JP2020180149A - 抗炎症性組成物 - Google Patents

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Abstract

【課題】ヒト及び他の哺乳類における過度の炎症を伴う疾患を治療するためのペプチド含有組成物の提供。【解決手段】ペプチドを含む抗炎症性組成物であって、３〜２４アミノ酸残基の長さであり、交互のＸmモジュール及びＹnモジュールからなるストリアパシック領域を含み、ｍ及びｎは、異なるモジュールを識別する正の整数であり、各Ｘmモジュールは、式Ｘma−Ｘmb−Ｘmc−Ｘmd−Ｘmeの配列からなり、Ｘma〜Ｘmeは、それぞれ親水性アミノ酸、及び親水性アミノ酸模倣体からなる群から選択され、各Ｙnモジュールは、式Ｙna−Ｙnb−Ｙnc−Ｙnd−Ｙneの配列からなり、Ｙna〜Ｙneは、それぞれ疎水性アミノ酸、及び疎水性アミノ酸模倣体からなる群から選択され、前記ペプチドは、ＮＦｋＢのクラスＩＩタンパク質の二量化部位に結合する、抗炎症性組成物。【選択図】図１

Description

本発明の態様は、抗炎症活性を有するペプチド、１つ以上の該ペプチドを含む組成物、ならびに動物、特にヒト及び他の哺乳類における過度の炎症を伴う疾患を治療するための該ペプチドの使用に関する。
通常の状態では、炎症は、動物の傷害からの回復を助ける過程である。急性炎症は、有害な刺激に対する組織の最初の反応である。それは、マクロファージ、樹状細胞、組織球、クッパー細胞、及びマスト細胞等の傷害組織に存在する細胞が、傷害に関連する分子を感知し、活性化する際に開始する複雑で高度に調節された過程を含む。活性化時、これらの細胞は、血管拡張物質等の炎症性メディエータを放出する。該血管拡張物質は、血流及び傷害周辺の血管の透過性の増大を誘発する。これは、次に、血液から傷害組織への血漿ならびに白血球（好中球及びマクロファージを含む）の移動の増大をもたらす。炎症性メディエータは一般に急速に分解されるため、急性炎症が持続するためには常に刺激が必要である。結果として、急性炎症は、有害な刺激が除去されると終了する。
細菌、ウイルス、物理的傷害、化学的傷害、がん、化学療法、及び放射線療法を含むがこれらに限定されない様々な媒介が、該具体的な媒介及びそれにさらされる動物の遺伝子構造に応じて、長期に及ぶ過度の炎症を引き起こすことがある。慢性炎症として知られるかかる炎症は、心臓病、がん、呼吸器疾患、脳卒中、アルツハイマー病等の神経疾患、糖尿病、及び腎臓病を含む多くの蔓延した衰弱性疾患に寄与する因子であると考えられている。慢性炎症の結果は、正常組織の破壊及びコラーゲンを多く含む結合組織でのその組織の置換である。瘢痕組織としても知られるコラーゲンを多く含む結合組織は、正常組織と比べて組織の機能の低下を呈する。持続する長期の瘢痕組織の形成は、次に線維症に至る。線維症は、肺、皮膚、肝臓、心臓、及び骨髄に影響を与える疾患の一般的な症状の１つであり、特発性肺線維症、強皮症、ケロイド、肝硬変、心筋線維症、糖尿病性腎症、骨髄異形成症候群、及び他の障害等の疾患における重要な因子である。
慢性炎症及び線維症の研究は、活性化媒介及び病変組織に関わらず、シグナル伝達タンパク質の共通ネットワークが炎症状態を確立するために共に機能する傾向があることを示している。このシグナル伝達タンパク質のネットワークとしては、多くの異なるサイトカイン、サイトカイン受容体、転写因子、及びマイクロＲＮＡが挙げられ、ＴＧＦβ、ＴＧＦβＲＩＩ、及びｍｉＲＮＡ１９ｂを含む。
慢性炎症及び線維症等の過度の炎症を伴う疾患についての知見の高まりにもかかわらず、かかる疾患に対する治療は依然として困難である。多くの薬物及び他の物質が、インビトロまたはインビボのいずれかで抗炎症活性を有することが示されているが、炎症によって引き起こされたり促進されたりする多くの症状に対する治療は依然としてない。さらに、多くの抗炎症療法は有害な副作用を伴う。従って、有害な副作用なしに炎症を抑える治療薬を特定する重大な必要性が依然として存在する。
国際公開第２００５／０４６７１４号
本発明は、一部分において、インビトロ及びインビボでの強力な抗炎症活性を有する新規なペプチドの発見に基づく。本発明はまた、一部分において、本発明のペプチドが１つ以上のシグナル伝達タンパク質、特に炎症性サイトカイン、マクロファージ阻害タンパク質、及びヒストン調節タンパク質上の極めて重要な機能領域に特異的に結合するという発見に基づく。本発明はまた、一部分において、本発明のペプチドが静脈内投与を可能にするのために十分に血液循環中で安定であるという発見に基づく。
従って、一態様において、本発明は、抗炎症性ポリペプチドを含む組成物を提供する。特定の実施形態では、該抗炎症性ポリペプチドは、３〜２４アミノ酸残基の長さであり、交互の疎水性及び親水性モジュールからなるストリアパシック（ｓｔｒｉａｐａｔｈｉｃ）領域を含む。特定の実施形態では、各親水性モジュールは、１つ以上（例えば、１〜５、１〜４、１〜３）の親水性アミノ酸残基の配列で構成されている。特定の実施形態では、各疎水性モジュールは、１つ以上（例えば、１〜５、１〜４、１〜３）の疎水性アミノ酸残基の配列で構成されている。
特定の実施形態では、抗炎症性ペプチドの該ストリアパシック領域は、ｍ個の親水性モジュールとｎ個の疎水性モジュールを含み、ｍとｎはそれぞれ正の整数である。例えば、特定の実施形態では、該ストリアパシック領域は、２つの親水性モジュールと２つの疎水性モジュール（２：２）、２つの親水性モジュールと３つの疎水性モジュール（２：３）、３つの親水性モジュールと２つの疎水性モジュール（３：２）、３つの親水性モジュールと３つの疎水性モジュール（３：３）、３つの親水性モジュールと４つの疎水性モジュール（３：４）、または４つの親水性モジュールと３つの疎水性モジュール（４：３）を含む。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドの該ストリアパシック領域は、少なくとも５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸残基の長さである。好ましい実施形態では、該ストリアパシック領域の長さは、７〜１２アミノ酸残基である。特定の実施形態では、該ストリアパシック領域は、当該ポリペプチドの長さの少なくとも２５％を構成する。例えば、特定の実施形態では、該ストリアパシック領域は、当該ポリペプチドの長さの少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％を構成する。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドのストリアパシック領域は、ヘリカル二次構造をとる。ヘリカル二次構造の例としては、３10−ヘリックス、α−ヘリックス、π−ヘリックス、及びポリプロリンヘリックスが挙げられる。他の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドのストリアパシック領域は、ベータストランド二次構造をとる。好ましい実施形態では、抗炎症性ポリペプチドのストリアパシック領域は、両親媒性コンホメーションを有する。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、本明細書に開示の構造式のいずれか１つ（例えば、式Ｉ〜ＬＩＩＩのいずれか１つ）に従う配列を有するストリアパシック領域を含むか、該領域から本質的になるか、または該領域からなる。特定の実施形態では、該抗炎症性ポリペプチドは、表３〜９に記載のポリペプチドのうちの１つである。他の実施形態では、該抗炎症性ポリペプチドは、表３〜表９に開示のポリペプチドのいずれか１つと少なくとも７０％、８０％、または９０％の相同性を有する。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、少なくとも１つのシグナル伝達タンパク質に結合する。好ましい実施形態では、該抗炎症性ポリペプチドは、少なくとも１つのシグナル伝達タンパク質にインビトロ及び／またはインビボで、該シグナル伝達タンパク質の活性を調節するために十分な親和性で結合する。該抗炎症性ポリペプチドが結合するシグナル伝達タンパク質の例としては、炎症性サイトカインとして機能するタンパク質、マクロファージ活性を阻害するタンパク質、またはヒストン機能を調節するタンパク質が挙げられる。特定の実施形態では、該抗炎症性ポリペプチドは、ＮＦｋＢのクラスＩＩタンパク質（例えば、ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ｃＲｅｌ、ＮＦ−ｋＢ１、及びＮＦ−ｋＢ２）、ＴＧＦβ、Ｎｏｔｃｈ受容体（例えば、Ｎｏｔｃｈ１）、Ｗｎｔ受容体（例えば、Ｗｎｔ８Ｒ）、ＴＲＡＩＬ、ＥＧＦＲ、インターロイキン受容体（例えば、ＩＬ６Ｒ、ＩＬ１０Ｒ）、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、ＣＤＫ６）、ＣＤ４７、ＳＩＲＰ−α、トランスグルタミナーゼ（例えば、ＴＧＭ２）、ＬＥＧＵＭＡＩＮ、ＣＤ２０９、ＦＡＳ、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１／ＣＤ２７９）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ７（ＭＫＫ７）、リボヌクレオチド還元酵素（ＲＮＲ）、及びヒストンメチルトランスフェラーゼからなる群から選択されるタンパク質標的に結合する。好ましい実施形態では、該抗炎症性ポリペプチドは、かかるシグナル伝達タンパク質の２つ、３つ、４つ、またはそれ以上に結合する。例えば、特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、ＮＦ−ｋＢのクラスＩＩタンパク質（例えば、ＲｅｌＢ）及び炎症性サイトカイン、マクロファージ活性の阻害剤、またはヒストン機能の調節剤として機能する他のシグナル伝達タンパク質のうちの少なくとも１つに結合する。好ましい実施形態では、該抗炎症性ポリペプチドは、ＮＦ−ｋＢのクラスＩＩタンパク質及び少なくとも１つの他のタンパク質標的に、インビボで両方の標的の活性を調節するために十分な各標的に対する結合親和性で結合する。好ましい実施形態では、該抗炎症性ポリペプチドは、ＮＦｋＢのクラスＩＩタンパク質（例えば、ＲｅｌＢ）の二量化部位に結合する。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、血液中の担体タンパク質（例えば、血清アルブミン）に結合する。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、例えば、リンカー、炭水化物、脂質、またはポリマー（例えば、ＰＥＧ）を含むように修飾される。特定の実施形態では、第一の抗炎症性ポリペプチドは、第二の抗炎症性ポリペプチドに結合され、二量体等の多量体を形成する。特定の実施形態では、該二量体はホモ二量体である。他の実施形態では、該二量体はヘテロ二量体である。特定の実施形態では、該リンカーはペプチドリンカーである。好ましい実施形態では、該ペプチドリンカーは、第一の抗炎症性ポリペプチドのＣ末端とのペプチド結合及び第二の抗炎症性ポリペプチドのＮ末端とのペプチド結合を形成する。特定の実施形態では、該リンカーは生分解性リンカーである。特定の実施形態では、該リンカーはジスルフィド結合である。特定の実施形態では、該ジスルフィド結合は、システイン残基の対によって形成される（例えば、ポリペプチドの各々からの１つのシステイン残基が結合されている）。
特定の実施形態では、該抗炎症性ポリペプチドは、別の抗炎症性ポリペプチド以外の分子に結合される。例えば、該抗炎症性ポリペプチドは、標識または化学療法剤に結合することができる。特定の実施形態では、該リンカーは生分解性リンカーである。特定の実施形態では、該リンカーはジスルフィド結合である（例えば、抗炎症性ポリペプチドのＣ末端またはＮ末端に位置するシステイン残基のスルフヒドリル基が関与する）。
別の態様において、本発明は、抗炎症性ポリペプチド及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、該医薬組成物は、単一の種類の抗炎症性ポリペプチドを含む。他の実施形態では、該医薬組成物は、２種以上の抗炎症性ポリペプチドの組合せを含む。好ましい実施形態では、該医薬組成物は、血液のタンパク質及び／または血中に見られる代謝産物を実質的に含まない。他の実施形態では、該医薬組成物は、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含む。好ましい実施形態では、該医薬組成物中に存在するすべての血清アルブミンは、組み換え技術によって産生されるもの、及び／または、血液のタンパク質及び／または血中に見られる代謝産物を実質的に含まないものである。特定の実施形態では、該医薬組成物は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ（例えば、１０〜４００ｍｇ、２０〜３００ｍｇ、または約２５〜２５０ｍｇ）の抗炎症性ポリペプチドを含む。
別の態様において、本発明は、対象を、抗炎症性ポリペプチドを含む組成物（例えば、医薬組成物）を該対象に投与することによって治療する方法を提供する。特定の実施形態では、該対象は、哺乳類（例えば、ヒト）等の動物である。特定の実施形態では、該対象は、高レベルの炎症性サイトカインを有するか、慢性炎症性疾患に罹患しているか、または慢性炎症性疾患を発症しやすい。特定の実施形態では、該慢性炎症性疾患は、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、大腸炎、クローン病、線維症、特発性肺線維症、喘息、角膜炎、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、自己免疫疾患、ネコまたはヒト免疫不全ウイルス（ＦＩＶまたはＨＩＶ）感染症、またはがんでありうる。特定の実施形態では、該がんは、結腸がん、乳がん、白血病、リンパ腫、卵巣がん、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、精巣がん、子宮頸がん、膀胱がん、子宮内膜がん、腎臓がん、黒色腫、または甲状腺もしくは脳のがんである。特定の実施形態では、該組成物は、化学療法剤、免疫療法剤、及び／または放射線療法との併用で投与される。
本発明の組成物ならびに方法の、これら及び他の特徴ならびに利点は、以下の説明及び添付の特許請求の範囲に記載されるか、またはこれらの中でより十分に明らかになろう。例えば、適切な抗炎症性ポリペプチドは、本明細書に記載の構造アルゴリズムを用いることによって特定されうる。さらに、記載の組成物ならびに方法の特徴及び利点は、該方法を実施することによって知り得、またはこの説明から明らかであろう。
ＮＦ−ｋＢのクラスＩＩタンパク質であるヒトＲｅｌＢの構造モデルを示す。 ＲＰ−１８２によって結合されるヒトＲｅｌＢの構造モデルを示す。 ＲＰ−１６６によって結合されるヒトＲｅｌＢの構造モデルを示す。 ＲＰ−１１３によって結合されるヒトＲｅｌＢの構造モデルを示す。 ＲＰ−３８７によって結合されるヒトＲｅｌＢの構造モデルを示す。 ＲＰ−２８９によって結合されるヒトＲｅｌＢの構造モデルを示す。 ＮＦ−Ｃｏｎｔｒ２によって結合されるヒトＲｅｌＢの構造モデルを示す。 ＮＦ−Ｃｏｎｔｒ３によって結合されるヒトＲｅｌＢの構造モデルを示す。 ポリペプチドＲＰ−１８２、ＲＰ−１６６、ＲＰ−１１３、及びＲＰ−２８９の構造モデルを示し、各モデルは、これらポリペプチドによって形成されるヘリックスと関連する極性及び非極性面弧（ｆａｃｉａｌ ａｒｃ）を示している。 ポリペプチドＲＰ−３８７、ＮＦ−Ｃｏｎｔｒ２、及びＮＦ−Ｃｏｎｔｒ３の構造モデルを示し、各モデルは、極性及び非極性アミノ酸残基を示している。ＲＰ−３８７によって形成されるヘリックスに関連する面弧も示す。 ＲｅｌＢの二量化ドメインの結合ポケットの構造モデルを示す。 ＲＰ−１８３によって結合されるＲｅｌＢの二量化ドメインの結合ポケットの構造モデルを示す。 ＲＰ−１８２によって結合されるヒストンメチルトランスフェラーゼ酵素の構造モデルを示す。 ＣＤ４７二量体（左のパネル）及びＲＰ−１８３によって結合されるＣＤ４７二量体の構造モデルを示す。 ＳＩＲＰ−α二量体（左のパネル）及びＲＰ−１８３によって結合されるＳＩＲＰ−α二量体の構造モデルを示す。 ＣＤ２０６（左側）及びＲＰ−１８２によって結合されるＣＤ２０６（右側）の構造モデルを示す。 ＴＧＭ２（左側）及びＲＰ−１８２によって結合されるＴＧＭ２（右側）の構造モデルを示す。 ＲＰ−１８３によって結合されるヒト血清アルブミンの構造モデルを示す。 媒体のみで処理（左のパネル）またはＲＰ−１８２で処理（右のパネル）したｐ５３／ＫＲＡＳマウス由来のＰＤ−１染色腫瘍細胞を示す。ＰＤ−１の発現は、ＲＰ−１８２処理マウスで減少する。 媒体のみで処理（各組の上のパネル）またはＲＰ−１８２で処理（各組の下のパネル）したｐ５３／ＫＲＡＳマウス由来のＰＤ−Ｌ１染色（左のパネル）及びＰＤ−Ｌ２染色（右のパネル）腫瘍細胞を示す。ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の発現は、ＲＰ−１８２処理マウスで減少する。 マウスの４つのコホートでの経時的なＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍の体積を示す。コホート１：媒体；コホート２：ゲムシタビン処理；コホート３：ＲＰ−１８２処理；コホート４：ＲＰ−１８２＋ゲムシタビン処理である。 マウスの４つのコホートでの経時的なＣ４２Ｂ腫瘍の体積を示す。コホート１：媒体；コホート２：ドセタキセル処理；コホート３：ＲＰ−１８２処理；コホート４：ＲＰ−１８２＋ドセタキセル処理である。
以下の説明は、本発明の完全な理解をもたらすための具体的な詳細を提供する。しかしながら、記載の抗炎症性ポリペプチド及び関連する対象の治療方法の態様を不明瞭にすることを避けるため、周知の構造、材料、過程、技術、及び操作は細部にわたっては示さず、説明もしない。さらに、当業者であれば、記載された抗炎症性ポリペプチド及び関連する対象の治療方法は、これらの具体的な詳細を使用することなく実践及び使用することができることが理解されよう。実際には、記載された抗炎症性ポリペプチド及び方法は、例示的なポリペプチド、組成物、及び方法を修飾することによって実現することができ、また、当業界で通常使用される他の処置、装置、及び技術と併せて使用することができる。
上述した通り、本明細書に開示の発明は、免疫調節ポリペプチド、特に免疫抑制特性を有するペプチド、及びかかる免疫調節ポリペプチドを対象、特に持続性の炎症を伴う医学的状態に罹患しているか、またはかかる医学的状態を発症するリスクにある対象に投与する方法に関する。
本発明は、「ＲＰペプチド」と呼ばれることもあり、以下に記載する構造アルゴリズムの要件を満たす抗炎症性ポリペプチドを提供する。本発明はまた、本明細書に開示の代表的なＲＰペプチドのいずれかと最低限度の相同性を共有する抗炎症性ポリペプチドを提供する。従って、本発明のペプチドまたはポリペプチドは、以下に記載する構造アルゴリズムを満たすか、または本明細書に（例えば、表３〜表９に）開示された代表的なＲＰペプチドのいずれかと最低限度の相同性を共有する抗炎症性ポリペプチドである。
「ペプチド」及び「ポリペプチド」という用語は、本明細書では同義に用いられ、アミノ酸残基で構成されるポリマーを指す。
本明細書で用いられる「アミノ酸残基」という用語は、任意の天然に存在するアミノ酸（ＬまたはＤ型）、非天然に存在するアミノ酸、またはアミノ酸模倣体（ペプトイドモノマー等）を指す。
ポリペプチドの「長さ」とは、該ポリペプチドを構成する端から端までの結合したアミノ酸残基の数であって、該ポリペプチドが含んでもよい非ペプチドリンカー及び／または修飾は除外する。
本明細書で用いられる「ストリアパシック領域」という用語は、疎水性モジュール及び親水性モジュールの交互配列を指す。「疎水性モジュール」は、１〜５個の疎水性アミノ酸残基からなるペプチド配列で構成されている。同様に、親水性モジュールは、１〜５個の親水性アミノ酸残基からなるペプチド配列で構成されている。
疎水性アミノ酸残基は、主に非極性の化学的性質を有する官能基（「側鎖」）によって特徴づけられる。かかる疎水性アミノ酸残基は、天然に存在（ＬまたはＤ型）することも非天然に存在することもある。または、疎水性アミノ酸残基は、主に非極性の化学的性質を有する官能基（「側鎖」）によって特徴づけられるアミノ酸模倣体でありうる。反対に、親水性アミノ酸残基は、主に極性（荷電または非荷電）の化学的性質を有する官能基（「側鎖」）によって特徴づけられる。かかる親水性アミノ酸残基は、天然に存在（ＬまたはＤ型）することも非天然に存在することもある。または、親水性アミノ酸残基は、主に極性（荷電または非荷電）の化学的性質を有する官能基（「側鎖」）によって特徴づけられるアミノ酸模倣体でありうる。親水性アミノ酸残基及び疎水性アミノ酸残基の例を下記表１に示す。適切な非天然に存在するアミノ酸残基及びアミノ酸模倣体は、当技術分野では既知である。例えば、Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ． （２０１３）、“Ａｎ Ｉｎｄｅｘ ｆｏｒ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｎｏｎ−Ｎａｔｕｒａｌ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ｆｏｒ Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ，” ＰＬｏＳ ＯＮＥ ８（７）：ｅ６７８４４を参照されたい。
ほとんどのアミノ酸残基は、疎水性または親水性のどちらかであると考えることができるが、いくつかは、それらの状況次第で疎水性または親水性のどちらかとして振る舞うことができる。例えば、それらの比較的弱い非極性特性のため、グリシン、プロリン、及び／またはシステインは、親水性アミノ酸残基として機能することもありうる。反対に、それらの嵩高いわずかに疎水性の側鎖のため、ヒスチジン及びアルギニンは疎水性アミノ酸残基として機能することもありうる。
本明細書で用いられる「抗炎症特性」という用語は、インシリコで、インビトロで、及び／またはインビボで評価することができ、タンパク質標的によって媒介される炎症性シグナルを低減もしくは阻害し、または低減もしくは阻害することが期待され、及び／または対象における炎症を低減もしくは阻害するポリペプチドの任意の特性を指す。
構造アルゴリズム
その最も基本的な形態では、構造アルゴリズムは、抗炎症性ペプチドに以下の特性を有することを要求する。
３〜２４アミノ酸残基の長さ、
当該ポリペプチドの少なくとも２５％の長さを構成するストリアパシック領域、及び
少なくとも１つの抗炎症特性。
抗炎症性ペプチド及び／またはそのストリアパシック領域は、３アミノ酸残基より長く、及び／または２４アミノ酸残基より短い長さを有することができる。従って、ポリペプチドに必要な長さは、例えば、３〜２０、３〜１８、３〜１６、３〜１４、３〜１２、４〜２０、４〜１８、４〜１６、４〜１４、４〜１２、５〜２０、５〜１８、５〜１６、５〜１４、５〜１２、６〜２０、６〜１８、６〜１６、６〜１４、６〜１２、７〜２０、７〜１８、７〜１６、７〜１４、または、特定の実施形態では、７〜１２アミノ酸残基でありうる。１２アミノ酸残基より長い抗炎症性ポリペプチドについては、ポリペプチドが１２以下のアミノ酸残基の長さであるストリアパシック領域を有するように、二次構造におけるキンク（例えば、プロリン残基によって産生されるような）を設計するために有利でありうる。抗炎症性ペプチドのストリアパシック領域は、ポリペプチドの長さの少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％を構成することができる。
抗炎症性ポリペプチドは、少なくとも２つの疎水性モジュールと１つ以上（例えば、２つまたは３つ）の親水性モジュールを含むストリアパシック領域を有することができる。または、抗炎症性ポリペプチドは、少なくとも３つの疎水性モジュールと２つ以上（例えば、３つまたは４つ）の親水性モジュールを含むストリアパシック領域；少なくとも２つの親水性モジュールと１つ以上（例えば、２つまたは３つ）の親水性モジュールを含むストリアパシック領域；または、少なくとも３つの親水性モジュールと２つ以上（例えば、３つまたは４つ）の疎水性モジュールを含むストリアパシック領域を有することができる。
上述した通り、ストリアパシック領域は、交互の親水性（Ｘm ）及び疎水性（Ｙn ）モジュールからなる。この中で、下付き文字ｍ及びｎは、異なるモジュールを識別する正の整数である。各Ｘm モジュールは、式Ｘma−Ｘmb−Ｘmc−Ｘmd−Ｘmeの配列からなる。Ｘmaは、天然に存在する親水性アミノ酸、非天然に存在する親水性アミノ酸、及び親水性アミノ酸模倣体からなる群から選択され、Ｘmb、Ｘmc、Ｘmd、及びＸmeは、それぞれ個別に存在しないか、または、天然に存在する親水性アミノ酸、非天然に存在する親水性アミノ酸、及び親水性アミノ酸模倣体からなる群から選択される。各Ｙn モジュールは、式Ｙna−Ｙnb−Ｙnc−Ｙnd−Ｙneの配列からなる。Ｙnaは、天然に存在する疎水性アミノ酸、非天然に存在する疎水性アミノ酸、及び疎水性アミノ酸模倣体からなる群から選択され、Ｙnb、Ｙnc、Ｙnd、及びＹneは、それぞれ個別に存在しないか、または、天然に存在する疎水性、非天然に存在する疎水性アミノ酸、及び疎水性アミノ酸模倣体からなる群から選択される。
特定の抗炎症性ポリペプチドにおいて、各Ｘm モジュールは、式Ｘma−Ｘmb−Ｘmc−Ｘmdまたは式Ｘma−Ｘmb−Ｘmcの配列からなる。同様に、特定の抗炎症性ポリペプチドにおいて、各Ｙn モジュールは、式Ｙna−Ｙnb−Ｙnc−Ｙndまたは式Ｙna−Ｙnb−Ｙncの配列からなる。
抗炎症性ペプチドは、以下からなる群から選択される式に対応するストリアパシック領域を含むことができる。
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c （式Ｉ）、
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c−Ｘ2a−Ｙ3a−Ｘ3a （式ＩＩ）、
Ｘ2a−Ｙ3a−Ｘ3a−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c （式ＩＩＩ）、
Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｙ2a−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｘ2c （式ＩＶ）、
Ｙ1a−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｙ2a−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｘ2c−Ｙ3a−Ｘ3a （式Ｖ）、
Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｘ2b （式ＶＩ）、
Ｙ1a−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ3a （式ＶＩＩ）、
Ｙ1a−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ3a−Ｙ3b−Ｘ3a （式ＶＩＩＩ）、
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ3a−Ｙ3b （式ＩＸ）、
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ3a−Ｘ3a （式Ｘ）、
Ｘ1a−Ｙ1a−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ3a−Ｘ3b−Ｙ3a−Ｙ3b （式ＸＩ）、
Ｘ1a−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ3a−Ｘ3b−Ｙ3a （式ＸＩＩ）、
Ｙ1a−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｘ2c−Ｙ3a−Ｙ3b （式ＸＩＩＩ）、
Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c （式ＸＩＶ）、
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｘ2c （式ＸＶ）、
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ3a （式ＸＶＩ）、
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b （式ＸＶＩＩ）、
Ｘ1a−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ3a （式ＸＶＩＩＩ）、
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｙ3a−Ｙ3b−Ｘ3a （式ＸＩＸ）、
Ｘ1a−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ2a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ3a−Ｘ3b−Ｙ3a−Ｙ3b （式ＸＸ）、
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ3a−Ｙ3b （式ＸＸＩ）、
Ｘ1a−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｘ2c−Ｙ2a−Ｘ3a−Ｙ3a−Ｙ3b （式ＸＸＩＩ）、
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｘ2c−Ｙ3a−Ｙ3b−Ｘ3a （式ＸＸＩＩＩ）、
Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ1a−Ｘ2a−Ｙ2a−Ｘ3a−Ｘ3b （式ＸＸＩＶ）、
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｘ2a−Ｙ3a−Ｘ3a−Ｘ3b （式ＸＸＶ）、
Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ1a−Ｘ2a−Ｙ2a−Ｘ3a−Ｘ3b−Ｙ3a−Ｙ3b−Ｙ3c （式ＸＸＶＩ）、
Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c （式ＸＸＶＩＩ）、
Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｘ1d−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｙ1d （式ＸＸＶＩＩＩ）、
Ｙ1a−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｘ1d−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c−Ｙ2d−Ｘ2a （式ＸＸＩＸ）、
Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｘ1d−Ｘ1e−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｙ1d−Ｙ1e （式ＸＸＸ）、
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c−Ｘ2a−Ｘ2b （式ＸＸＸＩ）、
Ｘ1a−Ｙ1a−Ｘ2a−Ｙ2a−Ｘ3a−Ｘ3b−Ｘ3c−Ｙ3a−Ｙ3b−Ｙ3c （式ＸＸＸＩＩ）、
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c （式ＸＸＸＩＩＩ）、
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｙ1d−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｘ1d （式ＸＸＸＩＶ）、
Ｘ1a−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｙ1d−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｘ2c−Ｘ2d−Ｙ2a （式ＸＸＸＶ）、
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｙ1d−Ｙ1e−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｘ1d−Ｘ1e （式ＸＸＸＶＩ）、
Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｘ2c−Ｙ2a−Ｙ2b （式ＸＸＸＶＩＩ）、
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｘ1a−Ｘ1c−Ｙ2a−Ｘ2a−Ｙ3a−Ｘ3a （式ＸＸＸＶＩＩＩ）、
Ｙ1a−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｘ1d−Ｘ1e−Ｙ2a （式ＸＸＸＩＸ）、
Ｙ1a−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｘ1d−Ｘ1e−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c−Ｙ2d （式ＸＬ）、
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｘ1d−Ｘ1e−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c （式ＸＬＩ）、
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｘ1d−Ｘ1e−Ｙ2a−Ｙ2b （式ＸＬＩＩ）、
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｙ1e−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｘ1d−Ｘ1e−Ｙ2a （式ＸＬＩＩＩ）、
Ｘ1a−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｙ1d−Ｙ1e−Ｘ2a （式ＸＬＩＶ）、
Ｘ1a−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｙ1d−Ｙ1e−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｘ2c−Ｘ2d （式ＸＬＶ）、
Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｙ1d−Ｙ1e−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｘ2c （式ＸＬＶＩ）、
Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｙ1d−Ｙ1e−Ｘ2a−Ｘ2b （式ＸＬＶＩＩ）、
Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｘ1d−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｙ1d−Ｙ1e−Ｘ2a （式ＸＬＶＩＩＩ）、
Ｙ1a−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｘ2a−Ｙ3a−Ｘ3a （式ＸＬＩＸ）、
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｙ3a−Ｙ3b−Ｘ3a−Ｙ4a （式Ｌ）、
Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ2a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c−Ｙ2d （式ＬＩ）、
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｙ1d−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｘ2b （式ＬＩＩ）、
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c−Ｘ2b−Ｙ3a−Ｘ3a−Ｙ4a （式ＬＩＩＩ）、及び
Ｙ1a−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｘ2a−Ｙ3a−Ｙ3b−Ｙ3c−Ｘ3a−Ｙ4a−Ｙ4b （式ＬＩＶ）
通常、抗炎症性ポリペプチドのストリアパシック領域（またはその一部）は、両親媒性コンホメーション（例えば、生理的条件下で）を有する。両親媒性と見なされるために、該ストリアパシック領域（またはその一部）は、常時両親媒性コンホメーションである必要はない。むしろ、該両親媒性コンホメーションは、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、もしくはそれ以上の確率で、または、抗炎症性ポリペプチドがＮＦ−ｋＢのクラスＩＩタンパク質（例えば、ＲｅｌＢ）等の標的分子に結合しているときに存在していれば十分である。多くの場合、該両親媒性コンホメーションは、ヘリカル構造等の特定の二次構造に関連する。従って、抗炎症性ポリペプチドのストリアパシック領域（またはその一部）は、両親媒性３10−ヘリカルコンホメーション、両親媒性α−ヘリカルコンホメーション、両親媒性π−ヘリカルコンホメーション、または両親媒性ポリプロリンヘリカルコンホメーションを有することができる。または、抗炎症性ポリペプチドのストリアパシック領域（またはその一部）は、両親媒性β−ストランドコンホメーションを有することができる。
両親媒性ヘリカルコンホメーション（例えば、３10−ヘリカル、α−ヘリカル、π−ヘリカル、またはポリプロリンヘリカルコンホメーション）を含むまたは有するストリアパシック領域を含む抗炎症性ペプチドについては、疎水性表面（「側面（ｓｉｄｅ）」は、面弧少なくとも１００°を有しうる。特定の実施形態では、該疎水性表面または側面の面弧は、少なくとも１２５°、１５０°、１７５°、２００°、２２５°、２５０°、２７５°、または３００°である。
特定の実施形態における抗炎症性ポリペプチドは、相対的に疎水性体積が大きいストリアパシック領域を有する。従って、該ストリアパシック領域は、最適に合計側鎖体積が少なくとも６００立方オングストロームの疎水性アミノ酸残基を含むことができる。特定の実施形態では、該ストリアパシック領域の疎水性アミノ酸残基は、疎水性側鎖体積が少なくとも６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００立方オングストローム、またはそれ以上である。または、もしくはさらに、該ストリアパシック領域は、疎水性アミノ酸残基の側鎖体積の合計の親水性アミノ酸残基の側鎖体積の合計に対する比によって特徴づけることができ、該比は、少なくとも０．７５またはそれ以上である。例えば、該比は、少なくとも０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、またはそれ以上であることができる。
相対的に疎水性側鎖の体積が大きいストリアパシック領域が望ましいため、該ストリアパシック領域の配列に１つ以上（例えば、２、３、４、５、またはそれ以上）の大きな疎水性アミノ酸残基を含むことが一般的には好ましい。反対に、該ストリアパシック領域の配列には２つ以下（例えば、１または０）の小さな疎水性アミノ酸残基を有することが一般的には好ましい。大きな疎水性アミノ酸残基の例としては、トリプトファン、フェニルアラニン、及びチロシンが挙げられる。さらに、特定の状況下で、ヒスチジンまたはアルギニンは大きな疎水性アミノ酸残基であると見なすことができる。小さな疎水性残基の例としては、グリシン、アラニン、セリン、システイン、バリン、スレオニン、及びプロリンが挙げられる。従って、抗炎症性ポリペプチドは、トリプトファン、フェニルアラニン、及びチロシンからなる群から選択される１つ以上（例えば、２、３、４、５、またはそれ以上）の疎水性残基を含むストリアパシック領域を有しうる。または、該抗炎症性ポリペプチドは、（ｉ）トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、及びヒスチジンからなる群、または（ｉｉ）トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、及びアルギニンからなる群から選択される１つ以上（例えば、２、３、４、５、またはそれ以上）の疎水性残基を含むストリアパシック領域を有しうる。特定の実施形態では、該抗炎症性ポリペプチドは、グリシン、アラニン、セリン、システイン、バリン、スレオニン、及びプロリンからなる群から選択される２つ以下（例えば、１または０）の疎水性残基を含むストリアパシック領域を有する。または、該抗炎症性ポリペプチドは、グリシン、アラニン、セリン、システイン、バリン、スレオニン、及びプロリンからなる群から選択される１つ以下の疎水性残基を含むストリアパシック領域を有しうる。他の選択肢では、該抗炎症性ポリペプチドは、グリシン残基、アラニン残基、セリン残基、システイン残基、バリン残基、スレオニン残基、及び／またはプロリン残基を含まないストリアパシック領域を有しうる。
