기일 수 있다: 인간 CDK6 서열 (NCBI Acc. No. NP_001250.1), 이것은 아래와 같다:
mekdglcradqqyecvaeigegaygkvfkardlknggrfvalkrvrvqtgeegmplstir
evavlrhletfehpnvvrlfdvctvsrtdretkltlvfehvdqdlttyldkvpepgvpte
tikdmmfqllrgldflhshrvvhrdlkpqnilvtssgqikladfglariysfqmaltsvv
vtlwyrapevllqssyatpvdlwsvgcifaemfrrkplfrgssdvdqlgkildviglpge
edwprdvalprqafhsksaqpiekfvtdidelgkdlllkcltfnpakrisaysalshpyf
qdlerckenldshlppsqntselnta (서열식별번호: 375).
항-염증성 폴리펩타이드는 예를 들면, CDK6 상의 활성 부위에 결합하고/거나 포스포릴레이트 1종 이상의 CDK6 기질에 대한 CDK6의 키나이제 능력 또는 CDK6의 능력을 방해하거나 차단하는 그것의 능력을 기반으로 확인될 수 있다. 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 CDK6 (서열식별번호: 375), 이것은 Val-142, Arg-144, Asp-145, Ser-171, Val-180, Val-181, Leu-183, Arg-186, Val-190, Gln-193, Tyr-196, 및 Val-200, 또는 또 다른 종의 CDK6 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 CDK6 (서열식별번호: 375), 이것은 Asp-145, Val-180, 및 Tyr-196, 또는 또 다른 종의 CDK6 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합될 수 있다: 인간 CDK6 (서열식별번호: 375), 적어도 -600 kcal/mol, 및 특정 구현예에서 적어도 -650, -700, -750, -800, -850, -900, -925, -950, -975, -1000, -1025, -1050 kcal/mol, 또는 그 초과의 친화도. 필수 결합 친화도는 시험관내 또는 생체내 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다. 대안적으로, 필수 결합 친화도는 예를 들면 ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 인실리코 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다.
잠재적 항-염증성 폴리펩타이드와 히스톤 메틸 전달효소 (HMT) 사이의 상호작용을 모델링하기 위해, 임의의 HMT 단백질 서열이 사용될 수 있다. 모델링하기 위해 사용된 HMT 서열은 일반적으로 기능성 HMT 단백질 또는 그것의 기능적 단편 에 접힌다. 모델링하기 위해 사용된 HMT 단백질 서열 은 항-염증성 폴리펩타이드가 치료하고자 하는 대상체의 유형을 기반으로 선택될 수 있다 (예를 들면, 인간 HMT는, 의도된 대상체가 인간이면 선택되고, 소 HMT는, 의도된 대상체가 소, 등이면 선택된다). 모델링에 사용된 서열은 예를 들면, 하기일 수 있다: 파라메시움 부르사리아 클로렐라 바이러스 1 HMT 서열 (NCBI Acc. No. NP_048968.1), 이것은 아래와 같다:
mfndrvivkksplggygvfarksfekgelveeclcivrhnddwgtaledylfsrknmsam
algfgaifnhskdpnarheltaglkrmriftikpiaigeeitisygddywlsrprltqn (서열식별번호: 376).
항-염증성 폴리펩타이드는 예를 들면, HMT 상의 활성 부위에 결합하고/거나 메틸레이트 히스톤 기질에 대한 HMT의 메틸 전달효소 활성 또는 HMT의 능력을 방해 또는 차단하는 그것의 능력을 기반으로 확인될 수 있다. 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 파라메시움 부르사리아 HMT (서열식별번호: 376), 이것은 Asn-69, His-70, Ser-71, Lys-72, Asp-73, 프로-74, 및 Asn-75, 또는 또 다른 종의 HMT 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 파라메시움 부르사리아 HMT (서열식별번호: 376), 이것은 Tyr-16, Glu-48, Tyr-50, Leu-51, Phe-52, 및 Asn-69, 또는 또 다른 종의 HMT 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합할 수 있다: 파라메시움 부르사리아 HMT (서열식별번호: 376), 적어도 -600 kcal/mol, 및 특정 구현예에서 적어도 -650, -700, -750, -800, -850, -900, -925, -950, -975, -1000, -1025, -1050 kcal/mol, 또는 그 초과의 친화도. 필수 결합 친화도는 시험관내 또는 생체내 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다. 대안적으로, 필수 결합 친화도는 예를 들면 ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 인실리코 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다.
잠재적 항-염증성 폴리펩타이드와 CD47 사이의 상호작용을 모델링하기 위해, 임의의 CD47 단백질 서열이 사용될 수 있다. 모델링하기 위해 사용된 CD47 서열은 일반적으로 기능성 CD47 단백질 또는 그것의 SIRP-α-결합부 에 접힌다. 모델링하기 위해 사용된 CD47 단백질 서열 은 항-염증성 폴리펩타이드가 치료하고자 하는 대상체의 유형을 기반으로 선택될 수 있다 (예를 들면, 인간 CD47는, 의도된 대상체가 인간이면 선택되고, 소 CD47는, 의도된 대상체가 소, 등이면 선택된다). 모델링에 사용된 서열은 하기일 수 있다: 인간 CD47 서열 (NCBI Acc. No. XP_005247966.1), 이것은 아래와 같다:
mwplvaalllgsaccgsaqllfnktksveftfcndtvvipcfvtnmeaqnttevyvkwkf
kgrdiytfdgalnkstvptdfssakievsqllkgdaslkmdksdavshtgnytcevtelt
regetiielkyrvvswfspnenilivifpifaillfwgqfgiktlkyrsggmdektiall
vaglvitvivivgailfvpgeyslknatglglivtstgilillhyyvfstaigltsfvia
ilviqviayilavvglslciaacipmhgpllisglsilalaqllglvymkfve (서열식별번호: 377).
항-염증성 폴리펩타이드는 예를 들면, HMT 상의 SIRP-α-결합 부위 에 결합하고/거나 CD47의 SIRP-α에의 결합을 방해하거나 차단하는 그것의 능력을 기반으로 확인될 수 있다. 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: CD47 (서열식별번호: 377), 이것은 Glu-29, Ala-30, Glu-35, Val-36, Tyr-37, Lys-39, Thr-49, Asp-51, Glu-97, Thr-99, Leu-101, Thr-102, Arg-103, Glu-104, 및 Glu-106, 또는 또 다른 종의 CD47 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: CD47 (서열식별번호: 377), 이것은 Glu-29, Glu-35, Lys-39, Glu-97, Leu-101, Thr-102, Arg-103, Glu-104, 및 Glu-106, 또는 또 다른 종의 CD47 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 CD47 (서열식별번호: 377), 이것은 Tyr-16, Glu-48, Tyr-50, Leu-51, Phe-52, 및 Asn-6 Tyr-37, Thr-49, Phe-50, Asp-51, Ala-53, Glu-97, Val-98, Glu-100, Leu-101, Thr-102, Glu-104, Glu-106, Gly-107, 또는 또 다른 종의 CD47 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: CD47 (서열식별번호: 377), 이것은 Tyr-37, Glu-97, Glu-100, Leu-101, Glu-104, Glu-106, 또는 또 다른 종의 CD47 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합될 수 있다: 인간 CD47 (서열식별번호: 377), 적어도 -550 kcal/mol, 및 특정 구현예에서 적어도 -600, -650, -675, -700, -725, -750, -775, -800 kcal/mol, 또는 그 초과의 친화도. 필수 결합 친화도는 시험관내 또는 생체내 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다. 대안적으로, 필수 결합 친화도는 예를 들면 ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 인실리코 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다.
잠재적 항-염증성 폴리펩타이드와 SIRP-α 사이의 상호작용을 모델링하기 위해, 임의의 SIRP-α 단백질 서열이 사용될 수 있다. 모델링하기 위해 사용된 SIRP-α 서열은 일반적으로 기능성 SIRP-α 단백질 또는 그것의 CD47-결합 단편에 접힌다. 모델링하기 위해 사용된 SIRP-α 단백질 서열 은 항-염증성 폴리펩타이드가 치료하고자 하는 대상체의 유형을 기반으로 선택될 수 있다 (예를 들면, 인간 SIRP-α는, 의도된 대상체가 인간이면 선택되고, 소 SIRP-α는, 의도된 대상체가 소, 등이면 선택된다). 모델링에 사용된 서열은 하기일 수 있다: 인간 SIRP-α 서열 (유전자은행 Acc. No. AAH26692.1), 이것은 아래와 같다:
mepagpapgrlgpllclllaascawsgvageeelqviqpdksvsvaagesailhctvtsl
ipvgpiqwfrgagpareliynqkeghfprvttvsestkrenmdfsisisnitpadagtyy
cvkfrkgspdtefksgagtelsvrakpsapvvsgpaaratpqhtvsftceshgfsprdit
lkwfkngnelsdfqtnvdpvgesvsysihstakvvltredvhsqvicevahvtlqgdplr
gtanlsetirvpptlevtqqpvraenqvnvtcqvrkfypqrlqltwlengnvsrtetast
vtenkdgtynwmswllvnvsahrddvkltcqvehdgqpavskshdlkvsahpkeqgsnta
aentgsnerniyivvgvvctllvallmaalylvrirqkkaqgstsstrlhepeknareit
qvqsldtndityadlnlpkgkkpapqaaepnnhteyasiqtspqpasedtltyadldmvh
lnrtpkqpapkpepsfseyasvqvprk (서열식별번호: 378).
항-염증성 폴리펩타이드는 예를 들면, SIRP-α 상의 HMT-결합 부위 에 결합하고/거나 SIRP-α의 HMT에의결합을 방해하거나 차단하는 그것의 능력을 기반으로 확인될 수 있다. 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: SIRP-α (서열식별번호: 378), 이것은 Leu-30, Gln-37, Gln-52, Lys-53, Ser-66, Thr-67, Arg-69, Met-72, Phe-74, Lys-96 및 Asp-100, 또는 또 다른 종의 SIRP-α 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 SIRP-α (서열식별번호: 378), 이것은 Tyr-50, Gln-52, 프로-58, Ser-66, Thr-67, 및 Ser-77, 또는 또 다른 종의 SIRP-α 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: SIRP-α (서열식별번호: 378), 이것은 Tyr-50, Gln-52, Ser-66, 및 Thr-67, 또는 또 다른 종의 SIRP-α 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합될 수 있다: 인간 SIRP-α (서열식별번호: 378), 적어도 -600 kcal/mol, 및 특정 구현예에서 적어도 -650, -700, -750, -800, -825, -850, -875, -900, -925, -950, -975, -1000 kcal/mol, 또는 그 초과의 친화도. 필수 결합 친화도는 시험관내 또는 생체내 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다. 대안적으로, 필수 결합 친화도는 예를 들면 ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 인실리코 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다.
잠재적 항-염증성 폴리펩타이드와 CD206 사이의 상호작용을 모델링하기 위해, 임의의 CD206 단백질 서열이 사용될 수 있다. 모델링하기 위해 사용된 CD206 서열은 일반적으로 기능성 CD206 단백질 또는 그것의 만노스-결합 단편에 접힌다모델링하기 위해 사용된 CD206 단백질 서열 은 항-염증성 폴리펩타이드가 치료하고자 하는 대상체의 유형을 기반으로 선택될 수 있다 (예를 들면, 인간 CD206는, 의도된 대상체가 인간이면 선택되고, 소 CD206는, 의도된 대상체가 소, 등이면 선택된다). 모델링에 사용된 서열은 하기일 수 있다: 인간 CD206 서열 (NCBI Acc. No. NP_002429.1), 이것은 아래와 같다:
mrlplllvfasvipgavllldtrqfliynedhkrcvdavspsavqtaacnqdaesqkfrw
vsesqimsvafklclgvpsktdwvaitlyacdsksefqkweckndtllgikgedlffnyg
nrqeknimlykgsglwsrwkiygttdnlcsrgyeamytllgnangatcafpfkfenkwya
dctsagrsdgwlwcgtttdydtdklfgycplkfegseslwnkdpltsvsyqinsksaltw
hqarkscqqqnaellsiteiheqtyltgltssltsglwiglnslsfnsgwqwsdrspfry
lnwlpgspsaepgkscvslnpgknakwenlecvqklgyickkgnttlnsfvipsesdvpt
hcpsqwwpyaghcykihrdekkiqrdalttcrkeggdltsihtieeldfiisqlgyepnd
elwiglndikiqmyfewsdgtpvtftkwlrgepshennrqedcvvmkgkdgywadrgcew
plgyickmksrsqgpeivevekgcrkgwkkhhfycymightlstfaeanqtcnnenaylt
tiedryeqafltsfvglrpekyfwtglsdiqtkgtfqwtieeevrfthwnsdmpgrkpgc
vamrtgiagglwdvlkcdekakfvckhwaegvthppkptttpepkcpedwgassrtslcf
klyakgkhekktwfesrdfcralggdlasinnkeeqqtiwrlitasgsyhklfwlgltyg
spsegftwsdgspvsyenwaygepnnyqnveycgelkgdptmswndincehlnnwicqiq
kgqtpkpeptpapqdnppvtedgwviykdyqyyfskeketmdnarafckrnfgdlvsiqs
esekkflwkyvnrndaqsayfigllisldkkfawmdgskvdyvswatgepnfanedencv
tmysnsgfwndincgypnaficqrhnssinattvmptmpsvpsgckegwnfysnkcfkif
gfmeeerknwqearkacigfggnlvsiqnekeqafltyhmkdstfsawtglndvnsehtf
lwtdgrgvhytnwgkgypggrrsslsyedadcvviiggasneagkwmddtcdskrgyicq
trsdpsltnppatiqtdgfvkygkssyslmrqkfqwheaetycklhnsliasildpysna
fawlqmetsnervwialnsnltdnqytwtdkwrvrytnwaadepklksacvyldldgywk
tahcnesfyflckrsdeipateppqlpgrcpesdhtawipfhghcyyiessytrnwgqas
leclrmgsslvsiesaaessflsyrveplksktnfwiglfrnvegtwlwinnspvsfvnw
ntgdpsgerndcvalhassgfwsnihcssykgyickrpkiidakpthellttkadtrkmd
pskpssnvagvviivilliltgaglaayffykkrrvhlpqegafentlyfnsqsspgtsd
mkdlvgnieqnehsvi (서열식별번호: 379).
항-염증성 폴리펩타이드는 예를 들면, CD206 상의 만노스-결합 부위에 결합하고/거나 SIRP-만노스의 CD206에의 결합을 방해하거나 차단하는 그것의 능력을 기반으로 확인될 수 있다. 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: CD206 (서열식별번호: 379), 이것은 Glu-725, Tyr-729, Glu-733, Asn-747, 및 Asp-748, 또는 또 다른 종의 CD206 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 CD206 (서열식별번호: 379), 이것은 Phe-708, Thr-709, Trp-710, 프로-714.Glu-719, Asn-720, Trp-721, Ala-722, Glu-725, Tyr-729, Glu-733, Asn-747, Asp-748, Ser-1691, Cys-1693, Phe-1694, 및 Phe-1703, 또는 또 다른 종의 CD206 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: CD206 (서열식별번호: 379), 이것은 Phe-708, Trp-710, Trp-721, Glu-725, Tyr-729, Glu-733, 또는 또 다른 종의 CD206 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합될 수 있다: 인간 CD206 (서열식별번호: 379), 적어도 -650 kcal/mol, 및 특정 구현예에서 적어도 -700, -750, -800, -850, -900, -925, -950, -975, -1000, -1025, -1050 kcal/mol, 또는 그 초과의 친화도. 필수 결합 친화도는 시험관내 또는 생체내 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다. 대안적으로, 필수 결합 친화도는 예를 들면 ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 인실리코 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다.
잠재적 항-염증성 폴리펩타이드와 TGM2 사이의 상호작용을 모델링하기 위해, 임의의 TGM2 단백질 서열이 사용될 수 있다. 모델링하기 위해 사용된 TGM2 서열은 일반적으로 기능성 TGM2 단백질 또는 아실-전달효소 촉매적 그것의 단편 에 접힌다. 모델링하기 위해 사용된 TGM2 단백질 서열 은 항-염증성 폴리펩타이드가 치료하고자 하는 대상체의 유형을 기반으로 선택될 수 있다 (예를 들면, 인간 TGM2는, 의도된 대상체가 인간이면 선택되고, 소 TGM2는, 의도된 대상체가 소, 등이면 선택된다). 모델링에 사용된 서열은 하기일 수 있다: 인간 TGM2 서열 (유전자은행 Acc. No. AAB95430.1), 이것은 아래와 같다:
MMDASKELQVLHIDFLNQDNAVSHHTWEFQTSSPVFRRGQVFHLRLVLNQPLQSYHQLKLEFSTGPNPSIAKHTLVVLDPRTPSDHYNWQATLQNESGKEVTVAVTSSPNAILGKYQLNVKTGNHILKSEENILYLLFNPWCKEDMVFMPDEDERKEYILNDTGCHYVGAARSIKCKPWNFGQFEKNVLDCCISLLTESSLKPTDRRDPVLVCRAMCAMMSFEKGQGVLIGNWTGDYEGGTAPYKWTGSAPILQQYYNTKQAVCFGQCWVFAGILTTVLRALGIPARSVTGFDSAHDTERNLTVDTYVNENGEKITMTHDSVWNFHVWTDAWMKRPDLPKGYDGWQAVDATPQERSQGVFCCGPSPLTAIRKGDIFIVYDTRFVFSEVNGDRLIWLVKMVNGQEELHVISMETTSIGKNISTKAVGQDRRRDITYEYKYPEGSSEERQVMDHAFLLLSSEREHRRPVKENFLHMSVQSDDVLLGNSVNFTVILKRKTAALQNVNILGSFELQLYTGKKMAKLCDLNKTSQIQGQVSEVTLTLDSKTYINSLAILDDEPVIRGFIIAEIVESKEIMASEVFTSFQYPEFSIELPNTGRIGQLLVCNCIFKNTLAIPLTDVKFSLESLGISSLQTSDHGTVQPGETIQSQIKCTPIKTGPKKFIVKLSSKQVKEINAQKIVLITK (서열식별번호: 380).
항-염증성 폴리펩타이드는 예를 들면, TGM2상의 활성 부위에 결합하고/거나 TGM2의 아실-전달효소 활성을 방해하거나 차단하는 그것의 능력을 기반으로 확인될 수 있다. 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: TGM2 (서열식별번호: 380), 이것은 Cys-277, His-335, 및 Asp-358, 또는 또 다른 종의 TGM2 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합될 수 있다: 인간 TGM2 (서열식별번호: 380), 적어도 -650 kcal/mol, 및 특정 구현예에서 적어도 -700, -750, -800, -850, -900, -925, -950, -975, -1000, -1025, -1050 kcal/mol, 또는 그 초과의 친화도. 필수 결합 친화도는 시험관내 또는 생체내 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다. 대안적으로, 필수 결합 친화도는 예를 들면 ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 인실리코 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다.
잠재적 항-염증성 폴리펩타이드와 혈청 알부민 사이의 상호작용을 모델링하기 위해, 임의의 혈청 알부민 단백질 서열이 사용될 수 있다. 모델링하기 위해 사용된 혈청 알부민 서열은 일반적으로 기능성 혈청 알부민 단백질 또는 그것의 기능적 단편에 접힌다. 모델링하기 위해 사용된 혈청 알부민 단백질 서열 은 항-염증성 폴리펩타이드가 치료하고자 하는 대상체의 유형을 기반으로 선택될 수 있다 (예를 들면, 인간 혈청 알부민 (HSA)는, 의도된 대상체가 인간이면 선택되고, 소 혈청 알부민 (BSA)는, 의도된 대상체가 소, 등이면 선택된다). 모델링에 사용된 서열은 하기일 수 있다: 인간 혈청 알부민 (HSA) 서열 (NCBI Acc. No. NP_000468.1), 이것은 아래와 같다:
DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQCPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGL (서열식별번호: 381).
항-염증성 폴리펩타이드는 예를 들면, 생리적 조건 하에서 (예를 들면, 혈류에서) HAS에 결합하는 그것의 능력을 기반으로 확인될 수 있다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합할 수 있다: HSA (서열식별번호: 381), 적어도 -650 kcal/mol, 및 특정 구현예에서 적어도 -700, -750, -800, -850, -900, -925, -950, -975, -1000, -1025, -1050 kcal/mol, 또는 그 초과의 친화도. 필수 결합 친화도는 시험관내 또는 생체내 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다. 대안적으로, 필수 결합 친화도는 예를 들면 ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 인실리코 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 2개 이상의 표적 (예를 들면, 전-염증 표적)에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 3, 4, 5, 또는 그 초과 개의 전-염증 표적에 결합한다. 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 본 명세서에 기재된 표적들 중 임의의 조합에 결합할 수 있다. 그와 같은 결합은 인실리코, 시험관내, 또는 생체내 데이터를 기반으로 할 수 있다. 따라서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합할 수 있다: 2종 이상의 NF-kB 부류 II 서브유닛 (예를 들면, RelB 및 적어도 1종의 다른 NF-kB 부류 II 서브유닛, 예컨대 RelA, cRel, NF-kB1, 또는 NF-kB2). 대안적으로 (또는 추가적으로), 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합할 수 있다: NF-kB 부류 II 서브유닛 (예를 들면, RelB) 및 적어도 1종의 다른 신호전달 분자 (예를 들면, TGFβ, 노치1, Wnt8R, TRAIL, IL6R, IL10R, EGFR, CDK6, CD206, CD47, SIRP-α, HMT, 및 TGM2로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1종의 신호전달 분자). 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합할 수 있다: NF-kB 부류 II 서브유닛 (예를 들면, RelB) 및 TGFβ, 노치1, Wnt8R, TRAIL, IL6R, IL10R, EGFR, 및 CDK6로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1종의 신호전달 분자. 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합할 수 있다: NF-kB 부류 II 서브유닛 (예를 들면, RelB) 및 CD206, CD47, SIRP-α, 및 TGM2로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1종의 신호전달 분자.다른 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합할 수 있다: NF-kB 부류 II 서브유닛 (예를 들면, RelB) 및 HMT.다른 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 TGFβ, 노치1, Wnt8R, TRAIL, IL6R, IL10R, EGFR, 및 CDK6로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1종의 신호전달 분자, 및 CD206, CD47, SIRP-α, 및 TGM2로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1종의 신호전달 분자에 결합할 수 있다. 다른 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 TGFβ, 노치1, Wnt8R, TRAIL, IL6R, IL10R, EGFR, 및 CDK6로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1종의 신호전달 분자에 결합할 수 있고, 또한 HMT에 결합한다. 또 다른 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합할 수 있다: NF-kB 부류 II 서브유닛 (예를 들면, RelB), TGFβ, 노치1, Wnt8R, TRAIL, IL6R, IL10R, EGFR, 및 CDK6로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1종의 신호전달 분자, CD206, CD47, SIRP-α, 및 TGM2, 및 또한 HMT로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1종의 신호전달 분자.특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 2종 이상의 전-염증 표적 및 또한 혈청 알부민 (예를 들면, 인간 혈청 알부민)에 결합한다.
잠재적 항-염증성 폴리펩타이드와 레구마인 사이의 상호작용을 모델링하기 위해, 임의의 레구마인 단백질 서열이 사용될 수 있다. 모델링하기 위해 사용된 레구마인 서열은 일반적으로 에 접힌다 기능성 레구마인 단백질 또는 그것의 기능적 단편. 모델링하기 위해 사용된 레구마인 단백질 서열 은 항-염증성 폴리펩타이드가 치료하고자 하는 대상체의 유형을 기반으로 선택될 수 있다 (예를 들면, 인간 레구마인는, 의도된 대상체가 인간이면 선택되고, 소 레구마인는, 의도된 대상체가 소, 등이면 선택된다). 모델링에 사용된 서열은 하기일 수 있다: 인간 레구마인 서열 (유전자은행 Acc. No. AAH03061.1).
MVWKVAVFLSVALGIGAIPIDDPEDGGKHWVVIVAGSNGWYNYRHQADACHAYQIIHRNGIPDEQIVVMMYDDIAYSEDNPTPGIVINRPNGTDVYQGVPKDYTGEDVTPQNFLAVLRGDAEAVKGIGSGKVLKSGPQDHVFIYFTDHGSTGILVFPNEDLHVKDLNETIHYMYKHKMYRKMVFYIEACESGSMMNHLPDNINVYATTAANPRESSYACYYDEKRSTYLGDWYSVNWMEDSDVEDLTKETLHKQYHLVKSHTNTSHVMQYGNKTISTMKVMQFQGMKRKASSPVPLPPVTHLDLTPSPDVPLTIMKRKLMNTNDLEESRQLTEEIQRHLDARHLIEKSVRKIVSLLAASEAEVEQLLSERAPLTGHSCYPEALLHFRTHCFNWHSPTYEYALRHLYVLVNLCEKPYPLHRIKLSMDHVCLGHY (서열식별번호: 413).
항-염증성 폴리펩타이드는 예를 들면, 상기 레구마인 상의 활성 부위에 결합하고/거나 그것의 표적에 결합하는 레구마인의 능력을 방해하거나 차단하는 그것의 능력을 기반으로 확인될 수 있다. 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 레구마인 (서열식별번호: 413), 이것은 Asn-44, Arg-46, His-159, Glu-189, Cys-191, Ser-217, Ser-218 및 Asp-233, 또는 또 다른 종의 레구마인 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 레구마인 (서열식별번호: 413), 이것은 Asn-44, Glu-189 및 Asp-233, 또는 또 다른 종의 레구마인 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합될 수 있다: 인간 레구마인 (서열식별번호: 413), 적어도 -600 kcal/mol, 및 특정 구현예에서 적어도 -650, -700, -750, -800, -850, -900, -925, -950 kcal/mol, 또는 그 초과의 친화도. 필수 결합 친화도는 시험관내 또는 생체내 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다. 대안적으로, 필수 결합 친화도는 예를 들면 ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 인실리코 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다.
잠재적 항-염증성 폴리펩타이드와 CD209 사이의 상호작용을 모델링하기 위해, 임의의 CD209 단백질 서열이 사용될 수 있다. 모델링하기 위해 사용된 CD209 서열은 일반적으로 기능성 CD209 단백질 또는 그것의 기능적 단편 에 접힌다. 모델링하기 위해 사용된 CD209 단백질 서열은 항-염증성 폴리펩타이드가 치료하고자 하는 대상체의 유형을 기반으로 선택될 수 있다 (예를 들면, 인간 CD209는, 의도된 대상체가 인간이면 선택되고, 소 CD209는, 의도된 대상체가 소, 등이면 선택된다). 모델링에 사용된 서열은 하기일 수 있다: 인간 CD209 서열 (유전자은행 Acc. No. NP_001138366.1).
MSDSKEPRLQQLGLLVSKVPSSISQEQSRQDAIYQNLTQLKAAVGELSEKSKLQEIYQELTQLKAAVGELPEKSKLQEIYQELTRLKAAVGELPEKSKLQEIYQELTWLKAAVGELPEKSKMQEIYQELTRLKAAVGELPEKSKQQEIYQELTRLKAAVGELPEKSKQQEIYQELTRLKAAVGELPEKSKQQEIYQELTQLKAAVERLCHPCPWEWTFFQGNCYFMSNSQRNWHDSITACKEVGAQLVVIKSAEEQNFLQLQSSRSNRFTWMGLSDLNQEGTWQWVDGSPLLPSFKQYWNRGEPNNVGEEDCAEFSGNGWNDDKCNLAKFWICKKSAASCSRDEEQFLSPAPATPNPPPA (서열식별번호: 414)
항-염증성 폴리펩타이드는 예를 들면, CD209상의 활성 부위에 결합하고/거나 그것의 수용체에 결합하는 CD209의 능력을 방해하거나 차단하는 그것의 능력을 기반으로 확인될 수 있다. 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 CD209 (서열식별번호: 414), 이것은 Phe-269, Glu-280, Glu-303, Asn-305, Asn-306, Glu-310, Asp-311, Ser-316, Gly-317, Asn-321 및 Lys-324 또는 또 다른 종의 CD209 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 CD209 (서열식별번호: 414), 이것은 Phe-269, Glu-280, Glu-303, Glu-310, Asp-311, Asn-321 및 Lys-324, 또는 또 다른 종의 CD209 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합될 수 있다: 인간 CD209 (서열식별번호: 414), 적어도 -600 kcal/mol, 및 특정 구현예에서 적어도 -650, -700, -750, -800, -850, -900, -925, -950, -1,000, -1,050 kcal/mol, 또는 그 초과의 친화도. 필수 결합 친화도는 시험관내 또는 생체내 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다. 대안적으로, 필수 결합 친화도는 예를 들면 ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 인실리코 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다.
사이의 상호작용을 모델링하기 위해 잠재적 항-염증성 폴리펩타이드와 FAS, 임의의 FAS 단백질 서열이 사용될 수 있다. 모델링하기 위해 사용된 FAS 서열은 일반적으로 에 접힌다 기능성 FAS 단백질 또는 그것의 기능적 단편. 모델링하기 위해 사용된 FAS 단백질 서열은 항-염증성 폴리펩타이드가 치료하고자 하는 대상체의 유형을 기반으로 선택될 수 있다 (예를 들면, 인간 FAS는, 의도된 대상체가 인간이면 선택되고, 소 FAS는, 의도된 대상체가 소, 등이면 선택된다). 모델링에 사용된 서열은 하기일 수 있다: 인간 FAS 서열 (NCBI 참조 서열: NP_000034.1).
MLGIWTLLPLVLTSVARLSSKSVNAQVTDINSKGLELRKTVTTVETQNLEGLHHDGQFCHKPCPPGERKARDCTVNGDEPDCVPCQEGKEYTDKAHFSSKCRRCRLCDEGHGLEVEINCTRTQNTKCRCKPNFFCNSTVCEHCDPCTKCEHGIIKECTLTSNTKCKEEGSRSNLGWLCLLLLPIPLIVWVKRKEVQKTCRKHRKENQGSHESPTLNPETVAINLSDVDLSKYITTIAGVMTLSQVKGFVRKNGVNEAKIDEIKNDNVQDTAEQKVQLLRNWHQLHGKKEAYDTLIKDLKKANLCTLAEKIQTIILKDITSDSENSNFRNEIQSLV (서열식별번호: 415).
항-염증성 폴리펩타이드는 FAS 상의 활성 부위에 결합하고/거나 및/또는 그것의 수용체에 결합하는 FAS의 능력을 방해하거나 차단하는 그것의 능력을 기반으로 확인될 수 있다. 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 FAS (서열식별번호: 415), 이것은 Lys-251, Lys-296, Lys-299, Leu-303, Leu-306, Ala-307, Glu-308, Lys-309, Gln-311, Ile-314, Leu-315, Asp-317, Ile-318 및 Thr-319, 또는 또 다른 종의 FAS 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들) 로부터 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 FAS (서열식별번호: 415), 이것은 Lys-296, Lys-299, Leu-306, Ala-307, Glu-308, Ile-314, Leu-315, Asp-317 및 Ile-318, 또는 또 다른 종의 FAS 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로부터 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합될 수 있다: 인간 FAS (서열식별번호: 415), 적어도 -600 kcal/mol, 및 특정 구현예에서 적어도 -650, -700, -750, -800, -850, -900, -925, -950 kcal/mol, 또는 그 초과의 친화도. 필수 결합 친화도는 시험관내 또는 생체내 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다. 대안적으로, 필수 결합 친화도는 예를 들면 ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 인실리코 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다.
PD-1 및 CD279 ( 분화 279의 글러스터)로도 공지된 프로그래밍된 세포사 단백질 1는 인간에서 PDCD1 유전자에서 인코딩된 단백질 이다. PD-1은 면역글로불린 수퍼패밀리에 속하는 세포 표면 수용체이며 T 세포 및 전구-B 세포 상에서 발현된다. PD-1은 2개의 리간드, PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 면역 체크포인트로서 기능하는 PD-1은 T-세포의 활성화를 예방하여 면역계를 하향 조절하는데 중요한 역할을 하고, 이것은 결과적으로 자가면역를 감소시키고 자기-내성를 촉진한다. PD-1의 억제 효과는 림프절 내의 항원 특이적 T-세포에서 세포자멸사 (프로그램된 세포 사멸)를 촉진함과 동시에 조절성 T 세포 (억제 T 세포)에서 세포자멸사를 감소시키는 두 가지 기전을 통해 달성된다.
