JP2023529839A - 免疫調節性化合物 - Google Patents

免疫調節性化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2023529839A
JP2023529839A JP2022574459A JP2022574459A JP2023529839A JP 2023529839 A JP2023529839 A JP 2023529839A JP 2022574459 A JP2022574459 A JP 2022574459A JP 2022574459 A JP2022574459 A JP 2022574459A JP 2023529839 A JP2023529839 A JP 2023529839A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
peptide
seq
amino acid
acid sequence
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022574459A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021247789A5 (ja
Inventor
ガブリエル エム． グティエレス，
ジェイムズ パヌッチ，
ヴィナヤカ コトライア，
ティモシー ダブリュー． ファレス，
セシル ディー． ブラウン，
Original Assignee
レイドス， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by レイドス， インコーポレイテッド filed Critical レイドス， インコーポレイテッド
Publication of JP2023529839A publication Critical patent/JP2023529839A/ja
Publication of JPWO2021247789A5 publication Critical patent/JPWO2021247789A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4747—Apoptosis related proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本開示は、過剰増殖性障害の進行を阻害する、敗血症の進行を阻害する、感染性疾患の進行を阻害する、ワクチンへの応答を増強する、またはシヌクレイノパチーの進行を阻害するために有用なペプチド結合体を提供する。このペプチド結合体は、ＰＤ１の機能を阻害するおよび／またはＬＡＧ３とＭＨＣ－ＩＩとの相互作用を遮断し得る。このペプチド結合体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーによって分離された２つのペプチドを含み得る。

Description

本出願は、２０２０年６月１日に作成し、「０００４７９００２７５ｓｅｑｕｅｎｃｅｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」という名称の、本出願の配列表である、提出された２．６５ｋｂのテキストの内容を参考として援用する。
本開示で引用される各科学文献、特許、および公開特許出願は、その全体において本明細書に参考として援用される。
技術分野
本開示は一般に、免疫調節性ペプチドに関する。
背景
免疫チェックポイント経路の有用な調節因子が継続して必要である。例えば、ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ－１（ＰＤ１）およびそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２は、広く発現され、Ｔ細胞活性化において多くの免疫調節の役割（腫瘍細胞および感染性因子に対する免疫の弱めることを含む）を発揮する。従って、ＰＤ１は、種々の治療適用にとって魅力的な標的である。細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原（ＣＴＬＡ－４）は、Ｔ細胞に対して負のシグナルを提供し、同様に魅力的な治療標的である。
リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３（ＬＡＧ－３、ＬＡＧ ３、Ｌａｇ３、ＣＤ２２３、ＦＤＣタンパク質としても公知））は、レセプターの免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。ＬＡＧ３は、免疫細胞（活性化Ｔ細胞、Ｈｕａｒｄら， １９９４； ナチュラルキラー細胞、Ｔｒｉｅｂｅｌら， １９９０； Ｂ細胞、Ｋｉｓｉｅｌｏｗら， ２００５； 形質細胞様樹状細胞、Ｗｏｒｋｍａｎら， ２００９））上で発現され、これらの細胞において、ＬＡＧ３は、ＭＨＣクラスＩＩ（ＭＨＣ－ＩＩ）に結合し、免疫チェックポイントレセプターとして働く。ＬＡＧ３はまた、フィブロネクチン様タンパク質（ＦＧＬ１）に結合し、この結合を混乱させる（ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ）ことで、抗腫瘍免疫が強化され得る（Ｗａｎｇら， ２０１９）。
ＬＡＧ３はまた、ニューロン上で発現され、ここでそれは、シヌクレイノパチーに特徴的なα－シヌクレイン凝集物のレセプターとして働く（Ｍａｏら， ２０１６）。シヌクレイノパチーは、ニューロン、神経線維、またはグリア細胞においてα－シヌクレインタンパク質の凝集物の異常な蓄積によって特徴づけられる障害である。シヌクレイノパチーとしては、パーキンソン病（ＰＤ）の特発性および遺伝性の形態；びまん性レビー小体（ＤＬＢ）病（レビー小体型認知症（Ｄｅｍｅｎｔｉａ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ Ｂｏｄｉｅｓ）またはレビー小体型認知症（Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ）としても公知）；偶発的レビー小体病（ｉｎｃｉｄｅｎｔａｌ Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｄｉｓｅａｓｅ）；アルツハイマー病のレビー小体バリアント（Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｖａｒｉａｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＬＢＶ）；アルツハイマー病およびパーキンソン病の併発（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＡＰＤ）； 純粋自律神経不全症（ＰＡＦ）；多系統萎縮症（ＭＳＡ）（例えば、オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、およびシャイ・ドレーガー症候群）；パントテン酸キナーゼ関連神経変性症；ダウン症候群；ゴーシェ病関連シヌクレイノパチー；ならびに脳の鉄沈着を伴う神経変性疾患が挙げられる。
Huard et al., "Cellular expression and tissue distribution of the human LAG-3-encoded protein, an MHC class II ligand," Immunogenetics 39 (3): 213－7, 1994 Triebel et al., "LAG3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4," J. Exp. Med. 171, 1393-405, 1990 Kisielow et al., "Expression of lymphocyte activation gene 3 (LAG-3) on B cells is induced by T cells". European Journal of Immunology 35 (7): 2081－8, 2005 Workman et al., "LAG-3 regulates plasmacytoid dendritic cell homeostasis," Journal of Immunology 182 (4): 1885－91, 2009 Wang et al., "Anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitors: a review of design and discovery," Med. Chem. Commun. 5, 1266-79, 2014
図１は、ペプチド結合体および個々のペプチドがＬＡＧ３とＭＨＣ－ＩＩとの間の相互作用に影響を及ぼす能力を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を報告するグラフである。＊は、１ｍＭ（１００μＭ最終）においてアッセイ緩衝液中で希釈される場合の沈殿を示す。
図２Ａは、ペプチドＬＧ４２（配列番号６）を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。図２Ｂは、ペプチドＬＤ１０ｄａ（配列番号８）を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。
図３は、ペプチドＬＧ１１（配列番号３）を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。
図４Ａは、ペプチド結合体ＢＴ１を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。図４Ｂは、ペプチド結合体ＢＴ２を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。
図５は、ペプチド結合体ＢＴ３を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。
図６Ａは、ペプチド結合体ＢＴ４を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。図６Ｂは、ペプチド結合体ＢＴ５を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。
図７Ａは、ペプチド結合体ＢＴ６を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。図７Ｂは、ペプチド結合体ＢＴ７を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。
図８Ａは、ペプチド結合体ＢＴ８を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。図８Ｂは、ペプチド結合体ＢＴ９を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。
図９Ａは、ペプチド結合体ＢＴ１０を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。図９Ｂは、ペプチド結合体ＢＴ１１を試験するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの結果を示すグラフである。
図１０は、種々のペプチド結合体およびペプチドを試験するＰＤ１－ＰＤＬ１細胞レポーターアッセイの結果を示すグラフである。
詳細な説明
本開示は、ＰＤ１の機能を阻害するおよび／またはＬＡＧ３とＭＨＣ－ＩＩとの相互作用を遮断するペプチド結合体を提供する。本開示のペプチド結合体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーによって分離された２つのペプチドを含む。本明細書で開示されるペプチド結合体の各々は、表１に示されるとおりの配列および配向を有する４つのペプチドのうちの２つを含む。
Figure 2023529839000002
「ＬＤ１０」（配列番号１）は、チェックポイントレセプター「ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ １」（ＰＤ１）の機能を阻害するペプチドである。「ＬＧ１１」（「ＬＡＧ３－１１」としても公知）（配列番号３）は、ＬＡＧ３に結合し、ＭＨＣ－ＩＩとのその相互作用を遮断するペプチドである。
ペプチド結合体の例は、表２に示され、その中で、小文字は、Ｄ型のアミノ酸を示す；「ＰＥＧ４」は、４個のＰＥＧユニットのＰＥＧリンカーであり、「Ａｃ」は、Ｃ末端アセチル化である。
Figure 2023529839000003