また、抗炎症性ポリペプチドは、適度なレベルのカチオン性によって特徴づけられるストリアパシック領域（すなわち、正に荷電した側鎖を有するアミノ酸残基数を過剰に含まないストリアパシック領域）を有することが好ましい。正に荷電した側基（生理的条件を仮定）を有するアミノ酸残基の例としては、リシン、通常はアルギニン、及び時としてヒスチジンが挙げられる。負に荷電した側鎖（生理的条件を仮定）を有するアミノ酸残基の例としては、アスパラギン酸及びグルタミン酸が挙げられる。非荷電の側鎖（生理的条件を仮定）を有する親水性アミノ酸残基の例としては、アスパラギン及びグルタミンが挙げられる。従って、抗炎症性ポリペプチドは、５つ以下（例えば、４、３、２）のリシン残基を含むストリアパシック領域を有しうる。または、抗炎症性ポリペプチドは、リシン及びアルギニンからなる群から選択される５つ以下（例えば、４、３、２）のアミノ酸残基を含むストリアパシック領域を有しうる。他の選択肢では、抗炎症性ポリペプチドは、リシン、アルギニン、及びヒスチジンからなる群から選択される５つ以下（例えば、４、３、２）のアミノ酸残基を含むストリアパシック領域を有しうる。１つ以上（例えば、２つ以上）の正に荷電したアミノ酸残基を含むストリアパシック領域を有する抗炎症性ポリペプチドについては、該ストリアパシック領域がさらにいくつかの負に荷電した、または極性の非荷電アミノ酸残基を含むことが有利でありうる。例えば、抗炎症性ポリペプチドは、ポリペプチドの正味の荷電が＋２または＋１以下である（例えば、正に荷電したアミノ酸残基の数が、負に荷電したアミノ酸残基の数を１つまたは２つより多く超えない）ように、正及び負に荷電したアミノ酸残基の両方を含むストリアパシック領域を有しうる。または、抗炎症性ポリペプチドは、ポリペプチドの正味の荷電が＋２または＋１以下である（例えば、正に荷電したアミノ酸残基の数が１つまたは２つを超えない）ように、正に荷電した及び極性の非荷電アミノ酸残基の両方を含むストリアパシック領域を有しうる。他の選択肢では、抗炎症性ポリペプチドは、ポリペプチドの正味の荷電が＋２以下であるように、正に荷電した、負に荷電した、及び親水性の非荷電荷電アミノ酸残基をともに含むストリアパシック領域を有しうる。
ＲＰペプチドと他の分子（別のＲＰペプチド、金属イオン等を問わず）間の特定の不必要な相互作用を避けるため、ポリペプチド内の特定の種類のアミノ酸残基の数を制限することが有利な場合がある。例えば、システイン残基は、特定の条件（例えば、酸化環境）下でジスルフィド結合を形成するため、本発明のポリペプチド内のシステイン残基の数を、１つまたは２つ以下に、さらには全くなくすように制限することが有益である場合がある。ヒスチジン残基は、特定の条件（例えば、アルカリ性環境）下で金属をキレートするため、本発明のポリペプチド内のヒスチジン残基の数を、１つまたは２つ以下に、さらには全くなくすように制限することが有益である場合がある。さらに、プロリン残基は、二次構造要素（例えば、α−ヘリックス及びβ−ストランド）にキンクを導入する傾向があるため、本発明のポリペプチドのストリアパシック領域内のプロリン残基を除外するか、またはそれらの数を１つ以下に制限することが有益である場合がある。
クラスＩのポリペプチド
本発明の抗炎症性ポリペプチドは、クラスＩのポリペプチドでありうる。クラスＩのポリペプチドは、式Ｉ：
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c （式Ｉ）
で定義される配列の群から選択される配列を含むストリアパシック領域を含むか、該領域から本質的になるか、または該領域からなる。
式Ｉの各アミノ酸残基Ｙ1a、Ｙ1b、Ｙ1c、Ｙ2a、Ｙ2b、及びＹ2cは、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ａｌａ（Ａ）、及びＧｌｙ（Ｇ）からなる群から選択されうる。特定の実施形態では、式Ｉのアミノ酸残基Ｙ1a、Ｙ1b、Ｙ1c、Ｙ2a、Ｙ2b、及びＹ2cの少なくとも３、４、５、または６つは、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、及びＬｅｕ（Ｌ）からなる群から選択される。特定の実施形態では、式Ｉのアミノ酸残基Ｙ1a、Ｙ1b、Ｙ1c、Ｙ2a、Ｙ2b、及びＹ2cの少なくとも３、４、５、または６つは、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群から選択される。特定の実施形態では、式Ｉのアミノ酸残基Ｙ1a、Ｙ1b、Ｙ1c、Ｙ2a、Ｙ2b、及びＹ2cの２つ未満（及び特定の実施形態では１つまたはなし）は、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ａｌａ（Ａ）、及びＧｌｙ（Ｇ）からなる群から選択される。
式ＩのモジュールＹ1a−Ｙ1b−Ｙ1cは、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ（ＦＦＦ）、Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ（ＷＷＷ）、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ（ＹＹＹ）、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ（ＬＬＬ）、Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ（ＣＣＣ）、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ−Ｍｅｔ（ＭＭＭ）、Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｖａｌ（ＶＶＶ）、Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ（ＩＩＩ）からなる群から選択される配列を有しうる。または、式ＩのモジュールＹ1a−Ｙ1b−Ｙ1cは、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ（ＰＰＰ）、Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ（ＴＴＴ）、及びＡｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ（ＡＡＡ）からなる群から選択される配列を有しうる。特定の実施形態では、式ＩのモジュールＹ1a−Ｙ1b−Ｙ1cは、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ（ＦＦＦ）、Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ（ＷＷＷ）、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ（ＹＹＹ）、及びそれらの組合せ（例えば、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ（ＦＦＷ）、Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ（ＦＷＷ）、Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ（ＷＦＷ）、Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（ＷＷＦ）、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（ＦＦＹ）、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ（ＦＹＹ）、Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（ＹＦＹ）、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ（ＹＹＦ）、Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ（ＷＷＹ）、Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ（ＷＹＹ）、Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ（ＹＷＹ）、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ（ＹＹＷ）、Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ（ＦＷＹ）、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ（ＦＹＷ）、Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（ＷＦＹ）、Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ（ＷＹＦ）、Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（ＹＷＦ）、またはＴｙｒ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ（ＹＦＷ））からなる群から選択される配列を有する。
式ＩのモジュールＹ2a−Ｙ2b−Ｙ2cは、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ（ＦＦＦ）、Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ（ＷＷＷ）、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ（ＹＹＹ）、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ（ＬＬＬ）、Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ（ＣＣＣ）、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ−Ｍｅｔ（ＭＭＭ）、Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｖａｌ（ＶＶＶ）、及びＩｌｅ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ（ＩＩＩ）からなる群から選択される配列を有しうる。または、式ＩのモジュールＹ2a−Ｙ2b−Ｙ2cは、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ（ＰＰＰ）、Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ（ＴＴＴ）、及びＡｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ（ＡＡＡ）からなる群から選択される配列を有しうる。特定の実施形態では、式ＩのモジュールＹ2a−Ｙ2b−Ｙ2cは、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ（ＦＦＦ）、Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ（ＷＷＷ）、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ（ＹＹＹ）、及びそれらの組合せ（例えば、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ（ＦＦＷ）、Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ（ＦＷＷ）、Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ（ＷＦＷ）、Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（ＷＷＦ）、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（ＦＦＹ）、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ（ＦＹＹ）、Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（ＹＦＹ）、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ（ＹＹＦ）、Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ（ＷＷＹ）、Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ（ＷＹＹ）、Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ（ＹＷＹ）、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ（ＹＹＷ）、Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ（ＦＷＹ）、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ（ＦＹＷ）、Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（ＷＦＹ）、Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ（ＷＹＦ）、Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（ＹＷＦ）、またはＴｙｒ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ（ＹＦＷ））からなる群から選択される配列を有する。
従って、クラスＩの抗炎症性ポリペプチドは、ＦＦＦ−Ｘ1a−ＦＦＦ（配列番号１）、ＷＷＷ−Ｘ1a−ＷＷＷ（配列番号２）、ＹＹＹ−Ｘ1a−ＹＹＹ（配列番号３）、及びそれらの組合せからなる群から選択される配列を有するストリアパシック領域を含みうるか、該領域から本質的になりうるか、または該領域からなりうる。または、クラスＩの抗炎症性ポリペプチドは、ＬＬＬ−Ｘ1a−ＬＬＬ（配列番号４）、ＣＣＣ−Ｘ1a−ＣＣＣ（配列番号５）、ＭＭＭ−Ｘ1a−ＭＭＭ（配列番号６）、ＶＶＶ−Ｘ1a−ＶＶＶ（配列番号７）、及びＩＩＩ−Ｘ1a−ＩＩＩ（配列番号８）からなる群から選択される配列を有するストリアパシック領域を含みうるか、該領域から本質的になりうるか、または該領域からなりうる。かかるペプチドでは、Ｘ1aは、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、及びＬｙｓ（Ｋ）からなる群から選択されうるか、または、Ｘ1aは、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｎ（Ｎ）、及びＡｓｐ（Ｄ）からなる群から選択されうる。
クラスＩの抗炎症性ポリペプチドは、式ＩＩで定義される配列の群または式ＩＩＩで定義される配列の群から選択される配列を有するストリアパシック領域を含みうるか、該領域から本質的になりうるか、または該領域からなりうる。
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c−Ｘ2a−Ｙ3a−Ｘ3a （式ＩＩ）、
Ｘ2a−Ｙ3a−Ｘ3a−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c （式ＩＩＩ）
式ＩＩ及び式ＩＩＩで定義されるＹ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c配列は、式Ｉに関連して上述した配列のいずれかでありうる。式ＩＩならびに式ＩＩＩのＸ2a及びＸ3aは、それぞれ個別にＡｒｇ（Ｒ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｎ（Ｎ）、及びＡｓｐ（Ｄ）からなる群から選択されうる。または、式ＩＩならびに式ＩＩＩのＸ2a及びＸ3aは、それぞれ個別にＡｒｇ（Ｒ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、及びＬｙｓ（Ｋ）からなる群から選択されうる。他の選択肢では、式ＩＩならびに式ＩＩＩのＸ2a及びＸ3aは、それぞれ個別にＡｒｇ（Ｒ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、及びＧｌｎ（Ｑ）からなる群から選択されうる。他の選択肢では、式ＩＩならびに式ＩＩＩのＸ2a及びＸ3aは、それぞれ個別にＧｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｎ（Ｎ）、及びＡｓｐ（Ｄ）からなる群から選択されうる。他の選択肢では、式ＩＩ及び式ＩＩＩのＸ2aは、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、及びＬｙｓ（Ｋ）からなる群からされうるとともに、式ＩＩ及び式ＩＩＩのＸ3aは、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｎ（Ｎ）、及びＡｓｐ（Ｄ）からなる群から選択されうる。式ＩＩ及び式ＩＩＩのＹ3aは、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、及びＩｌｅ（Ｉ）からなる群から選択されうる。特定の実施形態では、式ＩＩ及び式ＩＩＩのＹ3aは、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、及びＬｅｕ（Ｌ）からなる群から選択される。
式ＩＩ及び式ＩＩＩのモジュールＸ2a−Ｙ3a−Ｘ3aは、ＥＦＱ、ＥＦＥ、ＥＦＮ、ＥＦＤ、ＮＦＱ、ＮＦＥ、ＮＦＮ、ＮＦＤ、ＱＦＱ、ＱＦＥ、ＱＦＮ、ＱＦＤ、ＤＦＱ、ＤＦＥ、ＤＦＮ、ＤＦＤ、ＥＷＱ、ＥＷＥ、ＥＷＮ、ＥＷＤ、ＮＷＱ、ＮＷＥ、ＮＷＮ、ＮＷＤ、ＱＷＱ、ＱＷＥ、ＱＷＮ、ＱＷＤ、ＤＷＱ、ＤＷＥ、ＤＷＮ、ＤＷＤ、ＥＹＱ、ＥＹＥ、ＥＦＮ、ＥＹＤ、ＮＹＱ、ＮＹＥ、ＮＹＮ、ＮＹＤ、ＱＹＱ、ＱＹＥ、ＱＹＮ、ＱＹＤ、ＤＹＱ、ＤＹＥ、ＤＹＮ、ＤＹＤ、ＥＬＱ、ＥＬＥ、ＥＬＮ、ＥＬＤ、ＮＬＱ、ＮＬＥ、ＮＬＮ、ＮＬＤ、ＱＬＱ、ＱＬＥ、ＱＬＮ、ＱＬＤ、ＤＬＱ、ＤＬＥ、ＤＬＮ、ＤＬＤ、ＲＦＲ、ＲＦＱ、ＲＦＥ、ＲＦＮ、ＲＦＤ、ＲＷＲ、ＲＷＱ、ＲＷＥ、ＲＷＮ、及びＲＷＤからなる群から選択されうる。
クラスＩの抗炎症性ポリペプチドは、表３に記載の配列、例えば、ＲＰ３９４、ＲＰ１０８−ＲＰ１２３、ＲＰ１２５−１３１、ＲＰ１３３、ＲＰ１３５−ＲＰ１４１、ＲＰ１４３−ＲＰ１４６、ＲＰ１４８−ＲＰ１５０、ＲＰ１５２−ＲＰ１６５、ＲＰ１７９、ＲＰ３９５、ＲＰ２１１、ＲＰ２３０、ＲＰ２３２、ＲＰ２５８、ＲＰ２６７、ＲＰ２６８、ＲＰ２７１、ＲＰ２７３、ＲＰ２８０−２８１、及びＲＰ２８７（すなわち、それぞれ配列番号３３〜９８）の群から選択される配列を含むか、該配列から本質的になるか、または該配列からなるストリアパシック領域を含みうるか、該領域から本質的になりうるか、または該領域からなりうる。特定の実施形態では、クラスＩの抗炎症性ポリペプチドは、ＲＰ１１３（配列番号３９）、ＲＰ１１８（配列番号４４）、及びＲＰ３９４（配列番号３３）からなる配列の群から選択される配列を含むか、該配列から本質的になるか、または該配列からなるストリアパシック領域を含みうるか、該領域から本質的になりうるか、または該領域からなりうる。
クラスＩＩのポリペプチド
本発明の抗炎症性ポリペプチドは、クラスＩＩのポリペプチドでありうる。クラスＩＩの抗炎症性ポリペプチドは、式ＶＩＩ：
Ｙ1a−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ3a （式ＶＩＩ）
で定義される配列の群から選択される配列を含むストリアパシック領域を含みうるか、該領域から本質的になりうるか、または該領域からなりうる。
式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｙ2aは、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ａｌａ（Ａ）、及びＧｌｙ（Ｇ）からなる群から選択されうる。特定の実施形態では、式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｙ2aは、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群から選択される。または、式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｙ2aは、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｉｌｅ（Ｉ）からなる群から選択されうる。
式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｙ2bは、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ａｌａ（Ａ）、及びＧｌｙ（Ｇ）からなる群から選択されうる。特定の実施形態では、式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｙ2bは、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群から選択される。または、式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｙ2bは、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｉｌｅ（Ｉ）からなる群から選択されうる。
式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｘ1bは、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、及びＨｉｓ（Ｈ）からなる群から選択されうる。または、式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｘ1bは、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択されうる。
式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｘ2aは、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、及びＨｉｓ（Ｈ）からなる群から選択されうる。または、アミノ酸残基Ｘ2aは、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択されうる。
式ＶＩＩの配列Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2aは、Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＫＦＦＫ；配列番号３８６）、Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（ＫＷＷＫ；配列番号３８７）、Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｒｙ−Ｌｙｓ（ＫＹＹＫ；配列番号３８８）、Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（ＫＦＷＫ；配列番号３８９）、Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＫＷＦＫ；配列番号３９０）、Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（ＫＦＹＫ；配列番号３９１）、Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＫＹＦＫ；配列番号３９２）、Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（ＫＷＹＫ；配列番号３９３）、及びＬｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（ＫＹＷＫ；配列番号３９４）からなる群から選択されうる。または、式ＶＩＩの配列Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2aは、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ＲＦＦＲ；配列番号３９５）、Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ（ＲＷＷＲ；配列番号３９６）、Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｔｒｙ−Ａｒｇ（ＲＹＹＲ；配列番号３９７）、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ（ＲＦＷＲ；配列番号３９８）、Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ＲＷＦＲ；配列番号３９９）、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ（ＲＦＹＲ；配列番号４００）、Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ＲＹＦＲ；配列番号４０１）、Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ（ＲＷＹＲ；配列番号４０２）、及びＡｒｇ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ（ＲＹＷＲ；配列番号４０３）からなる群から選択されうる。他の選択肢では、式ＶＩＩの配列Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2aは、Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（ＨＦＦＨ；配列番号４０４）、Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｈｉｓ（ＨＷＷＨ；配列番号４０５）、Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｔｒｙ−Ｈｉｓ（ＨＹＹＨ；配列番号４０６）、Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｈｉｓ（ＨＦＷＨ；配列番号４０７）、Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（ＨＷＦＨ；配列番号４０８）、Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ（ＨＦＹＨ；配列番号４０９）、Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（ＨＹＦＨ；配列番号４１０）、Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ（ＨＷＹＨ；配列番号４１１）、及びＨｉｓ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｈｉｓ（ＨＹＷＨ；配列番号４１２）からなる群から選択されうる。
式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｘ1aは、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択されうる。特定の実施形態では、アミノ酸残基Ｘ1aは、Ａｒｇ（Ｒ）及びＧｌｎ（Ｑ）からなる群から選択される。特定の実施形態では、式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｘ1aはＡｒｇ（Ｒ）である。または、式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｘ1aは、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、及びＡｓｎ（Ｎ）からなる群から選択されうる。
式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｘ2bは、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択されうる。特定の実施形態では、アミノ酸残基Ｘ2bは、Ａｒｇ（Ｒ）及びＧｌｎ（Ｑ）からなる群から選択される。特定の実施形態では、式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｘ2bはＡｒｇ（Ｒ）である。または、式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｘ2bは、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、及びＡｓｎ（Ｎ）からなる群から選択されうる。
式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｙ1aは、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ａｌａ（Ａ）、及びＧｌｙ（Ｇ）からなる群から選択されうる。特定の実施形態では、式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｙ1aは、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群から選択される。または、式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｙ1aは、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｉｌｅ（Ｉ）からなる群から選択されうる。
式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｙ3aは、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ａｌａ（Ａ）、及びＧｌｙ（Ｇ）からなる群から選択されうる。特定の実施形態では、式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｙ3aは、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群から選択される。または、式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｙ3aは、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｉｌｅ（Ｉ）からなる群から選択されうる。
従って、クラスＩＩの抗炎症性ポリペプチドは、Ｆ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＦＦ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｆ（配列番号９）、Ｆ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＦＦ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｗ（配列番号１０）、Ｗ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＦＦ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｆ（配列番号１１）、Ｆ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＦＷ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｆ（配列番号１２）、Ｆ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＷＦ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｆ（配列番号１３）、Ｆ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＷＷ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｆ（配列番号１４）、Ｗ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＷＷ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｆ（配列番号１５）、Ｆ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＷＷ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｗ（配列番号１６）、Ｗ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＷＷ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｗ（配列番号１７）、Ｆ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＦＦ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ（配列番号１８）、Ｙ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＦＦ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｆ（配列番号１９）、Ｆ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＦＹ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｆ（配列番号２０）、Ｆ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＹＦ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｆ（配列番号２１）、Ｆ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＹＹ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｆ（配列番号２２）、Ｙ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＹＹ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｆ（配列番号２３）、Ｆ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＹＹ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ（配列番号２４）、Ｙ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＹＹ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ（配列番号２５）、Ｙ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＹＹ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｗ（配列番号２６）、Ｗ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＹＹ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ（配列番号２７）、Ｙ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＹＷ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ（配列番号２８）、Ｙ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＷＹ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ（配列番号２９）、Ｙ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＷＷ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ（配列番号３０）、Ｗ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＷＷ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ（配列番号３１）、及びＹ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＷＷ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｗ（配列番号３２）からなる群から選択される配列を有するストリアパシック領域を含みうるか、該領域から本質的になりうるか、または該領域からなりうる。上記配列におけるアミノ酸残基Ｘ1a、Ｘ1b、Ｘ2a、及びＸ2bは、上述した通りに選択されうる。
クラスＩＩの抗炎症性ポリペプチドは、式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｙ1aに直接結合する第一のさらなるアミノ酸残基をさらに含むストリアパシック領域を含みうるか、該領域から本質的になりうるか、または該領域からなりうる。該第一のさらなるアミノ酸残基は、疎水性アミノ酸残基（例えば、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ａｌａ（Ａ）、及びＧｌｙ（Ｇ）からなる群から選択される残基、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群から選択される残基、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、及びＬｅｕ（Ｌ）からなる群から選択される残基、またはＬｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、及びＩｌｅ（Ｉ）からなる群から選択される残基）でありうる。または、該第一のさらなるアミノ酸残基は、親水性アミノ酸残基（例えば、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される残基、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、及びＨｉｓ（Ｈ）からなる群から選択される残基、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、及びＧｌｎ（Ｑ）からなる群から選択される残基、または、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される残基）でありうる。
