CN102711787A - 用于治疗或预防a型流感病毒感染的par1拮抗剂 - Google Patents
用于治疗或预防a型流感病毒感染的par1拮抗剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102711787A CN102711787A CN2010800612436A CN201080061243A CN102711787A CN 102711787 A CN102711787 A CN 102711787A CN 2010800612436 A CN2010800612436 A CN 2010800612436A CN 201080061243 A CN201080061243 A CN 201080061243A CN 102711787 A CN102711787 A CN 102711787A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- par1
- antagonist
- mice
- par
- antagonists
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 title claims abstract description 44
- 229940098892 Protease-activated receptor-1 antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 19
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title abstract description 27
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- -1 small molecule organic compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 25
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 23
- AVXQPEKZIGPIJW-UHFFFAOYSA-N N3-cyclopropyl-7-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]pyrrolo[3,2-f]quinazoline-1,3-diamine Chemical group C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1C(C=CC=2C3=C(N)N=C(NC4CC4)N=2)=C3C=C1 AVXQPEKZIGPIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 108010070503 PAR-2 Receptor Proteins 0.000 claims description 11
- 102000018402 Protease-activated receptor 2 Human genes 0.000 claims description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 11
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 27
- 101001098560 Homo sapiens Proteinase-activated receptor 2 Proteins 0.000 abstract description 25
- 101000603877 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 1 group I member 2 Proteins 0.000 abstract description 24
- 101000713170 Homo sapiens Solute carrier family 52, riboflavin transporter, member 1 Proteins 0.000 abstract description 24
- 102100036863 Solute carrier family 52, riboflavin transporter, member 1 Human genes 0.000 abstract 1
- 102100037136 Proteinase-activated receptor 1 Human genes 0.000 description 82
- 101001098529 Homo sapiens Proteinase-activated receptor 1 Proteins 0.000 description 80
- 101000713169 Homo sapiens Solute carrier family 52, riboflavin transporter, member 2 Proteins 0.000 description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 62
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 47
- 239000003856 thrombin receptor antagonist Substances 0.000 description 37
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 31
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 27
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 25
- 102100037132 Proteinase-activated receptor 2 Human genes 0.000 description 23
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 23
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 description 21
- 108090000166 Thrombin receptors Proteins 0.000 description 20
- HAGOWCONESKMDW-FRSCJGFNSA-N (2s)-4-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CC=CC=C1 HAGOWCONESKMDW-FRSCJGFNSA-N 0.000 description 17
- 102000002020 Protease-activated receptors Human genes 0.000 description 16
- 108050009310 Protease-activated receptors Proteins 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 14
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 14
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 13
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 13
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 230000034994 death Effects 0.000 description 12
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 12
- 101100518958 Arabidopsis thaliana PAR1 gene Proteins 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 10
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 10
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108010044027 PAR-1-activating peptide Proteins 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 9
- ANAMCEKSRDPIPX-GFGQVAFXSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanamide Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)CC1=CC=CC=C1 ANAMCEKSRDPIPX-GFGQVAFXSA-N 0.000 description 8
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 8
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 8
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 8
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 8
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 7
- 101100135626 Homo sapiens F2R gene Proteins 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 6
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 6
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108010085603 SFLLRNPND Proteins 0.000 description 5
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 5
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 4
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 4
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 4
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 4
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 4
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 4
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 4
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010070519 PAR-1 Receptor Proteins 0.000 description 3
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 3
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- SGPMJRPYYIJZPC-JYAZKYGWSA-N (2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-n-[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-3-methylpentanamide Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O SGPMJRPYYIJZPC-JYAZKYGWSA-N 0.000 description 2
- 108010063157 2-furoyl-LIGRLO-amide Proteins 0.000 description 2
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 2
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 2
- 101100135632 Arabidopsis thaliana PAR2 gene Proteins 0.000 description 2
- WYBVBIHNJWOLCJ-IUCAKERBSA-N Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N WYBVBIHNJWOLCJ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- YQAIUOWPSUOINN-IUCAKERBSA-N Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN YQAIUOWPSUOINN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N N-L-arginyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCCN=C(N)N WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000032626 PAR-1 Receptor Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000021995 interleukin-8 production Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 2
