CN107106697A

CN107106697A - Pdgfr rna适体

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Publication number: CN107106697A
Application number: CN201580067450.5A
Authority: CN
Inventors: J·J·罗西; S·尹; N·哈比
Original assignee: Archer & Co Ltd; City of Hope
Current assignee: Archer & Co Ltd; City of Hope
Priority date: 2014-10-15
Filing date: 2015-10-15
Publication date: 2017-08-29
Anticipated expiration: 2035-10-15
Also published as: US11180761B2; US20170233740A1; CN107106697B; WO2016061401A1

Abstract

本文提供了能够结合细胞上的PDGFR‑a并内化入所述细胞的核酸化合物。本文提供的组合物可用于将治疗剂和诊断剂递送入细胞。还提供了使用本文提供的核酸化合物的药物组合物和治疗方法。

Description

PDGFR RNA适体

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年10月15日提交的美国临时专利申请号62/064,295的优先权，其内容出于全部目的通过引用全部纳入本文。

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创建于2015年10月15日、编写在文件48440-550001WO_ST25.TXT中的序列表(843字节，机器格式为IBM-PC，MS-Windows操作系统)，在此通过引用引入本文。

发明背景

血小板衍生生长因子受体α(PDGFR-a)是一种细胞表面酪氨酸激酶受体，涉及调节细胞增殖、细胞分化、细胞生长和发育。PDGFR-α通常由肿瘤细胞，主要是恶性肿瘤细胞表达。PDGFR-a的表达水平与肿瘤生长、侵袭性、耐药性和临床结果差相关。例如，PDGFR-a在胶质母细胞瘤(GBM)中高度过度表达。因此，能与表达PDGFR的细胞表面的PDGFR结合并内化入细胞的化合物是非常需要的。本发明提供了针对本领域的这些和其他需求的组合物和方法。

发明概述

本发明提供了能够结合细胞上的PDGFR-a并内化入细胞的新型核酸组合物。本发明提供的核酸组合物，例如可用于将治疗剂和成像剂递送入表达PDGFR-a的细胞。

一方面，提供了能够结合细胞上的血小板衍生生长因子受体-α(PDGFR-a)并内化入细胞的核糖核酸化合物。

一方面，提供了一核糖核酸化合物，其包含与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少80％序列相同性的RNA序列，其中所述RNA序列的长度至少为50个核苷酸。

在另一方面，提供了一药物制剂，所述药物制剂包含本发明所提供的所述核糖核酸化合物(包括其具体实例)和药学上可接受的赋形剂。

在另一方面，提供了一药物制剂，所述药物制剂包含本发明所提供的核糖核酸化合物(包括其具体实例)和治疗剂。

在另一方面，提供了将化合物部分(moiety)递送入细胞的方法，所述方法包括：(i)使细胞与本发明所提供的核糖核酸化合物(包括其具体实例)接触，和(ii)使所述核糖核酸化合物与细胞上的PDGFR-a结合并进入细胞，从而将所述化合物部分递送入细胞。

在另一方面，提供了将化合物递送入细胞的方法，所述方法包括：(i)使细胞与一化合物和本发明所提供的核糖核酸化合物(包括其具体实例)接触，和(ii)使所述核糖核酸化合物与细胞上的PDGFR-a结合，并使所述化合物进入细胞，从而将所述化合物递送入细胞。

在另一方面，提供了治疗癌症的方法。所述方法包括：向有需要的受试者施用有效量的本发明所提供的核糖核酸化合物(包括其具体实例)，其中所述核糖核酸化合物还包括抗癌治疗部分。

在另一方面，提供了治疗癌症的方法。所述方法包括：向有需要的受试者施用有效量的抗癌剂和本发明所提供的核糖核酸化合物(包括其具体实例)。

在另一方面，提供了检测细胞的方法。所述方法包括：(i)使细胞与本发明所提供的核糖核酸化合物(包括其具体实例)接触，其中所述核糖核酸化合物还包含成像部分，(ii)使得所述核糖核酸化合物与细胞上的PDGFR-a结合并进入细胞，(iii)检测所述成像部分，从而检测细胞。

在另一方面，提供了检测细胞的方法。所述方法包括：(i)使细胞与成像剂和本发明所提供的核糖核酸化合物(包括其具体实例)接触，(ii)使得所述核糖核酸化合物与该细胞上的PDGFR-a结合，并使该成像剂进入该细胞，(iii)检测所述成像剂，从而检测所述细胞。

附图简述

图1：适体PDR3(SEQ ID NO：1)(左图)和适体PDR9(SEQ ID NO：2)(右图)的Mfold结构。

图2：适体PDR3的动力学特征。

图3：细胞内化。U251细胞(人胶质母细胞瘤星形细胞瘤)的免疫荧光标记显示用Hoechst核染色(左图)，Cy3标记的适体PDR3的内化(中图)和Cy3标记的适体PDR9的内化(右图)。

发明详述

定义

尽管在本发明中显示和描述了本发明的各种不同的具体实例和方面，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，这些具体实例和方面仅以示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员可以进行大量的、多种不同的变化、改动和替换。应理解，本文所述的本发明各具体实例的各种不同替代方案，可用于实施本发明。

本文使用的章节标题仅用于组织目的，不应被解释为限制所描述的主题。申请中引用的所有文件或所述文件的一部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册和论文，均以任何目的通过引用整体并入。

本文使用的缩写具有它们在化学和生物学领域中的常规含义。本文提出的化学结构和分子式，根据化学领域已知的化学价态的标准规则进行构建。

除非另有定义，本文使用的技术和科学术语的含义与本领域技术人员通常理解的含义相同。见例如Singleton等，微生物学和分子生物学字典(DICTIONARY OFMICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY)第2版，J.Wiley&Sons(纽约，纽约州1994)；Sambrook等，分子克隆-实验手册(MOLECULAR CLONING，A LABORATORY MANUAL)，冷泉港出版社(冷泉港，纽约1989)。类似于或等同于本文描述的那些的任何方法、装置和材料可用于实施本发明。提供以下定义以便于理解本文中频繁使用的某些术语，这些术语并不用于限制本发明内容的范围。

“核酸”是指单链、双链或多链形式的脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸及其聚合物，或其互补物。术语“多核苷酸”是指核苷酸的线性序列。术语“核苷酸”通常是指多核苷酸的单一单元，即单体。核苷酸可以是核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸或其修饰形式。本发明构思的多核苷酸的实例包括单链和双链DNA，单链和双链RNA(包括siRNA)和具有单链和双链DNA和RNA混合物的杂交分子。核酸可以是直链或支链的。例如，核酸可以是核苷酸的线性链,或核酸可以是分支的，例如核酸包含一个或多个核苷酸臂或分支。任选地，分支的核酸重复分支化，以形成更高级的有序结构，例如树枝状大分子等。

核酸，包括具有硫代磷酸骨架的核酸，可以包含一个或多个反应活性部分。如本文所用，术语反应活性部分包括能够通过共价、非共价或其它相互作用与另一分子(例如核酸或多肽)反应的任何基团。例如，核酸可以包括氨基酸反应活性部分，该部位通过共价、非共价或其它相互作用与蛋白质或多肽上的氨基酸反应。

该术语还包括含有已知核苷酸类似物或经修饰的骨架残基或键(linkages)的核酸，所述核酸是合成的、天然存在的和非天然存在的，具有与参照核酸相似的结合特性，并且以与参照核苷酸类似的方式进行代谢。这些类似物的实例包括但不限于：磷酸二酯衍生物，包括例如氨基磷酸酯、磷酰、硫代磷酸酯(phosphorothioate)(也称为“硫代磷酸酯(phosphothioate)”)、二硫代磷酸酯、膦酰基羧酸、膦酰基羧酸盐、磷酰基乙酸、磷酰基甲酸、甲基膦酸酯、硼膦酸酯或O-甲基亚磷酰胺键(见Eckstein，寡核苷酸和类似物：实用方法(Oligonucleotides and Analogues：A Practical Approach)，牛津大学出版社)；和核酸肽骨架和键。其他核酸类似物包括那些具有正性骨架；非离子型骨架，改性的糖和非核糖骨架的核酸(例如磷酰二胺吗啉代寡核苷酸或锁核酸(LNA))，包括美国专利5,235,033、5,034,506以及ASC研讨会文集580，Sanghui&Cook编，糖修饰的反义研究(CarbohydrateModifications in Antisense Research)的第6和7章描述的那些。核酸的一种定义还包括含有一个或多个碳环糖的核酸。可以由于各种原因对核糖-磷酸骨架进行修饰，例如提高这种分子在生理环境中的稳定性和半衰期，或者作为生物芯片上的探针。可以制备天然存在的核酸和类似物的混合物；或者，可以制备不同核酸类似物的混合物，以及天然存在的核酸和类似物的混合物。在具体实例中，DNA中核苷酸间键是磷酸二酯，磷酸二酯衍生物或两者的组合。

术语“互补的”或“互补”是指多核苷酸中的核苷酸与另一多核苷酸中的核苷酸形成碱基对的能力。例如，序列A-G-T与序列T-C-A互补。互补可能是部分互补，即只有一些核苷酸根据碱基配对而匹配，也可能是完全互补，即所有核苷酸根据碱基配对而匹配。

如本文所用，术语“探针”或“引物”被定义为一个或多个核酸片段，可以检测其与样品的特异性杂交。探针或引物可以是任何长度，取决于其被使用的具体技术。例如，PCR引物的长度通常为10至40个核苷酸，而用于例如Southern印迹的核酸探针的长度可以超过一百个核苷酸。探针可以是未标记的，或如下述标记的，以便检测其与靶标或样品的结合。探针从核酸来源中产生，来自染色体的一个或多个特定(预选)部分，例如一个或多个克隆、分离的整个染色体或染色体片段，或聚合酶链式反应(PCR)扩增产物的集合。固定在靶元件上的核酸的长度和复杂性对于本发明不是关键的。技术人员可以调整这些因素，为给定杂交程序提供最佳杂交和信号产品，并在不同基因或基因组定位中提供所需的分辨率。

探针也可以是固定在固体(如硝化纤维素，玻璃，石英，熔融石英载玻片)表面上的分离的核酸，如在芯片中。在一些具体实例中，探针可以是如WO 96/17958中所述的核酸芯片中的元件。能够生产高密度芯片的技术也可以用于此目的(见如Fodor(1991)科学(Science)767-773；Johnston(1998)当代生物学(Curr.Biol.)8:R171-R174；Schummer(1997)生物技术(Biotechniques)23:1087-1092；Kern(1997)生物技术(Biotechniques)23:120-124；美国专利号5,143,854)。

术语“基因”是指参与产生蛋白质的DNA区段；其包括编码区之前和之后的区域(前导序列和后随序列)以及各个编码区(外显子)之间的间隔序列(内含子)。前导序列，后随序列和内含子包括基因在转录和翻译中必需的调节元件。此外，“蛋白基因产物”是一特定基因表达的蛋白质。