잠재적 항-염증성 폴리펩타이드와 PD-1 사이의 상호작용을 모델링하기 위해, 임의의 PD-1 단백질 서열이 사용될 수 있다. 모델링하기 위해 사용된 PD-1 서열은 일반적으로 기능성 PD-1 단백질 또는 그것의 기능적 단편 에 접힌다. 모델링하기 위해 사용된 PD-1 단백질 서열은 항-염증성 폴리펩타이드가 치료하고자 하는 대상체의 유형을 기반으로 선택될 수 있다 (예를 들면, 인간 PD-1는, 의도된 대상체가 인간이면 선택되고, 소 PD-1는, 의도된 대상체가 소, 등이면 선택된다). 모델링에 사용된 서열은 하기일 수 있다: 인간 PD-1 서열 (유전자좌: XP_006712636.1).
MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAARG (서열식별번호: 416).
항-염증성 폴리펩타이드는 예를 들면, PD-1 상의 활성 부위에 결합하고/거나 그것의 수용체에 결합하는 PD-1의 능력을 방해하거나 차단하는 그것의 능력을 기반으로 확인될 수 있다. 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 PD-1 (서열식별번호: 416), 이것은 Val-64, Asn-66, Tyr-68, Met-70, Thr-76, Lys-78, Thr-120, Leu-122, Ala-125, Ser-127, 또는 다른 종의 PD-1 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 PD-1 (서열식별번호: 416), 이것은 Tyr-68, Met-70, Lys-78 및 Leu-122, 또는 다른 종의 PD-1 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합될 수 있다: 인간 PD-1 (서열식별번호: 416), 적어도 -600 kcal/mol, 및 특정 구현예에서 적어도 -650, -700, -750, -800, -850, -900, -925, -950, -1,000 kcal/mol, 또는 그 초과의 친화도. 필수 결합 친화도는 시험관내 또는 생체내 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다. 대안적으로, 필수 결합 친화도는 예를 들면 ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 인실리코 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다.
MAP 키나제 키나제 7 또는 MKK7로도 알려진, 이중 특이적 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 7은, 인간에서 MAP2K7 유전자에 의해 암호화된 효소이다. 이 단백질은 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 패밀리의 구성원이다. MKK7 단백질은 3개의 가능한 N-말단 (α, β, 및 γ 아형) 및 2개의 가능한 C-말단 (1 및 2 아형)을 갖는 6개의 상이한 아형으로 존재한다. MKK7은 전염증성 사이토카인, 및 환경적 스트레스에 대한 세포 반응을 매개하는 신호 전달에 관여한다. 이 키나제는 MAPK8/JNK1 및 MAPK9/JNK2를 특이적으로 활성화시키며, 이 키나제 자체는 인산화되고 MAP3K1/MEKK1, MAP3K2/MEKK2, MAP3K3/MEKK5, 및 MAP4K2/GCK를 포함하는 MAP 키나제 키나제 키나제에 의해 활성화된다.
포텐셜 항-염증성 폴리펩타이드와 MKK7 사이의 상호작용을 모델링하기 위해, 임의의 MKK7 단백질 서열이 사용될 수 있다. 모델링하기 위해 사용된 MKK7 서열은 일반적으로 기능성 MKK7 단백질 또는 그것의 기능적 단편으로 접힌다. 모델링하기 위해 사용된 MKK7 단백질 서열은 항-염증성 폴리펩타이드가 치료하고자 하는 대상체의 유형을 기반으로 선택될 수 있다 (예를 들면, 인간 MKK7는, 의도된 대상체가 인간이면 선택되고, 소 MKK7는, 의도된 대상체가 소, 등이면 선택된다). 모델링에 사용된 서열은 하기일 수 있다: 인간 MKK7 서열 (NCBI 참조 서열: NP_001284484.1).
MAASSLEQKLSRLEAKLKQENREARRRIDLNLDISPQRPRPIIVITLSPAPAPSQRAALQLPLANDGGSRSPSSESSPQHPTPPARPRHMLGLPSTLFTPRSMESIEIDQKLQEIMKQTGYLTIGGQRYQAEINDLENLGEMGSGTCGQVWKMRFRKTGHVIAVKQMRRSGNKEENKRILMDLDVVLKSHDCPYIVQCFGTFITNTDVFIAMELMGTCAEKLKKRMQGPIPERILGKMTVAIVKALYYLKEKHGVIHRDVKPSNILLDERGQIKLCDFGISGRLVDSKAKTRSAGCAAYMAPERIDPPDPTKPDYDIRADVWSLGISLVELATGQFPYKNCKTDFEVLTKVLQEEPPLLPGHMGFSGDFQSFVKDCLTKDHRKRPKYNKLLEHSFIKRYETLEVDVASWFKDVMAKTESPRTSGVLSQPHLPFFR (서열식별번호: 417).
항-염증성 폴리펩타이드는, 예를 들면, MKK7 상의 활성 부위에 결합하고/거나 그것의 수용체에 결합하는 MKK7의 능력을 방해 또는 차단하는 그것의 능력을 기반으로 확인될 수 있다. 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 MKK7 (서열식별번호: 417), 이것은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: Met-142, Val-150, Lys-152, Lys-165, Met-212, Met-215, Thr-217, Lys-221, Leu-266, Cys-276 및 Asp-277, 또는 다른 종의 MKK7 단백질에서 동등 아미노산 잔기(들). 대안적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 MKK7 (서열식별번호: 417), 이것은 Met-142, Val-150, Lys-165, Met-212, Met-215, Leu-266 및 Asp-277, 또는 다른 종의 MKK7 단백질에서 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합될 수 있다: 인간 MKK7 (서열식별번호: 417), 적어도 -600 kcal/mol, 및 특정 구현예에서 적어도 -650, -700, -750, -800, -850, -900, -925, -950, -1,000 kcal/mol, 또는 그 초과의 친화도. 필수 결합 친화도는 시험관내 또는 생체내 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다. 대안적으로, 필수 결합 친화도는 예를 들면 ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 인실리코 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다.
잠재적 항-염증성 폴리펩타이드와 리보뉴클레오타이드 환원효소 (RNR) 사이의 상호작용을 모델링하기 위해, 임의의 RNR 단백질 서열이 사용될 수 있다. 모델링을 위해 사용된 RNR 서열은 일반적으로 기능성 RNR 단백질 또는 그것의 기능적 단편 에 접힌다. 모델링을 위해 사용된 RNR 단백질 서열은 항-염증성 폴리펩타이드가 치료하고자 하는 대상체의 유형을 기반으로 선택될 수 있다 (예를 들면, 인간 RNR는, 의도된 대상체가 인간이면 선택되고, 소 RNR는, 의도된 대상체가 소, 등이면 선택된다). 모델링에 사용된 서열은 하기일 수 있다: 효모 RNR 서열 (유전자은행: AJV34160.1).
MYVYKRDGRKEPVQFDKITARISRLCYGLDPKHIDAVKVTQRIISGVYEGVTTIELDNLAAETCAYMTTVHPDYATLAARIAISNLHKQTTKQFSKVVEDLYRYVNAATGKPAPMISDDVYNIVMENKDKLNSAIVYDRDFQYSYFGFKTLERSYLLRINGQVAERPQHLIMRVALGIHGRDIEAALETYNLMSLKYYTHASPTLFNAGTPKPQMSSCFLVAMKEDSIEGIYDTLKECALISKTAGGIGLHIHNIRSTGSYIAGTNGTSNGLIPMIRVFNNTARYVDQGGNKRPGAFALYLEPWHADIFDFIDIRKNHGKEEIRARDLFPALWIPDLFMKRVEENGTWTLFSPTSAPGLSDCYGDEFEALYTRYEKEGRGKTIKAQKLWYSILEAQTETGTPFVVYKDACNRKSNQKNLGVIKSSNLCCEIVEYSAPDETAVCNLASVALPAFIETSEDGKTSTYNFKKLHEIAKVVTRNLNRVIDRNYYPVEEARKSNMRHRPIALGVQGLADTFMLLRLPFDSEEARLLNIQIFETIYHASMEASCELAQKDGPYETFQGSPASQGILQFDMWDQKPYGMWDWDTLRKDIMKHGIRNSLTMAPMPTASTSQILGYNECFEPVTSNMYSRRVLSGEFQVVNPYLLRDLVDLGIWDEGMKQYLITQNGSIQGLPNVPQELKDLYKTVWEISQKTIINMAADRSVYIDQSHSLNLFLRAPTMGKLTSMHFYGWKKGLKTGMYYLRTQAASAAIQFTIDQKIADQATENVADISNLKRPSYMPSSASYAASDFVPAAVTANATIPSLDSSSEASREASPAPTGSHSLTKGMAELNVQESKVEVPEVPAPTKNEEKAAPIVDDEETEFDIYNSKVIACAIDNPEACEMCSG (서열식별번호: 418).
항-염증성 폴리펩타이드는 예를 들면, RNR 상의 활성 부위에 결합하고/거나 및/또는 그것의 수용체에 결합하는 RNR의 능력을 방해하거나 차단하는 그것의 능력을 기반으로 확인될 수 있다. 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 결합될 수 있다: 인간 RNR (서열식별번호: 418), 이것은 Asn-426, Leu-427, Cys-428, Glu-430, Met-606, 프로-608 및 Ala-610, 또는 또 다른 종의 RNR 단백질에서의 동등 아미노산 잔기(들)로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기에 결합될 수 있다: 인간 RNR (서열식별번호: 418), 적어도 -600 kcal/mol, 및 특정 구현예에서 적어도 -650, -700, -750, -800, -850, -900, -925, -950, -1,000 kcal/mol, 또는 그 초과의 친화도. 필수 결합 친화도는 시험관내 또는 생체내 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다. 대안적으로, 필수 결합 친화도는 예를 들면 ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 인실리코 검출될 수 있는 결합 친화도에 해당할 수 있다.
제외된 폴리펩타이드
본 발명의 조성물은 본원의 출원 전에 당해 기술에서 공지될 수 있었던 본 명세서에서 기재된 구조적 알고리즘을 만족시키는 폴리펩타이드를 선택적으로 제외한다. 다양한 공보는 예를 들면 하기를 포함하는 스트리아패식 서열을 갖는 합성 및 자연 발생 항-염증성 폴리펩타이드 및/또는 폴리펩타이드를 논의했다: US 특허 출원 번호 2012/0270770 및 2003/0109452, 및 미국 특허 번호 6,559,281. 따라서, 그와 같은 공보에서 기재된 1종 이상의 폴리펩타이드 및/또는 그와 같은 폴리펩타이드의 용도는 현재 개시된 조성물 및/또는 방법의 범위로부터 제외될 수 있다. 예를 들면, 펩타이드 RP-398 (서열식별번호: 155)는 본 명세서에서 개시된 조성물 및/또는 그와 같은 조성물을 사용하는 방법으로부터 선택적으로 제외된다. 또한, 아래의 표 3-9에서 개시된 폴리펩타이드 중 임의의 것은 그와 같은 화합물을 사용하는 본 명세서에서 개시된 조성물 및/또는 방법으로부터 선택적으로 제외될 수 있다.
연결된 항-염증성 폴리펩타이드 조합
본 발명은 추가로, 함께 연결되었던 임의의 2개의 항-염증성 폴리펩타이드를 포함한다. 연결은 펩타이드 링커, 예컨대 , 제1 항-염증성 폴리펩타이드의 C-말단을 제2 항-염증성 폴리펩타이드의 N-말단에 연결하는 Gly-Gly-Gly (GGG), Gly-Gly-Gly-Arg (GGGR), Gly-Pro-Gly (GPG), 또는 Gly-Pro-Gly-Arg (GPGR) 서열에 의해 형성될 수 있다. 대안적으로, 연결기는 펩토이드 링커 (예를 들면, 전술한 펩타이드 링커 중 임의의 것의 폴리 N-치환된 버전), (예를 들면, 전술한 펩타이드 링커 중 임의의 것에 상응하는) g-아미노산을 함유하는 폴리머, 또는 비-펩타이드, 화학 링커일 수 있다. 연결된 항-염증성 폴리펩타이드는 본 명세서에서 개시된 폴리펩타이드 중 임의의 것 (예를 들면, 표 3-9)일 수 있고, 연결되어 동형이량체를 형성하는 동일한 폴리펩타이드 또는 연결되어 이종이량체를 형성하는 상이한 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 펩타이드 및 비-펩타이드 링커를 통해 펩타이드를 연결하는 기술은 당해 기술에서 잘 알려져 있고, 본 발명의 폴리펩타이드 조합는 모든 그와 같은 연결기를 포함하는 것으로 의도된다.
항-염증성 폴리펩타이드는 생체분해성 연결, 예컨대 디설파이드 결합을 통해 또 다른 분자에 연결될 수 있다. 디설파이드 결합은 항-염증성 폴리펩타이드에서 발견되는 시스테인 잔기의 설프하이드릴 그룹 및 다른 분자 중 설프하이드릴 그룹에 의해 매개될 수 있다. 시스테인 잔기는 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드의 C-말단 또는 N-말단에서 위치할 수 있다. 특정 예는 RP-433 (FAKKFAKKFKC, 서열식별번호: 384) 및 RP-434 (KFRKAFKRFFC; 서열식별번호: 385)를 포함하지만, 본 명세서에서 개시된 펩타이드 중 임의의 것은 유사하게 변형될 수 있다. 이러한 종류의 디설파이드 연결을 사용하여, 본 발명의 폴리펩타이드는 다양한 유형의 유용한 분자에 편리하게 연결될 수 있다. 예를 들면, 연결은 하기에 의해서일 수 있다: 또 다른 항-염증성 폴리펩타이드 (이것의 C-말단 또는 N-말단 시스테인 잔기를 선택적으로 포함함), 형광성 표지 (예를 들면, Dylight 350), 화학치료제 (예를 들면, 설피드랄 그룹을 탁솔 고리 구조 상의 적절한 뷔에 부가하고, 그 다음 본 발명의 시스테인-함유 펩타이드로 산화하여 형성된 탁솔 유도체), 등.
연결된 항-염증성 폴리펩타이드 (예를 들면, 호모- 또는 이종이량체)는 모노머 폴리펩타이드 단독의 에너지보다 더 큰 결합 에너지로 표적 분자 (예를 들면, 표적 단백질, 예컨대 전-염증 신호전달 단백질) 에 결합할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 연결된 항-염증성 폴리펩타이드의 NF-kB 부류 II 단백질 (예를 들면, RelB)에의 결합 에너지는 적어도 -700 kcal/mol, 및 특정 구현예에서 적어도 -750, -800, -900, -1000, -1100, -1200, -1250, -1300, -1350, -1400, -1425, -1450, -1475, -1500, -1525, -1550, -1575, -1600 kcal/mol, 또는 그 초과일 수 있다. 결합의 에너지는 예를 들면, 당해 기술 (예를 들면, ClusPro™ 알고리즘 사용)에서 공지된 방법을 사용하여 인실리코, 시험관내, 또는 생체내결정될 수 있다.
변형된 폴리펩타이드
본 발명의 구현예는 화학 또는 유전적 수단에 의한 본 발명의 항-염증성 폴리펩타이드 중 임의의 것의 변형을 포함한다. 그와 같은 변형의 예는 L 또는 D 형태의 비-천연 아미노산 및/또는 천연 아미노산을 갖는 부분 또는 완벽한 서열의 펩타이드의 구조를 포함한다. 예를 들면, 본 명세서에서 개시된 펩타이드 및 그것의 임의의 변이체 중 임의의 것은 모든-D 형태로 생산된다. 더욱이, 본 발명의 폴리펩타이드는 아미노산의 측쇄 또는 N- 또는 C-말단에 공유결합된 탄수화물 또는 지질 모이어티, 예컨대 당류 또는 지방산을 함유하도록 변형될 수 있다. 또한, 본 발명의 폴리펩타이드는 투여시 용해도 및/또는 반감기를 향상시키도록 변형될 수 있다. 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 관련된 폴리머는 혈액 중 단백질 치료제의 용해도 및 반감기를 향상시키기 위해 사용되었다. 따라서, 본 발명의 폴리펩타이드는 PEG 폴리머 등에 의해 변형될 수 있다. 본 발명의 폴리펩타이드는 또한 황, 아인산, 할로겐, 금속, 등을 함유하도록 변형될 수 있고, 아미노산 모방체는 (예를 들면, 본 명세서에서 개시된 항-염증성 폴리펩타이드 중 임의의 것과 유사한 구조적 알고리즘 또는 구조 을 기반으로 하는 구조를 갖는) 본 발명의 폴리펩타이드를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 아미노산 모방체를 포함하는 본 발명의 폴리펩타이드는 향상된 특성, 예컨대 분해에 대한 내성을 갖는다. 예를 들면, 본 발명의 폴리펩타이드는 1종 이상 (예를 들면, 모든) 펩토이드 모노머를 포함할 수 있다.
조성물
본 발명의 조성물은 본 명세서에서 기재된 구조적 알고리즘을 만족시키는 항-염증성 폴리펩타이드를 포함한다. 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드는 식 I-LIV 중 임의의 하나와 일치하는 서열을 갖는 스트리아패식 영역일 수 있다. 특히, 항-염증성 폴리펩타이드는 표 3-9에서 열거된 폴리펩타이드 중 임의의 것, 또는 그것의 단편 또는 변이체일 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 조성물 내에 포함된 항-염증성 폴리펩타이드는 (예를 들면, 화학 합성으로 만들어지고/거나 및/또는 재조합으로 생산된) 합성 폴리펩타이드일 것이다.
본 발명의 조성물은 단일 항-염증성 폴리펩타이드, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 조성물은 본 명세서에서 개시된 구조적 알고리즘을 만족시키지 않는 단백질 및 다른 폴리펩타이드이 실질적으로 없을 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “단백질 및 다른 폴리펩타이드가 실질적으로 없는”이란, 본 조성물의 단백질 함량의 5% 미만은 단백질, 및 본 발명의 항-염증성 폴리펩타이드가 아닌 다른 폴리펩타이드로 만들어진다는 것을 의미한다. 본 발명의 비-항-염증성 폴리펩타이드가 실질적으로 없는 조성물은 본 명세서에서 개시된 구조적 알고리즘을 만족시키지 않는 단백질 또는 다른 폴리펩타이드의 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 0.01%, 또는 그 미만을 가질 수 있다. 따라서, 조성물은 혈액 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 글로불린, 피브리노겐, 및 응고 인자가 실질적으로 없을 수 있다. 대안적으로, 조성물은 글로불린, 피브리노겐, 및 응고 인자가 실질적으로 없을 수 있지만, 정제된 또는 재조합으로 생산된 혈청 알부민을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 특정 구현예에서 인간 또는 다른 포유동물 또는 동물에서 자연적으로 발견되지 않는 항-염증성 폴리펩타이드를 함유한다. 그러나, 본 발명의 조성물은 인간 또는 다른 포유동물 또는 동물에서 자연적으로 발견되는 항-염증성 폴리펩타이드를 포함할 수 있고, 단, 본 조성물은 생물학적 분자가 실질적으로 없는 (예컨대 비-항-염증성 폴리펩타이드, 핵산, 지질, 탄수화물, 및 대사물)이고, 이들은 생체내에서 항-염증성 폴리펩타이드와 관련되거나 항-염증성 폴리펩타이드로 공-정제된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “생물학적 분자가 실질적으로 없는”이란, 본 조성물의 건조 중량의 5% 미만이 항-염증성 폴리펩타이드가 아닌 생물학적 분자로 만들어진다는 것을 의미한다. 그와 같은 생물학적 분자가 실질적으로 없는 조성물은 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 0.01%, 또는 그 미만의, 항-염증성 폴리펩타이드가 아닌 생물학적 분자를 가질 수 있다. 따라서, 예를 들면, 본 조성물은 혈액, 상기에서 논의된 그와 같은 단백질, 지방산, 콜레스테롤, 비-단백질 응고 인자, 대사물, 등에서 풍부한 생물학적 분자가 실질적으로 없을 수 있다. 또한, 본 조성물은 적혈구, 백혈구, 및 혈소판, 및 세포 단편을 포함하는 세포가 실질적으로 없을 수 있다.
본 발명의 조성물은 적어도 1 mg (예를 들면, 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 mg, 또는 그 초과)의 항-염증성 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 조성물은 하기와 같은 항-염증성 폴리펩타이드의 양을 포함할 수 있다: 약 1 mg 내지 약 1000 mg (예를 들면, 약 5 mg 내지 약 900 mg, 약 5 mg 내지 약 800 mg, 약 5 mg 내지 약 700 mg, 약 5 mg 내지 약 600 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 400 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 250 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 75 mg 내지 약 500 mg, 약 75 mg 내지 약 400 mg, 약 75 mg 내지 약 300 mg, 약 75 mg 내지 약 250 mg, 약 75 mg 내지 약 200 mg, 약 75 mg 내지 약 150 mg, 약 75 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 또는 전술한 종료점 중 2개를 포함하는 임의의 다른 범위).
본 발명의 조성물은 적어도 1 mg/ml (예를 들면, 적어도 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 mg/ml 또는 그 초과)의 항-염증성 폴리펩타이드를 함유하는 용액을 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 조성물은 하기의 농도를 갖는 항-염증성 폴리펩타이드를 포함할 수 있다: 약 1 mg/ml 내지 약 1000 mg/ml (예를 들면, 약 5 mg/ml 내지 약 900 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 800 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 700 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 600 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 500 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 500 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 500 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 약 75 mg/ml 내지 약 500 mg/ml, 약 75 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 약 75 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 약 75 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 약 75 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 75 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 약 75 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 약 100 mg/ml 내지 약 500 mg/ml, 약 100 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 약 100 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 약 100 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 약 100 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 또는 전술한 종료점 중 2개를 포함하는 임의의 다른 범위).
본 발명의 조성물은 약제학적 조성물을 포함한다. 그와 같은 약제학적 조성물은 1종 이상의 항-염증성 폴리펩타이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 추가로, 본 발명의 항-염증성 폴리펩타이드 이외의 단백질 및/또는 화학치료제를 포함할 수 있다. 다른 단백질은 치료제, 예컨대 치료적 항체일 수 있다. 치료적 단백질 또는 항체는 본 발명의 항-염증성 폴리펩타이드가 강화되거나 증강되는 항-염증성 특성 또는 다른 특성을 가질 수 있다. 대안적으로, 다른 단백질은 하기일 수 있다: 담체 단백질, 예컨대 혈청 알부민 (예를 들면, HSA). 혈청 알부민 (예를 들면, HAS, BSA, 등)는 정제되거나 재조합으로 생산될 수 있다. 약제학적 조성물 중 항-염증성 폴리펩타이드(들)을 혈청 알부민과 혼합하여, 항-염증성 폴리펩타이드는 혈청 알부민 상에 효과적으로 “로딩”될 수 있고, 이것은, 다량의 항-염증성 폴리펩타이드가 염증의 부위에 성공적으로 전달되도록 한다. 화학치료제는, 예를 들면, 항암 화학치료제일 수 있다. 그와 같은 화학치료제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 젬시타빈, 도세탁셀, 블레오마이신, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 트라메티닙, 베바시주맙, 수니티닙, 소라페닙, 트라스투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 리툭시맙, 이필리무맙, 라파마이신, 템시롤리무스, 에버롤리무스, 메토트렉세이트, 독소루비신, 아브락산, 폴피리녹스, 시스플라틴, 카보플라틴, 5-플루오로우라실, 테이스모, 파클리탁셀, 프레드니손, 레보티록신, 및 페메트렉세드.
방법
본 발명의 항-염증성 폴리펩타이드는 염증을 감소시키고/거나 과도한 염증(급성 또는 만성적이든지)과 관련된 병채를 치료하는 강력한 도구를 제공한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 “치료한다”, “치료하는” 및 유사한 용어는 의료 병태의 증상을 안정화시키고, 감소시키고, 그 발생을 예방하거나 치료하는 것을 의미한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기의 발현 수준 및/또는 활성을 감소시키는 방법을 제공한다 적어도 1종 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 또는 그 초과)의 전-염증 사이토카인(들), 대상체의 염증 부위에서. 본 방법은 본 발명의 항-염증성 폴리펩타이드 (또는 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물)을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 전-염증 사이토카인는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: NF-kB, TNFα, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23, MCP-1, MMP-1, 및 MMP-9.상기 감소는 사이토카인의 발현 또는 활성에서 적어도 10% (예를 들면, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 또는 그 초과)의 감소일 수 있다.
본 발명은 또한, 하기의 발현 수준 및/또는 활성의 증가를 억제하는 방법을 제공한다: 적어도 1종 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 또는 그 초과)의 전-염증 사이토카인(들), 대상체의 염증의 잠재적 부위에서. 본 방법은 본 발명의 항-염증성 폴리펩타이드 (또는 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물)을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 전-염증 사이토카인는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: NF-kB, TNFα, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23, MCP-1, MMP-1, 및 MMP-9. 본 방법은 그와 같은 증가를 하기로 제한하여 증가된 사이토카인 발현 및/또는 활성을 억제할 수 있다: 20% 이하 (예를 들면, 15%, 12.5%, 10%, 7.5%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 그 미만).
본 발명은 또한, 만성적 염증과 관련된 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 만성적 염증과 관련된 병태는 하기일 수 있다: 과민성 장 질환, 궤양성 대장염, 대장염, 크론병, 특발성 폐 섬유증, 천식, 각막염, 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 고양이 또는 인간 면역결핍 바이러스 (FIV 또는 HIV) 감염, 암, 연령 관련 염증 및/또는 줄기세포 기능이상 (예를 들면, Nlrp3 발현에서 연령 관련 증가, 근육 줄기세포에서 SOCS3의 연령 관련 상승, 등), 이식편 대 숙주 질환 (GVHD), 켈로이드, 경피증, 비만, 당뇨병, 당뇨병성 상처, 다른 만성적 상처, 죽상경화증, 다발성 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 황반 변성, 통풍, 위궤양, 위염, 점막염, 톡소플라스마증, 및 만성적 바이러스 또는 미생물 감염 (예를 들면, 만성적 박테리아 또는 원생동물 감염). 본 방법은 본 발명의 항-염증성 폴리펩타이드 (또는 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물)을 병태로부터 고통받고 있거나 그것이 쉽게 생기는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한, 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 섬유증은, 예를 들면, 폐 섬유증, 진피 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 또는 이온화 방사선에 의해 야기된 섬유증일 수 있다. 본 방법은 본 발명의 항-염증성 폴리펩타이드 (또는 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물)을 섬유증으로 고통받고 있거나 그것이 쉽게 생기는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 암은 결장암, 유방암, 백혈병, 림프종, 난소암, 전립선암, 간암, 폐암, 고환암, 자궁경부암, 방광암, 자궁내막 암, 신장암, 흑색종, 갑상선 또는 뇌의 암, 또는 안과 암일 수 있다. 본 방법은 본 발명의 항-염증성 폴리펩타이드 (또는 예를 들면, 항-염증성 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물)을 암으로 고통받는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
전술한 방법 중 임의의 것에 대해, 상기 대상체는 동물, 예컨대 사육된 동물 (예를 들면, 말, 소, 돼지, 염소, 양, 토끼, 닭, 칠면조, 오리, 등), 애완 (예를 들면, 개, 고양이, 토끼, 햄스터, 게르빌, 새, 물고기, 등), 실험실 동물 (예를 들면, 마우스, 랫트, 원숭이, 침팬지, 올빼미, 물고기, 등), 동물원 동물 (예를 들면, 고릴라, 오랑우탄, 침팬지, 원숭이, 코끼리, 낙타, 얼룩말, 야생돼지, 사자, 호랑이, 기린, 곰, 새, 등), 야생 동물 (예를 들면, 사슴, 늑대, 퓨마, 새, 등), 또는 인간일 수 있다.
전술한 방법 중 임의의 것과 함께, 항-염증성 폴리펩타이드(들)는 동물의 유형, 동물의 크기, 및 치료될 병태에 좌우되는 용량 및 빈도로 투여될 수 있다. 전형적으로, 항-염증성 폴리펩타이드는 하기의 양으로 매일 (또는 하루 걸러, 또는 매주) 투여된다: 약 1 mg 내지 약 1000 mg (예를 들면, 약 5 mg 내지 약 900 mg, 약 5 mg 내지 약 800 mg, 약 5 mg 내지 약 700 mg, 약 5 mg 내지 약 600 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 400 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 250 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 75 mg 내지 약 500 mg, 약 75 mg 내지 약 400 mg, 약 75 mg 내지 약 300 mg, 약 75 mg 내지 약 250 mg, 약 75 mg 내지 약 200 mg, 약 75 mg 내지 약 150 mg, 약 75 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 또는 전술한 종료점 중 2개를 포함하는 임의의 다른 범위). 1일 용량은 하루 동안 1회 투여될 수 있거나, 하루 동안 다중 시점에서 취해진 더 작은 용량으로 나누어진다. 인간 (및 다른 유사하게-크기의 포유동물)에 대해, 5mg/kg의 용량이 하루 걸러 투여될 수 있다. 항-염증성 폴리펩타이드는 고정된 기간 동안 (예를 들면, 2-3 주 동안), 간격으로 (예를 들면, 폴리펩타이드를 2-3 주 동안 투여하고, 2-3 주 동안 기다리고, 그 다음 상기 사이클을 반복한다) 투여될 수 있거나, 전-염증 사이토카인 수준과 같은 회수가 감소되거나 안정화되었을 때까지, 만성적 염증성 병태 또는 섬유증은 완화되거나 암암이 차도가 있었다.
전술한 방법 중 임의의 것과 함께 항-염증성 폴리펩타이드 (또는 그와 같은 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물)의 투여는 정맥내로, 복강내로, 비경구, 동소이식으로, 피하로, 국소로, 비강으로, 경구로, 설하로, 안구내로, 나노입자-기반 전달 시스템을 사용하는 이식가능 데포, 마이크로니들 패치, 마이크로구형체, 비드, 삼투 또는 기계적 펌프, 및/또는 다른 기계적 수단에 의해 수행될 수 있다.
전술한 방법 중 임의의 것과 함께, 항-염증성 폴리펩타이드 (또는 그와 같은 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물)는 염증을 감소 또는 예방하거나 만성적 염증 또는 섬유증을 치료 또는 예방하거나 암을 치료하기 위해 설계된 또 다른 약물과 함께 투여될 수 있다. 각 경우에, 항-염증성 폴리펩타이드는 다른 약물의 투여 전에, 동시에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 암의 치료에 대해, 항-염증성 폴리펩타이드(들)는 스테로이드, 안트라사이클린, 갑상선 호르몬 대체 약물, 티미딜레이트-표적화된 약물, 키메라성 항원 수용체/T 세포 요법, 및 다른 세포 요법로 구성된 군으로부터 선택된 화학치료제와 함께 투여될 수 있다. 특정 화학치료제는, 예를 들면, 젬시타빈, 도세탁셀, 블레오마이신, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 트라메티닙, 베바시주맙, 수니티닙, 소라페닙, 트라스투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 리툭시맙, 이필리무맙, 라파마이신, 템시롤리무스, 에버롤리무스, 메토트렉세이트, 독소루비신, 아브락산, 폴피리녹스, 시스플라틴, 카보플라틴, 5-플루오로우라실, 테이스모, 파클리탁셀, 프레드니손, 레보티록신, 및 페메트렉세드를 포함한다.
대안적으로, 암을 치료하는 방법에 대해, 항-염증성 폴리펩타이드(들) (또는 그와 같은 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물)는 방사선 요법과 함께 투여될 수 있다. 또, 항-염증성 폴리펩타이드(들)는 방사선 요법의 투여 전 또는 그 후에 투여될 수 있다.