表２に例証されるように、いくつかの実施形態において、ペプチド結合体のペプチドは、化学的または組換え方法を使用して、安定性または他の薬物動態特性を増強するために改変される。例えば、ＵＳ ２０１７／００２０９５６を参照のこと。改変としては、１個もしくはこれより多くのＬ－アミノ酸の、その相当するＤ形態での置換、Ｃ末端および／またはＮ末端残基上でのアセチル化、ならびにＣ末端および／またはＮ末端残基上でのアミド化が挙げられるが、これらに限定されない。
以下の実施例で示されるように、場合によっては、ペプチド結合体は、それらの相当する１個のペプチドより強力な活性を有する。
いくつかの実施形態において、ペプチド結合体は、ＰＤ１の機能を阻害する。このようなペプチド結合体の例は、ＢＴ７、ＢＴ９、ＢＴ１０、およびＢＴ１１である。
いくつかの実施形態において、ペプチド結合体は、ＬＡＧ３とＭＨＣ－ＩＩとの間の相互作用を阻害する。このようなペプチド結合体の例は、ＢＴ１、ＢＴ２、ＢＴ３、ＢＴ４、ＢＴ５、ＢＴ６、およびＢＴ７である。
いくつかの実施形態において、ペプチド結合体は、ＰＤ１の機能およびＬＡＧ３とＭＨＣ－ＩＩとの相互作用を阻害する。ＢＴ７は、このようなペプチド結合体の例である。
ペプチド結合体のペプチドは、当該分野で公知の任意の方法（合成法、組換え法、または両方を含む）によって作製され得る。合成法としては、固相法または液相法が挙げられ、保護基の使用を含み得る。例えば、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ｅｔ ａｌ．（１９７６）、ＭｃＯｍｉｅ（１９７３）、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（１９６３）、Ｎｅｕｒａｔｈ ｅｔ ａｌ．（１９７６）、Ｓｔｕａｒｔ ＆ Ｙｏｕｎｇ（１９８４）を参照のこと。
ペプチド結合体において使用されるペプチドの組換え生成は、任意の適切な発現系においてそのペプチドをコードする任意のヌクレオチド配列（複数可）を使用して行われ得る。その開示されるペプチドのうちの１またはこれより多くをコードする核酸分子は、そのコード配列に作動可能に連結された制御エレメントを含む発現カセットへと組み込まれ得る。制御エレメントとしては、イニシエーター、プロモーター（誘導性、抑制性、および構成性のプロモーターを含む）、エンハンサー、およびポリアデニル化シグナルが挙げられるが、これらに限定されない。シグナル配列は含まれ得る。その発現カセットは、そのペプチド（複数可）の生成に適切な宿主細胞へと導入され得るベクターの中に提供され得る。発現カセットおよび発現ベクターを構築するための方法は、周知である。発現ベクターは、１またはこれより多くのペプチド（配列番号１～４のいずれかを含むか、これらから本質的になるか、またはこれらからなる）をコードする１またはこれより多くの発現カセットを含み得る。
上記ＰＥＧリンカーは、当該分野で公知の適切な方法によって組み込まれ得る。いくつかの実施形態において、上記リンカーは、ＦＭＯＣ化学現象を使用して組み込まれる。例えば、ＢＴ１～ＢＴ１１の４マーＰＥＧリンカーを、Ｆｍｏｃ－Ｎ－アミド－ｄＰＥＧ（登録商標）４－酸（Ｑｕａｎｔａ ＢｉｏＤｅｓｉｇｎ）を使用して組み込んだ。
ＰＥＧリンカーは、長さが変動し得る（例えば、２、３、４、５、６）。
いくつかの実施形態において、ペプチド結合体は、標識され得（例えば、ビオチンまたは蛍光標識で）、例えば、診断試薬として使用され得る。
治療的使用
本明細書で開示されるペプチド結合体は、多くの治療適用を有する。「処置する（ｔｒｅａｔ）」とは、本明細書で使用される場合、ペプチド結合体が投与される状態の１またはこれより多くの症状の進行を低減するかまたは阻害することを含む。
ＰＤ１とＰＤＬ１との間の相互作用を阻害するペプチド結合体は、過剰増殖性障害（がんを含む）を処置する、感染性疾患を処置する、ワクチン接種への応答を増強する、敗血症を処置する、毛の再着色を促進する、および色素沈着した皮膚病変の美白を促進するために使用され得る。
ＬＡＧ３とＭＨＣ－ＩＩとの間の相互作用を阻害するペプチド結合体はまた、過剰増殖性障害（がんを含む）を処置するために使用され得、シヌクレイノパチー、感染性疾患、および敗血症の１またはこれより多くの症状を低減するもしくはこれらを処置する、ならびにワクチン接種への応答を増強するために有用であり得る。
いくつかの実施形態において、投与は、１またはこれより多くの他の治療とともに行われる。「とともに（ｉｎ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ）」は、その１またはこれより多くの他の治療の投与と一緒の、その投与の前の、またはその投与の後の、投与を含む。
薬学的組成物、投与経路、およびデバイス
１またはこれより多くのペプチド結合体（上記で考察されるとおり）は、代表的には、薬学的に受容可能なビヒクルを含む薬学的組成物において投与される。「薬学的に受容可能なビヒクル」は、そのペプチドまたはその改変されたバージョンの生物学的活性に影響を及ぼさず、患者に投与される場合、有害反応を引き起こさない１またはこれより多くの物質を含み得る。薬学的組成物は、液体であってもよいし、凍結乾燥されていてもよい。凍結乾燥された組成物は、適切な液体（代表的には、その組成物を再構成するにあたって使用するための注射用水（ＷＦＩ））とともにキットの中に提供され得る。薬学的組成物の他の適切な形態としては、懸濁剤、エマルジョン、および錠剤が挙げられる。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、ペプチド結合体（例えば、ＢＴ１、ＢＴ２、ＢＴ４、ＢＴ５、ＢＴ６、ＢＴ７、ＢＴ９、ＢＴ１０、ＢＴ１１）のうちの１つのタイプのみを複数を含む。他の実施形態において、薬学的組成物は、ペプチド結合体の１より多くのタイプ（例えば、ＢＴ１、ＢＴ２、ＢＴ４、ＢＴ５、ＢＴ６、ＢＴ７、ＢＴ９、ＢＴ１０、ＢＴ１１のうちのいずれか１つ、およびＢＴ１、ＢＴ２、ＢＴ４、ＢＴ５、ＢＴ６、ＢＴ７、ＢＴ９、ＢＴ１０、ＢＴ１１のうちの１またはこれより多く）の複数を含む。
薬学的組成物は、任意の適切な経路によって投与され得る（静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、硬膜外、腫瘍内、経皮（例えば、ＵＳ ２０１７／０２８１６７２）、粘膜（例えば、鼻内または口腔）、肺、および局所（例えば、ＵＳ ２０１７／０２７４０１０）の経路が挙げられるが、これらに限定されない）。例えば、ＵＳ ２０１７／０１０１４７４を参照のこと。
投与は、全身性または局所であり得る。局所の注入および注射に加えて、埋込物（ｉｍｐｌａｎｔ）が局所投与を達成するために使用され得る。適切な材料の例としては、シラスティック膜（ｓｉａｌａｓｔｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ）、ポリマー、線維性マトリクス、およびコラーゲンマトリクスが挙げられるが、これらに限定されない。
局所投与は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、経皮パッチ（例えば、マイクロニードルパッチ）、または当該分野で周知の他の適切な形態によるものであり得る。
投与はまた、制御放出によるもの、例えば、マイクロニードルパッチ、ポンプおよび／または適切なポリマー材料を使用するものであり得る。適切な材料の例としては、ポリ（メタクリル酸２－ヒドロキシエチル）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン－ｃｏ－酢酸ビニル）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリ酸無水物、ポリ（Ｎ－ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、およびポリオルトエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
上記のペプチド結合体のうちのいずれかを含むデバイスとしては、シリンジ、ポンプ、経皮パッチ、スプレーデバイス、膣リング、およびペッサリーが挙げられるが、これらに限定されない。
過剰増殖性障害（がんを含む）の処置
いくつかの実施形態において、上に記載されるペプチド結合体のうちの１またはこれより多くは、過剰増殖性障害（がんを含む）の進行を阻害するために患者に投与される。このような阻害としては、例えば、新生物または前新生物細胞の増殖を低減すること；新生物または前新生物細胞を破壊すること；および腫瘍の転移を阻害することまたは腫瘍のサイズを減少させることが挙げられ得る。
がんの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：黒色腫（皮膚または眼内の悪性黒色腫を含む）、腎臓がん、前立腺がん、乳がん、結腸がん、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部のがん、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、精巣がん、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、慢性もしくは急性の白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、リンパ球性リンパ腫が挙げられる）、膀胱のがん、腎臓もしくは尿管のがん、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸の腫瘍（ｓｐｉｎａｌ ａｘｉｓ ｔｕｍｏｒ）、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、およびＴ細胞リンパ腫。
がん併用療法
いくつかの実施形態において、上に記載されるペプチド結合体のうちの１またはこれより多くは、１またはこれより多くの他のがん治療または免疫療法（例えば、以下で記載されるもの）とともに投与される。
いくつかの実施形態において、その第２の治療は、ＰＤ１の活性を低減または遮断するか（例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ）またはＣＴＬＡ－４の活性を低減または遮断する（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）第２の薬剤を含む。
いくつかの実施形態において、その第２の治療は、ＰＤ－Ｌ１の活性を低減または遮断する薬剤（例えば、アテゾリズマブ）を含む。
いくつかの実施形態において、その第２の治療は、ＬＡＧ３または他の阻害性チェックポイント分子および／または免疫系を抑制する分子の活性を低減または遮断する別の薬剤を含む。これらの分子としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
１．Ｔ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリン抑制因子（Ｖ－ｄｏｍａｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）（ＶＩＳＴＡ（ｃ１０ｏｒｆ５４、ＰＤ１Ｈ、ＤＤ１α、Ｇｉ２４、Ｄｉｅｓ１、およびＳＩＳＰ１としても公知）；ＵＳ ２０１７／０３３４９９０、ＵＳ ２０１７／０１１２９２９、Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１７、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１１；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ， ２０１５を参照のこと）；
２．Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（Ｔ－ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｄｏｍａｉｎ ａｎｄ Ｍｕｃｉｎ ｄｏｍａｉｎ ３）（ＴＩＭ－３；ＵＳ ２０１７／０１９８０４１、ＵＳ ２０１７／００２９４８５、ＵＳ ２０１４／０３４８８４２、Ｓａｋｕｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ， ２０１０を参照のこと）；
３．キラー免疫グロブリン様レセプター（ＫＩＲ；ＵＳ ２０１５／０２９０３１６を参照のこと）；
４．インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼを阻害する薬剤（ＩＤＯ；Ｍｅｌｌｅｍｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ， ２０１７を参照のこと）；
５．ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（Ｂ ａｎｄ Ｔ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ）（ＢＴＬＡ；ＵＳ ２０１６／０９２２２１１４を参照のこと）；ならびに