如本文所用，关于基因的术语“表达”或“表达”是指该基因的转录和/或翻译产物。细胞中DNA分子的表达水平由存在于细胞内的相应mRNA量或细胞产生的DNA编码的蛋白质量来确定。非编码核酸分子(如siRNA)的表达水平可以通过本领域公知的标准PCR或Northern印迹方法检测。见Sambrook等，分子克隆-实验手册(Molecular Cloning：ALaboratory Manual)(1989)，18.1-18.88。

本文提及的术语“适体”是指能与蛋白质、肽和小分子结合(如高亲和力和特异性)的寡核苷酸(如短的寡核苷酸或脱氧核糖核苷酸)。适体可能有二级或三级结构，因此可以折叠成不同的复杂的分子结构。通过指数富集的配体系统进化处理(如Ellington AD，Szostak JW(1990)“结合特异性配体的RNA分子的体外筛选”.自然(Nature)346:818-822；Tuerk C,Gold L(1990)通过指数富集的配体系统进化：噬菌体T4DNA聚合酶的RNA配体.科学(Science)249:505-510中所述的SELEX)或通过开发SOMAmers(低解离率修饰的适配体)(Gold L等(2010)用于生物标记的基于适配体的复用蛋白质组学技术，公共科学图书馆(PLoS ONE)5(12)：e15004)，可以从非常大的随机核酸序列文库中体外筛选得到适体。应用SELEX和SOMAmer技术包括例如添加模拟氨基酸侧链的功能基团，以扩大适配体的化学多样性。因此丰富和鉴定了几乎任何蛋白质靶标的高亲和力适体。关于靶向药物递送，适体表现出许多期望的性质，例如易于选择和合成，高亲和力和特异性，低免疫原性和通用的合成可及性。迄今为止，已经利用适体成功将各种抗癌剂(例如化疗药物，毒素和siRNA)在体外递送到癌细胞。

本文提及的“反义核酸”是与特定靶核酸(如可翻译成蛋白质的mRNA)的至少一部分互补的核酸(如DNA或RNA分子)，能够降低靶核酸的转录(如从DNA到mRNA)或减少靶核酸(如mRNA)的翻译或改变转录剪接(如单链吗啉代寡核苷酸)。见如Weintraub,科学美国(Scientific American),262:40(1990)。通常，合成的反义核酸(如寡核苷酸)长度通常为15至25个碱基。因此，反义核酸能够与靶核酸(如靶mRNA)杂交(如选择性杂交)。在具体实例中，反义核酸在严格杂交条件下与靶核酸序列(如mRNA)杂交。在具体实例中，反义核酸在比较严格杂交条件下与靶核酸(如mRNA)杂交。反义核酸可以包含天然存在的核苷酸或经修饰的核苷酸，如硫代磷酸酯、甲基膦酸酯和-异头糖-磷酸，骨架修饰的核苷酸。

在细胞中，反义核酸与相应的mRNA杂交，形成双链分子。反义核酸干扰mRNA的翻译，因为细胞不翻译双链的mRNA。使用反义方法来抑制基因的体外翻译是本领域公知的(Marcus-Sakura,分析生物化学(Anal.Biochem.),172:289，(1988))。此外，也可以使用与DNA直接结合的反义分子。反义核酸可以是单链或双链核酸。反义核酸的的非限制性实例包括siRNA(包括其衍生物或前体，如核苷酸类似物)，短发夹RNA(shRNA)，微小RNA(miRNA)，saRNA(小激活RNA)和核内小RNA(snoRNA)或其某些衍生物或前体。

本文提及的“siRNA”、“小干扰RNA”、“小RNA”或“RNAi”是指一种能形成双链RNA的核酸，所述双链RNA在某基因或靶基因的同一细胞中表达时，能减少或抑制该基因或靶基因的表达。杂交以形成双链分子的核酸的互补部分通常具有实质的或完全的相同性。在一具体实例中，siRNA或RNAi是一种与靶基因实质或完全相同，并能形成双链siRNA的核酸。在具体实例中，siRNA通过与互补的细胞mRNA相互作用来抑制基因表达，从而干扰互补mRNA的表达。通常，核酸长度至少为15-50个核苷酸(如双链siRNA的每个互补序列长度为15-50个核苷酸，双链siRNA长度约为15-50个碱基对)。在其他具体实例中，核酸长度为20-30个碱基核苷酸，优选长度约20-25个或约24-29个核苷酸，如长度为20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核苷酸。

本文提及的“saRNA”或“小激活RNA”是指一种能形成双链RNA的核酸，所述双链RNA在某基因或靶基因的同一细胞中表达时，能增加或激活该基因或靶基因的表达。杂交以形成双链分子的核酸的互补部分通常具有实质的或完全的相同性。在一具体实例中，saRNA是一种与靶基因实质或完全相同，并形成双链saRNA的核酸。通常，核酸长度至少为15-50个核苷酸(如双链saRNA的每个互补序列长度为15-50个核苷酸，双链saRNA长度约为15-50个碱基对)。在其他具体实例中，核酸长度为20-30个碱基核苷酸，优选长度约20-25个或约24-29个核苷酸，如长度为20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核苷酸。

术语“分离的”，应用于核酸或蛋白质时，表示核酸或蛋白质基本上不含与天然状态相关的其它细胞成分。例如它可以是均匀的状态，并且可能是干的或水溶液。通常使用分析化学技术如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱来测定其纯度和均一性。作为制剂中主要种类的蛋白质基本上是纯化的。

术语“纯化的”表示核酸或蛋白质在凝胶电泳中基本上只产生一条带。在一些具体实例中，所述核酸或蛋白质纯度至少为50％，任选地纯度至少为65％，任选地纯度至少为75％，任选地纯度至少为85％，任选地纯度至少为95％，和任选地纯度至少为99％。

术语“分离的”也可以指细胞或样品细胞。分离的细胞或样品细胞是单细胞类型，当它们处于其天然状态或最初脱离天然状态时，基本上不含通常伴随细胞的许多组分。在某些具体实例中，分离的细胞样品保留了天然状态时的某些成分，那些成分是维持其在预期状态所必需的。在一些具体实例中，分离的(例如纯化的，分离的)一个细胞或多个细胞，基本上是样品中仅一种类型的细胞。纯化的细胞样品可以含有至少60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的一种类型的细胞。可以通过使用细胞标记物或细胞标记物组合来获得分离的细胞样品，其中任一种是未纯化细胞样品中一个细胞类型的独特细胞标记物。在一些具体实例中，通过利用细胞分选器分离细胞。在一些具体实例中，利用抗细胞蛋白的抗体来分离细胞。

如本文所用，术语“缀合”是指原子或分子之间的结合。这种结合可以是直接或间接的。例如，本文提及的核酸(如核糖核酸)和化合物部分之间的缀合可以是直接的，如通过共价键，或者是间接的，如通过非共价键。任选地，缀合物利用共轭化学形成，包括但不限于亲核取代(如胺和醇与酰基卤、活性酯的反应)、亲电取代(如烯胺反应)和加成到碳-碳和碳-杂原子多键(例如，Michael反应，Diels-Alder加成)。这些和其他有用的反应在下列中论述，例如March，高等有机化学(ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY)第三版，John Wiley&Sons，纽约，1985；Hermanson，生物偶联技术(BIOCONJUGATE TECHNIQUES)，学术出版社，圣迭戈，1996；和Feeney等，蛋白质修饰(MODIFICATION OF PROTEINS)；化学进展丛书，卷198，American Chemical Society，华盛顿哥伦比亚特区，1982。因此，核酸可以通过其骨架连接到化合物部分。任选地，核糖核酸包括一个或多个反应部分，例如氨基酸反应部分，促使核糖核酸与化合物部分的相互作用。

本文中适用于共轭化学的有用的反应部分或官能团包括例如：

(a)羧基及其各种衍生物，包括但不限于：N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基苯并三唑酯、酰卤、酰基咪唑、硫酯、对硝基苯酯、烷基、烯基、炔基和芳族酯；

(b)羟基，可以转化成酯、醚、醛等；

(c)卤代烷基，其中卤化物可后替换为亲核基团，例如胺、羧酸根阴离子、巯基阴离子、碳负离子或烷氧化物离子，从而导致新基团在卤素原子的位置共价连接；

(d)亲二烯体基，能参与Diels-Alder反应，例如马来酰亚胺基；

(e)醛或酮基，使得可能通过形成羰基衍生物(如亚胺、腙、缩氨基脲或肟)，或通过如格氏(Grignard)加成或烷基锂加成的机制进行后续的衍生化；

(f)磺酰卤基，用于随后与胺反应，例如形成磺酰胺；

(g)巯基，可转化为二硫化物，与酰基卤反应，或与金属如金键合；

(h)胺或巯基，可以如酰化、烷基化或氧化；

(i)烯烃，可经历例如环加成、酰化、迈克尔(Michael)加成等的；

(j)环氧化合物，可与例如胺和羟基化合物反应；

(k)亚磷酰胺和其他用于核酸合成的标准官能团；

(1)金属氧化硅键合；

(m)金属键合到反应磷基团(如膦类化合物)以形成例如磷酸二酯键；和

(n)砜，如乙烯砜。

反应官能团的选择应是它们不参与或干扰本文所述的蛋白质的化学稳定性。举例来说，核酸可以包括乙烯砜或其它反应部分。任选地，核酸可以包括具有式S-S-R的反应部分。R可以是如保护基。任选地，R是己醇。如本文所用，术语己醇包括具有式C₆H₁₃OH的化合物，并且包括1-己醇、2-己醇、3-己醇、2-甲基-1-戊醇、3-甲基-1-戊醇、4-甲基-1-戊醇、2-甲基-2-戊醇、3-甲基-2-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-甲基-3-戊醇、3-甲基-3-戊醇、2,2-二甲基-1-丁醇、2,3-二甲基-1-丁醇、3,3-二甲基-1-丁醇、2,3-二甲基-2-丁醇、3,3-二甲基-2-丁醇和2-乙基-1-丁醇。任选地，R是1-己醇。

如本文所用，术语“约”是值的范围(包括特定值)，本领域技术人员认为与特定值适度相似。在具体实例中，术语“约”指利用本领域通常可接受的测量时的标准偏差内。在具体实例中，约指延伸到特定值的+/-10％的范围。在具体实例中，约指特定值。

术语“蛋白质”、“肽”和“多肽”可互换使用，来表示氨基酸聚合物或一组两个或多个相互作用或结合的氨基酸聚合物。该术语适用于氨基酸聚合物，所述氨基酸聚合物中的一个或多个氨基酸残基是相应天然存在的氨基酸的人造化学模拟物，也适用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。

术语“氨基酸”是指天然存在的和合成的氨基酸，以及与天然存在的氨基酸以相似的方式发挥功能的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的氨基酸，以及后来被修饰的那些氨基酸，如羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指具有与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构的化合物(即结合于氢的α碳、羧基、氨基和R基团)，例如高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。这些类似物具有修饰的R基团(如正亮氨酸)或修饰的肽骨架，但保留与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物是指具有与氨基酸的一般化学结构不同的结构，但是以与天然存在的氨基酸相似的方式发挥功能的化合物。术语“非天然存在的氨基酸”和“非天然氨基酸”是指在自然界中没有发现的氨基酸类似物、合成氨基酸和氨基酸模拟物。