본 발명의 전술한 방법 중 임의의 것은 추가로, 치료적 처치의 효능을 평가하는 단계를 포함한다. 본 발명의 항-염증성 폴리펩타이드가 조직 염증을 감소시키고 염증성 매개체 예컨대 IL-1, IL-6, IL-12, 및 TNFα의 과도한 생산을 억제하는 입증할 수 있는 능력을 가지고 있기 때문에, 조직 및 혈청 (데이터 도시되지 않음) 모두에서, 치료적 처치의 효능은 상기 수준이 치료에 적절하게 반응했는 지를 결정하기 위해 (예를 들면, 혈청에서) 그와 같은 사이토카인의 수준을 측정하여 평가될 수 있다. 사이토카인 수준에 따라, 항-염증성 폴리펩타이드(들)의 복용량은 필요에 따라 상하로 조정될 수 있다.
실시예
실시예 1:펩타이드 디자인
폴리펩타이드를 교대로 Xm 및 Yn 모듈의 스트리아파틱 (striapathic) 영역을 포함하도록 인실리코로 설계하였고, 각각의 Xm 모듈은 1 내지 5개의 친수성 아미노산 잔기를 가지며 각각의 Yn 모듈은 1 내지 5개의 소수성 잔기를 갖는다.
초기 디자인은 약 10개의 아미노산 잔기의 총 길이를 갖는 스트리아파틱 영역으로 이루어진 폴리펩타이드에 주력하였고, 각각의 Xm 모듈은 1 또는 2개의 친수성 아미노산 잔기를 가지며 각각의 Yn 모듈은 1 또는 2개의 소수성 잔기를 갖고, 소수성 대 친수성 아미노산 잔기의 비율은 약 1:1이다. 이러한 폴리펩타이드는 나선의 한쪽에 소수성 표면 및 나선의 반대쪽에 친수성 표면을 갖는 양친매성, 나선형 이차 구조를 갖는 것으로 예측되었다.
약 10개의 아미노산 잔기의 총 길이를 유지하지만 친수성 또는 소수성 모듈에서 가능한 아미노산 잔기의 수를 2에서 3으로 확장시키고 소수성 대 친수성 비율을 변화시킨 부가적인 펩타이드 디자인을 이후에 생성하였다. 예를 들어, 3개의 소수성 아미노산 잔기를 갖는 더 큰 소수성 모듈을 1개의 친수성 아미노산 잔기를 갖는 더 짧은 친수성 모듈과 결합하여, 더 강한 소수성 특성을 가질 것으로 예측되는 폴리펩타이드를 생성하였다. 이러한 펩타이드는 양친매성, 나선형 이차 구조를 유지하지만 나선의 한쪽에 더 큰 소수성 표면을 가지고 다른쪽에 상대적으로 더 작은 친수성 표면을 가질 것으로 예측되었다. 유사하게, 3개의 친수성 아미노산 잔기를 갖는 더 큰 친수성 모듈을 1개의 소수성 아미노산 잔기를 갖는 더 짧은 소수성 모듈과 결합하여, 더 강한 친수성 특성을 갖는 펩타이드를 생성하였다. 이러한 펩타이드 역시 양친매성, 나선형 이차 구조를 유지하지만, 나선의 한쪽에 더 큰 친수성 표면을 가지고 다른쪽에 상대적으로 더 작은 소수성 표면을 가질 것으로 예측되었다.
다른 펩타이드 디자인은 하기를 포함하였다: 4 또는 5개의 친수성 아미노산 잔기 및/또는 4 또는 5개의 소수성 아미노산 잔기의 모듈을 갖는 폴리펩타이드; 약 10개의 아미노산 잔기의 총 길이를 갖지만 소수성 아미노산 잔기가 결여된 폴리펩타이드; 각각 단일 아미노산 잔기로 이루어진, 친수성 및 소수성 모듈을 갖는 폴리펩타이드; 및 프롤린-풍부 폴리펩타이드. 마지막으로, 상기 더 작은 펩타이드 디자인 중 2개를 포함하는 더 큰 폴리펩타이드를 또한 생성하였다.
전술한 바와 같이 디자인된 예시적인 폴리펩타이드가 하기 표 3-9에 제시되어 있다. 개발된 폴리펩타이드의 유형을 보다 명확하게 하기 위해, 상기 펩타이드를 클래스 (class)로 편성하였다. 전형적으로, 특정 클래스의 폴리펩타이드의 스트리아파틱 영역은 적어도 6 또는 7개의 아미노산 잔기 길이의 소수성 및 친수성 모듈의 공통 서열을 공유한다. 그러나, 데이터는 동일한 서열을 가지나 N-말단에서 C-말단 방향이 역전된 폴리펩타이드가 놀랍게도 유사한 항염증 활성을 가진다는 것을 나타내기 때문에, 이러한 폴리펩타이드를 동일한 클래스에 유지하려고 노력해왔다. 따라서, 일부 폴리펩타이드는 소수성 및 친수성 모듈의 공통 서열이 6개 미만의 아미노산 잔기 길이임에도 불구하고 동일한 클래스로 분류되었다. 또한, 폴리펩타이드 중 일부는 둘 이상의 클래스의 소수성 및 친수성 모듈의 공통 서열을 함유하기 때문에 다르게 분류될 수 있었다. 따라서, 상기 분류 체계는 폴리펩타이드를 구조적 및 기능적 유사성을 중심으로 편성하기 위한 틀을 제공하기는 하지만, 상이한 폴리펩타이드 간의 관계의 모든 양상을 포착하지는 않는다.
표 3은 식 II에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 갖는, 다양한 클래스 I 폴리펩타이드를 제시한다 (즉, Y1a-Y1b-Y1c-X1a-Y2a-Y2b-Y2c). 클래스 I 폴리펩타이드의 2개의 상이한 유형이 표 3에 제시되어 있다: 식 II에 상응하는 서열로 이루어진 스트리아파틱 영역을 갖는 펩타이드 (즉, Y1a-Y1b-Y1c-X1a-Y2a-Y2b-Y2c-X2a-Y3a-X3a); 및 식 III에 상응하는 서열로 이루어진 스트리아파틱 영역을 갖는 펩타이드 (즉, X2a-Y3a-X3a-Y1a-Y1b-Y1c-X1a-Y2a-Y2b-Y2c). 또한, 식 I에 상응하지만, 식 II 또는 III에 상응하지 않는 서열을 갖는 스트리아파틱 영역을 갖는 펩타이드가 제시되어 있다.
표 3: 클래스 I 폴리펩타이드
표 4는 일부 유사(quasi)-클래스 I 폴리펩타이드를 제시한다. 이들 펩타이드는 식 II의 스트리아파틱 서열에 유사한 서열을 포함하지만 (즉, Y1a-Y1b-Y1c-X1a-Y2a-Y2b-Y2c-X2a-Y3a-X3a), 소수성 아미노산 잔기는 모두 특정 친수성 아미노산 잔기로 대체되었다.
표 4: 유사-클래스 I 폴리펩타이드
표 5는 다양한 클래스 II, 서브-클래스 1 폴리펩타이드를 제시한다. 상기 제시된 펩타이드는 식 X에 상응하는 서열로 이루어진 스트리아파틱 영역 (즉, Y1a-Y1b-X1a-X1b-Y2a-Y2b-X2a-X2b-Y3a-X3a), 또는 식 XI에 상응하는 서열로 이루어진 스트리아파틱 영역 (즉, X1a-Y1a-X2a-X2b-Y2a-Y2b-X3a-X3b-Y3a-Y3b)을 갖는다.
표 5: 클래스 II, 서브-클래스 1 폴리펩타이드
표 6은 하기를 포함하는 다양한 상이한 클래스에 속하는 폴리펩타이드를 제시한다: 클래스 II 펩타이드 (식 VI 내지 XVI 중 어느 것에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 가짐); 클래스 II, 서브-클래스 2 (식 VIII 및 XII에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 가짐); 클래스 II, 서브-클래스 3 (식 IX에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 가짐); 클래스 II, 서브-클래스 4 (식 XIV 및 XV에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 가짐); 클래스 II, 서브-클래스 5 (식 XIII 및 XVI에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 가짐); 클래스 III 펩타이드 (식 XVII 내지 XX 중 어느 것에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 가짐); 클래스 III, 서브-클래스 1 펩타이드 (식 XIX 또는 XX에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 가짐); 클래스 IV 펩타이드 (식 IV 및 V에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 가짐); 클래스 V 펩타이드 (식 XXI에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 가짐); 클래스 VI 펩타이드 (식 XXII 및 XXIII에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 가짐); 클래스 VII 펩타이드 (식 XXIV 내지 XXVI 중 어느 것에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 가짐); 클래스 VIII 펩타이드 (식 XXVII 내지 XXXII 중 어느 것에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 가짐); 클래스 VIII, 서브-클래스 3 및 4 펩타이드 (각각 식 XXXI 및 XXXII에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 가짐); 클래스 IX 펩타이드 (식 XXXIII 내지 XXXVIII 중 어느 것에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 가짐); 클래스 IX, 서브-클래스 3 및 4 펩타이드 (각각 식 XXXVII 및 XXXVIII에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 가짐); 및 클래스 XIII (식 L에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 가짐). 클래스 VIII, 서브-클래스 3 및 클래스 IX, 서브-클래스 3의 폴리펩타이드는 소수성 및 친수성 모듈의 동일한 서열을 공유하지만, N-말단에서 C-말단 방향이 역전되었기 때문에, 이들은 동일한 클래스 및 서브-클래스로 분류될 수 있었다. 유사하게, 클래스 VIII, 서브-클래스 4 및 클래스 IX, 서브-클래스 4의 폴리펩타이드는 소수성 및 친수성 모듈의 동일한 서열을 공유하지만, N-말단에서 C-말단 방향이 역전되었기 때문에, 이들은 동일한 클래스 및 서브-클래스로 분류될 수 있었다.
표 6: 클래스 II 내지 클래스 IX 및 클래스 XIII 폴리펩타이드
표 7은 클래스 VIII 내지 XI의 폴리펩타이드를 제시한다. 표 7에 제시된 모든 펩타이드는 4 또는 5개의 친수성 아미노산 잔기를 갖는 친수성 모듈 및/또는 4 또는 5개의 소수성 아미노산 잔기를 갖는 소수성 모듈을 포함하는 스트리아파틱 영역을 갖는다. 클래스 VIII, 서브-클래스 1 펩타이드는 식 XXVIII 또는 XXIX에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 가지고; 클래스 VIII, 서브-클래스 2 펩타이드는 식 XXX에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 가지며; 클래스 IX, 서브-클래스 1 펩타이드는 식 XXXIV 또는 XXXV에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 가지고; 클래스 IX, 서브-클래스 2 펩타이드는 식 XXXVI에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 가지며; 클래스 X 펩타이드는 식 XXXIX 내지 XLIII 중 어느 것에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 가지고; 클래스 XI 펩타이드는 식 XLIV 내지 XLVIII 중 어느 것에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 갖는다. 클래스 VIII, 서브-클래스 1 및 클래스 IX, 서브-클래스 1의 폴리펩타이드는 소수성 및 친수성 모듈의 동일한 서열을 공유하지만, N-말단에서 C-말단 방향이 역전되었기 때문에, 이들은 동일한 클래스 및 서브-클래스로 분류될 수 있었다. 유사하게, 클래스 VIII, 서브-클래스 2 및 클래스 IX, 서브-클래스 2의 폴리펩타이드는 소수성 및 친수성 모듈의 동일한 서열을 공유하지만, N-말단에서 C-말단 방향이 역전되었기 때문에, 이들은 동일한 클래스 및 서브-클래스로 분류될 수 있었다.
표 7: 클래스 VIII 내지 XI 폴리펩타이드
표 8은 클래스 XII 및 클래스 XIV의 폴리펩타이드를 제시한다. 클래스 XII 펩타이드는 식 XLIX에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 갖는다 (즉, Y1a-X1a-Y2a-X2a-Y3a-X3a). 클래스 XII 펩타이드는 베타-가닥 이차 구조를 채택할 것으로 예측된다. 클래스 XIV 펩타이드는 식 LI-LIV 중 하나에 상응하는 서열을 포함하는 스트리아파틱 영역을 갖는 프롤린-풍부 펩타이드이다.
표 8: 베타-가닥 및 프롤린-풍부 폴리펩타이드
표 9는 펩타이드 결합 및, 선택적으로, 짧은 펩타이드 링커 (예컨대 , 트리-글리신 (GGG) 링커)에 의해 연결된 클래스 I, 클래스 II, 및/또는 클래스 III 펩타이드의 조합을 포함하는 융합 펩타이드를 제시한다.
표 9: 펩타이드 조합
표 3-9 각각에서, RP#는 특정 펩타이드 서열을 확인하는데 사용되는 무작위로 할당된 지정이다. “결합 E” (각 표에서 컬럼 3 참고)는 개별적인 펩타이드가 NFkB 클래스 II 단백질인 RelB의 단백질 이량체화 도메인에 결합할 때 방출되는 에너지의 예측된 측정치에 해당한다 (하기 실시예 2 참고).
실시예 2:Rel B에 대한 펩타이드의 예측된 결합
NF-kB 복합체가 염증을 조절하는 신호전달 경로에서 중요 성분으로 알려져 있으므로, 항-염증 활성을 갖는 펩타이드를 확인하기 위해 이를 표적으로 선택하였다. NF-kB 클래스 II 단백질 (예컨대 ,RelA, RelB, cRel, NF-kB1, 및 NF-kB2)에서 발견되는 이량체화 도메인에 의해 매개되는, NF-kB의 이량체화 (동종 또는 이종)는 NF-kB 복합체의 활성화 및 그의 전-염증성 (pro-inflammatory) 신호의 생성에 필수적이다. 따라서, 펩타이드 디자인을 RelB (NCBI Acc. No. NP_033072.2)의 이량체화 도메인에 특이적으로 결합하는 능력에 대해 선택하였는데, 이러한 결합이 NF-kB 이량체화 및 활성화를 억제할 것임을 목표로 하였다.
Rel B의 이량체화 도메인에 결합하는 펩타이드를 보스턴 대학에서 개발된 웹 기반의 ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 인실리코로 평가하였다. ClusPro™ 알고리즘은 단백질 표적 및 추정적인 리간드 간의 도킹된 형태를 필터링하고 표면 상보성을 결정하여, 상기 형태를 이들의 클러스터링 특성에 기초하여 순위를 매긴다. 자유 에너지 필터는 가장 낮은 탈용매 (desolvation) 및 정전기 에너지를 갖는 복합체를 선택한다. 이후 클러스터링을 사용하여 국소 최저치 (local minima)를 스무딩(smooth)하고, 결합 부위에서 자유 에너지와 관련된 특성인 가장 넓은 에너지 웰 (well)을 갖는 것을 선택한다. 이 방법을 사용하여, 리간드가 특정 표적에 대해 갖는 친화도를 평가할 수 있고, 그 결과 리간드에 순위를 매긴 다음 시험관내 또는 생체내 생물학적 활성을 시험할 수 있다.
ClusPro™ 알고리즘에 의해 계산된 결합 에너지는 표 3-9의 3번째 컬럼에 각 펩타이드에 대해 나타나 있다. 표 3-9 각각에서, 펩타이드는 가장 높은 결합 에너지부터 가장 낮은 결합 에너지까지, 계산된 RelB 결합 에너지에 따라 순위가 매겨져 있다. RelB 결합 에너지를 사용하여, 특히 (i) 증가하거나 또는 감소하는 소수성, (ii) 양/음 전하 밀도, 및 (iii) 펩타이드의 소수성 및 친수성 면의 호 (arc)를 변화시키는 것과 관련하여, 펩타이드의 구조-기능 관계를 조사하였다. 표 10 (하기)에 나타난 펩타이드는 상기 연구 결과를 설명하기 위해 사용될 것이다.
표 10: RelB에 대한 선택된 펩타이드의 예측된 결합
NF-kB의 RelB 서브유닛의 구조적 모델이 도 1에 나타나 있다. 이량체화 부위를 갖는 아미노산은 이들의 소수성 또는 친수성 특성을 표시하기 위해 음영처리되어 있다. 특히, 자홍색의 아미노산 잔기는 친수성인 반면, 청록색의 아미노산 잔기는 소수성이다. 이량체화 도메인의 결합 포켓 내의 친수성 및 소수성 아미노산 잔기의 별개의 위치를 고려할 때, 양친매성 이차 구조를 갖는 스트리아파틱 펩타이드가 이량체화 도메인 결합 포켓에 부위-특이적으로 결합할 가능성이 있음이 명백하다.
RP-182 (서열식별번호: 121)의 이차 구조 및 RelB (서열식별번호: 367) 에 대한 그의 결합이 도 2에 모델링되어 있다. 우측 패널에서 볼 수 있는 바와 같이, RP-182의 예측된 이차 구조는 별개의 소수성 및 친수성 면을 갖는데, 이들은 거의 동일한 면 호 (facial arc)를 포함하고 (또한 도 9 참고) 부피가 크다. 전반적으로, RP-182의 구조는 높은 소수성 및 높은 양이온성 (총 5개의 양이온성 아미노산 잔기를 가짐)을 갖는다. RP-182의 이러한 특징은 하기 표 11에 요약되어 있다. 구조 모델링에 기초하여, RP-182는 -944.8 kcal/mol의 추정상 결합 에너지로, RelB 이량체화 도메인 결합 포켓에 높은 친화도로 결합한다.
RP-166 (서열식별번호: 112)의 이차 구조 및 RelB (서열식별번호: 367)에 대한 그의 결합이 도 3에 모델링되어 있다. 우측 패널에서 볼 수 있는 바와 같이, RP-166의 예측된 이차 구조 역시 별개의 소수성 및 친수성 면을 가지며, 이들은 거의 동일한 면 호를 포함한다 (또한 도9 참고). RP-166의 스트리아파틱 영역이 RP-182와 동일한 (비록 역전되어 있지만) 모듈 구조를 갖기 때문에 (식 X 및 XI 비교), 이러한 특징은 놀랍지 않다. RP-182와 마찬가지로, RP-166의 소수성 및 친수성 표면은 부피가 크지만, RP-166은 RP-182에 비해 소수성 부피 대 친수성 부피의 더 큰 비율을 갖는다. 또한, RP-166이 동일한 수의 양이온성 아미노산 잔기 및 음이온성 아미노산 잔기를 가지므로, RP-166의 양이온성은 RP-182에 비해 유의미하게 감소된다. RP-166의 이러한 특징은 하기 표 11에 요약되어 있다. 구조적 모델링에 기초하여, RP-166은 RP-182보다 훨씬 더 높은 친화도로 RelB 이량체화 도메인 결합 포켓에 결합하며, -1,044.8 kcal/mol의 추정상의 결합 에너지를 갖는다.
RP-113 (서열식별번호: 39)의 이차 구조 및 RelB (서열식별번호: 367)에 대한 그의 결합이 도 4에 모델링되어 있다. 우측 패널에서 볼 수 있는 바와 같이, RP-113의 예측된 이차 구조 역시 별개의 소수성 및 친수성 면을 가지지만, 소수성 면은 친수성 면보다 훨씬 더 큰 면 호를 포함한다. 도 9에 나타난 바와 같이, RP-113의 극성면의 면 호는 단지 60°인 반면, 비극성면의 면 호는 300°다. 더 큰 소수성 표면으로의 이러한 이동과 일치하게도, RP-113은 RP-182 또는 RP-166보다 더 큰 소수성 부피뿐만 아니라, 유의미하게 더 큰 소수성 대 친수성 부피의 비율을 갖는다. 하기 표 11을 참고한다. RP-166과 마찬가지로, RP-113이 동일한 수의 양이온성 아미노산 잔기 및 음이온성 아미노산 잔기를 가지므로, RP-113의 양이온성은 RP-182에 비해 유의미하게 감소된다. 구조적 모델링에 기초하여, RP-113은 본 발명의 펩타이드에 대해 예측된 가장 높은 친화도 중 하나로 RelB 이량체화 도메인 결합 포켓에 결합하며, -1,208.9 kcal/mol의 추정상 결합 에너지를 갖는다.
RP-387 (서열식별번호: 173)의 이차 구조 및 RelB (서열식별번호: 367)에 대한 그의 결합이 도 5에 모델링되어 있다. 우측 패널에서 볼 수 있는 바와 같이, RP-387의 예측된 이차 구조는 별개의 소수성 및 친수성 면을 갖는다. 그러나, RP-113과 달리, RP-387의 친수성 면은 소수성 면보다 훨씬 더 큰 면 호를 포함한다. 도 10에 나타난 바와 같이, RP-387의 극성 면의 면 호는 245°인 반면, 비극성 면의 면 호는 115°다. 더 큰 친수성 표면으로의 이동과 일치하게도, RP-387은 RP-182, RP-166, 및 RP-113 중 어느 것보다 더 작은 소수성 부피 뿐만 아니라 유의미하게 더 작은 소수성 대 친수성 부피의 비율을 갖는다. 하기 표 11을 참고한다. 양이온성과 관련하여, RP-387은 RP-182와 유사하며, 총 5개의 양이온성 아미노산 잔기를 갖는다. 구조적 모델링에 기초하여, RP-387은 RelB 이량체화 도메인 결합 포켓에 결합하지만, 상대적으로 불량하게 결합하며, 단지 -338.3 kcal/mol의 추정상 결합 에너지를 갖는다.
RP-289 (서열식별번호: 232)의 이차 구조 및 RelB (서열식별번호: 367)에 대한 그의 결합이 도 6에 모델링되어 있다. 우측 패널에서 볼 수 있는 바와 같이, RP-289의 예측된 이차 구조는 별개의 소수성 및 친수성 면을 갖는다. 그러나, RP-289의 소수성 면은 스크리닝된 펩타이드 중 가장 작은 것 중 하나이다. 도 9에 나타난 바와 같이, RP-289의 극성 면의 면 호는 290°인 반면, 비극성 면의 면 호는 단지 70°다. 표 11에 열거된 펩타이드 중에서, RP-289는 가장 작은 소수성 부피 및 가장 작은 소수성 대 친수성 부피의 비율을 갖는다. RP-289는 또한 표 11에 열거된 펩타이드 중 가장 높은 양이온성을 가지며, 총 7개의 양이온성 아미노산 잔기를 갖는다. 구조적 모델링에 기초하여, RP-289는, RP-182, RP-166, 및 RP-113보다 비교적 훨씬 약하긴 하지만 RelB 이량체화 도메인에 결합하며, 단지 -431.6 kcal/mol의 추정상 결합 에너지를 갖는다.
표 10 및 11은 또한 NF-kB의 RelB 서브유닛의 단편인 2개의 대조군 펩타이드 NF-CONTR2 및 NF-CONTR3을 확인한다. NF-CONTR2 및 NF-CONTR3의 서열은 구조식 I-LIII 중 어느 것과 일치하지 않는다. NF-CONTR2 (서열식별번호: 382)의 이차 구조 및 RelB (서열식별번호: 367)에 대한 그의 결합이 도 7에 모델링되어 있다. NF-CONTR3 (서열식별번호: 383)의 이차 구조 및 RelB (서열식별번호: 367)에 대한 그의 결합이 도 8에 모델링되어 있다. 어떤 펩타이드도 펩타이드의 길이 전반에 명확한 양친매성 이차 구조를 채택하지 않을 것으로 예측된다. 더욱이, ClusPro™ 알고리즘이 NF-CONTR2 및 NF-CONTR3 각각과 RelB 간의 결합 상호작용을 확인하기는 하지만, 상기 결합 에너지는 그다지 강하지 않으며, 어떤 펩타이드도 RelB 이량체화 도메인 결합 포켓에 결합하는 것을 선호하지 않는다.
표 11: 선택된 펩타이드의 물리적 특징
도 1 내지 10 및 표 11은 본 발명의 펩타이드의 구조-기능 관계의 몇 가지 중요한 양상을 보여준다. 첫째, RelB 이량체화 도메인 결합 포켓에 결합할 것으로 예측된 펩타이드 모두는 양친매성 이차 구조를 갖는다. 둘째, 더 큰 소수성 부피, 더 큰 소수성 대 친수성 부피의 비율, 및 더 큰 소수성 호 (arc)는 모두 RelB 이량체화 도메인의 결합 포켓에 대한 증가된 친화도와 관련이 있다. 셋째, 증가된 양이온성은 RelB 이량체화 도메인의 결합 포켓에 대한 감소된 결합 친화도와 관련이 있다.
클래스 I 펩타이드의 일부 “모든 친수성” 변이체를 열거하는 표 4는, 증가된 양이온성이 RelB 이량체화 도메인의 결합 포켓에 대한 감소된 결합 친화도와 관련이 있다는 결론을 잠재적으로 반박하는 것으로 보인다. 표 4의 각 펩타이드에서, 클래스 I, 식 II 펩타이드의 소수성 잔기는 단일 유형의 친수성 잔기로 대체되었다. 중요하게도, RP-173 (HHHRHHHEHQ; 서열식별번호: 99) 및 RP-195 (RRRRRRRERQ; 서열식별번호: 100) 모두는, 일반적으로 용액에서 양이온 전하를 갖는 8개의 아미노산 잔기를 가짐에도 불구하고, RelB 이량체화 도메인의 결합 포켓에 대해 높은 친화도를 갖는다 (각각 -1,002.2 및 -855.2 kcal/mol). 히스티딘 및 아르기닌 모두가 큰 측쇄를 가지기 때문에, 이들의 높은 RelB 결합 친화도에 대한 가능한 설명은 측쇄에서 전하를 띠지 않는 탄화수소 그룹이 소수성 잔기가 친수성 잔기로 바뀜으로써 소실된 일부 소수성을 제공한다는 것이다. 또한, RelB에 결합될 때, 히스티딘 및 아르기닌 잔기 중 일부는 전하를 띠지 않는 상태를 채택할 수 있다. 따라서, 표 4는 히스티딘 및 아르기닌이, 적어도 RelB 이량체화 도메인 결합 포켓에 대한 펩타이드의 결합 친화도와 관련하여, 유사-소수성 능력으로 기능할 수 있음을 나타냄으로써 본 발명의 펩타이드의 구조-기능 관계를 밝힌다. 따라서, 본 발명의 일부 펩타이드에서, 히스티딘 또는 아르기닌을 1개 또는 2개의 소수성 아미노산 잔기로 이루어진 소수성 모듈에 인접하여 배치하는 것이 에너지적으로 유리할 수 있다.
실시예 3: 펩타이드 결합에 관여하는 RelB 아미노산 잔기
RelB 이량체화 도메인의 결합 포켓의 윤곽을 잡는 아미노산 잔기의 모델이 도 11에 나타나 있다. 상기 모델은 Glu-298, Asp-330, 및 His-332이 결합 포켓의 윤곽을 잡는 핵심적인 친수성 아미노산 잔기인 반면, Tyr-300, Leu-301, Leu-302, 및 Leu-371이 중요한 소수성 잔기임을 보여준다. RP-182 펩타이드 (서열식별번호: 121)의 막대 도표가 추가된 동일한 모델이 도 12에 나타나 있다. 도 12의 점선은 (1) RP-183의 Lys-7 및 RelB의 Asp-330, 및 (2) RP-183의 Lys-4 및 RelB의 Glu-298 간의 이온 결합을 나타낸다. 상호 작용을 더 안정화시키는 것은 RP-183의 Arg-8 및 RP-183의 카복시 말단 Lys-10 사이에 형성된 이온내 결합이다. 이온 결합 외에도, 많은 반데르발스 상호작용이 있다. 명확성을 위해, RP-182의 Phe-9와 Rel-B의 Leu-371의 상호작용만이 표시되어 있다. 그러나, RP-183의 소수성 면 상의 다른 소수성 아미노산 잔기가 Rel-B의 이량체화 부위의 틈 (cleft)의 소수성 “바닥 (floor)”과 상호작용한다.
본 발명의 상이한 펩타이드들의 결합과 관련된 이온 및 반데르발스 상호작용의 분석은 상기 펩타이드가 Leu-281, Ile-283, Cys-284, Glu-298, Tyr-300, Leu-301, Leu-302, Cys-303, Ile-311, Ser-312, Ala-329, Asp-330, Val-331, His-332, Gln-334, 및 Leu-371로 이루어진 군으로부터 선택된 RelB 아미노산 잔기의 하위집단에 결합한다는 것을 밝혀내었다. 하기 표 13을 참고한다. Tyr-300, Leu-302, 및 His-332는 이량체화에 매우 중요한 것으로 문헌에 표시되어 있다. 본 발명의 펩타이드에 의한 결합에 가장 중요한 아미노산은 Glu-298, Tyr-300, Leu-302, Asp-330, Gln-334, 및 Leu-371을 포함한다.
실시예 4:RelB 이외의 단백질 표적에 대한 펩타이드의 결합
표 3-9에 나타난 펩타이드의 하위집단을 인실리코로 추가로 평가하여 이들이 RelB 이외의 염증 반응에 관여하는 신호전달 단백질에 결합하는지 여부를 결정하였다. 그렇게 함으로써, NF-kB의 RelB 서브유닛의 이량체화 틈이 많은 다른 신호전달 분자에서 구조적 유사성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 이러한 구조적 유사성과 일치하게도, 본 발명의 펩타이드는, 하기를 포함하는 염증 캐스케이드에서의 중요한 신호전달 분자에 높은 친화도로 결합할 것으로 예측된다 (ClusPro™ 알고리즘에 의해): TGFβ (NCBI Acc. No. NP_000651.3; 서열식별번호: 368); Notch1 (GenBank Acc. No. AAG33848.1; 서열식별번호: 369); Wnt8R (NCBI Acc. No. XP_005214377.1; 서열식별번호: 370); TRAIL (GenBank Acc. No. EAW78466.1; 서열식별번호: 371); IL6R (NCBI Acc. No. NP_786943.1; 서열식별번호: 372); IL10R (NCBI Acc. No. NP_001549.2; 서열식별번호: 373); EGFR (GenBank Acc. No. AAR85273.1; 서열식별번호: 374); 및 CDK6 (NCBI Acc. No. NP_001250.1; 서열식별번호: 375). 본 발명의 대표적인 펩타이드 및 상기 펩타이드와 이들 각각의 신호전달 분자 사이의 예측된 결합 에너지가 하기 표 12A 및 12B에 나타나 있다.
표 12A: 상이한 염증 표적에 대한 선택된 펩타이드의 예측된 결합
표 12A: 상이한 염증 표적에 대한 선택된 펩타이드의 예측된 결합
상기 데이터는 RelB에 대한 결합 강도가 다양한 염증 표적에 대한 결합 강도와 높은 상관관계가 있다는 것을 보여준다. 즉, RelB에 높은 친화도로 결합할 것으로 예측된 펩타이드는 마찬가지로 TGFβ, Notch1, Wnt8R, TRAIL, EGFR, IL6R, 및 IL10R에 높은 친화도로 결합할 것으로 예측된다.
본 발명의 펩타이드 및 각각의 TGFβ, Notch1, Wnt8R, TRAIL, EGFR, IL6R, 및 IL10R 각각 사이의 예측된 결합 상호작용의 더 정밀한 평가는 상기 펩타이드가 높은 친화도로 결합할 뿐만 아니라 표적 상의 기능적으로 매우 중요한 부위에 결합한다는 것을 보여준다. 예를 들어, 본 발명의 펩타이드는 TGFβ</g0 > 상의 수용체-결합 부위, Notch1 상의 칼슘-결합 부위, Wnt8R 상의 Wnt8-결합 부위, TRAIL 상의 수용체-결합 부위, IL6R 상의 IL6-결합 부위, IL10R 상의 IL10-결합 부위, 및 EGFR 상의 일반적인 리간드-결합 부위에 결합할 것으로 예측된다. 본 발명의 펩타이드에 의해 결합된 이들 각각의 타겟 내의 아미노산 잔기의 비한정적인 목록이 표 13에 나타나 있다.
표 13: 본 발명의 펩타이드에 의해 접촉된 표적 단백질 내의 아미노산 잔기
본 발명의 펩타이드가 표적화하는 많은 면역학적으로 중요한 신호전달 단백질을 고려할 때, 상기 데이터는 펩타이드가 다면성 (pleiotropic) 방식으로 작용하여, 광범위한 항-염증 반응을 생성하기 위해 합쳐진 많은 상이한 상호작용을 만든다는 것을 시사한다. 이는 더 고도로 표적화된 화학요법제의 사용에서 관찰된 독성 없이 질병 상태의 감소를 가능하게 할 수 있다.