６．Ａ２Ａアデノシンレセプター（Ａ２ＡＲ；Ｂｅａｖｉｓ ｅｔ ａｌ， ２０１５；ＵＳ ２０１３／０２６７５１５；ＵＳ ２０１７／０１６６８７８；Ｌｅｏｎｅ ｅｔ ａｌ， ２０１５；Ｍｅｄｉａｖｉｌｌａ－Ｖａｒｅｌａ ｅｔ ａｌ， ２０１７；Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ， ２０１６を参照のこと）。
ＬＡＧ３の活性を低減または遮断する薬剤としては、ＢＭＳ－９８６０１６、ＩＭＰ３２１、およびＧＳＫ２８３１７８１（Ｈｅ ｅｔ ａｌ， ２０１６）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＶＩＳＴＡの活性を低減または遮断する薬剤としては、低分子（例えば、ＣＡ－１７０）および抗体（例えば、Ｌｅ Ｍｅｒｃｉｅｒ ｅｔ ａｌ， ２０１４）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＴＩΜ－３の活性を低減または遮断する薬剤としては、抗体（例えば、ＭＢＧ４５３およびＴＳＲ－０２２；Ｄｅｍｐｋｅ ｅｔ ａｌ， ２０１７を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＫＩＲの活性を低減または遮断する薬剤としては、モノクローナル抗体（例えば、ＩＰＨ２１０１およびリリルマブ（ＢＭＳ－９８６０１５、以前のＩＰＨ２１０２）；Ｂｅｎｓｏｎ ＆ Ｃａｌｉｇｉｕｒｉ， ２０１４を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＩＤＯの活性を低減または遮断する薬剤としては、エパカドスタットおよびＵＳ ２０１７／００３７１２５に開示される薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
ＢＴＬＡの活性を低減または遮断する薬剤としては、ペプチド（例えば、Ｓｐｏｄｚｉｅｊａ ｅｔ ａｌ．， ２０１７）が挙げられるが、これらに限定されない。
Ａ２ＡＲの活性を低減または遮断する薬剤としては、低分子（例えば、ＣＰＩ－４４４およびビパデナント）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、その第２の治療は、サイトカイン（例えば、インターロイキン７）を含む。
いくつかの実施形態において、その第２の治療は、刺激性チェックポイント分子のアゴニストを含む。これらの分子としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
１．ＣＤ４０；
２．ＯＸ４０；
３．グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子関連タンパク質（ＧＩＴＲ）；および
４．誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）。
ＣＤ４０のアゴニストとしては、ＣＤ４０アゴニストモノクローナル抗体（例えば、ｃｐ－８７０，８９３、ＣｈｉＬｏｂ７／４、ダセツズマブ、およびルカツムマブ）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅ ｅｔ ａｌ．， ２００７； Ｋｈｕｂｃｈａｎｄａｎｉ ｅｔ ａｌ．， ２００９；Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１０；Ｂｅｎｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０１２；Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅ ａｎｄ Ｇｌｅｎｎｉｅ， ２０１３；Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１５を参照のこと。
ＯＸ４０のアゴニストとしては、ＯＸ４０アゴニスト抗体（例えば、ＭＯＸＲ０９１６、ＭＥＤ１６４６９、ＭＥＤ１０５６２、ＰＦ－０４５６１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、およびＩＮＣＣＡＧＮ０１９４９）、およびＯＸ４０Ｌ－Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＭＥＤＩ６３８３）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｈｕｓｅｎｉ ｅｔ ａｌ．， ２０１４；Ｌｉｎｃｈ ｅｔ ａｌ．， ２０１５；Ｍｅｓｓｅｎｈｅｉｍｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０１７を参照のこと。Ｓｈｒｉｍａｌｉ ｅｔ ａｌ．， ２０１７もまた参照のこと。
ＧＩＴＲのアゴニストとしては、ＭＥＤＩ１８７３が挙げられるが、これに限定されない。例えば、Ｓｃｈａｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０１２；Ｔｉｇｕｅ ｅｔ ａｌ．， ２０１７を参照のこと。
ＩＣＯＳのアゴニストとしては、ＩＣＯＳアゴニスト抗体ＪＴＸ－２０１１およびＧＳＫ３３５９６０９が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｈａｒｖｅｙ ｅｔ ａｌ， ２０１５；Ｍｉｃｈａｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１６を参照のこと。
他の実施形態において、その第２の治療は、４－１ＢＢアゴニスト（Ｓｈｉｎｄｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１５）（例えば、ウレルマブ）；４－１ＢＢアンタゴニスト（ＵＳ ２０１７／０１７４７７３を参照のこと）；未分化リンパ腫キナーゼのインヒビター（ＡＬＫ； Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１４； ＵＳ ２０１７／０２７４０７４）（例えば、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ＰＦ－０６４６３９２２、ＮＶＰ－ＴＡＥ６８４、ＡＰ２６１１３、ＴＳＲ－０１１、Ｘ－３９６、ＣＥＰ－３７４４０、ＲＸＤＸ－１０１）；ヒストンデアセチラーゼのインヒビター（ＨＤＡＣ；ＵＳ ２０１７／０３２７５８２を参照のこと）；ＶＥＧＦＲインヒビター（例えば、アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、チボザニブ、ベバシズマブ）；および／または抗ＣＤ２７抗体（例えば、バルリルマブ）を含む。
いくつかの実施形態において、その第２の治療は、がんワクチン（例えば、Ｄｕｒａｉｓｗａｍｙ ｅｔ ａｌ．， ２０１３）を含む。「がんワクチン」は、そのがんワクチンが投与される個体において、特定の抗原に対して免疫応答を引き出すことが意図された免疫原性組成物である。がんワクチンは代表的には、腫瘍抗原に対する免疫応答を誘導または刺激し得る腫瘍抗原を含む。「腫瘍抗原」とは、標的腫瘍の表面上に存在する抗原である。腫瘍抗原は、非腫瘍細胞によって発現されていない分子であってもよいし、例えば、非腫瘍細胞によって発現される分子の変化したバージョン（ａｌｔｅｒｅｄ ｖｅｒｓｉｏｎ）（例えば、誤って折りたたまれたか、短縮化されたか、または他の方法で変異したタンパク質）であってもよい。
いくつかの実施形態において、その第２の治療は、キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法を含む。例えば、Ｊｏｈｎ ｅｔ ａｌ， ２０１３；Ｃｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ， ２０１６を参照のこと。
いくつかの実施形態において、上に記載されるペプチド結合体のうちの１またはこれより多くは、ＣＡＲ－Ｔ細胞がん治療の有効性を増加させるために、そのＣＡＲ－Ｔ細胞がん治療とともに投与される。
いくつかの実施形態において、上に記載されるペプチド結合体のうちの１またはこれより多くは、例えば、ＵＳ ２０１７／０１４３７８０で開示されるとおりの腫瘍溶解性ウイルスとともに投与される。腫瘍溶解性ウイルスの非限定的な例は、上に記載される。
さらなる治療的使用
シヌクレイノパチー
いくつかの実施形態において、上記のペプチド結合体のうちの１またはこれより多くのもの（例えば、ＢＴ１、ＢＴ２、ＢＴ４、ＢＴ５、ＢＴ６、ＢＴ７）は、シヌクレイノパチーの症状を、単独でまたは他の治療介入（例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ、ドパミンアゴニスト（例えば、ロピニロール、プラミペキソール）、ドパミン再取り込みインヒビター（例えば、アマンタジン）およびコリンエステラーゼインヒビター（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン））との組み合わせでのいずれかで低減するために有用であり得る。シヌクレイノパチーの例としては、パーキンソン病（ＰＤ）の特発性および遺伝性の形態；びまん性レビー小体（ＤＬＢ）病）（レビー小体型認知症（Ｄｅｍｅｎｔｉａ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ Ｂｏｄｉｅｓ）またはレビー小体型認知症（Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ）としても公知）； 偶発的レビー小体病；アルツハイマー病のレビー小体バリアント（ＬＢＶ）；アルツハイマー病およびパーキンソン病の併発（ＣＡＰＤ）； 純粋自律神経不全症（ＰＡＦ）；多系統萎縮症（ＭＳＡ）（例えば、オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、およびシャイ・ドレーガー症候群）；パントテン酸キナーゼ関連神経変性症；ダウン症候群；ゴーシェ病関連シヌクレイノパチー； ならびに脳の鉄沈着を伴う神経変性疾患が挙げられる。
敗血症
ＬＡＧ３発現は、敗血症においてアップレギュレートされる（Ｐａｔｉｌら， ２０１７）。よって、上記のペプチド結合体のうちの１またはこれより多くのもの（例えば、ＢＴ１、ＢＴ２、ＢＴ４、ＢＴ５、ＢＴ６、ＢＴ７）は、敗血症を、単独でまたは他の治療介入（例えば、抗生物質、静脈内輸液、および昇圧薬）との組み合わせでのいずれかで処置するために有用であり得る。
感染性疾患
いくつかの実施形態において、上記のペプチド結合体のうちの１またはこれより多くのものは、感染性疾患（例えば、ウイルス、真菌、細菌、および原生動物、ならびに蠕虫によって引き起こされる慢性感染症が挙げられる）を、単独でまたは他の治療介入との組み合わせでのいずれかで処置するために投与され得る。
ウイルス因子の例としては、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）（ＨＳＶ１およびＨＳＶ２を含む）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＳＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、およびＣ型肝炎ウイルスが挙げられる。
真菌因子の例としては、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、およびＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが挙げられる。
細菌因子の例としては、連鎖球菌（例えば、ｐｙｏｇｅｎｅｓ、ａｇａｌａｃｔｉａｅ、ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓが挙げられる。
原生動物の例としては、Ｓａｒｃｏｄｉｎａ（例えば、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ）、Ｍａｓｔｉｇｏｐｈｏｒａ（例えば、Ｇｉａｒｄｉａ）、Ｃｉｌｉｏｐｈｏｒａ（例えば、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ）、およびＳｐｏｒｏｚｏａ（例えば、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）が挙げられる。
蠕虫の例としては、Ｐｌａｔｙｈｅｌｍｉｎｔｈｓ（例えば、吸虫、条虫）、Ａｃａｎｔｈｏｃｅｐｈａｌｉｎｓ、およびＮｅｍａｔｏｄｅｓが挙げられる。
ワクチンアジュバント