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 108010081399 phenylalanyl-threonyl-leucyl-leucyl-argininamide Proteins 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 108010016851 thrombin receptor peptide (42-55) Proteins 0.000 description 2
- OXHYRVSBKWIFES-WWSDOYNLSA-N trap-14 peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=CC=C1 OXHYRVSBKWIFES-WWSDOYNLSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- FHZSIZRTNHGLSX-FLMSMKGQSA-N (2s)-1-[(2s)-4-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=CC=C1 FHZSIZRTNHGLSX-FLMSMKGQSA-N 0.000 description 1
- CNOKQOBEMGIIAH-JYAZKYGWSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CNOKQOBEMGIIAH-JYAZKYGWSA-N 0.000 description 1
- SWPAWRHBFNDXEU-BCRBLDSWSA-N (2s)-4-amino-n-benzyl-2-[[(2s)-2-[[1-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)indol-6-yl]carbamoylamino]-3-(3,4-difluorophenyl)propanoyl]amino]butanamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)NCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)NC=1C=C2N(CC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C(CN3CCCC3)C2=CC=1)C1=CC=C(F)C(F)=C1 SWPAWRHBFNDXEU-BCRBLDSWSA-N 0.000 description 1
- SQBRQTUQYPGKII-VRLCWGNQSA-N (3s,5r,10s,13r,14s,17r)-3-[(2s,3r,4s,5s)-4,5-dihydroxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylhept-5-en-2-yl]-2,3,5,6,7,11,12,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene- Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)CO[C@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)C3=C(CC[C@H]2C1(C)C)[C@]1(C(O)=O)CC[C@@H]([C@]1(CC3)C)[C@@H](CCC=C(C)C)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SQBRQTUQYPGKII-VRLCWGNQSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- UOQRZCNCICUPJO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-4-phenylpyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1NC(=O)C(C(=O)O)C1C1=CC=CC=C1 UOQRZCNCICUPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- NNJTXSQXGHYXAJ-UHFFFAOYSA-N 3-n-cyclopropyl-7-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]pyrrolo[3,2-f]quinazoline-1,3-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1C(C=CC=2C3=C(N)N=C(NC4CC4)N=2)=C3C=C1 NNJTXSQXGHYXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108020003566 Antisense Oligodeoxyribonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010091478 C186 65 Proteins 0.000 description 1
- 241000244203 Caenorhabditis elegans Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 235000013175 Crataegus laevigata Nutrition 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- SQBRQTUQYPGKII-UHFFFAOYSA-N Eryloside F Natural products C1CC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC2(C(O)=O)C(CCC2C3(C)C)=C1C2(C)CCC3OC1OCC(O)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O SQBRQTUQYPGKII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- 101710089384 Extracellular protease Proteins 0.000 description 1
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 102100021265 Frizzled-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710140946 Frizzled-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000002738 Giemsa staining Methods 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000598058 Homo sapiens Transmembrane protease serine 11D Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100135635 Mus musculus F2rl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010018027 N-cinnamoyl-p-fluorophenylalanyl-p-guanidinophenylalanyl-leucyl-argininamide Proteins 0.000 description 1
- CBDOVQQWQZBRHL-UHFFFAOYSA-N N1=CNC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 Chemical class N1=CNC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 CBDOVQQWQZBRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- HVQPUBROUXVNPN-UHFFFAOYSA-N Penasterol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C(O)=O HVQPUBROUXVNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079855 Peptide Aptamers Proteins 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066717 Q beta Replicase Proteins 0.000 description 1
- 101100135629 Rattus norvegicus F2r gene Proteins 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002933 Thioredoxin Human genes 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000009418 agronomic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002588 alveolar type II cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003293 antisense oligodeoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000512 collagen gel Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 102000050100 human F2RL1 Human genes 0.000 description 1
- 102000014108 human airway trypsin-like protease Human genes 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007834 ligase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011294 monotherapeutic Methods 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007894 restriction fragment length polymorphism technique Methods 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 108010014211 seryl-leucyl-isoleucyl-glycyl-arginyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000026425 severe pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 1
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 1
- 108010093640 thrombin receptor peptide SFLLRNP Proteins 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000003151 transfection method Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000011816 wild-type C57Bl6 mouse Methods 0.000 description 1
- 206010048282 zoonosis Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/42—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum viral
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Virology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明提供了用于治疗或预防A型流感病毒感染的方法和包含PAR1拮抗剂的组合物(如药物组合物)。PAR1拮抗剂可与PAR2激动剂相结合。
Description
技术领域
本发明提供了用于治疗或预防A型流感病毒感染的方法和组合物(如药物组合物)。
背景技术
传染性病毒感染导致全世界大量的因人类疾病而造成的生命死亡和费用花销，该疾病涉及从普通感冒到危及生命的流感、西尼罗河病以及HIV感染的人类疾病。及时的检测、诊断和治疗对于限制疾病在传染性、流行性和动物流行性方面的传播很关键。特别地，迅速抑制病毒组装和繁殖的预防和治疗试剂在治疗方案中尤其有用。
A型流感病毒(IAV)导致急性呼吸道感染，这是高度感染性的，以很高的发病率和致死率折磨着人类和动物。因此，在临床领域需要新型且改进的抗病毒药物试剂。本发明满足这些需要。
宿主天然免疫系统的激活目标在于控制IAV感染的传播和有害效应。然而，感染位置的细胞因子释放和中性粒细胞的强烈招募的失调导致的过度的炎症响应也可能介导严重的肺炎和IAV增强的疾病发生。因此，在IAV感染期间的细胞因子失调经常与IAV的致死性后果相关。
呼吸道中的病毒复制位点代表着复杂的微环境，其中细胞外蛋白酶大量存在。这些蛋白酶中的一些(胰蛋白酶和类胰蛋白酶)在病毒复制(Riteau B等人，2006；LeBouder F等人，2008)和天然免疫响应中都有作用，因为它们是通过被称为蛋白酶激活受体(PAR)的炎症过程的重要介导物(Steinhoff M等人，2005；Vergnolle N等人，2008)。