クラスＩＩの抗炎症性ポリペプチドは、式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｙ3aに直接結合する第一のさらなるアミノ酸残基をさらに含むストリアパシック領域を含みうるか、該領域から本質的になりうるか、または該領域からなりうる。該第一のさらなるアミノ酸残基は、疎水性アミノ酸残基（例えば、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ａｌａ（Ａ）、及びＧｌｙ（Ｇ）からなる群から選択される残基、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群から選択される残基、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、及びＬｅｕ（Ｌ）からなる群から選択される残基、またはＬｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、及びＩｌｅ（Ｉ）からなる群から選択される残基）でありうる。または、該第一のさらなるアミノ酸残基は、親水性アミノ酸残基（例えば、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される残基、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、及びＨｉｓ（Ｈ）からなる群から選択される残基、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、及びＧｌｎ（Ｑ）からなる群から選択される残基、または、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される残基）でありうる。
クラスＩＩの抗炎症性ポリペプチドは、式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｙ1aに直接結合する第一のさらなるアミノ酸残基、及び式ＶＩＩのアミノ酸残基Ｙ3aに直接結合する第二のさらなるアミノ酸残基をさらに含むストリアパシック領域を含みうるか、該領域から本質的になりうるか、または該領域からなりうる。該第一のさらなるアミノ酸残基は疎水性アミノ酸残基でありうるとともに、該第二のさらなるアミノ酸残基は親水性アミノ酸残基でありうる。または、該第一のさらなるアミノ酸残基は親水性アミノ酸残基でありうるとともに、該第二のアミノ酸残基は疎水性アミノ酸残基でありうる。いずれにしても、該さらなる疎水性アミノ酸残基は、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ａｌａ（Ａ）、及びＧｌｙ（Ｇ）からなる群から、特定の実施形態では、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群から、ならびにさらなる実施形態では、Ｐｈｅ（Ｆ）からなる群から選択されうる。該さらなる親水性アミノ酸残基は、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される場合があり、ならびに特定の実施形態では、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、及びＨｉｓ（Ｈ）からなる群から選択される残基、または、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される残基でありうる。
クラスＩＩの抗炎症性ポリペプチドは、表５に記載の配列の群、例えば、ＲＰ１２４、ＲＰ１３２、ＲＰ１３４、ＲＰ１４２、ＲＰ１４７、ＲＰ１５１、ＲＰ１６６−ＲＰ１７２、ＲＰ１７５、ＲＰ１７７、ＲＰ１８２、ＲＰ１８３、ＲＰ１８５、ＲＰ１８６、ＲＰ４２４、ＲＰ１９０、ＲＰ１９４、ＲＰ１９８、ＲＰ１９９−ＲＰ２０２、ＲＰ２０４、ＲＰ２０６、ＲＰ２０７、ＲＰ２０９、ＲＰ２１０、ＲＰ２１２−ＲＰ２１６、ＲＰ２１８、ＲＰ２１９、ＲＰ４２５、ＲＰ２２５、ＲＰ２２７、ＲＰ２３３−ＲＰ２３９、ＲＰ３９８、ＲＰ２４１−ＲＰ２４７、ＲＰ２５０−ＲＰ２５６、ＲＰ４２６、ＲＰ４２７、ＲＰ２８５、及びＲＰ３８７（すなわち、それぞれ配列番号１０６〜１７３）から選択される配列を含むか、該配列から本質的になるか、または該配列からなるストリアパシック領域を含みうるか、該領域から本質的になりうるか、または該領域からなりうる。特定の実施形態では、クラスＩＩの抗炎症性ポリペプチドは、ＲＰ１２４（配列番号１０６）、ＲＰ１６６（配列番号１１２）、ＲＰ１８２（配列番号１２１）、及びＲＰ１８３（配列番号１２２）からなる群から選択される配列を含むか、該配列から本質的になるか、または該配列からなるストリアパシック領域を含むか、該領域から本質的になるか、または該領域からなる。
クラスＸＩＩのポリペプチド
本発明の抗炎症性ポリペプチドは、クラスＸＩＩのポリペプチドでありうる。クラスＸＩＩの抗炎症性ポリペプチドは、式ＸＬＩＸ：
Ｙ1a−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｘ2a−Ｙ3a−Ｘ3a （式ＸＬＩＸ）
で定義される配列の群から選択される配列を含むストリアパシック領域を含みうるか、該領域から本質的になりうるか、または該領域からなりうる。
式ＸＬＩＸのアミノ酸残基Ｙ1a、Ｙ2a、及びＹ3aは、それぞれ独立してＰｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ａｌａ（Ａ）、及びＧｌｙ（Ｇ）からなる群から選択されうる。特定の実施形態では、式ＸＬＩＸのアミノ酸残基Ｙ1a、Ｙ2a、及びＹ3aは、それぞれ独立してＰｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、及びＬｅｕ（Ｌ）からなる群；またはＰｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、及びＡｌａ（Ａ）からなる群から選択される。
式ＸＬＩＸのアミノ酸残基Ｘ1a、Ｘ2a、及びＸ3aは、それぞれ独立してＡｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ａｓｎ（Ｎ）、及びＡｓｐ（Ｄ）からなる群から選択されうる。特定の実施形態では、アミノ酸残基Ｘ1a、Ｘ2a、及びＸ3aは、それぞれ独立してＡｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、及びＨｉｓ（Ｈ）からなる群から選択される。または、アミノ酸残基Ｘ1a、Ｘ2a、及びＸ3aは、それぞれ独立してＡｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、及びＧｌｎ（Ｑ）からなる群から選択される。
クラスＸＩＩの抗炎症性ポリペプチドは、第一のさらなるアミノ酸残基をさらに含むストリアパシック領域を含みうるか、該領域から本質的になりうるか、または該領域からなりうる。該第一のさらなるアミノ酸残基は、式ＸＬＩＸのアミノ酸残基Ｙ1aに直接結合する親水性アミノ酸残基でありうる。従って、該第一のさらなるアミノ酸残基は、例えば、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される残基、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、及びＨｉｓ（Ｈ）からなる群から選択される残基、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、及びＧｌｎ（Ｑ）からなる群から選択される残基、または、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される残基でありうる。または、該第一のさらなるアミノ酸残基は、式ＸＬＩＸのアミノ酸残基Ｘ3aに直接結合する疎水性アミノ酸残基でありうる。従って、該第一のさらなるアミノ酸残基は、例えば、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群から選択される残基、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、及びＬｅｕ（Ｌ）からなる群から選択される残基、またはＰｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、及びＡｌａ（Ａ）からなる群から選択される残基でありうる。
クラスＸＩＩの抗炎症性ポリペプチドは、第一及び第二のさらなるアミノ酸残基をさらに含むストリアパシック領域を含みうるか、該領域から本質的になりうるか、または該領域からなりうる。該第一のさらなるアミノ酸残基は、上述した通り、式ＸＬＩＸのアミノ酸残基Ｙ1aに直接結合する親水性アミノ酸残基でありうる。該第二のさらなるアミノ酸残基は、該第一のさらなるアミノ酸残基に直接結合しうる。従って、該第二のさらなるアミノ酸残基は、疎水性アミノ酸残基、例えば、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ａｌａ（Ａ）、及びＧｌｙ（Ｇ）からなる群から選択される残基、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群から選択される残基、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、及びＬｅｕ（Ｌ）からなる群から選択される残基、またはＬｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、及びＩｌｅ（Ｉ）からなる群から選択される残基でありうる。または、該第二のさらなるアミノ酸残基は、上述した通り、式ＸＬＩＸのアミノ酸残基Ｘ3aに直接結合する疎水性アミノ酸残基でありうる。
クラスＸＩＩの抗炎症性ポリペプチドは、第一、第二、及び第三のさらなるアミノ酸残基をさらに含むストリアパシック領域を含みうるか、該領域から本質的になりうるか、または該領域からなりうる。該第一のさらなるアミノ酸残基は、上述した通り、式ＸＬＩＸのアミノ酸残基Ｙ1aに直接結合する親水性アミノ酸残基でありうるとともに、該第二のさらなるアミノ酸残基は、該第一のさらなるアミノ酸残基に直接結合する疎水性アミノ酸残基でありうる。該第三のさらなるアミノ酸残基は、該第二のさらなるアミノ酸残基に直接結合する親水性アミノ酸残基でありうる。従って、該第三のさらなるアミノ酸残基は、例えば、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される残基、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、及びＨｉｓ（Ｈ）からなる群から選択される残基、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、及びＧｌｎ（Ｑ）からなる群から選択される残基、または、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される残基でありうる。または、該第三のアミノ酸残基は、式ＸＬＩＸのアミノ酸残基Ｘ3aに直接結合する疎水性アミノ酸残基でありうる。従って、該第三のさらなるアミノ酸残基は、例えば、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群から選択される残基、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、及びＬｅｕ（Ｌ）からなる群から選択される残基、またはＰｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、及びＡｌａ（Ａ）からなる群から選択される残基でありうる。
クラスＸＩＩの抗炎症性ポリペプチドは、４つ、５つ、６つ、またはそれ以上のさらなるアミノ酸残基をさらに含むストリアパシック領域を含みうるか、該領域から本質的になりうるか、または該領域からなりうる。該さらなるアミノ酸残基は、式ＸＬＩＸに示す通り、疎水性アミノ酸残基、次に親水性アミノ酸残基、次に疎水性アミノ酸残基が続く交互パターンを続ける方式で加えられうる。このように、クラスＸＩＩの抗炎症性ポリペプチドは、１０、１１、１２、またはそれ以上のアミノ酸残基を有するストリアパシック領域を含むか、該領域から本質的になるか、または該領域からなるように拡張することができる。
クラスＸＩＩの抗炎症性ポリペプチドは、ＲＰ３９３、ＲＰ３９１、ＰＲ３９２、ＲＰ３９０、及びＲＰ３８９（すなわち、それぞれ配列番号２５３〜２５７）からなる群から選択される配列を含むか、該配列から本質的になるか、または該配列からなるストリアパシック領域を含みうるか、該領域から本質的になりうるか、または該領域からなりうる。
クラスＸＩＶのポリペプチド
本発明の抗炎症性ポリペプチドは、クラスＸＩＶのポリペプチドでありうる。クラスＸＩＶの抗炎症性ポリペプチドは、式ＬＩ〜ＬＩＶ：
Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ2a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c−Ｙ2d （式ＬＩ）、
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｙ1d−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｘ2b （式ＬＩＩ）、
Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c−Ｘ2b−Ｙ3a−Ｘ3a−Ｙ4a （式ＬＩＩＩ）、及び
Ｙ1a−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｘ2a−Ｙ3a−Ｙ3b−Ｙ3c−Ｘ3a−Ｙ4a−Ｙ4b （式ＬＩＶ）
のいずれか１つで定義される配列の群から選択される配列を含むストリアパシック領域を含みうるか、該領域から本質的になりうるか、または該領域からなりうる。
クラスＸＩＶのポリペプチドの該ストリアパシック領域は、少なくとも３つ（例えば、３〜６）のプロリンアミノ酸残基を含みうる。例えば、式ＬＩのアミノ酸残基Ｙ1a、Ｙ2a、及びＹ2bは、プロリンアミノ酸残基でありうる。または、式ＬＩＩのアミノ酸残基Ｙ1c、Ｙ1d、及びＹ2bは、プロリンアミノ酸残基でありうる。他の選択肢では、式ＬＩＩＩのアミノ酸残基Ｙ1a、Ｙ2a、Ｙ2b、Ｙ2c、Ｙ3a、及びＹ4aは、プロリンアミノ酸残基でありうる。さらに他の選択肢では、式ＬＩＶのアミノ酸残基Ｙ1a、Ｙ2a、Ｙ3a、Ｙ3b、Ｙ3c、及びＹ4bは、プロリンアミノ酸残基でありうる。
式ＬＩ〜ＬＩＶにおいて、プロリン残基と指定されていない疎水性アミノ酸残基（例えば、Ｙ1a、Ｙ1b、Ｙ1c、Ｙ1d、Ｙ2a、Ｙ2b、Ｙ2c、Ｙ2d、Ｙ3a、Ｙ3b、Ｙ3c、Ｙ4a、及びＹ4b）は、それぞれ個別にＰｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ａｌａ（Ａ）、及びＧｌｙ（Ｇ）からなる群から選択されうる。特定の実施形態では、かかる疎水性アミノ酸残基は、それぞれ個別にＰｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、及びＬｅｕ（Ｌ）からなる群、またはＬｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、及びＩｌｅ（Ｉ）からなる群から選択される。
式ＬＩ〜ＬＩＶの親水性アミノ酸残基（例えば、Ｘ1a、Ｘ1b、Ｘ2a、Ｘ2b、及びＸ3a）は、それぞれ個別にＡｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択されうる。特定の実施形態では、かかる親水性アミノ酸残基は、それぞれ個別にＡｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、及びＨｉｓ（Ｈ）からなる群から選択される。または、かかる親水性アミノ酸残基は、それぞれ個別にＡｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、及びＧｌｎ（Ｑ）からなる群、またはＡｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される。
クラスＸＩＶの抗炎症性ポリペプチドは、ＲＰ４４９、ＲＰ４５０、ＲＰ４４８、ＲＰ４４７、ＲＰ４５２、ＲＰ４５１、ＲＰ４４４、ＲＰ４４１、ＲＰ４４６、ＲＰ４４５、ＲＰ４４２、及びＲＰ４４３（すなわち、それぞれ配列番号２５８〜２６９）からなる群から選択される配列を含むか、該配列から本質的になるか、または該配列からなるストリアパシック領域を含みうるか、該領域から本質的になりうるか、または該領域からなりうる。
他のクラスのポリペプチド
本発明の抗炎症性ポリペプチドは、クラスＩＩ〜ＸＩ及びＸＩＩＩのいずれか由来でありうる。かかる抗炎症性ポリペプチドは、式ＩＶ〜ＸＬＶＩＩＩ及びＬのいずれか１つで定義される配列の群から選択される配列を含むストリアパシック領域を含みうるか、該領域から本質的になりうるか、または該領域からなりうる。
式ＩＶ〜ＸＬＶＩＩＩ及びＬにおける疎水性アミノ酸残基（例えば、Ｙ1a、Ｙ1b、Ｙ1c、Ｙ1d、Ｙ1e、Ｙ2a、Ｙ2b、Ｙ2c、Ｙ2d、Ｙ2e、Ｙ3a、Ｙ3b、Ｙ3c、Ｙ4a、及びＹ4b）は、それぞれ個別にＰｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ａｌａ（Ａ）、及びＧｌｙ（Ｇ）からなる群から選択されうる。特定の実施形態では、かかる疎水性アミノ酸残基は、それぞれ個別にＰｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、及びＬｅｕ（Ｌ）からなる群、またはＬｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、及びＩｌｅ（Ｉ））からなる群から選択される。
式ＩＶ〜ＸＬＶＩＩＩ及びＬにおける親水性アミノ酸残基（例えば、Ｘ1a、Ｘ1b、Ｘ1c、Ｘ1d、Ｘ2a、Ｘ2b、Ｘ2c、Ｘ2d、Ｘ3a、Ｘ3b、Ｘ3c、Ｘ4a、及びＸ4b）は、それぞれ個別にＡｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択されうる。特定の実施形態では、かかる親水性アミノ酸残基は、それぞれ個別にＡｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、及びＨｉｓ（Ｈ）からなる群から選択される。または、かかる親水性アミノ酸残基は、それぞれ個別にＡｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、及びＧｌｎ（Ｑ）からなる群、またはＡｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される。
式ＩＶ〜ＸＬＶＩＩＩ及びＬのいずれか１つの抗炎症性ポリペプチドは、該式の該第一のアミノ酸残基（例えば、Ｙ1aまたはＸ1a）に、または該式の最後のアミノ酸残基に直接結合する第一のさらなるアミノ酸残基をさらに含むストリアパシック領域を含みうるか、該領域から本質的になりうるか、または該領域からなりうる。該第一のさらなるアミノ酸残基は、親水性アミノ酸残基（例えば、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される残基、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、及びＨｉｓ（Ｈ）からなる群から選択される残基、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、及びＧｌｎ（Ｑ）からなる群から選択される残基、またはＡｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される残基）でありうる。または、該第一のさらなるアミノ酸残基は、疎水性アミノ酸残基（例えば、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ａｌａ（Ａ）、及びＧｌｙ（Ｇ）からなる群から選択される残基、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群から選択される残基、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、及びＬｅｕ（Ｌ）からなる群から選択される残基、またはＬｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、及びＩｌｅ（Ｉ）からなる群から選択される残基）でありうる。
式ＩＶ〜ＸＬＶＩＩＩ及びＬのいずれか１つの抗炎症性ポリペプチドは、該式の該第一のアミノ酸残基（例えば、Ｙ1aまたはＸ1a）に、または該式の最後のアミノ酸残基に直接結合する第一のさらなるアミノ酸残基、及び該式の該第一のアミノ酸残基、該式の該最後のアミノ酸残基、または該第一のさらなるアミノ酸残基に直接結合する第二のさらなるアミノ酸残基をさらに含むストリアパシック領域を含みうるか、該領域から本質的になりうるか、または該領域からなりうる。該第一のさらなるアミノ酸残基は、上述した通り、親水性または疎水性アミノ酸残基でありうる。該第二のさらなるアミノ酸残基は同様に、上述した通り、親水性または疎水性アミノ酸残基でありうる。
式ＩＶ〜ＸＬＶＩＩＩ及びＬのいずれか１つの抗炎症性ポリペプチドは、ＲＰ３９６、ＲＰ４０５、ＲＰ１７４、ＲＰ１７６、ＲＰ１７８、ＲＰ１８０−１８１、ＲＰ１８４、ＲＰ４０８、ＲＰ１８７、ＲＰ４１６、ＲＰ１８８、ＲＰ１８９、ＲＰ３８８、ＲＰ４１７、ＲＰ１９１−ＲＰ１９３、ＲＰ４０４、ＲＰ１９６、ＲＰ３９７、ＲＰ１９７、ＲＰ４０２、ＲＰ２０３、ＲＰ４０９、ＲＰ２０５、ＲＰ２０８、ＲＰ２１７、ＲＰ２２０−ＲＰ２２４、ＲＰ２２６、ＲＰ２２９、ＲＰ２３１、ＲＰ２４０、ＲＰ２４８、ＲＰ２４９、ＲＰ４１５、ＲＰ２５７、ＲＰ２５９−ＲＰ２６６、ＲＰ２６９、ＲＰ２７２、ＲＰ２７４、ＲＰ２７７−ＲＰ２７９、ＲＰ２８２、ＲＰ２８３、ＲＰ２８６、ＲＰ２８９、及びＲＰ４１４（すなわち、それぞれ配列番号１７４〜２３３）からなる群から選択される配列を含むか、該配列から本質的になるか、該配列からなるストリアパシック領域を含みうるか、該領域から本質的になりうるか、または該領域からなりうる。
異形ポリペプチド
表３〜表９（下記）に示す代表的な抗炎症性ポリペプチド配列は例に過ぎず、本明細書で提供する唯一の抗炎症性ポリペプチドではない。実際には、本開示のペプチド配列の断片及び異形は、本発明の範囲内である。
本発明の「断片」は、本明細書に開示のポリペプチドの少なくとも６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３個（または、対象のポリペプチドにおけるアミノ酸残基の数より1つ少ない数に至るまで）の連続アミノ酸残基を含み、該対象のポリペプチドの少なくとも１つの抗炎症特性を保持する。従って、本発明の断片は、本明細書に開示のポリペプチドに対して、Ｎ末端及び／またはＣ末端から１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上のアミノ酸を欠くポリペプチドを含む。
本発明の「異形」は、本明細書に開示のポリペプチドと実質的に同様であり、かつ該対象のポリペプチドの少なくとも１つの抗炎症特性を保持するポリペプチドである。異形は、本明細書に開示の対象のポリペプチドのＮ末端またはＣ末端での１つ以上のアミノ酸残基の欠失（すなわち、切断）、本明細書に開示の該対象のポリペプチドの１つ以上の内部部位での１つ以上のアミノ酸残基の欠失及び／または付加、及び／または本明細書に開示の該対象のポリペプチドの１つ以上の位置における１つ以上のアミノ酸残基の置換を含みうる。長さが１２アミノ酸残基以下の対象のポリペプチドについては、異形ポリペプチドには、内部に位置するか、Ｎ末端で、及び／またはＣ末端でかを問わず、３つ以下（例えば、２つ、１つ、またはなし）の欠失アミノ酸残基がありうる。
従って、本発明は、さらに、表３〜９に開示の抗炎症性ポリペプチドのいずれか１つと少なくとも５０％同一（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上同一）であり、かつ少なくとも１つの抗炎症特性をなお保持する抗炎症性ポリペプチドを提供する。例えば、本発明は、３〜２４アミノ酸残基の長さでかつクラスＩの抗炎症性ポリペプチド（例えば、表３の配列のいずれか１つ）と少なくとも５０％の同一性（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上の同一性）を共有するストリアパシック領域を含むか、該領域から本質的になるか、または該領域からなる抗炎症性ポリペプチドを提供する。かかる同一性は、例えば、ＲＰ−３９４（配列番号３３）、ＲＰ−１０８（配列番号３４）、ＲＰ−１１３（配列番号３９）、ＲＰ−１１８（配列番号４４）、ＲＰ−１２９（配列番号５４）、またはＲＰ−１７９（配列番号８６）と共有されうる。または、本発明は、３〜２４アミノ酸残基の長さでかつクラスＩＩ、サブクラス１の抗炎症性ポリペプチド（例えば、表５の配列のいずれか１つ）と少なくとも５０％の同一性（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上の同一性）を共有するストリアパシック領域を含むか、該領域から本質的になるか、または該領域からなる抗炎症性ポリペプチドを提供する。かかる同一性は、例えば、ＲＰ−１２４（配列番号１０６）、ＲＰ−１３４（配列番号１０８）、ＲＰ−１６６（配列番号１１２）、ＲＰ−１６８（配列番号１１４）、ＲＰ−１８２（配列番号１２１）、またはＲＰ−１８３（配列番号１２２）と共有されうる。他の選択肢では、本発明は、３〜２４アミノ酸残基の長さでかつ任意のクラスＩＩ〜クラスＩＸまたはクラスＸＩＩＩの抗炎症性ポリペプチド（例えば、表６の配列のいずれか１つ）と少なくとも５０％の同一性（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上の同一性）を共有するストリアパシック領域を含むか、該領域から本質的になるか、または該領域からなる抗炎症性ポリペプチドを提供する。他の選択肢では、本発明は、３〜２４アミノ酸残基の長さでかつ任意のクラスＶＩＩＩ〜クラスＸＩの抗炎症性ポリペプチド（例えば、表７の配列のいずれか１つ）と少なくとも５０％の同一性（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上の同一性）を共有するストリアパシック領域を含むか、該領域から本質的になるか、または該領域からなる抗炎症性ポリペプチドを提供する。他の選択肢では、本発明は、３〜２４アミノ酸残基の長さでかつクラスＸＩＩまたはクラスＸＩＶの抗炎症性ポリペプチド（例えば、表８の配列のいずれか１つ）と少なくとも５０％の同一性（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上の同一性）を共有するストリアパシック領域を含むか、該領域から本質的になるか、または該領域からなる抗炎症性ポリペプチドを提供する。さらに他の選択肢では、本発明は、３〜２４アミノ酸残基の長さでかつ表９のいずれか１つの組合せの配列と少なくとも５０％の同一性（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上の同一性）を共有するストリアパシック領域を含むか、該領域から本質的になるか、または該領域からなる抗炎症性ポリペプチドを提供する。
相同抗炎症性ポリペプチドのストリアパシック領域と表３〜表９の抗炎症性ポリペプチドのいずれか１つとの違いとしては、上述した通り、アミノ酸残基の欠失、付加、及び／または置換を挙げることができる。置換されたアミノ酸残基は、置換されるアミノ酸残基と無関係（例えば、疎水性／親水性、サイズ、電荷、極性等に関して無関係）でも、置換されたアミノ酸残基が類似の、保存的な、または高度に保存的なアミノ酸置換を構成してもよい。本明細書で用いられる「ｓｉｍｉｌａｒ（類似の）」、「ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅ（保存的な）」、及び「ｈｉｇｈｌｙ ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅ（高度に保存的な）」アミノ酸置換は、下記表２に示す通りに定義される。アミノ酸残基の置換が類似であるか、保存的か、それとも高度に保存的かどうかの決定は、当該アミノ酸残基の側鎖にのみ基づき、後述するようにペプチドの安定性を向上させるために修飾されうるペプチド骨格には基づかない。
特定の実施形態では、本発明の異形ポリペプチドは、２つ以上の標的（例えば、炎症誘発性標的）に結合する。いくつかの実施形態では、異形ポリペプチドは、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の炎症誘発性標的に結合する。例えば、異形ポリペプチドは、後述する通り、本明細書に開示の標的の任意の組合せ（例えば、ＮＦ−ｋＢのクラスＩＩタンパク質とヒト血清アルブミン（ＨＳＡ））に結合することができる。かかる結合は、インシリコ、インビトロ、またはインビボデータに基づきうる。
標的分子に結合するポリペプチドのモデリング
ポリペプチドが抗炎症特性を有するかどうかの決定は、インシリコで行うことができる。例えば、ポリペプチド（例えば、３〜２４アミノ酸残基の長さを有し、当該ポリペプチドの長さの少なくとも２５％を構成するストリアパシック領域を含むポリペプチド）の想定される標的分子への結合は、当技術分野で利用可能な多くの分子モデリング及びドッキングプラットフォームのいずれかを用いて、インシリコでモデル化することができ、これにより、当該ポリペプチドが抗炎症性ポリペプチドであるかどうかを評価する。オンラインＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズム、バージョン２．０（ボストン大学で開発）は、以下に記載する実施例で説明する通り、ポリペプチドのコンホメーション及びそれらの標的分子、例えばシグナル伝達タンパク質への結合のモデリングのために特に有用である。標的分子に対するポリペプチドのドッキングを可能にするＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズム等のモデリングアルゴリズムを用いて、例えば、ポリペプチド−標的相互作用に伴う結合エネルギーを予測することができる。かかる予測は、該結合エネルギーの合理的な推定を与えるが、これらはポリペプチド及びタンパク質標的をインビトロで試験することによって算出される結合エネルギーと必ずしも等しくない。その関連で、本明細書で特定された結合エネルギーはすべてＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いて得た。従って、反対の指示がない限り、特定の標的へのペプチド結合に伴う結合エネルギーに対する任意の数的言及は、ＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いた当該相互作用のモデリングによって決定される結合エネルギーへの言及である。
下記実施例に詳述する通り、代表的なＲＰペプチドは、ＮＦ−ｋＢのクラスＩＩのサブユニットＲｅｌＢ、ＴＧＦβ、Ｎｏｔｃｈ１、Ｗｎｔ８Ｒ、ＴＲＡＩＬ、ＩＬ６Ｒ、ＩＬ１０Ｒ、ＥＧＦＲ、及びＣＤＫ６を含む炎症に関連する様々なシグナル伝達分子ならびにＣＤ２０６、ＣＤ４７及びＳＩＲＰ−α、翻訳修飾タンパク質トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）、ならびにヒストン修飾酵素のヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）を含む他の膜関連シグナル伝達分子と相互作用することが示されている。これらタンパク質標的のそれらの通常の３次元コンホメーションへの折りたたみ時、本明細書に記載の免疫調節ペプチドに対して高い親和性を有する両親媒性のクレフト（ｃｌｅｆｔ）がしばしば生成される。
潜在的な抗炎症性ポリペプチドとＮＦ−ｋＢのクラスＩＩのサブユニット間の相互作用のモデリングのために、任意のクラスＩＩのサブユニット配列を用いることができる（例えば、ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ｃＲｅｌ、ＮＦ−ｋＢ１、またはＮＦ−ｋＢ２）。特定の実施形態では、該クラスＩＩのサブユニット配列は、折り重なって機能的なクラスＩＩのサブユニットまたはその機能的断片になる。モデリングに使用される特定のクラスＩＩのサブユニットは、抗炎症性ポリペプチドが治療することが意図される対象の種類に基づいて選択されうる（例えば、意図される対象がヒトの場合、ヒトＮＦ−ｋＢのクラスＩＩのサブユニットが選択され、意図される対象がウシの場合、ウシＮＦ−ｋＢのクラスＩＩのサブユニットが選択される、等）。モデリングに使用される該ＮＦ−ｋＢのクラスＩＩのサブユニット配列は、ヒトＲｅｌＢ配列（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ−００６５００）でよく、これは以下の通りである。
ヒトＲｅｌＢ（上記）の下線が引かれた配列は、二量化ドメインとして特定されている。ハイライトされたアミノ酸残基（Ｔｙｒ−３００、Ｌｅｕ−３０２、及びＨｉｓ−３３２）は、二量化の相互作用において特に重要であると考えられている。
抗炎症性ポリペプチドは、クラスＩＩのサブユニットの二量化ポケットに結合する（例えば、インシリコで）その能力、及び／またはクラスＩＩのサブユニットの二量化能を妨害もしくはブロックするその能力に基づいて識別されうる。例えば、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｌｅｕ−２８１、Ｉｌｅ−２８３、Ｃｙｓ−２８４、Ｇｌｕ−２９８、Ｔｙｒ−３００、Ｌｅｕ−３０１、Ｌｅｕ−３０２、Ｃｙｓ−３０３、Ｉｌｅ−３１１、Ｓｅｒ−３１２、Ａｌａ−３２９、Ａｓｐ−３３０、Ｖａｌ−３３１、Ｈｉｓ−３３２、Ｇｌｎ−３３４、及びＬｅｕ−３７１からなる群から選択されるヒトＲｅｌＢ（配列番号３６７）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、異なるヒトＮＦ−ｋＢのクラスＩＩタンパク質もしくは別の種のＮＦ−ｋＢのクラスＩＩタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。または、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｇｌｕ−２９８、Ｔｙｒ−３００、Ｌｅｕ−３０２、Ａｓｐ−３３０、Ｇｌｎ−３３４、及びＬｅｕ−３７１からなる群から選択されるヒトＲｅｌＢ（配列番号３６７）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、異なるヒトＮＦ−ｋＢのクラスＩＩタンパク質もしくは別の種のＮＦ−ｋＢのクラスＩＩタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、ヒトＲｅｌＢ（配列番号３６７）に親和性少なくとも−６５０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、及び特定の実施形態では少なくとも−７００、−７５０、−８００、−８５０、−９００、−９２５、−９５０、−９７５、−１０００、−１０２５、−１０５０、−１０７５、−１１００、−１１２５、−１１５０、−１２００ｋｃａｌ／ｍｏｌ、またはそれ以上で結合する。必要な結合親和性は、インビトロまたはインビボで検出されうる結合親和性に対応しうる。または、必要な結合親和性は、例えばＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いてインシリコで検出されうる結合親和性に対応しうる。
潜在的な抗炎症性ポリペプチドとＴＧＦβ間の相互作用のモデリングのために、任意のＴＧＦβタンパク質配列を用いることができる。該ＴＧＦβ配列は、一般に折り重なって機能的なＴＧＦβタンパク質またはその機能的断片になる。モデリングに使用される該ＴＧＦβのタンパク質配列は、抗炎症性ポリペプチドが治療することが意図される対象の種類に基づいて選択されうる（例えば、意図される対象がヒトの場合、ヒトＴＧＦβが選択され、意図される対象がウシの場合、ウシＴＧＦβが選択される、等）。モデリングに使用される該配列は、ヒトＴＧＦβ配列（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０００６５１．３）でよく、これは以下の通りである。
抗炎症性ポリペプチドは、例えば、ＴＧＦβの受容体結合部位に結合するその能力、及び／またはＴＧＦβのその受容体への結合能を妨害もしくブロックするその能力に基づいて識別されうる。例えば、該抗炎症性ポリペプチドは、Ａｒｇ−２５、Ｇｌｙ−２９、Ｔｒｐ−３０、Ｌｙｓ−３１、Ｔｒｐ−３２、Ｉｌｅ−３３、Ｈｉｓ−３４、Ｔｙｒ−９１、Ｖａｌ−９２、Ｖａｌ−９３、Ｇｌｙ−９４、Ａｒｇ−９５、Ｌｙｓ−９６、及びＰｒｏ−９７からなる群から選択されるヒトＴＧＦβ（配列番号３６８）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＴＧＦβタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。または、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｌｅｕ−２０、Ｉｌｅ−２２、Ｐｈｅ−２４、Ａｓｐ−２７、Ｌｅｕ−２８、Ｔｒｐ−３０、Ｔｒｐ−３２、Ｔｙｒ−３９、Ｐｈｅ−４３、Ｐｒｏ−８０、Ｌｅｕ−８３、Ｌｅｕ−１０１、及びＳｅｒ−１１２からなる群から選択されるヒトＴＧＦβ（配列番号３６８）の少なくとも１つのアミノ酸残基、もしくは、別の種のＴＧＦβタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。他の選択肢では、該抗炎症性ポリペプチドは、Ａｓｐ−２７、Ｌｅｕ−２８、Ｔｒｐ−３０、及びＴｒｐ−３２からなる群から選択されるヒトＴＧＦβ（配列番号３６８）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＴＧＦβタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、ヒトＴＧＦβ（配列番号３６８）に親和性少なくとも−６５０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、及び特定の実施形態では少なくとも−７００、−７５０、−８００、−８５０、−９００、−９２５、−９５０、−９７５、−１０００、−１０２５、−１０５０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、またはそれ以上で結合しうる。必要な結合親和性は、インビトロまたはインビボで検出されうる結合親和性に対応しうる。または、必要な結合親和性は、例えばＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いてインシリコで検出されうる結合親和性に対応しうる。
潜在的な抗炎症性ポリペプチドとＮｏｔｃｈ１との間の相互作用のモデリングのために、任意のＮｏｔｃｈ１タンパク質配列を用いることができる。モデリングに使用される該Ｎｏｔｃｈ１配列は、一般に折り重なって機能的Ｎｏｔｃｈ１タンパク質またはそのカルシウム結合断片になる。モデリングに使用される該Ｎｏｔｃｈ１配列は、抗炎症性ポリペプチドが治療することが意図される対象の種類に基づいて選択されうる（例えば、意図される対象がヒトの場合、ヒトＮｏｔｃｈ１が選択され、意図される対象がウシの場合、ウシＮｏｔｃｈ１が選択される、等）。モデリングに使用される該配列は、ヒトＮｏｔｃｈ１配列（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＧ３３８４８．１）でよく、これは以下の通りである。
抗炎症性ポリペプチドは、Ｎｏｔｃｈ１のカルシウム結合部位に結合するその能力、及び／またはＮｏｔｃｈ１のカルシウムへの結合能を妨害もしくブロックするその能力に基づいて識別されうる。例えば、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｐｈｅ−１５２０、Ｇｌｎ−１５２３、Ａｒｇ−１５２４、Ｇｌｕ−１５２６、Ａｌａ−１５５３、Ｇｌｕ−１５５６、Ｔｒｐ−１５５７、Ｃｙｓ−１５６２、Ｈｉｓ−１６０２、Ａｒｇ−１６８４、Ｇｌｎ−１６８５、Ｃｙｓ−１６８６、Ｓｅｒ−１６９１、Ｃｙｓ−１６９３、Ｐｈｅ−１６９４、及びＰｈｅ−１７０３からなる群から選択されるヒトＮｏｔｃｈ１（配列番号３６９）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＮｏｔｃｈ１タンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。または、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｐｈｅ−１５２０、Ｔｒｐ−１５５７、Ｃｙｓ−１５６２、及びＰｈｅ−１７０３からなる群から選択されるヒトＮｏｔｃｈ１（配列番号３６９）の少なくとも１つのアミノ酸残基、もしくは、別の種のＮｏｔｃｈ１タンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。