실시예 5: 히스톤 변형 효소 및 리보뉴클레아제 환원효소에 대한 펩타이드의 결합
본 발명의 많은 펩타이드는 히스톤의 N-말단 영역의 구조적 특징을 공유하는 것으로 관찰되었다. 따라서, 대표적인 펩타이드를 히스톤 변형 효소에 결합하는 이들의 능력에 대해 인실리코로 평가하였다. 이러한 방식으로, 본 발명의 펩타이드는 히스톤 메틸 트랜스퍼라제 (HMT)(NCBI Acc. No. NP_048968.1; 서열식별번호: 376)에 대해 높은 친화도를 가지며, 상기 효소의 활성 부위에 가깝게 결합한다는 것이 밝혀졌다. ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 계산된, HMT에 대한 본 발명의 선택된 펩타이드의 예측된 결합 에너지가 표 14에 나타나 있다. 또한, 상기 예측된 결합 에너지는 결합 RelB에 대한 예측된 에너지와 밀접한 상관관계가 있다.
표 14: HMT, MKK7, 및 RNR에 대한 선택된 펩타이드의 결합 친화도
RP-182에 의해 결합된 히스톤 메틸 트랜스퍼라제 (HMT)의 모델이 도 13에 나타나 있다. 오렌지색 아미노산은 히스톤 메틸 트랜스퍼라제 효소의 활성 부위이다. RP-182가 활성 부위에 대한 접근을 방해하는 것으로 보이는 방식으로 활성 부위의 적어도 하나의 잔기에 결합하기 때문에, RP-182에 의한 메틸 트랜스퍼라제의 억제가 예상된다. 본 발명의 펩타이드에 의해 결합되는 HMT 내의 아미노산 잔기의 비한정적인 목록이 상기 표 13에 나타나 있다.
본 발명의 펩타이드는 또한 MAP 키나제 키나제 7 (MKK7; 서열식별번호: 417), 즉 전염증성 사이토카인에 대한 세포 반응을 매개하는 신호 전달에 관여하고 따라서 펩타이드의 항-염증 활성에 관여할 가능성이 있는 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 패밀리의 구성원에 대해 강한 예측된 친화도를 나타내는 것으로 관찰된다. 예컨대 MKK7에 대한 RP-182의 예측된 친화도는 -738.2 kcals/mol이다.
또한, 본 발명의 펩타이드는 리보뉴클레아제 환원효소 (RNR; 서열식별번호: 418) (리보뉴클레오사이드 이인산 환원효소로도 알려짐)에 대해 상당한 예측된 친화도를 나타내는 것으로 관찰되었다. 이것은 리보뉴클레오타이드로부터 데옥시리보뉴클레오타이드의 형성을 촉매하는 효소이다. 데옥시리보뉴클레오타이드는 차례로 DNA의 합성에 사용된다. RNR에 의해 촉매된 반응은 모든 살아있는 유기체에서 엄격하게 보존된다. 더욱이, RNR은 DNA 합성의 총 속도를 조절하는 중요한 역할을 하므로, DNA 대 세포 질량은 세포 분열 및 DNA 복구 동안 일정한 비율로 유지된다. RNR 효소의 다소 특이한 특징은 상기 효소가 자유 라디칼 작용 기전을 통해 진행되는 반응을 촉매한다는 점이다. RNR에 대한 기질은 ADP, GDP, CDP 및 UDP이다. dTDP (데옥시티미딘 이인산)는 또 다른 효소 (티미딜레이트 키나제)에 의해 dTMP (데옥시티미딘 일인산)로부터 합성된다. 예컨대 RNR에 대한 RP-182의 예측된 친화도는 -814.0 kcals/mol이다.
실시예 6: 대식세포 활성화와 관련된 표적에 대한 펩타이드의 결합
본 발명의 펩타이드는 또한 염증관 관련된 특성 및 종양 생성 및 전이와 관련된 특성인 대식세포 활성 및 세포자멸사 (apoptosis)와 관련된 몇 가지 단백질과 상호작용할 것으로 예측된다. 현재까지 확인된 표적은 CD47, SIRP-α, CD206, TGM2, LEGUMAIN, DC-SIGN, CSF1, CSF1R, 및 IL34를 포함한다.
인테그린 관련 단백질 (IAP)로도 알려진 CD47 (또는 “분화 클러스터 47”)은 면역글로불린 수퍼패밀리에 속하는 막통과 단백질이다. CD47 단백질은 인테그린으로 알려진 막-결합 세포 부착 수용체와 협력하며 또한 리간드 트롬보스폰딘-1 (TSP-1) 및 신호-조절 단백질 알파 (SIRP-α)와 결합한다. CD47은 세포사멸, 증식, 부착, 및 이동을 포함하는 다양한 세포 과정에 관여한다. 더욱이, 그것은 면역 및 혈관신생 반응에서 중요한 역할을 한다. CD47은 많은 유형의 인간 세포에서 발현되며, 많은 상이한 유형의 종양에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. CD47의 과발현은 인간 암에 대한 가능한 보호제로서 상당한 주목을 받았다. CD47은 대식세포의 표면 상의 SIRP-α에 결합함으로써, “나를 잡아먹지 말라”라는 신호를 보내 대식세포가 암세포를 공격하지 못하게 하는 것으로 여겨진다.
CD206 및 TGM2는 마찬가지로 대식세포 활성의 잠재적으로 중요한 조절자로서 확인되어 왔다. CD206은 주로 대식세포 및 수지상세포의 표면 상에 존재하는 C-유형 렉틴이다. 그것은 Endo180 (CD280), M-type PLA2R, 및 DEC-205 (CD205)를 포함하는 세포내이입 수용체 (endocytic receptor)의 패밀리의 첫 번째 구성원이다. 상기 수용체는 일부 미생물의 표면 상에서 발견되는 단백질에 부착된 글리칸을 구성하는 말단 만노스, N-아세틸글루코사민, 및 프럭토스 잔기를 인식한다. 따라서, CD206 수용체는 선천성 및 후천성 면역계 모두에서 역할을 하는 것으로 보인다. 또한, 종양-관련 대식세포는 CD206을 사용하여 콜라겐을 삼켜, 자기 자신과 종양 세포 모두에게 영양을 공급할 수 있는 분해 산물을 생성하고, 전이를 촉진하기 위해 종양 세포의 콜라겐 결합을 약화시킬 수 있다.
TGM2는 단백질의 칼슘-의존적 번역 변형을 촉매하는 효소의 패밀리에 속한다. 상기 패밀리 구성원은 세포내 및 세포외 모두에서 발견된다. TGM2는 그의 다기능성 및 하기 4개의 별개의 도메인을 포함하는 분화된 구조 때문에 상기 패밀리에서 독특하다: 피브로넥틴 및 인테그린 결합 부위를 함유하는 N-말단 β-샌드위치; 아실-전달 반응을 위한 세작용기 촉매 (catalytic triad) (Cys-277, His-335, 및 Asp-358)을 함유하는 촉매 코어; 및 2개의 C-말단 β-배럴 도메인 (두 번째는 포스포리파아제-결합 서열을 가짐). TGM2는 세포 부착 및 이동, 세포 성장 및 분화, 세포사멸, 종양 성장, 및 창상 치유를 포함하는, 세포외 기질 기능의 조절자로서 연루되어 왔다. TGM2는 편재하여 발현되지만, M2 대식세포에서 가장 많이 발현된다. 더욱이, 증가된 TGM2 수준은 경피증, 폐 및 신장 섬유증, 당뇨병, 관절염, 및 EAE의 증상 악화, 및 많은 상이한 암에서의 불량한 결과와 연관되며, 이들 모두는 M2 대식세포와 관련될 수 있다.
ClusPro™ 알고리즘을 사용하여 계산된 CD47 (NCBI Acc. No. XP_005247966.1; 서열식별번호: 377), SIRP-α(GenBank Acc. No. AAH26692.1; 서열식별번호: 378), CD206 (NCBI Acc. No. NP_002429.1; 서열식별번호: 379), 및 TGM2 (GenBank Acc. No. AAB95430.1; 서열식별번호: 380)에 대한 본 발명의 선택된 펩타이드의 예측된 결합 에너지가 표 15에 나타나 있다. 상기 논의된 다른 표적과 마찬가지로, 예측된 결합 에너지는 RelB 결합에 대한 예측된 에너지와 밀접한 상관관계가 있다.
LEGUMAIN은 인간에서 LGMN 유전자에 의해 암호화된 단백질이다. 이 유전자는 아스파라긴 결합의 가수분해에 대해 엄격한 특이성을 갖는 시스테인 프로테아제인 legumain을 암호화한다. 이 효소는 리소좀/엔도좀 시스템에서 MHC 클래스 II 제시를 위한 박테리아 펩타이드 및 내인성 단백질의 가공에 관여할 수 있다. 효소 활성화는 산성 pH에 의해 촉발되고 자가촉매성인 것으로 보인다. 단백질 발현은 단핵세포가 수지상 세포로 분화한 후에 일어난다. 완전히 성숙한 활성 효소는 성숙한 수지상 세포에서 지질다당류 발현 후에 생산된다. 이 유전자의 과발현은 대다수의 고형 종양 유형과 관련될 수 있다. LEGUMAIN은 또한 M2 대식세포에서 과발현되며, 상기 개시된 펩타이드에 의한 그의 활성의 억제는 M2-활성화된 대식세포를 하향조절할 것으로 예상된다.
CD209 (분화 클러스터 209)로도 알려진 DC-SIGN (Dendritic Cell-Specific Intercellular adhesion molecule-3-Grabbing Non-integrin)은 인간에서 CD209 유전자에 의해 암호화된 단백질이다. DC-SIGN은 대식세포 및 수지상 세포 모두의 표면 상에 존재하는 g0>C-유형 렉틴 수용체이다. 대식세포 상의 DC-SIGN은 바이러스, 박테리아 및 진균류에서 흔히 발견되는 병원균 관련 분자 패턴 PAMP의 계열인, 만노스 유형 탄수화물을 인식하고 이에 결합한다. 이 결합 상호작용은 식균작용 (phagocytosis)을 활성화시킨다. 골수성 및 전-형질세포양 (pre-plasmacytoid) 수지상 세포 상에서, DC-SIGN은 혈액 내피와의 수지상 세포 롤링(rolling) 상호작용 및 CD4+ T 세포의 활성화, 뿐만 아니라 병원균 합텐 (hapten)의 인식을 매개한다. DC-SIGN은 M2 대식세포에서 유의하게 과발현되며, 상기 개시된 펩타이드에 의한 그의 활성화의 억제는 M2-활성화된 대식세포를 하향조절할 것으로 예상된다.
도 14 (좌측 패널)은 CD47 이량체의 엑토도메인 (ecto-domain)의 모델 (상면도) (서열식별번호: 377)을 나타낸다 (자홍색 및 청록색 표면은 각각 SIRP-α 수용체에 대한 CD47의 결합에 관여하는 극성 및 비극성 아미노산을 나타냄). 도 14 (우측 패널)는 하기에 의해 결합될 때 CD47 이량체의 엑토도메인의 모델이다: RP-183 (서열식별번호: 121). RP-183 및 CD47 간의 이러한 예측된 상호작용에 기초하여, 본 발명의 펩타이드는 CD47 및 SIRP-α 간의 상호작용을 차단할 것으로 예상된다.
도 15는 SIRP-α 이량체 (서열식별번호: 378)의 모델을 나타낸다 (자홍색 및 청록색 표면은 각각 CD47에 대한 그의 결합에 관여하는 극성 및 비극성 아미노산을 나타냄 (가장 좌측의 이량체 참조)). RP-183 (서열식별번호: 122)에 의해 결합된 동일한 SIRP-α 이량체의 약간 경사진 도면에서 (가장 우측의 이량체 참조), RP-183은 CD47 수용체에의 결합에 관여하는 아미노산에 단단히 결합하는 것으로 볼 수 있다. 따라서 RP-183 (및 다른 본 발명의 펩타이드)은 CD47 및 SIRP-α 내의 상응하는 결합 부위에 결합하는 2개의 별개의 기전에 의해 CD47 및 SIRP-α 간의 상호작용을 차단하는 것으로 보인다. 따라서, 본 발명의 펩타이드와 관련된 예측된 활성은 암세포에 대한 중요한 방어 기전을 방해하는 것을 포함한다.
본 발명의 펩타이드는 또한 CD206 수용체 서브유닛 상의 중요 부위를 차단할 것으로 예측된다. 도 16은 하기에 의해 결합된 CD206 (서열식별번호: 379)의 모델을 나타낸다: RP-182 (서열식별번호: 121). CD206 (가장 좌측 분자)의 굽은 영역 상의 청록색 티로신 잔기는 표적 세포의 표면 상의 만노스 리간드와 평면, 소수성 스태킹 (stacking) 상호작용을 형성한다. 자홍색 아미노산은 만노스 수용체와의 안정한 상호작용에 필요한 요구되는 칼슘 이온을 킬레이트화하는데 도움을 주는 산성 잔기이다. RP-182 펩타이드 (가장 우측 분자에서 메쉬로 나타남)는 수용체 서브유닛 상의 이들 중요 부위 모두와 상호작용함으로써 활성을 차단한다. 따라서, 본 발명의 펩타이드는 M2 대식세포의 생존력을 감소시킬 것으로 예상되며, 이는 실험적으로 확인되었다 (하기에 제시된 바와 같음).
더욱이, 본 발명의 펩타이드는 TGM2의 활성 부위를 차단할 것으로 예측된다. 도 17 (좌측 패널)은 TGM2 (서열식별번호: 380)의 모델을 나타내며, 활성 부위 잔기가 파란색으로 강조표시되어 있다. 도 17 (우측 패널)은 RP-182 (서열식별번호: 121)에 의해 결합된 TGM2의 동일한 모델을 나타내며, 이는 자홍색이다. 볼 수 있는 바와 같이, RP-182는 활성 부위를 완전히 덮는 방식으로 TGM2에 결합함으로써 기질 접근을 방해하고 TGM2 기능을 억제할 것으로 예측된다. 유의하게도, TGM2의 감소된 수준은 감소된 NF-kB 활성화와 관련되며, 따라서 TGM2와 본 발명의 폴리펩타이드의 상호작용은 NF-kB 활성의 이들의 억제를 보강 및/또는 증가시키는 것으로 보일 것이다.
본 발명의 펩타이드에 의해 결합되는, CD47, SIRP-α, CD206, 및 TGM2 내의 특정 아미노산의 비한정적인 목록이 상기 표 13에 나타나 있다.
실시예 7: 체크포인트 (checkpoint) 억제제 및 관련된 표적에 대한 펩타이드의 결합
또한, 본 발명의 펩타이드는 체크포인트 억제제 단백질 및 이들의 리간드에 대해 상당한 친화도를 나타낸다는 것이 관찰되었다. 활성화될 때 효과기 면역 세포의 표면 상에서 발현되는 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4), PD-1, 및 다른 억제성 보조수용체를 포함하는 이러한 단백질은, 제어되지 않은 면역 반응을 예방하기 위해 면역 세포의 활성을 고갈시켜 면역 체크포인트로서 작용하는 것으로 보인다. 종양 세포는 종종 체크포인트 억제제, 예컨대 PD-L1 및 PD-L2에 대한 리간드를 발현하여, 종양을 공격하는 면역계의 능력을 약화시킨다.
특히, PD-1 및 CD279 (분화클러스터 279)로도 알려진, 프로그램된 세포 사멸 단백질 1은 인간에서 PDCD1 유전자에 의해 암호화된 단백질이다. PD-1은 면역글로불린 수퍼패밀리에 속하는 세포 표면 수용체이며 T 세포 및 전구-B 세포 상에서 발현된다. PD-1은 2개의 리간드, PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 면역 체크포인트로서 기능하는 PD-1은 T-세포의 활성화를 방지함으로써 면역계를 하향조절하는 중요한 역할을 하며, 이는 결국 자가면역을 감소시키고 자가내성을 촉진한다. PD-1의 억제 효과는 림프절 내의 항원 특이적 T-세포에서 세포자멸사 (프로그램된 세포 사멸)를 촉진함과 동시에 조절성 T 세포 (억제 T 세포)에서 세포자멸사를 감소시키는 두 가지 기전을 통해 달성된다.
분화 클러스터 274 (CD274) 또는 B7 상동체 1 (B7-H1)로도 알려진 프로그램된 사멸-리간드 1 (PD-L1)은 인간에서 CD274 유전자에 의해 암호화된 단백질이다. 프로그램된 사멸-리간드 1 (PD-L1)은 임신, 조직 동종이식, 자가면역 질환 및 다른 질환 상태, 예컨대 간염과 같은 특정한 사건 동안 면역계를 억제하는데 주요 역할을 한다고 추측되어 온 40kDa 유형 1 막통과 단백질이다. 일반적으로, 면역계는 림프절 또는 비장에 일부 축적이 있는 경우 외부 항원에 반응하여, 항원-특이적 CD8+ T 세포의 증식을 촉발한다. PD-1 수용체 / PD-L1 또는 B7.1 수용체 /PD-L1 리간드 복합체의 형성은 억제 신호를 전달하여 림프절에서 이들 CD8+ T 세포의 증식을 감소시키고 이에 보완적으로 PD-1은 또한 세포자멸사를 통해 림프절에서 외래 항원 특이적 T 세포의 축적을 조절할 수 있으며, 이는 유전자 Bcl-2의 더 낮은 조절에 의해 더 매개된다.
체크포인트 억제제 및 이들의 리간드와 본 발명의 펩타이드의 결합의 예로서, PD-1에 대한 RP-182의 예측된 친화도는 -742.9이며, RP-621의 예측된 친화도는 -1,008.8이다. PD-L1에 대한 RP-182의 예측된 친화도는 -677.4이며, PD-L1에 대한 RP-621의 예측된 친화도는 -1,010.6이다. 염증 표적과 마찬가지로, 몇 가지 다른 체크포인트 억제제 및 이들의 리간드 뿐만 아니라, 면역 기구를 조절하는데 역할을 하는 것으로 알려진 다른 단백질에 대한 예측된 친화도 간에는 두드러진 상관관계가 있다. 이들은 하기를 포함한다: TIM-1 (T-헬퍼 세포 발달에서 역할을 하는 것으로 여겨짐:RP-182에 대한 예측된 친화도, -850.1); CTLA-4 (체크포인트 억제제:RP-182에 대한 예측된 친화도, -663.2); ADORA2a (호중구 및 비만 세포의 활성을 조절함:RP-182에 대한 예측된 친화도, -938.7); OX40 (이차 공동자극 면역 체크포인트:RP-182에 대한 예측된 친화도, -759.9); IDO (면역 체크포인트:RP-182에 대한 예측된 친화도, -934.0); LAG-3 (면역 체크포인트 수용체:RP-182에 대한 예측된 친화도, -873.1); CD73 (아데노신 수용체 신호전달을 통해 T 세포 활성을 제한하는 효소:RP-182에 대한 CD73-I의 예측된 친화도, -808.7; RP-182에 대한 CD73-II의 예측된 친화도, -949.1); 아르기나제-1 (세포독성 T 림프구의 활성을 차단함:RP-182에 대한 예측된 친화도, -984.2); 집락 자극 인자 1 (체크포인트 분자 뿐만 아니라 재프로그램화하는 대식세포 반응을 상향조절하는 것으로 나타난 차단; RP-182에 대한 CSF1의 예측된 친화도, -854.7; RP-182에 대한 CSF1D의 예측된 친화도, -847.1; RP-182에 대한 CSF1R의 예측된 친화도, -774.1); 및 IL34 (또한 CSF1R을 활성화시킴; RP-182에 대한 예측된 친화도, -828.5).
실시예 8:MKK7에 대한 펩타이드의 결합
MAP 키나제 키나제 7 또는 MKK7로도 알려진, 이중 특이적 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 7은, 인간에서 MAP2K7 유전자에 의해 암호화된 효소이다. 이 단백질은 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 패밀리의 구성원이다. MKK7 단백질은 3개의 가능한 N-말단 (α, β, 및 γ 아형) 및 2개의 가능한 C-말단 (1 및 2 아형)을 갖는 6개의 상이한 아형으로 존재한다. MKK7은 전염증성 사이토카인, 및 환경적 스트레스에 대한 세포 반응을 매개하는 신호 전달에 관여한다. 이 키나제는 MAPK8/JNK1 및 MAPK9/JNK2를 특이적으로 활성화시키며, 이 키나제 자체는 인산화되고 MAP3K1/MEKK1, MAP3K2/MEKK2, MAP3K3/MEKK5, 및 MAP4K2/GCK를 포함하는 MAP 키나제 키나제 키나제에 의해 활성화된다.
실시예 9:혈청 알부민에 대한 펩타이드의 결합
순환에서 가장 풍부한 단백질이 혈청 알부민이라는 것은 널리 알려져 있다. 또한 고형 종양은 그들의 세포 내로 혈청 알부민을 흡수하고 (음세포작용 (pinocytosis) 과정을 통해), 이를 에너지원으로서 사용할 것임이 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 펩타이드를 하기에 결합하는 이들의 능력에 대해 인실리코로 평가하였다: 인간 혈청 알부민 (HSA)(NCBI Acc. No. NP_000468.1; 서열식별번호: 381). 본 발명의 펩타이드는 높은 친화도로 HSA에 결합하는 능력을 가진다는 것이 밝혀졌다. HSA에의 결합에 대한 본 발명의 선택된 펩타이드의 예측된 결합 에너지가 하기 표 16에 나타나 있다.
표 16: 인간 혈청 알부민 (HSA)에 대한 선택된 펩타이드의 결합 친화도
도 18은 RP-183 (파란색)에 의해 결합된 HSA (녹색으로 나타남)의 모델이다. 컴퓨터 모델링은 HSA 상의 많은 가능한 펩타이드 결합을 확인하였다. 따라서, 단일 HSA 분자는 본 발명의 다수의 펩타이드에 결합할 수 있는 것으로 여겨진다. 본 발명의 펩타이드와 HSA 간의 결합 상호작용은 HSA가 펩타이드의 생체내 캐리어로서 사용될 수 있음을 시사한다. 이러한 방식으로, HAS는 혈액에서 펩타이드가 분해되는 것을 방지하고 펩타이드를 작용 부위, 예컨대 염증 부위 및/또는 암세포로 운반함으로써, 펩타이드의 효능을 증가시킬 수 있다.
실시예 10: NF-kB 활성의 시험관내 조절
NF-kB 활성을 하기 문헌에 기재된 Nfkb-RE/GFP 작제물로 안정하게 형질전환된 3T3-L1 지방전구 세포주를 사용하여 모니터링하였다: Shen et al.(2013), “Adipocyte reporter assays:Application for identification of anti-inflammatory and antioxidant properties of mangosteen xanthones,” Mol.Nutr.Food Res.00:1-9 (이의 전체 내용은 참조로 본원에 폅입되어 있음). NF-kB를 발현하는 지방세포 리포터 세포를 5x104의 시딩 밀도로 24-웰 플레이트의 웰에 DMEM에서 도말하였다. 도말 후 2일 및 3일에, 시험 펩타이드를 각각 .01 μM의 최종 농도로 웰에 첨가하였다. 시험 펩타이드는 하기를 포함하였다: RP-398 (서열식별번호: 155), 및 RP-185 (서열식별번호: 123). 도말 후 4일에, 지질다당류를 배지에 20 ng/ml의 최종 농도로 첨가하였다. 마지막으로, 도말 후 5일에, 세포를 채취하고, 형광 분석을 수행하여 GFP 발현 수준을 검출하였다.
이 실험에서, NF-kB 발현은 RP-398 또는 RP-185 펩타이드에 노출되지 않은 대조군 세포에 비해 약 58% 감소하였다.
실시예 11:대식세포 활성의
생체내
조절
종양 생성 및 전이와 관련하여 자주 발견되는 표현형은 대식세포의 “M2” 전이 상태 (이들은 염증 상태임)로의 분극화 (polarization)이다. 그러한 대식세포는 “종양-연관된 대식세포” (TAM)로 지정된 것들에 속한다. 본 발명의 펩타이드가 대식세포 분극화에 영향을 미칠 수 있는지 결정하기 위해, 하기 실험을 수행하였다.
일차 골수 세포를 수컷 C57BL/6J (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)로부터 수집하였다. 마우스 골수 대식세포를 10% FBS 및 30 ng/ml 쥣과 M-CSF (콜로니 자극 인자)를 갖는 둘베코 최소 필수 배지 (DMEM)에서 6일 동안 배양함으로써 일차 골수 세포로부터 시험관내에서분화시켰다. 7일에, 대식세포를 12-웰 플레이트에 도말하고, (i) IL-4 펩타이드 (20 ng/mL), (ii) INF- (10 ng/mL)를 갖거나, 또는 (iii) IL-4 및 INF-가 없는 DMEM (10% FBS)에서 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후, 배지를 순수한 DMEM로 교체하고, 세포를 48시간 더 배양하였다. 수득된 대식세포는 각각 (i) M2-분극화, (ii) M1-분극화, 또는 (iii) 미분화되었다.
ml 당 약 70,000개의 미분화 대식세포를 함유하는 대식세포 샘플을 하기와 함께 72시간 동안 배양하였다: 100 nM RP-182 (서열식별번호: 121). 배양 후, 생존 세포의 계수는 ml 당 68,000개의 세포가 있음을 보여주었다. 유사하게, M1-분극화된 대식세포를 100 nM RP-182와 함께 72시간 동안 배양한 것은 ml 당 68,000개의 생존 세포 수를 야기하였다. 따라서, RP-182는 M1 대식세포의 생존력에 거의 영향을 미치지 않았다. 대조적으로, M2-분극화된 대식세포를 100 nM RP-182와 함께 72시간 동안 배양하는 것은 ml 당 단지 20,000개의 세포의 생존 세포 수를 야기하였다. 상기 결과는 RP-182가 M2 대식세포의 생존력을 감소시킨다는 것을 나타낸다.
실시예 12: 체크포인트 억제제 및 리간드의 하향조절
체크포인트 억제제 (예컨대 PD-1) 및 이들의 리간드 (예컨대 PD-L1 및 PD-L2)에 대한 이들의 예측된 친화도에 기초하여, 본 발명의 폴리펩타이드를 또한 평가하여, 처리된 조직에서 이들 단백질의 농도가 생체내에서 하향조절될지 여부를 결정하였다. 한 가지 실험에서, 형질전환 p53/KRAS 마우스의 종양을 약 100m3 부피까지 성장시킨 다음, 동물에게 비히클 단독, 또는 10 mg/kg RP-182를 1주일간 피하로 매일 처리하였고, 이후 동물을 희생시키고, 종양을 절제하고, 포르말린 고정시키고, PD-1 (도 19), PD-L1 및 PD-L2 (도 20)에 대한 항체로 염색하였다. 상기 도면으로부터, 체크포인트 억제제 PD-1 및 그의 리간드 PD-L1 및 PD-L2 각각이 본 개시내용의 펩타이드로 처리된 조직에서 생체내에서 유의하게 하향조절된다는 것이 명백하다.
실시예 13: 종양 성장의 억제
본 발명의 폴리펩타이드를 또한 비-전이성 유방암의 마우스 모델에서의 종양 성장에 대한 이들의 효과에 대해 시험하였다. MCF-7 인간 비-전이성 유방암 세포를 정상 성장 배지에서 37°C, 5% CO2에서 배양하였다. 세포를 80% 내지 90% 컨플루언스 (confluence)에서 채취하였다. 면역 손상된 흉선 누드 마우스 (J:NU)를 2개의 그룹 (그룹당 9마리의 동물)으로 나누었다. 모든 마우스에게 VIVO Tracker 680로 염색되고 PBS/마트리겔 혼합물 200 μl에 현탁된 ~ 4.5 x 106 MCF-7 세포를 주사하였다. 세포를 500 μl 주사기가 장착된 22 게이지 바늘을 사용하여 처리된 동물의 등 표면에 피하 주사하였다.
동물을 비히클 및 펩타이드 처리로 표시하였다. 펩타이드 처리된 동물을 하기로 처리하였다: RP-397 폴리펩타이드 (서열식별번호: 194). 갓 제조된 RP-397 펩타이드를 100 μM의 농도로 멸균 염수에 용해시키고 펩타이드 그룹의 동물을 처리하는데 사용하였다. 비히클 처리된 동물에게 염수 완충액만을 주사하였다. 모든 처리는 1 ml 주사기가 장착된 27 ½ 게이지 주사를 사용하여 5주 동안 매주 5회 종양 덩어리 내로 주사하였다. 동물 무게 및 종양 부피를 매주 3회 측정하고, 형광 라벨링을 VIVO Tracker 680 및 IVIS 이미징에 의해 수행하였다. 상기 결과가 하기 표 17에 나타나 있다.
표 17: RP-397를 사용한 종양 성장의 억제
상기 데이터는 본 발명의 펩타이드가 생체내에서 종양 성장을 억제할 수 있음을 보여준다.
실시예 14: 화학요법과 조합된 펩타이드 투여
종양 생성 및 전이에서 염증의 유의미한 역할뿐만 아니라 M2 대식세포 활성과 종양 발달의 공지된 연관성을 고려할 때, 본 발명의 펩타이드의 투여가 암 치료의 결과에 긍정적으로 영향을 미칠 수 있음이 예상되었다.
이 이론을 시험하기 위해, 면역손상된 (“누드”) 마우스의 코호트에게 좌측 상단 유두 아래에 ~ 5x106 인간 삼중-음성 유방암 세포 (MDA-MB-231)를 주사하였다. 이 투여 후, 하나의 코호트는 비히클만을 투여받았고; 코호트 중 2마리는 40 mg/kg의 체중의 q4d 용량으로 화학요법제 젬시타빈을 투여받았다. 이들 코호트 중 하나는 5 mg/kg 체중의 일일 용량으로 RP-182 (서열식별번호: 121)를 투여받았고; 4번째 코호트는 5 mg/kg 체중의 일일 용량으로 RP-182만을 투여받았다. 이 연구의 32일부터, 젬시타빈 + RP-182 코호트에서, RP-182의 농도를 20 mg/kg 체중까지 증가시켰다. 종양 부피를 초기 세포 투여 후 다양한 시점에서 평가하였다 (도 21). 50일 후, 마우스를 희생시켰다.
상기 데이터는 젬시타빈 단독 처리와 비교하여, 젬시타빈 및 본 발명의 폴리펩타이드의 조합 치료가 평균 종양 부피를 감소시켰음을 입증한다. RP-182 농도를 20 mg/kg 체중으로 증가시켰을 때, 종양 부피의 증가는 본질적으로 중단되었다.
두 번째 실험에서, C42B 전립선 암세포의 이종이식편을 마우스의 4마리의 코호트에게 도입하고, 종양을 처리 전에 약 100m3까지 성장시켰다. 하나의 코호트에는 비히클만을 처리하였고; 제2 코호트에는 매주 2.5 mg/kg 체중으로 도세탁셀을 처리하였으며; 제3 코호트에는 10 mg/kg 체중으로 피하로 매일 RP-182를 처리하였고; 제4 코호트에는 매주 2.5 mg/kg의 도세탁셀 및 매일 10 mg/kg의 RP-182를 처리하였다. 초기 세포 투여 후 다양한 시점에 종양 부피를 평가하였고 (도 22); 27일 후, 마우스를 희생시켰다. 유사하게, RP-182 및 도세탁셀의 투여는 도세탁셀 단독과 비교하여 평균 종양 부피의 감소를 야기하였다.
본 발명의 펩타이드는 젬시타빈 및 도세탁셀 이외의 화학요법제뿐만 아니라 체크포인트 억제제 요법 및 다른 화학요법과 함께 투여될 때 상승 효과를 나타낼 것임이 예상된다. 특히, 본 발명의 펩타이드는 최근에 개발된 CAR-T (키메라 항원 수용체 / T 세포) 요법과 함께 사용될 때 특히 유용할 수 있다. 그러한 요법은, 종양 세포를 파괴하면서, 죽은 세포 물질의 매우 높은 전신 부하를 일으켜, 면역계를 과다자극하고, 환자에게 치명적일 수 있는 “사이토카인 폭풍 (cytokine storm)”을 일으킨다.