至今已经克隆了被不同蛋白酶激活的四种PAR(PAR1-4)。在受体被蛋白酶切割后，新释放的氨基末端序列结合并内部激活受体。
PAR1在肺部IAV感染中的作用还从未报道。然而，在IAV感染的小鼠的呼吸道已经观察到升高的PAR1的PAR水平(Lan RS等人，2004)，显示了该受体在病毒性疾病的疾病发生中的作用。PAR1在体内或体外激活/失活的特定作用还从未被强调过。
发明简述
本发明涉及用于治疗或预防A型流感病毒感染的PAR1拮抗剂。
附图简要说明
图1A：PAR1激动剂在表皮细胞中增加了病毒复制。以IAVA/PR/8/34感染A549并用PAR1激动剂肽处理或不处理。在感染后指定时间后，用噬斑测试测定培养上清中的感染性病毒效价。
图1B、C和D：PAR1激动剂调节了表皮细胞中释放的细胞因子。以IAV A/PR/8/34感染A549并用PAR1激动剂肽处理或不处理。在感染后指定时间后，用经典ELISA测定指定细胞因子的释放。
图2A和B：PAR1激动剂肽在小鼠中以特异性依赖的方式增加了IAV诱导的死亡。A-以PAR1激动剂TFLLR-NH2处理或未处理的感染的小鼠的存活率。B-以PAR1激动剂TFLLR-NH2处理或未处理的未感染的小鼠的存活率和重量(初始重量的％)：PAR1激动剂肽在未感染小鼠中无副作用。
图2C：PAR1激动剂在体内增加了病毒复制。以IAV A/PR/8/34(50pfu或500pfu/小鼠)感染小鼠并用PAR1激动剂肽处理或不处理。通过经典的噬斑试验在感染后的指定时间分析肺部IAV病毒效价。
图3A和B：PAR1拮抗剂SCH79797以剂量响应依赖性方式(A)和在不同pfu/小鼠感染后(B)保护小鼠免于IAV诱导的死亡。
图3C：PAR1拮抗剂SCH79797在体内抑制了病毒复制。以IAVA/PR/8/34(50pfu或500pfu/小鼠)感染小鼠并用PAR1拮抗剂SCH79797处理或不处理。然后通过经典的噬斑试验在感染后的指定时间分析肺部IAV病毒效价。
发明详述
本发明提供了用于治疗或预防A型流感病毒感染的方法和组合物(如药物组合物)。
事实上发明人研究了PAR1在体内和体外流感疾病发生中的作用。在体外，表皮细胞上PAR1的刺激增加了A型流感病毒(IAV)的复制。在体内，用特异性激动剂刺激PAR1是有害的，会导致IAV诱导的肺损伤和死亡。这种效应和细胞因子释放的调整相关。更重要的是，用PAR1的拮抗剂阻断PAR1保护小鼠免于IAV诱导的死亡。发现这些结果是重要的。
相应地，本发明的第一个方面涉及用于治疗或预防A型流感病毒感染的PAR1拮抗剂。
此处所用的术语“A型流感病毒感染”是指在不考虑基于血凝素(HI-H15)和神经氨酸苷酶(N1-N9)表达的血清型的情况下的A型流感病毒引起的任何感染。本发明考虑的示例性的A型流感病毒包括但不限于H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。在优选实施方式中，本发明的A型流感病毒是H1N1。
在其最广泛的意义中，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指逆转、缓减、抑制A型流感病毒感染的进展，优选抑制A型流感病毒繁殖。尤其地，A型流感病毒感染的“预防”或“预防性治疗”可能是指将本发明的化合物给药以防止A型流感病毒感染的症状。
给药的剂量和频率可以根据治疗是否是预防性的或治疗性的而变化。在预防性应用中，在长的时间期间以相对较低的间隔给药相对低的剂量。一些受试者在其余生继续接受治疗。在治疗性应用中，有时需要在相对短的间隔的相对高的剂量，直到疾病的进程降低或终止，优选直到受试者表现出疾病症状的部分或完全的改善。其后，可以将预防性方案给药于受试者。
在预防性应用中，可以将包含PAR1拮抗剂的组合物给药于尚未遭受A型流感病毒感染的病人。甚至，他们是指有发生这种疾病的风险或倾向性的受试者。这种应用使受试者增加对A型流感病毒感染的抵抗力或延迟其进程。
此处所述的术语“蛋白酶激活的受体-1(protease activatedreceptor-1)”、“蛋白酶激活的受体-1(proteinase activated receptor-1)”、“PAR1”或“PAR-1”可互换，指的是被凝血酶切割激活并进而暴露N-端栓系的配体的G-蛋白偶联受体。PAR1也被称为“凝血酶受体”和“凝结因子II受体前体”。例如见Vu等人人，Cell(1991)64(6)：1057-68；Coughlin等人，J Clin Invest(1992)89(2)：35I-55；和GenBank登录号NM_001992。PAR 1的栓系的配体与细胞内结构域的分子内结合引起细胞内信号传导和钙流动。例如见Traynelis和Trejo，Curr Opin Hematol(2007)14(3)：230-5；和Hollenberg等人，Can J Physiol Pharmacol.(1997)75(7)：832-41。
该术语可能包括天然存在的PAR1和变体以及其修饰的形式。PAR1可以来自任何来源，但典型地是哺乳动物(例如，人和非人灵长类)PAR1，尤其是人PAR1。
PAR1的核苷酸和氨基酸序列是本领域已知的。例如见Vu等人，Cell(1991)64(6)：1057-68；Coughlin等人，J Clin Invest(1992)89(2)：351-55；和GenBank登录号NM_001992。人PAR1的核酸序列被公开为GenBank登录号NM_001 992(也见M62424.1和gi4503636)。人PAR1的氨基酸序列被公开为NP_001983和AAA36743。
此处所用的术语“拮抗剂”是指能特异性结合并抑制通过受体的信号传导以完全阻断或可检测地抑制受体介导的响应的试剂。例如，此处所用的术语“PAR1拮抗剂”是天然的或合成的结合并完全或部分地使用于起始通路信号传导及进一步的过程的PAR1失活的化合物。可用各种已知的方法评价PAR-1的拮抗活性。在一些情况下，可以通过其结合至PAR1并抑制继来自PAR1的细胞内信号传导之后的凝血酶诱导的钙流动或凝血酶诱导的IL-8产生的能力(例如，如FlipR分析或通过ELISA)而鉴定PAR1拮抗剂。其它分析方法如Kawabata等人，J Pharmacol ExpTher.(1999)288(1)：358-70所述。当来自暴露于本发明的拮抗剂的PAR1的PAR1细胞内信号传导，例如通过钙流动或IL-8产生测定，与来自未暴露于拮抗剂的对照PAR1的细胞内信号传导相比，至少约10％更少、例如至少约25％、50％、75％更少或完全被抑制时，抑制发生。对照PAR1可不暴露于或暴露于抗体或抗体结合分子、特异性结合另一种抗原的抗体或抗原结合分子或已知不作为拮抗剂行使功能的抗PAR1抗体或抗原结合分子。“抗体拮抗剂”是指其中拮抗剂是抑制性抗体的情形。
在一种实施方式中，本发明的PAR1拮抗剂可以是肽、肽模拟物、小分子有机化合物、适配体、pepducin、多核苷酸或抗体。
在本发明的一种实施方式中，给药的PAR1拮抗剂抑制PAR1信号传导活性。这些方法中的一些采用拟肽类PAR1拮抗剂，例如RWJ-56110或([α]S)-W-[(1S)-3-氨基-1-[[{苯甲基)氨基]羰基]丙基]-[α]-[[[[[1-(2，6-二氯苯基)甲基]-3-(1-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚-6-基]氨基]羰基]氨基]-3，4-二氟苯丙酰胺。
在本发明的另一种实施方式中，PAR1拮抗剂是小分子有机化合物。术语“有机小分子”是指大小与药物中通常使用的有机分子相当的分子。该术语排除生物大分子(例如蛋白、核酸等等)。优选的小分子大小范围最高约5000Da，更优选最高2000Da，最优选最高约1000Da。在一种优选实施方式中，PAR1拮抗剂是有机小分子SCH79797，即(N3-环丙基-7-{[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺)。
在本发明的另一种实施方式中，PAR1拮抗剂是PAR1抗体或抗原结合分子拮抗剂。除非另有定义，此处所用的“抗体”包括多克隆和单克隆抗体，以及对它们的抗原有特异性结合亲和力的抗体片段，包括但不限于Fv片段、Fab片段、Fab′片段、F(ab)′2片段和单链(sFv)工程化的抗体分子。除非另外排除，该术语进一步包括嵌合的和人源化的抗体以及在使这种抗体产生的环境中的人抗体。
这些抗PAR1试剂能够拮抗PAR1介导的信号传导活性，例如PAR1介导的白介素分泌。制备单克隆或多克隆抗体的一般方法是本领域熟知的。例如见Harlow & Lane，Using Antibodies，A Laboratory Manual，ColdSpring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，New York，1998；Kohler & Milstein，Nature 256：495-497(1975)；Kozbor等人，ImmunologyToday 4：72(1983)；和Cole等人，pp.77-96 in Monoclonal Antibodies andCancer Therapy，1985。
此外，特异性的PAR1拮抗剂抗体已经在本领域公开。例如见R.R.Vassallo，Jr.等人，″Structure-Function Relationships in the Activation ofPlatelet Thrombin Receptors by Receptor-Derived Peptides，″J.Biol.Chem.267：6081-6085(1992)(″Vassallo，Jr.et al.(1992″))；L.F.Brass等人，″Structure and Function of the Human Platelet Thrombin Receptor，″J.Biol.Chem.267：13795-13798(1992)(″Brass等人，(1992)″)；和R.Kaufmann等人，″Investigation of PAR-1-Type Thrombin Receptors in Rat Glioma C6Cells with a Novel Monoclonal Anti-PAR-1 Antibody(Mab COR7-6H9)，J.Neurocytol.27：661-666(1998)(″Kaufmann等人1.(1998)″)，这二者都在此处被包含引用。
在Brass等人(1992)中，制备了针对代表人PAR1中残基42-55的免疫原SFLLRNPNDKYEPF(SEQ ID NO：1)的单克隆抗体。这些单克隆抗体通过标准技术制备，首先用偶联至钥孔虫戚血兰素(KLH)的免疫原SFLLRNPNDKYEPF(SEQ ID NO：1)免疫小鼠。这些单克隆抗体包括：
(1)在Brass等人(1992)中指定为ATAP2的单克隆抗体，其结合于免疫原的第一个片段，特异性地结合于SFLLRNPND(SEQ ID NO：2)；
(2)在Brass等人(1992)中指定为ATAP120的单克隆抗体，其结合于免疫原的第二个片段，特异性地结合于NPNDKYEPF(SEQ ID NO：3)；以及在Brass等人中指定为ATAP138的单克隆抗体，其也结合于NPNDKYEPF(SEQ ID NO：3)。
此外，可用于本发明的组合物和方法中的单克隆抗体包括与SFLLRNPND(SEQ ID NO：2)或NPNDKYEPF(SEQ ID NO：2)或与两者都特异性结合，从而使通过抗体-抗原复合物的解离常数的倒数测定时这些抗体对SFLLRNPND(SEQ ID NO：2)或NPNDKYEPF(SEQ ID NO：2)或对两者的亲和力为ATAP2、ATAP20或ATAP138的至少80％的单克隆抗体。
此外，可用于本发明的组合物和方法中的单克隆抗体包括具有与ATAP2、ATAP20或ATAP138的互补决定区相同的互补决定区的单克隆抗体。此外，可用于本发明的组合物和方法中的单克隆抗体包括具有与上面所述的与SFLLRNPND(SEQ ID NO：2)或NPNDKYEPF(SEQ IDNO：2)或与两者都特异性结合，从而使通过抗体-抗原复合物的解离常数的倒数测定时这些抗体对SFLLRNPND(SEQ ID NO：2)或NPNDKYEPF(SEQ ID NO：2)或对两者的亲和力为ATAP2、ATAP20或ATAP138的至少80％的单克隆抗体相同的互补决定区的单克隆抗体。
Kaufmann等人(1998)用序列为GRAVYLNKSRFPPMPPPPFISEDASG(SEQ ID NO：4)的肽制备的针对大鼠PAR1受体的单克隆抗体。该序列在该受体的凝血酶切割切点之下。可以制备针对人PAR1受体的对应区域的类似抗体。通常，本发明的抗体可以是任何类型，如IgG、IgA、IgD、IgE、IgM或IgY，尽管典型地优选IgG抗体。抗体可以是任何哺乳动物或鸟类来源，包括人、鼠类(小鼠或大鼠)、驴、绵羊、山羊、兔、骆驼、马或鸡。在一些备选方案中，抗体是双特异性的。可以通过将任何类型的分子共价连接至抗体而修饰抗体。例如，但不是以限制的方式，抗体衍生物包括例如通过糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、通过已知保护/封闭基团的衍生、蛋白水解性切割、连接至细胞配体或其它蛋白或本领域已知的其它修饰而修饰的抗体。可以用本领域已知的范围广泛的技术制备单克隆抗体，包括使用杂交瘤、重组和噬菌体展示技术或其组合。
例如，可以使用包括本领域已知的和例如Harlow等人，″Antibodies：A Laboratory Manual″，(Cold Spring Harbor Laboratory Press，2nd ed.1988)；Hammerling等人：Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas563-681(Elsevier，N.Y.，1981)中教导的技术的杂交瘤技术或通过本领域已知的其它标准方法制备单克隆抗体。
此处所用的术语“单克隆抗体”并非限制为通过杂交瘤技术产生的抗体。术语“单克隆抗体”是指衍生自单一克隆(包括任何真核克隆、原核克隆或噬菌体克隆)而非衍生自抗体产生方法的抗体。例如，合适的抗体可以通过噬菌体展示或其它技术产生。
此外，不是通过限制的方式，可以通过各种技术，包括用衍生自人免疫球蛋白序列的抗体文库的噬菌体方法，以及通过使用不能表达功能性内源免疫球蛋白但能表达人免疫球蛋白基因的转基因小鼠而制备人抗体。例如，可以随机地或通过同源重组将人重链和轻链免疫球蛋白基因复合物引入小鼠胚胎干细胞中。也可以通过表达编码这些抗体的多核苷酸而产生抗体。