いくつかの実施形態において、上記ペプチド結合体のうちの１またはこれより多くのものは、ワクチン接種への応答を増強するために（例えば、エフェクターＴ細胞を増大させるおよび／またはＴ細胞疲弊を低減することによって）ワクチンとともにワクチンアジュバントとして投与され得る。そのワクチンは、例えば、ＲＮＡワクチン（例えば、ＵＳ ２０１６／０１３０３４５、ＵＳ ２０１７／０１８２１５０）、ＤＮＡワクチン、組換えベクター、タンパク質ワクチン、またはペプチドワクチンであり得る。このようなワクチンは、当該分野で周知であるように、例えば、ウイルス様粒子を使用して送達され得る。
実施例１． ＬＡＧ３－ＭＨＣ－ＩＩ相互作用の混乱
均一型時間分解蛍光（ＨＴＲＦ） ＬＡＧ３／ＭＨＣ－ＩＩ結合アッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ ＵＳ Ｉｎｃ．）を使用して、種々のペプチドおよびペプチド結合体の存在下でのＭＨＣ－ＩＩとＬＡＧ３との間の相互作用を測定した。このアッセイにおいて、Ｔａｇ１－ＬＡＧ３とＴａｇ２－ＭＨＣ－ＩＩとの間の相互作用は、抗Ｔａｇ１－Ｔｅｒｂｉｕｍ（ＨＴＲＦドナー）および抗Ｔａｇ２－ＸＬ６６５（ＨＴＲＦアクセプター）を使用することによって検出される。上記ドナーおよびアクセプター抗体が、ＬＡＧ３とＭＨＣ－ＩＩの結合に起因して近接した状態にもたらされる場合に、ドナー抗体の励起は、アクセプター抗体に向かう蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）を誘発し、これは次に、６６５ｎｍにおいて特異的に発光する。この特異的なシグナルは、ＬＡＧ３／ＭＨＣ－ＩＩ相互作用の程度に正比例する。従って、ＬＡＧ３とＭＨＣ－ＩＩとの間の相互作用を遮断する薬剤は、ＨＴＲＦ比の低減を引き起こす。
ペプチド結合体ＢＴ１、ＢＴ２、ＢＴ３、ＢＴ４、ＢＴ５、ＢＴ６、ＢＴ７、ＢＴ８、ＢＴ９、ならびにペプチドＬＧ１１（ＬＡＧ３－１１）、ＬＡＧ３－５６（配列番号５）、およびＬＡＧ３－４２（配列番号６）の各々を、３種の濃度： １００μＭ、１０μＭ、および１μＭで試験した。結果を図１に示す。破線は、それぞれの濃度において、コントロールであるオボアルブミンペプチド（ＯＶＡ、配列番号７）（ベースライン）のＨＴＲＦ比読み取りを表す。
ペプチド結合体ＢＴ１、ＢＴ２、ＢＴ４、ＢＴ５、ＢＴ６、ＢＴ７の各濃度、およびＢＴ８の２つの濃度は、このアッセイにおいてＨＴＲＦシグナルを低減した。ＢＴ９は、２個のＬＤ１０（配列番号１）ペプチドを含むが、このアッセイではＬＡＧ３アゴニストのように挙動した。ＢＴ３は類似のアゴニスト応答を有した。
実施例２． ＬＡＧ３－ＭＨＣ－ＩＩ相互作用の混乱； 希釈曲線
ペプチド結合体およびＬＧペプチドを、ＩＣ５０を概算するために、上記のＬＡＧ３：ＭＨＣＩＩ ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイにおいて完全希釈曲線において試験した。ペプチド結合体を、１００μＭまたは１０μＭで出発して試験した。ＬＧペプチドを、１００μＭで出発して試験した。結果を図２～９に示す。
ペプチドＬＧ４２（ＬＡＧ３－４２；配列番号６）およびＬＤ１０ｄａ（配列番号８）は、このアッセイにおいて応答を示さなかった。これによって、以前の観察が確認された（図２Ａおよび図２Ｂ）。
ペプチドＬＧ１１（ＬＡＧ３－１１）は、ＩＣ５０＝１．１５６ｅ－００５で用量応答を示した（図３）。
ペプチド結合体ＢＴ１およびＢＴ２を、１００μＭで沈殿が起こったことから、１０μＭで出発して１０倍希釈において試験した。ＢＴ１およびＢＴ２（ＩＣ５０＝８．４４ｅ－００６）は、１０μＭでＨＴＲＦシグナルを低減した（図４Ａ、図４Ｂ）。
ペプチド結合体ＢＴ３を、１００μＭで出発して１０倍希釈において試験した。ＢＴ３は、１００μＭおよび１０μＭでアゴニスト活性を示した（図５）。
ペプチド結合体ＢＴ４およびＢＴ５を、１００μＭで沈殿が起こったことから、１０μＭで出発して１０倍希釈において試験した。ＢＴ４およびＢＴ５は、１０μＭでＨＴＲＦシグナルを低減した（図６Ａおよび図６Ｂ）。
ペプチド結合体ＢＴ６およびＢＴ７を、１００μＭで出発して１０倍希釈において試験した。ＢＴ４（ＩＣ５０＝１．４５６５ｅ－００７）およびＢＴ５（ＩＣ５０＝約１．２８５ｅ－００８）は、ＨＴＲＦシグナルを低減した（図７Ａおよび図７Ｂ）。ＢＴ５のＩＣ５０は、用量曲線の性質に起因して概算である。
ペプチド結合体ＢＴ８およびＢＴ９を、１００μＭで出発して１０倍希釈において試験した。ＢＴ８は、１００μＭでアゴニスト活性を示した（図８Ａ）が、当量応答は観察されなかった。ＢＴ９は、実際の効果を示さなかった（図８Ｂ）。
ペプチド結合体ＢＴ１０およびＢＴ１１を、１００μＭで出発して１０倍希釈において試験した。ＢＴ１０およびＢＴ１１は、１００μＭで活性を示した；しかし、用量応答は観察されなかった（図９Ａおよび図９Ｂ）。
まとめると、ペプチド結合体ＢＴ１、ＢＴ２、ＢＴ４－７は全て、アンタゴニスト活性のある程度のレベルを示した。ＩＣ５０値は、ＢＴ２、ＢＴ６およびＢＴ７に関して得られた；これらの値は、ＬＧ１１のＩＣ５０と比較して低かった；表３を参照のこと。
Figure 2023529839000004
ペプチド結合体ＢＴ９、Ｂ１０、およびＢ１１（これらは、ＬＤ１０配列を含むのみ）は、活性を示さなかったか、または１００μＭでのみ活性を示した。用量曲線の欠如は、１００μＭでの応答は、１００μＭでの応答を正確に反映しないことがあることを示唆する。
ＢＴ８は、アゴニスト活性を示したが、１００μＭにおいてそうであるに過ぎなかった。これは、その濃度ではＢＴ８の活性を正確に反映していない可能性があることを示唆する。
実施例３． ＰＤ１／ＰＤＬ１細胞レポーターアッセイにおけるペプチド結合体の効果
ＰＤ１およびＳＨＰ１タンパク質（各々、酵素フラグメント補完（ｅｎｚｙｍｅ ｆｒａｇｍｅｎｔ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ）（ＥＦＣ）システムのフラグメントに融合）を発現するＪｕｒｋａｔ細胞を、ＰＤＬ１提示Ｕ２ＯＳ細胞と共インキュベートした。これは、ＰＤ１活性化およびＰＤ１レセプターに対するＳＨＰ１増員を生じ、２つのＥＦＣフラグメントを一緒にし、光シグナルを生成した。共培養物中の細胞を、室温（ＲＴ）において２時間インキュベートした（ＰＤ１アッセイ）。そのアッセイシグナルを、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｂｉｏａｓｓａｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎキットを使用して生成した。マイクロプレートを、化学発光シグナル検出のためにＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥＮＶＩＳＩＯＮＴＭ機器を使用して、シグナル生成後に読み取った。上記培養物に添加された阻害性ペプチドまたは抗体は、光シグナルの低減を生じる。阻害の程度を、以下の式を使用して計算した：
パーセント阻害＝１００％ × ［１－（試験サンプルの平均ＲＬＵ－ビヒクルコントロールの平均ＲＬＵ）／ＥＣ８０コントロールの平均ＲＬＵ－ビヒクルコントロールの平均ＲＬＵ）］。
ペプチド結合体ＢＴ１～ＢＴ１１を、３種の濃度： ３．６μＭ、１０．８μＭ、３２．５μＭにおいて三連のウェルで試験した。ペプチド結合体を、ＤＭＳＯ中で溶解し、アッセイ緩衝液中で系列希釈した。このアッセイにおいて試験され得る最高濃度は、３２．５μＭ ペプチド結合体（１％ ＤＭＳＯ）であった。
ペプチドＬＤ１２（配列番号９）、ＬＤ１０（配列番号１）、およびＬＤ１６（配列番号１０）を、３種の濃度： １１μＭ、３３μＭ、１００μＭにおいて三連で試験した。ＬＤペプチドを、水中に溶解させ、アッセイ緩衝液中で系列希釈した。ＲＬＵを、アッセイの最後に測定し、％阻害（％効き目）を、上記の式を使用して計算した。
結果を図１０に示す。
その結果は、ペプチド結合体ＢＴ７、ＢＴ９、ＢＴ１０、およびＢＴ１１が、試験した濃度のうちの１つまたは２つにおいてＰＤ１の活性を低減することを示した。ＢＴ９、ＢＴ１０、およびＢＴ１１は各々、２つのＬＤ１０ペプチドを異なる配向において含む一方で、ペプチド結合体ＢＴ７は、ＬＤ１０およびＬＧ１１配列を含む；表２を参照のこと。
ペプチド結合体ＢＴ１、ＢＴ２、ＢＴ３、Ｂ４、ＢＴ５、ＢＴ６、およびＢＴ８は、試験した濃度のいずれにおいても阻害を示さなかった。
良好な用量応答を、陽性コントロールペプチドＬＤ１０およびＬＤ１６に関して得たが、陰性コントロールペプチドＬＤ１２は、阻害を示さなかった。
参考文献
Adams et al., “Big opportunities for small molecules in immuno-oncology,” Nature Reviews Drug Discovery Advance Online Publication, July 31, 2016, 20 pages
Akinc et al., “A combinatorial library of lipid-like materials for delivery of RNAi therapeutics,” Nat. Biotechnol. 26, 561-69, 2008
Akinc et al., “Development of lipidoid-siRNA formulations for systemic delivery to the liver,” Mol. Ther. 17, 872-79, 2009
Alsaab et al., “PD1 and PD-L1 Checkpoint Signaling Inhibition for Cancer Immunotherapy: Mechanism, Combinations, and Clinical Outcome,” Front. Pharmacol. 8, 561, 2017
Anderson et al., “semi-automated synthesis and screening of a large library of degradable cationic polymers for gene delivery,” Angew. Chemi Int. Ed. 42, 3153-58, 2003
Andtbacka et al., “OPTiM: A randomized phase III trial of talimogene laherparepvec (T-VEC) versus subcutaneous (SC) granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) for the treatment (tx) of unresected stage IIIB/C and IV melanoma,” J. Clin. Oncol. 31, abstract number LBA9008, 2013
Beavis et al., “Adenosine Receptor 2A Blockade Increases the Efficacy of Anti-PD1 through Enhanced Antitumor T-cell Responses,” Cancer Immunol. Res. 3, 506-17, 2015
Behlke, “Chemical modification of siRNAs for in vivo use,” Oligonucleotides. 2008;18:305－19.
Behr, “The proton sponge: a trick to enter cells the viruses did not exploit,” Int. J. Chem. 2, 34-36, 1997
Bensinger et al., “A phase 1 study of lucatumumab, a fully human anti-CD40 antagonist monoclonal antibody administered intravenously to patients with relapsed or refractory multiple myeloma,” Br J Haematol. 159, 58－66, 2012.
Benson & Caligiuri, “Killer Immunoglobulin-like Receptors and Tumor Immunity,” Cancer Immunol Res 2014;2:99-104
Bodanszky et al., Peptide Synthesis, John Wiley and Sons, 2d ed. (1976)
Boussif et al., “A versatile vector for gene and oligonucleotide transfer into cells in culture and in vivo: polyethylenimine,” Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA) 92, 7297-301, 1995