구현예
하기 구현예는 본 발명의 측면을 설명하기 위해 제공된다.
1. 펩타이드를 포함하는 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 그 길이가 3 내지 24개의 아미노산 잔기이고 교대 Xm 및 Yn 모듈로 구성된 스트리아패식 영역을 포함하고, 여기서 m 및 n은 상이한 모듈을 확인하는 양의 정수이고, 여기서 각 Xm 모듈은 식 Xma-Xmb-Xmc-Xmd-Xme에 따른 서열로 구성되고, 여기서 Xma는 자연 발생 친수성 아미노산, 비-자연 발생 친수성 아미노산, 및 친수성 아미노산 모방체로 구성된 군으로부터 선택되고, 그리고 여기서 Xmb, Xmc, Xmd 및 Xme 각각은 개별적으로 부재하거나 자연 발생 친수성 아미노산, 비-자연 발생 친수성 아미노산, 및 친수성 아미노산 모방체로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각 Yn 모듈은 식 Yna-Ynb-Ync-Ynd-Yne 에 따른 서열로 구성되고, 여기서 Yna는 자연 발생 소수성 아미노산, 비-자연 발생 소수성 아미노산, 및 소수성 아미노산 모방체로 구성된 군으로부터 선택되고, 그리고 여기서 Ynb, Ync, Ynd, 및 Yne 각각은 개별적으로 부재하거나 자연 발생 소수성, 비-자연 발생 소수성 아미노산, 및 소수성 아미노산 모방체로 구성된 군으로부터 선택되고, 그리고 상기 펩타이드는 NFkB 부류 II 단백질 상의 이량체화 부위에 결합한다.
2. 구현예 1의 항-염증성 조성물로서, 여기서 각 Xm 모듈은 식 Xma-Xmb-Xmc-Xmd 에 따른 서열로 구성되고, 그리고 각 Yn 모듈은 식 Yna-Ynb-Ync-Ynd에 따른 서열로 구성된다.
3. 구현예 1의 항-염증성 조성물로서, 각 Xm 모듈은 식 Xma-Xmb-Xmc 에 따른 서열로 구성되고, 그리고 각 Yn 모듈은 식 Yna-Ynb-Ync에 따른 서열로 구성된다.
4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 또한 인간 혈청 알부민에 결합한다.
5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드의 스트리아패식 영역은 적어도 2종의 Xm 모듈 (X1, X2, 및 X3) 및 적어도 2종의 Yn 모듈 (Y1, Y2, 및 Y3)을 함유한다.
6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드의 스트리아패식 영역은 적어도 7개의 아미노산 잔기를 함유한다.
7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드의 스트리아패식 영역은 7 내지 12개의 아미노산 잔기의 길이를 갖는다.
8. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드의 스트리아패식 영역은 펩타이드 길이의 적어도 25%를 구성한다.
9. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드의 스트리아패식 영역은 생리적 조건 하에서 양친매성 형태를 갖는다.
10. 구현예 9의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드의 스트리아패식 영역은 NFkB 부류 II 단백질에 결합될 때 양친매성 310-나선 형태, 양친매성 α-나선 형태, 또는 양친매성 π-나선 형태를 갖는다.
11. 구현예 10의 항-염증성 조성물로서, 상기 양친매성 310-나선, α-나선, 또는 π-나선 형태는 적어도 100°의 안면 아크를 갖는 소수성 부분을 포함한다.
12. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 적어도 650 입방체 옹스트롱의 총 용적을 갖는 소수성 아미노산 잔기를 함유한다.
13. 구현예 1 내지 12 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 소수성 아미노산 잔기의 용적의 합 대 친수성 아미노산 잔기의 용적의 합의 비를 특징으로 하고, 상기 비는 적어도 0.75 이상이다.
14. 구현예 9의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드의 스트리아패식 영역은 적어도 1개의 프롤린 잔기를 포함하고 프롤린-풍부 나선을 포함하는 양치매성 형태를 채택한다.
15. 구현예 9의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드의 스트리아패식 영역은 양친매성 베타-가닥 형태를 채택한다.
16. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 식 I에 의해 정의된 서열의 그룹으로부터 선택된 서열을 포함한다: Y1a-Y1b-Y1c-X1a-Y2a-Y2b-Y2c (식 I).
17. 구현예 16의 항-염증성 조성물로서, 상기 모듈 Y1a-Y1b-Y1c는 Phe-Phe-Phe (FFF), Trp-Trp-Trp (WWW), Tyr-Tyr-Tyr (YYY), Leu-Leu-Leu (LLL), Cys-Cys-Cys (CCC), Met-Met-Met (MMM), Val-Val-Val (VVV), 및 Ile-Ile-Ile (III)로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 갖는다.
18. 구현예 16의 항-염증성 조성물로서, 상기 모듈 Y1a-Y1b-Y1c는 Phe-Phe-Phe (FFF), Trp-Trp-Trp (WWW), 및 Tyr-Tyr-Tyr (YYY)로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 갖는다.
19. 구현예 16 내지 18 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 모듈 Y2a-Y2b-Y2c는 Phe-Phe-Phe (FFF), Trp-Trp-Trp (WWW), Tyr-Tyr-Tyr (YYY), Leu-Leu-Leu (LLL), Cys-Cys-Cys (CCC), Met-Met-Met (MMM), Val-Val-Val (VVV), 및 Ile-Ile-Ile (III)로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 갖는다.
20. 구현예 16 내지 18 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 모듈 Y2a-Y2b-Y2c는 Phe-Phe-Phe (FFF), Trp-Trp-Trp (WWW), 및 Tyr-Tyr-Tyr (YYY)로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 갖는다.
21. 구현예 16의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함한다: FFF-X1a-FFF (서열식별번호: 1), WWW-X1a-WWW (서열식별번호: 2), 및 YYY-X1a-YYY (서열식별번호: 3).
22. 구현예 16의 항-염증성 조성물로서, 상기 3개의 모듈의 서열은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: LLL-X1a-LLL (서열식별번호: 4), CCC-X1a-CCC (서열식별번호: 5), MMM-X1a-MMM (서열식별번호: 6), VVV-X1a-VVV (서열식별번호: 7), 및 III-X1a-III (서열식별번호: 8).
23. 구현예 16 내지 22 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, X1a는 Arg (R), His (H), 및 Lys (K)로 구성된 군으로부터 선택된다.
24. 구현예 16 내지 22 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, X1a는 Glu (E), Gln (Q), Asn (N), 및 Asp (D)로 구성된 군으로부터 선택된다.
25. 구현예 16 내지 24 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 식 II에 의해 정의된 서열의 그룹 또는 식 III에 의해 정의된 서열의 그룹 로부터 선택된 서열을 포함한다: Y1a-Y1b-Y1c-X1a-Y2a-Y2b-Y2c-X2a-Y3a-X3a (식 II); X2a-Y3a-X3a-Y1a-Y1b-Y1c-X1a-Y2a-Y2b-Y2c (식 III).
26. 구현예 25의 항-염증성 조성물로서, X2a 및 X3a 각각은 Arg (R), His (H), Lys (K), Glu (E), Gln (Q), Asn (N), 및 Asp (D)로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택된다.
27. 구현예 25의 항-염증성 조성물로서, X2a 및 X3a 각각은 Glu (E), Gln (Q), Asn (N), 및 Asp (D)로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택된다.
28. 구현예 25 내지 27 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, Y3a는 Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), 및 Ile (I)로 구성된 군으로부터 선택된다.
29. 구현예 25 내지 27 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, Y3a는 Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), 및 Leu (L)로 구성된 군으로부터 선택된다.
30. 구현예 25의 항-염증성 조성물로서, 상기 X2a-Y3a-X3a의 서열은 EFQ, EFE, EFN, EFD, NFQ, NFE, NFN, NFD, QFQ, QFE, QFN, QFD, DFQ, DFE, DFN, DFD, EWQ, EWE, EWN, EWD, NWQ, NWE, NWN, NWD, QWQ, QWE, QWN, QWD, DWQ, DWE, DWN, DWD, EYQ, 눈, EFN, EYD, NYQ, NYE, NYN, NYD, QYQ, QYE, QYN, QYD, DYQ, 염료, DYN, DYD, ELQ, ELE, ELN, ELD, NLQ, NLE, NLN, NLD, QLQ, QLE, QLN, QLD, DLQ, DLE, DLN, DLD, RFR, RFQ, RFE, RFN, RFD, RWR, RWQ, RWE, RWN, 및 RWD로 구성된 군으로부터 선택된다.
31. 구현예 25의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나, 그것으로 구성된다: RP394, RP108-RP123, RP125-131, RP133, RP135-RP141, RP143-RP146, RP148-RP150, RP152-RP165, RP179, RP395, RP211, RP230, RP232, RP258, RP267, RP268, RP271, 및 RP273 (서열식별번호: 33-95, 각각).
32. 구현예 25의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나, 그것으로 구성된다: RP113 (서열식별번호: 39), RP118 (서열식별번호: 44), 및 RP394 (서열식별번호: 33).
33. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 식 VII에 의해 정의된 서열의 그룹으로부터 선택된 서열을 포함한다: Y1a-X1a-X1b-Y2a-Y2b-X2a-X2b-Y3a (식 VII).
34. 구현예 33, 여기서 Y2a는 Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군으로부터 선택된다.
35. 구현예 33, 여기서 Y2a는 Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), Ile (I), 및 Ala (A)로 구성된 군으로부터 선택된다.
36. 구현예 33 내지 35 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, Y2b는 Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군으로부터 선택된다.
37. 구현예 33 내지 35 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, Y2b는 Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), Ile (I), 및 Ala (A)로 구성된 군으로부터 선택된다.
38. 구현예 33 내지 37 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, X1b는 Arg (R), Lys (K), 및 His (H)로 구성된 군으로부터 선택된다.
39. 구현예 33 내지 37 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, X1b는 Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E)로 구성된 군으로부터 선택된다.
40. 구현예 33 내지 39 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, X2a는 Arg (R), Lys (K), 및 His (H)로 구성된 군으로부터 선택된다.
41. 구현예 33 내지 39 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, X2a는 Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E)로 구성된 군으로부터 선택된다.
42. 구현예 33의 항-염증성 조성물로서, 상기 서열 X1b-Y2a-Y2b-X2a는 Lys-Phe-Phe-Lys (KFFK), Lys-Trp-Trp-Lys (KWWK), Lys-Tyr-Try-Lys (KYYK), Lys-Phe-Trp-Lys (KFWK), Lys-Trp-Phe-Lys (KWFK), Lys-Phe-Tyr-Lys (KFYK), Lys-Tyr-Phe-Lys (KYFK), Lys-Trp-Tyr-Lys (KWYK), 및 Lys-Tyr-Trp-Lys (KYWK)로 구성된 군으로부터 선택된다.
43. 구현예 33의 항-염증성 조성물로서, 상기 서열 X1b-Y2a-Y2b-X2a는 Arg-Phe-Phe-Arg (RFFR), Arg-Trp-Trp-Arg (RWWR), Arg-Tyr-Try-Arg (RYYR), Arg-Phe-Trp-Arg (RFWR), Arg-Trp-Phe-Arg (RWFR), Arg-Phe-Tyr-Arg (RFYR), Arg-Tyr-Phe-Arg (RYFR), Arg-Trp-Tyr-Arg (RWYR), 및 Arg-Tyr-Trp-Arg (RYWR)로 구성된 군으로부터 선택된다.
44. 구현예 33의 항-염증성 조성물로서, 상기 서열 X1b-Y2a-Y2b-X2a는 His-Phe-Phe-His (HFFH), His-Trp-Trp-His (HWWH), His-Tyr-Try-His (HYYH), His-Phe-Trp-His (HFWH), His-Trp-Phe-His (HWFH), His-Phe-Tyr-His (HFYH), His-Tyr-Phe-His (HYFH), His-Trp-Tyr-His (HWYH), 및 His-Tyr-Trp-His (HYWH)로 구성된 군으로부터 선택된다.
45. 구현예 33 내지 44 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, X1a는 Arg (R), Lys (K), His (H), Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E)로 구성된 군으로부터 선택된다.
46. 구현예 33 내지 44 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, X1a는 Arg (R) 및 Gln (Q)로 구성된 군으로부터 선택된다.
47. 구현예 33 내지 46 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, X2b는 Arg (R), Lys (K), His (H), Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E)로 구성된 군으로부터 선택된다.
48. 구현예 33 내지 46 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, X2b는 Arg (R) 및 Gln (Q)로 구성된 군으로부터 선택된다.
49. 구현예 33 내지 48 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, Y1a는 Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군으로부터 선택된다.
50. 구현예 33 내지 48 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, Y1a는 Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), Ile (I), 및 Ala (A)로 구성된 군으로부터 선택된다.
51. 구현예 33 내지 50 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, Y3a는 Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군으로부터 선택된다.
52. 구현예 33 내지 50 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, Y3a는 Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), Ile (I), 및 Ala (A)로 구성된 군으로부터 선택된다.
53. 구현예 33의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함한다: F-X1a-X1b-FF-X2a-X2b-F (서열식별번호: 9), F-X1a-X1b-FF-X2a-X2b-W (서열식별번호: 10), W-X1a-X1b-FF-X2a-X2b-F (서열식별번호: 11), F-X1a-X1b-FW-X2a-X2b-F (서열식별번호: 12), F-X1a-X1b-WF-X2a-X2b-F (서열식별번호: 13), F-X1a-X1b-WW-X2a-X2b-F (서열식별번호: 14), W-X1a-X1b-WW-X2a-X2b-F (서열식별번호: 15), F-X1a-X1b-WW-X2a-X2b-W (서열식별번호: 16), W-X1a-X1b-WW-X2a-X2b-W (서열식별번호: 17), F-X1a-X1b-FF-X2a-X2b-Y (서열식별번호: 18), Y-X1a-X1b-FF-X2a-X2b-F (서열식별번호: 19), F-X1a-X1b-FY-X2a-X2b-F (서열식별번호: 20), F-X1a-X1b-YF-X2a-X2b-F (서열식별번호: 21), F-X1a-X1b-YY-X2a-X2b-F (서열식별번호: 22), Y-X1a-X1b-YY-X2a-X2b-F (서열식별번호: 23), F-X1a-X1b-YY-X2a-X2b-Y (서열식별번호: 24), 및 Y-X1a-X1b-YY-X2a-X2b-Y (서열식별번호: 25), Y-X1a-X1b-YY-X2a-X2b-W (서열식별번호: 26), W-X1a-X1b-YY-X2a-X2b-Y (서열식별번호: 27), Y-X1a-X1b-YW-X2a-X2b-Y (서열식별번호: 28), Y-X1a-X1b-WY-X2a-X2b-Y (서열식별번호: 29), Y-X1a-X1b-WW-X2a-X2b-Y (서열식별번호: 30), W-X1a-X1b-WW-X2a-X2b-Y (서열식별번호: 31), 및 Y-X1a-X1b-WW-X2a-X2b-W (서열식별번호: 32).
54. 구현예 53, 여기서 X1a, X1b, X2a, 및 X2b 각각은 Arg (R), Lys (K), His (H), Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
55. 구현예 53 또는 54, 여기서 X1b 및 X2a 각각은 Arg (R), Lys (K), 및 His (H)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
56. 구현예 33 내지 55 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 식 VII의 Y1a에 직접적으로 결합된 제1 추가의 아미노산 잔기를 포함하고, 상기 제1 추가의 아미노산 잔기는 소수성 아미노산 잔기이다.
57. 구현예 56의 항-염증성 조성물로서, 상기 제1 추가의 아미노산 잔기는 Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군으로부터 선택된다.
58. 구현예 33 내지 55 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 식 VII의 Y3a에 직접적으로 결합된 제1 추가의 아미노산 잔기를 포함하고, 상기 제1 추가의 아미노산 잔기는 소수성 아미노산 잔기이다.
59. 구현예 58의 항-염증성 조성물로서, 상기 제1 추가의 아미노산 잔기는 Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군으로부터 선택된다.
60. 구현예 33 내지 55 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 식 VII의 Y1a에 직접적으로 결합된 제1 추가의 아미노산 잔기를 포함하고, 상기 제1 추가의 아미노산 잔기는 친수성 아미노산 잔기이다.
61. 구현예 60의 항-염증성 조성물로서, 상기 제1 추가의 아미노산 잔기는 Arg (R), Lys (K), His (H), Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E)로 구성된 군으로부터 선택된다.
62. 구현예 33 내지 55 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 식 VII의 Y3a에 직접적으로 결합된 제1 추가의 아미노산 잔기를 포함하고, 상기 제1 추가의 아미노산 잔기는 친수성 아미노산 잔기이다.
63. 구현예 62의 항-염증성 조성물로서, 상기 제1 추가의 아미노산 잔기는 Arg (R), Lys (K), His (H), Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E)로 구성된 군으로부터 선택된다.
64. 56, 57, 60, 또는 61 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 식 VII의 Y3a에 직접적으로 결합된 제2 추가의 아미노산 잔기를 포함하고, 상기 제2 추가의 아미노산 잔기는 소수성 아미노산 잔기이다.
65. 구현예 64의 항-염증성 조성물로서, 상기 제2 추가의 아미노산 잔기는 Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군으로부터 선택된다.
66. 58, 59, 62, 또는 63 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 식 VII의 Y1a에 직접적으로 결합된 제2 추가의 아미노산 잔기를 포함하고, 상기 제2 추가의 아미노산 잔기는 친수성 아미노산 잔기이다.
67. 구현예 66의 항-염증성 조성물로서, 상기 제2 추가의 아미노산 잔기는 Arg (R), Lys (K), His (H), Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E)로 구성된 군으로부터 선택된다.
68. 구현예 33의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나, 그것으로 구성된다: RP124, RP132, RP134, RP142, RP147, RP151, RP166-RP172, RP175, RP177, RP182, RP183, RP185, RP186, RP 424, RP190, RP194, RP198, RP199-RP202, RP204, RP206, RP207, RP209, RP210, RP212-RP216, RP218, RP219, RP425, RP225, RP227, RP233-RP239, RP398, RP241-RP247, RP250-RP256, 및 RP426 (서열식별번호: 106-170, 각각).
69. 구현예 33의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나, 그것으로 구성된다: RP124 (서열식별번호: 106), RP166 (서열식별번호: 112), RP182 (서열식별번호: 121), 및 RP183 (서열식별번호: 122).
70. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 하기 중 임의의 하나에 의해 정의된 서열?? 그룹으로부터 선택된 서열을 포함한다: 식 I-XLVIII 및 L:Y1a-Y1b-Y1c-X1a-Y2a-Y2b-Y2c (식 I); Y1a-Y1b-Y1c-X1a-Y2a-Y2b-Y2c-X2a-Y3a-X3a (식 II); X2a-Y3a-X3a-Y1a-Y1b-Y1c-X1a-Y2a-Y2b-Y2c (식 III); X1a-X1b-X1c-Y2a-X2a-X2b-X2c (식 IV); Y1a-X1a-X1b-X1c-Y2a-X2a-X2b-X2c-Y3a-X3a (식 V); X1a-X1b-Y2a-Y2b-X2a-X2b (식 VI); Y1a-X1a-X1b-Y2a-Y2b-X2a-X2b-Y3a (식 VII); Y1a-X1a-X1b-Y2a-Y2b-X2a-X2b-Y3a-Y3b-X3a (식 VIII); Y1a-Y1b-X1a-X1b-Y2a-Y2b-X2a-X2b-Y3a-Y3b (식 IX); Y1a-Y1b-X1a-X1b-Y2a-Y2b-X2a-X2b-Y3a-X3a (식 X); X1a-Y1a-X2a-X2b-Y2a-Y2b-X3a-X3b-Y3a-Y3b (식 XI); X1a-Y1a-Y1b-X2a-X2b-Y2a-Y2b-X3a-X3b-Y3a (식 XII); Y1a-X1a-X1b-Y2a-Y2b-X2a-X2b-X2c-Y3a-Y3b (식 XIII); X1a-X1b-X1c-Y1a-Y1b-X2a-X2b-Y2a-Y2b-Y2c (식 XIV); Y1a-Y1b-Y1c-X1a-X1b-Y2a-Y2b-X2a-X2b-X2c (식 XV); Y1a-Y1b-X1a-X1b-X1c-Y2a-Y2b-X2a-X2b-Y3a (식 XVI); Y1a-Y1b-X1a-X1b-Y2a-Y2b (식 XVII); X1a-Y1a-Y1b-X2a-X2b-Y2a-Y2b-X3a (식 XVIII); Y1a-Y1b-X1a-X1b-Y2a-Y2b-X2a-Y3a-Y3b-X3a (식 XIX); X1a-Y1a-Y1b-X2a-Y2a-Y2b-X3a-X3b-Y3a-Y3b (식 XX); Y1a-Y1b-X1a-X1b-Y2a-X2a-X2b-Y3a-Y3b (식 XXI); X1a-Y1a-Y1b-X2a-X2b-X2c-Y2a-X3a-Y3a-Y3b (식 XXII); Y1a-Y1b-X1a-Y2a-X2a-X2b-X2c-Y3a-Y3b -X3a (식 XXIII); X1a-X1b-Y1a-X2a-Y2a-X3a-X3b (식 XXIV); Y1a-Y1b-Y1c-X1a-X1b-Y2a-X2a-Y3a-X3a-X3b (식 XXV); X1a-X1b-Y1a-X2a-Y2a-X3a-X3b-Y3a-Y3b-Y3c (식 XXVI); X1a-X1b-X1c-Y1a-Y1b-Y1c (식 XXVII); X1a-X1b-X1c-X1d-Y1a-Y1b-Y1c-Y1d (식 XXVIII); Y1a-X1a-X1b-X1c-X1d-Y2a-Y2b-Y2c-Y2d-X2a (식 XXIX); X1a-X1b-X1c-X1d-X1e-Y1a-Y1b-Y1c-Y1d-Y1e (식 XXX); Y1a-Y1b-X1a-X1b-X1c-Y2a-Y2b-Y2c-X2a-X2b (식 XXXI); X1a-Y1a-X2a-Y2a-X3a-X3b-X3c-Y3a-Y3b-Y3c (식 XXXII); Y1a-Y1b-Y1c-X1a-X1b-X1c (식 XXXIII); Y1a-Y1b-Y1c-Y1d-X1a-X1b-X1c-X1d (식 XXXIV); X1a-Y1a-Y1b-Y1c-Y1d-X2a-X2b-X2c-X2d-Y2a (식 XXXV); Y1a-Y1b-Y1c-Y1d-Y1e-X1a-X1b-X1c-X1d-X1e (식 XXXVI); X1a-X1b-Y1a-Y1b-Y1c-X2a-X2b-X2c-Y2a-Y2b (식 XXXVII); Y1a-Y1b-Y1c-X1a-X1a-X1c-Y2a-X2a-Y3a-X3a (식 XXXVIII); Y1a-X1a-X1b-X1c-X1d-X1e-Y2a (식 XXXIX); Y1a-X1a-X1b-X1c-X1d-X1e-Y2a-Y2b-Y2c-Y2d (식 XL); Y1a-Y1b-X1a-X1b-X1c-X1d-X1e-Y2a-Y2b-Y2c (식 XLI); Y1a-Y1b-Y1c-X1a-X1b-X1c-X1d-X1e-Y2a-Y2b (식 XLII); Y1a-Y1b-Y1c-Y1e-X1a-X1b-X1c-X1d-X1e-Y2a (식 XLIII); X1a-Y1a-Y1b-Y1c-Y1d-Y1e-X2a (식 XLIV); X1a-Y1a-Y1b-Y1c-Y1d-Y1e-X2a-X2b-X2c-X2d (식 XLV); X1a-X1b-Y1a-Y1b-Y1c-Y1d-Y1e-X2a-X2b-X2c (식 XLVI); X1a-X1b-X1c-Y1a-Y1b-Y1c-Y1d-Y1e-X2a-X2b (식 XLVII); X1a-X1b-X1c-X1d-Y1a-Y1b-Y1c-Y1d-Y1e-X2a (식 XLVIII); 및 Y1a-Y1b-X1a-Y2a-Y2b-X2a- Y3a-Y3b-X3a-Y4a (식 L).
71. 구현예 70의 항-염증성 조성물로서, Y1a, Y1b, Y1c, Y2a, Y2b, Y2c, Y3a, Y3b, 및 Y3c 각각은 Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), Leu (L), Cys (C), Met (M), Val (V), Ile (I), 및 Ala (A)로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택된다.
72. 구현예 70의 항-염증성 조성물로서, Y1a, Y1b, Y1c, Y2a, Y2b, Y2c, Y3a, Y3b, 및 Y3c 각각은 Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택된다.
73. 구현예 70 내지 72 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, X1a, X1b, X1c, X2a, X2b, X2c, X3a, 및 X3b 각각은 Arg (R), Lys (K), His (H), Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E)로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택된다.
74. 구현예 70 내지 73 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, X1a, X1b, X1c, X2a, X2b, X2c, X3a, 및 X3b 각각은 Arg (R), Lys (K), His (H), 및 Gln (Q)로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택된다.
75. 구현예 70 내지 74 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 식 I-XLVIII 및 L 중 임의의 하나의 N-말단에 직접적으로 결합된 제1 추가의 아미노산 잔기를 포함하고, 상기 제1 추가의 아미노산 잔기는 소수성 아미노산 잔기이다.
76. 구현예 70의 항-염증성 조성물로서, 상기 제1 추가의 아미노산 잔기는 Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군으로부터 선택된다.
77. 구현예 70 내지 74 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 식 I-XLVIII 및 L 중 임의의 하나의 C-말단에 직접적으로 결합된 제1 추가의 아미노산 잔기를 포함하고, 상기 제1 추가의 아미노산 잔기는 소수성 아미노산 잔기이다.
78. 구현예 77의 항-염증성 조성물로서, 상기 제1 추가의 아미노산 잔기는 Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군으로부터 선택된다.
79. 구현예 70 내지 74 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 식 I-XLVIII 및 L 중 임의의 하나의 N-말단에 직접적으로 결합된 제1 추가의 아미노산 잔기를 포함하고, 상기 제1 추가의 아미노산 잔기는 친수성 아미노산 잔기이다.
80. 구현예 79의 항-염증성 조성물로서, 상기 제1 추가의 아미노산 잔기는 Arg (R), Lys (K), His (H), Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E)로 구성된 군으로부터 선택된다.
81. 구현예 70 내지 74 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 식 I-XLVIII 및 L 중 임의의 하나의 C-말단에 직접적으로 결합된 제1 추가의 아미노산 잔기를 포함하고, 상기 제1 추가의 아미노산 잔기는 친수성 아미노산 잔기이다.
82. 구현예 81의 항-염증성 조성물로서, 상기 제1 추가의 아미노산 잔기는 Arg (R), Lys (K), His (H), Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E)로 구성된 군으로부터 선택된다.
83. 구현예 75, 76, 79, 또는 80 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 식 I-XLVIII 및 L 중 임의의 하나의 C-말단에 직접적으로 결합된 제2 추가의 아미노산 잔기를 포함하고, 상기 제2 추가의 아미노산 잔기는 소수성 아미노산 잔기이다.
84. 구현예 83의 항-염증성 조성물로서, 상기 제2 추가의 아미노산 잔기는 Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군으로부터 선택된다.
85. 구현예 77, 78, 81, 또는 82 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 식 I-XLVIII 및 L 중 임의의 하나의 N-말단에 직접적으로 결합된 제2 추가의 아미노산 잔기를 포함하고, 상기 제2 추가의 아미노산 잔기는 친수성 아미노산 잔기이다.
86. 구현예 81의 항-염증성 조성물로서, 상기 제2 추가의 아미노산 잔기는 Arg (R), Lys (K), His (H), Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E)로 구성된 군으로부터 선택된다.
87. 구현예 70의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하고, 그것으로 본질적으로 구성되거나, 그것으로 구성된다: RP396, RP405, RP174, RP176, RP178, RP180-181, RP184, RP408, RP187, RP416, RP188, RP189, RP388, RP417, RP191-RP193, RP404, RP196, RP397, RP197, RP402, RP203, RP409, RP205, RP208, RP217, RP220-RP224, RP226, RP229, RP231, RP240, RP248, RP249, RP415, RP257, RP259-RP266, RP269, RP272, RP406, RP422, RP407, RP400, RP419, RP401, RP423, RP411, RP418, RP428, RP420, RP421, RP429, RP413, RP430, RP270 (서열식별번호: 174-224 및 234-249, 각각).
88. 구현예 1 내지 9 또는 15 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 식 XLIX 에 의해 정의된 서열의 그룹으로부터 선택된 서열을 포함한다:
Y1a-X1a-Y2a-X2a-Y3a-X3a (식 XLIX).
89. 구현예 88의 항-염증성 조성물로서, Y1a, Y2a, 및 Y3a 각각은 Phe (F), Trp (W), Tyr (Y), Leu (L), Ile (I), Cys (C), 및 Met (M)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
90. 구현예 88의 항-염증성 조성물로서, Y1a, Y2a, 및 Y3a 각각은 Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
91. 구현예 88 내지 90 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, X1a, X2a, 및 X3a Arg (R), Lys (K), His (H), Gln (Q), Glu (E), Asn (N), 및 Asp (D) 각각은로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
92. 구현예 88 내지 90 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, X1a, X2a, 및 X3a 각각은 Arg (R), Lys (K), 및 His (H)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
93. 구현예 88 내지 92 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 식 XLIX의 Y1a에 직접적으로 결합된 제1 추가의 아미노산 잔기를 포함하고, 상기 제1 추가의 아미노산 잔기는 친수성 아미노산 잔기이다.
94. 구현예 93의 항-염증성 조성물로서, 상기 제1 추가의 아미노산 잔기는 Arg (R), Lys (K), His (H), Asn (N), Gln (Q), Asp (D), 및 Glu (E)로 구성된 군으로부터 선택된다.
95. 구현예 93의 항-염증성 조성물로서, 상기 제1 추가의 아미노산 잔기는 Arg (R), Lys (K), 및 His (H)로 구성된 군으로부터 선택된다.
96. 구현예 88 내지 92 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 식 XLIX의 X3a에 직접적으로 결합된 제1 추가의 아미노산 잔기를 포함하고, 상기 제1 추가의 아미노산 잔기는 소수성 아미노산 잔기이다.
97. 구현예 96의 항-염증성 조성물로서, 상기 제1 추가의 아미노산 잔기는 Phe (F), Trp (W), (Tyr), Leu (L), Ile (I), Cys (C), 및 Met (M) 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: .
98. 구현예 96의 항-염증성 조성물로서, 상기 제1 추가의 아미노산 잔기는 Phe (F), Trp (W), 및 (Tyr) 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: .
99. 구현예 93 내지 95 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 스트리아패식 영역은 식 XLIX의 X3a에 직접적으로 결합된 제2 추가의 아미노산 잔기를 포함하고, 상기 제2 추가의 아미노산 잔기는 소수성 아미노산 잔기이다.
100. 구현예 99의 항-염증성 조성물로서, 상기 제2 추가의 아미노산 잔기는 Phe (F), Trp (W), (Tyr), Leu (L), Ile (I), Cys (C), 및 Met (M) 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: .
101. 구현예 99의 항-염증성 조성물로서, 상기 제2 추가의 아미노산 잔기는 Phe (F), Trp (W), 및 Tyr (Y)로 구성된 군으로부터 선택된다.
102. 펩타이드를 포함하는 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 3 내지 24개의 아미노산 잔기의 길이를 가지며 하기와 적어도 70% 동일성을 갖는 스트리아패식 영역을 포함하고: 서열 NFNFFFRFFF (RP394, 서열식별번호: 33), 상기 펩타이드는 NFkB 부류 II 단백질 상의 이량체화 부위에 결합한다.
103. 구현예 102의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 또한 인간 혈청 알부민에 결합한다.
104. 구현예 102 또는 103의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드의 스트리아패식 영역 및 서열 NFNFFFRFFF (서열식별번호: 33) 사이의 차이는 보존적 또는 크게 보존적 아미노산 치환으로 제한된다.
105. 구현예 102 또는 103의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드의 스트리아패식 영역은 서열 NFNFFFRFFF (서열식별번호: 33)와 상이하다: Trp (W), Tyr (Y), His (H), 및 Leu (L)로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 의한 페닐알라닌 (F) 잔기 중 1개 이상의 치환에 의해.