氨基酸在本文中可以通过其公知的三个字母符号表示或由IUPAC-IUB生物化学命名委员会推荐的单字母符号表示。核苷酸，同样可以由它们通常接受的单字母编码来表示。

“保守性修饰变体”适用于氨基酸和核酸序列。对于特定的核酸序列，保守性修饰变体是指编码相同或基本上相同的氨基酸序列的那些核酸，或核酸不编码氨基酸序列，至基本相同的序列。由于遗传密码的简并性，大量功能相同的核酸编码任何给定的蛋白质。例如，密码子GCA、GCC、GCG和GCU都编码丙氨酸。因此，在每个由密码子确定为丙氨酸的位置，该密码子可以变为所述相应密码子中的任何一个，而不改变编码的多肽。这种核酸突变是“沉默突变”，它们是保守性修饰突变中的一种。本文中编码多肽的每个核酸序列也描述了核酸的每种可能的沉默突变。技术人员将认为，核酸中的每个密码子(除AUG(通常是甲硫氨酸的唯一密码子)和TGG(通常是色氨酸的唯一密码子)之外)，可以被修饰以产生功能相同的分子。因此，就表达产物而言，编码多肽的核酸的每个沉默突变隐含在每个所述的序列中，而就实际的探针序列而言不是隐含的。

对于氨基酸序列，本领域技术人员认为，核酸、肽、多肽或蛋白质序列的个体替换、缺失或添加，其改变、添加或缺失所编码序列中的单个氨基酸或小百分比的氨基酸，是“保守性修饰变体”，其中的改变导致氨基酸用化学上相似的氨基酸取代。提供功能相似氨基酸的保守性替换表是本领域公知的。这种保守性修饰突变的补充并且不排除：本发明的多态性变异、种间同源染色体和等位基因。

以下八组各含有互相保守性替换的氨基酸：1)丙氨酸(A)，甘氨酸(G)；2)天冬氨酸(D)，谷氨酸(E)；3)天冬酰胺(N)，谷氨酰胺(Q)；4)精氨酸(R)，赖氨酸(K)；5)异亮氨酸(I)，亮氨酸(L)，甲硫氨酸(M)，缬氨酸(V)；6)苯丙氨酸(F)，酪氨酸(Y)，色氨酸(W)；7)丝氨酸(S)，苏氨酸(T)；和8)半胱氨酸(C)，甲硫氨酸(M)(见如Creighton，Proteins(1984))。

术语“相同的”或百分比“相同性”在两个或多个核酸或多肽序列的情况下，指在下文所述的默认参数下使用BLAST或BLAST 2.0序列比较算法，或通过人工比对和目测(见如NCBI网站http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/等)所测量的，相同的两个或多个序列或子序列或具有特定百分比的相同的氨基酸残基或核苷酸(即比较和比对比较窗或指定区域的最大对应性时，在特定区域里约60％相同性，优选65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高相同性)。然后此类序列被说成是“基本相同”。该术语也指，或可以应用于，测试序列的互补物。该术语还包括具有缺失和/或添加的序列，以及那些具有替换的序列。如下所述，优选的算法可以考虑缺口等。优选地，在长度至少约为25个氨基酸或核苷酸的区域里，或更优选在长度为50-100个氨基酸或核苷酸的区域里存在相同性。

为作序列比较，通常一个序列作为参照序列，与测试序列进行比较。当使用序列比较算法时，将测试和参照序列输入到计算机中，如果需要，指定子序列坐标，并指定序列算法程序参数。优选地，可以使用默认程序参数，或者指定可选的参数。然后，基于程序参数，序列比较算法计算测试序列相对于参照序列的百分比序列相同性。

如本文所用，“比较窗”包括对一段任一连续位置数的参考，该连续位置的数目选自20至600个，通常约50至约200个，更通常约100至约150个位置，其中在某一序列与相同连续位置数的参照序列进行最优比对后，可以将这两条序列进行比较。用于比较的序列的比对方法是本领域公知的。可以通过下述来进行用于比较的序列的最优比对，例如通过Smith&Waterman，应用数学进展(Adv.Appl.Math.)2:482(1981)的局部同源性算法、Needleman&Wunsch，分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)48:443(1970)的同源性比对算法、Pearson&Lipman，美国国家科学院院报(Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA)85:2444(1988)的相似性检索方法、这些算法的计算机实施(Wisconsin遗传学软件包(Wisconsin GeneticsSoftware Package)中的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA，遗传学计算机集团(GeneticsComputer Group)，575 Science Dr.，Madison，WI)、或人工比对和目测(见如最新分子生物学实验技术(Current Protocols in Molecular Biology)，(Ausubel等编,1995补编))。

适用于确定百分比序列相同性和序列相似性的算法的优选实例是BLAST和BLAST2.0算法，这两种算法分别在Altschul等，核酸研究(Nuc.Acids Res.)25:3389-3402(1977)和Altschul等，分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)215:403-410(1990)中有描述。

对于本文所述的特定蛋白质(如PDGFR-a)，指定的蛋白质包括维持其转录因子活性(如相比天然蛋白质，至少有50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％活性)的蛋白质，其天然存在形式、突变体或同源物中的任何一种。在一些具体实例中，在整个序列或序列的一部分(如50、100、150或200个连续氨基酸部分)，突变体或同源物相比天然存在形式具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的氨基酸序列相同性。在另一些具体实例中，所述蛋白质是通过其NCBI序列参考鉴定的蛋白质。在另一些具体实例中，所述蛋白质是通过其NCBI序列参考鉴定的蛋白质，其同源物或其功能片段鉴定的蛋白质。

本文提及的术语“PDGFR-a”包括维持PDGFR-a的酪氨酸激酶活性(如相比天然蛋白质，至少有50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的活性)的α-型血小板衍生生长因子受体(PDGFR-a)蛋白质的天然存在形式、同源物或突变体中的任何一种。在具体实例中，在整个序列或序列的一部分(如50、100、150或200个连续氨基酸部分)，突变体或同源物相比天然存在形式具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的氨基酸序列相同性。在具体实例中，PDGFR-a蛋白是通过NCBI序列参考号GI：5453870鉴定的蛋白质。在具体实例中，PDGFR-a蛋白质是通过NCBI序列参考号GI：5453870鉴定的蛋白质，其同源物或其功能片段。在具体实例中，PDGFR-a蛋白是由对应于基因ID：172072625的核酸序列编码的。

本文提及的术语“C/EBPa”或“C/EBPα”包括维持C/EBPα的转录因子活性(如相比天然蛋白质，至少有50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的活性)的，CCAAT(胞嘧啶-胞嘧啶-腺嘌呤-腺嘌呤-胸腺嘧啶)/增强子-结合蛋白α(C/EBPa)的天然存在形式、同源物或突变体中的任何一种。在一些具体实例中，在整个序列或序列的一部分(如50、100、150或200个连续氨基酸部分)，突变体或同源物相比天然存在形式具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的氨基酸序列相同性。在具体实例中，C/EBPα蛋白是通过NCBI序列参考号GI：551894998鉴定的蛋白质。在具体实例中，C/EBPα蛋白是通过NCBI序列参考号GI：551894998鉴定的蛋白质，其同源物或其功能片段。在具体实例中，C/EBPα蛋白由对应于基因ID：GI：551894997的核酸序列编码的。

如本文所用，“细胞”是指进行代谢或其它功能足以保留或复制其基因组DNA的细胞。细胞可以通过本领域公知的方法鉴定，包括例如完整的细胞膜的存在，特定染料的染色，产生子代的能力，或在配子的情况下与第二配子结合以产生有活性的子代的能力。细胞可包括原核和真核细胞。原核细胞包括但不限于细菌。真核细胞包括但不限于酵母细胞和来自植物和动物的细胞，例如哺乳动物、昆虫(如灰翅夜蛾)和人细胞。

“抗癌剂”根据其普通的含义使用，并且是指具有抗肿瘤特性或抑制细胞生长或增殖的能力的组合物(如化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在具体实例中，抗癌剂是一种化学治疗剂。在具体实例中，抗癌剂是一种本文认定在治疗癌症的方法中具有效用的药剂。在具体实例中，抗癌剂是FDA或美国以外的国家的类似管理机构批准用于治疗癌症的药剂。抗癌剂的实例包括但不限于：MEK(如MEK1、MEK2或MEK1和MEK2)抑制剂(如XL518、CI-1040、PD035901、司美替尼/AZD6244、GSK1120212/曲美替尼、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY869766，烷化剂(如环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、美法仑、二氯甲基二乙胺、尿嘧啶氮芥、噻替派、亚硝基脲，氮芥类(如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑)，二甲亚胺和甲基三聚氰胺(如六甲三聚氰胺、噻替派)，烷基磺酸酯类(如白消安)，亚硝基脲类(如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲霉素))，抗代谢物(如5-硫唑嘌呤、甲酰四氢叶酸、卡培他滨、氟达拉滨、吉西他滨、培美曲塞、雷替曲塞、叶酸类似物(如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(如氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)，嘌呤类似物(如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)等)，植物生物碱类(如长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、鬼臼毒素、紫杉醇、多烯紫杉醇等)，拓扑异构酶抑制剂(如伊立替康、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷(VP16)、依托泊苷磷酸盐、替尼泊苷等)，抗肿瘤抗生素(如多柔比星、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、放线菌素、博来霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、普卡霉素等)，铂类化合物(如顺铂、奥沙利铂、卡铂)蒽醌(如二羟蒽二酮)，取代脲(如羟基脲)，甲基肼衍生物(如甲基苄肼)或肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦、氨鲁米特)，表鬼臼毒素(如依托泊苷)。