此外，本发明的抗体可以被融合至标记序列，如帮助纯化的肽标签；合适的标签是6个组氨酸的标签。也可以通过本领域已知的方法将抗体偶联至诊断或治疗试剂。制备这种偶联物的技术是本领域熟知的。
制备这些单克隆抗体的其它方法以及嵌合抗体、人源化抗体和单链抗体是本领域已知的。
除了抑制或减低PAR1生物化学或信号传导活性的化合物之外，能够抑制PAR1表达或下调PAR1细胞水平的化合物也可以用于本发明的实施中。PAR1表达的抑制或其细胞水平的下调是指与对照细胞(未用PAR1拮抗剂化合物处理的细胞)中PAR1相比，测定的细胞(例如已经与PAR1拮抗剂化合物接触的细胞)内PAR1表达的降低或缺乏。与对照细胞中PAR1水平或表达相比，PAR1水平或表达可以降低或减少至少约10％(例如20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％和90％)。
如上所示，PAR1细胞水平的表达抑制或下调可以在PAR1基因转录至mRNA或PAR1的mRNA翻译至相应的蛋白的水平上进行。
在一些实施方式中，抑制性核苷酸可用于通过抑制PAR1表达拮抗PAR1介导的心脏重构或PAR1的其它作用。这些包括短干扰核酸RNA(siRNA)、microRNA(miRNA)和合成的发夹RNA(shRNA)、反义核酸或互补DNA(cDNA)。在一些优选实施方式中，使用针对PAR1表达的siRNA。已经在各种生物中显示了双链RNA如siRNA对内源基因的功能和表达的干扰。例如见A.Fire等人，″Potent and Specific GeneticInterference by Double-Stranded RNA in Caenorhabditis elegans″Nature391：806-811(1998)；J.R.Kennerdell & R.W.Carthew，″Use ofdsDNA-Mediated Genetic Interference to Demonstrate that frizzled andfrizzled 2 Act in the Wingless Pathway，″CeJ 95：1017-1026(1998)；F.Wianni & M.Zernicka-Goetz，″Specific Interference with Gene Function byDouble-Stranded RNA in Early Mouse Development，″Nat.Cell Biol.2：70-75(2000)。siRNA可以包括包含自身互补序列或双链序列的发夹环。siRNA典型地具有少于100个碱基对，可以是，例如30bp或更短，可以通过本领域已知的方法制备，包括使用互补DNA链或合成方法。可以通过从模板的两个方向阅读的单链RNA的体外转录并体外将正义和反义RNA链退火而合成这种双链RNA。针对PAR1的双链RNA也可以从其中PAR1基因(例如，人PAR1基因)以反向重复序列分隔的反向克隆进入的cDNA载体构建体合成。细胞转染后，转录RNA并将互补链重新退火。可以通过合适的构建体的转染而将针对PAR1基因的双链RNA导入细胞(例如，肿瘤细胞)。
典型地，siRNA、miRNA或shRNA介导的RNA干扰是在翻译水平上介导的；换言之，这些干扰RNA分子组织了相应的mRNA分子的翻译并导致它们的降解。也可能RNA干扰也在转录水平上进行，阻断了对应于这些RNA干扰分子的基因组区域的转录。
这些RNA干扰分子的结构和功能是本领域熟知的，可见于例如R.F.Gesteland等人，eds，″The RNA World″(3r ed，Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，New York，2006)，pp.535-565中，其在此处被包含引用。对于这些方法，克隆进载体和转染方法是本领域熟知的，可见于，例如J.Sambrook & D.R.Russell，″Molecular Cloning：A Laboratory Manual″(3ed.，Cold Spring Harbor Laboratory Press，ColdSpring Harbor，2001)中，其在此处被包含引用。
除了双链RNAs，其它针对PAR1的核酸试剂也可以用于本发明的实施中，例如反义核酸。反义核酸是与特异性的目标mRNA分子的至少一部分相互补的DNA或RNA分子。在细胞中，单链反义分子与该mRNA杂交并形成双链分子。细胞不会翻译这种双链形式的mRNA。因此，反义核酸干扰mRNA向蛋白的翻译，因此干扰了被转录为该mRNA的基因的翻译。反义方法已经被用于在体外抑制许多基因的表达。例如见CJ.Marcus-Sekura，″Techniques for Using Antisense Oligodeoxyribonucleotides to Study Gene Expression，″Anal.Biochem.172：289-295(1988)；J.E.Hambor等人，″Use of an Epstein-Barr Virus Episomal Repliconfor Anti-Sense RNA-Mediated Gene Inhibition in a Human Cytotoxic T-CellClone，″Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85：4010-4014(1988)；H Arima等人，″Specific inhibition of lnterleukin-10 Production in MurineMacrophage-Like Cells by Phosphorothioate Antisense Oligonucleotides，″Antisense Nucl.Acid Drug Dev.8：319-327(1998)；以及W.-F.Hou等人，″Effect of Antisense Oligodeoxynucleotides Directed to IndividualCalmodulin Gene Transcripts on the Proliferation and Differentiation ofPC12 Cells，″Antisense Nucl.Acid Drug Dev.8：295-308(1998)，都在此处被包含引用。反义技术进一步在C.Lichtenstein & W.Nellen，eds.，″Antisense Technology：A Practical Approach″(IRL Press，Oxford，1997)中描述，其在此处被包含引用。来自人和许多其它哺乳动物的PAR1多核苷酸序列都已经在本领域中报道了。例如，人PAR1 cDNA序列(NM_001992)被报道于T.-K.H.Vu等人，″Molecular Cloning of aFunctional Thrombin Receptor Reveals a Novel Proteolytic Mechanism ofReceptor Activation，″CeJ 64：1057-1068(1991)，其在此处被包含引用。基于已知序列，可以用本领域熟知的方法轻易地合成靶向PAR1的抑制性核苷酸(例如siRNA、miRNA或shRNA)。
本发明的示例性siRNA可能具有多至29bp、25bp、22bp、21bp、20bp、15bp、10bps、5bp或任何在这些数字之间的整数的碱基对。设计最佳的抑制性siRNA的工具包括从DNAengine Inc.(Seattle，WA)和Ambion，Inc.(Austin，TX)获得的那些。特异性PAR1抑制性核苷酸和它们在下调PAR1表达中的应用也已经在本领域被公开，例如Q.Fang等人，″Thrombin Induces Collagen Gel Contraction Partially Through PAR1Activation and PKC-[epsilon]，″Eur.Respir.J.24：918-924(2004)；和Y.-J.Yin等人，″Mammary Gland Tissue Targeted Overexpression of HumanPro tease-Activated Receptor 1 Reveals a Novel Link to[beta]-CateninStabilization，″Cancer Res.66：5224-5233(2006)，两者都在此处被包含引用。
本发明考虑的其它示例性PAR1拮抗剂包括但不限于如下所述的那些：
-美国专利号6,017,890(Hoekstra等人：″Azole Peptidomimetics asThrombin Receptor Antagonists″)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如第2栏第31行至第3栏结束以及实施例1-10)。
-美国专利号5,446,131(Maraganore：″Thrombin ReceptorAntagonists″)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如摘要和权利要求)。
-美国专利号5,866,681(Scarborough：″Thrombin ReceptorAntagonists″)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如摘要、权利要求和实施例1-16)。
-美国专利号5,759,994(Coughlin：″Recombinant ThrombinReceptor and Related Pharmaceuticals″)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如实施例5和6以及权利要求)。
-美国专利号5,798,248(Coughlin：″Recombinant ThrombinReceptor and Related Pharmaceuticals″)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如实施例5和6以及权利要求)。
-Bernatowicz等人.(″Development of Potent Thrombin ReceptorAntagonists.″J.Mecl.Chem.39：4879-4887，1996)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如表1-8)。
-Vassallo等人.(″Structure-Function Relationships in the Activationof Platelet Thrombin Receptors by Receptor-Derived Peptides.″J.Biol.Chem.267：6081-6085，1992)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如表1)。
-Andrade-Gordon等人.(″Design，Synthesis，and BiologicalCharacterization of a Peptide-Mimetic Antagonist for a Tethered-LigandReceptor.″Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96：12257-12262，1999)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如图1)。
-Hoekstra等人.(″Thrombin Receptor (PAR-1)Antagonists.Heterocycle-Based Peptidomimetics of the SFLLR Agonist Motif.″Bioorg.Med.Chem.Lett.8：1649-1654，1998)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如表1和2)。
-Kato等人.(″In Vitro Antiplatelet Profile of FR171113，a NovelNon-Peptide Thrombin Receptor Antagonist.″Euro.J.Pharmacol.384：197-202，1999)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如图1)。
-Ruda等人.(″Identification of Small Peptide Analogues HavingAgonist and Antagonist Activity at the Platelet ThrombinReceptor.″Biochem.Pharmacol.37：2417-2426，1988)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如摘要和图1)。
-Ruda等人.(″Thrombin Receptor Antagonists：Structure-ActivityRelationships for the Platelet Thrombin Receptor and Effects on ProstacyclinSynthesis by Human Umbilical Vein Endothelial Cells.″Biochem.Pharmacol.39：373-381，1990)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如表2)。
-Harmon和Jamieson(″Activation of Platelets by Alpha-Thrombin is aReceptor-Mediated Event.″J.Biol.Chem.261：15928-15933，1986)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如在第15928页的摘要，左栏)。
-Doorbar和Winter(″Isolation of a Peptide Antagonist to theThrombin Receptor Using Phage Display.″J.Mol.Biol.244：361369，1994)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如图3)。