特定の実施形態では、本発明のポリペプチドは、ヒトＮｏｔｃｈ１（配列番号３６９）に親和性少なくとも−６５０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、及び特定の実施形態では少なくとも−７００、−７５０、−８００、−８５０、−９００、−９２５、−９５０、−９７５、−１０００、−１０２５、−１０５０、−１０７５ｋｃａｌ／ｍｏｌ、またはそれ以上で結合する。必要な結合親和性は、インビトロまたはインビボで検出されうる結合親和性に対応しうる。または、必要な結合親和性は、例えばＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いてインシリコで検出されうる結合親和性に対応しうる。
潜在的な抗炎症性ポリペプチドとＷｎｔ８Ｒとの間の相互作用のモデリングのために、任意のＷｎｔ８Ｒタンパク質配列を用いることができる。モデリングに使用される該Ｗｎｔ８Ｒ配列は、一般に折り重なって機能的Ｗｎｔ８Ｒタンパク質またはそのＷｎｔ８Ｒ結合断片になる。モデリングに使用される該Ｗｎｔ８Ｒタンパク質配列は、抗炎症性ポリペプチドが治療することが意図される対象の種類に基づいて選択されうる（例えば、意図される対象がヒトの場合、ヒトＷｎｔ８Ｒが選択され、意図される対象がウシの場合、ウシＷｎｔ８Ｒが選択される、等）。モデリングに使用される該配列は、例えばウシＷｎｔ８Ｒ配列（ＮＣＢＩアクセッション番号ＸＰ＿００５２１４３７７．１）でよく、これは以下の通りである。
抗炎症性ポリペプチドは、Ｗｎｔ８ＲのＷｎｔリガンド結合部位に結合するその能力、及び／またはＷｎｔ８ＲのＷｎｔリガンド（例えば、Ｗｎｔ８）への結合能を妨害もしくブロックするその能力に基づいて識別されうる。例えば、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｔｙｒ−５２、Ｇｌｎ−５６、Ｐｈｅ−５７、Ａｓｎ−５８、Ｍｅｔ−９１、Ｔｙｒ−１００、Ｌｙｓ−１０１、Ｐｒｏ−１０３、Ｐｒｏ−１０５、Ｐｒｏ−１０６、Ａｒｇ−１３７、及びＡｓｐ−１４５からなる群から選択されるウシＷｎｔ８Ｒ（配列番号３７０）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＷｎｔ８Ｒタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。または、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｔｙｒ−５２、Ｐｈｅ−５７、Ｔｙｒ−１００、及びＡｓｐ−１４５からなる群から選択されるウシＷｎｔ８Ｒ（配列番号３７０）の少なくとも１つのアミノ酸残基、もしくは、別の種のＷｎｔ８Ｒタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。
特定の実施形態では、本発明のポリペプチドは、ウシＷｎｔ８Ｒ（配列番号３７０）に親和性少なくとも−６００ｋｃａｌ／ｍｏｌ、及び特定の実施形態では少なくとも−６５０、−７００、−７５０、−８００、−８５０、−８７５、−９００、−９２５、−９５０、−９７５ｋｃａｌ／ｍｏｌ、またはそれ以上で結合する。必要な結合親和性は、インビトロまたはインビボで検出されうる結合親和性に対応しうる。または、必要な結合親和性は、例えばＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いてインシリコで検出されうる結合親和性に対応しうる。
潜在的な抗炎症性ポリペプチドとＴＲＡＩＬとの間の相互作用のモデリングのために、任意のＴＲＡＩＬタンパク質配列を用いることができる。モデリングに使用される該ＴＲＡＩＬ配列は、特定の実施形態では、折り重なって機能的ＴＲＡＩＬタンパク質またはその機能的断片になる。モデリングに使用される該ＴＲＡＩＬタンパク質配列は、抗炎症性ポリペプチドが治療することが意図される対象の種類に基づいて選択されうる（例えば、意図される対象がヒトの場合、ヒトＴＲＡＩＬが選択され、意図される対象がウシの場合、ウシＴＲＡＩＬが選択される、等）。モデリングに使用される該配列は、ヒトＴＲＡＩＬ配列（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＥＡＷ７８４６６．１）でよく、これは以下の通りである。
抗炎症性ポリペプチドは、例えば、ＴＲＡＩＬの受容体結合部位に結合するその能力、及び／またはＴＲＡＩＬのその受容体への結合能を妨害もしくブロックするその能力に基づいて識別されうる。例えば、該抗炎症性ポリペプチドは、Ａｒｇ−１３０、Ａｒｇ−１５８、Ｓｅｒ−１５９、Ｇｌｙ−１６０、Ｈｉｓ−１６１、Ｐｈｅ−１６３、Ｔｙｒ−１８９、Ａｒｇ−１８９、Ｇｌｎ−１９３、Ｇｌｕ−１９５、Ｇｌｕ−２３６、Ｔｙｒ−２３７、Ｌｅｕ−２３９、Ａｓｐ−２６７、Ａｓｐ−２６９、Ｈｉｓ−２７０、及びＧｌｕ−２７１からなる群から選択されるヒトＴＲＡＩＬ（配列番号３７１）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＴＲＡＩＬタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。または、該抗炎症性ポリペプチドは、Ａｌａ−１２３、Ｈｉｓ−１６１、Ｓｅｒ−１６２、Ｐｈｅ−１６３、Ｔｙｒ−１８３、Ｔｙｒ−１８５、Ｔｙｒ−２４３、Ｈｉｓ−２７０、Ｇｌｕ−２７１、Ｐｈｅ−２７４、Ｐｈｅ−２７８、Ｌｅｕ−２７９、及びＶａｌ−２８０からなる群から選択されるヒトＴＲＡＩＬ（配列番号３７１）の少なくとも１つのアミノ酸残基、もしくは、別の種のＴＲＡＩＬタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。他の選択肢では、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｐｈｅ−１６３、Ｔｙｒ−２４３、Ｇｌｕ−２７１、及びＰｈｅ−２７８からなる群から選択されるヒトＴＲＡＩＬ（配列番号３７１）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＴＲＡＩＬタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、ヒトＴＲＡＩＬ（配列番号３７１）に親和性少なくとも−６５０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、及び特定の実施形態では少なくとも−７００、−７５０、−８００、−８５０、−９００、−９２５、−９５０、−９７５、−１０００、−１０２５、−１０５０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、またはそれ以上で結合しうる。必要な結合親和性は、インビトロまたはインビボで検出されうる結合親和性に対応しうる。または、必要な結合親和性は、例えばＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いてインシリコで検出されうる結合親和性に対応しうる。
潜在的な抗炎症性ポリペプチドとＩＬ６Ｒとの間の相互作用のモデリングのために、任意のＩＬ６Ｒタンパク質配列を用いることができる。モデリングに使用される該ＩＬ６Ｒ配列は、一般に折り重なって機能的ＩＬ６Ｒタンパク質またはそのＩＬ６結合断片になる。モデリングに使用される該ＩＬ６Ｒタンパク質配列は、抗炎症性ポリペプチドが治療することが意図される対象の種類に基づいて選択されうる（例えば、意図される対象がヒトの場合、ヒトＩＬ６Ｒが選択され、意図される対象がウシの場合、ウシＩＬ６Ｒが選択される、等）。モデリングに使用される該配列は、ヒトＩＬ６Ｒ配列（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿７８６９４３．１）でよく、これは以下の通りであるる。
抗炎症性ポリペプチドは、例えば、ＩＬ６ＲのＩＬ６結合部位に結合するその能力、及び／またはＩＬ６ＲのそのリガンドＩＬ６への結合能を妨害もしくブロックするその能力に基づいて識別されうる。例えば、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｇｌｕ−１６３、Ｇｌｙ−１６４、Ｐｈｅ−１６８、Ｇｌｎ−１９０、Ｐｈｅ−２２９、Ｔｙｒ−２３０、Ｐｈｅ−２７９、及びＧｌｎ−２８１からなる群から選択されるヒトＩＬ６Ｒ（配列番号３７２）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＩＬ６Ｒタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。または、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｌｅｕ−１０８、Ｇｌｕ−１４０、Ｐｒｏ−１６２、Ｐｈｅ−２２９、Ｔｙｒ−２３０、及びＰｈｅ−２７９からなる群から選択されるヒトＩＬ６Ｒ（配列番号３７２）の少なくとも１つのアミノ酸残基、もしくは、別の種のＩＬ６Ｒタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。他の選択肢では、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｇｌｕ−１４０、Ｐｈｅ−２２９、Ｔｙｒ−２３０、Ｐｈｅ−２７９からなる群から選択されるヒトＩＬ６Ｒ（配列番号３７２）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＩＬ６Ｒタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、ヒトＩＬ６Ｒ（配列番号３７２）に親和性少なくとも−６００ｋｃａｌ／ｍｏｌ、及び特定の実施形態では少なくとも−６５０、−７００、−７５０、−８００、−８５０、−９００、−９２５、−９５０、−９７５、−１０００、−１０２５、−１０５０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、またはそれ以上で結合しうる。必要な結合親和性は、インビトロまたはインビボで検出されうる結合親和性に対応しうる。または、必要な結合親和性は、例えばＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いてインシリコで検出されうる結合親和性に対応しうる。
潜在的な抗炎症性ポリペプチドとＩＬ１０Ｒとの間の相互作用のモデリングのために、任意の適切なＩＬ１０Ｒタンパク質配列を用いることができる。モデリングに使用される該ＩＬ１０Ｒ配列は、一般に折り重なって機能的ＩＬ１０Ｒタンパク質またはそのＩＬ１０結合断片になる。モデリングに使用される該ＩＬ１０Ｒタンパク質配列は、抗炎症性ポリペプチドが治療することが意図される対象の種類に基づいて選択されうる（例えば、意図される対象がヒトの場合、ヒトＩＬ１０Ｒが選択され、意図される対象がウシの場合、ウシＩＬ１０Ｒが選択される、等）。モデリングに使用される該配列は、ヒトＩＬ１０Ｒ配列（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００１５４９．２）でよく、これは以下の通りである。
抗炎症性ポリペプチドは、例えば、ＩＬ１０ＲのＩＬ１０結合部位に結合するその能力、及び／またはＩＬ１０ＲのそのリガンドＩＬ１０への結合能を妨害もしくブロックするその能力に基づいて識別されうる。例えば、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｔｙｒ−４３、Ｉｌｅ−４５、Ｇｌｕ−４６、Ａｓｐ−６１、Ａｓｎ−７３、Ａｒｇ−７６、Ａｓｎ−９４、Ａｒｇ−９６、Ｐｈｅ−１４３、Ａｌａ−１８９、Ｓｅｒ−１９０、及びＳｅｒ−１９１からなる群から選択されるヒトＩＬ１０Ｒ（配列番号３７３）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＩＬ６Ｒタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。または、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｌｅｕ−４１、Ａｒｇ−４２、Ｔｙｒ−４３、Ｉｌｅ−４５、Ｇｌｕ−４６、Ｓｅｒ−４７、Ｔｒｐ−４８、Ａｒｇ−７６、及びＡｒｇ−７８からなる群から選択されるヒトＩＬ１０Ｒ（配列番号３７３）の少なくとも１つのアミノ酸残基、もしくは、別の種のＩＬ１０Ｒタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。他の選択肢では、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｔｙｒ−４３、Ｉｌｅ−４５、Ｇｌｕ−４６、Ｔｒｐ−４８からなる群から選択されるヒトＩＬ１０Ｒ（配列番号３７３）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＩＬ１０Ｒタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、ヒトＩＬ１０Ｒ（配列番号３７３）に親和性少なくとも−６００ｋｃａｌ／ｍｏｌ、及び特定の実施形態では少なくとも−６５０、−７００、−７５０、−７７５、−８００、−８２５、−８５０、−８７５、−９００ｋｃａｌ／ｍｏｌ、またはそれ以上で結合しうる。必要な結合親和性は、インビトロまたはインビボで検出されうる結合親和性に対応しうる。または、必要な結合親和性は、例えばＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いてインシリコで検出されうる結合親和性に対応しうる。
潜在的な抗炎症性ポリペプチドとＥＧＦＲとの間の相互作用のモデリングのために、任意のＥＧＦＲタンパク質配列を用いることができる。モデリングに使用される該ＥＧＦＲ配列は、一般に折り重なって機能的ＥＧＦＲタンパク質またはそのリガンド結合断片になる。モデリングに使用される該ＥＧＦＲタンパク質配列は、抗炎症性ポリペプチドが治療することが意図される対象の種類に基づいて選択されうる（例えば、意図される対象がヒトの場合、ヒトＥＧＦＲが選択され、意図される対象がウシの場合、ウシＥＧＦＲが選択される、等）。または、モデリングに使用される該配列は、ショウジョウバエＥＧＦＲ配列（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＲ８５２７３．１）でよく、これは以下の通りである。
抗炎症性ポリペプチドは、例えば、ＥＧＦＲのリガンド結合部位に結合するその能力、及び／または少なくとも１つのリガンドのＥＧＦＲへの結合能を妨害もしくブロックするその能力に基づいて識別されうる。例えば、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｌｅｕ−１０、Ｔｈｒ−４０、Ｔｒｐ−４１、Ａｓｐ−４８、Ｐｈｅ−５１、Ｌｅｕ−６３、Ｈｉｓ−６６、Ａｓｐ−６８、Ｌｅｕ−８８、及びＴｙｒ−１０１からなる群から選択されるショウジョウバエＥＧＦＲ（配列番号３７４）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＥＧＦＲタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。または、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｔｒｐ−４１、Ａｓｐ−４８、Ｐｈｅ−５１、Ａｓｐ−６８、及びＴｙｒ−１０１からなる群から選択されるショウジョウバエＥＧＦＲ（配列番号３７４）の少なくとも１つのアミノ酸残基、もしくは、別の種のＥＧＦＲタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、ショウジョウバエＥＧＦＲ（配列番号３７４）に親和性少なくとも−６５０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、及び特定の実施形態では少なくとも−７００、−７５０、−８００、−８５０、−９００、−９２５、−９５０、−９７５、−１０００、−１０２５、−１０５０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、またはそれ以上で結合しうる。必要な結合親和性は、インビトロまたはインビボで検出されうる結合親和性に対応しうる。または、必要な結合親和性は、例えばＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いてインシリコで検出されうる結合親和性に対応しうる。
潜在的な抗炎症性ポリペプチドとＣＤＫ６との間の相互作用のモデリングのために、任意のＣＤＫ６タンパク質配列を用いることができる。モデリングに使用される該ＣＤＫ６配列は、一般に折り重なって機能的ＣＤＫ６タンパク質またはその機能的断片になる。モデリングに使用される該ＣＤＫ６タンパク質配列は、抗炎症性ポリペプチドが治療することが意図される対象の種類に基づいて選択されうる（例えば、意図される対象がヒトの場合、ヒトＣＤＫ６が選択され、意図される対象がウシの場合、ウシＣＤＫ６が選択される、等）。モデリングに使用される該配列は、ヒトＣＤＫ６配列（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００１２５０．１）でよく、これは以下の通りである。
抗炎症性ポリペプチドは、例えば、ＣＤＫ６の活性部位に結合するその能力、及び／またはＣＤＫ６のキナーゼ活性を、もしくはＣＤＫ６の１つ以上のＣＤＫ６基質をリン酸化する能力を妨害もしくブロックするその能力に基づいて識別されうる。例えば、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｖａｌ−１４２、Ａｒｇ−１４４、Ａｓｐ−１４５、Ｓｅｒ−１７１、Ｖａｌ−１８０、Ｖａｌ−１８１、Ｌｅｕ−１８３、Ａｒｇ−１８６、Ｖａｌ−１９０、Ｇｌｎ−１９３、Ｔｙｒ−１９６、及びＶａｌ−２００からなる群から選択されるヒトＣＤＫ６（配列番号３７５）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＣＤＫ６タンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。または、該抗炎症性ポリペプチドは、Ａｓｐ−１４５、Ｖａｌ−１８０、及びＴｙｒ−１９６からなる群から選択されるヒトＣＤＫ６（配列番号３７５）の少なくとも１つのアミノ酸残基、もしくは、別の種のＣＤＫ６タンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、ヒトＣＤＫ６（配列番号３７５）に親和性少なくとも−６００ｋｃａｌ／ｍｏｌ、及び特定の実施形態では少なくとも−６５０、−７００、−７５０、−８００、−８５０、−９００、−９２５、−９５０、−９７５、−１０００、−１０２５、−１０５０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、またはそれ以上で結合しうる。必要な結合親和性は、インビトロまたはインビボで検出されうる結合親和性に対応しうる。または、必要な結合親和性は、例えばＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いてインシリコで検出されうる結合親和性に対応しうる。
潜在的な抗炎症性ポリペプチドとヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）との間の相互作用のモデリングのために、任意のＨＭＴタンパク質配列を用いることができる。モデリングに使用される該ＨＭＴ配列は、一般に折り重なって機能的ＨＭＴタンパク質またはその機能的断片になる。モデリングに使用される該ＨＭＴタンパク質配列は、抗炎症性ポリペプチドが治療することが意図される対象の種類に基づいて選択されうる（例えば、意図される対象がヒトの場合、ヒトＨＭＴが選択され、意図される対象がウシの場合、ウシＨＭＴが選択される、等）。モデリングに使用される該配列は、例えば、Ｐａｒａｍｅｃｉｕｍ ｂｕｒｓａｒｉａのクロレラウイルス１ＨＭＴ配列（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０４８９６８．１）でよく、これは以下の通りである。
抗炎症性ポリペプチドは、例えば、ＨＭＴの活性部位に結合するその能力、及び／またはＨＭＴのメチルトランスフェラーゼ活性を、もしくはＨＭＴのヒストン基質をメチル化する能力を妨害もしくブロックするその能力に基づいて識別されうる。例えば、該抗炎症性ポリペプチドは、Ａｓｎ−６９、Ｈｉｓ−７０、Ｓｅｒ−７１、Ｌｙｓ−７２、Ａｓｐ−７３、Ｐｒｏ−７４、及びＡｓｎ−７５からなる群から選択されるＰａｒａｍｅｃｉｕｍ ｂｕｒｓａｒｉａのＨＭＴ（配列番号３７６）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＨＭＴタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。または、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｔｙｒ−１６、Ｇｌｕ−４８、Ｔｙｒ−５０、Ｌｅｕ−５１、Ｐｈｅ−５２、及びＡｓｎ−６９からなる群から選択されるＰａｒａｍｅｃｉｕｍ ｂｕｒｓａｒｉａのＨＭＴ（配列番号３７６）の少なくとも１つのアミノ酸残基、もしくは、別の種のＨＭＴタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、Ｐａｒａｍｅｃｉｕｍ ｂｕｒｓａｒｉａのＨＭＴ（配列番号３７６）に親和性少なくとも−６００ｋｃａｌ／ｍｏｌ、及び特定の実施形態では少なくとも−６５０、−７００、−７５０、−８００、−８５０、−９００、−９２５、−９５０、−９７５、−１０００、−１０２５、−１０５０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、またはそれ以上で結合しうる。必要な結合親和性は、インビトロまたはインビボで検出されうる結合親和性に対応しうる。または、必要な結合親和性は、例えばＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いてインシリコで検出されうる結合親和性に対応しうる。
潜在的な抗炎症性ポリペプチドとＣＤ４７との間の相互作用のモデリングのために、任意のＣＤ４７タンパク質配列を用いることができる。モデリングに使用される該ＣＤ４７配列は、一般に折り重なって機能的ＣＤ４７タンパク質またはそのＳＩＲＰ−α結合タンパク質になる。モデリングに使用される該ＣＤ４７タンパク質配列は、該抗炎症性ポリペプチドが治療することが意図される対象の種類に基づいて選択されうる（例えば、意図される対象がヒトの場合、ヒトＣＤ４７が選択され、意図される対象がウシの場合、ウシＣＤ４７が選択される、等）。モデリングに使用される該配列は、ヒトＣＤ４７配列（ＮＣＢＩアクセッション番号ＸＰ＿００５２４７９６６．１）でよく、これは以下の通りである。
抗炎症性ポリペプチドは、例えば、ＨＭＴのＳＩＲＰ−α結合部位に結合するその能力、及び／またはＣＤ４７のＳＩＲＰ−αへの結合を妨害もしくブロックするその能力に基づいて識別されうる。例えば、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｇｌｕ−２９、Ａｌａ−３０、Ｇｌｕ−３５、Ｖａｌ−３６、Ｔｙｒ−３７、Ｌｙｓ−３９、Ｔｈｒ−４９、Ａｓｐ−５１、Ｇｌｕ−９７、Ｔｈｒ−９９、Ｌｅｕ−１０１、Ｔｈｒ−１０２、Ａｒｇ−１０３、Ｇｌｕ−１０４、及びＧｌｕ−１０６からなる群から選択されるＣＤ４７（配列番号３７７）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＣＤ４７タンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。特定の実施形態では、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｇｌｕ−２９、Ｇｌｕ−３５、Ｌｙｓ−３９、Ｇｌｕ−９７、Ｌｅｕ−１０１、Ｔｈｒ−１０２、Ａｒｇ−１０３、Ｇｌｕ−１０４、及びＧｌｕ−１０６からなる群から選択されるＣＤ４７（配列番号３７７）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＣＤ４７タンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。または、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｔｙｒ−１６、Ｇｌｕ−４８、Ｔｙｒ−５０、Ｌｅｕ−５１、Ｐｈｅ−５２、Ａｓｎ−６、Ｔｙｒ−３７、Ｔｈｒ−４９、Ｐｈｅ−５０、Ａｓｐ−５１、Ａｌａ−５３、Ｇｌｕ−９７、Ｖａｌ−９８、Ｇｌｕ−１００、Ｌｅｕ−１０１、Ｔｈｒ−１０２、Ｇｌｕ−１０４、Ｇｌｕ−１０６、Ｇｌｙ−１０７からなる群から選択されるヒトＣＤ４７（配列番号３７７）の少なくとも１つのアミノ酸残基、もしくは、別の種のＣＤ４７タンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。特定の実施形態では、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｔｙｒ−３７、Ｇｌｕ−９７、Ｇｌｕ−１００、Ｌｅｕ−１０１、Ｇｌｕ−１０４、Ｇｌｕ−１０６からなる群から選択されるＣＤ４７（配列番号３７７）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＣＤ４７タンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、ヒトＣＤ４７（配列番号３７７）に親和性少なくとも−５５０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、及び特定の実施形態では少なくとも−６００、−６５０、−６７５、−７００、−７２５、−７５０、−７７５、−８００ｋｃａｌ／ｍｏｌ、またはそれ以上で結合しうる。必要な結合親和性は、インビトロまたはインビボで検出されうる結合親和性に対応しうる。または、必要な結合親和性は、例えばＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いてインシリコで検出されうる結合親和性に対応しうる。
潜在的な抗炎症性ポリペプチドとＳＩＲＰ−αとの間の相互作用のモデリングのために、任意のＳＩＲＰ−αタンパク質配列を用いることができる。モデリングに使用される該ＳＩＲＰ−α配列は、一般に折り重なって機能的ＳＩＲＰ−αタンパク質またはそのＣＤ４７結合断片になる。モデリングに使用される該ＳＩＲＰ−αタンパク質配列は、抗炎症性ポリペプチドが治療することが意図される対象の種類に基づいて選択されうる（例えば、意図される対象がヒトの場合、ヒトＳＩＲＰ−αが選択され、意図される対象がウシの場合、ウシＳＩＲＰ−αが選択される、等）。モデリングに使用される該配列は、ヒトＳＩＲＰ−α配列（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＨ２６６９２．１）でよく、これは以下の通りである。
抗炎症性ポリペプチドは、例えば、ＳＩＲＰ−αのＨＭＴ結合部位に結合するその能力、及び／またはＳＩＲＰ−αのＨＭＴへの結合を妨害もしくブロックするその能力に基づいて識別されうる。例えば、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｌｅｕ−３０、Ｇｌｎ−３７、Ｇｌｎ−５２、Ｌｙｓ−５３、Ｓｅｒ−６６、Ｔｈｒ−６７、Ａｒｇ−６９、Ｍｅｔ−７２、Ｐｈｅ−７４、Ｌｙｓ−９６、及びＡｓｐ−１００からなる群から選択されるＳＩＲＰ−α（配列番号３７８）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＳＩＲＰ−αタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。または、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｔｙｒ−５０、Ｇｌｎ−５２、Ｐｒｏ−５８、Ｓｅｒ−６６、Ｔｈｒ−６７、及びＳｅｒ−７７からなる群から選択されるヒトＳＩＲＰ−α（配列番号３７８）の少なくとも１つのアミノ酸残基、もしくは、別の種のＳＩＲＰ−αタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。特定の実施形態では、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｔｙｒ−５０、Ｇｌｎ−５２、Ｓｅｒ−６６、及びＴｈｒ−６７からなる群から選択されるＳＩＲＰ−α（配列番号３７８）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＳＩＲＰ−αタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、ヒトＳＩＲＰ−α（配列番号３７８）に親和性少なくとも−６００ｋｃａｌ／ｍｏｌ、及び特定の実施形態では少なくとも−６５０、−７００、−７５０、−８００、−８２５、−８５０、−８７５、−９００、−９２５、−９５０、−９７５、−１０００ｋｃａｌ／ｍｏｌ、またはそれ以上で結合しうる。必要な結合親和性は、インビトロまたはインビボで検出されうる結合親和性に対応しうる。または、必要な結合親和性は、例えばＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いてインシリコで検出されうる結合親和性に対応しうる。
潜在的な抗炎症性ポリペプチドとＣＤ２０６との間の相互作用のモデリングのために、任意のＣＤ２０６タンパク質配列を用いることができる。モデリングに使用される該ＣＤ２０６配列は、一般に折り重なって機能的ＣＤ２０６タンパク質またはそのマンノース結合断片になる。モデリングに使用される該ＣＤ２０６タンパク質配列は、抗炎症性ポリペプチドが治療することが意図される対象の種類に基づいて選択されうる（例えば、意図される対象がヒトの場合、ヒトＣＤ２０６が選択され、意図される対象がウシの場合、ウシＣＤ２０６が選択される、等）。モデリングに使用される該配列は、ヒトＣＤ２０６配列（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００２４２９．１）でよく、これは以下の通りである。
抗炎症性ポリペプチドは、例えば、ＣＤ２０６のマンノース結合部位に結合するその能力、及び／またはＳＩＲＰ−マンノースのＣＤ２０６への結合を妨害もしくはブロックするその能力に基づいて識別されうる。例えば、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｇｌｕ−７２５、Ｔｙｒ−７２９、Ｇｌｕ−７３３、Ａｓｎ−７４７、及びＡｓｐ−７４８からなる群から選択されるＣＤ２０６（配列番号３７９）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＣＤ２０６タンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。または、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｐｈｅ−７０８、Ｔｈｒ−７０９、Ｔｒｐ−７１０、Ｐｒｏ−７１４、Ｇｌｕ−７１９、Ａｓｎ−７２０、Ｔｒｐ−７２１、Ａｌａ−７２２、Ｇｌｕ−７２５、Ｔｙｒ−７２９、Ｇｌｕ−７３３、Ａｓｎ−７４７、Ａｓｐ−７４８、Ｓｅｒ−１６９１、Ｃｙｓ−１６９３、Ｐｈｅ−１６９４、及びＰｈｅ−１７０３からなる群から選択されるヒトＣＤ２０６（配列番号３７９）の少なくとも１つのアミノ酸残基、もしくは、別の種のＣＤ２０６タンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。特定の実施形態では、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｐｈｅ−７０８、Ｔｒｐ−７１０、Ｔｒｐ−７２１、Ｇｌｕ−７２５、Ｔｙｒ−７２９、Ｇｌｕ−７３３からなる群から選択されるＣＤ２０６（配列番号３７９）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＣＤ２０６タンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、ヒトＣＤ２０６（配列番号３７９）に親和性少なくとも−６５０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、及び特定の実施形態では少なくとも−７００、−７５０、−８００、−８５０、−９００、−９２５、−９５０、−９７５、−１０００、−１０２５、−１０５０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、またはそれ以上で結合しうる。必要な結合親和性は、インビトロまたはインビボで検出されうる結合親和性に対応しうる。または、必要な結合親和性は、例えばＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いてインシリコで検出されうる結合親和性に対応しうる。
潜在的な抗炎症性ポリペプチドとＴＧＭ２との間の相互作用のモデリングのために、任意のＴＧＭ２タンパク質配列を用いることができる。モデリングに使用される該ＴＧＭ２配列は、一般に折り重なって機能的ＴＧＭ２タンパク質またはそのアシルトランスフェラーゼ触媒断片になる。モデリングに使用される該ＴＧＭ２タンパク質配列は、抗炎症性ポリペプチドが治療することが意図される対象の種類に基づいて選択されうる（例えば、意図される対象がヒトの場合、ヒトＴＧＭ２が選択され、意図される対象がウシの場合、ウシＴＧＭ２が選択される、等）。モデリングに使用される該配列は、ヒトＴＧＭ２配列（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＢ９５４３０．１）でよく、これは以下の通りである。
抗炎症性ポリペプチドは、例えば、ＴＧＭ２の活性部位に結合するその能力、及び／またはＴＧＭ２の該アシルトランスフェラーゼ活性を妨害もしくはブロックするその能力に基づいて識別されうる。例えば、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｃｙｓ−２７７、Ｈｉｓ−３３５、及びＡｓｐ−３５８からなる群から選択されるＴＧＭ２（配列番号３８０）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＴＧＭ２タンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、ヒトＴＧＭ２（配列番号３８０）に親和性少なくとも−６５０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、及び特定の実施形態では少なくとも−７００、−７５０、−８００、−８５０、−９００、−９２５、−９５０、−９７５、−１０００、−１０２５、−１０５０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、またはそれ以上で結合しうる。必要な結合親和性は、インビトロまたはインビボで検出されうる結合親和性に対応しうる。または、必要な結合親和性は、例えばＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いてインシリコで検出されうる結合親和性に対応しうる。
潜在的な抗炎症性ポリペプチドと血清アルブミンとの間の相互作用のモデリングのために、任意の血清アルブミンタンパク質配列を用いることができる。モデリングに使用される該血清アルブミン配列は、一般に折り重なって機能的血清アルブミンタンパク質またはその機能的断片になる。モデリングに使用される該血清アルブミンタンパク質配列は、抗炎症性ポリペプチドが治療することが意図される対象の種類に基づいて選択されうる（例えば、意図される対象がヒトの場合、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）が選択され、意図される対象がウシの場合、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）が選択される、等）。モデリングに使用される該配列は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）配列（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０００４６８．１）でよく、これは以下の通りである。
抗炎症性ポリペプチドは、例えば、生理的条件下（例えば、血流中）で、ＨＳＡへのその結合能に基づいて識別されうる。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、ＨＳＡ（配列番号３８１）に親和性少なくとも−６５０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、及び特定の実施形態では少なくとも−７００、−７５０、−８００、−８５０、−９００、−９２５、−９５０、−９７５、−１０００、−１０２５、−１０５０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、またはそれ以上で結合しうる。必要な結合親和性は、インビトロまたはインビボで検出されうる結合親和性に対応しうる。または、必要な結合親和性は、例えばＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いてインシリコで検出されうる結合親和性に対応しうる。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、２つ以上の標的（例えば、炎症誘発性標的）に結合する。いくつかの実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の炎症誘発性標的に結合する。例えば、抗炎症性ポリペプチドは、本明細書に開示された標的の任意の組合せに結合することができる。かかる結合は、インシリコ、インビトロ、またはインビボデータに基づきうる。従って、抗炎症性ポリペプチドは、２つ以上のＮＦ−ｋＢのクラスＩＩのサブユニット（例えば、ＲｅｌＢ及び少なくとも１つの他のＮＦ−ｋＢのクラスＩＩのサブユニット、例えば、ＲｅｌＡ、ｃＲｅｌ、ＮＦ−ｋＢ１、またはＮＦ−ｋＢ２）に結合できる。または（もしくはさらに）、抗炎症性ポリペプチドは、ＮＦ−ｋＢのクラスＩＩのサブユニット（例えば、ＲｅｌＢ）及び少なくとも１つの他のシグナル伝達分子（例えば、ＴＧＦβ、Ｎｏｔｃｈ１、Ｗｎｔ８Ｒ、ＴＲＡＩＬ、ＩＬ６Ｒ、ＩＬ１０Ｒ、ＥＧＦＲ、ＣＤＫ６、ＣＤ２０６、ＣＤ４７、ＳＩＲＰ−α、ＨＭＴ、及びＴＧＭ２からなる群から選択される少なくとも１つのシグナル伝達分子）に結合することができる。例えば、抗炎症性ポリペプチドは、ＮＦ−ｋＢのクラスＩＩのサブユニット（例えば、ＲｅｌＢ）ならびにＴＧＦβ、Ｎｏｔｃｈ１、Ｗｎｔ８Ｒ、ＴＲＡＩＬ、ＩＬ６Ｒ、ＩＬ１０Ｒ、ＥＧＦＲ、及びＣＤＫ６からなる群から選択される少なくとも１つのシグナル伝達分子に結合することができる。または、抗炎症性ポリペプチドは、ＮＦ−ｋＢのクラスＩＩのサブユニット（例えば、ＲｅｌＢ）ならびにＣＤ２０６、ＣＤ４７、ＳＩＲＰ−α、及びＴＧＭ２からなる群から選択される少なくとも１つのシグナル伝達分子に結合することができる。他の選択肢では、抗炎症性ポリペプチドは、ＮＦ−ｋＢのクラスＩＩのサブユニット（例えば、ＲｅｌＢ）及びＨＭＴに結合することができる。他の選択肢では、抗炎症性ポリペプチドは、ＴＧＦβ、Ｎｏｔｃｈ１、Ｗｎｔ８Ｒ、ＴＲＡＩＬ、ＩＬ６Ｒ、ＩＬ１０Ｒ、ＥＧＦＲ、及びＣＤＫ６からなる群から選択される少なくとも１つのシグナル伝達分子ならびにＣＤ２０６、ＣＤ４７、ＳＩＲＰ−α、及びＴＧＭ２からなる群から選択される少なくとも１つのシグナル伝達分子に結合することができる。他の選択肢では、抗炎症性ポリペプチドは、ＴＧＦβ、Ｎｏｔｃｈ１、Ｗｎｔ８Ｒ、ＴＲＡＩＬ、ＩＬ６Ｒ、ＩＬ１０Ｒ、ＥＧＦＲ、及びＣＤＫ６からなる群から選択される少なくとも１つのシグナル伝達分子ならびにＨＭＴにも結合することができる。さらに他の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、ＮＦ−ｋＢのクラスＩＩのサブユニット（例えば、ＲｅｌＢ）、ＴＧＦβ、Ｎｏｔｃｈ１、Ｗｎｔ８Ｒ、ＴＲＡＩＬ、ＩＬ６Ｒ、ＩＬ１０Ｒ、ＥＧＦＲ、及びＣＤＫ６からなる群から選択される少なくとも１つのシグナル伝達分子、ＣＤ２０６、ＣＤ４７、ＳＩＲＰ−α、及びＴＧＭ２からなる群から選択される少なくとも１つのシグナル伝達分子、ならびにＨＭＴにも結合することができる。特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、２つ以上の炎症誘発性標的及び血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）にも結合する。