106. 구현예 102 또는 103의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드의 스트리아패식 영역은 서열 NFNFFFRFFF (서열식별번호: 33)와 상이하다: 1, 2 또는 3개의 아미노산의 결실에 의해.
107. 구현예 106의 항-염증성 조성물로서, 상기 결실된 아미노산은 N-말단에, C-말단에, 또는 하기의 말단 둘 모두에 위치한다: 서열 NFNFFFRFFF (서열식별번호: 33).
108.An 펩타이드를 포함하는 항-염증성 조성물, 상기 펩타이드는 3 내지 24개의 아미노산 잔기의 길이를 가지며 하기와 적어도 70% 동일성을 갖는 스트리아패식 영역을 포함하고: 서열 FFFRFFFNFN (RP118, 서열식별번호: 44), 상기 펩타이드는 NFkB 부류 II 단백질 상의 이량체화 부위에 결합한다.
109. 구현예 108의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 또한 인간 혈청 알부민에 결합한다.
110. 구현예 108 또는 109의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드의 스트리아패식 영역 및 서열 FFFRFFFNFN (서열식별번호: 44) 사이의 차이는 보존적 또는 크게 보존적 아미노산 치환으로 제한된다.
111. 구현예 108 또는 109의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드의 스트리아패식 영역은 서열 FFFRFFFNFN (서열식별번호: 44)와 상이하다: Trp (W), Tyr (Y), His (H), 및 Leu (L)로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 의한 페닐알라닌 (F) 잔기 중 1개 이상의 치환에 의해.
112. 구현예 108 또는 109의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드의 스트리아패식 영역은 서열 FFFRFFFNFN (서열식별번호: 44)와 상이하다: 1, 2 또는 3개의 아미노산의 결실에 의해.
113. 구현예 112의 항-염증성 조성물로서, 상기 결실된 아미노산은 N-말단에, C-말단에, 또는 하기의 말단 둘 모두에 위치한다: 서열 FFFRFFFNFN (서열식별번호: 44).
114.An 펩타이드를 포함하는 항-염증성 조성물, 상기 펩타이드는 3 내지 24개의 아미노산 잔기의 길이를 가지며 하기와 적어도 70% 동일성을 갖는 스트리아패식 영역을 포함하고: 서열 FFRKFAKRFK (RP183, 서열식별번호: 122), 상기 펩타이드는 NFkB 부류 II 단백질 상의 이량체화 부위에 결합한다.
115. 구현예 114의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 또한 인간 혈청 알부민에 결합한다.
116. 구현예 114 또는 115의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드의 스트리아패식 영역 및 서열 FFRKFAKRFK (서열식별번호: 122) 사이의 차이는 보존적 또는 크게 보존적 아미노산 치환으로 제한된다.
117. 구현예 114 또는 115의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드의 스트리아패식 영역은 서열 FFRKFAKRFK (서열식별번호: 122)와 상이하다: Trp (W), Tyr (Y), 및 Leu (L)로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 잔기에 의한 페닐알라닌 (F) 잔기 중 1개 이상의 치환에 의해.
118. 구현예 114 또는 115의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드의 스트리아패식 영역은 서열 FFRKFAKRFK (서열식별번호: 122)와 상이하다: 1, 2 또는 3개의 아미노산의 결실에 의해.
119. 구현예 118의 항-염증성 조성물로서, 상기 결실된 아미노산은 N-말단에, C-말단에, 또는 하기의 말단 둘 모두에 위치한다: 서열 FFRKFAKRFK (서열식별번호: 122).
120. 펩타이드를 포함하는 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 3 내지 24개의 아미노산 잔기의 길이를 가지며 하기와 적어도 70% 동일성을 갖는 스트리아패식 영역을 포함하고: 서열 KFRKAFKRFF (RP182, 서열식별번호: 121), 상기 펩타이드는 NFkB 부류 II 단백질 상의 이량체화 부위에 결합한다.
121. 구현예 120의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 또한 인간 혈청 알부민에 결합한다.
122. 구현예 120 또는 121의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드의 스트리아패식 영역 및 서열 KFRKAFKRFF (서열식별번호: 121) 사이의 차이는 보존적 또는 크게 보존적 아미노산 치환으로 제한된다.
123. 구현예 120 또는 121의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드의 스트리아패식 영역은 서열 KFRKAFKRFF (서열식별번호: 121)와 상이하다: Trp (W), Tyr (Y), 및 Leu (L)로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 잔기에 의한 페닐알라닌 (F) 잔기 중 1개 이상의 치환에 의해.
124. 구현예 120 또는 121의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드의 스트리아패식 영역은 서열 KFRKAFKRFF (서열식별번호: 121)와 상이하다: 1, 2 또는 3개의 아미노산의 결실에 의해.
125. 구현예 124의 항-염증성 조성물로서, 상기 결실된 아미노산은 N-말단에, C-말단에, 또는 하기의 말단 둘 모두에 위치한다: 서열 KFRKAFKRFF (서열식별번호: 121).
126. 구현예 1 내지 125 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 하기의 결합에너지로 하기 상의 이량체화 부위에 결합한다: Rel B (서열식별번호: 367), 적어도 -650 kcal/mol의 결합 에너지.
127. 구현예 1 내지 126 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 하기 상의 이량체화 부위에 결합하고: Rel B (서열식별번호: 367), 그리고 Glu 298, Tyr-300, Leu-301, Leu-302, Asp-330, His-332, 및 Leu-371로 구성된 군으로부터 선택된 Rel B의 적어도 1종의 아미노산 잔기와 직접적으로 접촉한다.
128. 구현예 127의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는, Rel B 상의 이량체화 부위와 결합될 때, Asp-330와의 이온성 결합을 형성하고, His-332와의 이온성 결합을 형성하고/거나 Leu-371와의 소수성 접촉을 만든다.
129. 구현예 1 내지 128 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1종의 신호전달 분자에 결합한다: TGFβ (서열식별번호: 368), 노치1 (서열식별번호: 369), Wnt8R (서열식별번호: 370), TRAIL (서열식별번호: 371), IL6R (서열식별번호: 372), IL10R (서열식별번호: 373), EGFR (서열식별번호: 374), CDK6 (서열식별번호: 375), 히스톤 메틸 전달효소 (HMT) (서열식별번호: 376), CD47 (서열식별번호: 377), SIRP-α (서열식별번호: 378), CD206 (서열식별번호: 379), TGM2 (서열식별번호: 380); 레구마인 (서열식별번호: 413), CD209 (서열식별번호: 414), FAS (서열식별번호: 415), PD-1 (서열식별번호: 416), MKK7 (서열식별번호: 417), 및 RNR (서열식별번호: 418).
130. 구현예 129의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 하기의 결합 에너지로 TGFβ (서열식별번호: 368)에 결합한다: 적어도 -650 kcal/mol의 결합 에너지.
131. 구현예 129 또는 130의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 TGFβ (서열식별번호: 368)에 결합하고, 그리고 Leu-20, Ile-22, Phe-24, Asp-27, Leu-28, Trp-30, Trp-32, Tyr-39, Phe-43, 프로-80, Leu-83, Leu-101, 및 Ser-112로 구성된 군으로부터 선택된 TGFβ의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 직접적으로 접촉한다.
132. 구현예 129 내지 131 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 하기의 결합 에너지로 노치1 (서열식별번호: 369)에 결합한다: 적어도 -650 kcal/mol의 결합 에너지.
133. 구현예 120 내지 123 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 노치 (서열식별번호: 369)에 결합하고, 그리고 Phe-1520, Gln-1523, Arg-1524, Glu-1526, Ala-1553, Glu-1556, Trp-1557, Cys-1562, His-1602, Arg-1684, Gln-1685, Cys-1686, Ser-1691, Cys-1693, Phe-1694, 및 Phe-1703로 구성된 군으로부터 선택된 노치의 적어도 1종의 아미노산 잔기와 직접적으로 접촉한다.
134. 구현예 129 내지 133 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 하기의 결합 에너지로 Wnt8R (서열식별번호: 370)에 결합한다: 적어도 -600 kcal/mol의 결합 에너지.
135. 구현예 129 내지 134 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 Wnt8R (서열식별번호: 370)에 결합하고, 그리고 Tyr-52, Gln-56, Phe-57, Asn-58, Met-91, Tyr-100, Lys-101, 프로-103, 프로-105, 프로-106, Arg-137, 및 Asp-145로 구성된 군으로부터 선택된 Wnt8R의 적어도 1종의 아미노산 잔기와 직접적으로 접촉한다.
136. 구현예 129 내지 135 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 하기의 결합 에너지로 TRAIL (서열식별번호: 371)에 결합한다: 적어도 -650 kcal/mol의 결합 에너지.
137. 구현예 120 내지 127 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 TRAIL (서열식별번호: 371)에 결합하고, 그리고 Arg-130, Arg-158, Ser-159, Gly-160, His-161, Phe-163, Tyr-189, Arg-189, Gln-193, Glu-195, Glu-236, Tyr-237, Leu-239, Asp-267, Asp-269, His-270, 및 Glu-271로 구성된 군으로부터 선택된 TRAIL의 적어도 1종의 아미노산 잔기와 직접적으로 접촉한다.
138. 구현예 129 내지 137 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 하기의 결합 에너지로 IL6R (서열식별번호: 372)에 결합한다: 적어도 -600 kcal/mol의 결합 에너지.
139. 구현예 129 내지 138 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 IL6R (서열식별번호: 372)에 결합하고, 그리고 Glu-163, Gly-164, Phe-168, Gln-190, Phe-229, Tyr-230, Phe-279, 및 Gln-281로 구성된 군으로부터 선택된 IL6R의 적어도 1종의 아미노산 잔기와 직접적으로 접촉한다.
140. 구현예 129 내지 139 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 하기의 결합 에너지로 IL10R (서열식별번호: 373)에 결합한다: 적어도 -600 kcal/mol의 결합 에너지.
141. 구현예 129 내지 140 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 IL10R (서열식별번호: 373)에 결합하고, 그리고 Tyr-43, Ile-45, Glu-46, Asp-61, Asn-73, Arg-76, Asn-94, Arg-96, Phe-143, Ala-189, Ser-190, 및 Ser-191로 구성된 군으로부터 선택된 IL10R의 적어도 1종의 아미노산 잔기와 직접적으로 접촉한다.
142. 구현예 129 내지 141 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 하기의 결합 에너지로 EGFR (서열식별번호: 374)에 결합한다: 적어도 -650 kcal/mol의 결합 에너지.
143. 구현예 129 내지 142 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 EGFR (서열식별번호: 374)에 결합하고, 그리고 Leu-10, Thr-40, Trp-41, Leu-63, His-66, Asp-68, Leu-88, Tyr-101, Asp-48, 및 Phe-51로 구성된 군으로부터 선택된 EGFR의 적어도 1종의 아미노산 잔기와 직접적으로 접촉한다.
144. 구현예 129 내지 143 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 하기의 결합 에너지로 CDK6 (서열식별번호: 375)에 결합한다: 적어도 -600 kcal/mol의 결합 에너지.
145. 구현예 129 내지 144 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 CDK6 (서열식별번호: 375)에 결합하고, 그리고 Val-142, Arg-144, Asp-145, Ser-171, Val-180, Val-181, Leu-183, Arg-186, Val-190, Gln-193, Tyr-196, 및 Val-200로 구성된 군으로부터 선택된 CDK6의 적어도 1종의 아미노산 잔기와 직접적으로 접촉한다.
146. 구현예 129 내지 145 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 하기의 결합 에너지로 히스톤 메틸 전달효소 (HMT) (서열식별번호: 376)에 결합한다: 적어도 -600 kcal/mol의 결합 에너지.
147. 구현예 129 내지 146 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 HMT (서열식별번호: 376)에 결합하고, 그리고 Asn-69, His-70, Ser-71, Lys-72, Asp-73, 프로-74, 및 Asn-75로 구성된 군으로부터 선택된 HMT의 적어도 1종의 아미노산 잔기와 직접적으로 접촉한다.
148. 구현예 129 내지 147 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 하기의 결합 에너지로 CD47 (서열식별번호: 377) 상의 SIRP-α 결합 부위에 결합한다: 적어도 -550 kcal/mol의 결합 에너지.
149. 구현예 129 내지 148 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 CD47 (서열식별번호: 377)에 결합하고, 그리고 Glu-29, Ala-30, Glu-35, Val-36, Tyr-37, Lys-39, Thr-49, Asp-51, Glu-97, Thr-99, Leu-101, Thr-102, Arp-103, Glu-104, 및 Glu-106로 구성된 군으로부터 선택된 CD47의 적어도 1종의 아미노산 잔기와 직접적으로 접촉한다.
150. 구현예 129 내지 149 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 하기의 결합 에너지로 하기 상의 CD47 결합 부위에 결합한다: SIRP-α (서열식별번호: 378), 적어도 -600 kcal/mol의 결합 에너지.
151. 구현예 129 내지 150 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 SIRP-α (서열식별번호: 378)에 결합하고, 그리고 Leu-30, Gln-37, Gln-52, Lys-53, Ser-66, Thr-67, Arg-69, Met-72, Phe-74, Lys-96, 및 Asp-100로 구성된 군으로부터 선택된 SIRP-α의 적어도 1종의 아미노산 잔기와 직접적으로 접촉한다.
152. 구현예 129 내지 151 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 하기의 결합 에너지로 CD206 (서열식별번호: 379)에 결합한다: 적어도 -650 kcal/mol의 결합 에너지.
153. 구현예 129 내지 152 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 CD206 (서열식별번호: 379)에 결합하고, 그리고 Glu-725, Tyr-729, Glu-733, Asn-747, 및 Asp-748로 구성된 군으로부터 선택된 CD206의 적어도 1종의 아미노산 잔기와 직접적으로 접촉한다.
154. 구현예 129 내지 153 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 하기의 결합 에너지로 TGM2 (서열식별번호: 380)에 결합한다: 적어도 -650 kcal/mol의 결합 에너지.
155. 구현예 129 내지 154 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 TGM2 (서열식별번호: 380)에 결합하고, 그리고 Cys-277, His-335, 및 Asp-358로 구성된 군으로부터 선택된 TGM2의 적어도 1종의 아미노산 잔기와 직접적으로 접촉한다.
156. 구현예 129 내지 155 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 하기의 결합 에너지로 레구마인 (서열식별번호: 413)에 결합한다: 적어도 -600 kcal/mol의 결합 에너지.
157. 구현예 129 내지 156 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 레구마인 (서열식별번호: 413)에 결합하고, 그리고 Asn-44, Arg-46, His-159, Glu-189, Cys-191, Ser-217, Ser-218 및 Asp-233로 구성된 군으로부터 선택된 레구마인의 적어도 1종의 아미노산 잔기와 직접적으로 접촉한다.
158. 구현예 129 내지 157 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 하기?? 결합 에너지로 하기에 결합하고: CD209 (서열식별번호: 414) 에 결합하고, 적어도 -600 kcal/mol의 결합 에너지.
159. 구현예 129 내지 158 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 CD209 (서열식별번호: 414)에 결합하고, 그리고 Phe-269, Glu-280, Glu-303, Asn-305, Asn-306, Glu-310, Asp-311, Ser-316, Gly-317, Asn-321 및 Lys-324로 구성된 군으로부터 선택된 CD209의 적어도 1종의 아미노산 잔기와 직접적으로 접촉한다.
160. 구현예 129 내지 159 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 하기의 결합 에너지로 FAS (서열식별번호: 415)에 결합한다: 적어도 -600 kcal/mol의 결합 에너지.
161. 구현예 129 내지 160 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 FAS (서열식별번호: 415)에 결합하고, 그리고 Lys-251, Lys-296, Lys-299, Leu-303, Leu-306, Ala-307, Glu-308, Lys-309, Gln-311, Ile-314, Leu-315, Asp-317, Ile-318 및 Thr-319로 구성된 군으로부터 선택된 FAS의 적어도 1종의 아미노산 잔기와 직접적으로 접촉한다.
162. 구현예 129 내지 161 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 하기의 결합에너지로 PD-1 (서열식별번호: 416)에 결합한다: 적어도 -600 kcal/mol의 결합 에너지.
163. 구현예 129 내지 162 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 PD-1 (서열식별번호: 416)에 결합하고, 그리고 Val-64, Asn-66, Tyr-68, Met-70, Thr-76, Lys-78, Thr-120, Leu-122, Ala-125, 및 Ser-127로 구성된 군으로부터 선택된 PD-1의 적어도 1종의 아미노산 잔기와 직접적으로 접촉한다.
164. 구현예 129 내지 163 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 하기의 결합 에너지로 MKK7 (서열식별번호: 417)에 결합한다: 적어도 -600 kcal/mol의 결합 에너지.
165. 구현예 129 내지 164 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 MKK7 (서열식별번호: 417)에 결합하고, 그리고 Met-142, Val-150, Lys-152, Lys-165, Met-212, Met-215, Thr-217, Lys-221, Leu-266, Cys-276 및 Asp-277로 구성된 군으로부터 선택된 MKK7의 적어도 1종의 아미노산 잔기와 직접적으로 접촉한다.
166. 구현예 129 내지 165 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 하기의 결합에너지로 RNR (서열식별번호: 418)에 결합한다: 적어도 -600 kcal/mol의 결합 에너지.
167. 구현예 129 내지 166 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 RNR (서열식별번호: 418)에 결합하고, 그리고 Asn-426, Leu-427, Cys-428, Glu-430, Met-606, 프로-608 및 Ala-610로 구성된 군으로부터 선택된 RNR의 적어도 1종의 아미노산 잔기에 직접적으로 접촉한다.
168. 구현예 1 내지 167 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 하기의 결합에너지로 인간 혈청 알부민 (HSA) (서열식별번호: 381)에 결합한다: 적어도 -650 kcal/mol의 결합 에너지.
169. 구현예 1 내지 168 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드는 D-형 아미노산 잔기로 배타적으로 구성된 스트리아패식 영역을 포함한다.
170. 구현예 1 내지 169 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 펩타이드약 0.1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 농도로 용액 내에 존재한다.
171. 구현예 1 내지 170 중 어느 하나의 항-염증성 조성물로서, 상기 조성물은 약 1 mg 내지 약 500 mg의 펩타이드를 함유한다.
172. 구현예 158 또는 171에 있어서, 본 조성물은 상기 펩타이드 이외의 단백질이 실질적으로 없다.
173. 구현예 1 내지 171 중 임의의 하나에서 정의된 제1 펩타이드을 구현예 1 내지 171 중 임의의 하나에서 정의된 제2 펩타이드와 함께 포함하는 항-염증성 조성물로서, 상기 제1 및 제2 펩타이드는 동일한 서열 또는 상이한 서열을 가질 수 있다.
174. 구현예 173의 항-염증성 조성물로서, 상기 제1 및 제2 펩타이드는 펩타이드 결합, 펩타이드 링커, 또는 비-펩타이드 링커에 의해 함께 연결된다.
175. 구현예 173의 항-염증성 조성물로서, 상기 제1 및 제2 펩타이드는 펩타이드 링커에 의해 함께 연결되고, 상기 펩타이드 링커는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 갖는다: Gly-Gly-Gly (GGG), Gly-Gly-Gly-Arg (GGGR), Gly-Pro-Gly (GPG), 및 Gly-Pro-Gly-Arg (GPGR).
176. 구현예 174 또는 175의 항-염증성 조성물로서, 상기 연결된 제1 및 제2 펩타이드는 하기의 결합 에너지로 하기 상의 이량체화 부위에 결합한다: Rel B (서열식별번호: 367), 적어도 -700 kcal/mol의 결합 에너지.
177. 구현예 1 내지 171 및 구현예 173 내지 176에 있어서, 혈청 알부민을 추가로 포함한다.
178. 구현예 177에 있어서, 본 조성물은 혈청 알부민 이외의 혈액 단백질이 실질적으로 없다.
179. 구현예 1 내지 178, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
180. 구현예 179의 약제학적 조성물로서, 본 조성물은 화학치료제를 포함한다.
181. 만성적 염증과 관련된 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 1 내지 180 중 어느 한 항에 따른 조성물을 상기 병태로부터 고통받는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
182. 구현예 181의 항-염증성 조성물로서, 상기 병태는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 과민성 장 질환, 궤양성 대장염, 대장염, 크론병, 특발성 폐 섬유증, 천식, 각막염, 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 고양이 또는 인간 면역결핍 바이러스 (FIV 또는 HIV) 감염, 및 암.
183. 구현예 181 또는 182의 항-염증성 조성물로서, 상기 대상체는 포유동물이다.
184. 구현예 181 내지 183 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 대상체는 인간이다.
185. 구현예 181 내지 184 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 항-염증성 조성물은 약 1 mg 내지 약 500 mg의 펩타이드를 포함하는 복용량으로 투여된다.
186. 구현예 181 내지 185 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 항-염증성 조성물은 투여된 정맥내로, 복강내로, 비경구, 동소이식으로, 피하로, 국소로, 비강으로, 나노입자-기반 전달 시스템을 사용하는 이식가능 데포, 마이크로니들 패치, 마이크로구형체, 비드, 삼투 또는 기계적 펌프, 및/또는 다른 기계적 수단에 의해 투여된다.
187. 구현예 181 내지 186 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 항-염증성 조성물은 병태를 치료하는데 유효한 것으로 공지된 또 다른 약물과 함께 투여된다.
188. 구현예 187의 방법으로서, 상기 항-염증성 조성물은 다른 약물의 투여 전에, 동시에 또는 그 후에 투여된다.
189. 대상체에서 섬유증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 1 내지 180 중 어느 한 항에 따른 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
190. 구현예 189의 방법으로서, 상기 섬유증은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 폐 섬유증, 진피 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 및 이온화 방사선에 의해 야기된 섬유증.
191. 구현예 189 또는 190의 방법으로서, 상기 대상체는 포유동물이다.
192. 구현예 189 내지 191 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 대상체는 인간이다.
193. 구현예 189 내지 192 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 항-염증성 조성물은 약 1 mg 내지 약 500 mg의 펩타이드를 포함하는 복용량으로 투여된다.
194. 구현예 189 내지 193 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 항-염증성 조성물은 투여된 정맥내로, 복강내로, 비경구, 동소이식으로, 피하로, 국소로, 비강으로, 나노입자-기반 전달 시스템을 사용하는 이식가능 데포, 마이크로니들 패치, 마이크로구형체, 비드, 삼투 또는 기계적 펌프, 및/또는 다른 기계적 수단에 의해 투여된다.
195. 구현예 189 내지 194 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 항-염증성 조성물은 섬유증을 치료하는데 유효한 것으로 공지된 또 다른 약물과 함께 투여된다.
196. 구현예 195의 방법으로서, 상기 항-염증성 조성물은 다른 약물의 투여 전에, 동시에 또는 그 후에 투여된다.
197. 만성적 염증성 병태로 고통받고 있는 대상체에서 전-염증 사이토카인 수준을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 1 내지 180 중 어느 한 항에 따른 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
198. 구현예 197의 방법으로서, 상기 만성적 염증성 병태는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 과민성 장 질환, 궤양성 대장염, 대장염, 크론병, 특발성 폐 섬유증, 천식, 각막염, 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 고양이 또는 인간 면역결핍 바이러스 (FIV 또는 HIV) 감염, 및 암.
199. 구현예 197 또는 198의 방법으로서, 상기 방법은 NF-kB, TNFα, IL1, IL6, IL12, MMP-1, MMP-9, MCP-1, IL8, IL17, 및 IL23으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1종의 사이토카인의 수준을 감소시킨다.
200. 구현예 199의 방법으로서, 상기 적어도 1종의 사이토카인의 수준은 적어도 10%까지 감소된다.
201. 구현예 197 내지 200 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 대상체는 포유동물이다.
202. 구현예 197 내지 201 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 대상체는 인간이다.
203. 구현예 197 내지 202 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 항-염증성 조성물은 약 1 mg 내지 약 500 mg의 펩타이드를 포함하는 복용량으로 투여된다.
204. 구현예 197 내지 203 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 항-염증성 조성물은 투여된 정맥내로, 복강내로, 비경구, 동소이식으로, 피하로, 국소로, 비강으로, 나노입자-기반 전달 시스템을 사용하는 이식가능 데포, 마이크로니들 패치, 마이크로구형체, 비드, 삼투 또는 기계적 펌프, 및/또는 다른 기계적 수단에 의해 투여된다.
205. 구현예 197 내지 204 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 항-염증성 조성물은 상기 대상체에게 고통을 주는 만성적 염증성 병태를 치료하는데 유효한 것으로 공지된 또 다른 약물 과 함께 투여된다.
206. 구현예 205의 방법으로서, 상기 항-염증성 조성물은 다른 약물의 투여 전에, 동시에 또는 그 후에 투여된다.
207. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 1 내지 180 중 어느 한 항에 따른 항-염증성 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
208. 구현예 207의 방법으로서, 상기 암은 결장암, 및 유방암로 구성된 군으로부터 선택된다.
209. 구현예 207 또는 208의 방법으로서, 상기 항-염증성 조성물은 화학치료제 또는 세포 요법과 함께 투여된다.
210. 구현예 209의 방법으로서, 상기 화학치료제 또는 세포 요법은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 스테로이드, 안트라사이클린, 갑상선 호르몬 대체 약물, 티미딜레이트-표적화된 약물, 체크포인트 저해제 약물, 키메라성 항원 수용체/T 세포 요법, 및 다른 세포 요법.
211. 구현예 209의 방법으로서, 상기 화학치료제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 젬시타빈, 도세탁셀, 블레오마이신, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 트라메티닙, 베바시주맙, 수니티닙, 소라페닙, 트라스투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 리툭시맙, 이필리무맙, 라파마이신, 템시롤리무스, 에버롤리무스, 메토트렉세이트, 독소루비신, 아브락산, 폴피리녹스, 시스플라틴, 카보플라틴, 5-플루오로우라실, 테이스모, 파클리탁셀, 프레드니손, 레보티록신, 및 페메트렉세드.
212. 구현예 209 내지 211 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 항-염증성 조성물은 화학치료제 또는 세포 요법의 투여 전, 동시에 또는 그 후에 투여된다.
213. 구현예 207 또는 208의 방법으로서, 상기 항-염증성 조성물은 방사선 요법과 함께 투여된다.
214. 구현예 213의 방법으로서, 상기 항-염증성 조성물은 방사선 요법의 투여 전 또는 그 후에 투여된다.
215. 구현예 207 내지 214 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 대상체는 포유동물이다.
216. 구현예 207 내지 215 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 대상체는 인간이다.
217. 구현예 207 내지 216 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 항-염증성 조성물은 약 1 mg 내지 약 500 mg의 펩타이드를 포함하는 복용량으로 투여된다.
218. 구현예 207 내지 217 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 항-염증성 조성물은 정맥내로, 복강내로, 비경구, 동소이식으로, 피하로, 비강으로, 나노입자-기반 전달 시스템을 사용하는 이식가능 데포, 마이크로니들 패치, 마이크로구형체, 비드, 삼투 또는 기계적 펌프, 및/또는 다른 기계적 수단에 의해 투여된다.