抗癌剂的其它实例包括但不限于：抗生素(如柔红霉素、多柔比星、博来霉素)，酶(如L-天冬酰胺酶)，丝裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂(如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素或LY294002)，哺乳动物雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)抑制剂，抗体(如美罗华)，5-氮杂-2'-脱氧胞苷，多柔比星，长春新碱，依托泊苷，吉西他滨，伊马替尼(Gleevec.RTM.)，格尔德霉素，17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)，硼替佐米，曲妥珠单抗，阿那曲唑；血管生成抑制剂；抗雄激素，抗雌激素；反义寡核苷酸；凋亡基因调控剂；凋亡调控剂；精氨酸脱氨酶；BCR/ABL拮抗剂；β-内酰胺衍生物；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；喜树碱衍生物；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；氯米芬类似物；阿糖胞苷达西单抗；地塞米松；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；依托泊苷磷酸盐；依西美坦；法曲唑；非那雄胺；氟达拉滨；盐酸氣道诺霄素；德卟啉钆；硝酸镓；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；免疫刺激肽；类胰岛素生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；基质溶素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；MIF抑制剂；米非司酮；错配的双链RNA；单克隆抗体；分枝杆菌细胞壁提取物；一氧化氮调节剂；奥沙利铂；帕诺米芬；戊四硝唑；磷酸酶抑制剂；纤溶酶原激活物抑制剂；铂络合物；铂化合物；泼尼松；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂类，蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；核酶；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；基质溶素(stromelysin)抑制剂；合成的糖胺聚糖；他莫昔芬甲碘化物；端粒酶抑制剂；促甲状腺激素；翻译抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；尿激酶受体拮抗剂；类固醇(如地塞米松)，非那雄胺，芳香酶抑制剂，促性腺激素释放激素激动剂(GnRH)，如戈舍瑞林或亮丙瑞林，肾上腺皮质类固醇(如泼尼松)，孕酮(例如己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮)，雌激素(如已烯雌酚、乙炔雌二醇)，抗雌激素(如他莫昔芬)，雄激素(如丙酸睾酮、氟甲睾酮)，抗雄激素(如氟他胺)，免疫刺激剂(如卡介苗(BCG)、左旋咪唑，白细胞介素-2，α-干扰素等)，单克隆抗体(如抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR和抗VEGF单克隆抗体)，抗毒素(如抗CD33单克隆抗体-卡奇霉素缀合物、抗CD22单克隆抗体-假单胞菌外毒素缀合物等)，放射免疫疗剂(如与¹¹¹In、⁹⁰Y或¹³¹I等缀合的抗CD20单克隆抗体)，雷公藤内酯，高三尖杉酯碱，更生霉素，多柔比星，表柔比星，拓扑替康，伊曲康唑，长春地辛，西立伐他汀，长春新碱，脱氧腺苷，舍曲林，匹伐他汀，伊立替康，氯法齐明，5-壬基氧基色胺，威罗菲尼，达拉菲尼，厄洛替尼，吉非替尼，EGFR抑制剂，表皮生长因子受体(EGFR)靶向治疗(如吉非替尼(Iressa^TM)、厄洛替尼(Tarceva^TM)、西妥昔单抗(Erbitux^TM))拉帕替尼(Tykerb^TM)、帕尼单抗(Vectibix^TM)、凡德他尼(Caprelsa^TM)、阿法替尼/BIBW2992、CI-1033/卡奈替尼、来那替尼/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、达克替尼/PF299804、OSI-420/去甲基厄洛替尼、AZD8931、AEE788、培利替尼/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)，索拉非尼，伊马替尼，舒尼替尼，达沙替尼等。

“化学治疗”或“化学治疗剂”根据其普通的含义使用，是指具有抗肿瘤特性或抑制细胞生长或增殖的能力的化学组合物或化合物。

另外，本文所述的核糖核酸化合物可与常规免疫治疗剂共同施用或共价连接，包括但不限于免疫刺激剂(如卡介苗(BCG)、左旋咪唑、白细胞介素-2、α-干扰素等)，单克隆抗体(如抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR、抗PD-1和抗VEGF单克隆抗体)，抗毒素(如抗CD33单克隆抗体-卡奇霉素缀合物、抗CD22单克隆抗体-假单胞菌外毒素缀合物等)和放射免疫疗剂(如与¹¹¹In、⁹⁰Y或¹³¹I等缀合的抗CD20单克隆抗体)。

在另一具体实例中，本文所述的核糖核酸化合物可以与常规放射治疗剂共同施用，所述放射治疗剂包括但不限于：放射性核素如⁴⁷Sc、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁸⁹Sr、⁸⁶Y、⁸⁷Y、⁹⁰Y、¹⁰⁵Rh、¹¹¹Ag、¹¹¹In、^117mSn、¹⁴⁹Pm、¹⁵³Sm、¹⁶⁶Ho、¹⁷⁷Lu、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、²¹¹At和²¹²Bi，任选地与针对肿瘤抗原的抗体缀合。

术语“样品”包括如活体组织检查和尸体解剖样品的组织切片，以及用于组织学目的的冷冻切片。这些样品包括血液和血液部分或产品(如骨髓、血清、血浆、血小板、红细胞等)，唾液，组织，培养细胞(如原代培养物、外植体和转化细胞)，粪便，尿液，其他生物液体(如前列腺液、胃液、肠液、肾液、肺液、脑脊髓液等)等。样品通常从“受试者”获得的，如真核生物，最优选哺乳动物如灵长类动物(如黑猩猩或人)、牛、狗、猫、啮齿动物(如豚鼠、大鼠、小鼠)、兔子；或鸟；爬行动物；或鱼。在一些具体实例中，样品是从人获得的。

“对照”样品或值是指为与测试样品作比较而用作参照(通常是已知的参照)的样品。例如，测试样品可以取自测试病况，例如在测试化合物存在下，并与来自已知病况的样品，例如在测试化合物不存在下(阴性对照)，或已知化合物存在下(阳性对照)比较。对照也可以表示从若干测试或结果得出的平均值。本领域技术人员会知晓，可以设计对照来评估许多参数。例如，可以设计对照，基于药理学数据(如半衰期)或治疗措施(例如副作用的比较)来比较治疗益处。本领域技术人员将理解在给定情况下哪些对照是有价值的，并且能够基于与对照值的比较来分析数据。对照对于确定数据的显著性也是有价值的。例如，如果给定参数的值在对照中是广泛变化的，那么测试样品的变化将不被认为是显著的。

“疾病”或“病症”是指能够用本文所提供的化合物、药物组合物或方法治疗的患者或受试者的身体状况或健康状况。在具体实例中，该疾病是癌症(如前列腺癌、肾癌、转移性癌症、黑色素瘤、去势抵抗性前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、肺癌、鳞状细胞癌(如头、颈部或食道)、结肠直肠癌、白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤)，感染性疾病(如HIV感染)，炎症疾病(如类风湿性关节炎)或代谢疾病(如糖尿病)。在具体实例中，该疾病是一种与PDGFR-a、PDGFR-a磷酸化的异常活性，或PDGFR-a通路活性，或由PDGFR-a激活的通路相关的(如引起的)疾病。在一些具体实例中，该疾病是癌症(如前列腺癌、肾癌、转移性癌症、黑色素瘤、去势抵抗性前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、肺癌、鳞状细胞癌(如头、颈部或食道)、结肠直肠癌、白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤)。

如本文所用，术语“癌症”是指在哺乳动物中发现的所有类型的癌症，肿瘤或恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、癌和肉瘤。可用本文所提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性癌症包括：淋巴瘤，肉瘤，膀胱癌，骨癌，脑肿瘤，宫颈癌，结肠癌，食管癌，胃癌，头颈癌，肾癌，骨髓瘤，甲状腺癌，白血病，前列腺癌，乳腺癌(如三阴性、ER阳性、ER阴性、化疗耐药、赫赛汀耐药、HER2阳性、多柔比星耐药、他莫昔芬耐药、导管癌、小叶癌、原发性、转移性)，卵巢癌，胰腺癌，肝癌(如肝细胞癌)，肺癌(如非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、腺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、类癌、肉瘤)，多形性胶质母细胞瘤，胶质瘤，黑色素瘤，前列腺癌，去势抵抗性前列腺癌，乳腺癌，三阴性乳腺癌，胶质母细胞瘤，卵巢癌，肺癌，鳞状细胞癌(例如头、颈部或食道)，结肠直肠癌，白血病，急性骨髓性白血病，淋巴瘤，B细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤。进一步的实例包括：甲状腺、内分泌系统、脑、乳腺、宫颈、结肠、头颈部、食管、肝、肾、肺、非小细胞肺的癌症，黑色素瘤，间皮瘤，卵巢，肉瘤，胃，子宫或成神经管细胞瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤，神经母细胞瘤，胶质瘤，多形性胶质母细胞瘤，卵巢癌，横纹肌肉瘤，原发性血小板增多症，原发性巨球蛋白血症，原发性脑肿瘤，癌症，恶性胰腺胰岛瘤，恶性类癌，膀胱癌，恶化前皮肤病变，睾丸癌，淋巴瘤，甲状腺癌，神经母细胞瘤，食管癌，泌尿生殖道癌，恶性高钙血症，子宫内膜癌，肾上腺皮质癌，内分泌或外分泌胰腺肿瘤，甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer)，甲状腺髓样癌(medullary thyroidcarcinoma)，黑色素瘤，结肠直肠癌，甲状腺乳头状癌，肝细胞癌，乳头佩吉特氏病，叶状瘤，小叶癌，导管癌，胰腺星状细胞癌，肝星状细胞癌或前列腺癌。

术语“白血病”广泛地指造血器官的进行性恶性疾病，其一般特征在于白细胞及其在血液和骨髓中的前体的扭曲增值和发育。白血病在临床上一般基于以下进行分类：(1)急性或慢性疾病的持续时间和特征；(2)涉及的细胞类型：髓样(髓源性)、淋巴样(淋巴源性)或单核细胞性；和(3)血液中白血病性或非白细胞白血病性(亚白血病性)中不正常细胞数量的增加或不增加。可以用本文所提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性白血病包括：例如急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、成人T细胞白血病、非白血性白血病、白血球性白血病、嗜碱粒细胞性白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞性白血病、皮肤白血病、胚胎性白血病、嗜酸粒细胞性白血病、格罗斯(Gross)白血病、毛细血白血病、成血细胞白血病(hemoblastic leukemia)、成血细胞白血病(hemocytoblastic leukemia)、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴源性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小成髓细胞白血病、单核细胞白血病、成髓细胞白血病、髓细胞白血病、髓样粒细胞白血病、髓细胞单核细胞白血病、内格利型(Naegeli)白血病、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、早幼粒细胞白血病、里德细胞性(Rieder cell)白血病、希林氏(Schilling)白血病、干细胞白血病、亚白血病性白血病或未分化细胞白血病。

术语“肉瘤”一般指由胚性结缔组织样的物质构成的肿瘤，并通常由嵌入纤维状或均质物质的紧密堆积的细胞构成。可以用本文所提供的化合物、药物组合物或方法治疗的肉瘤包括：软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、阿伯内西(Abemethy)肉瘤、脂肉瘤、脂肪肉瘤、软组织肺泡状肉瘤、成釉细胞瘤、葡萄状肉瘤、绿色肉瘤、绒毛膜癌、胚胎性肉瘤、维尔姆斯瘤肉瘤、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤因(Ewing)肉瘤、筋膜肉瘤、纤维母细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金(Hodgkin)肉瘤、特发性多发性色素沉着出血性肉瘤、B细胞免疫母细胞肉瘤、淋巴瘤、T细胞免疫母细胞肉瘤、詹森(Jensen)肉瘤、卡波西肉瘤、库柏(Kupffer)细胞性肉瘤、血管肉瘤、白血病性肉瘤、恶性间叶瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯(Rous)肉瘤、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤和毛细血管扩张性肉瘤。