Bramsen et al., “A large-scale chemical modification screen identifies design rules to generate siRNAs with high activity, high stability and low toxicity,” Nucleic Acids Res. 2009;37:2867－81
Bruno et al., “Basics and recent advances in peptide and protein drug delivery,” Ther. Deliv. 4, 1443-67, 2013
Bu et al., “Learning from PD1 Resistance: New Combination Strategies,” Trends Mol. Med. 22, 448-51, 2016
Burnett & Rossi, “RNA-based Therapeutics- Current Progress and Future Prospects,” Chem Biol. 19, 60-71, 2012
Cao, “Advances in Delivering Protein and Peptide Therapeutics,” Pharmaceutical Technology 40, 22-24, November 2, 2016
Chan & McFadden, “Oncolytic Poxviruses,” Ann. Rev. Virol. 1, 119-41, 2014
Chen et al., “Rapid discovery of potent siRNA-containing lipid nanoparticles enabled by controlled microfluidic formulation,” J. Am. Chem. Soc. 134, 6948-51, 2012
Cherkassky et al., “Human CAR T cells with cell-intrinsic PD1 checkpoint blockade resist tumor-mediated inhibition,” J. Clin. Invest. 126, 3130-44, 2016
Chiu et al., “siRNA function in RNAi: a chemical modification analysis,” RNA 2003;9:1034－48.
Chong et al., “PD1 blockade modulates chimeric antigen receptor (CAR) －modified T cells: refueling the CAR,” Blood. 129(8), 1039－41, 2017, published on-line December 28, 2016
Chowdhury et al., “Combination therapy strategies for improving PD1 blockade efficacy: a new era in cancer immunotherapy,” J. Int. Med. doi: 10.1111/joim.12708, Epub ahead of print, October 26, 2017
Creative Biolabs User Manual, “TriCo-20TM Phage Display 20-mer Random Peptide Library,” 14 pages, August 4, 2009
Dahlman et al., “In vivo endothelial siRNA delivery using polymeric nanoparticles with low molecular weight,” Nat. Nanotechnol. 9, 648-55, 2014
Dempke et al., “Second- and third-generation drugs for immuno-oncology treatment－The more the better?” Eur. J. Cancer 74, 55-72, March 2017
Desigaux et al., “Self-assembled lamellar complexes of siRNA with lipidic aminoglycoside derivatives promote efficient siRNA delivery and interference,” Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA) 104, 16534-39, 2007
Differding, “AUNP-12 - A Novel Peptide Therapeutic Targeting PD1 Immune Checkpoint Pathway for Cancer Immunotherapy - Structure Activity Relationships & Peptide/Peptidomimetic Analogs,” available at differding.com/data/AUNP_12_A_novel_peptide_therapeutic_targeting_PD_1_immune_checkpoint_pathway_for_cancer_immunotherapy.pdf, February 26, 2014
Dong et al., “Lipopeptide nanoparticles for potent and selective siRNA delivery in rodents and nonhuman primates,” Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA) 111, 3955-60, 2014
Dosta et al., “Surface charge tunability as a powerful strategy to control electrostatic interaction for high efficiency silencing, using tailored oligopeptide-modified poly(beta-amino ester)s (PBAEs),” Acta Biomater. 20, 82-93, 2015
Duraiswamy et al., “Dual Blockade of PD1 and CTLA-4 Combined with Tumor Vaccine Effectively Restores T-Cell Rejection Function in Tumors,” Cancer Res 73, 3591-603, 2013
Fenton et al., “Bioinspired alkenyl amino alcohol ionizable lipid materials for highly potent in vivo mRNA delivery,” Adv. Mater. 28, 2939-43, 2016
Feridooni et al., “Noninvasive Strategies for Systemic Delivery of Therapeutic Proteins - Prospects and Challenges,” Chapter 8 of Sezer, ed., Smart Drug Delivery System, available at http://www.intechopen.com/books/smart-drug-delivery-system, February 10, 2016
Freeman et al., “Phase I/II trial of intravenous NDV-HUJ oncolytic virus in recurrent glioblastoma multiforme,” Mol. Ther. 13, 221-28, 2006
Gao et al., “VISTA is an inhibitory immune checkpoint that is increased after ipilimumab therapy in patients with prostate cancer,” Nature Med. 23, 551-55, 2017
Geevarghese et al., “Phase I/II Study of Oncolytic Herpes Simplex Virus NV1020 in Patients with Extensively Pretreated Refractory Colorectal Cancer Metastatic to the Liver,” Hum. Gene Ther. 21, 1119-28, 2010
Guo et al., “Systemic delivery of therapeutic small interfering RNA using a pH-triggered amphiphilic poly-L-lysinenanocarrier to suppress prostate cancer growth in mice,” Eur. J. Pharm. Sci. 45, 521-32, 2012
Harvey et al., “Efficacy of anti-ICOS agonist monoclonal antibodies in preclinical tumor models provides a rationale for clinical development as cancer immunotherapeutics,” Journal for ImmunoTherapy of Cancer 3(Suppl 2), O9, 2015
He et al., “Lymphocyte-activation gene-3, an important immune checkpoint in cancer,” Cancer Sci. 107, 1193-97, 2016
Howard et al., “RNA interference in vitro and in vivo using a novel chitosan/siRNA nanoparticle system,” Mol. Ther. 14, 476-84, 2006
Huard et al., "Cellular expression and tissue distribution of the human LAG-3-encoded protein, an MHC class II ligand," Immunogenetics 39 (3): 213－7, 1994
Huard et al., “CD4/major histocompatibility complex class II interaction analyzed with CD4- and lymphocyte activation gene-3 (LAG-3)-Ig fusion proteins,” J. Immunol. 25, 2718-21, 1995
Huseni et al., “Anti-tumor efficacy and biomarker evaluation of agonistic anti-OX40 antibodies in preclinical models,” Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2(Suppl 3), P105, 2014
Infante et al., “A phase Ib dose escalation study of the OX40 agonist MOXR0916 and the PD-L1 inhibitor atezolizumab in patients with advanced solid tumors,” J Clin Oncol. 34(suppl;abstr 101), 2016
John et al., “Blockade of PD1 immunosuppression boosts CAR T-cell therapy,” OncoImmunology 2, e26286, 3 pages, 2013
Johnson et al., “A Cancer Research UK phase I study evaluating safety, tolerability, and biological effects of chimeric anti-CD40 monoclonal antibody (MAb), Chi Lob 7/4,” J Clin Oncol. 28, 2507, 2010.