潜在的な抗炎症性ポリペプチドとＬＥＧＵＭＡＩＮとの間の相互作用のモデリングのために、任意のＬＥＧＵＭＡＩＮタンパク質配列を用いることができる。モデリングに使用される該ＬＥＧＵＭＡＩＮ配列は、一般に折り重なって機能的ＬＥＧＵＭＡＩＮタンパク質またはその機能的断片になる。モデリングに使用される該ＬＥＧＵＭＡＩＮタンパク質配列は、抗炎症性ポリペプチドが治療することが意図される対象の種類に基づいて選択されうる（例えば、意図される対象がヒトの場合、ヒトＬＥＧＵＭＡＩＮが選択され、意図される対象がウシの場合、ウシＬＥＧＵＭＡＩＮが選択される、等）。モデリングに使用される該配列は、ヒトＬＥＧＵＭＡＩＮ配列（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＨ０３０６１．１）でよい。
抗炎症性ポリペプチドは、例えば、ＬＥＧＵＭＡＩＮの活性部位に結合するその能力、及び／またはＬＥＧＵＭＡＩＮのその標的への結合能を妨害もしくはブロックするその能力に基づいて識別されうる。例えば、該抗炎症性ポリペプチドは、Ａｓｎ−４４、Ａｒｇ−４６、Ｈｉｓ−１５９、Ｇｌｕ−１８９、Ｃｙｓ−１９１、Ｓｅｒ−２１７、Ｓｅｒ−２１８、及びＡｓｐ−２３３からなる群から選択されるヒトＬＥＧＵＭＡＩＮ（配列番号４１３）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＬＥＧＵＭＡＩＮタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。または、該抗炎症性ポリペプチドは、Ａｓｎ−４４、Ｇｌｕ−１８９、及びＡｓｐ−２３３からなる群から選択されるヒトＬＥＧＵＭＡＩＮ（配列番号４１３）の少なくとも１つのアミノ酸残基、もしくは、別の種のＬＥＧＵＭＡＩＮタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、ヒトＬＥＧＵＭＡＩＮ（配列番号４１３）に親和性少なくとも−６００ｋｃａｌ／ｍｏｌ、及び特定の実施形態では少なくとも−６５０、−７００、−７５０、−８００、−８５０、−９００、−９２５、−９５０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、またはそれ以上で結合しうる。必要な結合親和性は、インビトロまたはインビボで検出されうる結合親和性に対応しうる。または、必要な結合親和性は、例えばＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いてインシリコで検出されうる結合親和性に対応しうる。
潜在的な抗炎症性ポリペプチドとＣＤ２０９との間の相互作用のモデリングのために、任意のＣＤ２０９タンパク質配列を用いることができる。モデリングに使用される該ＣＤ２０９配列は、一般に折り重なって機能的ＣＤ２０９タンパク質またはその機能的断片になる。モデリングに使用される該ＣＤ２０９タンパク質配列は、抗炎症性ポリペプチドが治療することが意図される対象の種類に基づいて選択されうる（例えば、意図される対象がヒトの場合、ヒトＣＤ２０９が選択され、意図される対象がウシの場合、ウシＣＤ２０９が選択される、等）。モデリングに使用される該配列は、ヒトＣＤ２０９配列（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１１３８３６６．１）でよい。
抗炎症性ポリペプチドは、例えば、ＣＤ２０９の活性部位に結合するその能力、及び／またはＣＤ２０９のその受容体への結合能を妨害もしくはブロックするその能力に基づいて識別されうる。例えば、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｐｈｅ−２６９、Ｇｌｕ−２８０、Ｇｌｕ−３０３、Ａｓｎ−３０５、Ａｓｎ−３０６、Ｇｌｕ−３１０、Ａｓｐ−３１１、Ｓｅｒ−３１６、Ｇｌｙ−３１７、Ａｓｎ−３２１、及びＬｙｓ−３２４からなる群から選択されるヒトＣＤ２０９（配列番号４１４）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＣＤ２０９タンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。または、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｐｈｅ−２６９、Ｇｌｕ−２８０、Ｇｌｕ−３０３、Ｇｌｕ−３１０、Ａｓｐ−３１１、Ａｓｎ−３２１、及びＬｙｓ−３２４からなる群から選択されるヒトＣＤ２０９（配列番号４１４）の少なくとも１つのアミノ酸残基、もしくは、別の種のＣＤ２０９タンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、ヒトＣＤ２０９（配列番号４１４）に親和性少なくとも−６００ｋｃａｌ／ｍｏｌ、及び特定の実施形態では少なくとも−６５０、−７００、−７５０、−８００、−８５０、−９００、−９２５、−９５０、−１，０００、−１，０５０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、またはそれ以上で結合しうる。必要な結合親和性は、インビトロまたはインビボで検出されうる結合親和性に対応しうる。または、必要な結合親和性は、例えばＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いてインシリコで検出されうる結合親和性に対応しうる。
潜在的な抗炎症性ポリペプチドとＦＡＳとの間の相互作用のモデリングのために、任意のＦＡＳタンパク質配列を用いることができる。モデリングに使用される該ＦＡＳ配列は、一般に折り重なって機能的ＦＡＳタンパク質またはその機能的断片になる。モデリングに使用される該ＦＡＳタンパク質配列は、抗炎症性ポリペプチドが治療することが意図される対象の種類に基づいて選択されうる（例えば、意図される対象がヒトの場合、ヒトＦＡＳが選択され、意図される対象がウシの場合、ウシＦＡＳが選択される、等）。モデリングに使用される該配列は、ヒトＦＡＳ配列（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００００３４．１）でよい。
抗炎症性ポリペプチドは、例えば、ＦＡＳの活性部位に結合するその能力、及び／またはＦＡＳのそのリガンドへの結合能を妨害もしくはブロックするその能力に基づいて識別されうる。例えば、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｌｙｓ−２５１、Ｌｙｓ−２９６、Ｌｙｓ−２９９、Ｌｅｕ−３０３、Ｌｅｕ−３０６、Ａｌａ−３０７、Ｇｌｕ−３０８、Ｌｙｓ−３０９、Ｇｌｎ−３１１、Ｉｌｅ−３１４、Ｌｅｕ−３１５、Ａｓｐ−３１７、Ｉｌｅ−３１８、及びＴｈｒ−３１９からなる群から選択されるヒトＦＡＳ（配列番号４１５）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＦＡＳタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。または、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｌｙｓ−２９６、Ｌｙｓ−２９９、Ｌｅｕ−３０６、Ａｌａ−３０７、Ｇｌｕ−３０８、Ｉｌｅ−３１４、Ｌｅｕ−３１５、Ａｓｐ−３１７、及びＩｌｅ−３１８からなる群から選択されるヒトＦＡＳ（配列番号４１５）の少なくとも１つのアミノ酸残基、もしくは、別の種のＦＡＳタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、ヒトＦＡＳ（配列番号４１５）に親和性少なくとも−６００ｋｃａｌ／ｍｏｌ、及び特定の実施形態では少なくとも−６５０、−７００、−７５０、−８００、−８５０、−９００、−９２５、−９５０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、またはそれ以上で結合しうる。必要な結合親和性は、インビトロまたはインビボで検出されうる結合親和性に対応しうる。または、必要な結合親和性は、例えばＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いてインシリコで検出されうる結合親和性に対応しうる。
プログラム細胞死タンパク質１は、ＰＤ−１及びＣＤ２７９（表面抗原分類２７９）としても知られ、ヒトにおいてＰＤＣＤ１遺伝子によってコードされるタンパク質である。ＰＤ−１は、細胞表面受容体であり、免疫グロブリンスーパーファミリーに属し、Ｔ細胞及びプロＢ細胞で発現される。ＰＤ−１は２つのリガンド、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２に結合する。免疫チェックポイントとして機能するＰＤ−１は、Ｔ細胞の活性化を防ぐことによって免疫系の下方制御に重要な役割を果たし、これは次に自己免疫を低下させ、自己寛容を促進する。ＰＤ−１のこの阻害効果は、抗原特異的Ｔ細胞のリンパ節におけるアポトーシス（ブログラム細胞死）を促進すると同時に制御性Ｔ細胞（サプレッサーＴ細胞）におけるアポトーシスを低下させる二重機構を介して達成される。
潜在的な抗炎症性ポリペプチドとＰＤ−１との間の相互作用のモデリングのために、任意のＰＤ−１タンパク質配列を用いることができる。モデリングに使用される該ＰＤ−１配列は、一般に折り重なって機能的ＰＤ−１タンパク質またはその機能的断片になる。モデリングに使用される該ＰＤ−１タンパク質配列は、抗炎症性ポリペプチドが治療することが意図される対象の種類に基づいて選択されうる（例えば、意図される対象がヒトの場合、ヒトＰＤ−１が選択され、意図される対象がウシの場合、ウシＰＤ−１が選択される、等）。モデリングに使用される該配列は、ヒトＰＤ−１配列（Ｌｏｃｕｓ：ＸＰ＿００６７１２６３６．１）でよい。
抗炎症性ポリペプチドは、例えば、ＰＤ−１の活性部位に結合するその能力、及び／またはＰＤ−１のその受容体への結合能を妨害もしくはブロックするその能力に基づいて識別されうる。例えば、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｖａｌ−６４、Ａｓｎ−６６、Ｔｙｒ−６８、Ｍｅｔ−７０、Ｔｈｒ−７６、Ｌｙｓ−７８、Ｔｈｒ−１２０、Ｌｅｕ−１２２、Ａｌａ−１２５、Ｓｅｒ−１２７からなる群から選択されるヒトＰＤ−１（配列番号４１６）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＰＤ−１タンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。または、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｔｙｒ−６８、Ｍｅｔ−７０、Ｌｙｓ−７８、及びＬｅｕ−１２２からなる群から選択されるヒトＰＤ−１（配列番号４１６）の少なくとも１つのアミノ酸残基、もしくは、別の種のＰＤ−１タンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、ヒトＰＤ−１（配列番号４１６）に親和性少なくとも−６００ｋｃａｌ／ｍｏｌ、及び特定の実施形態では少なくとも−６５０、−７００、−７５０、−８００、−８５０、−９００、−９２５、−９５０、−１，０００ｋｃａｌ／ｍｏｌ、またはそれ以上で結合しうる。必要な結合親和性は、インビトロまたはインビボで検出されうる結合親和性に対応しうる。または、必要な結合親和性は、例えばＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いてインシリコで検出されうる結合親和性に対応しうる。
二重特異性マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ７は、ＭＡＰキナーゼキナーゼ７またはＭＫＫ７としても知られ、ヒトにおいてＭＡＰ２Ｋ７遺伝子によってコードされる酵素である。このタンパク質は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼファミリーのメンバーである。ＭＫＫ７タンパク質は、３つの可能なＮ末端（α、β、及びγアイソフォーム）ならびに２つの可能なＣ末端（１及び２のアイソフォーム）の６つの異なるアイソフォームとして存在する。ＭＫＫ７は、炎症性サイトカイン及び環境ストレスに対する細胞応答を媒介するシグナル伝達に関与する。このキナーゼは、特異的にＭＡＰＫ８／ＪＮＫ１及びＭＡＰＫ９／ＪＮＫ２を活性化し、またこのキナーゼはそれ自体、ＭＡＰ３Ｋ１／ＭＥＫＫ１、ＭＡＰ３Ｋ２／ＭＥＫＫ２、ＭＡＰ３Ｋ３／ＭＥＫＫ５、及びＭＡＰ４Ｋ２／ＧＣＫを含むＭＡＰキナーゼキナーゼキナーゼによってリン酸化され活性化される。
潜在的な抗炎症性ポリペプチドとＭＫＫ７との間の相互作用のモデリングのために、任意のＭＫＫ７タンパク質配列を用いることができる。モデリングに使用される該ＭＫＫ７配列は、一般に折り重なって機能的ＭＫＫ７タンパク質またはその機能的断片になる。モデリングに使用される該ＭＫＫ７タンパク質配列は、抗炎症性ポリペプチドが治療することが意図される対象の種類に基づいて選択されうる（例えば、意図される対象がヒトの場合、ヒトＭＫＫ７が選択され、意図される対象がウシの場合、ウシＭＫＫ７が選択される、等）。モデリングに使用される該配列は、ヒトＭＫＫ７配列（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００１２８４４８４．１）でよい。
抗炎症性ポリペプチドは、例えば、ＭＫＫ７の活性部位に結合するその能力、及び／またはＭＫＫ７のその受容体への結合能を妨害もしくはブロックするその能力に基づいて識別されうる。例えば、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｍｅｔ−１４２、Ｖａｌ−１５０、Ｌｙｓ−１５２、Ｌｙｓ−１６５、Ｍｅｔ−２１２、Ｍｅｔ−２１５、Ｔｈｒ−２１７、Ｌｙｓ−２２１、Ｌｅｕ−２６６、Ｃｙｓ−２７６、及びＡｓｐ−２７７からなる群から選択されるヒトＭＫＫ７（配列番号４１７）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＭＫＫ７タンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。または、該抗炎症性ポリペプチドは、Ｍｅｔ−１４２、Ｖａｌ−１５０、Ｌｙｓ−１６５、Ｍｅｔ−２１２、Ｍｅｔ−２１５、Ｌｅｕ−２６６、及びＡｓｐ−２７７からなる群から選択されるヒトＭＫＫ７（配列番号４１７）の少なくとも１つのアミノ酸残基、もしくは、別の種のＭＫＫ７タンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、ヒトＭＫＫ７（配列番号４１７）に親和性少なくとも−６００ｋｃａｌ／ｍｏｌ、及び特定の実施形態では少なくとも−６５０、−７００、−７５０、−８００、−８５０、−９００、−９２５、−９５０、−１，０００ｋｃａｌ／ｍｏｌ、またはそれ以上で結合しうる。必要な結合親和性は、インビトロまたはインビボで検出されうる結合親和性に対応しうる。または、必要な結合親和性は、例えばＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いてインシリコで検出されうる結合親和性に対応しうる。
潜在的な抗炎症性ポリペプチドとリボヌクレオチド還元酵素（ＲＮＲ）との間の相互作用のモデリングのために、任意のＲＮＲタンパク質配列を用いることができる。モデリングに使用される該ＲＮＲ配列は、一般に折り重なって機能的ＲＮＲタンパク質またはその機能的断片になる。モデリングに使用される該ＲＮＲタンパク質配列は、抗炎症性ポリペプチドが治療することが意図される対象の種類に基づいて選択されうる（例えば、意図される対象がヒトの場合、ヒトＲＮＲが選択され、意図される対象がウシの場合、ウシＲＮＲが選択される、等）。モデリングに使用される該配列は、酵母ＲＮＲ配列（ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＪＶ３４１６０．１）でよい。
抗炎症性ポリペプチドは、例えば、ＲＮＲの活性部位に結合するその能力、及び／またはＲＮＲのその受容体への結合能を妨害もしくはブロックするその能力に基づいて識別されうる。例えば、該抗炎症性ポリペプチドは、Ａｓｎ−４２６、Ｌｅｕ−４２７、Ｃｙｓ−４２８、Ｇｌｕ−４３０、Ｍｅｔ−６０６、Ｐｒｏ−６０８、及びＡｌａ−６１０からなる群から選択されるヒトＲＮＲ（配列番号４１８）の少なくとも１つのアミノ酸残基、または、別の種のＲＮＲタンパク質における同等のアミノ酸残基（複数可）に結合することができる。
特定の実施形態では、抗炎症性ポリペプチドは、ヒトＲＮＲ（配列番号４１８）に親和性少なくとも−６００ｋｃａｌ／ｍｏｌ、及び特定の実施形態では少なくとも−６５０、−７００、−７５０、−８００、−８５０、−９００、−９２５、−９５０、−１，０００ｋｃａｌ／ｍｏｌ、またはそれ以上で結合しうる。必要な結合親和性は、インビトロまたはインビボで検出されうる結合親和性に対応しうる。または、必要な結合親和性は、例えばＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いてインシリコで検出されうる結合親和性に対応しうる。
除外ポリペプチド
本発明の組成物は、任意に、本出願の出願前に当技術分野で既知でありえた本明細書に記載された構造アルゴリズムを満たすポリペプチドを除外する。例えば、米国特許出願第２０１２／０２７０７７０号及び第２００３／０１０９４５２号、ならびに米国特許第６，５５９，２８１号を含む様々な刊行物が合成される及び天然に存在する抗炎症性ポリペプチド及び／またはストリアパシック配列を有するポリペプチドについて論じている。従って、かかる刊行物に記載の１つ以上のポリペプチド及び／またはかかるポリペプチドの使用は、本開示の組成物及び／または方法の範囲から除外されうる。例えば、ペプチドＲＰ−３９８（配列番号１５５）は、本明細書に開示の組成物及び／またはかかる組成物の使用方法から任意に除外される。さらに、下記表３〜表９に開示の任意のポリペプチドは、本明細書に開示の組成物及び／またはかかる化合物の使用方法から任意に除外されうる。
結合された抗炎症性ポリペプチドの組合せ
本発明は、さらに、結合された任意の２つの抗炎症性ポリペプチドを含む。該結合は、第一の抗炎症性ポリペプチドのＣ末端を第二の抗炎症性ポリペプチドのＮ末端に結合する、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ（ＧＧＧ）、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（ＧＧＧＲ）、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ（ＧＰＧ）、またはＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（ＧＰＧＲ）配列等のペプチドリンカーによって形成されうる。または、該結合はペプトイドリンカー（例えば、上記ペプチドリンカーのいずれかのポリＮ置換型）、ｇ−アミノ酸を含むポリマー（例えば、上記ペプチドリンカーのいずれかに対応する）、もしくは非ペプチド化学的リンカーでありうる。結合された抗炎症性ポリペプチドは、本明細書に開示（例えば、表３〜表９中）されたポリペプチドのいずれかでありうるとともに、ホモ二量体を形成するように結合される同じポリペプチド、ヘテロ二量体を形成するように結合される異なるポリペプチドを含むことができる。ペプチド及び非ペプチドリンカーによってペプチドを結合する技術は、当技術分野では周知であり、本発明のポリペプチドの組合せは、すべてのかかる結合を包含することを意図する。
抗炎症性ポリペプチドは、ジスルフィド結合等の生分解性の結合によって他の分子に結合されうる。ジスルフィド結合は、抗炎症性ポリペプチドに見られるシステイン残基のスルフヒドリル基と、該他の分子のスルフヒドリル基によって媒介されうる。該システイン残基は、例えば、抗炎症性ポリペプチドのＣ末端またはＮ末端のどちらかに位置しうる。具体的な例としてはＲＰ−４３３（ＦＡＫＫＦＡＫＫＦＫＣ；配列番号３８４）及びＲＰ−４３４（ＫＦＲＫＡＦＫＲＦＦＣ；配列番号３８５）が挙げられるが、本明細書に開示された任意のポリペプチドが同様に修飾されうる。この種のジスルフィド結合を用いて、本発明のポリペプチドは、各種の有用な分子に都合よく結合されうる。例えば、該結合は、別の抗炎症性ポリペプチド（これは任意にＣ末端またはＮ末端システイン残基を含む）、蛍光標識（例えば、Ｄｙｌｉｇｈｔ ３５０）、化学療法剤（例えば、スルフヒドリル基をタキソール環構造の適切な部位に付加し、それに続く本発明のシステイン含有ペプチドでの酸化によって形成されるタキソール誘導体）等とでありうる。
結合された抗炎症性ポリペプチド（例えば、ホモまたはヘテロ二量体）は、標的分子（例えば、炎症誘発性シグナル伝達タンパク質等の標的タンパク質）にどちらかのモノマーポリペプチド単独のものより大きな結合エネルギーで結合しうる。従って、例えば、結合された抗炎症性ポリペプチドのＮＦ−ｋＢのクラスＩＩタンパク質（例えば、ＲｅｌＢ）に対する結合エネルギーは、少なくとも−７００ｋｃａｌ／ｍｏｌ、及び特定の実施形態では、少なくとも−７５０、−８００、−９００、−１０００、−１１００、−１２００、−１２５０、−１３００、−１３５０、−１４００、−１４２５、−１４５０、−１４７５、−１５００、−１５２５、−１５５０、−１５７５、−１６００ｋｃａｌ／ｍｏｌ、またはそれ以上でありうる。該結合エネルギーは、例えばインシリコ、インビトロ、またはインビボで、当技術分野で周知の方法を用いて（例えば、ＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いて）決定されうる。
修飾ポリペプチド
本発明の実施形態は、化学的または遺伝学的手段による本発明の任意の抗炎症性ポリペプチドの修飾を含む。かかる修飾の例としては、非天然アミノ酸及び／または天然アミノ酸との部分的もしくは完全配列のＬもしくはＤ型でのペプチドの構築が挙げられる。例えば、本明細書に開示された任意のペプチド及びその任意の異形は、完全Ｄ型で産生できる。さらに、本発明のポリペプチドは、当該アミノ酸の側鎖またはＮもしくはＣ末端に共有結合した糖または脂肪酸等の炭水化物または脂質部分を含むように修飾することができる。さらに、本発明のポリペプチドは、溶解性及び／または投与する際の半減期を向上させるように修飾することができる。例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び関連するポリマーが溶解性及び血中でのタンパク質療法の半減期を向上させるために用いられている。従って、本発明のポリペプチドは、ＰＥＧポリマー等によって修飾することができる。本発明のポリペプチドはまた、イオウ、リン、ハロゲン、金属等を含むように修飾することができる。さらに、アミノ酸模倣体を用いて本発明の（例えば、該構造アルゴリズムに基づく構造、または本明細書に開示された抗炎症性ポリペプチドのいずれかと類似の構造を有する）ポリペプチドを産生することができる。特定の実施形態では、アミノ酸模倣体を含む本発明のポリペプチドは、耐分解性等の特性が向上されている。例えば、本発明のポリペプチドは、１つ以上の（例えば、すべて）ペプトイドモノマーを含むことができる。
組成物
本発明の組成物は、本明細書に記載の構造アルゴリズムを満たす抗炎症性ポリペプチドを含む。例えば、該抗炎症性ポリペプチドは、式Ｉ〜ＬＩＶのいずれか１つと一致する配列を有するストリアパシック領域を有しうる。具体的には、該抗炎症性ポリペプチドは、表３〜表９に記載のポリペプチドのいずれか、またはその断片もしくは異形でありうる。通常、本発明の組成物に含まれる抗炎症性ポリペプチドは、合成ポリペプチド（例えば、化学合成で製造及び／または組み換え的に産生される）である。
本発明の組成物は、単一の抗炎症性ポリペプチドまたはその組合せを含みうる。該組成物は、本明細書に開示された構造アルゴリズムを満たさないタンパク質及び他のポリペプチドを実質的に含まない場合がある。本明細書で用いられる「タンパク質及び他のポリペプチドを実質的に含まない」という表現は、組成物のタンパク質含量の５％未満が、本発明の抗炎症性ポリペプチドではないタンパク質及び他のポリペプチドで構成されていることを意味する。本発明の非抗炎症性ポリペプチドを実質的に含まない組成物は、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、０．０１％未満、もしくはそれより少ない本明細書に開示された構造アルゴリズムを満たさないタンパク質または他のポリペプチドを有しうる。従って、該組成物は、血清アルブミン、グロブリン、フィブリノゲン、及び凝固因子等の血液タンパク質を実質的に含まない場合がある。または、該組成物は、グロブリン、フィブリノゲン、及び凝固因子を実質的に含まない場合があるが、精製もしくは組み換え産生血清アルブミンを含む場合がある。
特定の実施形態における本発明の組成物は、ヒトまたは他の哺乳類もしくは動物で天然に見られない抗炎症性ポリペプチドを含む。しかしながら、本発明の組成物は、インビボで該抗炎症性ポリペプチドと結合するか、または該抗炎症性ポリペプチドで同時精製する生体分子（非抗炎症性ポリペプチド、核酸、脂質、炭水化物、及び代謝産物等）を実質的に含まないという条件で、ヒトまたは他の哺乳類もしくは動物に天然に見られる抗炎症性ポリペプチドを含むことができる。本明細書で用いられる「生体分子を実質的に含まない」という表現は、組成物の乾燥重量の５％未満が、抗炎症性ポリペプチドではない生体分子で構成されていることを意味する。かかる生体分子を実質的に含まない組成物は、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、０．０１％未満、もしくはそれより少ない抗炎症性ポリペプチドではない生体分子を有しうる。従って、例えば、該組成物は、上述したタンパク質、脂肪酸、コレステロール、非タンパク質凝固因子、代謝産物等の血液中に豊富な生体分子を実質的に含まない場合がある。さらに、該組成物は、赤血球、白血球、及び血小板を含む細胞ならびに細胞断片を実質的に含まない場合がある。
本発明の組成物は、少なくとも１ｍｇ（例えば、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００ｍｇ、またはそれ以上）の抗炎症性ポリペプチドを含むことができる。従って、例えば、該組成物は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ（例えば、約５ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５ｍｇ〜約８００ｍｇ、約５ｍｇ〜約７００ｍｇ、約５ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、または上記端点の２つを含む任意の他の範囲）に等しい量の抗炎症性ポリペプチドを含むことができる。
本発明の組成物は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ（例えば、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００ｍｇ／ｍｌ、またはそれ以上）の抗炎症性ポリペプチドを含む溶液を含むことができる。従って、例えば、該組成物は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０００ｍｇ／ｍｌ（例えば、約５ｍｇ／ｍｌ〜約９００ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ〜約８００ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ〜約７００ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ〜約６００ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約２５０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約２５０ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ〜約２５０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ〜約２５０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌ、または上記端点の２つを含む任意の他の範囲）の抗炎症性ポリペプチド濃度を有する溶液を含むことができる。
本発明の組成物は、医薬組成物を含む。かかる医薬組成物は、１つ以上の抗炎症性ポリペプチド及び医薬的に許容される担体を含むことができる。医薬組成物はさらに、本発明の抗炎症性ポリペプチド以外のタンパク質及び／または化学療法剤を含むことができる。他のタンパク質は治療用抗体等の治療薬でありうる。治療用タンパク質または抗体は、抗炎症特性または、本発明の抗炎症性ポリペプチドが増加させるもしくは増加される他の特性を有しうる。または、他のタンパク質は、血清アルブミン（例えば、ＨＳＡ）等の担体タンパク質でありうる。該血清アルブミン（例えば、ＨＡＳ、ＢＳＡ、等）は、精製または組み換え産生されうる。該医薬組成物中で抗炎症性ポリペプチド（複数可）を血清アルブミンと混合することによって、抗炎症性ポリペプチドを効果的に血清アルブミンに「ロード」することができ、より多くの量の抗炎症性ポリペプチドの炎症部位への供給を成功させる。この化学療法剤は、例えば、抗がん化学療法剤でありうる。かかる化学療法剤としては、ゲムシタビン、ドセタキセル、ブレオマイシン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、トラメチニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ソラフェニブ、トラスツズマブ、アドトラスツズマブエムタンシン、リツキシマブ、イピリムマブ、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、メトトレキサート、ドキソルビシン、アブラキサン、フォルフィリノックス、シスプラチン、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、Ｔｅｙｓｕｍｏ、パクリタキセル、プレドニゾン、レボチロキシン、及びペメトレキセドが挙げられるが、これらに限定されない。
方法
本発明の抗炎症性ポリペプチドは、炎症を低下させるための、及び／または過度の炎症を伴う疾患（急性または慢性を問わず）を治療するための強力な手段を提供する。本明細書で用いられる用語「ｔｒｅａｔ（治療する）」、「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療すること）」、及び同様の語は、医学的状態を安定化させること、その症状を減少させること、その発生を防ぐこと、またはそれを治すことを意味するものとする。
従って、本発明は、対象における炎症部位での少なくとも１つ（例えば、２、３、４、５、またはそれ以上）の炎症性サイトカイン（複数可）の発現レベル及び／または活性の低減方法を提供する。この方法は、本発明の抗炎症性ポリペプチド（または、例えば、抗炎症性ポリペプチドを含む医薬組成物）を対象に投与することを含む。該炎症性サイトカインは、ＮＦ−ｋＢ、ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３、ＭＣＰ−１、ＭＭＰ−１、及びＭＭＰ−９からなる群から選択されうる。この低減は、サイトカインの発現または活性の少なくとも１０％（例えば、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれ以上）の減少でありうる。
本発明はまた、対象における潜在的炎症部位での少なくとも１つ（例えば、２、３、４、５、またはそれ以上）の炎症性サイトカイン（複数可）の発現レベル及び／または活性の増加の抑制方法を提供する。この方法は、本発明の抗炎症性ポリペプチド（または、例えば、抗炎症性ポリペプチドを含む医薬組成物）を対象に投与することを含む。炎症性サイトカインは、ＮＦ−ｋＢ、ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３、ＭＣＰ−１、ＭＭＰ−１、及びＭＭＰ−９からなる群から選択されうる。この方法は、サイトカインの発現及び／または活性の増加を、かかる増加を２０％以下（例えば、１５％、１２．５％、１０％、７．５％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ以下）まで制限することによって抑制しうる。
本方法はまた、慢性炎症に関連する疾患の治療または予防方法を提供する。慢性炎症に関連する疾患は、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、大腸炎、クローン病、特発性肺線維症、喘息、角膜炎、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、自己免疫疾患、ネコまたはヒト免疫不全ウイルス（ＦＩＶまたはＨＩＶ）感染症、がん、加齢に伴う炎症及び／または幹細胞の機能不全（例えば、加齢に伴うＮｌｒｐ３発現の増加、加齢に伴う筋肉幹細胞におけるＳＯＣＳ３の上昇、等）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ケロイド、強皮症、肥満、糖尿病、糖尿病性創傷、他の慢性創傷、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、黄斑変性症、痛風、胃潰瘍、胃炎、粘膜炎、トキソプラズマ症、ならびに慢性ウイルスもしくは微生物感染症（例えば、慢性細菌もしくは原虫感染症）でありうる。この方法は、本発明の抗炎症性ポリペプチド（または、例えば、抗炎症性ポリペプチドを含む医薬組成物）を、疾患に罹患している、または疾患を発症しやすい対象に投与することを含む。
本発明はまた、線維症の治療または予防方法を提供する。該線維症は、例えば、肺線維症、皮膚線維症、肝線維症、腎線維症、または電離放射線によって生じる線維症でありうる。この方法は、本発明の抗炎症性ポリペプチド（または、例えば、抗炎症性ポリペプチドを含む医薬組成物）を、線維症に罹患している、または線維症を発症しやすい対象に投与することを含む。
本発明はまた、がんの治療方法を提供する。該がんは、結腸がん、乳がん、白血病、リンパ腫、卵巣がん、前立腺がん、肝がん、肺がん、精巣がん、子宮頸がん、膀胱がん、子宮体がん、腎臓がん、黒色腫、甲状腺や脳のがん、または眼科がんでありうる。この方法は、本発明の抗炎症性ポリペプチド（または、例えば、抗炎症性ポリペプチドを含む医薬組成物）を、がんに罹患している対象に投与することを含む。
上記方法のいずれかについては、対象は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、ウサギ、ニワトリ、七面鳥、アヒル等）、ペット（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ハムスター、スナネズミ、鳥、魚等）、実験用動物（例えば、マウス、ラット、サル、チンパンジー、フクロウ、魚等）、動物園の動物（例えば、ゴリラ、オランウータン、チンパンジー、サル、ゾウ、ラクダ、シマウマ、イノシシ、ライオン、トラ、キリン、クマ、鳥等）、野生動物（例えば、シカ、オオカミ、マウンテンライオン、鳥等）、またはヒト等の動物でありうる。
上記方法のいずれかと組み合わせて、抗炎症性ポリペプチド（複数可）は、動物の種類、動物のサイズ、及び治療される疾患に依存する用量ならびに頻度で投与することができる。通常、抗炎症性ポリペプチドは、毎日（または１日おき、もしくは毎週）約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ（例えば、約５ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５ｍｇ〜約８００ｍｇ、約５ｍｇ〜約７００ｍｇ、約５ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、または上記端点の２つを含む任意の他の範囲）の間の量で投与される。この１日用量は、日中に一度、または日中に複数の時点で服用するように少ない用量に分けて投与されうる。ヒト（及び他の同様のサイズの哺乳類）については、１日おきに５ｍｇ／ｋｇの用量が投与されうる。抗炎症性ポリペプチドは、一定期間（例えば、２〜３週間）、周期的に（例えば、２〜３週間ポリペプチドを投与し、２〜３週間待機し、その後このサイクルを繰り返す）、または炎症性サイトカインレベルが減少もしくは安定するまで、慢性炎症性疾患または線維症が改善するまで、もしくはがんが緩和されるまで投与されうる。
上記方法のいずれかと組み合わせた抗炎症性ポリペプチド（またはかかるポリペプチドを含む医薬組成物）の投与は、静脈内、腹腔内、非経口、同所、皮下、局所、経鼻、経口、舌下、眼内に、移植可能なデポーにより、ナノ粒子ベースの送達システム、マイクロニードルパッチ、ミクロスフェア、ビーズ、浸透圧もしくは機械的ポンプ、及び／または他の機械的手段を用いて行うことができる。
上記方法のいずれかと組み合わせて、抗炎症性ポリペプチド（またはかかるポリペプチドを含む医薬組成物）は、炎症を軽減もしくは予防するため、慢性炎症もしくは線維症を治療もしくは予防するため、またはがんを治療するために設計される別の薬物との併用で投与することができる。各場合において、抗炎症性ポリペプチドは、他の薬剤の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与することができる。がんの治療については、抗炎症性ポリペプチド（複数可）は、ステロイド、アントラサイクリン、甲状腺ホルモン補充薬、チミジル酸標的薬物、キメラ抗原受容体／Ｔ細胞治療、及び他の細胞療法からなる群から選択される化学療法剤と組み合わせて投与されうる。具体的な化学療法剤としては、例えば、ゲムシタビン、ドセタキセル、ブレオマイシン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、トラメチニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ソラフェニブ、トラスツズマブ、アドトラスツズマブエムタンシン、リツキシマブ、イピリムマブ、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、メトトレキサート、ドキソルビシン、アブラキサン、フォルフィリノックス、シスプラチン、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、Ｔｅｙｓｕｍｏ、パクリタキセル、プレドニゾン、レボチロキシン、及びペメトレキセドが挙げられる。
別の方法として、がんの治療方法については、抗炎症性ポリペプチド（複数可）（またはかかるポリペプチドを含む医薬組成物）は、放射線療法と組み合わせて投与することができる。この場合もやはり、抗炎症性ポリペプチド（複数可）は、放射線療法の投与の前に、またはその後に投与することができる。
本発明の上記方法のいずれかはさらに、治療的処置の有効性を評価する段階を含む。本発明の抗炎症性ポリペプチドは、組織及び血清（データは示さず）の両方において、組織の炎症を軽減し、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、及びＴＮＦα等の炎症性メディエータの過剰な産生を抑制する実証可能な能力を有するため、治療的処置の有効性は、かかるサイトカインのレベル（例えば、血清中）を測定し、このレベルが処置に適切に反応したかどうかを判定することによって評価できる。サイトカインのレベルによって、抗炎症性ポリペプチド（複数可）の投与量は、必要に応じて上下に調整されうる。
実施例１：ペプチドの設計
ポリペプチドを、各Ｘm モジュールが１〜５個の親水性アミノ酸残基を有し、各Ｙn モジュールが１〜５個の疎水性残基を有する交互のＸm モジュール及びＹn モジュールのストリアパシック領域を含むようにインシリコで設計した。
最初の設計は、合計の長さが約１０アミノ酸残基、各Ｘm モジュールが１つまたは２つの親水性アミノ酸残基を有し、各Ｙn モジュールが１つまたは２つの疎水性残基を有し、疎水性対親水性アミノ酸残基の比が約１：１のストリアパシック領域からなるポリペプチドに焦点を合わせた。かかるポリペプチドは、両親媒性のヘリカル二次構造を有し、ヘリックスの片側が疎水性表面であり、ヘリックスの反対側が親水性表面であることが予測された。
さらなるペプチドの設計をその後作成し、これは合計の長さ約１０アミノ酸残基を維持したが、親水性または疎水性モジュール中の可能なアミノ酸残基の数を２から３に拡大し、疎水性対親水性比を変化させた。例えば、３つの疎水性アミノ酸残基を有するより大きな疎水性モジュールを、１つの親水性アミノ酸残基を有するより短い親水性モジュールと結合させ、より強い疎水性を有することが予測されるポリペプチドを生じさせた。かかるペプチドは、両親媒性のヘリカル二次構造を維持するが、ヘリックスの片側により大きな疎水性表面を有し、反対側にそれに応じてより小さい親水性表面を有することが予測された。同様に、３つの親水性アミノ酸残基を有するより大きな親水性モジュールを、１つの疎水性アミノ酸残基を有するより短い疎水性モジュールと結合させ、より強い親水性を有するペプチドを生じさせた。かかるペプチドは同様に、両親媒性のヘリカル二次構造を維持するが、ヘリックスの片側により大きな親水性表面を有し、反対側にそれに応じてより小さい疎水性表面を有することが予測された。