术语“黑色素瘤”意指由皮肤或其他器官的黑素细胞系统引起的肿瘤。可以用本文所提供的化合物、药物组合物或方法治疗的黑色素瘤包括：例如肢端雀斑样痣黑色素瘤、无黑素性黑色素瘤、良性幼年黑色素瘤、克劳德曼(Cloudman)黑色素瘤、S91黑色素瘤、哈-帕二氏(Harding-Passey)黑色素瘤、幼年性黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤、恶性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、甲下黑色素瘤和浅表扩散性黑色素瘤。

术语“癌”指由倾向于渗入到周围组织并产生转移的上皮细胞构成的恶性新生长。可用本文所提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例的癌包括：例如，甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡癌、腺泡状癌、囊性腺样癌、腺样囊性癌、腺癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌(basal cell carcinoma)、基底细胞癌(carcinomabasocellulare)、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、支气管癌、支气管源性癌、脑样癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、导管癌(duct carcinoma)、导管癌(ductal carcinoma)、硬癌(carcinoma durum)、胚胎性癌、髓样癌、表皮样癌、腺样上皮细胞癌、外植癌、溃疡性癌、纤维癌、胶状癌(gelatiniforni carcinoma)、胶样癌(gelatinous carcinoma)、巨细胞癌(giant cell carcinoma)、巨细胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌、粒层细胞癌、基底细胞上皮癌、血样癌、肝细胞癌、何氏(Hurthle)细胞癌、透明细胞癌、肾上腺样癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克龙派切尔(Krompecher)癌、库尔契茨基(Kulchitzky)细胞癌、大细胞癌、豆状癌(lenticular carcinoma)、豆状癌(carcinomalenticulare)、脂瘤样癌、小叶癌、淋巴上皮癌、髓样癌(carcinoma medullare)、髓样癌(medullary carcinoma)、黑色素癌、软癌、黏液癌(mucinous carcinoma)、黏液癌(carcinoma muciparum)、黏液细胞癌、黏液表皮细胞癌、黏液癌(carcinoma mucosum)、黏液癌(mucous carcinoma)、黏液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌、骨样癌、乳头状癌、门静脉周癌、侵袭前期癌、棘细胞癌、髓样癌(pultaceous carcinoma)、肾的肾细胞癌、贮备细胞癌、肉瘤样癌、史李特云(schneiderian)癌、硬癌(scirrhous carcinoma)、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭细胞癌、海绵样癌、鳞癌、鳞状细胞癌、绳捆癌(string carcinoma)、血管扩张性癌(carcinoma telangiectaticum)、血管扩张性癌(carcinoma telangiectodes)、移行细胞癌、结节性皮癌(carcinoma tuberosum)、小管癌、结节性皮癌(tuberous carcinoma)、疣状癌和绒毛状癌。

如本文所用，术语“转移”、“转移性”和“转移性癌症”可以互换使用，并且指来自一个器官或另一个不相邻的器官或身体部位的增殖性疾病或病症(如癌症)的扩散。癌症发生在起始部位(如乳房)，该部位被称为原发性肿瘤，如原发性乳腺癌。原发性肿瘤或原发部位的一些癌细胞获得穿透和渗入局部区域的周围正常组织的能力，和/或渗透淋巴系统或血管系统的壁通过系统循环到其它部位和组织身体的能力。由原发性肿瘤的癌细胞形成的第二种可临床检测的肿瘤被称为转移性或继发性肿瘤。当癌细胞转移时，推测转移性肿瘤及其细胞与原始肿瘤的那些相似。因此，如果肺癌转移到乳腺，乳腺部位的继发性肿瘤由异常的肺细胞组成，而不是异常的乳腺细胞。乳腺中的继发性肿瘤称为转移性肺癌。因此，术语转移性癌症是指受试者具有或具有过原发性肿瘤并具有一种或多种继发性肿瘤的疾病。术语非转移性癌症或具有非转移性癌症的受试者是指受试者具有原发性肿瘤但不具有一种或多种继发性肿瘤的疾病。例如，转移性肺癌是指受试者具有原发性肺肿瘤或具有该病史，并具有在第二部位或多个部位(如在乳房中)的一个或多个继发性肿瘤的疾病。

在与疾病(如糖尿病，癌症(如前列腺癌、肾癌、转移性癌症、黑色素瘤、去势抵抗性前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、肺癌、鳞状细胞癌(如头、颈部或食道)、结肠直肠癌、白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤))相关的物质或物质活性或功能的情况下，术语“相关”或“与相关”是指疾病(如糖尿病，癌症(如前列腺癌、肾癌、转移性癌症、黑色素瘤、去势抵抗性前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、肺癌、鳞状细胞癌(如头、颈部或食道)、结肠直肠癌、白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤)或病毒性疾病(如HIV感染相关疾病))是由物质或物质活性或功能(全部或部分)引起的，或该疾病的症状是由物质或物质活性或功能(全部或部分)引起的。

本文所用的术语“异常”指的是不同于正常。当其用于描述酶活性时，异常是指活性大于或小于正常对照或正常非患病对照样品的平均值。异常活性指引起疾病的活性总量，其中将异常活性恢复到正常或非疾病相关量(如通过使用本文所述的方法)，使疾病或一个或更多疾病症状减少。

“接触”根据其普通的含义使用，并且是指使至少两种不同物质(如化合物包括生物分子或细胞)能够变得足够接近以反应、相互作用或物理接触的过程。然而应当理解，所得到的反应产物可以直接从添加的反应物之间的反应中产生，或从可以在反应混合物中产生的一种或多种添加的反应物的中间体中产生。接触可能包括使两个物质能够反应、相互作用或物理接触，其中两种物质可以是如本文所述的核酸化合物和细胞(如癌细胞)。

核糖核酸组合物

本发明提供的核糖核酸化合物(包括其具体实例)尤其能够结合于细胞上的血小板衍生生长因子受体-α(PDGFR-a)并内化入细胞。PDGFR-a在广泛不同的癌细胞内表达并存在于细胞表面。因此，本发明提供的所述核糖核酸化合物(包括其具体实例)可用于将治疗或诊断分子递送入表达PDGFR-a的癌细胞。所述治疗或诊断分子可以构成本文提供的核糖核酸化合物(包括其具体实例)的一部分。当治疗或诊断分子构成(如通过共价连接)本文提供的核糖核酸化合物(包括其具体实例)的一部分时，治疗或诊断分子被称为“化合物部分”(如治疗部分、成像部分)。或者，治疗或诊断分子可以不构成本文提供的核糖核酸化合物(包括其具体实例)的一部分，但是在所述核糖核酸化合物与所述细胞上的PDGFR-a结合时，可以独立地被表达PDGFR-a的细胞内化。当治疗或诊断分子不构成本文提供的核糖核酸化合物的一部分时，该分子被称为“化合物”。本发明提供的所述核糖核酸化合物(包括其具体实例)为靶向癌症药物递送和分子成像提供了高度特异性和有效的手段。

在一方面，提供了一能够结合细胞上的血小板衍生生长因子受体-α(PDGFR-a)并内化入细胞的核糖核酸化合物。在具体实例中，所述核糖核酸化合物包含与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少80％序列相同性的RNA序列，其中所述RNA序列的长度至少为50个核苷酸。所述RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少80％(80％或更多)的序列相同性时，RNA序列可与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列相同性。在具体实例中，所述RNA序列和与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2杂交的核酸有至少80％(80％或更多)的序列相同性。所述RNA序列的长度至少为50个核苷酸(50个核苷酸或更多)时，RNA序列的长度至少为50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200个核苷酸。在具体实例中，RNA序列包括SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的序列。在具体实例中，RNA序列是SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2。在具体实例中，RNA序列是SEQ ID NO：1。在具体实例中，RNA序列是SEQ IDNO：2。在具体实例中，RNA序列是适体。在具体实例中，RNA序列的长度为55个核苷酸。在具体实例中，RNA序列的长度为60个核苷酸。在具体实例中，RNA序列长度为65个核苷酸。在具体实例中，RNA序列的长度为70个核苷酸。在具体实例中，RNA序列的长度为75个核苷酸。在具体实例中，RNA序列的长度为80个核苷酸。在具体实例中，RNA序列的长度为85个核苷酸。在具体实例中，RNA序列的长度为90个核苷酸。在具体实例中，RNA序列的长度为95个核苷酸。在具体实例中，RNA序列长度为100个核苷酸。在具体实例中，RNA序列的长度为105个核苷酸。在具体实例中，RNA序列的长度为110个核苷酸。

在具体实例中，所述RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少80％序列相同性，并且长度至少为55个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少80％序列相同性，并且长度至少为60个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少80％序列相同性，并且长度至少为65个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少80％序列相同性，并且长度至少为70个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少80％序列相同性，并且长度至少为75个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少80％序列相同性，并且长度至少为80个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少80％序列相同性，并且长度至少为85个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少80％序列相同性，并且长度至少为90个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少80％序列相同性，并且长度至少为95个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少80％序列相同性，并且长度至少为100个核苷酸。

在具体实例中，所述RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少85％序列相同性，并且长度至少为50个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少85％序列相同性，并且长度至少为55个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少85％序列相同性，并且长度至少为60个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少85％序列相同性，并且长度至少为65个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少85％序列相同性，并且长度至少为70个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少85％序列相同性，并且长度至少为75个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少85％序列相同性，并且长度至少为80个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少85％序列相同性，并且长度至少为85个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少85％序列相同性，并且长度至少为90个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少85％序列相同性，并且长度至少为95个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少85％序列相同性，并且长度至少为100个核苷酸。

在具体实例中，所述RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少90％序列相同性，并且长度至少为50个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少90％序列相同性，并且长度至少为55个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少90％序列相同性，并且长度至少为60个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少90％序列相同性，并且长度至少为65个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少90％序列相同性，并且长度至少为70个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少90％序列相同性，并且长度至少为75个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少90％序列相同性，并且长度至少为80个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少90％序列相同性，并且长度至少为85个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少90％序列相同性，并且长度至少为90个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少90％序列相同性，并且长度至少为95个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少90％序列相同性，并且长度至少为100个核苷酸。

在具体实例中，所述RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少95％序列相同性，并且长度至少为50个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少95％序列相同性，并且长度至少为55个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少95％序列相同性，并且长度至少为60个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少95％序列相同性，并且长度至少为65个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少95％序列相同性，并且长度至少为70个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少95％序列相同性，并且长度至少为75个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少95％序列相同性，并且长度至少为80个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少95％序列相同性，并且长度至少为85个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少95％序列相同性，并且长度至少为90个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少95％序列相同性，并且长度至少为95个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少95％序列相同性，并且长度至少为100个核苷酸。

在具体实例中，所述RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少98％序列相同性，并且长度至少为50个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少98％序列相同性，并且长度至少为55个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少98％序列相同性，并且长度至少为60个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少98％序列相同性，并且长度至少为65个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少98％序列相同性，并且长度至少为70个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少98％序列相同性，并且长度至少为75个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少98％序列相同性，并且长度至少为80个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少98％序列相同性，并且长度至少为85个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少98％序列相同性，并且长度至少为90个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少98％序列相同性，并且长度至少为95个核苷酸。在具体实例中，RNA序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少98％序列相同性，并且长度至少为100个核苷酸。