Johnson et al., “Clinical and Biological Effects of an Agonist Anti-CD40 Antibody: A Cancer Research UK Phase I Study,” Clin Cancer Res 21, 1321-28, 2015
Judge & MacLachlan, “Overcoming the innate immune response to small interfering RNA,” Hum Gene Ther. 2008;19:111－24.
Kaczmarek et al., “Advances in the delivery of RNA therapeutics: from concept to clinical reality,” Genome Medicine 2017; 9:60, 16 pages
Kanasty et al., “Delivery materials for siRNA therapeutics,” Nat. Mater. 12, 967-77, 2013
Kauffman et al., “Optimization of lipid nanoparticle formulations for mRNA delivery in vivo with fractional factorial and definitive screening designs,” Nano Lett. 15, 7300-06, 2015
Kauffman et al., “Efficacy and immunogenicity of unmodified and pseudouridine-modified mRNA delivered systemically with lipid nanoparticles in vivo,” Biomaterials. 2016;109:78－87.
Kaufmann et al., “Chemovirotherapy of Malignant Melanoma with a Targeted and Armed Oncolytic Measles Virus,” J. Invest. Dermatol. 133, 1034-42, 2013
Kavikansky & Pavlick, “Beyond Checkpoint Inhibitors: The Next Generation of Immunotherapy in Oncology,” Amer. J. Hematol. Oncol. 13, 9-20, 2017
Khubchandani et al., “Dacetuzumab, a humanized mAb against CD40 for the treatment of hematological malignancies,” Curr Opin Investig Drugs 10, 579－87, 2009.
Khuri et al., “A controlled trial of intratumoral ONYX-015, a selectively-replicating adenovirus, in combination with cisplatin and 5-fluorouracil in patients with recurrent head and neck cancer,” Nat. Med. 6, 879-85, 2000
Kisielow et al., "Expression of lymphocyte activation gene 3 (LAG-3) on B cells is induced by T cells". European Journal of Immunology 35 (7): 2081－8, 2005
Kontermann, “Half-life extended biotherapeutics,” Expert Opin. Biol. Ther. 16, 903-15, 2016.
Kozielski et al., “A bioreducible linear poly(β-amino ester) for siRNA delivery,” Chem. Commun. (Camb). 49, 5319-21, 2013
Lawler et al., “Oncolytic Viruses in Cancer Treatment,” JAMA Oncol. 3, 841-49, 2017 (published on-line July 21, 2016)
Le Mercier et al., “VISTA Regulates the Development of Protective Antitumor Immunity,” Cancer Res 2014;74:1933-1944
Leone et al., “A2aR antagonists: Next generation checkpoint blockade for cancer immunotherapy,” Computational and Structural Biotechnology Journal 13, 265-72, 2015
Leus et al., “VCAM-1 specific PEGylated SAINT-based lipoplexes deliver siRNA to activated endothelium in vivo but do not attenuate target gene expression,” Int. J. Pharm. 469, 121-31, 2014
Li et al., “Discovery of peptide inhibitors targeting human programmed death 1 (PD1) receptor,” Oncotarget 7, 64967-76, August 12, 2016
Li et al., “Effects of chemically modified messenger RNA on protein expression,” Bioconjug Chem. 2016;27:849－53.
Liang, “Oncorine, the World First Oncolytic Virus Medicine and its Update in China,” Curr. Cancer Drug Targets 18, 171-76, 2018
Lichtenegger et al., “Targeting LAG-3 and PD1 to Enhance T Cell Activation by Antigen-Presenting Cells,” Front. Immunol. 9, 385, doi: 10.3389/fimmu.2018.00385.
Linch et al., “OX40 agonists and combination immunotherapy: putting the pedal to the metal,” Frontiers in Oncology 5, 14 pages, 2015
Liu et al., “Immune-checkpoint proteins VISTA and PD1 nonredundantly regulate murine T-cell responses,” Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 112, 6682-87, 2015
Lorence et al., “Phase 1 clinical experience using intravenous administration of PV701, an oncolytic Newcastle disease virus,” Curr. Cancer Drug Targets 7, 157-67, 2007
Lorenz et al., “Steroid and lipid conjugates of siRNAs to enhance cellular uptake and gene silencing in liver cells,” Bioorganic Med. Chem. Lett. 14, 4975-77, 2004
Love et al., “Lipid-like materials for low-dose, in vivo gene silencing,” Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA) 107, 1864-69, 2010
Lu et al., “Replicating retroviral vectors for oncolytic virotherapy of experimental hepatocellular carcinoma,” Oncol. Rep. 28, 21-26, 2012
Lundstrom, “Oncolytic Alphaviruses in Cancer Immunotherapy,” Vaccines 5, pages 1-17, 2017
Lynn & Langer, “Degradable poly(β-amino esters): synthesis, characterization, and self-assembly with plasmid DNA,” J. Am. Chem. Soc. 122, 10761-18, 2000
Magiera-Mularz et al., “Bioactive macrocyclic inhibitors of the PD1/PD-L1 immune checkpoint,” Angewandte Chemie Int. Ed. 10.1002/anie.201707707, e-published September 26, 2017
Mao et al., “Pathological α-synuclein transmission initiated by binding lymphocyte-activation gene 3,” Science 353, aah3374, 2016
Maute et al., “Engineering high-affinity PD1 variants for optimized immunotherapy and immuno-PET imaging,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, E6506-E6514, published online November 10, 2015
McDonald et al., “A measles virus vaccine strain derivative as a novel oncolytic agent against breast cancer,” Breast Cancer Treat. 99, 177-84, 2006
McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, New York, N.Y., 1973
Mediavilla-Varela et al., “A Novel Antagonist of the Immune Checkpoint Protein Adenosine A2a Receptor Restores Tumor-Infiltrating Lymphocyte Activity in the Context of the Tumor Microenvironment,” Neoplasia 19, 530-36, 2017
Mellemgaard et al., “Combination immunotherapy with IDO vaccine and PD1 inhibitors in advances HSCLC,” DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.TPS2610 Journal of Clinical Oncology 35, no. 15_suppl - published online before print, 2017
Merrifield, “Solid phase peptide synthesis I: Synthesis of a tetrapeptide,” J. Am. Chem. Soc. 85:2149-54, 1963
Messenheimer et al., “Timing of PD1 Blockade Is Critical to Effective Combination Immunotherapy with Anti-OX40,” Clin. Cancer Res. 23, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2677 Published October 2017
Michaelson et al., “Preclinical evaluation of JTX-2011, an anti-ICOS agonist antibody,” , Abstract 573, Proceedings: AACR 107th Annual Meeting 2016; April 16-20, 2016; New Orleans, LA
Morrissey et al., “Immunotherapy and Novel Combinations in Oncology: Current Landscape, Challenges, and Opportunities,” Clinical and Translational Science 9, 89-104, 2016
Morrissey et al., “Potent and persistent in vivo anti-HBV activity of chemically modified siRNAs,” Nat. Biotechnol. 23, 1002-07, 2005
Moschos et al., “Lung delivery studies using siRNA conjugated to TAT(48-60) and penetratin reveal peptide induced reduction in gene expression and induction of innate immunity,” Bioconjug. Chem. 18, 1450-59, 2007
Nair et al., “Multivalent N-acetylgalactosamine-conjugated siRNA localizes in hepatocytes and elicits robust RNAi-mediated gene silencing,” J. Am. Chem. Soc. 136, 16958-61, 2014
Neurath et al., eds., The Proteins, Vol. II, 3d ed., pp. 105-237, Academic Press, New York, NY (1976)
Nishina et al., “Efficient in vivo delivery of siRNA to the liver by conjugation of alphatocopherol.,” Mol. Ther. 16, 734-40, 2008
Ott et al., “Combination immunotherapy: a road map,” J. ImmunoTherapy of Cancer 5, 16, 2017
Pack et al., “Design and development of polymers for gene delivery,” Nat. Rev. Drug discov. 4, 581-93, 2005
Patel et al., “Recent Advances in Protein and Peptide Drug Delivery: A Special Emphasis on Polymeric Nanoparticles,” Protein. Pept. Lett. 21, 1102-20, 2014
Patil et al., “Targeting Immune Cell Checkpoints During Sepsis,” Int. J. Mol. Sci. 18, 2413, 2017.