他のペプチドの設計は、４つまたは５つの親水性アミノ酸残基の及び／または４つまたは５つの疎水性のモジュールを有するポリペプチド、合計の長さが約１０アミノ酸残基であるが、疎水性アミノ酸残基を欠くポリペプチド、各々が単一のアミノ酸残基からなる親水性モジュール及び疎水性モジュールを有するポリペプチド、ならびに高プロリン型ポリペプチドを含んでいた。最後に、より小さなペプチドの設計のうちの２つを含む、より大きなポリペプチドも作成した。
上述した通りに設計される典型的なポリペプチドを下記表３〜表９に示す。開発されたポリペプチドの種類をより明確にするため、これらのペプチドをクラスにまとめた。通常、特定のクラスのポリペプチドは、少なくとも６または７アミノ酸残基長の疎水性モジュール及び親水性モジュールの共通配列を共有する。しかしながら、同じ配列で逆のＮ末端とＣ末端の方向性を有するポリペプチドが意外にも同様の抗炎症活性を有することがデータによって示されているため、かかるポリペプチドを同じクラスにするようにした。従って、一部のポリペプチドは、疎水性モジュール及び親水性モジュールの共通配列が６アミノ酸残基長未満であっても同じクラスに分類した。さらに、これらポリペプチドのいくつかは、それらが２つ以上のクラスの疎水性モジュール及び親水性モジュールの共通配列を含むため、異なって分類した場合もあった。従って、構造的及び機能的類似性を中心にしてこれらポリペプチドを体系化するための有用な枠組みを提供する一方、この分類体系は、異なるポリペプチド間の関係のすべての側面をとらえない。
表３は様々なクラスＩのポリペプチドを示しており、これらは、式Ｉ（すなわち、Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c）に対応する配列を含むストリアパシック領域を有する。異なる２種のクラスＩのポリペプチドが表３に示されている。式ＩＩ（すなわち、Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c−Ｘ2a−Ｙ3a−Ｘ3a）に対応する配列からなるストリアパシック領域を有するペプチド、及び式ＩＩＩ（すなわち、Ｘ2a−Ｙ3a−Ｘ3a−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c）に対応する配列からなるストリアパシック領域を有するペプチドを示す。さらに、式Ｉに対応する配列を有し、式ＩＩまたは式ＩＩＩではないストリアパシック領域を有するペプチドを示す。
表４は、いくつかの準クラスＩのポリペプチドを示す。これらのペプチドは、式ＩＩ（すなわち、Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c−Ｘ2a−Ｙ3a−Ｘ3a）のストリアパシック配列と同様の配列を含むが、疎水性アミノ酸残基がすべて特定の親水性アミノ酸残基で置換されている。
表５は、様々なクラスＩＩ、サブクラス１のポリペプチドを示す。これらの示されているペプチドは、式Ｘ（すなわち、Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ3a−Ｘ3a）に対応する配列からなるストリアパシック領域、または式ＸＩ（すなわち、Ｘ1a−Ｙ1a−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ3a−Ｘ3b−Ｙ3a−Ｙ3b）に対応する配列からなるストリアパシック領域を有する。
表６は、様々な異なるクラスに分類されるポリペプチドを示し、クラスＩＩのペプチド（式ＶＩ〜ＸＶＩのいずれかに対応する配列を含むストリアパシック領域を有する）、クラスＩＩ、サブクラス２のペプチド（式ＶＩＩＩ及びＸＩＩに対応する配列を含むストリアパシック領域を有する）、クラスＩＩ、サブクラス３のペプチド（式ＩＸに対応する配列を含むストリアパシック領域を有する）、クラスＩＩ、サブクラス４のペプチド（式ＸＩＶ及びＸＶに対応する配列を含むストリアパシック領域を有する）、クラスＩＩ、サブクラス５のペプチド（式ＸＩＩＩ及びＸＶＩに対応する配列を含むストリアパシック領域を有する）、クラスＩＩＩのペプチド（式ＸＶＩＩ〜ＸＸのいずれかに対応する配列を含むストリアパシック領域を有する）、クラスＩＩＩ、サブクラス１のペプチド（式ＸＩＸまたはＸＸに対応する配列を含むストリアパシック領域を有する）、クラスＩＶのペプチド（式ＩＶ及びＶに対応する配列を含むストリアパシック領域を有する）、クラスＶのペプチド（式ＸＸＩに対応する配列を含むストリアパシック領域を有する）、クラスＶＩのペプチド（式ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩＩに対応する配列を含むストリアパシック領域を有する）、クラスＶＩＩのペプチド（式ＸＸＩＶ〜ＸＸＶＩのいずれかに対応する配列を含むストリアパシック領域を有する）、クラスＶＩＩＩのペプチド（式ＸＸＶＩＩ〜ＸＸＸＩＩのいずれかに対応する配列を含むストリアパシック領域を有する）、クラスＶＩＩＩ、サブクラス３及び４のペプチド（それぞれ式ＸＸＸＩ及びＸＸＸＩＩに対応する配列を含むストリアパシック領域を有する）、クラスＩＸのペプチド（式ＸＸＸＩＩＩ〜ＸＸＸＶＩＩＩのいずれかに対応する配列を含むストリアパシック領域を有する）、クラスＩＸ、サブクラス３及び４のペプチド（それぞれ式ＸＸＸＶＩＩ及びＸＸＸＶＩＩＩに対応する配列を含むストリアパシック領域を有する）、ならびにクラスＸＩＩＩのペプチド（式Ｌに対応する配列を含むストリアパシック領域を有する）を含む。クラスＶＩＩＩ、サブクラス３及びクラスＩＸ、サブクラス３のポリペプチドは、逆のＮ末端とＣ末端の方向性を有するが同じ疎水性モジュール及び親水性モジュールの配列を共有するため、それらは同じクラス及びサブクラスに分類された場合がある。同様に、クラスＶＩＩＩ、サブクラス４及びクラスＩＸ、サブクラス４のポリペプチドは、逆のＮ末端とＣ末端の方向性を有するが同じ疎水性モジュール及び親水性モジュールの配列を共有するため、それらは同じクラス及びサブクラスに分類された場合がある。
表７は、クラスＶＩＩＩ〜ＸＩのポリペプチドを示す。表７に示されるペプチドのすべては、４つもしくは５つの親水性アミノ酸残基を有する親水性モジュール及び／または４つもしくは５つの疎水性アミノ酸残基を有する疎水性モジュールを含むストリアパシック領域を有する。クラスＶＩＩＩ、サブクラス１のペプチドは、式ＸＸＶＩＩＩまたはＸＸＩＸに対応する配列を含むストリアパシック領域を有し、クラスＶＩＩＩ、サブクラス２のペプチドは、式ＸＸＸに対応する配列を含むストリアパシック領域を有し、クラスＩＸ、サブクラス１のペプチドは、式ＸＸＸＩＶまたはＸＸＸＶに対応する配列を含むストリアパシック領域を有し、クラスＩＸ、サブクラス２のペプチドは、式ＸＸＸＶＩに対応する配列を含むストリアパシック領域を有し、クラスＸのペプチドは、式ＸＸＸＩＸ〜ＸＬＩＩＩのいずれかに対応する配列を含むストリアパシック領域を有し、クラスＸＩのペプチドは、式ＸＬＩＶ〜ＸＬＶＩＩＩのいずれかに対応する配列を含むストリアパシック領域を有する。クラスＶＩＩＩ、サブクラス１及びクラスＩＸ、サブクラス１のポリペプチドは、逆のＮ末端とＣ末端の方向性を有するが同じ疎水性モジュール及び親水性モジュールの配列を共有するため、それらは同じクラス及びサブクラスに分類された場合がある。同様に、クラスＶＩＩＩ、サブクラス２及びクラスＩＸ、サブクラス２のポリペプチドは、逆のＮ末端とＣ末端の方向性を有するが同じ疎水性モジュール及び親水性モジュールの配列を共有するため、それらは同じクラス及びサブクラスに分類された場合がある。
表８は、クラスＸＩＩ及びクラスＸＩＶのポリペプチドを示す。クラスＸＩＩのペプチドは、式ＸＬＩＸ（すなわち、Ｙ1a−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｘ2a−Ｙ3a−Ｘ3a）に対応する配列を含むストリアパシック領域を有する。クラスＸＩＩのペプチドは、ベータストランドの二次構造をとることが予測される。クラスＸＩＶのペプチドは、式ＬＩ〜ＬＩＶの１つに対応する配列を含むストリアパシック領域を有する高プロリン型ペプチドである。
表９は、融合ペプチドを示し、これらは、ペプチド結合、及び任意により短いペプチドリンカー（例えば、トリグリシン（ＧＧＧ）リンカー）によって結合されたクラスＩ、クラスＩＩ、及び／またはクラスＩＩＩのペプチドの組合せを含む。
表３〜表９の各々において、ＲＰ番号は、特定のペプチド配列を識別するために用いるランダムに割り当てられる名称である。「結合エネルギー」（各々の表の第３列を参照）は、個々のペプチドが、ＮＦｋＢのクラスＩＩタンパク質であるＲｅｌＢのタンパク質二量化ドメインに結合する際に放出されるエネルギーの予測測定値に対応する（下記実施例２参照）。
実施例２：ペプチドのＲｅｌＢへの結合予測
抗炎症活性を有するペプチドを特定するため、ＮＦ−ｋＢ複合体を、これが炎症を調節するシグナル伝達経路において極めて重要な成分であるということが知られているために標的として選択した。ＮＦ−ｋＢのクラスＩＩタンパク質（例えば、ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ｃＲｅｌ、ＮＦ−ｋＢ１、及びＮＦ−ｋＢ２）に見られる二量化ドメインによって媒介されるＮＦ−ｋＢの二量化（同種でも異種でも）は、ＮＦ−ｋＢ複合体の活性化ならびにその炎症誘発性シグナルの生成に必須である。従って、ペプチドの設計は、ＲｅｌＢ（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０３３０７２．２）の二量化ドメインに特異的に結合するそれらの能力について、かかる結合がＮＦ−ｋＢの二量化及び活性化を阻害することを目的として選択した。
ＲｅｌＢの二量化ドメインへのペプチドの結合は、ボストン大学で開発されたウェブベースのＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いてインシリコで評価した。ＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムは、タンパク質標的と想定リガンドとの間でドッキングしたコンホメーションをフィルターにかけ、表面の相補性を決定し、それらのクラスタリング特性を基にコンホメーションをランク付けする。これら自由エネルギーフィルターは、脱溶媒和及び静電エネルギーが最低の複合体を選択する。クラスタリングを次に用いて極小値を平らにし、結合部位での自由エネルギーに関連した特性であるエネルギー井戸が最も広いものを選択する。この方法を用いて、特定の標的に対してリガンドが有する親和性を評価することができ、これらリガンドをランク付けすることができ、次にインビトロまたはインビボでの生物活性を試験することができる。
ＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムによって算出された結合エネルギーをこれらのペプチドの各々について表３〜表９に、これら表の第３列に示す。表３〜表９の各々において、これらペプチドは、この算出ＲｅｌＢ結合エネルギーに従って、最高から最低の結合エネルギーへとランク付けされる。これらのＲｅｌＢ結合エネルギーを用いて、これらのペプチドの構造機能相関を、特に、（ｉ）疎水性の増加または減少、（ｉｉ）正／負電荷密度、及び（ｉｉｉ）これらのペプチドの疎水性及び親水性面の弧の変更に関して検討した。表１０（下記）に示すペプチドを用いて、本研究の結果を示す。
ＮＦ−ｋＢのＲｅｌＢサブユニットの構造モデルを図１に示す。二量化部位のアミノ酸は色付けし、それらの疎水性または親水性を示す。具体的には、赤紫色に着色されたアミノ酸残基は親水性であり、一方青緑色に着色されたアミノ酸残基は疎水性である。二量化ドメインの結合ポケット内の親水性及び疎水性アミノ酸残基のはっきりと異なる位置を考えると、両親媒性二次構造を有するストリアパシックペプチドがこの二量化ドメインの結合ポケットに部位特異的に結合する可能性があることは明らかである。
ＲＰ−１８２（配列番号１２１）の二次構造及びそのＲｅｌＢ（配列番号３６７）への結合を図２にモデル化する。右側のパネルに見られるように、ＲＰ−１８２の予測二次構造は、はっきりと異なる疎水性側面及び親水性側面を有し、これらはほぼ等しい面弧（図９も参照）を含み、高値のものである。全体として、ＲＰ−１８２の構造は、高疎水性及び高カチオン性（合計５つのカチオン性アミノ酸残基の）を有する。ＲＰ−１８２のこれらの特徴を下記表１１に要約する。この構造モデリングに基づいて、ＲＰ−１８２は高い親和性でＲｅｌＢの二量化ドメインの結合ポケットに結合し、推定結合エネルギーは、−９４４．８ｋｃａｌ／ｍｏｌである。
ＲＰ−１６６（配列番号１１２）の二次構造及びそのＲｅｌＢ（配列番号３６７）への結合を図３にモデル化する。右側のパネルに見られるように、ＲＰ−１６６の予測二次構造もまた、はっきりと異なる疎水性側面及び親水性側面を有し、これらはほぼ等しい面弧（図９も参照）を含む。これらの特徴は、ＲＰ−１６６のストリアパシック領域がＲＰ−１８２のそれと同じ（逆ではあるが）モジュール構造を有するため、驚くにはあたらない（式Ｘと式ＸＩを比較されたい）。ＲＰ−１８２のように、ＲＰ−１６６の疎水性表面及び親水性表面は高体積のものであるが、ＲＰ−１６６は疎水性体積対親水性体積比がＲＰ−１８２と比較して大きい。さらに、ＲＰ−１６６は同数のカチオン性アミノ酸残基とアニオン性アミノ酸残基を有するため、ＲＰ−１６６のカチオン性はＲＰ−１８２のそれに対して著しく低下する。ＲＰ−１６６のこれらの特徴を下記表１１に要約する。この構造モデリングに基づいて、ＲＰ−１６６はＲＰ−１８２よりもさらに高い親和性でＲｅｌＢの二量化ドメインの結合ポケットに結合し、推定結合エネルギー−１，０４４．８ｋｃａｌ／ｍｏｌを有する。
ＲＰ−１１３（配列番号３９）の二次構造及びそのＲｅｌＢ（配列番号３６７）への結合を図４にモデル化する。右側のパネルに見られるように、ＲＰ−１１３の予測二次構造もまた、はっきりと異なる疎水性側面及び親水性側面を有するが、この疎水性側面は、この親水性側面より大きな面弧を含む。図９に示すように、ＲＰ−１１３の極性側面の面弧はわずか６０°であり、一方非極性側面の面弧は３００°である。より大きな疎水性表面へ向かうこのシフトと一致して、ＲＰ−１１３はＲＰ−１８２またはＲＰ−１６６のどちらよりも大きな疎水性体積、ならびに著しく大きな疎水性対親水性体積比を有する。下記表１１を参照されたい。ＲＰ−１６６同様、ＲＰ−１１３は同数のカチオン性アミノ酸残基とアニオン性アミノ酸残基を有するため、ＲＰ−１１３のカチオン性はＲＰ−１８２のそれに対して著しく低下する。この構造モデリングに基づいて、ＲＰ−１１３は本発明のペプチドについて予測される最も高い親和性のうちの１つでＲｅｌＢの二量化ドメインの結合ポケットに結合し、推定結合エネルギー−１，２０８．９ｋｃａｌ／ｍｏｌを有する。
ＲＰ−３８７（配列番号１７３）の二次構造及びそのＲｅｌＢ（配列番号３６７）への結合を図５にモデル化する。右側のパネルに見られるように、ＲＰ−３８７の予測二次構造は、はっきりと異なる疎水性側面及び親水性側面を有する。しかしながら、ＲＰ−１１３と対照的に、ＲＰ−３８７の親水性側面は、疎水性側面よりもはるかに大きな面弧を含む。図１０に示すように、ＲＰ−３８７の極性側面の面弧は２４５°であり、一方非極性側面の面弧は１１５°である。より大きな親水性表面へ向かうこのシフトと一致して、ＲＰ−３８７はＲＰ−１８２、ＲＰ−１６６、及びＲＰ−１１３のいずれよりも小さな疎水性体積、ならびに著しく小さな疎水性対親水性体積比を有する。下記表１１を参照されたい。カチオン性に関しては、ＲＰ−３８７はＲＰ−１８２と同様で、合計５つのカチオン性アミノ酸残基を有する。この構造モデリングに基づいて、ＲＰ−３８７はＲｅｌＢの二量化ドメインの結合ポケットに結合するが、比較的不十分で、推定結合エネルギーは−３３８．３ｋｃａｌ／ｍｏｌしかない。
ＲＰ−２８９（配列番号２３２）の二次構造及びそのＲｅｌＢ（配列番号３６７）への結合を図６にモデル化する。右側のパネルに見られるように、ＲＰ−２８９の予測二次構造は、はっきりと異なる疎水性側面及び親水性側面を有する。しかしながら、ＲＰ−２８９の疎水性側面は、スクリーニングしたこれらペプチドの中で最小のものの１つである。図９に示すように、ＲＰ−２８９の極性側面の面弧は２９０°であり、一方非極性側面の面弧はわずか７０°である。表１１に記載したこれらペプチドの中で、ＲＰ−２８９は最小の疎水性体積及び最小の疎水性対親水性体積比を有する。ＲＰ−２８９はまた、合計７つのカチオン性アミノ酸残基を有して、表１１に記載したこれらペプチドの中で最大のカチオン性を有する。この構造モデリングに基づいて、ＲＰ−２８９はＲｅｌＢの二量化ドメインに結合するが、ＲＰ−１８２、ＲＰ−１６６、及びＲＰ−１１３より相対的にはるかに弱く、推定結合エネルギーは−４３１．６ｋｃａｌ／ｍｏｌしかない。
表１０及び表１１はまた、ＮＦ−ｋＢのＲｅｌＢサブユニットの断片である２種の対照ペプチド、ＮＦ−ＣＯＮＴＲ２及びＮＦ−ＣＯＮＴＲ３を識別する。ＮＦ−ＣＯＮＴＲ２及びＮＦ−ＣＯＮＴＲ３の配列は、構造式Ｉ〜ＬＩＩＩのいずれとも適合しない。ＮＦ−ＣＯＮＴＲ２（配列番号３８２）の二次構造及びそのＲｅｌＢ（配列番号３６７）への結合を図７にモデル化する。ＮＦ−ＣＯＮＴＲ３（配列番号３８３）の二次構造及びそのＲｅｌＢ（配列番号３６７）への結合を図８にモデル化する。どちらのペプチドも明らかに両親媒性の二次構造をペプチドの長さ全体にわたってとることが予測されない。さらに、ＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムがＮＦ−ＣＯＮＴＲ２及びＮＦ−ＣＯＮＴＲ３の各々とＲｅｌＢとの間の結合相互作用を特定するものの、これらの結合エネルギーはあまり強くなく、どちらのペプチドもＲｅｌＢの二量化ドメインの結合ポケットへの結合に対する選好を示さない。
図１〜図１０及び表１１は、本発明のペプチドに関する構造機能相関のいくつかの重要な側面を明らかにする。第一に、ＲｅｌＢの二量化ドメインの結合ポケットに結合することが予測されるペプチドのすべては両親媒性の二次構造を有する。第二に、より大きな疎水性体積、より大きな疎水性対親水性体積比、及びより大きな疎水性弧はすべて、ＲｅｌＢの二量化ドメインの結合ポケットに対する親和性の増加と関連する。第三に、カチオン性の増加は、ＲｅｌＢの二量化ドメインの結合ポケットに対する結合親和性の減少と関連する。
クラスＩのペプチドのいくつかの「全親水性」異形を記載する表４は、カチオン性の増加がＲｅｌＢの二量化ドメインの結合ポケットに対する結合親和性の減少と関連するという結論を潜在的に否定するように思われる。表４中のペプチドの各々において、クラスＩ、式ＩＩのペプチドの疎水性残基は単一の種類の親水性残基と置換されている。重要なことに、ＲＰ−１７３（ＨＨＨＲＨＨＨＥＨＱ；配列番号９９）及びＲＰ−１９５（ＲＲＲＲＲＲＲＥＲＱ；配列番号１００）はともに、一般に溶液中ではカチオン電荷を有する８アミノ酸残基を有するにもかかわらず、ＲｅｌＢの二量化ドメインの結合ポケットに対して高い親和性を有する（それぞれ、−１，００２．２及び−８５５．２ｋｃａｌ／ｍｏｌ）。ヒスチジン及びアルギニンはどちらも大きな側鎖を有するため、それらの高いＲｅｌＢ結合親和性に対する可能な説明は、これらの側鎖中の非荷電の炭化水素基がいくらかの疎水性を提供するということであり、この疎水性は、そうでなければ疎水性残基から親水性残基への交換によって失われていたであろう。さらに、ＲｅｌＢへの結合時、これらヒスチジン及びアルギニン残基の一部は非荷電状態をとりうる。表４はそれ故、本発明のペプチドの構造機能相関を、ヒスチジン及びアルギニンが少なくともＲｅｌＢの二量化ドメインの結合ポケットに対するペプチドの結合親和性に関して準疎水性の性質で機能することができることを示すことによって、さらに解明する。従って、本発明のいくつかのペプチドにおいて、１つまたは２つの疎水性アミノ酸残基で構成されている疎水性モジュールに隣接してヒスチジンまたはアルギニンを配置することがエネルギー的に有利でありうる。
実施例３：ペプチドの結合に関与するＲｅｌＢのアミノ酸残基
ＲｅｌＢの二量化ドメインの結合ポケットに沿って並ぶアミノ酸残基のモデルを図１１に示す。このモデルは、Ｇｌｕ−２９８、Ａｓｐ−３３０、及びＨｉｓ−３３２が、この結合ポケットに沿って並ぶ極めて重要な親水性アミノ酸残基であり、一方Ｔｙｒ−３００、Ｌｅｕ−３０１、Ｌｅｕ−３０２、及びＬｅｕ−３７１は重要な疎水性残基であることを示す。ＲＰ−１８２ペプチド（配列番号１２１）のスティック図を追加した同じモデルを図１２に示す。図１２中の点線は、（１）ＲＰ−１８３のＬｙｓ−７及びＲｅｌＢのＡｓｐ−３３０、ならびに（２）ＲＰ−１８３のＬｙｓ−４とＲｅｌＢのＧｌｕ−２９８との間のイオン結合を示す。この相互作用のさらなる安定化は、ＲＰ−１８３のＡｒｇ−８とＲＰ−１８３のカルボキシ末端のＬｙｓ−１０との間に形成されるイオン内結合である。これらイオン結合に加えて、多くのファンデルワールス相互作用がある。明確にするために、ＲＰ−１８２のＰｈｅ−９とＲｅｌ−ＢのＬｅｕ−３７１とのそれのみ示す。しかしながら、ＲＰ−１８３の疎水性面の他の疎水性アミノ酸残基は、Ｒｅｌ−Ｂの二量化部位のクレフトの疎水性の「床（ｆｌｏｏｒ）」と相互に作用する。
本発明の異なるペプチドの結合に関与するこのイオン性及びファンデルワールス相互作用の分析で、これらペプチドは、Ｌｅｕ−２８１、Ｉｌｅ−２８３、Ｃｙｓ−２８４、Ｇｌｕ−２９８、Ｔｙｒ−３００、Ｌｅｕ−３０１、Ｌｅｕ−３０２、Ｃｙｓ−３０３、Ｉｌｅ−３１１、Ｓｅｒ−３１２、Ａｌａ−３２９、Ａｓｐ−３３０、Ｖａｌ−３３１、Ｈｉｓ−３３２、Ｇｌｎ−３３４、及びＬｅｕ−３７１からなる群から選択されるＲｅｌＢのアミノ酸残基のサブセットに結合することが明らかにされた。下記表１３を参照されたい。Ｔｙｒ−３００、Ｌｅｕ−３０２、及びＨｉｓ−３３２は、二量化にとって重要であるとして文献に示されている。本発明のペプチドによる結合に最も重要なアミノ酸としては、Ｇｌｕ−２９８、Ｔｙｒ−３００、Ｌｅｕ−３０２、Ａｓｐ−３３０、Ｇｌｎ−３３４、及びＬｅｕ−３７１が挙げられる。
実施例４：ＲｅｌＢ以外のタンパク質標的へのペプチドの結合
表３〜表９に示したペプチドのサブセットをさらにインシリコで評価し、それらがＲｅｌＢ以外の炎症反応に関与するシグナル伝達タンパク質に結合するかどうかを判定した。その際に、ＮＦ−ｋＢのＲｅｌＢサブユニットの二量化のクレフトは、多くの他のシグナル伝達分子との構造的類似点を有することが発見された。これらの構造的類似点と一致して、本発明のペプチドは、ＴＧＦβ（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０００６５１．３；配列番号３６８）、Ｎｏｔｃｈ１（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＧ３３８４８．１；配列番号３６９）、Ｗｎｔ８Ｒ（ＮＣＢＩアクセッション番号ＸＰ＿００５２１４３７７．１；配列番号３７０）、ＴＲＡＩＬ（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＥＡＷ７８４６６．１；配列番号３７１）、ＩＬ６Ｒ（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿７８６９４３．１；配列番号３７２）、ＩＬ１０Ｒ（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００１５４９．２；配列番号３７３）、ＥＧＦＲ（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＲ８５２７３．１；配列番号３７４）、及びＣＤＫ６（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００１２５０．１；配列番号３７５）を含む、炎症カスケードにおいて重要なシグナル伝達分子に高い親和性で結合することが予測される（ＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムによって）。本発明の代表的なペプチド及びこれらペプチドとこれらシグナル伝達分子の各々の間の予測結合エネルギーを下記表１２Ａ及び表１２Ｂに示す。
このデータによって、ＲｅｌＢへの結合の強さは、様々な炎症性標的への結合の強さと高度に相関していることが明らかになった。換言すれば、高い親和性でＲｅｌＢに結合することが予測されるペプチドは、同様に高い親和性でＴＧＦβ、Ｎｏｔｃｈ１、Ｗｎｔ８Ｒ、ＴＲＡＩＬ、ＥＧＦＲ、ＩＬ６Ｒ、及びＩＬ１０Ｒに結合することが予測される。
本発明のペプチドとＴＧＦβ、Ｎｏｔｃｈ１、Ｗｎｔ８Ｒ、ＴＲＡＩＬ、ＥＧＦＲ、ＩＬ６Ｒ、及びＩＬ１０Ｒの各々との間の予測結合相互作用のより厳密な評価によって、これらのペプチドが高い親和性で結合するのみでなく、標的の機能的に重要な部位に結合することが明らかになる。例えば、本発明のペプチドは、ＴＧＦβの受容体結合部位、Ｎｏｔｃｈ１のカルシウム結合部位、Ｗｎｔ８ＲのＷｎｔ８結合部位、ＴＲＡＩＬの受容体結合部位、ＩＬ６ＲのＩＬ−６結合部位、ＩＬ１０ＲのＩＬ１０結合部位、及びＥＧＦＲの一般的なリガンド結合部位に結合することが予測される。本発明のペプチドによって結合されるこれら標的の各々におけるアミノ酸残基の非網羅的なリストを表１３に示す。
本発明のペプチドによって標的とされる多数の免疫学的に重要なシグナル伝達タンパク質を考えると、このデータは、これらペプチドが多面的な様式で作用し、合計して広い抗炎症性反応を引き起こす多くの異なる相互作用を行うことを示唆している。これは、高度に標的化された化学療法剤のより多くの使用において認められる毒性なしに病態の軽減を可能にしうる。
実施例５：ヒストン修飾酵素及びリボヌクレアーゼ還元酵素へのペプチドの結合
本発明のペプチドの多数がヒストンのＮ末端領域の構造的特徴を共有することが認められた。従って、代表的なペプチドをインシリコでそれらのヒストン修飾酵素への結合能について評価した。このようにして、本発明のペプチドが、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０４８９６８．１；配列番号３７６）に対して高い結合親和性を有し、この酵素の活性部位の近くに結合することが分かった。本発明の限定されたペプチドのＨＭＴに対するＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いて算出される予測結合エネルギーを表１４に示す。この場合もやはり、これら予測結合エネルギーは、ＲｅｌＢの結合に対する予測エネルギーとよく相関する。
ＲＰ−１８２によって結合されたヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）のモデルを図１３に示す。オレンジ色のアミノ酸は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ酵素の活性部位である。ＲＰ−１８２がこの活性部位の少なくとも１つの残基に、この活性部位への接近を妨害するように見える方法で結合するため、ＲＰ−１８２によるメチルトランスフェラーゼの阻害が予期される。本発明のペプチドによって結合されるＨＭＴにおけるアミノ酸残基の非網羅的なリストを上記表１３に示す。
本発明のペプチドはまた、炎症性サイトカインに対する細胞応答を媒介し、シグナル伝達に関与するマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼファミリーメンバーである、ＭＡＰキナーゼキナーゼ７（ＭＫＫ７；配列番号４１７）に対して強い予測親和性を示すことが認められ、ひいてはペプチドの抗炎症活性に関与しうる。例えば、ＲＰ−１８２のＭＫＫ７に対する予測親和性は、−７３８．２ｋｃａｌ／ｍｏｌである。
さらに、本発明のペプチドは、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素としても知られるリボヌクレアーゼ還元酵素（ＲＮＲ；配列番号４１８）に対して相当な予測親和性を示すことが認められた。これは、リボヌクレオチドからのデオキシリボヌクレオチドの形成を触媒する酵素である。デオキシリボヌクレオチドは次にＤＮＡの合成に用いられる。ＲＮＲによって触媒される反応は、すべての生物で厳密に保存される。さらに、ＲＮＲは、細胞分裂及びＤＮＡ修復中にＤＮＡ対細胞量が一定の比に維持されるように、総ＤＮＡ合成率の調整において重要な役割を果たす。このＲＮＲ酵素のやや独特な特徴は、これがフリーラジカル作用機序を介して進行する反応を触媒するということである。ＲＮＲの基質は、ＡＤＰ、ＧＤＰ、ＣＤＰ、及びＵＤＰである。ｄＴＤＰ（デオキシチミジン二リン酸）は、別の酵素（チミジル酸キナーゼ）によって、ｄＴＭＰ（デオキシチミジン一リン酸）から合成される。例えば、ＲＰ−１８２のＲＮＲに対する予測親和性は、−８１４．０ｋｃａｌ／ｍｏｌである。
実施例６：マクロファージ活性化に関連する標的へのペプチドの結合
本発明のペプチドはまた、炎症ならびに腫瘍の生成及び転移に関連する特性であるマクロファージ活性及びアポトーシスに関するいくつかのタンパク質と相互作用することが予測される。これまでに特定された標的としては、ＣＤ４７、ＳＩＲＰ−α、ＣＤ２０６、ＴＧＭ２、ＬＥＧＵＭＡＩＮ、ＤＣ−ＳＩＧＮ、ＣＳＦ１、ＣＳＦ１Ｒ、及びＩＬ３４が挙げられる。
ＣＤ４７（または「表面抗原分類４７」）は、インテグリン会合タンパク質（ＩＡＰ）としても知られ、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する膜貫通タンパク質である。ＣＤ４７タンパク質は、インテグリンとして知られている膜結合細胞接着受容体と連携し、また、リガンドであるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ−１）及びシグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰ−α）に結合する。ＣＤ４７は、アポトーシス、増殖、接着、及び遊走を含む様々な細胞過程に関与する。さらに、それは免疫及び血管新生反応において極めて重要な役割を果たす。ＣＤ４７は、多くの種類のヒト細胞で発現し、多くの異なる種類の腫瘍で過剰発現することが分かっている。ＣＤ４７のこの過剰発現は、ヒトのがんに対する可能性がある保護剤として相当な注目を集めている。マクロファージ表面のＳＩＲＰ−αへの結合によって、ＣＤ４７は、これらマクロファージががん細胞を攻撃することをできなくする「ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ」シグナルを送ると考えられている。
ＣＤ２０６及びＴＧＭ２は、同様に、潜在的に重要なマクロファージ活性の調節因子として特定されている。ＣＤ２０６はＣ型レクチンであり、主にマクロファージ及び樹状細胞の表面に存在する。これは、Ｅｎｄｏ１８０（ＣＤ２８０）、Ｍ型ＰＬＡ２Ｒ、及びＤＥＣ−２０５（ＣＤ２０５）を含むエンドサイトーシス受容体ファミリーの第一のメンバーである。この受容体は、一部の微生物表面に見られるタンパク質に結合するグリカンを構成する末端のマンノース、Ｎ−アセチルグルコサミン、及びフコース残基を認識する。従って、ＣＤ２０６受容体は、自然免疫系及び適応免疫系の両方で役割を果たすと思われる。さらに、腫瘍関連マクロファージは、ＣＤ２０６を用いてコラーゲンを取り込み、それら自身及び腫瘍細胞の両方に栄養を与えることができる分解産物を生じさせ、腫瘍細胞のコラーゲン結合を弱めて転移を助長しうる。
ＴＧＭ２は、タンパク質のカルシウム依存性翻訳修飾を触媒する酵素ファミリーに属する。このファミリーのメンバーは、細胞内及び細胞外の両方に見られる。ＴＧＭ２は、その多機能性、ならびに４つのはっきりと異なるドメイン、フィブロネクチン及びインテグリンの結合部位を含むＮ末端のβサンドイッチ、アシル転移反応のための触媒トライアッド（Ｃｙｓ−２７７、Ｈｉｓ−３３５、及びＡｓｐ−３５８）を含む触媒コア、ならびに２番目がホスホリパーゼ結合配列を有する２つのＣ末端のβバレルドメインを含む特殊構造のために、このファミリーにおいて独特である。ＴＧＭ２は、細胞接着及び遊走、細胞増殖及び分化、アポトーシス、腫瘍増殖、ならびに創傷治癒を含む細胞外マトリックス機能の調節因子として関与している。ＴＧＭ２は普遍的に発現するが、Ｍ２マクロファージで最も高度に発現する。さらに、ＴＧＭ２レベルの増加は、強皮症、肺及び腎臓線維症、糖尿病、関節炎、及びＥＡＥ症状の悪化、ならびに多くの異なるがんにおける不良転帰と関連し、これらすべてはＭ２マクロファージと関連しうる。
ＣＤ４７（ＮＣＢＩアクセッション番号ＸＰ＿００５２４７９６６．１；配列番号３７７）、ＳＩＲＰ−α（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＨ２６６９２．１；配列番号３７８）、ＣＤ２０６（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００２４２９．１；配列番号３７９）、及びＴＧＭ２（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＢ９５４３０．１；配列番号３８０）に対する本発明の限定されたペプチドの予測結合エネルギーは、ＣｌｕｓＰｒｏ（登録商標）アルゴリズムを用いて算出し、表１５に示す。上述した他の標的と同様に、これらの予測結合エネルギーは、ＲｅｌＢの結合に対する予測エネルギーとよく相関する。
ＬＥＧＵＭＡＩＮは、ヒトにおいてＬＧＭＮ遺伝子によってコードされるタンパク質である。この遺伝子は、アスパラギニル結合の加水分解に対して厳密な特異性を有するシステインプロテアーゼ、すなわちレグマインをコードする。この酵素は、リソソーム／エンドソーム系におけるＭＨＣクラスＩＩ提示のための細菌ペプチド及び内因性タンパク質のプロセッシングに関与しうる。酵素の活性化は、酸性ｐＨによって誘発され、自己触媒的であるように思われる。タンパク質の発現は、単球が樹状細胞に分化した後に生じる。完全に成熟した活性酵素は、成熟した樹状細胞でのリポ多糖の発現に続いて産生される。この遺伝子の過剰発現は、大部分の固形腫瘍型に関連付けられうる。ＬＥＧＵＭＡＩＮもまた、Ｍ２マクロファージで過剰発現し、本開示のペプチドによるその活性の阻害は、Ｍ２活性化マクロファージを下方制御することが期待される。
ＣＤ２０９（表面抗原分類２０９）としても知られるＤＣ−ＳＩＧＮ（樹状細胞特異的細胞間接着分子−３結合ノンインテグリン）は、ヒトにおいてＣＤ２０９遺伝子によってコードされるタンパク質である。ＤＣ−ＳＩＧＮは、マクロファージ及び樹状細胞の両方の表面に存在するＣ型レクチン受容体である。マクロファージ上のＤＣ−ＳＩＧＮは、ウイルス、細菌、及び真菌でよく見られる、病原体関連分子パターンＰＡＭＰのクラスであるマンノース型炭水化物を認識し、これに結合する。この結合相互作用は、ファゴサイトーシスを活性化する。骨髄の及び前形質細胞様（ｐｒｅ−ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ）樹状細胞上で、ＤＣ−ＳＩＧＮは樹状細胞の血液内皮細胞とのローリング相互作用及びＣＤ４＋Ｔ細胞の活性化、ならびに病原体ハプテンの認識を媒介する。ＤＣ−ＳＩＧＮは、Ｍ２マクロファージで有意に過剰発現し、本開示のペプチドによるその活性の阻害は、Ｍ２活性化マクロファージを下方制御することが期待される。
図１４（左のパネル）は、ＣＤ４７二量体（上面図）（配列番号３７７）のエクトドメインのモデルを示し、赤紫色及び青緑色に着色した表面はそれぞれ極性及び非極性のアミノ酸を表しており、これらはＳＩＲＰ−α受容体に対するＣＤ４７の結合に関与する。図１４（右のパネル）は、ＲＰ−１８３（配列番号１２１）によって結合される場合のこのＣＤ４７二量体のエクトドメインのモデルである。ＲＰ−１８３とＣＤ４７との間のこの予測相互作用に基づいて、本発明のペプチドは、ＣＤ４７とＳＩＲＰ−αとの間の相互作用をブロックすることが期待される。
図１５は、ＳＩＲＰ−α二量体（配列番号３７８）のモデルを示し、赤紫色及び青緑色に着色した表面は、ＣＤ４７に対するその結合（左端の二量体参照）に関与する極性及び非極性のアミノ酸を表している。ＲＰ−１８３（配列番号１２２）によって結合された同じＳＩＲＰ−α二量体のわずかにゆがんだ図において（右端の二量体参照）、ＲＰ−１８３がＣＤ４７受容体に対する結合に関与するアミノ酸に強固に結合することが分かる。従って、ＲＰ−１８３（及び本発明の他のペプチド）は、ＣＤ４７とＳＩＲＰ−αとの間の相互作用を２つのはっきりと異なる機序、すなわち、ＣＤ４７及びＳＩＲＰ−αの両方において対応する結合部位に結合することによってブロックすると思われる。従って、本発明のペプチドに関連する予測活性は、がん細胞の重要な防御機構の阻止を含む。
本発明のペプチドはまた、ＣＤ２０６受容体サブユニットの極めて重要な部位をブロックすることが予測される。図１６はＲＰ−１８２（配列番号１２１）によって結合されるＣＤ２０６（配列番号３７９）のモデルを示す。ＣＤ２０６（左端の分子）の屈曲領域上の青緑色に着色されたチロシン残基が、標的細胞表面のマンノースリガンドとの平面的な疎水性スタッキング相互作用を形成する。赤紫色に着色されたアミノ酸は、このマンノース受容体との安定な相互作用のために必要なカルシウムイオンの所要量のキレートを促進する酸性残基である。このＲＰ−１８２ペプチド（右端の分子上にかみ合って見える）は、この受容体サブユニット上のこれらの極めて重要な部位の両方と相互作用することによって活性をブロックする。本発明のペプチドは、従って、Ｍ２マクロファージの生存率を低減することが期待され、これは実験的に確認されている（以下に記載の通り）。
さらに、本発明のペプチドは、ＴＧＭ２の活性部位をブロックすることが予測される。図１７（左のパネル）は、青でハイライトされたこの活性部位残基を備えたＴＧＭ２（配列番号３８０）のモデルを示す。図１７（右のパネル）は、赤紫色に着色されたＲＰ−１８２（配列番号１２１）によって結合されたＴＧＭ２の同じモデルを示す。図からわかるように、ＲＰ−１８２は、この活性部位を完全に覆うようにＴＧＭ２に結合し、それによって基質の接近を妨害し、ＴＧＭ２の機能を阻害することが予測される。重要なことに、ＴＧＭ２のレベルの減少は、ＮＦ−ｋＢ活性化の低下と関連し、従って、本発明のポリペプチドとＴＧＭ２との相互作用は、それらによるＮＦ−ｋＢ活性の抑制を強化する及び／または増加させると思われる。
本発明のペプチドによって結合されるＣＤ４７、ＳＩＲＰ−α、ＣＤ２０６、及びＴＧＭ２における特定のアミノ酸残基の非網羅的なリストを上記表１３に示す。
実施例７：チェックポイント阻害剤及び関連する標的へのペプチドの結合
本発明のペプチドは、チェックポイント阻害剤タンパク質及びそれらのリガンドに対して相当な親和性を示すことも認められている。エフェクターの免疫細胞表面で発現される細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）、ＰＤ−１、及び他の抑制性補助受容体を含むかかるタンパク質は、活性化時、これら免疫細胞の活性を使い果たし、免疫チェックポイントとしての機能を果たして無制御の免疫反応を防ぐと思われる。腫瘍細胞は、多くの場合、チェックポイント阻害剤に対するリガンド、例えば、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２を発現し、腫瘍を攻撃する免疫系の能力を弱める。
とりわけ、プログラム細胞死タンパク質１は、ＰＤ−１及びＣＤ２７９（表面抗原分類２７９）としても知られ、ヒトにおいてＰＤＣＤ１遺伝子によってコードされるタンパク質である。ＰＤ−１は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属し、Ｔ細胞及びプロＢ細胞で発現する細胞表面受容体である。ＰＤ−１は２種のリガンド、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２に結合する。免疫チェックポイントとして機能するＰＤ−１は、Ｔ細胞の活性化を妨げることによる免疫系の下方制御に重要な役割を果たし、これは次に自己免疫を低下させ、自己寛容を促進する。ＰＤ−１のこの阻害効果は、リンパ節の抗原特異的Ｔ細胞におけるアポトーシス（プログラム細胞死）を促進しながら同時に制御性Ｔ細胞（サプレッサーＴ細胞）におけるアポトーシスを低下させる二重機構を通して達成される。
表面抗原分類２７４（ＣＤ２７４）またはＢ７ホモログ１（Ｂ７−Ｈ１）としても知られるプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）は、ヒトにおいてＣＤ２７４遺伝子によってコードされるタンパク質である。プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）は、４０ｋＤａの１型膜貫通タンパク質であり、妊娠、組織同種移植片、自己免疫疾患、及び肝炎等の他の病態等の特定の事象の際の免疫系の抑制に主要な役割を果たすと推測されている。通常、免疫系は、リンパ節または脾臓に抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を誘発するいくらかの蓄積がある外来抗原に反応する。ＰＤ−１受容体／ＰＤ−Ｌ１またはＢ７．１受容体／ＰＤ−Ｌ１リガンド複合体の形成は、リンパ節でのこれらＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を低下させる抑制シグナルを送り、それに加えてＰＤ−１はまた、遺伝子Ｂｃｌ−２の下方調節によってさらに媒介されるアポトーシスを介してこれらのリンパ節における外来抗原特異的Ｔ細胞の蓄積を制御することができる。