-Ahn等人.(″Structure-Activity Relationships of Pyrroloquinazolinesas Thrombin Receptor Antagonists.″Bioorg.Med.Chem.Lett.9：2073-2078，1999)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如表1和2)。
-Seiler等人.(″Inhibition of Thrombin and SFLLR-PeptideStimulation of Platelet Aggregation，Phosphlipase A2 and Na+/H+Exchange by a Thrombin Receptor Antagonist.″Biochem.Pharmacol.49：519-528，1995)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如摘要)。
-Elliot等人.(″Photoactivatable Peptides Based on BMS-197525：APotent Antagonist of the Human Thrombin Receptor(PAR-1).″Bioorg.Med.Chem.Lett.9：279-284，1999)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如表1)。
-Fujita等人.(″A Novel Molecular Design of Thrombin ReceptorAntagonists.″Bioorg.Med.Chem.Lett.9：1351-1356，1999)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如摘要)。
-Debeir等人.(″Pharmacological Characterization ofProtease-Activated Receptor(PAR-1)in Rat Astrocytes.″Euro.J.Pharmacol.323：111-117，1997)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如摘要)。
-Ahn等人.(″Binding of a Thrombin Receptor Tethered LigandAnalogue to Human Platelet Thrombin Receptor.″Mol.Pharmacol.51：350356，1997)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如图5和表1)。
-McComsey等人.(″Heterocycle-peptide hybrid compounds.Aminotriazole-containing agonists of the thrombin receptor(PAR-1).″Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9：1423-1428，1999)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如，表：生物学数据)。
-Nantermet等人.(″Discovery of a small molecule antagonist of thehuman platelet thrombin receptor(PAR-1).″Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 12：319-323，2002)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如表1、表2、表3)。
-Barrow等人.(″Discovery and initial structure-activity relationship oftrisubstituted ureas as thrombin receptor(PAR-1)antagonists.″Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 11：2691-2696，2001)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如表1-5)。
-Ahn等人.(″Inhibition of cellular action of thrombin byN3-cyclopropyl-7[[4-(1-methylethyl)phenyl]methyl]-7H-pyrrole[3，2f]quinazolinel，3-diamine(SCH79797)，a non-peptide thrombin receptorantagonist.″Biochemical Pharmacol 60：1425-1434，2000)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如图1)。
-Chackalamannil(″Thrombin receptor antagonists as noveltherapeutic targets.″Curr Opin Drug Discovery Development 4：417-427，2001)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含。
-Stead等人.(″Eryloside F，a novel penasterol disaccharidepossessing potent thrombin receptor antagonist activity.″Bioorg.Mecl.Chem.Lett.10：661-664，2000)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如图1)。
-Pakala等人.(″A peptide analogue of thrombin receptor-activatingpeptide inhibits thrombin and thrombin-receptor-activating peptide inducedvascular smooth muscle cell proliferation.″J.Cardiovasc.Pharmacol.37：619-629，2001)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含(见，例如图1和2)。
-Zhang等人.(″Discovery and optimization of a novel series ofthrombin receptor(PAR-1)antagonists：potent，selective peptide mimeticsbased on indole and indazole templates.″J.Med.Chem.44：1021-1024，2001)，其在此处被完整地引用包含，由于其教导了作为凝血酶受体拮抗剂行使功能的化合物而被特别地包含。
本发明的进一步目的涉及筛选用于治疗或预防A型流感病毒感染的PAR1拮抗剂的方法。例如，筛选方法可能通过直接或间接与候选化合物相关的标记的方式测定候选化合物与PAR1、与具有PAR1的细胞或细胞膜或其融合蛋白的结合。而且，筛选方法可涉及测定或定性地或定量地检测所述候选化合物使PAR1失活的能力。
在一种特定实施方式中，本发明的筛选方法包括由如下组成的步骤：
a)提供大量在其表面表达PAR1的细胞；
b)将所述细胞与候选化合物孵育；
c)测定所述候选化合物是否结合并使PAR1失活；以及
d)筛选结合PAR1并使之失活的候选化合物。
在一种特定实施方式中，本发明的筛选方法可进一步包括将步骤d)筛选的候选化合物给药于A型流感病毒的动物模型以验证所述候选化合物的保护作用的步骤。
通常，这种筛选方法涉及提供在表面表达PAR1的合适细胞。尤其地，可能将编码PAR1的核酸转染细胞进而表达本发明的受体。这种转染可能通过本领域熟知的方法完成。在一种特定实施方式中，所述细胞可能选自至今被报道表达PAR1的哺乳动物细胞(例如上皮细胞)。
可能通过将这种细胞与待筛选的化合物接触并确定这种化合物是否使PAR1失活而采用本发明的筛选方法用于确定PAR1拮抗剂。
根据本发明的一种实施方式，候选化合物可以选自以前合成的化合物的文库、其结构在数据库中确定的化合物的文库或从头合成的化合物或天然化合物的文库。候选化合物可能选自(a)蛋白质或肽、(b)核酸和(c)有机或化学化合物(天然的或非天然的)。
可以通过本领域技术人员已知的各种方法测定候选化合物对PAR1的失活。
本发明的另一个目的涉及用于治疗或预防A型流感病毒感染的方法，其包括用PAR1拮抗剂给药于需要其的受试者。
此处所用的术语“受试者”是指哺乳动物，如猪和灵长类。优选地，本发明的受试者是人。
PAR1拮抗剂可以下面定义的药物组合物的形式给药。
优选地，本发明的PAR1拮抗剂可以治疗有效量给药。“治疗有效量”是指以合理的适用于任何医用治疗的益处/风险比用于治疗A型流感病毒感染的足够量的PAR1拮抗剂。
可以理解的是，本发明的化合物和组合物的总的每日用量是由主治医师在可靠的医学判断的范围内决定的。对于任何具体病人的特定治疗有效剂量水平取决于多种因素，包括被治疗的疾病和疾病的严重程度；所用的特定化合物的活性；所用的特定组合物、病人的年龄、体重、总体健康状况、性别和膳食；给药时间、给药途径、所用特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用的特定多肽组合或一起使用的药物；以及在医学领域熟知的类似因素。例如，本领域熟知，化合物起始剂量水平要低于实现所需的治疗效果所需的水平，然后逐渐增加剂量直到获得所需的效果。
然而，每个成人每天的产品的每日剂量可能在0.01-1,000mg的范围内变化。优选地，组合物包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500mg的活性成分，用于症状性调整给待治疗的病人的剂量。药物典型地包含约0.01mg-约500mg活性成分，优选1mg-约100mg活性成分。一般提供的有效剂量的药物的剂量水平为每天0.0002mg/kg-约20mg/kg体重，尤其为每天约0.001mg/kg-7mg/kg体重。
PAR1拮抗剂可与药用可接受的赋形剂和可选的持续释放的基质如生物可降解的聚合物相结合形成药物组合物。
″药用的″或″药用可接受的″是指当合适地给药于哺乳动物、尤其是人时，不会产生不利的、过敏的或其它不良反应的分子实体和组合物。药用可接受的载体或赋形剂是指非毒性固体、半固体或液体填料、稀释剂、封装材料或任何类型的配方辅助剂。
在本发明的药物组合物中，可以将活性成分单独地或与另一种活性成分结合、作为与常规药物支持物的混合物、以单位给药形式给药于动物或人。合适的单位给药形式包括口服途径形式如片剂、凝胶胶囊、粉末、颗粒和口服悬液或溶液、舌下或颊部给药形式、气溶胶、埋植剂、皮下、经皮、局部、腹膜内、肌肉内、静脉内、皮下的、经皮的、鞘内的和鼻内给药形式以及直肠给药形式。优选地，本发明的药物组合物优选以鼻内给药形式给药。
优选地，药物组合物包含对于能被注射的配方药用可接受的介质。它们可能尤其是等渗的、无菌的盐溶液(磷酸二氢钠或磷酸氢二钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁以及这些盐的类似物和混合物)或根据情况加入无菌水或生理盐水后可以构成可注射的溶液的干燥的、尤其是冷冻干燥的组合物。
适于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液；包括芝麻油、花生油或水性丙二醇的配方；以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，形式必须是无菌的，而且必须是存在容易的可注射性的液体。它必须在生产和保存条件下是稳定的，必须在防止微生物如细菌和真菌的污染作用的条件下保藏。
包含作为游离碱或药用可接受的盐的本发明的化合物的盐可以制备于与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合物的水中。分散液也可以制备在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中或油中。在一般的保存和使用条件下，这些制备物包含防腐剂以防止微生物的生长。
PAR1拮抗剂可以中性或盐形式配制进组合物中。药用可接受的盐包括酸加成盐(与蛋白的游离氨基形成)，这是与无机酸如盐酸或磷酸，或有机酸如醋酸、草酸、酒石酸、扁桃酸和类似物形成的。与游离羧基形成的盐也可以衍生自无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁以及有机碱如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因及类似物。
载体也可以是包含如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇和类似物)、其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。可以例如通过使用包被层如卵磷脂、在分散的情况下通过保持所需颗粒大小和通过使用表面活性剂而维持合适的流动性。可以通过各种抗细菌和抗真菌试剂(例如对羟基苯甲酸酯类(parabens)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)防止微生物的作用。在许多情况下，优选包括等渗剂，例如糖和氯化钠。可以通过在组合物中使用吸收延迟试剂如单硬脂酸铝和明胶而产生可注射的组合物的延长吸收。
通过将所需量的活性多肽和需要的上面所举的各种其它成分并入合适的溶剂中，随后无菌过滤而制备无菌的可注射的溶液。通常，通过将各种无菌的活性成分并入包含基本分散介质和选自上面所举的成分的所需的其它成分的无菌介质中而制备分散剂。在用于制备无菌可注射的溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，它们产生来自前面无菌过滤的其溶液的活性成分和任何其它所需的成分的粉末。
配制后，以与剂量配方相当的方式将治疗有效剂量的量的溶液给药。将制剂以多种剂量形式容易地给药，如上面所述的可注射的溶液的种类，但是也可以使用药物释放胶囊等。