Penchala et al., “A biomimetic approach for enhancing the in vivo half-life of peptides,” Nat. Chem. Biol. 11, 793－98, 2015
Phuangsab et al., “Newcastle disease virus therapy of human tumor xenografts: antitumor effects of local or systemic administration,” Cancer Lett. 172, 27-36, 2001
Prakash et al., “Positional effect of chemical modifications on short interference RNA activity in mammalian cells,” J Med Chem. 2005;48:4247－53
Pratt & MacRae, “The RNA-induced silencing complex: a versatile gene-silencing machine,” J Biol Chem. 2009;284:17897－901
Rehman et al., “Mechanism of polyplex- and lipoplexmediated delivery of nucleic acids: real-time visualization of transient membrane destabilization without endosomal lysis,” ACS Nano. 7, 3767-77, 2013
Rivera et al., “Hair Repigmentation During Immunotherapy Treatment With an Anti-Programmed Cell Death 1 and Anti-Programmed Cell Death Ligand 1 Agent for Lung Cancer,” JAMA Dermatol. 153, 1162-65, 2017
Rodriguez et al., “Design and implementation of a high yield production system for recombinant expression of peptides,” Microbial Cell Factories 13, 65, 10 pages, 2014
Rudin et al., “Phase I clinical study of Seneca Valley Virus (SVV-001), a replication-competent picornavirus, in advanced solid tumors with neuroendocrine features,” Clin. Cancer Res. 17, 888-95, 2011
Sahin et al., “mRNA-based therapeutics－developing a new class of drugs,” Nat Rev Drug Discov. 2014;13:759－80
Sakuishi et al., “Targeting Tim-3 and PD1 pathways to reverse T cell exhaustion and restore anti-tumor immunity,” J. Exp. Med. 20, 2187-94, 2010
Schaer et al., “Modulation of GITR for cancer immunotherapy,” Curr Opin Immunol. 24, 217-24, 2012
Schroeder et al., “Lipid-based nanotherapeutics for siRNA delivery,” J. Int. Med. 267, 9-21, 2010
Sharma & Allison, “Immune Checkpoint Targeting in Cancer Therapy: Toward Combination Strategies with Curative Potential,” Cell 161, 205-14, 2015
Shindo et al., “Combination Immunotherapy with 4-1BB Activation and PD1 Blockade Enhances Antitumor Efficacy in a Mouse Model of Subcutaneous Tumor,” Anticancer Res. 35, 129-36, 2015
Shrimali et al., “Concurrent PD1 Blockade Negates the Effects of OX40 Agonist Antibody in Combination Immunotherapy through Inducing T-cell Apoptosis,” Cancer Immunol Res 5(9), pages OF1-12, August 28, 2017
Skalniak et al., “Small-molecule inhibitors of PD1/PD-L1 immune checkpoint alleviate the PD-L1-induced exhaustion of T-cells,” Oncotarget, Advance Publications, August 7, 2017, 15 pages
Smith, “Pigmented skin lesions lightened during melanoma immunotherapy,” http://www.mdedge.com/edermatologynews/article/132598/melanoma/pigmented-skin-lesions-lightened-during-melanoma, March 2, 2017
Soutschek et al., “Therapeutic silencing of an endogenous gene by systemic administration of modified siRNAs,” Nature. 2004;432:173－78
Spodzieja et al., “Design of short peptides to block BTLA/HVEM interactions for promoting anticancer T-cell responses,” PLoS ONE 12(6): e0179201, 17 pages, 2017
Stojdl et al., “Exploiting tumor-specific defects in the interferon pathway with a previously unknown oncolytic virus,” Nat. Med. 6, 821-25, 2000
Stojdl et al., “VSV strains with defects in their ability to shutdown innate immunity are potent systemic anti-cancer agents,” Cancer Cell 4, 263-75, 2003
Stuart & Young, Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Company, Rockford, IL, 1984
Tigue et al., “MEDI1873, a potent, stabilized hexameric agonist of human GITR with regulatory T-cell targeting potential,” ONCOIMMUNOLOGY 6(3), e1280645 (14 pages), February 3, 2017
Triebel et al., “LAG3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4,” J. Exp. Med. 171, 1393-405, 1990
Tsutsumi et al., “Evaluation of polyamidoamine dendrimer/alpha-cyclodextrin conjugate (generation 3, G3) as a novel carrier for small interfering RNA (siRNA),” J. Control. Release 119, 349-59, 2007
Tuck, “Development of Small Molecule Checkpoint Inhibitors,” Immune Checkpoint Inhibitors Symposium, 28 pages, March 14-16, 2017
Tzeng et al., “Cystamine-terminated poly(beta-amino ester)s for siRNA delivery to human mesenchymal stem cells and enhancement of osteogenic differentiation,” Biomaterials 33, 8142-51, 2012
Tzeng et al., “PD1 blockage reverses immune dysfunction and hepatitis B viral persistence in a mouse animal model,” PLoS One 7(6):e39179, 2012
Van Dessel et al., “Potent and tumor specific: arming bacteria with therapeutic proteins,” Ther. Deliv. 6, 385-99, 2015
Vonderheide and Glennie, “Agonistic CD40 antibodies and cancer therapy,” Clin. Cancer Res. 19, 1035-43, 2013
Vonderheide et al., “Clinical activity and immune modulation in cancer patients treated with CP-870,893, a novel CD40 agonist monoclonal antibody,” J Clin Oncol. 25, 876－83, 2007
Wang et al., “Anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitors: a review of design and discovery,” Med. Chem. Commun. 5, 1266-79, 2014
Wang et al., “VISTA, a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses,” J. Exp. Med. 208, 577-92, 2011
Wang et al., “Fibrinogen-like Protein 1 is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3,” Cell 176, 334-47, 2019
Wittrup & Lieberman, “Knocking down disease: a progress report on siRNA therapeutics,” Nat Rev Genet. 2015;16:543－52
Won et al., “Missing pieces in understanding the intracellular trafficking of polycation/DNA complexes,” J. Control. Release 139, 88-93, 2009
Workman et al., "LAG-3 regulates plasmacytoid dendritic cell homeostasis," Journal of Immunology 182 (4): 1885－91, 2009
Xia et al., “Antibody-mediated targeting of siRNA via the human insulin receptor using avidin － biotin technology.,” Mol. Pharm. 6, 747-51, 2009
Yang et al., “Oral vaccination with salmonella simultaneously expressing Yersinia pestis F1 and V antigens protects against bubonic and pneumonic plague,” J Immunol. 178, 1059-67, 2007
Ye et al., “T-cell exhaustion in chronic hepatitis B infection: current knowledge and clinical significance,” Cell Death Dis. 19, e1694, 2015
Young et al., “Co-inhibition of CD73 and A2AR Adenosine Signaling Improves Anti-tumor Immune Responses,” Cancer Cell 30, 391-403, 2016
Yu et al., “Disposition and pharmacology of a GalNAc3-conjugated ASO targeting human lipoprotein(a) in mice,” Mol. Ther. Nucleic Acids 5, e317, 2016
Zarganes-Tzitzikas et al., “Inhibitors of programmed cell death 1 (PD1): a patent review,” Expert Opinion on Therapeutic Patents 26, 973-77, published on-line July 6, 2016
Zhan et al., “From monoclonal antibodies to small molecules: the development of inhibitors targeting the PD1/PD-L1 pathway,” Drug Discovery Today 21, 1027-36, June 2016
Zorzi et al., “Acylated heptapeptide binds albumin with high affinity and application as tag furnishes long-acting peptides,” Nature Communications 8, 16092, 2017

Claims (16)

  1. （ａ）第１のペプチド、（ｂ）前記第１のペプチドのＣ末端に共有結合されたＰＥＧリンカー、および（ｃ）前記第２のペプチドのＮ末端おいて前記ＰＥＧリンカーに共有結合された第２のペプチドを含む化合物であって、ここで：
    （ｉ）前記第１のペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、および配列番号４からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するか；
    （ｉｉ）前記第１のペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号１、配列番号２、および配列番号３からなる群より選択されるアミノ酸配列するか；
    （ｉｉｉ）前記第１のペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号１および配列番号２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するか；または
    （ｉｖ）前記第１のペプチドは、配列番号４のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号１および配列番号２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、
    化合物。