在细胞表面与PDGFR-a结合时，本发明所提供的所述核糖核酸化合物(包括其具体实例)可以被细胞内化。本文提及的术语“内化的(internalized)”，“内化(internalizing)”或“内化(internalization)”是指组合物(如化合物、核糖核酸化合物、治疗剂、成像剂)被吸入细胞的细胞质中(如，被细胞膜吞没)。在具体实例中，所述细胞是恶性肿瘤细胞。在具体实例中，细胞是胶质瘤细胞。在具体实例中，细胞是非恶性肿瘤细胞。在具体实例中，细胞是胶质母细胞瘤细胞。在具体实例中，细胞是胶质肉瘤细胞。

本文所提供的所述核糖核酸化合物(包括其具体实例)可以包括化合物部分。当所述核糖核酸化合物包括化合物部分时，化合物部分可以共价(如直接或通过共价键合的中间体)连接于RNA序列(见如用于缀合上述化学反应的有用的反应部分或功能基团)。因此，在具体实例中，所述核糖核酸化合物还包括共价连接于RNA序列的化合物部分。在具体实例中，所述化合物部分和RNA序列形成缀合物。在具体实例中，化合物部分非共价(如通过离子键、范德华氏键/相互作用、氢键、极性键或其组合或其混合物)连接于RNA序列。

在具体实例中，化合物部分是共价连接于RNA序列的治疗部分或成像部分。本文所提供的术语“治疗部分”根据其普通的含义使用，并且是指当给予有需要的受试者时具有治疗益处(所治疗的潜在疾病的预防、根除、改善)的单价化合物。本文所提供的治疗部分可以包括但不限于肽、蛋白质、核酸、核酸类似物、小分子、抗体、酶、药物前体、细胞毒素剂(如毒素)(包括但不限于蓖麻毒素、多柔比星、柔红霉素、紫杉醇、溴化乙锭、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷、长春新碱、长春花碱、秋水仙素、二羟基蒽二酮、放线菌素D、白喉毒素、假单胞菌外毒素(PE)A、PE40、相思豆毒素和糖皮质激素)。在具体实例中，治疗部分是本文所述的抗癌剂或化学治疗剂。在具体实例中，治疗部分是核酸部分、肽部分或小分子药物部分。在具体实例中，治疗部分是核酸部分。在具体实例中，治疗部分是肽部分。在具体实例中，治疗部分是小分子药物部分。在具体实例中，治疗部分是核酸酶。在具体实例中，治疗部分是免疫刺激剂。在具体实例中，治疗部分是毒素。在具体实例中，治疗部分是核酸酶。在具体实例中，治疗部分是锌指核酸酶。在具体实例中，治疗部分是转录激活因子样效应物核酸酶。在具体实例中，治疗部分是Cas9。

在具体实例中，治疗部分是激活性(activating)核酸部分(包含激活性核酸的单价化合物)或反义核酸部分(包含反义核酸的单价化合物)。激活性核酸是指能够可检测地增加给定基因或蛋白质的表达或活性的核酸。与没有激活性核酸的对照相比，激活性核酸可以增加10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多的表达或活性。在某些情况下，表达或活性是没有激活性核酸时的表达或活性的1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更高。

在具体实例中，治疗部分是miRNA部分(包含miRNA的单价化合物)、mRNA部分(包含mRNA的单价化合物)、siRNA部分(包含siRNA的单价化合物)或saRNA部分(包含saRNA的单价化合物)。在具体实例中，治疗部分是miRNA部分。术语“miRNA”根据其普通的含义使用，是指能够在转录后调节基因表达的小的非编码RNA分子。在一具体实例中，miRNA是与靶基因有实质或完全相同性的核酸。在具体实例中，所述miRNA通过与互补的细胞mRNA相互作用来抑制基因表达，从而干扰互补mRNA的表达。通常，所述miRNA长度至少约为15-50个核苷酸(如miRNA的每个互补序列的长度为15-50个核苷酸，并且miRNA的长度约为15-50个碱基对)。在其他具体实例中，长度为20-30个碱基核苷酸，优选长度约20-25个或约24-29个核苷酸，如长度为20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核苷酸。在具体实例中，治疗部分是如本文所述的siRNA部分或saRNA部分。在具体实例中，治疗部分是抗癌剂部分。在具体实例中，治疗部分是mRNA部分。在具体实例中，治疗部分是siRNA部分。在具体实例中，治疗部分是saRNA部分。在具体实例中，治疗部分是cDNA部分。在具体实例中，治疗部分是C/EBPαsaRNA部分。本文所提供的所述“C/EBPα saRNA”是一种能够激活C/EBPα蛋白表达的saRNA。

本文所提供的所述化合物部分可以是成像部分。本文所提供的所述“成像部分”是通过光谱、光化学、生物化学、免疫化学、化学或其它物理手段检测到的单价化合物。在具体实例中，成像部分共价连接于RNA序列。示例性的成像部分不限于³²P、放射性核素、正电子发射同位素、荧光染料、荧光分子、抗体、生物发光分子、化学发光分子、光活性分子、金属、高电子密度试剂、酶(如通常用于ELISA)、磁性造影剂、量子点、纳米粒子、生物素、异羟基洋地黄毒苷、半抗原和蛋白质或其他可以被检测的实体，如通过将放射性标记结合到与靶肽特异性反应的肽或抗体中。可以使用本领域已知的将抗体与部分缀合的任何方法，如使用Hermanson，生物偶联技术(Bioconjugate Techniques)(1996)，学术出版社，圣迭戈中描述的方法。示例性的荧光分子包括荧光素、罗丹明、GFP、香豆素、FITC、AlExa fluor、Cy3、Cy5、BODIPY和花青染料。示例性的放射性核素包括氟-18、镓-68和铜-64。示例性的磁性造影剂包括钆、氧化铁和铁铂以及锰。在具体实例中，成像部分是生物发光分子。在具体实例中，成像部分是光活性分子。在具体实例中，成像部分是金属。在具体实例中，成像部分是纳米粒子。

药物制剂

本文所提供的所述核糖核酸化合物的药物组合物可包括具有治疗有效量，即达到其预期目的有效量的治疗部分的组合物。本文所提供的核糖核酸化合物的药物组合物可以包括具有有效量，即达到其预期目的有效量的成像部分的组合物。具体应用的实际有效量尤其取决于所治疗、测试、检测或诊断的情况。当以用于治疗疾病的方法施用时，这样的组合物将含有一定量的有效实现预期结果的活性成分，如调节靶分子的活性，和/或减少、消除或减缓疾病症状的发展。本文所提供的治疗部分的治疗有效量的测定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本文的详细公开。当以用于诊断或检测疾病的方法施用时，这样的组合物将含有一定量的有效实现预期结果的本文所述的成像部分，如检测受试者中靶分子、细胞或肿瘤的存在或不存在。本文所提供的成像部分的可检测量的测定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本文的详细公开。

施用于哺乳动物的剂量和频率(单次或多次剂量)可以根据各种因素而变化，例如，哺乳动物是否患有另一种疾病及其给药途径；接受者的大小、年龄、性别、健康状况、体重、身体质量指数和饮食；所治疗疾病的症状的性质和程度、并发治疗的种类、所治疗疾病的并发症或其他与健康有关的问题。其他治疗方案或试剂可以与本文所述的方法和组合物(包括其具体实例)结合使用。所确定的剂量(如频率和持续时间)的调节和操作完全在本领域技术人员的能力范围内。

对于本文所述的任何组合物(如所提供的核糖核酸化合物、抗癌剂和所提供的核糖核酸化合物的组合物)，治疗有效量可以最初由细胞培养试验确定。目标浓度是那些能够实现本文所述方法的活性化合物的浓度，使用本文所述或本领域已知的方法测定。如本领域公知的，也可以从动物模型中确定用于人的有效量。例如，可以配制人使用的剂量，达到发现在动物体中有效的浓度。如上所述，可以通过监测效力并向上或向下调整剂量来调节人体中的剂量。基于上述方法和其他方法，调节剂量以达到在人体中的最大功效是在本领域普通技术人员的能力范围内。

在另一方面，提供了一药物制剂，所述药物制剂包含本发明所提供的核糖核酸化合物(包括其具体实例)和药学上可接受的赋形剂。在具体实例中，所述核糖核酸包括与RNA序列共价连接的化合物部分。如上所述，化合物部分可以是与RNA序列共价连接的治疗部分或成像部分。

在另一方面，提供了一药物制剂，所述药物制剂包含本发明所提供的核糖核酸化合物(包括其具体实例)和治疗剂。在具体实例中，所述核糖核酸化合物和治疗剂不共价连接。本文所提供的治疗剂是指具有治疗效果的组合物(如化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在具体实例中，治疗剂是抗癌剂。在具体实例中，药物制剂包括药学上可接受的赋形剂。

“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于对受试者施用活性剂和吸收的物质，并且可以被包含在本发明的组合物中而在病人身上不引起明显的不利的毒理作用。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸林格氏液、正常蔗糖、正常葡萄糖、粘合剂、填料、崩解剂、润滑剂、涂料、甜味剂、香料、盐溶液(如林格溶液)、醇、油、明胶、糖类如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和颜料等。这种制剂可以灭菌，如果需要，可以与例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳族物质等不会不利地与本发明的化合物反应的辅助剂进行混合。本领域技术人员将理解，其它药物赋形剂可用于本发明。

术语“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域公知的各种有机和无机反荷离子的盐，并且包括，仅举例说明如钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当分子含有碱性官能团时，有机或无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。

术语“制剂”意在包含活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，以提供胶囊，其中在有或没有其它载体的情况下活性组分被与它结合的载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服给药的固体剂型。

药物制剂任选为单位剂型。在这种形式下，将制剂再分为含有适量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，所述包装含有离散量的制剂，例如小包片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它们可以是这些包装形式中的任何一种。单位剂型可以是冷冻分散剂。

递送方法

如上所述，本文所提供的核糖核酸化合物(包括其具体实例)可用于将化合物部分或化合物(如治疗剂或成像剂)递送到细胞中。当所述化合物部分(如治疗部分或成像部分)被递送到细胞中时，化合物部分可以共价连接于本文所提供的核糖核酸化合物(RNA序列)(包括其具体实例)。在核糖核酸化合物(RNA序列)与细胞上的PDGFR-a结合时，同时共价连接于核糖核酸化合物(RNA序列)上的化合物部分被细胞内化。因此，一方面，提供了将化合物部分递送到细胞中的方法。所述方法包括：(i)使细胞与本发明所提供的核糖核酸化合物(包括其具体实例)接触，和(ii)使所述核糖核酸化合物与细胞上的PDGFR-a结合并进入细胞，从而将所述化合物部分递送入细胞。