对于肠胃外给药的水溶液，如果必要，溶液应当适当地缓冲，液体稀释液首先用足够的盐水或葡萄糖进行等渗处理。这些特定的水溶液尤其适用于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内给药。在这一点上，可以使用的无菌水介质将是本领域技术人员根据本公开已知的。例如，一份剂量可以溶解在1ml等渗NaCl溶液并或者加至1000ml皮下灌注液或注射在计划的注射位点处。有必要根据被治疗的受试者的状况对剂量进行一些改变。无论如何，负责注射的人将确定对单个受试者的合适剂量。
PAR1拮抗剂可以配制在治疗混合物中以便每份剂量包含约0.0001-1.0毫克、约0.001-0.1毫克或约0.1-1.0或者甚至约10毫克左右。也可以给药多份剂量。
除了配制用于肠胃外给药(如静脉内或肌肉内注射)的本发明的化合物，其它药用可接受的形式包括如用于口服给药的片剂或其它固体；脂质体制剂；延时释放胶囊；和任何其它现在可用的形式。
根据本发明，PAR1拮抗剂可与一种或多种独特的药物试剂组合配制，优选用于治疗A型流感病毒感染的活性药物试剂。这种试剂可以通过非常不同的生物化学途径作用以提供特别有益的治疗效果。
根据本发明，一种或多种活性试剂可能作为共同给药的单一治疗制剂或单一的共同制剂而给药。
在一个优选实施方式中，活性试剂的一种是PAR2激动剂。
本发明的进一步目标涉及药物组合物，包括
(i)至少一种PAR-1拮抗剂，和
(ii)至少一种蛋白酶激活受体-2(PAR-2)激动剂。
本发明的进一步目的涉及所述药物组合物在受试者中治疗或预防A型流感病毒感染的用途。
本发明的进一步目标涉及产品，包括
(i)至少一种PAR-1拮抗剂，和
(ii)至少一种蛋白酶激活受体-2(PAR-2)激动剂，
其作为用于同时、分开或相继用于在受试者中治疗或预防A型流感病毒感染的组合制剂。
此处所用的术语″PAR2″具有本领域一般的意义，是指蛋白酶激活受体-2。该术语可能包括天然存在的PAR2和变体以及其修饰的形式。PAR2可以来自任何来源，但典型地是哺乳动物(例如，人和非人灵长类)PAR2，尤其是人PAR2。
此处所用的术语“PAR2激动剂”是结合并激活用于起始通路信号传导及进一步的过程的PAR2的天然或合成化合物。可用各种已知的方法评价PAR-2的激动活性。例如Hollenberg的方法(Hollenberg，M.D等人，Cati.J.Physiol.Pharmacol，75，832-841(1997))，Kawabata的方法(Kawabata，A.，等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，288，358-310(1999))和Hawthorne的方法(Howthorne等人，A High-Throughput MicrotiterPlate-Based Calcium Assay for the Study Of Protease-Activated Receptor 2Activation，Analytical Biochemistry 290，378-379(2001))可能用于评价PAR-2的激动活性。
在一种实施方式中，本发明的PAR2激动剂可能是有机小分子。本发明想到的示例性PAR2激动剂包含但不限于美国专利申请公开号2007123508和2008318960中所述的那些，它们被包含引用进本公开中。其它例子包含在Graddil LR等人，2008中描述的那些，更具体是AC-55541[N-[[1-(3-溴-苯基)-乙-(E)-亚基-肼羰基}-(4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-基)-甲基]-苯甲酰胺]和AC-264613[2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-羧酸[t(3-溴-苯基)-(E/Z)-乙亚基}-酰肼]。
在另一种实施方式中，本发明的PAR2激动剂是PAR2激活肽，其可是HOOC-SLIGRL-NH2(SEQ ID NO：5)或HOOC-SLIGKV-NH2(SEQ IDNO：6)。
在另一种实施方式中，本发明的PAR2激动剂可是PAR2激活肽，其可选自HOOC-LIGRLO-NH2、HOOC-氟-LIGRLO-NH2和反式-肉桂酰-LIGRLO(tc)-NH2。
本发明想到的其它PAR2激动剂包括国际专利申请公开号WO03/104268(其在此处被包含引用进本公开)中所述的那些，其表示为通式(I)或其盐：
Z-(CH2)n-CO-NH-Leu-Ile-Gly-AA 1-AA2-CO-R(I)
其中Z代表可能具有或不具有取代基的芳基或具有或不具有取代基的杂芳基；n代表0、1或2；AA 1-AA2代表Lys-Val或Arg-Leu；以及R代表-OH或-NH2。
芳基作为Z可能是单环类型、多环类型或稠环类型并具有6-30个碳原子、优选6-14个碳原子的碳环基团，尤其包括例如苯基和优选萘基。杂芳基作为Z可能是5元-7元的单环类型、多环类型或稠环类型的杂环基团，该基团在环中包含至少1-3个氮原子、氧原子或硫原子，特别包含例如呋喃基团、噻吩基团、吡啶基团或优选喹啉基团。
芳基或杂芳基作为Z可具有或不具有取代基，其包含但不限于任何对本发明的肽衍生物没有任何副作用的芳基或杂芳基，特别包括例如卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、苯基、苯基-低级烷基、硝基、氨基、羟基和羰基。
卤素原子包括例如氯原子、氟原子和溴原子。低级烷基优选具有1-15个碳原子、优选1-6个碳原子的线性或分枝的低级烷基，其包括例如甲基和乙基。低级烷氧基优选包括具有1-15个碳原子、优选1-6个碳原子的线性或分枝的低级烷氧基，其包括例如甲氧基和乙氧基。
在苯基-低级烷基中的低级烷基包括包含低级烷基的烯烃基，例如亚甲基和亚乙基。
用于这种低级烷基、低级烷氧基、苯基和苯基-低级烷基的取代基可以被卤素原子等所取代。
本发明的通式(I)中的基团Z包括例如取代的或未取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基和喹啉基，特别包括例如苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-苯乙基苯基、3-苯乙基苯基、2-苯乙基苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、3，4-二硝基苯基、4-甲苯基、3-甲苯基、2-甲苯基、2，4-二甲苯基、3，5-二甲苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，5-三氟苯基、4-苯基苯基、3-苯基苯基、2-苯基苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、5-甲氧基-2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、1-萘基、2-萘基、4-甲氧基-1-萘基、4-甲基-1-萘基、4-甲氧基-2-萘基、4-甲基-2-萘基、4-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-甲基-4-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、4-甲基-3-噻吩基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、4-喹啉基、4-甲基-6-喹啉基等。
在本发明的通式(I)中，n代表0、1或2，具有下标字母″n″的基团连接于基团Z。当n为0时，基团Z直接连接于羰基；当n为t时，基团z通过亚甲基连接于羰基；当n为2时，基团Z通过亚乙基连接于羰基。
通式(I)中的R代表-OH或-NH2或其盐。
本发明的通式(I)中的AA1-AA2代表连接在一起的两种类型的氨基酸。氨基酸AA1优选Lys或Arg，而AA2优选Val或Leu。AA1和AA2沿着N-末端至C-末端的方向按AAI-AA2的顺序连接在一起。AA1-AA2优选包括Lys-Val或Arg-Leu。
在另一种实施方式中，本发明的PAR2激动剂是已知激活PAR2的蛋白酶。例如，胰蛋白酶和类胰蛋白酶是重要的PAR2的激动剂。胰蛋白酶和类胰蛋白酶切割PAR2以暴露被拴系的配体SLIGRL(SEQ ID NO：1)(大鼠和小鼠PAR2)，它然后结合于切割的胞外环II的保守区域。某些凝结因子也可以激活PAR2如因子VIIa或因子Xa。其它例子包括源自上皮细胞的蛋白酶如蛋白裂解酶(maptriptase)、人呼吸道胰酶样蛋白酶和胰腺外胰蛋白酶。
在另一种实施方式中，PAR2激动剂可能是抗体(该术语包括抗体片段)。尤其地，PAR2激动剂可为以所述抗体激活受体的方式针对PAR2的抗体。
在另一种实施方式中，PAR2激动剂可为适配子。适配子是作为在分子识别方面作为抗体的替代选择的一类分子。适配子是具备事实上以高亲和力和特异性识别任何类型的目标分子的能力的寡核苷酸或寡肽。这种配体可以通过随机序列文库的配体指数富集的系统进化技术(SELEX)而分离，如Tuerk C和Gold L.，1990所述。通过DNA的组合化学合成法获得了随机序列文库。在该文库中，每个成员是一条线性的最终化学修饰的独特序列的寡聚物。这类分子可能的修饰、用途和优点已经由Jayasena S.D.，1999中综述。肽适配子由平台蛋白(如通过两种杂交方法从组合文库中筛选的大肠杆菌的硫氧还蛋白A(Colas等人，1996))展示的构象约束的抗体可变区组成。
然后在如上所述获得针对PAR2的适配子后，本领域技术人员可以轻易地筛选激活PAR2的那些适配子。
本发明的第一个方面涉及用于抑制A型流感病毒复制的PAR1拮抗剂。
本发明的另一个目的涉及测试受试者是否倾向于A型流感病毒感染的方法，其包括分析来自所述受试者的生物样品的步骤：
(i)检测PAR1基因和/或其相关的启动子中突变的存在，和/或
(ii)分析PAR1基因的表达。
此处所用的术语“生物样品”是指任何来自受试者的样品如血液或血清。
检测PAR1基因中突变的典型技术可包括限制性片段长度多态性、杂交技术、DNA测序、外切酶抗性、微测序、用ddNTP固相延伸、用ddNTP溶液中延伸、寡核苷酸测试、用于检测单核苷酸多态性的方法如动态等位基因特异性杂交、连接链反应、微测序法、DNA“芯片”、用单标记或双标记探针结合PCR或结合分子信标的等位基因特异性寡核苷酸杂交以及其它方法。
可通过任何许多用于检测转录的核酸或翻译的蛋白的表达的公知方法评价PAR1基因表达的分析。
在一种优选实施方式中，可以通过分析所述基因的mRNA转录本或mRNA前体如新生RNA而评价PAR1基因的表达。可以通过从受试者的生物样品中的细胞制备mRNA/cDNA并将mRNA/cDNA与参比寡核苷酸杂交而评价所述分析。制备的mRNA/cDNA可用于杂交或扩增分析，包括但不限于Southern或Northern分析、聚合酶链式反应分析如定量PCR(TaqMan)和探针阵列如GeneChip(TM)DNA阵列(AFFYMETRIX)。
有利地，由PAR1基因转录的mRNA的表达水平的分析涉及核酸扩增，例如通过RT-PCR(如美国专利号4,83,202中所述的实验实施方式)、连接酶链式反应(BARANY，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.88，p：189-193，1991)、自我维持序列复制(self sustained sequence replication)(GUATELLI等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.57，p：1874-1878，1990)、转录扩增系统(KWOH等人，1989，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.86，p：1173-1177，1989)，Q-β复制酶(LIZARDI等人，Biol.Technology，vol.6，p：1197，1988)、滚环复制(美国专利号5,854,033)或任何其它核酸扩增方法，随后用本领域技术人员熟知的技术检测扩增的分子。这些检测方案尤其可用于如果分子以非常少的数量存在时的这种核酸分子的检测。此处所用的扩增引物被定义为能与基因的5′或3′区域(分别为正链和负链，或者反之亦然)并在两者之间包含短的区域的一对核酸分子。通常，扩增引物长度为约10-30个核苷酸，在长度为约50-200个核苷酸的区域的侧翼。在合适的条件下并用合适的试剂，这种引物能过扩增包含两侧为引物的核苷酸序列的核酸分子。
在另一种优选实施方式中，可以通过分析由所述基因翻译的蛋白的表达而评价PAR1基因的表达。可以使用抗体(例如放射标记的、发色团标记的、荧光团标记的或酶标记的抗体)、抗体衍生物(例如抗体与底物或与蛋白/配体中的蛋白或蛋白的配体(例如生物素链霉亲和素)的偶联物)或特异性地结合于由PAR1基因翻译的蛋白的抗体片段(例如，单链抗体、分离的抗体高可变区等等)评价该分析。
可以通过许多本领域技术人员熟知的技术评价所述分析，包括但不限于酶免疫分析法(EIA)、放射免疫分析法(RIA)、Western印记分析和酶联免疫吸附分析法(RIA)。
本发明的方法可包括将来自受试者的生物样品中PAR2基因的表达水平与对照中所述基因的正常表达水平进行比较。受试者的生物样品中所述基因相对于正常表达水平的显著更高的表达水平表明该病人倾向于发生A型流感病毒感染。PAR2基因的“正常”表达水平是不被任何A型流感病毒感染折磨的受试者的生物样品中所述基因的表达水平。优选地，在对照样品(例如来自不被任何A型流感病毒感染折磨的健康受试者的样品)中评价所述正常的表达水平，优选在数份对照样品中评价所述基因的平均表达水平。
根据本发明，在受试者中治疗或预防A型流感病毒感染不是治疗或预防呼吸窘迫综合症。
本发明将通过下面的附图和实施例进一步说明。然而，这些实施例和附图不应当以任何限制本发明范围的方式进行解释。
具体实施方式
材料与方法
动物
雌性野生型C57BL6小鼠(Charles River，Rhone，France)用于这些研究中。所有的小鼠在接收时为5周大，让它们在纳入实验前适应这些条件7天，然后自由进入蒸馏水和标准实验室食物喂养。小鼠在国家农艺研究所(INRA)动物护理机构(Jouy-en-Josas，France)保持在合适条件(恒定光周期，12∶12小时光-暗周期，22℃)。所有涉及小鼠的实验都在兽医服务指导原则签发的证书(证件号78-114)授权下进行。
上皮细胞和病毒株
用于本研究的人肺泡II型细胞(A549)和Madin-Darby狗肾细胞系(MDCK)从美国标准培养物保藏中心(ATCC)获得，分别生长在MEME(10％SVF，PS，谷氨酸盐)和MEME(5％SVF，PS，谷氨酸盐)中。由G.F.Rimmelzwaan(Erasmus Medical Center，Rotterdam，Netherlands)馈赠的IAV A/PR/8/34(H1N1)如以前所述(F.LeBouder等人，2008；K.Khoufache等人，2009)生长和产生。