  2. 前記第１のペプチドは、Ｎ末端改変を含む、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記第２のペプチドは、Ｃ末端改変を含む、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 前記第１のペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列を有し、前記第１のペプチドは、そのＮ末端においてＤ－セリンを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 前記第２のペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、そのＮ末端においてＤ－セリンを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. （ｉ）前記第１のペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列を有するか；
    （ｉｉ）前記第１のペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号１および配列番号２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するか；
    （ｉｉｉ）前記第１のペプチドは、配列番号４のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列を有するか；または
    （ｉｖ）前記第１のペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号３および配列番号４からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、
    請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. （ｉ）前記第１のペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列を有するか；
    （ｉｉ）前記第１のペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号１および配列番号２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するか；または
    （ｉｉｉ）前記第１のペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列を有し、前記第２のペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列を有する、
    請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  8. （ａ）請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物；および
    （ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、
    を含む薬学的組成物。
  9. 過剰増殖性障害の進行を阻害する、敗血症の進行を阻害する、感染性疾患の進行を阻害する、ワクチンへの応答を増強する、またはシヌクレイノパチーの進行を阻害する方法であって、前記方法は、その必要性のある個体に、有効量の請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する方法。
  10. 前記薬学的組成物は、過剰増殖性障害の進行を阻害するために投与される、請求項９に記載の方法。
  11. 前記過剰増殖性障害は、がんである、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記化合物は、敗血症の進行を阻害するために投与される、請求項９に記載の方法。
  13. 前記化合物は、感染性疾患の進行を阻害するために投与される、請求項９に記載の方法。
  14. 前記化合物は、ワクチンへの応答を増強するために投与される、請求項９に記載の方法。
  15. 前記化合物は、シヌクレイノパチーの進行を阻害するために投与され、前記化合物は、請求項６に記載の化合物である、請求項９に記載の方法。
  16. 前記シヌクレイノパチーは、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、純粋自律神経不全症（ＰＡＦ）、および多系統萎縮症（ＭＳＡ）からなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
JP2022574459A 2020-06-04 2021-06-03 免疫調節性化合物 Pending JP2023529839A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063034554P 2020-06-04 2020-06-04
US63/034,554 2020-06-04
PCT/US2021/035580 WO2021247789A1 (en) 2020-06-04 2021-06-03 Immunomodulatory compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023529839A true JP2023529839A (ja) 2023-07-12
JPWO2021247789A5 JPWO2021247789A5 (ja) 2024-06-10

Family

ID=76695836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022574459A Pending JP2023529839A (ja) 2020-06-04 2021-06-03 免疫調節性化合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11338040B2 (ja)
EP (1) EP4161952A1 (ja)
JP (1) JP2023529839A (ja)
AU (1) AU2021283353A1 (ja)
CA (1) CA3185657A1 (ja)
WO (1) WO2021247789A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4188947A2 (en) 2020-07-31 2023-06-07 Leidos, Inc. Lag3 binding peptides
AU2021361844A1 (en) * 2020-10-12 2023-06-15 Leidos, Inc. Immunomodulatory peptides

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001523958A (ja) 1997-03-21 2001-11-27 ブライハム アンド ウィミンズ ホスピタル，インコーポレイテッド 免疫療法のｃｔｌａ−４結合ペプチド
BR9909918A (pt) 1998-05-06 2000-12-26 Upjohn Co Método para a liberação de um hormÈnio de crescimento ou citocina de proteìna, peptìdeo ou polipeptìdeo fisiologicamente ativos a um vertebrado não-humano
CN1902227A (zh) 2003-10-03 2007-01-24 布赖汉姆妇女医院 Tim－3配体及其方法
KR20120090037A (ko) 2009-07-31 2012-08-16 메다렉스, 인코포레이티드 Ｂｔｌａ에 대한 완전 인간 항체
WO2011100841A1 (en) 2010-02-16 2011-08-25 Valorisation-Recherche, Limited Partnership Pd-1 modulation and uses thereof for modulating hiv replication
EP2536267B1 (en) 2010-02-18 2015-07-22 Athenix Corp. AXMI221z, AXMI222z, AXMI223z, AXMI224z, AND AXMI225z DELTA-ENDOTOXIN GENES AND METHODS FOR THEIR USE
CN107098958B (zh) 2010-03-26 2021-11-05 达特茅斯大学理事会 Vista调节性t细胞介体蛋白、vista结合剂及其用途
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
US20130267515A1 (en) 2010-10-26 2013-10-10 Alberta Health Services Combination comprising an atp analog and an adenosine receptor antagonist or a nucleobase/nucleoside analog for the treatment of cancer
CN102085735B (zh) 2010-11-09 2013-03-27 浙江大东南包装股份有限公司 一种多功能bopp烟用包装膜及其制造方法
WO2012116714A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Curevac Gmbh Vaccination in elderly patients
EP2717895A1 (en) 2011-06-08 2014-04-16 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic compounds for immunomodulation
WO2013132317A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Aurigene Discovery Technologies Limited Peptidomimetic compounds as immunomodulators
CN104245726A (zh) 2012-03-29 2014-12-24 奥瑞基尼探索技术有限公司 来自人pd1的bc环的免疫调节环状化合物
CA2884704C (en) 2012-09-07 2023-04-04 Randolph J. Noelle Vista modulators for diagnosis and treatment of cancer
NZ631405A (en) 2012-10-02 2017-01-27 Bristol Myers Squibb Co Combination of anti-kir antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat cancer
BR112015018989B1 (pt) 2013-02-22 2023-11-14 Curevac Ag Combinação de vacina/inibidor da via de pd-1, inibidor da via de pd-1 e vacina de rna
US9320706B2 (en) 2013-03-13 2016-04-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
US9295647B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
WO2014209804A1 (en) 2013-06-24 2014-12-31 Biomed Valley Discoveries, Inc. Bispecific antibodies
CN104072615B (zh) 2014-01-26 2016-08-24 中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所 一种能阻断Tim-3信号通路的人Tim-3融合蛋白
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
CA2938566A1 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Incyte Corporation Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer
US10899840B2 (en) 2014-02-04 2021-01-26 Pfizer Inc. Combination of a PD-1 antagonist and a 4-1BB agonist for treating cancer
KR102504758B1 (ko) 2014-07-16 2023-02-28 트랜스진 종양 세포 붕괴성 바이러스와 면역 체크포인트 조절제의 배합물
JO3663B1 (ar) 2014-08-19 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين
US10695426B2 (en) 2014-08-25 2020-06-30 Pfizer Inc. Combination of a PD-1 antagonist and an ALK inhibitor for treating cancer
CN107106638A (zh) 2014-10-14 2017-08-29 激流生物科学有限公司 具有抗炎特性的肽
JP6625627B2 (ja) 2014-10-14 2019-12-25 ハロザイム インコーポレイテッド アデノシンデアミナーゼ−２（ａｄａ２）、その変異体の組成物およびそれを使用する方法
WO2017023753A1 (en) 2015-07-31 2017-02-09 University Of Florida Research Foundation, Inc. Hematopoietic stem cells in combinatorial therapy with immune checkpoint inhibitors against cancer
TWI756187B (zh) 2015-10-09 2022-03-01 美商再生元醫藥公司 抗ｌａｇ３抗體及其用途
US9957325B2 (en) 2015-10-13 2018-05-01 Formurex, Inc. Synthetic antibody mimic peptides
CN105504018B (zh) * 2016-01-13 2019-01-04 郑州大学 Lag-3亲和肽n13、制备方法及其应用
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
JP6928083B2 (ja) 2016-09-15 2021-09-01 レイドス， インコーポレイテッド Ｐｄ−１ペプチド阻害剤
US10799555B2 (en) 2016-09-15 2020-10-13 Leidos, Inc. PD-1 peptide inhibitors
AU2018273958B2 (en) * 2017-05-25 2022-07-21 Leidos, Inc. PD-1 and CTLA-4 dual inhibitor peptides
CN107383174B (zh) 2017-08-21 2019-01-18 生工生物工程（上海）股份有限公司 一种能与pd-1特异性结合的肿瘤抑制肽及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
CA3185657A1 (en) 2021-12-09
EP4161952A1 (en) 2023-04-12
US20210379189A1 (en) 2021-12-09
WO2021247789A1 (en) 2021-12-09
AU2021283353A1 (en) 2023-02-02
US11338040B2 (en) 2022-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018273958B2 (en) PD-1 and CTLA-4 dual inhibitor peptides
US20230414703A1 (en) PD-1 Peptide Inhibitors
US11338040B2 (en) Immunomodulatory compounds
CA3091414A1 (en) Pd-1 peptide inhibitors
US20220395554A1 (en) LAG3 Binding Peptides
Futami et al. Design of cytotoxic ribonucleases by cationization to enhance intracellular protein delivery
US11578102B2 (en) LAG3 binding peptides
US11987646B2 (en) Immunomodulatory peptides

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240531

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240531