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<213> Artificial Sequence
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Lys Lys Lys Lys Lys Phe Phe Phe Phe Phe
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Lys Lys Lys Lys Phe Phe Phe Phe
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Lys Lys Lys Lys Lys Ala Ala Ala Ala Ala
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Lys Lys Lys Lys Ala Ala Ala Ala
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Pro Arg Pro Arg Pro Pro Pro Arg Phe Phe
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Pro Lys Pro Lys Pro Pro Pro Lys Phe Pro
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 270
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Phe Phe Phe Arg Phe Phe Phe
20
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<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 271
Gln Phe Glu Phe Phe Phe Arg Phe Phe Phe Gly Gly Gly Gln Phe Glu
1 5 10 15
Phe Phe Phe Arg Phe Phe Phe
20
<210> 272
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 272
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1 5 10 15
Phe Phe Phe Arg Phe Phe Phe
20
<210> 273
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 273
Glu Phe Asn Phe Phe Phe Arg Phe Phe Phe Gly Gly Gly Glu Phe Asn
1 5 10 15
Phe Phe Phe Arg Phe Phe Phe
20
<210> 274
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 274
Phe Phe Phe Arg Phe Phe Phe Glu Phe Gln Phe Phe Phe Arg Phe Phe
1 5 10 15
Phe Glu Phe Gln
20
<210> 275
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 275
Phe Phe Phe Arg Phe Phe Phe Glu Phe Gln Gly Gly Gly Phe Phe Phe
1 5 10 15
Arg Phe Phe Phe Glu Phe Gln
20
<210> 276
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 276
Arg Trp Arg Lys Phe Phe Lys Arg Phe Phe Gln Phe Glu Phe Phe Phe
1 5 10 15
Arg Phe Phe Phe
20
<210> 277
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 277
Arg Trp Arg Lys Phe Phe Lys Arg Phe Phe Gly Gly Gly Phe Phe Phe
1 5 10 15
Arg Phe Phe Phe Asn Phe Asn
20
<210> 278
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 278
Arg Phe Arg Lys Phe Phe Lys Arg Phe Phe Gln Phe Glu Phe Phe Phe
1 5 10 15
Arg Phe Phe Phe
20
<210> 279
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 279
Arg Phe Arg Lys Phe Phe Lys Arg Phe Phe Gly Gly Gly Phe Phe Phe
1 5 10 15
Arg Phe Phe Phe Asn Phe Asn
20
<210> 280
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 280
Arg Trp Arg Lys Phe Phe Lys Arg Phe Phe Gly Gly Gly Phe Phe Phe
1 5 10 15
Arg Phe Phe Phe Glu Phe Gln
20
<210> 281
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 281
Arg Phe Arg Lys Phe Phe Lys Arg Phe Phe Gly Gly Gly Phe Phe Phe
1 5 10 15
Arg Phe Phe Phe Glu Phe Gln
20
<210> 282
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 282
Glu Phe Glu Phe Phe Phe Arg Phe Phe Phe Glu Phe Glu Phe Phe Phe
1 5 10 15
Arg Phe Phe Phe
20
<210> 283
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 283
Arg Trp Arg Lys Phe Phe Lys Arg Phe Phe Asn Phe Asn Phe Phe Phe
1 5 10 15
Arg Phe Phe Phe
20
<210> 284
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 284
Gln Phe Glu Phe Phe Phe Arg Phe Phe Phe Gln Phe Glu Phe Phe Phe
1 5 10 15
Arg Phe Phe Phe
20
<210> 285
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 285
Arg Trp Arg Lys Phe Phe Lys Arg Phe Phe Gly Gly Gly Asn Phe Asn
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Phe Phe Phe Arg Phe Phe Phe
20
<210> 286
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 286
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Lys Ala Phe Lys Lys Ala Phe
20
<210> 363
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 363
Phe Ala Lys Lys Phe Ala Lys Lys Phe Lys Gly Gly Gly Phe Ala Lys
1 5 10 15
Lys Phe Ala Lys Lys Phe Lys
20
<210> 364
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 364
Phe Ala Lys Lys Phe Ala Lys Lys Phe Lys Ala Phe Phe Lys Lys Lys
1 5 10 15
Ala Lys Phe Lys
20
<210> 365
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 365
Pro Ser Arg Lys Ser Met Glu Lys Ser Val Ala Lys Leu Leu Asn Lys
1 5 10 15
Ile Ala Lys Ser Glu Pro
20
<210> 366
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 366
Ala Phe Phe Lys Lys Lys Ala Lys Phe Lys Ala Phe Phe Lys Lys Lys
1 5 10 15
Ala Lys Phe Lys
20
<210> 367
<211> 579
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 367
Met Leu Arg Ser Gly Pro Ala Ser Gly Pro Ser Val Pro Thr Gly Arg
1 5 10 15
Ala Met Pro Ser Arg Arg Val Ala Arg Pro Pro Ala Ala Pro Glu Leu
20 25 30
Gly Ala Leu Gly Ser Pro Asp Leu Ser Ser Leu Ser Leu Ala Val Ser
35 40 45
Arg Ser Thr Asp Glu Leu Glu Ile Ile Asp Glu Tyr Ile Lys Glu Asn
50 55 60
Gly Phe Gly Leu Asp Gly Gly Gln Pro Gly Pro Gly Glu Gly Leu Pro
65 70 75 80
Arg Leu Val Ser Arg Gly Ala Ala Ser Leu Ser Thr Val Thr Leu Gly
85 90 95
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100 105 110
Arg Leu Val Ser Pro Ala Pro Gly Pro Gly Pro Gln Pro His Leu Val
115 120 125
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130 135 140
Glu Gly Arg Ser Ala Gly Ser Ile Leu Gly Glu Ser Ser Thr Glu Ala
145 150 155 160
Ser Lys Thr Leu Pro Ala Ile Glu Leu Arg Asp Cys Gly Gly Leu Arg
165 170 175
Glu Val Glu Val Thr Ala Cys Leu Val Trp Lys Asp Trp Pro His Arg
180 185 190
Val His Pro His Ser Leu Val Gly Lys Asp Cys Thr Asp Gly Ile Cys
195 200 205
Arg Val Arg Leu Arg Pro His Val Ser Pro Arg His Ser Phe Asn Asn
210 215 220
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225 230 235 240
Arg Lys Ile Gln Leu Gly Ile Asp Pro Tyr Asn Ala Gly Ser Leu Lys
245 250 255
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260 265 270
Ser Tyr Arg Asp Gln Gln Gly Gln Met Arg Arg Met Asp Pro Val Leu
275 280 285
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305 310 315 320
Leu Tyr Leu Leu Cys Asp Lys Val Gln Lys Glu Asp Ile Ser Val Val
325 330 335
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340 345 350
Val His Arg Gln Ile Ala Ile Val Phe Lys Thr Pro Pro Tyr Glu Asp
355 360 365
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370 375 380
Thr Asp Gly Val Cys Ser Glu Pro Leu Pro Phe Thr Tyr Leu Pro Arg
385 390 395 400
Asp His Asp Ser Tyr Gly Val Asp Lys Lys Arg Lys Arg Gly Met Pro
405 410 415
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420 425 430
Lys Arg Arg Lys Lys Lys Pro Ala Ile Leu Asp His Phe Leu Pro Asn
435 440 445
His Gly Ser Gly Pro Phe Leu Pro Pro Ser Ala Leu Leu Pro Asp Pro
450 455 460
Asp Phe Phe Ser Gly Thr Val Ser Leu Pro Gly Leu Glu Pro Pro Gly
465 470 475 480
Gly Pro Asp Leu Leu Asp Asp Gly Phe Ala Tyr Asp Pro Thr Ala Pro
485 490 495
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500 505 510
Ser Ala Val Val Cys Ser Gly Gly Ala Gly Ala Val Val Gly Glu Thr
515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
His Tyr Arg Glu Ala Ala Phe Gly Gly Gly Leu Leu Ser Pro Gly Pro
565 570 575
Glu Ala Thr
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 368
Met Pro Pro Ser Gly Leu Arg Leu Leu Pro Leu Leu Leu Pro Leu Leu
1 5 10 15
Trp Leu Leu Val Leu Thr Pro Gly Arg Pro Ala Ala Gly Leu Ser Thr
20 25 30
Cys Lys Thr Ile Asp Met Glu Leu Val Lys Arg Lys Arg Ile Glu Ala
35 40 45
Ile Arg Gly Gln Ile Leu Ser Lys Leu Arg Leu Ala Ser Pro Pro Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Arg Asp Arg Val Ala Gly Glu Ser Ala Glu Pro Glu
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
His Ser Ile Tyr Met Phe Phe Asn Thr Ser Glu Leu Arg Glu Ala Val
130 135 140
Pro Glu Pro Val Leu Leu Ser Arg Ala Glu Leu Arg Leu Leu Arg Leu
145 150 155 160
Lys Leu Lys Val Glu Gln His Val Glu Leu Tyr Gln Lys Tyr Ser Asn
165 170 175
Asn Ser Trp Arg Tyr Leu Ser Asn Arg Leu Leu Ala Pro Ser Asp Ser
180 185 190
Pro Glu Trp Leu Ser Phe Asp Val Thr Gly Val Val Arg Gln Trp Leu
195 200 205
Ser Arg Gly Gly Glu Ile Glu Gly Phe Arg Leu Ser Ala His Cys Ser
210 215 220
Cys Asp Ser Arg Asp Asn Thr Leu Gln Val Asp Ile Asn Gly Phe Thr
225 230 235 240
Thr Gly Arg Arg Gly Asp Leu Ala Thr Ile His Gly Met Asn Arg Pro
245 250 255
Phe Leu Leu Leu Met Ala Thr Pro Leu Glu Arg Ala Gln His Leu Gln
260 265 270
Ser Ser Arg His Arg Arg Ala Leu Asp Thr Asn Tyr Cys Phe Ser Ser
275 280 285
Thr Glu Lys Asn Cys Cys Val Arg Gln Leu Tyr Ile Asp Phe Arg Lys
290 295 300
Asp Leu Gly Trp Lys Trp Ile His Glu Pro Lys Gly Tyr His Ala Asn
305 310 315 320
Phe Cys Leu Gly Pro Cys Pro Tyr Ile Trp Ser Leu Asp Thr Gln Tyr
325 330 335
Ser Lys Val Leu Ala Leu Tyr Asn Gln His Asn Pro Gly Ala Ser Ala
340 345 350
Ala Pro Cys Cys Val Pro Gln Ala Leu Glu Pro Leu Pro Ile Val Tyr
355 360 365
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Arg Ser Cys Lys Cys Ser
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (891)
<223> Xaa is denoted "X" in GenBank Sequence for Homo sapiens Notch1
(GenBank Acc. No. AAG33848.1)
<400> 369
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Leu Ala Ala Arg Gly Pro Arg Cys Ser Gln Pro Gly Glu Thr Cys Leu
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Asn Gly Gly Lys Cys Glu Ala Ala Asn Gly Thr Glu Ala Cys Val Cys
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Gly Gly Ala Phe Val Gly Pro Arg Cys Gln Asp Pro Asn Pro Cys Leu
50 55 60
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Gly Val Ala Asp Tyr Ala Cys Ser Cys Ala Leu Gly Phe Ser Gly Pro
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Asn Gly Gly Thr Cys Asp Leu Leu Thr Leu Thr Glu Tyr Lys Cys Arg
115 120 125
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130 135 140
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Ser Pro Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys Arg Pro Thr Gly Asp Val Thr
225 230 235 240
His Glu Cys Ala Cys Leu Pro Gly Phe Thr Gly Gln Asn Cys Glu Glu
245 250 255
Asn Ile Asp Asp Cys Pro Gly Asn Asn Cys Lys Asn Gly Gly Ala Cys
260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
Ala Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys His Asn Thr His Gly Gly Tyr Asn
305 310 315 320
Cys Val Cys Val Asn Gly Trp Thr Gly Glu Asp Cys Ser Glu Asn Ile
325 330 335
Asp Asp Cys Ala Ser Ala Ala Cys Phe His Gly Ala Thr Cys His Asp
340 345 350
Arg Val Ala Ser Phe Tyr Cys Glu Cys Pro His Gly Arg Thr Gly Leu
355 360 365
Leu Cys His Leu Asn Asp Ala Cys Ile Ser Asn Pro Cys Asn Glu Gly
370 375 380
Ser Asn Cys Asp Thr Asn Pro Val Asn Gly Lys Ala Ile Cys Thr Cys
385 390 395 400
Pro Ser Gly Tyr Thr Gly Pro Ala Cys Ser Gln Asp Val Asp Glu Cys
405 410 415
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420 425 430
Leu Gly Ser Phe Glu Cys Gln Cys Leu Gln Gly Tyr Thr Gly Pro Arg
435 440 445
Cys Glu Ile Asp Val Asn Glu Cys Val Ser Asn Pro Cys Gln Asn Asp
450 455 460
Ala Thr Cys Leu Asp Gln Ile Gly Glu Phe Gln Cys Met Cys Met Pro
465 470 475 480
Gly Tyr Glu Gly Val His Cys Glu Val Asn Thr Asp Glu Cys Ala Ser
485 490 495
Ser Pro Cys Leu His Asn Gly Arg Cys Leu Asp Lys Ile Asn Glu Phe
500 505 510
Gln Cys Glu Cys Pro Thr Gly Phe Thr Gly His Leu Cys Gln Tyr Asp
515 520 525
Val Asp Glu Cys Ala Ser Thr Pro Cys Lys Asn Gly Ala Lys Cys Leu
530 535 540
Asp Gly Pro Asn Thr Tyr Thr Cys Val Cys Thr Glu Gly Tyr Thr Gly
545 550 555 560
Thr His Cys Glu Val Asp Ile Asp Glu Cys Asp Pro Asp Pro Cys His
565 570 575
Tyr Gly Ser Cys Lys Asp Gly Val Ala Thr Phe Thr Cys Leu Cys Arg
580 585 590
Pro Gly Tyr Thr Gly His His Cys Glu Thr Asn Ile Asn Glu Cys Ser
595 600 605
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610 615 620
Tyr Leu Cys Phe Cys Leu Lys Gly Thr Thr Gly Pro Asn Cys Glu Ile
625 630 635 640
Asn Leu Asp Asp Cys Ala Ser Ser Pro Cys Asp Ser Gly Thr Cys Leu
645 650 655
Asp Lys Ile Asp Gly Tyr Glu Cys Ala Cys Glu Pro Gly Tyr Thr Gly
660 665 670
Ser Met Cys Asn Ser Asn Ile Asp Glu Cys Ala Gly Asn Pro Cys His
675 680 685
Asn Gly Gly Thr Cys Glu Asp Gly Ile Asn Gly Phe Thr Cys Arg Cys
690 695 700
Pro Glu Gly Tyr His Asp Pro Thr Cys Leu Ser Glu Val Asn Glu Cys
705 710 715 720
Asn Ser Asn Pro Cys Val His Gly Ala Cys Arg Asp Ser Leu Asn Gly
725 730 735
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740 745 750
Asn Asn Asn Glu Cys Glu Ser Asn Pro Cys Val Asn Gly Gly Thr Cys
755 760 765
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770 775 780
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785 790 795 800
Leu Asn Lys Gly Thr Cys Ile Asp Asp Val Ala Gly Tyr Lys Cys Asn
805 810 815
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820 825 830
Cys Ala Pro Ser Pro Cys Arg Asn Gly Gly Glu Cys Arg Gln Ser Glu
835 840 845
Asp Tyr Glu Ser Phe Ser Cys Val Cys Pro Thr Ala Gly Ala Lys Gly
850 855 860
Gln Thr Cys Glu Val Asp Ile Asn Glu Cys Val Leu Ser Pro Cys Arg
865 870 875 880
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885 890 895
Gln Ala Gly Tyr Ser Gly Arg Asn Cys Glu Thr Asp Ile Asp Asp Cys
900 905 910
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915 920 925
Thr Ala Phe Cys Asp Cys Leu Pro Gly Phe Arg Gly Thr Phe Cys Glu
930 935 940
Glu Asp Ile Asn Glu Cys Ala Ser Asp Pro Cys Arg Asn Gly Ala Asn
945 950 955 960
Cys Thr Asp Cys Val Asp Ser Tyr Thr Cys Thr Cys Pro Ala Gly Phe
965 970 975
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980 985 990
Cys Phe Asn Gly Gly Thr Cys Val Asp Gly Ile Asn Ser Phe Thr Cys
995 1000 1005
Leu Cys Pro Pro Gly Phe Thr Gly Ser Tyr Cys Gln His Val Val Asn
1010 1015 1020
Glu Cys Asp Ser Arg Pro Cys Leu Leu Gly Gly Thr Cys Gln Asp Gly
1025 1030 1035 1040
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1045 1050 1055
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1060 1065 1070
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1075 1080 1085
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1090 1095 1100
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1105 1110 1115 1120
Gly Leu Cys Val Asp Ala Gly Asn Thr His His Cys Arg Cys Gln Ala
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1140 1145 1150
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1155 1160 1165
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1220 1225 1230
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1235 1240 1245
Val Gly Gly Tyr Ser Cys Thr Cys Pro Pro Gly Phe Val Gly Glu Arg
1250 1255 1260
Cys Glu Gly Asp Val Asn Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys Asp Ala Arg
1265 1270 1275 1280
Gly Thr Gln Asn Cys Val Gln Arg Val Asn Asp Phe His Cys Glu Cys
1285 1290 1295
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1300 1305 1310
Lys Gly Lys Pro Cys Lys Asn Gly Gly Thr Cys Ala Val Ala Ser Asn
1315 1320 1325
Thr Ala Arg Gly Phe Ile Cys Lys Cys Pro Ala Gly Phe Glu Gly Ala
1330 1335 1340
Thr Cys Glu Asn Asp Ala Arg Thr Cys Gly Ser Leu Arg Cys Leu Asn
1345 1350 1355 1360
Gly Gly Thr Cys Ile Ser Gly Pro Arg Ser Pro Thr Cys Leu Cys Leu
1365 1370 1375
Gly Pro Phe Thr Gly Pro Glu Cys Gln Phe Pro Ala Ser Ser Pro Cys
1380 1385 1390
Leu Gly Gly Asn Pro Cys Tyr Asn Gln Gly Thr Cys Glu Pro Thr Ser
1395 1400 1405
Glu Ser Pro Phe Tyr Arg Cys Leu Cys Pro Ala Lys Phe Asn Gly Leu
1410 1415 1420
Leu Cys His Ile Leu Asp Tyr Ser Phe Gly Gly Gly Ala Gly Arg Asp
1425 1430 1435 1440
Ile Pro Pro Pro Leu Ile Glu Glu Ala Cys Glu Leu Pro Glu Cys Gln
1445 1450 1455
Glu Asp Ala Gly Asn Lys Val Cys Ser Leu Gln Cys Asn Asn His Ala
1460 1465 1470
Cys Gly Trp Asp Gly Gly Asp Cys Ser Leu Asn Phe Asn Asp Pro Trp
1475 1480 1485
Lys Asn Cys Thr Gln Ser Leu Gln Cys Trp Lys Tyr Phe Ser Asp Gly
1490 1495 1500
His Cys Asp Ser Gln Cys Asn Ser Ala Gly Cys Leu Phe Asp Gly Phe
1505 1510 1515 1520
Asp Cys Gln Arg Ala Glu Gly Gln Cys Asn Pro Leu Tyr Asp Gln Tyr
1525 1530 1535
Cys Lys Asp His Phe Ser Asp Gly His Cys Asp Gln Gly Cys Asn Ser
1540 1545 1550
Ala Glu Cys Glu Trp Asp Gly Leu Asp Cys Ala Glu His Val Pro Glu
1555 1560 1565
Arg Leu Ala Ala Gly Thr Leu Val Val Val Val Leu Met Pro Pro Glu
1570 1575 1580
Gln Leu Arg Asn Ser Ser Phe His Phe Leu Arg Glu Leu Ser Arg Val
1585 1590 1595 1600
Leu His Thr Asn Val Val Phe Lys Arg Asp Ala His Gly Gln Gln Met
1605 1610 1615
Ile Phe Pro Tyr Tyr Gly Arg Glu Glu Glu Leu Arg Lys His Pro Ile
1620 1625 1630
Lys Arg Ala Ala Glu Gly Trp Ala Ala Pro Asp Ala Leu Leu Gly Gln
1635 1640 1645
Val Lys Ala Ser Leu Leu Pro Gly Gly Ser Glu Gly Gly Arg Arg Arg
1650 1655 1660
Arg Glu Leu Asp Pro Met Asp Val Arg Gly Ser Ile Val Tyr Leu Glu
1665 1670 1675 1680
Ile Asp Asn Arg Gln Cys Val Gln Ala Ser Ser Gln Cys Phe Gln Ser
1685 1690 1695
Ala Thr Asp Val Ala Ala Phe Leu Gly Ala Leu Ala Ser Leu Gly Ser
1700 1705 1710
Leu Asn Ile Pro Tyr Lys Ile Glu Ala Val Gln Ser Glu Thr Val Glu
1715 1720 1725
Pro Pro Pro Pro Ala Gln Leu His Phe Met Tyr Val Ala Ala Ala Ala
1730 1735 1740
Phe Val Leu Leu Phe Phe Val Gly Cys Gly Val Leu Leu Ser Arg Lys
1745 1750 1755 1760
Arg Arg Arg Gln His Gly Gln Leu Trp Phe Pro Glu Gly Phe Lys Val
1765 1770 1775
Ser Glu Ala Ser Lys Lys Lys Arg Arg Glu Pro Leu Gly Glu Asp Ser
1780 1785 1790
Val Gly Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ala Ser Asp Gly Ala Leu Met Asp
1795 1800 1805
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1810 1815 1820
Arg Phe Glu Glu Pro Val Val Leu Pro Asp Leu Asp Asp Gln Thr Asp
1825 1830 1835 1840
His Arg Gln Trp Thr Gln Gln His Leu Asp Ala Ala Asp Leu Arg Met
1845 1850 1855
Ser Ala Met Ala Pro Thr Pro Pro Gln Gly Glu Val Asp Ala Asp Cys
1860 1865 1870
Met Asp Val Asn Val Arg Gly Pro Asp Gly Phe Thr Pro Leu Met Ile
1875 1880 1885
Ala Ser Cys Ser Gly Gly Gly Leu Glu Thr Gly Asn Ser Glu Glu Glu
1890 1895 1900
Glu Asp Ala Pro Ala Val Ile Ser Asp Phe Ile Tyr Gln Gly Ala Ser
1905 1910 1915 1920
Leu His Asn Gln Thr Asp Arg Thr Gly Glu Thr Ala Leu His Leu Ala
1925 1930 1935
Ala Arg Tyr Ser Arg Ser Asp Ala Ala Lys Arg Leu Leu Glu Ala Ser
1940 1945 1950
Ala Asp Ala Asn Ile Gln Asp Asn Met Gly Arg Thr Pro Leu His Ala
1955 1960 1965
Ala Val Ser Ala Asp Ala Gln Gly Val Phe Gln Ile Leu Ile Arg Asn
1970 1975 1980
Arg Ala Thr Asp Leu Asp Ala Arg Met His Asp Gly Thr Thr Pro Leu
1985 1990 1995 2000
Ile Leu Ala Ala Arg Leu Ala Val Glu Gly Met Leu Glu Asp Leu Ile
2005 2010 2015
Asn Ser His Ala Asp Val Asn Ala Val Asp Asp Leu Gly Lys Ser Ala
2020 2025 2030
Leu His Trp Ala Ala Ala Val Asn Asn Val Asp Ala Ala Val Val Leu
2035 2040 2045
Leu Lys Asn Gly Ala Asn Lys Asp Met Gln Asn Asn Arg Glu Glu Thr
2050 2055 2060
Pro Leu Phe Leu Ala Ala Arg Glu Gly Ser Tyr Glu Thr Ala Lys Val
2065 2070 2075 2080
Leu Leu Asp His Phe Ala Asn Arg Asp Ile Thr Asp His Met Asp Arg
2085 2090 2095
Leu Pro Arg Asp Ile Ala Gln Glu Arg Met His His Asp Ile Val Arg
2100 2105 2110
Leu Leu Asp Glu Tyr Asn Leu Val Arg Ser Pro Gln Leu His Gly Ala
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Pro Leu Gly Gly Thr Pro Thr Leu Ser Pro Pro Leu Cys Ser Pro Asn
2130 2135 2140
Gly Tyr Leu Gly Ser Leu Lys Pro Gly Val Gln Gly Lys Lys Val Arg
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Lys Pro Ser Ser Lys Gly Leu Ala Cys Gly Ser Lys Glu Ala Lys Asp
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Gly Tyr Leu Ser Asp Val Ala Ser Pro Pro Leu Leu Pro Ser Pro Phe
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Ala Ala Leu Gly Gly Gly Gly Arg Leu Ala Phe Glu Thr Gly Pro Pro
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Ser Ser Leu Ala Ala Ser Ala Leu Ser Gln Met Met Ser Tyr Gln Gly
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2530 2535 2540
Gln Ser Gln Ile Ala Arg Ile Pro Glu Ala Phe Lys
2545 2550 2555
<210> 370
<211> 390
<212> PRT
<213> Bos taurus
<400> 370
Met Glu Trp Gly Tyr Leu Leu Glu Val Thr Ser Leu Leu Ala Ala Leu
1 5 10 15
Ala Leu Leu Gln Arg Ser Ser Gly Ala Ala Ala Ala Ser Ala Lys Glu
20 25 30
Leu Ala Cys Gln Glu Ile Thr Val Pro Leu Cys Lys Gly Ile Gly Tyr
35 40 45
Asn Tyr Thr Tyr Met Pro Asn Gln Phe Asn His Asp Thr Gln Asp Glu
50 55 60
Ala Gly Leu Glu Val His Gln Phe Trp Pro Leu Val Glu Ile Gln Cys
65 70 75 80
Ser Pro Asp Leu Lys Phe Phe Leu Cys Ser Met Tyr Thr Pro Ile Cys
85 90 95
Leu Glu Asp Tyr Lys Lys Pro Leu Pro Pro Cys Arg Ser Val Cys Glu
100 105 110
Arg Ala Lys Ala Gly Cys Ala Pro Leu Met Arg Gln Tyr Gly Phe Ala
115 120 125
Trp Pro Asp Arg Met Arg Cys Asp Arg Leu Pro Glu Gln Gly Asn Pro
130 135 140
Asp Thr Leu Cys Met Asp Tyr Asn Arg Thr Asp Leu Thr Thr Ala Ala
145 150 155 160
Ser Ser Val Asp Gly Asp Pro Val Ala Gly Ile Cys Tyr Val Gly Asn
165 170 175
Gln Ser Leu Asp Asn Leu Leu Gly Phe Val Leu Ala Pro Leu Val Ile
180 185 190
Tyr Leu Phe Ile Gly Thr Met Phe Leu Leu Ala Gly Phe Val Ser Leu
195 200 205
Phe Arg Ile Arg Ser Val Ile Lys Gln Gln Gly Gly Pro Thr Lys Thr
210 215 220
His Lys Leu Glu Lys Leu Met Ile Arg Leu Gly Leu Phe Thr Val Leu
225 230 235 240
Tyr Thr Val Pro Ala Ala Val Val Val Ala Cys Leu Phe Tyr Glu Gln
245 250 255
His Asn Arg Pro Arg Trp Glu Ala Thr His Asn Cys Pro Cys Leu Arg
260 265 270
Asp Leu Gln Pro Asp Gln Ala Arg Arg Pro Asp Tyr Ala Val Phe Met
275 280 285
Leu Lys Tyr Phe Met Cys Leu Val Val Gly Ile Thr Ser Gly Val Trp
290 295 300
Val Trp Ser Gly Lys Thr Leu Glu Ser Trp Arg Ala Leu Cys Thr Arg
305 310 315 320
Cys Cys Trp Ala Ser Lys Gly Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala
325 330 335
Gly Gly Gly Pro Gly Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Gly Gly Gly Gly
340 345 350
Pro Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ser Leu Tyr Ser Asp Val Ser Thr Gly
355 360 365
Leu Thr Trp Arg Ser Gly Thr Ala Ser Ser Val Ser Tyr Pro Lys Gln
370 375 380
Met Pro Leu Ser Gln Val
385 390
<210> 371
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 371
Lys Glu Lys Gln Gln Asn Ile Ser Pro Leu Val Arg Glu Arg Gly Pro
1 5 10 15
Gln Arg Val Ala Ala His Ile Thr Gly Thr Arg Gly Arg Ser Asn Thr
20 25 30
Leu Ser Ser Pro Asn Ser Lys Asn Glu Lys Ala Leu Gly Arg Lys Ile
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Asn Ser Trp Glu Ser Ser Arg Ser Gly His Ser Phe Leu Ser Asn Leu
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65 70 75 80
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Thr Lys Asn Asp Lys Gln Met Val Gln Tyr Ile Tyr Lys Tyr Thr Ser
100 105 110
Tyr Pro Asp Pro Ile Leu Leu Met Lys Ser Ala Arg Asn Ser Cys Trp
115 120 125
Ser Lys Asp Ala Glu Tyr Gly Leu Tyr Ser Ile Tyr Gln Gly Gly Ile
130 135 140
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145 150 155 160
His Leu Ile Asp Met Asp His Glu Ala Ser Phe Phe Gly Ala Phe Leu
165 170 175
Val Gly
<210> 372
<211> 329
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 372
Met Leu Thr Leu Gln Thr Trp Leu Val Gln Ala Leu Phe Ile Phe Leu
1 5 10 15
Thr Thr Glu Ser Thr Gly Glu Leu Leu Asp Pro Cys Gly Tyr Ile Ser
20 25 30
Pro Glu Ser Pro Val Val Gln Leu His Ser Asn Phe Thr Ala Val Cys
35 40 45
Val Leu Lys Glu Lys Cys Met Asp Tyr Phe His Val Asn Ala Asn Tyr
50 55 60
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65 70 75 80
Ile Ile Asn Arg Thr Ala Ser Ser Val Thr Phe Thr Asp Ile Ala Ser
85 90 95
Leu Asn Ile Gln Leu Thr Cys Asn Ile Leu Thr Phe Gly Gln Leu Glu
100 105 110
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115 120 125
Pro Lys Asn Leu Ser Cys Ile Val Asn Glu Gly Lys Lys Met Arg Cys
130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
Asn Ile Glu Val Trp Val Glu Ala Glu Asn Ala Leu Gly Lys Val Thr
195 200 205
Ser Asp His Ile Asn Phe Asp Pro Val Tyr Lys Val Lys Pro Asn Pro
210 215 220
Pro His Asn Leu Ser Val Ile Asn Ser Glu Glu Leu Ser Ser Ile Leu
225 230 235 240
Lys Leu Thr Trp Thr Asn Pro Ser Ile Lys Ser Val Ile Ile Leu Lys
245 250 255
Tyr Asn Ile Gln Tyr Arg Thr Lys Asp Ala Ser Thr Trp Ser Gln Ile
260 265 270
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275 280 285
Leu Lys Pro Phe Thr Glu Tyr Val Phe Arg Ile Arg Cys Met Lys Glu
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Asp Gly Lys Gly Tyr Trp Ser Asp Trp Ser Glu Glu Ala Ser Gly Ile
305 310 315 320
Thr Tyr Glu Asp Asn Ile Ala Ser Phe
325
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<211> 577
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 373
Met Leu Pro Cys Leu Val Val Leu Leu Ala Ala Leu Leu Ser Leu Arg
1 5 10 15
Leu Gly Ser Asp Ala His Gly Thr Glu Leu Pro Ser Pro Pro Ser Val
20 25 30
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65 70 75 80
Tyr Asp Leu Thr Ala Val Thr Leu Asp Leu Tyr His Ser Asn Gly Tyr
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100 105 110
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115 120 125
Ser Val Asn Leu Glu Ile His Asn Gly Phe Ile Leu Gly Lys Ile Gln
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Leu Pro Arg Pro Lys Met Ala Pro Ala Asn Asp Thr Tyr Glu Ser Ile
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370 375 380
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Leu Ala Pro Leu Gly Cys Val Ala Ala Pro Gly Gly Leu Leu Gly Ser
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Phe Asn Ser Asp Leu Val Thr Leu Pro Leu Ile Ser Ser Leu Gln Ser
565 570 575
Ser
<210> 374
<211> 656
<212> PRT
<213> Drosophila melanogaster
<400> 374
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1 5 10 15
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Lys Gly Gly Glu Cys Val Pro Cys Asn Gly Pro Cys Pro Lys Thr Cys
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Cys Thr Val Ile Asp Gly Asn Ile Arg Ile Leu Asp Gln Thr Phe Ser
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Pro Leu Asp Pro Glu Arg Leu Glu Val Phe Ser Thr Val Lys Glu Ile
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Ser Tyr Phe Arg Asn Leu Glu Thr Ile His Gly Arg Gln Leu Met Glu
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Ser Met Phe Ala Ala Leu Ala Ile Val Lys Ser Ser Leu Tyr Ser Leu
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435 440 445
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515 520 525
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Cys His Pro Leu Cys Glu Leu Cys Thr Asn Tyr Gly Tyr His Glu Gln
645 650 655
<210> 375
<211> 326
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 375
Met Glu Lys Asp Gly Leu Cys Arg Ala Asp Gln Gln Tyr Glu Cys Val
1 5 10 15
Ala Glu Ile Gly Glu Gly Ala Tyr Gly Lys Val Phe Lys Ala Arg Asp
20 25 30
Leu Lys Asn Gly Gly Arg Phe Val Ala Leu Lys Arg Val Arg Val Gln
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
Leu Leu Arg Gly Leu Asp Phe Leu His Ser His Arg Val Val His Arg
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145 150 155 160
Leu Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Ile Tyr Ser Phe Gln Met Ala Leu
165 170 175
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195 200 205
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Val Asp Gln Leu Gly Lys Ile Leu Asp Val Ile Gly Leu Pro Gly Glu
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Glu Asp Trp Pro Arg Asp Val Ala Leu Pro Arg Gln Ala Phe His Ser
245 250 255
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260 265 270
Gly Lys Asp Leu Leu Leu Lys Cys Leu Thr Phe Asn Pro Ala Lys Arg
275 280 285
Ile Ser Ala Tyr Ser Ala Leu Ser His Pro Tyr Phe Gln Asp Leu Glu
290 295 300
Arg Cys Lys Glu Asn Leu Asp Ser His Leu Pro Pro Ser Gln Asn Thr
305 310 315 320
Ser Glu Leu Asn Thr Ala