或者，当化合物被递送到细胞中时，所述化合物(如治疗剂或显像剂)可以不共价连接于所述核糖核酸化合物(RNA序列)。在本文所提供的核酸化合物(包含其具体实例)与细胞上的PDGFR-a结合时，所述核酸化合物和所提供的化合物被细胞内化而没有互相共价连接。因此，在另一方面，提供了将化合物递送入细胞的方法。所述方法包括(i)使细胞与一化合物和本发明所提供的核糖核酸化合物(包括其具体实例)接触，和(ii)使所述核糖核酸化合物与细胞上的PDGFR-a结合，并使所述化合物进入细胞，从而将所述化合物递送入细胞。在具体实例中，化合物是治疗剂或成像剂。在具体实例中，化合物非共价连接于核糖核酸化合物。

治疗方法

本文所用的“治疗(treatment)”或“治疗的(treating)”或“缓和”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指获得有益或期望结果的方法，包括但不限于治疗益处和/或预防疾病益处。治疗益处是指根除或改善正在治疗的潜在疾病。此外，通过消除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状来获得治疗益处，这样使患者身上的改善被观察到，尽管患者仍然可能患有该潜在病症。至于预防疾病益处，所述组合物可以施用于有发展特定疾病风险的患者，或者施用于报告有一疾病的一种或多种生理症状的患者，即使该疾病可能不能进行诊断。治疗包括预防疾病，即通过在诱发疾病之前施用保护的组合物使疾病的临床症状不发展；抑止疾病，即通过在诱发事件后但在该疾病的临床症状出现或再次出现之前施用保护的组合物使疾病的临床症状不发展；抑制疾病，即通过在其最初出现后施用保护的组合物来阻止临床症状的发展；预防疾病的再次发生和/或减缓疾病，即通过在其最初出现之后施用保护的组合物使临床症状的消退。例如，本文中的某些方法治疗癌症(如前列腺癌、肾癌、转移性癌症、黑色素瘤、去势抵抗性前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、肺癌、鳞状细胞癌(如头、颈部或食道)、结肠直肠癌、白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤)。例如本文中的某些方法通过降低或减少或预防癌症的发生、生长、转移或发展或来治疗癌症；或通过减少癌症的症状来治疗癌症。癌症(如前列腺癌、肾癌、转移性癌症、黑色素瘤、去势抵抗性前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、肺癌、鳞状细胞癌(如头、颈部或食道)、结肠直肠癌、白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤)的症状是已知的或可以由本领域普通技术人员来确定。

在考虑组合治疗时，本文所述的试剂(即核糖核酸化合物)不应被组合的特定性质限制。例如，本文所述的试剂可以作为简单混合物以及化学杂合物组合施用。后者的一个实例是其中试剂与靶向载体或活性药物共价连接。共价结合可以通过许多方式实现，例如但不限于使用市售的交联剂。

“有效量”是足以达到所述目的的量(如达到其施用的效果、治疗疾病、降低酶活性、减少疾病或病症的一种或多种症状、减少细胞中病毒的复制)。“有效量”的一个例子是足以有助于治疗、预防或减轻疾病的一个症状或多个症状的量，也可以称为“治疗有效量”。一个症状或多个症状(以及该短语的语法对应词)的“减少”意指降低症状(多个症状)的严重性或频率，或消除症状(多个症状)。药物的“预防有效量”是当施用于受试者时具有预期的预防效果的药物的量，例如预防或延迟损伤、疾病、病理或病症的发作(或再发生)，或减少损伤、疾病、病理或病症或其症状发生(或再发生)的可能性。完全的预防效果不一定通过施用一个剂量而发生，并且可能仅在施用一系列剂量后才发生。因此，预防有效量可能在一次或多次施用中施用。本文使用的“活性降低量”是指相对于不存在拮抗剂，降低酶或蛋白质的活性所需的拮抗剂的量。如本文所用的“功能破坏量”是指相对于不存在拮抗剂，破坏酶或蛋白质的功能所需的拮抗剂的量。在文献中可以找到针对给定类药物产品的适当剂量的指导。例如，对于给定参数，有效量将显示至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％，或至少100％的增加或减少。功效也可以表示为“倍”的增加或减少。例如，治疗有效量可以比对照有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多的效果。确切的量将取决于治疗的目的，并且本领域技术人员可以使用已知技术来确定(见例如Lieberman，药物剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)卷1-3,1992(vol.1-3,1992)；Lloyd，药物复合的艺术、科学和技术(The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)(1999)；Pickar，剂量计算(Dosage Calculations)(1999)；和雷明顿：药学技术与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，第20版，2003，Gennaro编，Lippincott，Williams&Wilkins)。

“患者”或“有需要的受试者”是指患有或易于患有可能通过使用本文所提供的方法治疗的疾病或病症的生物体。该术语并不一定表示该受试者已被诊断患有特定疾病，但通常指医疗监护的个体。非限制性实例包括人，其他哺乳动物，牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、乳牛、鹿和其他非哺乳动物。在具体实例中，患者是人。

如本文所用，术语“施用”是指口服施用，作为栓剂施用,局部接触、静脉内、腹膜内、肌内、囊内、鞘内、鼻内或皮下施用，或植入缓释装置(如微型渗透泵)施用于受试者。施用可以通过任何途径，包括肠胃外和经粘膜(如颊、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、直肠或经皮)。肠胃外施用包括如静脉内、肌内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他递送方式包括但不限于使用脂质体制剂，静脉内输注，透皮贴剂等。“共同施用”是指在施用一种或多种另外的疗法(如癌症治疗如化疗、激素治疗、放射治疗或免疫治疗)的同时、仅之前、或者仅之后，施用本发明所述的组合物。本发明所述的化合物可以单独施用或可以共同施用于患者。共同施用意在包括单独地或组合地(多于一种化合物)同时或相继施用化合物。因此，当需要时，还可以将制剂与其它活性物质(如减少代谢降解)结合。本发明所述的组合物可通过局部路线，配制成涂抹棒、溶液、悬浮液、乳剂、凝胶、霜剂、软膏、糊剂、凝胶剂、涂料、粉剂和气溶胶，经皮肤递送。

使用本文所提供的指导，可以设计有效的预防性或治疗性治疗方案，其不引起大量毒性，并且有效治疗特定患者所表现的临床症状。通过考虑复合效能、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、优选的施用方式和所选择的药剂的毒性特征等因素，这个设计应包含活性化合物的仔细选择。

在另一方面，提供了治疗癌症的方法。所述方法包括：向有需要的受试者施用有效量的本发明所提供的核糖核酸化合物(包括其具体实例)，其中所述核糖核酸化合物还包括抗癌治疗部分。在另一方面，提供了治疗癌症的方法。所述方法包括：向有需要的受试者施用有效量的抗癌剂和本发明所提供的所述核糖核酸化合物(包括其具体实例)。

细胞检测方法

本文所提供的核酸组合物也可用于将化合物和化合物部分递送至表达PDGFR-a的细胞。如上所述，递送的化合物和化合物部分可以是可用于细胞检测的成像剂。因此，一方面，提供了检测细胞的方法。所述方法包括：(i)使细胞与本发明所提供的核糖核酸化合物(包括其具体实例)接触，其中所述核糖核酸化合物还包含成像部分，(ii)让所述核糖核酸化合物与细胞上的PDGFR-a结合并进入细胞，和(iii)检测所述成像部分，从而检测细胞。

在另一方面，提供了检测细胞的方法。所述方法包括(i)使细胞与成像剂和本发明所提供的核糖核酸化合物(包括其具体实例)接触，(ii)让所述核糖核酸化合物与细胞上的PDGFR-a结合，并使成像剂进入细胞，(iii)检测所述成像剂，从而检测细胞。

在检测细胞方面的具体实例中，细胞是恶性肿瘤细胞。在具体实例中，细胞是胶质瘤细胞。在具体实例中，细胞是胶质母细胞瘤细胞。在具体实例中，细胞是胶质肉瘤细胞。在具体实例中，细胞是非恶性肿瘤细胞。在具体实例中，细胞形成生物体的一部分。在具体实例中，生物体是哺乳动物。在具体实例中，细胞形成细胞培养物的一部分。

实施例

蛋白质SELEX(指数富集的配体系统进化)

血小板衍生生长因子受体α(PDGFR-a)的细胞外结构域购自赛诺生物有限公司(10556-H08H)。基本上按照Tuerk和Gold(Tuerk,C，分子生物学方法(Methods Mol Biol.)，67,219-230(1997))所述进行SELEX循环。基本如下所述进行体外选择。2'F-RNA适体选自随机序列。序列5'-GGGAGAGCGGAAGCGTGCTGGGCC-N₄₀-CATAACCCAGAGGTGATGGATCCCCC-3'[N40表示通过在每个位置等摩尔掺入A、G、C和U而形成的40个核苷酸(nt)序列]的RNA寡核苷酸的随机文库通过在合成的DNA模板与NTP(2'F UTP、2'F CTP、GTP、ATP，EpicenterBiotechnologies，麦迪逊，威斯康辛州)和T7RNA聚合酶的体外转录而构建。为了增加核酸酶抗性，使用2'F-RNA。为了去除非特异性结合琼脂糖珠的RNA，将1.44μM的RNA文库与20μl的Ni-NTA琼脂糖珠在100μl结合缓冲液中(30mM Tris-HCl，150mM NaCl，1.5mM MgCl₂，2mM二硫苏糖醇和1％BSA)在室温下振荡预培养30分钟，通过离心沉淀，并弃去。将预清洗的上清液转移到新管中，并在室温下与333nM His标签的PDGFR-a培养30分钟。回收与TfR结合的RNA，通过RT-PCR和体外转录扩增，并用于下面多轮筛选。在随后的几轮中，在更严格条件下，衣壳浓度每3轮降低2倍。经过12轮SELEX后，扩增得到cDNA。克隆扩增的DNA，通过DNA测序鉴定单克隆。使用MFOLD_ENREF_2(Zuker，M.，核酸研究(Nucleic Acids Res.)，31,3406-3415(2003))预测适体的结构，可在http://www.bioinfo.rpi.edu/applications/mfold/上用盐校正算法和25℃的温度校正。

生物传感器检测

使用BIAcore T100(GE医疗，乌普萨拉，瑞典)通过表面等离子共振(SPR)技术测量结合参数。简言之，利用5'-模板引物和dT16标记的3'-模板引物通过PCR对适体模板进行扩增和在39-末端作dT16标记。然后将这些DNA模板转录成多(A)加尾的RNA。将5'生物素化的dT16低聚物结合到流动池1和2的链霉亲和素传感器芯片(GE医疗)的表面。通过与dT16低聚物互补杂交将多(A)尾的RNA固定在流动池2中的约100RU。将100-6nM不同浓度的TfR溶液注入到传感器芯片的流动池1和2中。通过从流动池2数据中减去流动池1数据得到数据，从而显示RNA与蛋白质之间的净相互作用。为再生传感器芯片，通过注入50mM NaOH完全除去结合的材料。使用BIA evaluation 3.0软件(GE医疗)估算动力学常数。