所用药物
PAR 1-激动剂肽TFLLR-NH2(H-Thr-Phe-Leu-Leu-Arg-NH2，SEQ IDNO：7)和对照肽FTLLR-NH2(H-Phe-Thr-Leu-Leu-Arg-NH2，SEQ ID NO：8)购自于BACHEM Switzerland(Bubendorf，Switzerland)。PAR-1激动剂SCH79797二盐酸盐购自于AXON MEDCHEM Netherlands(Groningen，Netherlands)。
用PAR1-激动剂TFLLR-NH2预处理A549
在IAV A/PR8/34病毒株感染前，用250uM PAR1特异性激活肽TFLLR-NH2刺激A549细胞5分钟或者不刺激。用ELISA(R&D Systems)分析感染后8、24、48和72小时时培养上清中释放的RANTES、IL-6和IL-8的量。也用经典的噬斑分析方法确定病毒效价。
PAR1-激动剂TFLLR-NH2的体内效果
对于PAR1-激动剂(TFLLR-NH2)刺激实验，三天内每天麻醉(IP)六周大的C57BL/6雌性小鼠(Charles & River Laboratories)并鼻内暴露于25ul不同的溶液。第一天，麻醉的小鼠鼻内接种25ul溶液(存在或缺乏50uMTFLLR-NH2 PAR-1激动剂或FTLLR-NH2 PAR-1对照的5000、500、50或10PFU的A/PR/8/34)。在感染后的第2和第3天，小鼠仅仅鼻内暴露于25ul肽或对于未处理的小鼠暴露于MEME培养基(25ul/小鼠)。然后每天监测感染后小鼠的存活和重量，用噬斑分析法确定病毒载量，在感染后24和48小时后测定处死小鼠的肺部的支气管肺泡灌洗液(LBA)中的细胞因子(RANTES & IL-6)和多核中性粒细胞(PMN)。最后，为了确定PAR-1激动剂在体内的激发效应，我们将小鼠鼻内暴露于25ul PAR-1激动剂(50uM)，而对照小鼠暴露于MEME培养基。然后每天监测处理小鼠的存活率和重量。
PAR1-拮抗剂SCH79797的体内效果
为了确定体内的SCH79797保护剂量，三天内每天麻醉(IP)六周大的C57BL/6雌性小鼠(Charles & River Laboratories)并鼻内暴露于25ul包含可变浓度的SCH79797(50；5；0，5和0，2uM)以及恒定的A/PR/8/34pfu(5000pfu)的溶液。第一天，麻醉的小鼠鼻内接种25ul溶液(存在或缺乏50、5、0，5和0，2uM PAR-1拮抗剂SCH79797的5000PFU的A/PR/8/34)。在感染后的第2和第3天，小鼠仅仅鼻内暴露于25ul的50、5、0，5和0，2uM的SCH79797或对于对照小鼠暴露于等量的MEME体积(感染的)。然后，每天监测处理感染小鼠的生存和重量。
在第二步，为了确定在低IAV pfu时SCH79797的保护率，三天内每天麻醉(IP)六周大的C57BL/6雌性小鼠(Charles & River Laboratories)并鼻内暴露于25ul包含可变pfu的A/PR/8/34病毒(5000、500、50pfu)以及恒定浓度的SCH79797(50uM)的溶液。在处理后的第2和第3天，动物仅仅鼻内暴露于25ul的50uM的SCH79797或对于对照小鼠暴露于MEME。然后，如上所述，每天监测感染后小鼠的存活和重量，用噬斑分析法确定病毒载量，在感染后24和48小时时测定处死小鼠的肺部的支气管肺泡灌洗液(LBA)中的细胞因子(RANTES&IL-6)和多核中性粒细胞(PMN)。
May-Grunewald和Giemsa染色
将支气管肺泡灌洗液(BALF)收集在添加1mM EDTA(Invitrogen)的PBS(Invitrogen)中。细胞离心后，通过用May-Grunewald和Giemsa染色的细胞离心Superfrost-Plus
载玻片的显微镜检查对每份样品中总共500个细胞进行计数而确定多核中性粒细胞的百分比。
肺部组织学
从固定在10％福尔马林并包埋于石蜡中的整个肺部切出肺组织切片。取出20微米厚的切片并H&E染色以进行如前所述的组织病理学评价。
统计分析
采用Mann-Whitney U检验用于病毒复制和ELISA实验的统计学显著性的分析。Kaplan-Meier检验用于分析小鼠中的存活差异。必要的时候注意统计学显著性，检验阈值为p＜0.05。
结果
PAR1-激动剂TFLLR-NH2在IAV-感染的上皮细胞中增加了IAV病毒复制的释放
为了研究PAR1在IAV复制中的作用，用IAV感染A549肺泡上皮细胞并用选择性的TFLLR-NH2PAR1激动剂或对照肽刺激。当暴露于PAR1激动剂时，与暴露于无活性的对照肽的细胞相比，IAV感染的细胞随后产生更多的病毒(图IA)。我们推断PAR1激活导致A549-感染的细胞中增加的病毒产生。
我们然后研究了PAR1激活对IAV感染的肺部上皮细胞中炎症细胞因子的释放的作用。在那些细胞中PAR1的刺激显著增加了RANTES、IL-8和IL-6的释放(图1B、C、D)。因此，PAR1的激动剂影响了A549-IAV-感染的细胞中细胞因子的释放。
PAR1-激动剂TFLLR-NH2在体内增加了疾病发生和死亡
为了研究PAR1的体内作用，以不同剂量的IAV(5000、500、50和10pfu/小鼠)鼻内感染小鼠并用50uM PAR1激动剂肽处理或不处理。结果显示，与未刺激的小鼠相比(图2A)相比，PAR1激动剂处理增加了IAV-诱导的小鼠死亡。这种增加不是由于PAR1的副作用，因为未感染的小鼠对PAR1激动剂不敏感(图2B)。PAR1激动剂在IAV-诱导小鼠中的这种增加的疾病发生引导我们进一步研究PAR1激动剂在体内是否调节IAV的复制。因此，评价在感染后24和48小时用PAR1激动剂刺激或未刺激的感染小鼠的肺部的病毒载量。结果表明，与未刺激的感染小鼠相比，用PAR1特异性激动剂处理的感染小鼠在它们的肺部显著地增加了感染性病毒载量(图2C)。这可以在两种不同的pfu/小鼠上观察到。因此，PAR1激动剂在体内增加了IAV复制。
PAR1拮抗剂SCH79797防止IAV诱导的疾病发生和死亡
为了研究PAR1拮抗剂的体内作用，以5000pfu/小鼠的IAV鼻内感染小鼠并用不同浓度的PAR1拮抗剂SCH79797处理。结果显示，PAR1拮抗剂处理以剂量依赖的方式保护小鼠免于IAV-诱导的死亡(图3A)。此外，50uM的PAR1拮抗剂处理保护小鼠免于在不同pfu/小鼠(即5000、500和50pfu)感染后的IAV-诱导的死亡(图3B)。因此我们推断PAR1的拮抗剂保护小鼠免于IAV诱导的小鼠死亡。最后，评价在感染后24和48小时用PAR1拮抗剂刺激或未刺激的感染小鼠的肺部的病毒载量。结果表明，与未处理的小鼠相比，用PAR1特异性拮抗剂处理的感染小鼠在它们的肺部显著地降低了感染性病毒载量(图3C)。因此，PAR1拮抗剂抑制了病毒复制并防止了IAV诱导的小鼠疾病发生和死亡。
Claims (8)
1.蛋白酶激活受体-1(PAR-1)拮抗剂在受试者中治疗或预防A型流感病毒感染中的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述A型流感病毒是H1N1病毒。
3.权利要求1或2的用途，其中所述PAR1拮抗剂选自肽、肽模拟物、小分子有机化合物、适配体、pepducin、多核苷酸或抗体。
4.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述PAR1拮抗剂是N3-环丙基-7-{[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺。
5.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述受试者是哺乳动物，优选人。
6.药物组合物，包含
(i)至少一种PAR-1拮抗剂，和
(ii)至少一种蛋白酶激活受体-2(PAR-2)激动剂。
7.权利要求6的药物组合物在受试者中治疗或预防A型流感病毒感染中的用途。
8.产品，包含：
(i)至少一种PAR-1拮抗剂，和
(ii)至少一种蛋白酶激活受体-2(PAR-2)激动剂，
其作为用于同时、分开或相继用于在受试者中治疗或预防A型流感病毒感染的组合制剂。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09306098.6 | 2009-11-16 | ||
| EP09306098A EP2335717A1 (en) | 2009-11-16 | 2009-11-16 | PAR-1 antagonists for use in the treatment or prevention of influenza virus type a infections |
| PCT/EP2010/067516 WO2011058183A1 (en) | 2009-11-16 | 2010-11-15 | Par-1 antagonists for use in the treatment or prevention of influenza virus type a infections |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102711787A true CN102711787A (zh) | 2012-10-03 |
Family
ID=41728318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010800612436A Pending CN102711787A (zh) | 2009-11-16 | 2010-11-15 | 用于治疗或预防a型流感病毒感染的par1拮抗剂 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8802623B2 (zh) |
| EP (2) | EP2335717A1 (zh) |
| JP (1) | JP2013510832A (zh) |
| KR (1) | KR20120098696A (zh) |
| CN (1) | CN102711787A (zh) |
| AU (1) | AU2010317917B2 (zh) |
| CA (1) | CA2780835A1 (zh) |
| WO (1) | WO2011058183A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116999558A (zh) * | 2023-10-07 | 2023-11-07 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | Par1作为用于治疗或者抑制埃博拉病毒的靶点的应用 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2709630A4 (en) * | 2011-05-12 | 2014-10-22 | UNIVERSITé LAVAL | PAR1 HEMMER FOR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF PARAMYXOVIRIDAE INFECTIONS |
| CA2890583A1 (en) * | 2011-11-07 | 2013-05-16 | The Scripps Research Institute | Protease activated receptor-1 (par1) derived cytoprotective polypeptides and related methods |
| JP2016520570A (ja) * | 2013-04-22 | 2016-07-14 | アンスティテュ ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ アグロノミックＩｎｓｔｉｔｕｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅ Ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ａｇｒｏｎｏｍｉｑｕｅ | Ａ型インフルエンザウイルス感染の治療又は予防に使用するためのｐａｒ−４アンタゴニスト |
| JP2016531864A (ja) | 2013-09-25 | 2016-10-13 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | Ｐａｒ−２シグナル伝達経路の阻害剤として有用なイミダゾピリダジン |
| WO2015124570A1 (en) * | 2014-02-18 | 2015-08-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical composition for the treatment of influenza a virus infection |
| WO2016109541A1 (en) * | 2014-12-29 | 2016-07-07 | Academia Sinica | Method for treating influenza a virus infection |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993018141A1 (en) * | 1992-03-02 | 1993-09-16 | Biogen, Inc. | Thrombin receptor antagonists |
| US5866681A (en) * | 1992-07-30 | 1999-02-02 | Cor Therapeutics, Inc. | Thrombin receptor antagonists |
| WO2001000659A1 (en) * | 1999-06-29 | 2001-01-04 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Benzimidazolone peptidomimetics as thrombin receptor antagonists |