本発明のペプチドとチェックポイント阻害剤及びそれらのリガンドとの結合の例として、ＰＤ−１に対するＲＰ−１８２の予測親和性は−７４２．９であり、ＲＰ−６２１のそれは−１，００８．８である。ＰＤ−Ｌ１に対するＲＰ−１８２の親和性は−６７７．４であり、ＰＤ−Ｌ１に対するＲＰ−６２１のそれは−１，０１０．６である。炎症性標的と同様に、いくつかの他のチェックポイント阻害剤及びそれらのリガンド、ならびに免疫組織の調節に関与することが知られる他のタンパク質に対する予測親和性の間には特筆すべき相関がある。これらとしては、ＴＩＭ−１（Ｔヘルパー細胞発生に関与すると思われる：ＲＰ−１８２に対する予測親和性は−８５０．１）、ＣＴＬＡ−４（チェックポイント阻害剤：ＲＰ−１８２に対する予測親和性は−６６３．２）、ＡＤＯＲＡ２ａ（好中球及びマスト細胞の活性を調節する：ＲＰ−１８２に対する予測親和性は−９３８．７）、ＯＸ４０（二次補助刺激免疫チェックポイント：ＲＰ−１８２に対する予測親和性は−７５９．９）、ＩＤＯ（免疫チェックポイント：ＲＰ−１８２に対する予測親和性は−９３４．０）、ＬＡＧ−３（免疫チェックポイント受容体：ＲＰ−１８２に対する予測親和性は−８７３．１）、ＣＤ７３（アデノシン受容体シグナル伝達を介してＴ細胞活性を制限する酵素：ＲＰ−１８２に対するＣＤ７３−Ｉの予測親和性は−８０８．７、ＲＰ−１８２に対するＣＤ７３−ＩＩの予測親和性は−９４９．１）、アルギナーゼ１（細胞傷害性Ｔリンパ球の活性をブロックする：ＲＰ−１８２に対する予測親和性は−９８４．２）、コロニー刺激因子１（チェックポイント分子を上方制御することが示される障害物、及びマクロファージ反応を再プログラム化する；ＲＰ−１８２に対するＣＳＦ１の予測親和性は−８５４．７、ＲＰ−１８２に対するＣＳＦ１Ｄの予測親和性は−８４７．１、ＲＰ−１８２に対するＣＳＦ１Ｒの予測親和性は−７７４．１）、ならびにＩＬ３４（ＣＳＦ１Ｒをさらに活性化する；ＲＰ−１８２に対する予測親和性は−８２８．５）が挙げられる。
実施例８：ＭＫＫ７へのペプチドの結合
二重特異性マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ７は、ＭＡＰキナーゼキナーゼ７またはＭＫＫ７としても知られ、ヒトにおいてＭＡＰ２Ｋ７遺伝子によってコードされる酵素である。このタンパク質は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼファミリーのメンバーである。このＭＫＫ７タンパク質は、３つの可能なＮ末端（α、β、及びγアイソフォーム）及び２つの可能なＣ末端（１及び２のアイソフォーム）の６つの異なるアイソフォームとして存在する。ＭＫＫ７は、炎症性サイトカイン及び環境ストレスに対する細胞応答を媒介するシグナル伝達に関与する。このキナーゼは、特異的にＭＡＰＫ８／ＪＮＫ１及びＭＡＰＫ９／ＪＮＫ２を活性化し、またこのキナーゼはそれ自体、ＭＡＰ３Ｋ１／ＭＥＫＫ１、ＭＡＰ３Ｋ２／ＭＥＫＫ２、ＭＡＰ３Ｋ３／ＭＥＫＫ５、及びＭＡＰ４Ｋ２／ＧＣＫを含むＭＡＰキナーゼキナーゼキナーゼによってリン酸化され活性化される。
実施例９：血清アルブミンへのペプチドの結合
循環血液中に最も豊富なタンパク質が血清アルブミンであることは周知である。同様に、固形腫瘍がそれらの細胞内に血清アルブミンを取り込み（ピノサイトーシスの過程を経て）、これをエネルギー源として使用することも知られている。従って、本発明のペプチドを、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０００４６８．１；配列番号３８１）に対するそれらの結合能についてインシリコで評価した。本発明のペプチドは、高い親和性でＨＳＡへの結合能を有することが分かった。本発明の限定されたペプチドのＨＳＡへの結合に対する予測結合エネルギーを下記表１６に示す。
図１８は、ＲＰ−１８３（青）によって結合されたＨＳＡ（緑で表示）のモデルである。このコンピュータによるモデル化でＨＳＡの多くの可能性があるペプチド結合位置が特定された。従って、単一のＨＳＡ分子は本発明のペプチドの複数と結合できると考えられる。本発明のペプチドとＨＳＡとの間の結合相互作用は、ＨＳＡがペプチドのインビボ担体として使用できることを示唆している。このように、ＨＳＡはこれらのペプチドを血中での分解から保護し、これらのペプチドを作用部位、例えば、炎症部位及び／またはがん細胞に運び、それによってこれらのペプチドの効力を増加させることもありうる。
実施例１０：ＮＦ−ｋＢ活性のインビトロ調節
ＮＦ−ｋＢ活性は、参照することによってそのすべての内容が本明細書に組み込まれるＳｈｅｎ ｅｔ ａｌ． （２０１３）， “Ａｄｉｐｏｃｙｔｅ ｒｅｐｏｒｔｅｒ ａｓｓａｙｓ： Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｍａｎｇｏｓｔｅｅｎ ｘａｎｔｈｏｎｅｓ，” Ｍｏｌ． Ｎｕｔｒ． Ｆｏｏｄ Ｒｅｓ． ００：１−９に記載の通り、Ｎｆｋｂ−ＲＥ／ＧＦＰ構築物で安定に形質転換された３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞株を用いて観察した。ＮＦ−ｋＢを発現する脂肪細胞受容体細胞を、２４ウェルプレートのウェル中、播種密度５×１０4 でＤＭＥＭに播種した。播種後２日目及び３日目、最終濃度０．０１μＭになるように試験ペプチドを個別にこれらのウェルに加えた。試験ペプチドはＲＰ−３９８（配列番号１５５）及びＲＰ−１８５（配列番号１２３）を含んでいた。播種後４日目にリポ多糖を最終濃度２０ｎｇ／ｍｌになるようにこの培地に加えた。最後に、播種後５日目、これらの細胞を採取し、蛍光アッセイを行ってＧＦＰの発現レベルを検出した。
この実験で、ＮＦ−ｋＢの発現は、ＲＰ−３９８またはＲＰ−１８５ペプチドに曝露しなかった対照の細胞に対して約５８％減少した。
実施例１１：マクロファージ活性のインビボ調節
腫瘍の生成及び転移に関連してしばしば観察される表現型は、マクロファージ細胞の、それらが炎症状態である「Ｍ２」遷移状態への極性化である。かかるマクロファージは、「腫瘍関連マクロファージ」（ＴＡＭ）として指定されたものの１つである。本発明のペプチドがマクロファージの極性化に影響を与えうるかどうかを判定するため、以下の実験を行った。
一次骨髄細胞を雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、メイン州バーハーバー）から採取した。マウスの骨髄マクロファージを、この一次骨髄細胞から、１０％ＦＢＳ及び３０ｎｇ／ｍｌマウスＭ−ＣＳＦ（コロニー刺激因子）を含むダルベッコの最小必須培地（ＤＭＥＭ）で６日間培養することによってインビトロで分化させた。７日目、マクロファージを１２ウェルプレートに播種し、（ｉ）ＩＬ−４ペプチド（２０ｎｇ／ｍＬ）を含む、（ｉｉ）ＩＮＦ−γ（１０ｎｇ／ｍＬ）を含む、または（ｉｉｉ）ＩＬ−４もＩＮＦ−γも含まないＤＭＥＭ（１０％ＦＢＳ）で２４時間培養した。２４時間後、これらの培地を純ＤＭＥＭで置換し、細胞をさらに４８時間培養した。得られたマクロファージは、それぞれ（ｉ）Ｍ２極性化、（ｉｉ）Ｍ１極性化、または（ｉｉｉ）未分化であった。
１ｍｌ当たり約７０，０００の未分化マクロファージを含むマクロファージ試料を１００ｎＭのＲＰ−１８２（配列番号１２１）とともに７２時間培養した。培養後、生存細胞の計数により、１ｍｌ当たり６８，０００細胞があることが分かった。同様に、Ｍ１極性化マクロファージを１００ｎＭのＲＰ−１８２と７２時間培養した結果、生存細胞の計数値は１ｍｌ当たり６８，０００細胞であった。従って、ＲＰ−１８２はＭ１マクロファージの生存率にほとんど影響を及ぼさなかった。対照的に、Ｍ２極性化マクロファージを１００ｎＭのＲＰ−１８２と７２時間培養した結果、生存細胞の計数値は１ｍｌ当たりわずか２０，０００細胞であった。これらの結果は、ＲＰ−１８２がＭ２マクロファージの生存率を低下させることを示す。
実施例１２：チェックポイント阻害剤及びリガンドの下方制御
チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ−１）及びそれらのリガンド（例えば、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２）に対するそれらの予測親和性に基づいて、同様に本発明のポリペプチドを評価し、処理組織におけるこれらタンパク質の濃度がインビボで下方制御されるかどうかを判定した。１つの実験では、トランスジェニックｐ５３／ＫＲＡＳマウスの腫瘍を体積約１００ｍ3 になるまで増殖させ、これらの動物をその後１週間、毎日媒体のみ、または１０ｍｇ／ｋｇのＲＰ−１８２のいずれかで皮下処置し、その後これらの動物を殺処分し、腫瘍を切除し、ホルマリン固定し、ＰＤ−１（図１９）、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２（図２０）に対する抗体で染色した。これらの図から、チェックポイント阻害剤ＰＤ−１ならびにそのリガンドＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の各々がともに、本開示のペプチドで処理される組織においてインビボで有意に下方制御されることが明らかである。
実施例１３：腫瘍増殖の抑制
また、本発明のポリペプチドを非転移性乳がんのマウスモデルでの腫瘍増殖におけるそれらの効果について調べた。ＭＣＦ−７ヒト非転移性乳がん細胞を通常の増殖培地中、３７℃、５％ＣＯ2 で培養した。細胞は８０％〜９０％コンフルエンスで回収した。免疫不全無胸腺ヌードマウス（Ｊ：ＮＵ）を２つの群に分けた（１群当たり９匹）。すべてのマウスに、ＶＩＶＯ Ｔｒａｃｋｅｒ６８０で染色し、２００μｌのＰＢＳ／マトリゲル混合物に懸濁した約４．５×１０6 のＭＣＦ−７細胞を注射した。細胞は、５００μｌシリンジを取り付けた２２ゲージ針を用いて、処理動物の背面に皮下注射した。
動物を媒体及びペプチド処理に指定した。ペプチド処理動物は、ＲＰ−３９７ポリペプチド（配列番号１９４）で処理した。新たに調製したＲＰ−３９７ペプチドを濃度１００μＭで滅菌生理食塩水に溶解し、これを用いてペプチド群の動物を処理した。媒体処理動物には、生理食塩水緩衝液を単独で注射した。すべての処理は、１ｍｌシリンジを取り付けた２７．５ゲージ針を用い、毎週２回で５週間、腫瘍塊に注射した。動物の体重と腫瘍の体積を毎週３回測定し、蛍光標識はＶＩＶＯ Ｔｒａｃｋｅｒ６８０及びＩＶＩＳ Ｉｍａｇｉｎｇによって観察した。これらの結果を下記表１７に示す。
このデータは、本発明のポリペプチドがインビボで腫瘍増殖を抑制できることを示す。
実施例１４：化学療法との併用でのペプチドの投与
腫瘍の生成及び転移における炎症の重要な役割、ならびにＭ２マクロファージ活性と腫瘍成長の既知の関連性を考えると、本発明のペプチドの投与ががんの治療結果に好ましい影響を与えうることが予測された。
この理論を検証するため、免疫不全（「ヌード」）マウスのコホートに、約５×１０6 のヒトトリプルネガティブ乳がん細胞（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）を左上乳頭下に注射した。この投与の後、１つのコホートには媒体のみを与え、２つのコホートには化学療法剤ゲムシタビンをｑ４ｄ用量４０ｍｇ／ｋｇ体重で与えた。これらのコホートの１つには、１日用量５ｍｇ／ｋｇ体重でＲＰ−１８２（配列番号１２１）も与え、第４のコホートには、１日用量５ｍｇ／ｋｇ体重でＲＰ−１８２のみを与えた。この試験の３２日目から、ゲムシタビン＋ＲＰ−１８２のコホートにおいて、ＲＰ−１８２の濃度を２０ｍｇ／ｋｇ体重まで増加させた。最初の細胞投与後の様々な時点で腫瘍体積を評価した（図２１）。５０日後、これらのマウスを殺処分した。
このデータは、ゲムシタビン単独処理と比較して、ゲムシタビンと本発明のポリペプチドとの併用処理が平均腫瘍体積の低下をもたらしたことを示す。ＲＰ−１８２濃度を２０ｍｇ／ｋｇ体重まで増加させた場合、腫瘍体積の増加が基本的に停止した。
第二の実験では、Ｃ４２Ｂ前立腺がん細胞の異種移植片をマウスの４つのコホートに導入し、これらの腫瘍を処理前に約１００ｍ3 まで増殖させた。１つのコホートは媒体のみで処理し、２つ目にはドセタキセルを２．５ｍｇ／ｋｇ体重で毎週投与し、３つ目にはＲＰ−１８２を毎日１０ｍｇ／ｋｇ体重で皮下投与し、４つ目にはドセタキセルを毎週２．５ｍｇ／ｋｇ及びＲＰ−１８２を毎日１０ｍｇ／ｋｇで両方投与した。最初の細胞投与後の様々な時点で腫瘍体積を評価し（図２２）、２７日後、これらマウスを殺処分した。同様に、ＲＰ−１８２プラスドセタキセルの投与は、ドセタキセル単独と比較して平均腫瘍体積の低下をもたらした。
ゲムシタビンとドセタキセル以外の化学療法剤の投与時、ならびにチェックポイント阻害剤治療及び他の免疫療法時、本発明のペプチドが相乗効果を生み出すことが予想される。とりわけ、本発明のペプチドは、最近開発されたＣＡＲ−Ｔ（キメラ抗原受容体／Ｔ細胞）療法との併用で用いる場合に特に有用でありうる。かかる療法は、腫瘍細胞を破壊する一方、極めて高い全身性の死滅細胞材料の負担を生み出し、免疫系を過剰に刺激し、患者にとって致命的となりうる「サイトカインストーム」を生み出す。
実施形態
本発明の態様を説明するため、以下の実施形態を提供する。
１．ペプチドを含む抗炎症性組成物であって、前記ペプチドは、３〜２４アミノ酸残基の長さであり、交互のＸm モジュール及びＹn モジュールからなるストリアパシック（ｓｔｒｉａｐａｔｈｉｃ）領域を含み、ｍ及びｎは、異なるモジュールを識別する正の整数であり、各Ｘm モジュールは、式Ｘma−Ｘmb−Ｘmc−Ｘmd−Ｘmeの配列からなり、Ｘmaは、天然に存在する親水性アミノ酸、非天然に存在する親水性アミノ酸、及び親水性アミノ酸模倣体からなる群から選択され、Ｘmb、Ｘmc、Ｘmd、及びＸmeは、それぞれ個別に存在しないか、または、天然に存在する親水性アミノ酸、非天然に存在する親水性アミノ酸、及び親水性アミノ酸模倣体からなる群から選択され、各Ｙn モジュールは、式Ｙna−Ｙnb−Ｙnc−Ｙnd−Ｙneの配列からなり、Ｙnaは、天然に存在する疎水性アミノ酸、非天然に存在する疎水性アミノ酸、及び疎水性アミノ酸模倣体からなる群から選択され、Ｙnb、Ｙnc、Ｙnd、及びＹneは、それぞれ個別に存在しないか、または、天然に存在する疎水性アミノ酸、非天然に存在する疎水性アミノ酸、及び疎水性アミノ酸模倣体からなる群から選択され、前記ペプチドは、ＮＦｋＢのクラスＩＩタンパク質の二量化部位に結合する、抗炎症性組成物。
２．各Ｘm モジュールは、式Ｘma−Ｘmb−Ｘmc−Ｘmdの配列からなり、各Ｙn モジュールは、式Ｙna−Ｙnb−Ｙnc−Ｙndの配列からなる、実施形態１の抗炎症性組成物。
３．各Ｘm モジュールは、式Ｘma−Ｘmb−Ｘmcの配列からなり、各Ｙn モジュールは、式Ｙna−Ｙnb−Ｙncdの配列からなる、実施形態１の抗炎症性組成物。
４．前記ペプチドはヒト血清アルブミンにも結合する、実施形態１から３のいずれか１つの抗炎症性組成物。
５．前記ペプチドの前記ストリアパシック領域は、少なくとも２つのＸm モジュール（Ｘ1 、Ｘ2 及びＸ3 ）、ならびに少なくとも２つのＹn モジュール（Ｙ1 、Ｙ2 及びＹ3 ）を含む、実施形態１から４のいずれか１つの抗炎症性組成物。
６．前記ペプチドの前記ストリアパシック領域は、少なくとも７つのアミノ酸残基を含む、実施形態１から５のいずれか１つの抗炎症性組成物。
７．前記ペプチドの前記ストリアパシック領域は、７から１２アミノ酸残基の長さを有する、実施形態１から６のいずれか１つの抗炎症性組成物。
８．前記ペプチドの前記ストリアパシック領域は、前記ペプチドの長さの少なくとも２５％を構成する、実施形態１から７のいずれか１つの抗炎症性組成物。
９．前記ペプチドの前記ストリアパシック領域は、生理的条件下で両親媒性コンホメーションを有する、実施形態１から８のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１０．前記ペプチドの前記ストリアパシック領域は、ＮＦｋＢのクラスＩＩタンパク質に結合される場合、両親媒性３10−ヘリカルコンホメーション、両親媒性α−ヘリカルコンホメーション、または両親媒性π−ヘリカルコンホメーションを有する、実施形態９の抗炎症性組成物。
１１．前記両親媒性３10−ヘリカルコンホメーション、両親媒性α−ヘリカルコンホメーション、または両親媒性π−ヘリカルコンホメーションは、少なくとも１００°の面弧を有する疎水性部分を含む、実施形態１０の抗炎症性組成物。
１２．前記ストリアパシック領域は、合計体積少なくとも６５０立方オングストロームを有する疎水性アミノ酸残基を含む、実施形態１から１１のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１３．前記ストリアパシック領域は、疎水性アミノ酸残基の体積の合計対親水性アミノ酸残基の体積の合計の比によって特徴づけられ、前記比が少なくとも０．７５以上である、実施形態１から１２のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１４．前記ペプチドの前記ストリアパシック領域は、少なくとも１つのプロリン残基含み、高プロリン型ヘリックスを含む両親媒性コンホメーションをとる、実施形態９の抗炎症性組成物。
１５．前記ペプチドの前記ストリアパシック領域は、両親媒性ベータストランドコンホメーションをとる、実施形態９の抗炎症性組成物。
１６．前記ストリアパシック領域は、式Ｉ：Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c（式Ｉ）で定義される配列の群から選択される配列を含む、実施形態１から１３のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１７．前記モジュールＹ1a−Ｙ1b−Ｙ1cは、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ（ＦＦＦ）、Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ（ＷＷＷ）、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ（ＹＹＹ）、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ（ＬＬＬ）、Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ（ＣＣＣ）、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ−Ｍｅｔ（ＭＭＭ）、Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｖａｌ（ＶＶＶ）、及びＩｌｅ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ（ＩＩＩ）からなる群から選択される配列を有する、実施形態１６の抗炎症性組成物。
１８．前記モジュールＹ1a−Ｙ1b−Ｙ1cは、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ（ＦＦＦ）、Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ（ＷＷＷ）、及びＴｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ（ＹＹＹ）からなる群から選択される配列を有する、実施形態１６の抗炎症性組成物。
１９．前記モジュールＹ2a−Ｙ2b−Ｙ2cは、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ（ＦＦＦ）、Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ（ＷＷＷ）、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ（ＹＹＹ）、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ（ＬＬＬ）、Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ（ＣＣＣ）、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ−Ｍｅｔ（ＭＭＭ）、Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｖａｌ（ＶＶＶ）、及びＩｌｅ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ（ＩＩＩ）からなる群から選択される配列を有する、実施形態１６から１８のいずれか１つの抗炎症性組成物。
２０．前記モジュールＹ2a−Ｙ2b−Ｙ2cは、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ（ＦＦＦ）、Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ（ＷＷＷ）、及びＴｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ（ＹＹＹ）からなる群から選択される配列を有する、実施形態１６から１８のいずれか１つの抗炎症性組成物。
２１．前記ストリアパシック領域は、ＦＦＦ−Ｘ1a−ＦＦＦ（配列番号１）、ＷＷＷ−Ｘ1a−ＷＷＷ（配列番号２）、及びＹＹＹ−Ｘ1a−ＹＹＹ（配列番号３）からなる群から選択される配列を含む、実施形態１６の抗炎症性組成物。
２２．前記３つのモジュールの配列は、ＬＬＬ−Ｘ1a−ＬＬＬ（配列番号４）、ＣＣＣ−Ｘ1a−ＣＣＣ（配列番号５）、ＭＭＭ−Ｘ1a−ＭＭＭ（配列番号６）、ＶＶＶ−Ｘ1a−ＶＶＶ（配列番号７）、及びＩＩＩ−Ｘ1a−ＩＩＩ（配列番号８）からなる群から選択される、実施形態１６の抗炎症性組成物。
２３．Ｘ1aは、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、及びＬｙｓ（Ｋ）からなる群から選択される、実施形態１６から２２のいずれか１つの抗炎症性組成物。
２４．Ｘ1aは、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｎ（Ｎ）、及びＡｓｐ（Ｄ）からなる群から選択される、実施形態１６から２２のいずれか１つの抗炎症性組成物。
２５．前記ストリアパシック領域は、式ＩＩ：Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c−Ｘ2a−Ｙ3a−Ｘ3a（式ＩＩ）で定義される配列の群または式ＩＩＩ：Ｘ2a−Ｙ3a−Ｘ3a−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c（式ＩＩＩ）で定義される配列の群から選択される配列を含む、実施形態１６から２４のいずれか１つの抗炎症性組成物。
２６．Ｘ2a及びＸ3aは、それぞれ個別にＡｒｇ（Ｒ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｎ（Ｎ）、及びＡｓｐ（Ｄ）からなる群から選択される、実施形態２５の抗炎症性組成物。
２７．Ｘ2a及びＸ3aは、それぞれ個別にＧｌｕ（Ｅ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｎ（Ｎ）、及びＡｓｐ（Ｄ）からなる群から選択される、実施形態２５の抗炎症性組成物。
２８．Ｙ3aは、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、及びＩｌｅ（Ｉ）からなる群から選択される、実施形態２５から２７のいずれか１つの抗炎症性組成物。
２９．Ｙ3aは、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、及びＬｅｕ（Ｌ）からなる群から選択される、実施形態２５から２７のいずれか１つの抗炎症性組成物。
３０．Ｘ2a−Ｙ3a−Ｘ3aの配列は、ＥＦＱ、ＥＦＥ、ＥＦＮ、ＥＦＤ、ＮＦＱ、ＮＦＥ、ＮＦＮ、ＮＦＤ、ＱＦＱ、ＱＦＥ、ＱＦＮ、ＱＦＤ、ＤＦＱ、ＤＦＥ、ＤＦＮ、ＤＦＤ、ＥＷＱ、ＥＷＥ、ＥＷＮ、ＥＷＤ、ＮＷＱ、ＮＷＥ、ＮＷＮ、ＮＷＤ、ＱＷＱ、ＱＷＥ、ＱＷＮ、ＱＷＤ、ＤＷＱ、ＤＷＥ、ＤＷＮ、ＤＷＤ、ＥＹＱ、ＥＹＥ、ＥＦＮ、ＥＹＤ、ＮＹＱ、ＮＹＥ、ＮＹＮ、ＮＹＤ、ＱＹＱ、ＱＹＥ、ＱＹＮ、ＱＹＤ、ＤＹＱ、ＤＹＥ、ＤＹＮ、ＤＹＤ、ＥＬＱ、ＥＬＥ、ＥＬＮ、ＥＬＤ、ＮＬＱ、ＮＬＥ、ＮＬＮ、ＮＬＤ、ＱＬＱ、ＱＬＥ、ＱＬＮ、ＱＬＤ、ＤＬＱ、ＤＬＥ、ＤＬＮ、ＤＬＤ、ＲＦＲ、ＲＦＱ、ＲＦＥ、ＲＦＮ、ＲＦＤ、ＲＷＲ、ＲＷＱ、ＲＷＥ、ＲＷＮ、及びＲＷＤからなる群から選択される、実施形態２５の抗炎症性組成物。
３１．前記ストリアパシック領域は、ＲＰ３９４、ＲＰ１０８−ＲＰ１２３、ＲＰ１２５−１３１、ＲＰ１３３、ＲＰ１３５−ＲＰ１４１、ＲＰ１４３−ＲＰ１４６、ＲＰ１４８−ＲＰ１５０、ＲＰ１５２−ＲＰ１６５、ＲＰ１７９、ＲＰ３９５、ＲＰ２１１、ＲＰ２３０、ＲＰ２３２、ＲＰ２５８、ＲＰ２６７、ＲＰ２６８、ＲＰ２７１、及びＲＰ２７３（それぞれ配列番号３３〜９５）からなる群から選択される配列を含むか、前記配列から本質的になるか、または前記配列からなる、実施形態２５の抗炎症性組成物。
３２．前記ストリアパシック領域は、ＲＰ１１３（配列番号３９）、ＲＰ１１８（配列番号４４）、及びＲＰ３９４（配列番号３３）からなる群から選択される配列を含むか、前記配列から本質的になるか、または前記配列からなる、実施形態２５の抗炎症性組成物。
３３．前記ストリアパシック領域は、式ＶＩＩ：Ｙ1a−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ3a（式ＶＩＩ）で定義される配列の群から選択される配列を含む、実施形態１から１３のいずれか１つの抗炎症性組成物。
３４．Ｙ2aは、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群から選択される、実施形態３３の抗炎症性組成物。
３５．Ｙ2aは、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、及びＡｌａ（Ａ）からなる群から選択される、実施形態３３の抗炎症性組成物。
３６．Ｙ2bは、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群から選択される、実施形態３３から３５のいずれか１つの抗炎症性組成物。
３７．Ｙ2bは、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、及びＡｌａ（Ａ）からなる群から選択される、実施形態３３から３５のいずれか１つの抗炎症性組成物。
３８．Ｘ1bは、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、及びＨｉｓ（Ｈ）からなる群から選択される、実施形態３３から３７のいずれか１つの抗炎症性組成物。
３９．Ｘ1bは、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される、実施形態３３から３７のいずれか１つの抗炎症性組成物。
４０．Ｘ2aは、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、及びＨｉｓ（Ｈ）からなる群から選択される、実施形態３３から３９のいずれか１つの抗炎症性組成物。
４１．Ｘ2aは、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される、実施形態３３から３９のいずれか１つの抗炎症性組成物。
４２．前記配列Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2aは、Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＫＦＦＫ）、Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（ＫＷＷＫ）、Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｒｙ−Ｌｙｓ（ＫＹＹＫ）、Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（ＫＦＷＫ）、Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＫＷＦＫ）、Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（ＫＦＹＫ）、Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＫＹＦＫ）、Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（ＫＷＹＫ）、及びＬｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（ＫＹＷＫ）からなる群から選択される、実施形態３３の抗炎症性組成物。
４３．前記配列Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2aは、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ＲＦＦＲ）、Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ（ＲＷＷＲ）、Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｔｒｙ−Ａｒｇ（ＲＹＹＲ）、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ（ＲＦＷＲ）、Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ＲＷＦＲ）、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ（ＲＦＹＲ）、Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ＲＹＦＲ）、Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ（ＲＷＹＲ）、及びＡｒｇ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ（ＲＹＷＲ）からなる群から選択される、実施形態３３の抗炎症性組成物。
４４．前記配列Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2aは、Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（ＨＦＦＨ）、Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｈｉｓ（ＨＷＷＨ）、Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｔｒｙ−Ｈｉｓ（ＨＹＹＨ）、Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｈｉｓ（ＨＦＷＨ）、Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（ＨＷＦＨ）、Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ（ＨＦＹＨ）、Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（ＨＹＦＨ）、Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ（ＨＷＹＨ）、及びＨｉｓ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｈｉｓ（ＨＹＷＨ）からなる群から選択される、実施形態３３の抗炎症性組成物。
４５．Ｘ1aは、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される、実施形態３３から４４のいずれか１つの抗炎症性組成物。
４６．Ｘ1aは、Ａｒｇ（Ｒ）及びＧｌｎ（Ｑ）からなる群から選択される、実施形態３３から４４のいずれか１つの抗炎症性組成物。
４７．Ｘ2bは、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される、実施形態３３から４６のいずれか１つの抗炎症性組成物。
４８．Ｘ2bは、Ａｒｇ（Ｒ）及びＧｌｎ（Ｑ）からなる群から選択される、実施形態３３から４６のいずれか１つの抗炎症性組成物。
４９．Ｙ1aは、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群から選択される、実施形態３３から４８のいずれか１つの抗炎症性組成物。
５０．Ｙ1aは、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、及びＡｌａ（Ａ）からなる群から選択される、実施形態３３から４８のいずれか１つの抗炎症性組成物。
５１．Ｙ3aは、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群から選択される、実施形態３３から５０のいずれか１つの抗炎症性組成物。
５２．Ｙ3aは、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、及びＡｌａ（Ａ）からなる群から選択される、実施形態３３から５０のいずれか１つの抗炎症性組成物。
５３．前記ストリアパシック領域は、Ｆ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＦＦ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｆ（配列番号９）、Ｆ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＦＦ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｗ（配列番号１０）、Ｗ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＦＦ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｆ（配列番号１１）、Ｆ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＦＷ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｆ（配列番号１２）、Ｆ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＷＦ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｆ（配列番号１３）、Ｆ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＷＷ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｆ（配列番号１４）、Ｗ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＷＷ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｆ（配列番号１５）、Ｆ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＷＷ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｗ（配列番号１６）、Ｗ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＷＷ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｗ（配列番号１７）、Ｆ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＦＦ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ（配列番号１８）、Ｙ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＦＦ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｆ（配列番号１９）、Ｆ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＦＹ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｆ（配列番号２０）、Ｆ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＹＦ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｆ（配列番号２１）、Ｆ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＹＹ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｆ（配列番号２２）、Ｙ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＹＹ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｆ（配列番号２３）、Ｆ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＹＹ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ（配列番号２４）、Ｙ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＹＹ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ（配列番号２５）、Ｙ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＹＹ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｗ（配列番号２６）、Ｗ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＹＹ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ（配列番号２７）、Ｙ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＹＷ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ（配列番号２８）、Ｙ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＷＹ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ（配列番号２９）、Ｙ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＷＷ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ（配列番号３０）、Ｗ−ＸＸ1a−Ｘ1b−ＷＷ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ（配列番号３１）、及びＹ−Ｘ1a−Ｘ1b−ＷＷ−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｗ（配列番号３２）からなる群から選択される配列を含む、実施形態３３の抗炎症性組成物。
５４．Ｘ1a、Ｘ1b、Ｘ2a、及びＸ2bは、それぞれ独立してＡｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される、実施形態５３の抗炎症性組成物。
５５．Ｘ1b及びＸ2は、それぞれ独立してＡｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、及びＨｉｓ（Ｈ）からなる群から選択される、実施形態５３または５４の抗炎症性組成物。
５６．前記ストリアパシック領域は、式ＶＩＩのＹ1aに直接結合する第一のさらなるアミノ酸残基を含み、前記第一のさらなるアミノ酸残基が、疎水性アミノ酸残基である、実施形態３３から５５のいずれか１つの抗炎症性組成物。