细胞内化的活细胞共焦成像

为了测试筛选的RNA适体的内化，选择衍生自恶性胶质母细胞瘤肿瘤的U251(人胶质母细胞瘤星形细胞瘤)，以1×10⁵个细胞接种，细胞在35mm玻底皿(MatTek，阿什兰，马萨诸塞州，美国)中生长24小时。按照制造商的说明使用Silencer siRNA Cy3标记试剂盒(Ambion，得克萨斯州，美国)，用Cy3标记RNA。将100nM的Cy3标记的RNA加入到细胞中并培养1小时。培养后，细胞用5μg/ml Hoechst 33342(Molecular Probes，加利福尼亚州，美国)染色，以便用于活细胞核染色。利用蔡司LSM 510 Meta Inverted 2激光共焦显微镜系统使用C-Apo 40x/1.2NA水浸物镜拍摄图像。

针对PDGFR-a的RNA适体的体外筛选

使用2'F RNA文库增加核酸酶抗性并加强适体折叠。为了分离与靶标结合的2'FRNA适体，通过SELEX筛选出约4⁴⁰个不同的2'F RNA分子的文库，其包含侧接确定序列的一段40-nt长的随机序列。经过12个循环的筛选，克隆了高度富集的适体库。PDR3和PDR9的序列如下。通过MFold的预期结构如图1A所示。

PDR3:GGGAGAGCGGAAGCGUGCUGGGCCUGCUCUUUAAUAAACCCACUUUCGAACAUCAGCGUAUGUCCAUAACCCAGAGGUGAUGGAUCCCCC

PDR9:GGGAGAGCGGAAGCGUGCUGGGCCUAUUGCAUCUUUCUGUUAUUUCCGAAUCCGUCCCGACUGUCAUAACCCAGAGGUGAUGGAUCCCCC

PDGFR-a的RNA适体特异性和结合亲和力

使用SPR来确认结合并测量亲和力。测得的解离常数(K_D)为15.6pM(图3)。

各种癌细胞中的细胞内化

为验证治疗剂递送的细胞内化，将U251与荧光标记的PDR3和PCD9RNA(100nM)一起培养。如图3所示，均内化入细胞。

表1.PDR3的动力学特征

ka(I/Ms)	kd(l/s)	KD(M)
			9.04E+04	1.41E-06	1.56E-11

非正式序列表

SEQ ID NO：1(PDR3)：

GGGAGAGCGGAAGCGUGCUGGGCCUGCUCUUUAAUAAACCCACUUUCGAACAUCAGCGUAUGUCCAUAACCCAGAGGUGAUGGAUCCCCC

SEQ ID NO：2(PDR9)：

GGGAGAGCGGAAGCGUGCUGGGCCUAUUGCAUCUUUCUGUUAUUUCCGAAUCCGUCCCGACUGUCAUAACCCAGAGGUGAUGGAUCCCCC

实施例

实施例1.一种核糖核酸化合物，其包含与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2有至少80％序列相同性的RNA序列，其中所述RNA序列的长度至少为50个核苷酸。

实施例2.实施例1中所述的核糖核酸化合物，还包含与所述RNA序列共价连接的化合物部分。

实施例3.实施例1或2中所述的核糖核酸化合物，其中所述化合物部分是与所述RNA序列共价连接的治疗部分或成像部分。

实施例4.实施例3中所述的核糖核酸化合物，其中所述治疗部分是核酸部分、肽部分或小分子药物部分。

实施例5.实施例3中所述的核糖核酸化合物，其中所述治疗部分是激活性核酸部分或反义核酸部分。

实施例6.实施例3中所述的核糖核酸化合物，其中所述治疗部分是miRNA部分、mRNA部分、siRNA部分或saRNA部分。

实施例7.实施例3中所述的核糖核酸化合物，其中所述治疗部分是siRNA部分或saRNA部分。

实施例8.实施例3至7中任一所述的核糖核酸化合物，其中所述治疗部分是抗癌剂部分。

实施例9.实施例3中所述的核糖核酸化合物，其中所述治疗部分是C/EBPαsaRNA部分。

实施例10.实施例3中所述的核糖核酸化合物，其中所述成像部分是生物发光分子、光活性分子、金属或纳米粒子。

实施例11.实施例1至10中任一所述的核糖核酸化合物，其中所述RNA序列的长度为90个核苷酸。

实施例12.实施例1至11中任一所述的核糖核酸化合物，其中所述RNA序列是SEQID NO：1或SEQ ID NO：2。

实施例13.一种药物制剂，所述药物制剂包含实施例1至12中任一所述的核糖核酸化合物和药学上可接受的赋形剂。

实施例14.一种药物制剂，所述药物制剂包含实施例1、2、11或12中任一所述的核糖核酸化合物和治疗剂。

实施例15.实施例14中所述的药物制剂，其中所述治疗剂是抗癌剂。

实施例16.一种将化合物部分递送到细胞中的方法，所述方法包括：(i)使细胞与实施例1至12中任一所述的核糖核酸化合物接触；和(ii)使所述核糖核酸化合物与所述细胞上的PDGFR-a结合并进入所述细胞，从而将所述化合物部分递送入所述细胞。

实施例17.一种将化合物递送到细胞中的方法，所述方法包括：(i)使细胞与化合物和实施例1、2、11或12中任一所述的核糖核酸化合物接触；和(ii)使所述核糖核酸化合物与所述细胞上的PDGFR-a结合，并使所述化合物进入所述细胞，从而将所述化合物递送入所述细胞。

实施例18.实施例17中所述的方法，其中所述化合物是治疗剂或成像剂。

实施例19.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的实施例1至9、11或12中任一所述的核糖核酸化合物，其中所述核糖核酸化合物还包含抗癌治疗部分。

实施例20.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的抗癌剂和实施例1、2、11或12中任一所述的核糖核酸化合物。

实施例21.一种检测细胞的方法，所述方法包括：(i)使细胞与实施例1至3或10至12中任一所述的核糖核酸化合物接触，其中所述核糖核酸化合物还包含成像部分；(ii)使所述核糖核酸化合物与所述细胞上的PDGFR-a结合并进入所述细胞；和(iii)检测所述成像部分，从而检测所述细胞。

实施例22.一种检测细胞的方法，所述方法包括：(i)使细胞与成像剂和实施例1、2、11或12中任一所述的核糖核酸化合物接触；(ii)使所述核糖核酸化合物与所述细胞上的PDGFR-a结合，并使所述成像剂进入所述细胞；和(iii)检测所述成像剂，从而检测所述细胞。

序列表

<110> 希望之城

阿彻纳有限公司

<120> PDGFR RNA 适体

<130> P2017-0768

<150> US 62/064,295

<151> 2014-10-15

<160> 2

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 90

<212> RNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的多核苷酸

<400> 1

gggagagcgg aagcgugcug ggccugcucu uuaauaaacc cacuuucgaa caucagcgua 60

uguccauaac ccagagguga uggauccccc 90

<210> 2

<211> 90

<212> RNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的多核苷酸

<400> 2

gggagagcgg aagcgugcug ggccuauugc aucuuucugu uauuuccgaa uccgucccga 60

cugucauaac ccagagguga uggauccccc 90

Claims

1.一种核糖核酸化合物，其特征在于，所述核糖核酸化合物包含与SEQ ID NO：1或SEQID NO：2有至少80％序列相同性的RNA序列，其中所述RNA序列的长度至少为50个核苷酸。

2.如权利要求1中所述的核糖核酸化合物，其特征在于，还包括与所述RNA序列共价连接的化合物部分。

3.如权利要求1或2中所述的核糖核酸化合物，其特征在于，所述化合物部分是与所述RNA序列共价连接的治疗部分或成像部分。

4.如权利要求3中所述的核糖核酸化合物，其特征在于，所述治疗部分是核酸部分、肽部分或小分子药物部分。

5.如权利要求3中所述的核糖核酸化合物，其特征在于，所述治疗部分是激活性核酸部分或反义核酸部分。

6.如权利要求3中所述的核糖核酸化合物，其特征在于，所述治疗部分是miRNA部分、mRNA部分、siRNA部分或saRNA部分。

7.如权利要求3中所述的核糖核酸化合物，其特征在于，所述治疗部分是siRNA部分或saRNA部分。

8.如权利要求3至7中任一所述的核糖核酸化合物，其特征在于，所述治疗部分是抗癌剂部分。

9.如权利要求3中所述的核糖核酸化合物，其特征在于，所述治疗部分是C/EBPαsaRNA部分。

10.如权利要求3中所述的核糖核酸化合物，其特征在于，所述成像剂部分是生物发光分子、光活性分子、金属或纳米粒子。

11.如权利要求1至10中任一所述的核糖核酸化合物，其特征在于，所述RNA序列的长度为90个核苷酸。

12.如权利要求1至11中任一所述的核糖核酸化合物，其特征在于，所述RNA序列是SEQID NO：1或SEQ ID NO：2。

13.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含权利要求1至12中任一所述的核糖核酸化合物和药学上可接受的赋形剂。

14.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含权利要求1、2、11或12中任一所述的核糖核酸化合物和治疗剂。

15.如权利要求14中所述的药物制剂，其特征在于，所述治疗剂是抗癌剂。

16.一种将化合物部分递送到细胞中的方法，其特征在于，所述方法包括：

(i)使细胞与权利要求1至12中任一所述的核糖核酸化合物接触；和

(ii)使所述核糖核酸化合物与所述细胞上的PDGFR-a结合并进入所述细胞，从而将所述化合物部分递送入所述细胞。

17.一种将化合物递送到细胞中的方法，其特征在于，所述方法包括：

(i)使细胞与化合物和权利要求1、2、11或12中任一所述的核糖核酸化合物接触；和

(ii)使所述核糖核酸化合物与所述细胞上的PDGFR-a结合，并使所述化合物进入所述细胞，从而将所述化合物递送入所述细胞。

18.如权利要求17中所述的方法，其特征在于，所述化合物是治疗剂或成像剂。

19.一种治疗癌症的方法，其特征在于，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1至9、11或12中任一所述的核糖核酸化合物，其中所述核糖核酸化合物还包含抗癌治疗部分。

20.一种治疗癌症的方法，其特征在于，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的抗癌剂和权利要求1、2、11或12中任一的所述核糖核酸化合物。

21.一种检测细胞的方法，其特征在于，所述方法包括：

(i)使细胞与权利要求1至3或10至12中任一所述的核糖核酸化合物接触，其中所述核糖核酸化合物还包含成像部分；

(ii)使所述核糖核酸化合物与所述细胞上的PDGFR-a结合并进入所述细胞；和

(iii)检测所述成像部分，从而检测所述细胞。

22.一种检测细胞的方法，其特征在于，所述方法包括：

(i)使细胞与成像剂和权利要求1、2、11或12中任一所述的核糖核酸化合物接触；

(ii)使所述核糖核酸化合物与所述细胞上的PDGFR-a结合，并使所述成像剂进入所述细胞；和

(iii)检测所述成像剂，从而检测所述细胞。