325
<210> 376
<211> 119
<212> PRT
<213> Paramecium bursaria Chlorella virus 1
<400> 376
Met Phe Asn Asp Arg Val Ile Val Lys Lys Ser Pro Leu Gly Gly Tyr
1 5 10 15
Gly Val Phe Ala Arg Lys Ser Phe Glu Lys Gly Glu Leu Val Glu Glu
20 25 30
Cys Leu Cys Ile Val Arg His Asn Asp Asp Trp Gly Thr Ala Leu Glu
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Asp Tyr Leu Phe Ser Arg Lys Asn Met Ser Ala Met Ala Leu Gly Phe
50 55 60
Gly Ala Ile Phe Asn His Ser Lys Asp Pro Asn Ala Arg His Glu Leu
65 70 75 80
Thr Ala Gly Leu Lys Arg Met Arg Ile Phe Thr Ile Lys Pro Ile Ala
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Ile Gly Glu Glu Ile Thr Ile Ser Tyr Gly Asp Asp Tyr Trp Leu Ser
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Arg Pro Arg Leu Thr Gln Asn
115
<210> 377
<211> 293
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 377
Met Trp Pro Leu Val Ala Ala Leu Leu Leu Gly Ser Ala Cys Cys Gly
1 5 10 15
Ser Ala Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe
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35 40 45
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50 55 60
Ile Tyr Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp
65 70 75 80
Phe Ser Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala
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100 105 110
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115 120 125
Leu Lys Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu Asn Ile Leu
130 135 140
Ile Val Ile Phe Pro Ile Phe Ala Ile Leu Leu Phe Trp Gly Gln Phe
145 150 155 160
Gly Ile Lys Thr Leu Lys Tyr Arg Ser Gly Gly Met Asp Glu Lys Thr
165 170 175
Ile Ala Leu Leu Val Ala Gly Leu Val Ile Thr Val Ile Val Ile Val
180 185 190
Gly Ala Ile Leu Phe Val Pro Gly Glu Tyr Ser Leu Lys Asn Ala Thr
195 200 205
Gly Leu Gly Leu Ile Val Thr Ser Thr Gly Ile Leu Ile Leu Leu His
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Tyr Tyr Val Phe Ser Thr Ala Ile Gly Leu Thr Ser Phe Val Ile Ala
225 230 235 240
Ile Leu Val Ile Gln Val Ile Ala Tyr Ile Leu Ala Val Val Gly Leu
245 250 255
Ser Leu Cys Ile Ala Ala Cys Ile Pro Met His Gly Pro Leu Leu Ile
260 265 270
Ser Gly Leu Ser Ile Leu Ala Leu Ala Gln Leu Leu Gly Leu Val Tyr
275 280 285
Met Lys Phe Val Glu
290
<210> 378
<211> 507
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 378
Met Glu Pro Ala Gly Pro Ala Pro Gly Arg Leu Gly Pro Leu Leu Cys
1 5 10 15
Leu Leu Leu Ala Ala Ser Cys Ala Trp Ser Gly Val Ala Gly Glu Glu
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Glu Leu Gln Val Ile Gln Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala Ala Gly
35 40 45
Glu Ser Ala Ile Leu His Cys Thr Val Thr Ser Leu Ile Pro Val Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser Ile Ser Ile Ser Asn Ile Thr
100 105 110
Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys Gly Ser
115 120 125
Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser Val Arg
130 135 140
Ala Lys Pro Ser Ala Pro Val Val Ser Gly Pro Ala Ala Arg Ala Thr
145 150 155 160
Pro Gln His Thr Val Ser Phe Thr Cys Glu Ser His Gly Phe Ser Pro
165 170 175
Arg Asp Ile Thr Leu Lys Trp Phe Lys Asn Gly Asn Glu Leu Ser Asp
180 185 190
Phe Gln Thr Asn Val Asp Pro Val Gly Glu Ser Val Ser Tyr Ser Ile
195 200 205
His Ser Thr Ala Lys Val Val Leu Thr Arg Glu Asp Val His Ser Gln
210 215 220
Val Ile Cys Glu Val Ala His Val Thr Leu Gln Gly Asp Pro Leu Arg
225 230 235 240
Gly Thr Ala Asn Leu Ser Glu Thr Ile Arg Val Pro Pro Thr Leu Glu
245 250 255
Val Thr Gln Gln Pro Val Arg Ala Glu Asn Gln Val Asn Val Thr Cys
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Gln Val Arg Lys Phe Tyr Pro Gln Arg Leu Gln Leu Thr Trp Leu Glu
275 280 285
Asn Gly Asn Val Ser Arg Thr Glu Thr Ala Ser Thr Val Thr Glu Asn
290 295 300
Lys Asp Gly Thr Tyr Asn Trp Met Ser Trp Leu Leu Val Asn Val Ser
305 310 315 320
Ala His Arg Asp Asp Val Lys Leu Thr Cys Gln Val Glu His Asp Gly
325 330 335
Gln Pro Ala Val Ser Lys Ser His Asp Leu Lys Val Ser Ala His Pro
340 345 350
Lys Glu Gln Gly Ser Asn Thr Ala Ala Glu Asn Thr Gly Ser Asn Glu
355 360 365
Arg Asn Ile Tyr Ile Val Val Gly Val Val Cys Thr Leu Leu Val Ala
370 375 380
Leu Leu Met Ala Ala Leu Tyr Leu Val Arg Ile Arg Gln Lys Lys Ala
385 390 395 400
Gln Gly Ser Thr Ser Ser Thr Arg Leu His Glu Pro Glu Lys Asn Ala
405 410 415
Arg Glu Ile Thr Gln Val Gln Ser Leu Asp Thr Asn Asp Ile Thr Tyr
420 425 430
Ala Asp Leu Asn Leu Pro Lys Gly Lys Lys Pro Ala Pro Gln Ala Ala
435 440 445
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450 455 460
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485 490 495
Ser Glu Tyr Ala Ser Val Gln Val Pro Arg Lys
500 505
<210> 379
<211> 1456
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 379
Met Arg Leu Pro Leu Leu Leu Val Phe Ala Ser Val Ile Pro Gly Ala
1 5 10 15
Val Leu Leu Leu Asp Thr Arg Gln Phe Leu Ile Tyr Asn Glu Asp His
20 25 30
Lys Arg Cys Val Asp Ala Val Ser Pro Ser Ala Val Gln Thr Ala Ala
35 40 45
Cys Asn Gln Asp Ala Glu Ser Gln Lys Phe Arg Trp Val Ser Glu Ser
50 55 60
Gln Ile Met Ser Val Ala Phe Lys Leu Cys Leu Gly Val Pro Ser Lys
65 70 75 80
Thr Asp Trp Val Ala Ile Thr Leu Tyr Ala Cys Asp Ser Lys Ser Glu
85 90 95
Phe Gln Lys Trp Glu Cys Lys Asn Asp Thr Leu Leu Gly Ile Lys Gly
100 105 110
Glu Asp Leu Phe Phe Asn Tyr Gly Asn Arg Gln Glu Lys Asn Ile Met
115 120 125
Leu Tyr Lys Gly Ser Gly Leu Trp Ser Arg Trp Lys Ile Tyr Gly Thr
130 135 140
Thr Asp Asn Leu Cys Ser Arg Gly Tyr Glu Ala Met Tyr Thr Leu Leu
145 150 155 160
Gly Asn Ala Asn Gly Ala Thr Cys Ala Phe Pro Phe Lys Phe Glu Asn
165 170 175
Lys Trp Tyr Ala Asp Cys Thr Ser Ala Gly Arg Ser Asp Gly Trp Leu
180 185 190
Trp Cys Gly Thr Thr Thr Asp Tyr Asp Thr Asp Lys Leu Phe Gly Tyr
195 200 205
Cys Pro Leu Lys Phe Glu Gly Ser Glu Ser Leu Trp Asn Lys Asp Pro
210 215 220
Leu Thr Ser Val Ser Tyr Gln Ile Asn Ser Lys Ser Ala Leu Thr Trp
225 230 235 240
His Gln Ala Arg Lys Ser Cys Gln Gln Gln Asn Ala Glu Leu Leu Ser
245 250 255
Ile Thr Glu Ile His Glu Gln Thr Tyr Leu Thr Gly Leu Thr Ser Ser
260 265 270
Leu Thr Ser Gly Leu Trp Ile Gly Leu Asn Ser Leu Ser Phe Asn Ser
275 280 285
Gly Trp Gln Trp Ser Asp Arg Ser Pro Phe Arg Tyr Leu Asn Trp Leu
290 295 300
Pro Gly Ser Pro Ser Ala Glu Pro Gly Lys Ser Cys Val Ser Leu Asn
305 310 315 320
Pro Gly Lys Asn Ala Lys Trp Glu Asn Leu Glu Cys Val Gln Lys Leu
325 330 335
Gly Tyr Ile Cys Lys Lys Gly Asn Thr Thr Leu Asn Ser Phe Val Ile
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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Ile His Thr Ile Glu Glu Leu Asp Phe Ile Ile Ser Gln Leu Gly Tyr
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Glu Pro Asn Asp Glu Leu Trp Ile Gly Leu Asn Asp Ile Lys Ile Gln
420 425 430
Met Tyr Phe Glu Trp Ser Asp Gly Thr Pro Val Thr Phe Thr Lys Trp
435 440 445
Leu Arg Gly Glu Pro Ser His Glu Asn Asn Arg Gln Glu Asp Cys Val
450 455 460
Val Met Lys Gly Lys Asp Gly Tyr Trp Ala Asp Arg Gly Cys Glu Trp
465 470 475 480
Pro Leu Gly Tyr Ile Cys Lys Met Lys Ser Arg Ser Gln Gly Pro Glu
485 490 495
Ile Val Glu Val Glu Lys Gly Cys Arg Lys Gly Trp Lys Lys His His
500 505 510
Phe Tyr Cys Tyr Met Ile Gly His Thr Leu Ser Thr Phe Ala Glu Ala
515 520 525
Asn Gln Thr Cys Asn Asn Glu Asn Ala Tyr Leu Thr Thr Ile Glu Asp
530 535 540
Arg Tyr Glu Gln Ala Phe Leu Thr Ser Phe Val Gly Leu Arg Pro Glu
545 550 555 560
Lys Tyr Phe Trp Thr Gly Leu Ser Asp Ile Gln Thr Lys Gly Thr Phe
565 570 575
Gln Trp Thr Ile Glu Glu Glu Val Arg Phe Thr His Trp Asn Ser Asp
580 585 590
Met Pro Gly Arg Lys Pro Gly Cys Val Ala Met Arg Thr Gly Ile Ala
595 600 605
Gly Gly Leu Trp Asp Val Leu Lys Cys Asp Glu Lys Ala Lys Phe Val
610 615 620
Cys Lys His Trp Ala Glu Gly Val Thr His Pro Pro Lys Pro Thr Thr
625 630 635 640
Thr Pro Glu Pro Lys Cys Pro Glu Asp Trp Gly Ala Ser Ser Arg Thr
645 650 655
Ser Leu Cys Phe Lys Leu Tyr Ala Lys Gly Lys His Glu Lys Lys Thr
660 665 670
Trp Phe Glu Ser Arg Asp Phe Cys Arg Ala Leu Gly Gly Asp Leu Ala
675 680 685
Ser Ile Asn Asn Lys Glu Glu Gln Gln Thr Ile Trp Arg Leu Ile Thr
690 695 700
Ala Ser Gly Ser Tyr His Lys Leu Phe Trp Leu Gly Leu Thr Tyr Gly
705 710 715 720
Ser Pro Ser Glu Gly Phe Thr Trp Ser Asp Gly Ser Pro Val Ser Tyr
725 730 735
Glu Asn Trp Ala Tyr Gly Glu Pro Asn Asn Tyr Gln Asn Val Glu Tyr
740 745 750
Cys Gly Glu Leu Lys Gly Asp Pro Thr Met Ser Trp Asn Asp Ile Asn
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Glu Asp Gly Trp Val Ile Tyr Lys Asp Tyr Gln Tyr Tyr Phe Ser Lys
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Glu Lys Glu Thr Met Asp Asn Ala Arg Ala Phe Cys Lys Arg Asn Phe
820 825 830
Gly Asp Leu Val Ser Ile Gln Ser Glu Ser Glu Lys Lys Phe Leu Trp
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Lys Tyr Val Asn Arg Asn Asp Ala Gln Ser Ala Tyr Phe Ile Gly Leu
850 855 860
Leu Ile Ser Leu Asp Lys Lys Phe Ala Trp Met Asp Gly Ser Lys Val
865 870 875 880
Asp Tyr Val Ser Trp Ala Thr Gly Glu Pro Asn Phe Ala Asn Glu Asp
885 890 895
Glu Asn Cys Val Thr Met Tyr Ser Asn Ser Gly Phe Trp Asn Asp Ile
900 905 910
Asn Cys Gly Tyr Pro Asn Ala Phe Ile Cys Gln Arg His Asn Ser Ser
915 920 925
Ile Asn Ala Thr Thr Val Met Pro Thr Met Pro Ser Val Pro Ser Gly
930 935 940
Cys Lys Glu Gly Trp Asn Phe Tyr Ser Asn Lys Cys Phe Lys Ile Phe
945 950 955 960
Gly Phe Met Glu Glu Glu Arg Lys Asn Trp Gln Glu Ala Arg Lys Ala
965 970 975
Cys Ile Gly Phe Gly Gly Asn Leu Val Ser Ile Gln Asn Glu Lys Glu
980 985 990
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Arg Arg Ser Ser Leu Ser Tyr Glu Asp Ala Asp Cys Val Val Ile Ile
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Gly Gly Ala Ser Asn Glu Ala Gly Lys Trp Met Asp Asp Thr Cys Asp
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Ser Ser Tyr Ser Leu Met Arg Gln Lys Phe Gln Trp His Glu Ala Glu
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Tyr Ser Asn Ala Phe Ala Trp Leu Gln Met Glu Thr Ser Asn Glu Arg
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Lys Leu Lys Ser Ala Cys Val Tyr Leu Asp Leu Asp Gly Tyr Trp Lys
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Ser Pro Val Phe Arg Arg Gly Gln Val Phe His Leu Arg Leu Val Leu
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Arg Thr Pro Ser Asp His Tyr Asn Trp Gln Ala Thr Leu Gln Asn Glu
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Ser Gly Lys Glu Val Thr Val Ala Val Thr Ser Ser Pro Asn Ala Ile
100 105 110
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115 120 125
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Asn Asp Thr Gly Cys His Tyr Val Gly Ala Ala Arg Ser Ile Lys Cys
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Thr Ala Ile Arg Lys Gly Asp Ile Phe Ile Val Tyr Asp Thr Arg Phe
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Val Asn Gly Gln Glu Glu Leu His Val Ile Ser Met Glu Thr Thr Ser
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515 520 525
Thr Ser Gln Ile Gln Gly Gln Val Ser Glu Val Thr Leu Thr Leu Asp
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Ser Lys Thr Tyr Ile Asn Ser Leu Ala Ile Leu Asp Asp Glu Pro Val
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Ile Arg Gly Phe Ile Ile Ala Glu Ile Val Glu Ser Lys Glu Ile Met
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Glu Ser Leu Gly Ile Ser Ser Leu Gln Thr Ser Asp His Gly Thr Val
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Gln Pro Gly Glu Thr Ile Gln Ser Gln Ile Lys Cys Thr Pro Ile Lys
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<213> Homo sapiens
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Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln
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Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala
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Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser
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Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu
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Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys
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Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp
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Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser
260 265 270
Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His
275 280 285
Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser
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Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala
305 310 315 320
Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg
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Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr
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Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro
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Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro
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Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys
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Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys
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Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His
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Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser
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Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr
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Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp
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Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala
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Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu
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<213> Homo sapiens
<400> 413
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1 5 10 15
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Ser Met Met Asn His Leu Pro Asp Asn Ile Asn Val Tyr Ala Thr Thr
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Tyr
<210> 414
<211> 360
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 414
Met Ser Asp Ser Lys Glu Pro Arg Leu Gln Gln Leu Gly Leu Leu Val
1 5 10 15
Ser Lys Val Pro Ser Ser Ile Ser Gln Glu Gln Ser Arg Gln Asp Ala
20 25 30
Ile Tyr Gln Asn Leu Thr Gln Leu Lys Ala Ala Val Gly Glu Leu Ser
35 40 45
Glu Lys Ser Lys Leu Gln Glu Ile Tyr Gln Glu Leu Thr Gln Leu Lys
50 55 60
Ala Ala Val Gly Glu Leu Pro Glu Lys Ser Lys Leu Gln Glu Ile Tyr
65 70 75 80
Gln Glu Leu Thr Arg Leu Lys Ala Ala Val Gly Glu Leu Pro Glu Lys
85 90 95
Ser Lys Leu Gln Glu Ile Tyr Gln Glu Leu Thr Trp Leu Lys Ala Ala
100 105 110
Val Gly Glu Leu Pro Glu Lys Ser Lys Met Gln Glu Ile Tyr Gln Glu
115 120 125
Leu Thr Arg Leu Lys Ala Ala Val Gly Glu Leu Pro Glu Lys Ser Lys
130 135 140
Gln Gln Glu Ile Tyr Gln Glu Leu Thr Arg Leu Lys Ala Ala Val Gly
145 150 155 160
Glu Leu Pro Glu Lys Ser Lys Gln Gln Glu Ile Tyr Gln Glu Leu Thr
165 170 175
Arg Leu Lys Ala Ala Val Gly Glu Leu Pro Glu Lys Ser Lys Gln Gln
180 185 190
Glu Ile Tyr Gln Glu Leu Thr Gln Leu Lys Ala Ala Val Glu Arg Leu
195 200 205
Cys His Pro Cys Pro Trp Glu Trp Thr Phe Phe Gln Gly Asn Cys Tyr
210 215 220
Phe Met Ser Asn Ser Gln Arg Asn Trp His Asp Ser Ile Thr Ala Cys
225 230 235 240
Lys Glu Val Gly Ala Gln Leu Val Val Ile Lys Ser Ala Glu Glu Gln
245 250 255
Asn Phe Leu Gln Leu Gln Ser Ser Arg Ser Asn Arg Phe Thr Trp Met
260 265 270
Gly Leu Ser Asp Leu Asn Gln Glu Gly Thr Trp Gln Trp Val Asp Gly
275 280 285
Ser Pro Leu Leu Pro Ser Phe Lys Gln Tyr Trp Asn Arg Gly Glu Pro
290 295 300
Asn Asn Val Gly Glu Glu Asp Cys Ala Glu Phe Ser Gly Asn Gly Trp
305 310 315 320
Asn Asp Asp Lys Cys Asn Leu Ala Lys Phe Trp Ile Cys Lys Lys Ser
325 330 335
Ala Ala Ser Cys Ser Arg Asp Glu Glu Gln Phe Leu Ser Pro Ala Pro
340 345 350
Ala Thr Pro Asn Pro Pro Pro Ala
355 360
<210> 415
<211> 335
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 415
Met Leu Gly Ile Trp Thr Leu Leu Pro Leu Val Leu Thr Ser Val Ala
1 5 10 15
Arg Leu Ser Ser Lys Ser Val Asn Ala Gln Val Thr Asp Ile Asn Ser
20 25 30
Lys Gly Leu Glu Leu Arg Lys Thr Val Thr Thr Val Glu Thr Gln Asn
35 40 45
Leu Glu Gly Leu His His Asp Gly Gln Phe Cys His Lys Pro Cys Pro
50 55 60
Pro Gly Glu Arg Lys Ala Arg Asp Cys Thr Val Asn Gly Asp Glu Pro
65 70 75 80
Asp Cys Val Pro Cys Gln Glu Gly Lys Glu Tyr Thr Asp Lys Ala His
85 90 95
Phe Ser Ser Lys Cys Arg Arg Cys Arg Leu Cys Asp Glu Gly His Gly
100 105 110
Leu Glu Val Glu Ile Asn Cys Thr Arg Thr Gln Asn Thr Lys Cys Arg
115 120 125
Cys Lys Pro Asn Phe Phe Cys Asn Ser Thr Val Cys Glu His Cys Asp
130 135 140
Pro Cys Thr Lys Cys Glu His Gly Ile Ile Lys Glu Cys Thr Leu Thr
145 150 155 160
Ser Asn Thr Lys Cys Lys Glu Glu Gly Ser Arg Ser Asn Leu Gly Trp
165 170 175
Leu Cys Leu Leu Leu Leu Pro Ile Pro Leu Ile Val Trp Val Lys Arg
180 185 190
Lys Glu Val Gln Lys Thr Cys Arg Lys His Arg Lys Glu Asn Gln Gly
195 200 205
Ser His Glu Ser Pro Thr Leu Asn Pro Glu Thr Val Ala Ile Asn Leu
210 215 220
Ser Asp Val Asp Leu Ser Lys Tyr Ile Thr Thr Ile Ala Gly Val Met
225 230 235 240
Thr Leu Ser Gln Val Lys Gly Phe Val Arg Lys Asn Gly Val Asn Glu
245 250 255
Ala Lys Ile Asp Glu Ile Lys Asn Asp Asn Val Gln Asp Thr Ala Glu
260 265 270
Gln Lys Val Gln Leu Leu Arg Asn Trp His Gln Leu His Gly Lys Lys
275 280 285
Glu Ala Tyr Asp Thr Leu Ile Lys Asp Leu Lys Lys Ala Asn Leu Cys
290 295 300
Thr Leu Ala Glu Lys Ile Gln Thr Ile Ile Leu Lys Asp Ile Thr Ser
305 310 315 320
Asp Ser Glu Asn Ser Asn Phe Arg Asn Glu Ile Gln Ser Leu Val
325 330 335
<210> 416
<211> 198
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 416
Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln
1 5 10 15
Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp
20 25 30
Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp
35 40 45
Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val
50 55 60
Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala
65 70 75 80
Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg
85 90 95
Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg
100 105 110
Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu
115 120 125
Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val
130 135 140
Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro
145 150 155 160
Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly
165 170 175
Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys
180 185 190
Ser Arg Ala Ala Arg Gly
195
<210> 417
<211> 435
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 417
Met Ala Ala Ser Ser Leu Glu Gln Lys Leu Ser Arg Leu Glu Ala Lys
1 5 10 15
Leu Lys Gln Glu Asn Arg Glu Ala Arg Arg Arg Ile Asp Leu Asn Leu
20 25 30
Asp Ile Ser Pro Gln Arg Pro Arg Pro Ile Ile Val Ile Thr Leu Ser
35 40 45
Pro Ala Pro Ala Pro Ser Gln Arg Ala Ala Leu Gln Leu Pro Leu Ala
50 55 60
Asn Asp Gly Gly Ser Arg Ser Pro Ser Ser Glu Ser Ser Pro Gln His
65 70 75 80
Pro Thr Pro Pro Ala Arg Pro Arg His Met Leu Gly Leu Pro Ser Thr
85 90 95
Leu Phe Thr Pro Arg Ser Met Glu Ser Ile Glu Ile Asp Gln Lys Leu
100 105 110
Gln Glu Ile Met Lys Gln Thr Gly Tyr Leu Thr Ile Gly Gly Gln Arg
115 120 125
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130 135 140
Gly Thr Cys Gly Gln Val Trp Lys Met Arg Phe Arg Lys Thr Gly His
145 150 155 160
Val Ile Ala Val Lys Gln Met Arg Arg Ser Gly Asn Lys Glu Glu Asn
165 170 175
Lys Arg Ile Leu Met Asp Leu Asp Val Val Leu Lys Ser His Asp Cys
180 185 190
Pro Tyr Ile Val Gln Cys Phe Gly Thr Phe Ile Thr Asn Thr Asp Val
195 200 205
Phe Ile Ala Met Glu Leu Met Gly Thr Cys Ala Glu Lys Leu Lys Lys
210 215 220
Arg Met Gln Gly Pro Ile Pro Glu Arg Ile Leu Gly Lys Met Thr Val
225 230 235 240
Ala Ile Val Lys Ala Leu Tyr Tyr Leu Lys Glu Lys His Gly Val Ile
245 250 255
His Arg Asp Val Lys Pro Ser Asn Ile Leu Leu Asp Glu Arg Gly Gln
260 265 270
Ile Lys Leu Cys Asp Phe Gly Ile Ser Gly Arg Leu Val Asp Ser Lys
275 280 285
Ala Lys Thr Arg Ser Ala Gly Cys Ala Ala Tyr Met Ala Pro Glu Arg
290 295 300
Ile Asp Pro Pro Asp Pro Thr Lys Pro Asp Tyr Asp Ile Arg Ala Asp
305 310 315 320
Val Trp Ser Leu Gly Ile Ser Leu Val Glu Leu Ala Thr Gly Gln Phe
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
Pro Lys Tyr Asn Lys Leu Leu Glu His Ser Phe Ile Lys Arg Tyr Glu
385 390 395 400
Thr Leu Glu Val Asp Val Ala Ser Trp Phe Lys Asp Val Met Ala Lys
405 410 415
Thr Glu Ser Pro Arg Thr Ser Gly Val Leu Ser Gln Pro His Leu Pro
420 425 430
Phe Phe Arg
435
<210> 418
<211> 888
<212> PRT
<213> Saccharomyces cerevisiae
<400> 418
Met Tyr Val Tyr Lys Arg Asp Gly Arg Lys Glu Pro Val Gln Phe Asp
1 5 10 15
Lys Ile Thr Ala Arg Ile Ser Arg Leu Cys Tyr Gly Leu Asp Pro Lys
20 25 30
His Ile Asp Ala Val Lys Val Thr Gln Arg Ile Ile Ser Gly Val Tyr
35 40 45
Glu Gly Val Thr Thr Ile Glu Leu Asp Asn Leu Ala Ala Glu Thr Cys
50 55 60
Ala Tyr Met Thr Thr Val His Pro Asp Tyr Ala Thr Leu Ala Ala Arg
65 70 75 80
Ile Ala Ile Ser Asn Leu His Lys Gln Thr Thr Lys Gln Phe Ser Lys
85 90 95
Val Val Glu Asp Leu Tyr Arg Tyr Val Asn Ala Ala Thr Gly Lys Pro
100 105 110
Ala Pro Met Ile Ser Asp Asp Val Tyr Asn Ile Val Met Glu Asn Lys
115 120 125
Asp Lys Leu Asn Ser Ala Ile Val Tyr Asp Arg Asp Phe Gln Tyr Ser
130 135 140
Tyr Phe Gly Phe Lys Thr Leu Glu Arg Ser Tyr Leu Leu Arg Ile Asn
145 150 155 160
Gly Gln Val Ala Glu Arg Pro Gln His Leu Ile Met Arg Val Ala Leu
165 170 175
Gly Ile His Gly Arg Asp Ile Glu Ala Ala Leu Glu Thr Tyr Asn Leu
180 185 190
Met Ser Leu Lys Tyr Tyr Thr His Ala Ser Pro Thr Leu Phe Asn Ala
195 200 205
Gly Thr Pro Lys Pro Gln Met Ser Ser Cys Phe Leu Val Ala Met Lys
210 215 220
Glu Asp Ser Ile Glu Gly Ile Tyr Asp Thr Leu Lys Glu Cys Ala Leu
225 230 235 240
Ile Ser Lys Thr Ala Gly Gly Ile Gly Leu His Ile His Asn Ile Arg
245 250 255
Ser Thr Gly Ser Tyr Ile Ala Gly Thr Asn Gly Thr Ser Asn Gly Leu
260 265 270
Ile Pro Met Ile Arg Val Phe Asn Asn Thr Ala Arg Tyr Val Asp Gln
275 280 285
Gly Gly Asn Lys Arg Pro Gly Ala Phe Ala Leu Tyr Leu Glu Pro Trp
290 295 300
His Ala Asp Ile Phe Asp Phe Ile Asp Ile Arg Lys Asn His Gly Lys
305 310 315 320
Glu Glu Ile Arg Ala Arg Asp Leu Phe Pro Ala Leu Trp Ile Pro Asp
325 330 335
Leu Phe Met Lys Arg Val Glu Glu Asn Gly Thr Trp Thr Leu Phe Ser
340 345 350
Pro Thr Ser Ala Pro Gly Leu Ser Asp Cys Tyr Gly Asp Glu Phe Glu
355 360 365
Ala Leu Tyr Thr Arg Tyr Glu Lys Glu Gly Arg Gly Lys Thr Ile Lys
370 375 380
Ala Gln Lys Leu Trp Tyr Ser Ile Leu Glu Ala Gln Thr Glu Thr Gly
385 390 395 400
Thr Pro Phe Val Val Tyr Lys Asp Ala Cys Asn Arg Lys Ser Asn Gln
405 410 415
Lys Asn Leu Gly Val Ile Lys Ser Ser Asn Leu Cys Cys Glu Ile Val
420 425 430
Glu Tyr Ser Ala Pro Asp Glu Thr Ala Val Cys Asn Leu Ala Ser Val
435 440 445
Ala Leu Pro Ala Phe Ile Glu Thr Ser Glu Asp Gly Lys Thr Ser Thr
450 455 460
Tyr Asn Phe Lys Lys Leu His Glu Ile Ala Lys Val Val Thr Arg Asn
465 470 475 480
Leu Asn Arg Val Ile Asp Arg Asn Tyr Tyr Pro Val Glu Glu Ala Arg
485 490 495
Lys Ser Asn Met Arg His Arg Pro Ile Ala Leu Gly Val Gln Gly Leu
500 505 510
Ala Asp Thr Phe Met Leu Leu Arg Leu Pro Phe Asp Ser Glu Glu Ala
515 520 525
Arg Leu Leu Asn Ile Gln Ile Phe Glu Thr Ile Tyr His Ala Ser Met
530 535 540
Glu Ala Ser Cys Glu Leu Ala Gln Lys Asp Gly Pro Tyr Glu Thr Phe
545 550 555 560
Gln Gly Ser Pro Ala Ser Gln Gly Ile Leu Gln Phe Asp Met Trp Asp
565 570 575
Gln Lys Pro Tyr Gly Met Trp Asp Trp Asp Thr Leu Arg Lys Asp Ile
580 585 590
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595 600 605
Ala Ser Thr Ser Gln Ile Leu Gly Tyr Asn Glu Cys Phe Glu Pro Val
610 615 620
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625 630 635 640
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645 650 655
Glu Gly Met Lys Gln Tyr Leu Ile Thr Gln Asn Gly Ser Ile Gln Gly
660 665 670
Leu Pro Asn Val Pro Gln Glu Leu Lys Asp Leu Tyr Lys Thr Val Trp
675 680 685
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690 695 700
Tyr Ile Asp Gln Ser His Ser Leu Asn Leu Phe Leu Arg Ala Pro Thr
705 710 715 720
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725 730 735
Lys Thr Gly Met Tyr Tyr Leu Arg Thr Gln Ala Ala Ser Ala Ala Ile
740 745 750
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770 775 780
Ser Tyr Ala Ala Ser Asp Phe Val Pro Ala Ala Val Thr Ala Asn Ala
785 790 795 800
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805 810 815
Pro Ala Pro Thr Gly Ser His Ser Leu Thr Lys Gly Met Ala Glu Leu
820 825 830
Asn Val Gln Glu Ser Lys Val Glu Val Pro Glu Val Pro Ala Pro Thr
835 840 845
Lys Asn Glu Glu Lys Ala Ala Pro Ile Val Asp Asp Glu Glu Thr Glu
850 855 860
Phe Asp Ile Tyr Asn Ser Lys Val Ile Ala Cys Ala Ile Asp Asn Pro
865 870 875 880
Glu Ala Cys Glu Met Cys Ser Gly
885
Claims (14)
- 교대 친수성 및 소수성 모듈로 구성된 스트리아패식 영역으로 이루어지며,
상기 스트리아패식 영역은 RP182 (서열식별번호: 121), RP185(서열식별번호: 123)으로부터 선택된 서열로 이루어진, 펩타이드. - 청구항 1에 있어서, 상기 펩타이드는 서열 KFRKAFKRFF (RP182, 서열식별번호: 121)의 스트리아패식 영역으로 이루어진, 펩타이드.
- 청구항 1 항의 펩타이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 대상체의 만성적 염증과 관련된 병태 치료용으로 상기 병태는 암인, 약제학적 조성물.
- 청구항 3에 있어서, 상기 조성물은 추가로, 화학치료제 또는 세포 요법을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 청구항 4에 있어서, 상기 화학치료제 또는 세포 요법은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물: 스테로이드, 안트라사이클린, 갑상선 호르몬 대체 약물, 티미딜레이트-표적화된 약물, 체크포인트 저해제 약물, 키메라성 항원 수용체/T 세포 요법, 및 다른 세포 요법.
- 청구항 4에 있어서, 상기 화학치료제는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물: 젬시타빈, 도세탁셀, 블레오마이신, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 트라메티닙, 베바시주맙, 수니티닙, 소라페닙, 트라스투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 리툭시맙, 이필리무맙, 라파마이신, 템시롤리무스, 에버롤리무스, 메토트렉세이트, 독소루비신, 아브락산, 폴피리녹스, 시스플라틴, 카보플라틴, 5-플루오로우라실, 테이스모, 파클리탁셀, 프레드니손, 레보티록신, 및 페메트렉세드.
- 청구항 3에 있어서, 상기 대상체는 포유동물인, 약제학적 조성물.
- 청구항 7에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 약제학적 조성물.
- 청구항 3에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 TNFα, IL1, IL6, IL12, MMP-1, MMP-9, MCP-1, IL8, IL17, 및 IL23 로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1종의 전-염증 사이토카인의 수준을 감소시키도록 제형화 된 것인, 약제학적 조성물.
- 청구항 9에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 1종의 사이토카인의 수준을 적어도 10%까지 감소시키도록 제형화 된 것인, 약제학적 조성물.
- 청구항 3에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 또 다른 약물과 함께 투여되도록 제형화 되는 것인, 약제학적 조성물.
- 청구항 11에 있어서, 상기 약물은 화학치료제 또는 세포 요법인, 약제학적 조성물.
- 청구항 12에 있어서, 상기 화학치료제 또는 세포 요법은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물: 스테로이드, 안트라사이클린, 갑상선 호르몬 대체 약물, 티미딜레이트-표적화된 약물, 체크포인트 저해제 약물, 키메라성 항원 수용체/T 세포 요법, 및 다른 세포 요법.
- 청구항 13에 있어서, 상기 화학치료제는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물: 젬시타빈, 도세탁셀, 블레오마이신, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 트라메티닙, 베바시주맙, 수니티닙, 소라페닙, 트라스투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 리툭시맙, 이필리무맙, 라파마이신, 템시롤리무스, 에버롤리무스, 메토트렉세이트, 독소루비신, 아브락산, 폴피리녹스, 시스플라틴, 카보플라틴, 5-플루오로우라실, 테이스모, 파클리탁셀, 프레드니손, 레보티록신, 및 페메트렉세드.
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