| US20080097385A1 (en) * | 2004-12-22 | 2008-04-24 | Jakob Vinten-Johansen | Therapeutic Adjuncts to Enhance the Organ Protective Effects of Postconditioning |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
| US5688768A (en) | 1991-02-19 | 1997-11-18 | Cor Therapeutics, Inc. | Recombinant thrombin receptor and related pharmaceuticals |
| US5854033A (en) | 1995-11-21 | 1998-12-29 | Yale University | Rolling circle replication reporter systems |
| US6017890A (en) | 1998-02-19 | 2000-01-25 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Azole peptidomimetics as thrombin receptor antagonists |
| GB0213286D0 (en) | 2002-06-10 | 2002-07-24 | Univ Edinburgh | Par-2-Activating peptide derivative and pharmaceutical composition using the same |
| AU2005294265A1 (en) * | 2004-10-06 | 2006-04-20 | University Of Rochester | Treatment of pulmonary hypertension using an agent that inhibits a tissue factor pathway |
| US20080318960A1 (en) | 2005-05-26 | 2008-12-25 | Ethan Burstein | PAR2-modulating compounds and their use |
| US20070123508A1 (en) | 2005-05-27 | 2007-05-31 | Roger Olsson | PAR2-modulating compounds and their use |
| PT2242740E (pt) * | 2008-02-05 | 2013-02-06 | Sanofi Sa | Derivados de sf5 como inibidores do par1, sua preparação e utilização como produtos farmacêuticos |
| WO2010128016A2 (en) | 2009-05-04 | 2010-11-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Par2 agonists for use in the treatment or prevention of influenza virus type a infections |
-
2009
- 2009-11-16 EP EP09306098A patent/EP2335717A1/en not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-11-15 US US13/508,301 patent/US8802623B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-15 JP JP2012538360A patent/JP2013510832A/ja active Pending
- 2010-11-15 WO PCT/EP2010/067516 patent/WO2011058183A1/en active Application Filing
- 2010-11-15 AU AU2010317917A patent/AU2010317917B2/en not_active Ceased
- 2010-11-15 CA CA2780835A patent/CA2780835A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-15 KR KR1020127012492A patent/KR20120098696A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-11-15 EP EP10785378A patent/EP2501395A1/en not_active Withdrawn
- 2010-11-15 CN CN2010800612436A patent/CN102711787A/zh active Pending
-
2014
- 2014-06-23 US US14/311,870 patent/US20140308296A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993018141A1 (en) * | 1992-03-02 | 1993-09-16 | Biogen, Inc. | Thrombin receptor antagonists |
| US5866681A (en) * | 1992-07-30 | 1999-02-02 | Cor Therapeutics, Inc. | Thrombin receptor antagonists |
| WO2001000659A1 (en) * | 1999-06-29 | 2001-01-04 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Benzimidazolone peptidomimetics as thrombin receptor antagonists |
| US20080097385A1 (en) * | 2004-12-22 | 2008-04-24 | Jakob Vinten-Johansen | Therapeutic Adjuncts to Enhance the Organ Protective Effects of Postconditioning |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ATSUFUMI KAWABATA等: "Evaluation of Proteinase-Activated Receptor-1 (PAR1) Agonists and Antagonists Using a Cultured Cell Receptor Desensitization Assay: Activation of PAR2 by PAR1-Targeted Ligands", 《THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS》, vol. 288, no. 1, 31 December 1999 (1999-12-31), pages 358 - 370, XP000946514 * |
| KHALED KHOUFACHE等: "Protective Role for Protease-Activated Receptor-2 against Influenza Virus Pathogenesis via an IFN-r-Dependent Pathway", 《THE JOURNAL OF IMMUNOLOGY》, vol. 182, 31 December 2009 (2009-12-31), pages 7795 - 7802, XP002574092, DOI: doi:10.4049/jimmunol.0803743 * |
| MICHA FELD等: "Agonists of Proteinase-Activated Receptor-2 Enhance IFN-r-Inducible Effects on Human Monocytes: Role in Influenza A Infection", 《THE JOURNAL OF IMMUNOLOGY》, vol. 180, 31 December 2008 (2008-12-31), pages 6903 - 6910, XP002610042 * |
| ROMMEL S. LAN等: "Altered expression and in vivo lung function of protease-activated receptors during influenza A virus infection in mice", 《AM J PHYSIOL LUNG CELL MOL PHYSIOL》, vol. 286, 31 December 2004 (2004-12-31), pages 388 - 398 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116999558A (zh) * | 2023-10-07 | 2023-11-07 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | Par1作为用于治疗或者抑制埃博拉病毒的靶点的应用 |
| CN116999558B (zh) * | 2023-10-07 | 2024-01-02 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | Par1作为用于治疗或者抑制埃博拉病毒的靶点的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2501395A1 (en) | 2012-09-26 |
| AU2010317917A1 (en) | 2012-06-07 |
| US20140308296A1 (en) | 2014-10-16 |
| CA2780835A1 (en) | 2011-05-19 |
| US8802623B2 (en) | 2014-08-12 |
| KR20120098696A (ko) | 2012-09-05 |
| EP2335717A1 (en) | 2011-06-22 |
| JP2013510832A (ja) | 2013-03-28 |
| WO2011058183A1 (en) | 2011-05-19 |
| AU2010317917B2 (en) | 2014-07-24 |
| US20120213802A1 (en) | 2012-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20140308296A1 (en) | PAR-1 Antagonists for Use in the Treatment or Prevention of Influenza Virus Type A Infections | |
| AU2020291533A1 (en) | Methods of rejuvenating aged tissue by inhibiting 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase (15-PGDH) | |
| JP2012520278A (ja) | 生体材料およびその使用 | |
| JP5688718B2 (ja) | ヘモキニン−１受容体及びヘモキニン−１由来ペプチド | |
| US20160095897A1 (en) | Par-4 antagonists for use in the treatment or prevention of influenza virus type a infections | |
| WO2018081287A2 (en) | Methods and compositions for modulaton of transforming growth factor beta-regulated functions | |
| US20140303231A1 (en) | Methods and compositions for treating or preventing pruritis | |
| US20160074428A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of human immunodeficiency virus infection | |
| US8933011B2 (en) | Treatment of preterm labor with toll-like receptor 9 antagonists | |
| US8685393B2 (en) | Methods and compositions for the treatment and diagnosis of systemic anthrax infection | |
| US9125861B2 (en) | PAR2 agonists for use in the treatment or prevention of influenza virus type A infections | |
| US20110165144A1 (en) | Methods for treating rheumatoid arthritis | |
| CN105143256A (zh) | 血管生成素-2特异性Tie2受体 | |
| CN107106697A (zh) | Pdgfr rna适体 | |
| JP2013510831A (ja) | 膵臓癌治療用のｃｄ９５シグナル伝達阻害化合物 | |
| US9107936B2 (en) | Antagonists of GRASP55 for use as a medicament | |
| WO2023240273A2 (en) | Symmetry based viral antagonists | |
| WO2024056668A1 (en) | New anti-itgb8 antibodies and its uses thereof | |
| JPWO2015182121A1 (ja) | アレルギー誘発性物質の検査、アレルギーの診断および治療 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20121003 |