５７．前記第一のさらなるアミノ酸残基は、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群から選択される、実施形態５６の抗炎症性組成物。
５８．前記ストリアパシック領域は、式ＶＩＩのＹ3aに直接結合する第一のさらなるアミノ酸残基を含み、前記第一のさらなるアミノ酸残基が、疎水性アミノ酸残基である、実施形態３３から５５のいずれか１つの抗炎症性組成物。
５９．前記第一のさらなるアミノ酸残基は、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群から選択される、実施形態５８の抗炎症性組成物。
６０．前記ストリアパシック領域は、式ＶＩＩのＹ1aに直接結合する第一のさらなるアミノ酸残基を含み、前記第一のさらなるアミノ酸残基が、親水性アミノ酸残基である、実施形態３３から５５のいずれか１つの抗炎症性組成物。
６１．前記第一のさらなるアミノ酸残基は、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される、実施形態６０の抗炎症性組成物。
６２．前記ストリアパシック領域は、式ＶＩＩのＹ3aに直接結合する第一のさらなるアミノ酸残基を含み、前記第一のさらなるアミノ酸残基が、親水性アミノ酸残基である、実施形態３３から５５のいずれか１つの抗炎症性組成物。
６３．前記第一のさらなるアミノ酸残基は、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される、実施形態６２の抗炎症性組成物。
６４．前記ストリアパシック領域は、式ＶＩＩのＹ3aに直接結合する第二のさらなるアミノ酸残基を含み、前記第二のさらなるアミノ酸残基が、疎水性アミノ酸残基である、５６、５７、６０、または６１の抗炎症性組成物。
６５．前記第二のさらなるアミノ酸残基は、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群から選択される、実施形態６４の抗炎症性組成物。
６６．前記ストリアパシック領域は、式ＶＩＩのＹ1aに直接結合する第二のさらなるアミノ酸残基を含み、前記第二のさらなるアミノ酸残基が、親水性アミノ酸残基である、５８、５９、６２、または６３の抗炎症性組成物。
６７．前記第二のさらなるアミノ酸残基は、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される、実施形態６６の抗炎症性組成物。
６８．前記ストリアパシック領域は、ＲＰ１２４、ＲＰ１３２、ＲＰ１３４、ＲＰ１４２、ＲＰ１４７、ＲＰ１５１、ＲＰ１６６−ＲＰ１７２、ＲＰ１７５、ＲＰ１７７、ＲＰ１８２、ＲＰ１８３、ＲＰ１８５、ＲＰ１８６、ＲＰ４２４、ＲＰ１９０、ＲＰ１９４、ＲＰ１９８、ＲＰ１９９−ＲＰ２０２、ＲＰ２０４、ＲＰ２０６、ＲＰ２０７、ＲＰ２０９、ＲＰ２１０、ＲＰ２１２−ＲＰ２１６、ＲＰ２１８、ＲＰ２１９、ＲＰ４２５、ＲＰ２２５、ＲＰ２２７、ＲＰ２３３−ＲＰ２３９、ＲＰ３９８、ＲＰ２４１−ＲＰ２４７、ＲＰ２５０−ＲＰ２５６、及びＲＰ４２６（それぞれ配列番号１０６〜１７０）からなる群から選択される配列を含むか、前記配列から本質的になるか、または前記配列からなる、実施形態３３の抗炎症性組成物。
６９．前記ストリアパシック領域は、ＲＰ１２４（配列番号１０６）、ＲＰ１６６（配列番号１１２）、ＲＰ１８２（配列番号１２１）、及びＲＰ１８３（配列番号１２２）からなる群から選択される配列を含むか、前記配列から本質的になるか、または前記配列からなる、実施形態３３の抗炎症性組成物。
７０．前記ストリアパシック領域は、式Ｉ〜ＸＬＶＩＩＩ及びＬのいずれか１つで定義される配列の群から選択される配列を含む、実施形態１から１５のいずれか１つの抗炎症性組成物。Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c（式Ｉ）、Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c−Ｘ2a−Ｙ3a−Ｘ3a（式ＩＩ）、Ｘ2a−Ｙ3a−Ｘ3a−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c（式ＩＩＩ）、Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｙ2a−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｘ2c（式ＩＶ）、Ｙ1a−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｙ2a−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｘ2c−Ｙ3a−Ｘ3a（式Ｖ）、Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｘ2b（式ＶＩ）、Ｙ1a−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ3a（式ＶＩＩ）、Ｙ1a−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ3a−Ｙ3b−Ｘ3a（式ＶＩＩＩ）、Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ3a−Ｙ3b（式ＩＸ）、Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ3a−Ｘ3a（式Ｘ）、Ｘ1a−Ｙ1a−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ3a−Ｘ3b−Ｙ3a−Ｙ3b（式ＸＩ）、Ｘ1a−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ3a−Ｘ3b−Ｙ3a（式ＸＩＩ）、Ｙ1a−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｘ2c−Ｙ3a−Ｙ3b（式ＸＩＩＩ）、Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c（式ＸＩＶ）、Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｘ2c（式ＸＶ）、Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ3a（式ＸＶＩ）、Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b（式ＸＶＩＩ）、Ｘ1a−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ3a（式ＸＶＩＩＩ）、Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｙ3a−Ｙ3b−Ｘ3a（式ＸＩＸ）、Ｘ1a−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ2a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ3a−Ｘ3b−Ｙ3a−Ｙ3b（式ＸＸ）、Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｙ3a−Ｙ3b（式ＸＸＩ）、Ｘ1a−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｘ2c−Ｙ2a−Ｘ3a−Ｙ3a−Ｙ3b（式ＸＸＩＩ）、Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｘ2c−Ｙ3a−Ｙ3b−Ｘ3a（式ＸＸＩＩＩ）、Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ1a−Ｘ2a−Ｙ2a−Ｘ3a−Ｘ3b（式ＸＸＩＶ）、Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ2a−Ｘ2a−Ｙ3a−Ｘ3a−Ｘ3b（式ＸＸＶ）、Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ1a−Ｘ2a−Ｙ2a−Ｘ3a−Ｘ3b−Ｙ3a−Ｙ3b−Ｙ3c（式ＸＸＶＩ）、Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c（式ＸＸＶＩＩ）、Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｘ1d−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｙ1d（式ＸＸＶＩＩＩ）、Ｙ1a−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｘ1d−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c−Ｙ2d−Ｘ2a（式ＸＸＩＸ）、Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｘ1d−Ｘ1e−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｙ1d−Ｙ1e（式ＸＸＸ）、Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c−Ｘ2a−Ｘ2b（式ＸＸＸＩ）、Ｘ1a−Ｙ1a−Ｘ2a−Ｙ2a−Ｘ3a−Ｘ3b−Ｘ3c−Ｙ3a−Ｙ3b−Ｙ3c（式ＸＸＸＩＩ）、Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c（式ＸＸＸＩＩＩ）、Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｙ1d−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｘ1d（式ＸＸＸＩＶ）、Ｘ1a−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｙ1d−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｘ2c−Ｘ2d−Ｙ2a（式ＸＸＸＶ）、Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｙ1d−Ｙ1e−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｘ1d−Ｘ1e（式ＸＸＸＶＩ）、Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｘ2c−Ｙ2a−Ｙ2b（式ＸＸＸＶＩＩ）、Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｘ1a−Ｘ1c−Ｙ2a−Ｘ2a−Ｙ3a−Ｘ3a（式ＸＸＸＶＩＩＩ）、Ｙ1a−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｘ1d−Ｘ1e−Ｙ2a（式ＸＸＸＩＸ）、Ｙ1a−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｘ1d−Ｘ1e−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c−Ｙ2d（式ＸＬ）、Ｙ1a−Ｙ1b−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｘ1d−Ｘ1e−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｙ2c（式ＸＬＩ）、Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｘ1d−Ｘ1e−Ｙ2a−Ｙ2b（式ＸＬＩＩ）、Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｙ1e−Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｘ1d−Ｘ1e−Ｙ2a（式ＸＬＩＩＩ）、Ｘ1a−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｙ1d−Ｙ1e−Ｘ2a（式ＸＬＩＶ）、Ｘ1a−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｙ1d−Ｙ1e−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｘ2c−Ｘ2d（式ＸＬＶ）、Ｘ1a−Ｘ1b−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｙ1d−Ｙ1e−Ｘ2a−Ｘ2b−Ｘ2c（式ＸＬＶＩ）、Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｙ1d−Ｙ1e−Ｘ2a−Ｘ2b（式ＸＬＶＩＩ）、Ｘ1a−Ｘ1b−Ｘ1c−Ｘ1d−Ｙ1a−Ｙ1b−Ｙ1c−Ｙ1d−Ｙ1e−Ｘ2a（式ＸＬＶＩＩＩ）、及びＹ1a−Ｙ1b−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｙ2b−Ｘ2a−Ｙ3a−Ｙ3b−Ｘ3a−Ｙ4a（式Ｌ）
７１．Ｙ1a、Ｙ1b、Ｙ1c、Ｙ2a、Ｙ2b、Ｙ2c、Ｙ3a、Ｙ3b、及びＹ3cは、それぞれ個別にＰｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、及びＡｌａ（Ａ）からなる群から選択される、実施形態７０の抗炎症性組成物。
７２．Ｙ1a、Ｙ1b、Ｙ1c、Ｙ2a、Ｙ2b、Ｙ2c、Ｙ3a、Ｙ3b、及びＹ3cは、それぞれ個別にＰｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群から選択される、実施形態７０の抗炎症性組成物。
７３．Ｘ1a、Ｘ1b、Ｘ1c、Ｘ2a、Ｘ2b、Ｘ2c、Ｘ3a、及びＸ3bは、それぞれ個別にＡｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される、実施形態７０から７２のいずれか１つの抗炎症性組成物。
７４．Ｘ1a、Ｘ1b、Ｘ1c、Ｘ2a、Ｘ2b、Ｘ2c、Ｘ3a、及びＸ3bは、それぞれ個別にＡｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、及びＧｌｎ（Ｑ）からなる群から選択される、実施形態７０から７３のいずれか１つの抗炎症性組成物。
７５．前記ストリアパシック領域は、式Ｉ〜式ＸＬＶＩＩＩ及び式Ｌのいずれか１つのＮ末端に直接結合する第一のさらなるアミノ酸残基を含み、前記第一のさらなるアミノ酸残基が、疎水性アミノ酸残基である、実施形態７０から７４のいずれか１つの抗炎症性組成物。
７６．前記第一のさらなるアミノ酸残基は、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群から選択される、実施形態７０の抗炎症性組成物。
７７．前記ストリアパシック領域は、式Ｉ〜式ＸＬＶＩＩＩ及び式Ｌのいずれか１つのＣ末端に直接結合する第一のさらなるアミノ酸残基を含み、前記第一のさらなるアミノ酸残基が、疎水性アミノ酸残基である、実施形態７０から７４のいずれか１つの抗炎症性組成物。
７８．前記第一のさらなるアミノ酸残基は、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群から選択される、実施形態７７の抗炎症性組成物。
７９．前記ストリアパシック領域は、式Ｉ〜式ＸＬＶＩＩＩ及び式Ｌのいずれか１つのＮ末端に直接結合する第一のさらなるアミノ酸残基を含み、前記第一のさらなるアミノ酸残基が、親水性アミノ酸残基である、実施形態７０から７４のいずれか１つの抗炎症性組成物。
８０．前記第一のさらなるアミノ酸残基は、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される、実施形態７９の抗炎症性組成物。
８１．前記ストリアパシック領域は、式Ｉ〜式ＬＶＩＩＩ及び式Ｌのいずれか１つのＣ末端に直接結合する第一のさらなるアミノ酸残基を含み、前記第一のさらなるアミノ酸残基が、親水性アミノ酸残基である、実施形態７０から７４のいずれか１つの抗炎症性組成物。
８２．前記第一のさらなるアミノ酸残基は、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される、実施形態８１の抗炎症性組成物。
８３．前記ストリアパシック領域は、式Ｉ〜式ＸＬＶＩＩＩ及び式Ｌのいずれか１つのＣ末端に直接結合する第二のさらなるアミノ酸残基を含み、前記第二のさらなるアミノ酸残基が、疎水性アミノ酸残基である、実施形態７５、７６、７９、または８０のいずれか１つの抗炎症性組成物。
８４．前記第二のさらなるアミノ酸残基は、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群から選択される、実施形態８３の抗炎症性組成物。
８５．前記ストリアパシック領域は、式Ｉ〜式ＸＬＶＩＩＩ及び式Ｌのいずれか１つのＮ末端に直接結合する第二のさらなるアミノ酸残基を含み、前記第二のさらなるアミノ酸残基が、親水性アミノ酸残基である、実施形態７７、７８、８１、または８２のいずれか１つの抗炎症性組成物。
８６．前記第二のさらなるアミノ酸残基は、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される、実施形態８１の抗炎症性組成物。
８７．前記ストリアパシック領域は、ＲＰ３９６、ＲＰ４０５、ＲＰ１７４、ＲＰ１７６、ＲＰ１７８、ＲＰ１８０−１８１、ＲＰ１８４、ＲＰ４０８、ＲＰ１８７、ＲＰ４１６、ＲＰ１８８、ＲＰ１８９、ＲＰ３８８、ＲＰ４１７、ＲＰ１９１−ＲＰ１９３、ＲＰ４０４、ＲＰ１９６、ＲＰ３９７、ＲＰ１９７、ＲＰ４０２、ＲＰ２０３、ＲＰ４０９、ＲＰ２０５、ＲＰ２０８、ＲＰ２１７、ＲＰ２２０−ＲＰ２２４、ＲＰ２２６、ＲＰ２２９、ＲＰ２３１、ＲＰ２４０、ＲＰ２４８、ＲＰ２４９、ＲＰ４１５、ＲＰ２５７、ＲＰ２５９−ＲＰ２６６、ＲＰ２６９、ＲＰ２７２、ＲＰ４０６、ＲＰ４２２、ＲＰ４０７、ＲＰ４００、ＲＰ４１９、ＲＰ４０１、ＲＰ４２３、ＲＰ４１１，ＲＰ４１８、ＲＰ４２８、ＲＰ４２０、ＲＰ４２１、ＲＰ４２９、ＲＰ４１３、ＲＰ４３０、ＲＰ２７０（それぞれ配列番号１７４〜２２４及び２３４〜２４９）からなる群から選択される配列を含むか、前記配列から本質的になるか、または前記配列からなる、実施形態７０の抗炎症性組成物。
８８．前記ストリアパシック領域は、式ＸＬＩＸ：Ｙ1a−Ｘ1a−Ｙ2a−Ｘ2a−Ｙ3a−Ｘ3a（式ＸＬＩＸ）で定義される配列の群から選択される配列を含む、実施形態１から９または１５のいずれか１つの抗炎症性組成物。
８９．Ｙ1a、Ｙ2a、及びＹ3aは、それぞれ独立してＰｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、及びＭｅｔ（Ｍ）からなる群から選択される、実施形態８８の抗炎症性組成物。
９０．Ｙ1a、Ｙ2a、及びＹ3aは、それぞれ独立してＰｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及びＴｙｒ（Ｙ）からなる群から選択される、実施形態８８の抗炎症性組成物。
９１．Ｘ1a、Ｘ2a、及びＸ3aは、それぞれ独立してＡｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ａｓｎ（Ｎ）、及びＡｓｐ（Ｄ）からなる群から選択される、実施形態８８から９０のいずれか１つの抗炎症性組成物。
９２．Ｘ1a、Ｘ2a、及びＸ3aは、それぞれ独立してＡｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、及びＨｉｓ（Ｈ）からなる群から選択される、実施形態８８から９０のいずれか１つの抗炎症性組成物。
９３．前記ストリアパシック領域は、式ＸＬＩＸのＹ1aに直接結合する第一のさらなるアミノ酸残基を含み、前記第一のさらなるアミノ酸残基が、親水性アミノ酸残基である、実施形態８８から９２のいずれか１つの抗炎症性組成物。
９４．前記第一のさらなるアミノ酸残基は、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、及びＧｌｕ（Ｅ）からなる群から選択される、実施形態９３の抗炎症性組成物。
９５．前記第一のさらなるアミノ酸残基は、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、及びＨｉｓ（Ｈ）からなる群から選択される、実施形態９３の抗炎症性組成物。
９６．前記ストリアパシック領域は、式ＸＬＩＸのＸ3aに直接結合する第一のさらなるアミノ酸残基を含み、前記第一のさらなるアミノ酸残基が、疎水性アミノ酸残基である、実施形態８８から９２のいずれか１つの抗炎症性組成物。
９７．前記第一のさらなるアミノ酸残基は、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、（Ｔｙｒ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、及びＭｅｔ（Ｍ）からなる群から選択される、実施形態９６の抗炎症性組成物。
９８．前記第一のさらなるアミノ酸残基は、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及び（Ｔｙｒ）からなる群から選択される、実施形態９６の抗炎症性組成物。
９９．前記ストリアパシック領域は、式ＸＬＩＸのＸ3aに直接結合する第二のさらなるアミノ酸残基を含み、前記第二のさらなるアミノ酸残基が、疎水性アミノ酸残基である、実施形態９３から９５のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１００．前記第二のさらなるアミノ酸残基は、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、（Ｔｙｒ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、及びＭｅｔ（Ｍ）からなる群から選択される、実施形態９９の抗炎症性組成物。
１０１．前記第二のさらなるアミノ酸残基は、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、及び（Ｔｙｒ）からなる群から選択される、実施形態９９の抗炎症性組成物。
１０２．ペプチドを含む抗炎症性組成物であって、前記ペプチドは、３〜２４アミノ酸残基の長さであり、かつ配列ＮＦＮＦＦＦＲＦＦＦ（ＲＰ３９４、配列番号３３）と少なくとも７０％の同一性を有するストリアパシック領域を含み、前記ペプチドはＮＦｋＢのクラスＩＩタンパク質の二量化部位に結合する、抗炎症性組成物。
１０３．前記ペプチドはヒト血清アルブミンにも結合する、実施形態１０２の抗炎症性組成物。
１０４．前記ペプチドの前記ストリアパシック領域と配列ＮＦＮＦＦＦＲＦＦＦ（配列番号３３）との間の違いは、保存的もしくは高度に保存的なアミノ酸置換に限定される、実施形態１０２または１０３の抗炎症性組成物。
１０５．前記ペプチドの前記ストリアパシック領域は、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、及びＬｅｕ（Ｌ）からなる群から選択されるアミノ酸残基による１つ以上のフェニルアラニン（Ｆ）残基の置換によって、配列ＮＦＮＦＦＦＲＦＦＦ（配列番号３３）と異なる、実施形態１０２または１０３の抗炎症性組成物。
１０６．前記ペプチドの前記ストリアパシック領域は、１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸の欠失によって配列ＮＦＮＦＦＦＲＦＦＦ（配列番号３３）と異なる、実施形態１０２または１０３の抗炎症性組成物。
１０７．前記欠失アミノ酸は、配列ＮＦＮＦＦＦＲＦＦＦ（配列番号３３）のＮ末端、Ｃ末端、または両末端に位置する、実施形態１０６の抗炎症性組成物。
１０８．ペプチドを含む抗炎症性組成物であって、前記ペプチドは、３〜２４アミノ酸残基の長さであり、かつ配列ＦＦＦＲＦＦＦＮＦＮ（ＲＰ１１８、配列番号４４）と少なくとも７０％の同一性を有するストリアパシック領域を含み、前記ペプチドはＮＦｋＢのクラスＩＩタンパク質の二量化部位に結合する、抗炎症性組成物。
１０９．前記ペプチドはヒト血清アルブミンにも結合する、実施形態１０８の抗炎症性組成物。
１１０．前記ペプチドの前記ストリアパシック領域と配列ＦＦＦＲＦＦＦＮＦＮ（配列番号４４）との間の違いは、保存的もしくは高度に保存的なアミノ酸置換に限定される、実施形態１０８または１０９の抗炎症性組成物。
１１１．前記ペプチドの前記ストリアパシック領域は、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、及びＬｅｕ（Ｌ）からなる群から選択されるアミノ酸残基による１つ以上のフェニルアラニン（Ｆ）残基の置換によって、配列ＦＦＦＲＦＦＦＮＦＮ（配列番号４４）と異なる、実施形態１０８または１０９の抗炎症性組成物。
１１２．前記ペプチドの前記ストリアパシック領域は、１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸の欠失によって配列ＦＦＦＲＦＦＦＮＦＮ（配列番号４４）と異なる、実施形態１０８または１０９の抗炎症性組成物。
１１３．前記欠失アミノ酸は、配列ＦＦＦＲＦＦＦＮＦＮ（配列番号４４）のＮ末端、Ｃ末端、または両末端に位置する、実施形態１１２の抗炎症性組成物。
１１４．ペプチドを含む抗炎症性組成物であって、前記ペプチドは、３〜２４アミノ酸残基の長さであり、かつ配列ＦＦＲＫＦＡＫＲＦＫ（ＲＰ１８３、配列番号１２２）と少なくとも７０％の同一性を有するストリアパシック領域を含み、前記ペプチドはＮＦｋＢのクラスＩＩタンパク質の二量化部位に結合する、抗炎症性組成物。
１１５．前記ペプチドはヒト血清アルブミンにも結合する、実施形態１１４の抗炎症性組成物。
１１６．前記ペプチドの前記ストリアパシック領域と配列ＦＦＲＫＦＡＫＲＦＫ（配列番号１２２）との間の違いは、保存的もしくは高度に保存的なアミノ酸置換に限定される、実施形態１１４または１１５の抗炎症性組成物。
１１７．前記ペプチドの前記ストリアパシック領域は、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、及びＬｅｕ（Ｌ）からなる群から選択されるアミノ酸残基による１つ以上のフェニルアラニン（Ｆ）残基の置換によって、配列ＦＦＲＫＦＡＫＲＦＫ（配列番号１２２）と異なる、実施形態１１４または１１５の抗炎症性組成物。
１１８．前記ペプチドの前記ストリアパシック領域は、１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸の欠失によって配列ＦＦＲＫＦＡＫＲＦＫ（配列番号１２２）と異なる、実施形態１１４または１１５の抗炎症性組成物。
１１９．前記欠失アミノ酸は、配列ＦＦＲＫＦＡＫＲＦＫ（配列番号１２２）のＮ末端、Ｃ末端、または両末端に位置する、実施形態１１８の抗炎症性組成物。
１２０．ペプチドを含む抗炎症性組成物であって、前記ペプチドは、３〜２４アミノ酸残基の長さであり、かつ配列ＫＦＲＫＡＦＫＲＦＦ（ＲＰ１８２、配列番号１２１）と少なくとも７０％の同一性を有するストリアパシック領域を含み、前記ペプチドはＮＦｋＢのクラスＩＩタンパク質の二量化部位に結合する、抗炎症性組成物。
１２１．前記ペプチドはヒト血清アルブミンにも結合する、実施形態１２０の抗炎症性組成物。
１２２．前記ペプチドの前記ストリアパシック領域と配列ＫＦＲＫＡＦＫＲＦＦ（配列番号１２１）との間の違いは、保存的もしくは高度に保存的なアミノ酸置換に限定される、実施形態１２０または１２１の抗炎症性組成物。
１２３．前記ペプチドの前記ストリアパシック領域は、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、及びＬｅｕ（Ｌ）からなる群から選択されるアミノ酸による１つ以上のフェニルアラニン（Ｆ）残基の置換によって、配列ＫＦＲＫＡＦＫＲＦＦ（配列番号１２１）と異なる、実施形態１２０または１２１の抗炎症性組成物。
１２４．前記ペプチドの前記ストリアパシック領域は、１つ、２つ、もしくは３つのアミノ酸の欠失によって配列ＫＦＲＫＡＦＫＲＦＦ（配列番号１２１）と異なる、実施形態１２０または１２１の抗炎症性組成物。
１２５．前記欠失アミノ酸は、配列ＫＦＲＫＡＦＫＲＦＦ（配列番号１２１）のＮ末端、Ｃ末端、または両末端に位置する、実施形態１２４の抗炎症性組成物。
１２６．前記ペプチドは、ＲｅｌＢ（配列番号３６７）の二量化部位に、結合エネルギー少なくとも−６５０ｋｃａｌ／ｍｏｌで結合する、実施形態１から１２５のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１２７．前記ペプチドはＲｅｌＢ（配列番号３６７）の二量化部位に結合し、かつＧｌｕ２９８、Ｔｙｒ−３００、Ｌｅｕ−３０１、Ｌｅｕ−３０２、Ａｓｐ−３３０、Ｈｉｓ−３３２、及びＬｅｕ−３７１からなる群から選択されるＲｅｌＢの少なくとも１つのアミノ酸残基と直接接する、実施形態１から１２６のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１２８．前記ペプチドはＲｅｌＢの前記二量化部位に結合する際、Ａｓｐ−３３０とイオン結合を形成し、Ｈｉｓ−３３２とイオン結合を形成し、及び／またはＬｅｕ−３７１と疎水的に接触する、実施形態１２７の抗炎症性組成物。
１２９．前記ペプチドは、ＴＧＦβ（配列番号３６８）、Ｎｏｔｃｈ１（配列番号３６９）、Ｗｎｔ８Ｒ（配列番号３７０）、ＴＲＡＩＬ（配列番号３７１）、ＩＬ６Ｒ（配列番号３７２）、ＩＬ１０Ｒ（配列番号３７３）、ＥＧＦＲ（配列番号３７４）、ＣＤＫ６（配列番号３７５）、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）（配列番号３７６）、ＣＤ４７（配列番号３７７）、ＳＩＲＰ−α（配列番号３７８）、ＣＤ２０６（配列番号３７９）、ＴＧＭ２（配列番号３８０）；ＬＥＧＵＭＡＩＮ（配列番号４１３）、ＣＤ２０９（配列番号４１４）、ＦＡＳ（配列番号４１５）、ＰＤ−１（配列番号４１６）、ＭＫＫ７（配列番号４１７）、及びＲＮＲ（配列番号４１８）からなる群から選択される少なくとも１つのシグナル伝達分子に結合する、実施形態１から１２８のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１３０．前記ペプチドは、ＴＧＦβ（配列番号３６８）に結合エネルギー少なくとも−６５０ｋｃａｌ／ｍｏｌで結合する、実施形態１２９の抗炎症性組成物。
１３１．前記ペプチドは、ＴＧＦβ（配列番号３６８）に結合し、かつＬｅｕ−２０、Ｉｌｅ−２２、Ｐｈｅ−２４、Ａｓｐ−２７、Ｌｅｕ−２８、Ｔｒｐ−３０、Ｔｒｐ−３２、Ｔｙｒ−３９、Ｐｈｅ−４３、Ｐｒｏ−８０、Ｌｅｕ−８３、Ｌｅｕ−１０１、及びＳｅｒ−１１２からなる群から選択されるＴＧＦβの少なくとも１つのアミノ酸残基に直接接する、実施形態１２９または１３０の抗炎症性組成物。
１３２．前記ペプチドは、Ｎｏｔｃｈ１（配列番号３６９）に結合エネルギー少なくとも−６５０ｋｃａｌ／ｍｏｌで結合する、実施形態１２９から１３１のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１３３．前記ペプチドは、Ｎｏｔｃｈ（配列番号３６９）に結合し、かつＰｈｅ−１５２０、Ｇｌｎ−１５２３、Ａｒｇ−１５２４、Ｇｌｕ−１５２６、Ａｌａ−１５５３、Ｇｌｕ−１５５６、Ｔｒｐ−１５５７、Ｃｙｓ−１５６２、Ｈｉｓ−１６０２、Ａｒｇ−１６８４、Ｇｌｎ−１６８５、Ｃｙｓ−１６８６、Ｓｅｒ−１６９１、Ｃｙｓ−１６９３、Ｐｈｅ−１６９４、及びＰｈｅ−１７０３からなる群から選択されるＮｏｔｃｈの少なくとも１つのアミノ酸残基に直接接する、実施形態１２０から１２３のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１３４．前記ペプチドは、Ｗｎｔ８Ｒ（配列番号３７０）に結合エネルギー少なくとも−６００ｋｃａｌ／ｍｏｌで結合する、実施形態１２９から１３３のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１３５．前記ペプチドは、Ｗｎｔ８Ｒ（配列番号３７０）に結合し、かつＴｙｒ−５２、Ｇｌｎ−５６、Ｐｈｅ−５７、Ａｓｎ−５８、Ｍｅｔ−９１、Ｔｙｒ−１００、Ｌｙｓ−１０１、Ｐｒｏ−１０３、Ｐｒｏ−１０５、Ｐｒｏ−１０６、Ａｒｇ−１３７、及びＡｓｐ−１４５からなる群から選択されるＷｎｔ８Ｒの少なくとも１つのアミノ酸残基に直接接する、実施形態１２９から１３４のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１３６．前記ペプチドは、ＴＲＡＩＬ（配列番号３７１）に結合エネルギー少なくとも−６５０ｋｃａｌ／ｍｏｌで結合する、実施形態１２９から１３５のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１３７．前記ペプチドは、ＴＲＡＩＬ（配列番号３７１）に結合し、かつＡｒｇ−１３０、Ａｒｇ−１５８、Ｓｅｒ−１５９、Ｇｌｙ−１６０、Ｈｉｓ−１６１、Ｐｈｅ−１６３、Ｔｙｒ−１８９、Ａｒｇ−１８９、Ｇｌｎ−１９３、Ｇｌｕ−１９５、Ｇｌｕ−２３６、Ｔｙｒ−２３７、Ｌｅｕ−２３９、Ａｓｐ−２６７、Ａｓｐ−２６９、Ｈｉｓ−２７０、及びＧｌｕ−２７１からなる群から選択されるＴＲＡＩＬの少なくとも１つのアミノ酸残基に直接接する、実施形態１２０から１２７のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１３８．前記ペプチドは、ＩＬ６Ｒ（配列番号３７２）に結合エネルギー少なくとも−６００ｋｃａｌ／ｍｏｌで結合する、実施形態１２９から１３７のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１３９．前記ペプチドは、ＩＬ６Ｒ（配列番号３７２）に結合し、かつＧｌｕ−１６３、Ｇｌｙ−１６４、Ｐｈｅ−１６８、Ｇｌｎ−１９０、Ｐｈｅ−２２９、Ｔｙｒ−２３０、Ｐｈｅ−２７９、及びＧｌｎ−２８１からなる群から選択されるＩＬ６Ｒの少なくとも１つのアミノ酸残基に直接接する、実施形態１２９から１３８のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１４０．前記ペプチドは、ＩＬ１０Ｒ（配列番号３７３）に結合エネルギー少なくとも−６００ｋｃａｌ／ｍｏｌで結合する、実施形態１２９から１３９のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１４１．前記ペプチドは、ＩＬ１０Ｒ（配列番号３７３）に結合し、かつＴｙｒ−４３、Ｉｌｅ−４５、Ｇｌｕ−４６、Ａｓｐ−６１、Ａｓｎ−７３、Ａｒｇ−７６、Ａｓｎ−９４、Ａｒｇ−９６、Ｐｈｅ−１４３、Ａｌａ−１８９、Ｓｅｒ−１９０、及びＳｅｒ−１９１からなる群から選択されるＩＬ１０Ｒの少なくとも１つのアミノ酸残基に直接接する、実施形態１２９から１４０のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１４２．前記ペプチドは、ＥＧＦＲ（配列番号３７４）に結合エネルギー少なくとも−６５０ｋｃａｌ／ｍｏｌで結合する、実施形態１２９から１４１のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１４３．前記ペプチドは、ＥＧＦＲ（配列番号３７４）に結合し、かつＬｅｕ−１０、Ｔｈｒ−４０、Ｔｒｐ−４１、Ｌｅｕ−６３、Ｈｉｓ−６６、Ａｓｐ−６８、Ｌｅｕ−８８、Ｔｙｒ−１０１、Ａｓｐ−４８、及びＰｈｅ−５１からなる群から選択されるＥＧＦＲの少なくとも１つのアミノ酸残基に直接接する、実施形態１２９から１４２のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１４４．前記ペプチドは、ＣＤＫ６（配列番号３７５）に結合エネルギー少なくとも−６００ｋｃａｌ／ｍｏｌで結合する、実施形態１２９から１４３のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１４５．前記ペプチドは、ＣＤＫ６（配列番号３７５）に結合し、かつＶａｌ−１４２、Ａｒｇ−１４４、Ａｓｐ−１４５、Ｓｅｒ−１７１、Ｖａｌ−１８０、Ｖａｌ−１８１、Ｌｅｕ−１８３、Ａｒｇ−１８６、Ｖａｌ−１９０、Ｇｌｎ−１９３、Ｔｙｒ−１９６、及びＶａｌ−２００からなる群から選択されるＣＤＫ６の少なくとも１つのアミノ酸残基に直接接する、実施形態１２９から１４４のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１４６．前記ペプチドは、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）（配列番号３７６）に結合エネルギー少なくとも−６００ｋｃａｌ／ｍｏｌで結合する、実施形態１２９から１４５のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１４７．前記ペプチドは、ＨＭＴ（配列番号３７６）に結合し、かつＡｓｎ−６９、Ｈｉｓ−７０、Ｓｅｒ−７１、Ｌｙｓ−７２、Ａｓｐ−７３、Ｐｒｏ−７４、及びＡｓｎ ７５からなる群から選択されるＨＭＴの少なくとも１つのアミノ酸残基に直接接する、実施形態１２９から１４６のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１４８．前記ペプチドは、ＣＤ４７（配列番号３７７）のＳＩＲＰ−α結合部位に結合エネルギー少なくとも−５５０ｋｃａｌ／ｍｏｌで結合する、実施形態１２９から１４７のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１４９．前記ペプチドは、ＣＤ４７（配列番号３７７）に結合し、かつＧｌｕ−２９、Ａｌａ−３０、Ｇｌｕ−３５、Ｖａｌ−３６、Ｔｙｒ−３７、Ｌｙｓ−３９、Ｔｈｒ−４９、Ａｓｐ−５１、Ｇｌｕ−９７、Ｔｈｒ−９９、Ｌｅｕ−１０１、Ｔｈｒ−１０２、Ａｒｐ−１０３、Ｇｌｕ−１０４、及びＧｌｕ−１０６からなる群から選択されるＣＤ４７の少なくとも１つのアミノ酸残基に直接接する、実施形態１２９から１４８のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１５０．前記ペプチドは、ＳＩＲＰ−α（配列番号３７８）のＣＤ４７結合部位に結合エネルギー少なくとも−６００ｋｃａｌ／ｍｏｌで結合する、実施形態１２９から１４９のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１５１．前記ペプチドは、ＳＩＲＰ−α（配列番号３７８）に結合し、かつＬｅｕ−３０、Ｇｌｎ−３７、Ｇｌｎ−５２、Ｌｙｓ−５３、Ｓｅｒ−６６、Ｔｈｒ−６７、Ａｒｇ−６９、Ｍｅｔ−７２、Ｐｈｅ−７４、Ｌｙｓ−９６、及びＡｓｐ−１００からなる群から選択されるＳＩＲＰ−αの少なくとも１つのアミノ酸残基に直接接する、実施形態１２９から１５０のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１５２．前記ペプチドは、ＣＤ２０６（配列番号３７９）に結合エネルギー少なくとも−６５０ｋｃａｌ／ｍｏｌで結合する、実施形態１２９から１５１のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１５３．前記ペプチドは、ＣＤ２０６（配列番号３７９）に結合し、かつＧｌｕ−７２５、Ｔｙｒ−７２９、Ｇｌｕ−７３３、Ａｓｎ−７４７、及びＡｓｐ−７４８からなる群から選択されるＣＤ２０６の少なくとも１つのアミノ酸残基に直接接する、実施形態１２９から１５２のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１５４．前記ペプチドは、ＴＧＭ２（配列番号３８０）に結合エネルギー少なくとも−６５０ｋｃａｌ／ｍｏｌで結合する、実施形態１２９から１５３のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１５５．前記ペプチドは、ＴＧＭ２（配列番号３８０）に結合し、かつＣｙｓ−２７７、Ｈｉｓ−３３５、及びＡｓｐ−３５８からなる群から選択されるＴＧＭ２の少なくとも１つのアミノ酸残基に直接接する、実施形態１２９から１５４のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１５６．前記ペプチドは、ＬＥＧＵＭＡＩＮ（配列番号４１３）に結合エネルギー少なくとも−６００ｋｃａｌ／ｍｏｌで結合する、実施形態１２９から１５５のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１５７．前記ペプチドは、ＬＥＧＵＭＡＩＮ（配列番号４１３）に結合し、かつＡｓｎ−４４、Ａｒｇ−４６、Ｈｉｓ−１５９、Ｇｌｕ−１８９、Ｃｙｓ−１９１、Ｓｅｒ−２１７、Ｓｅｒ−２１８、及びＡｓｐ−２３３からなる群から選択されるＬＥＧＵＭＡＩＮの少なくとも１つのアミノ酸残基に直接接する、実施形態１２９から１５６のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１５８．前記ペプチドは、ＣＤ２０９（配列番号４１４）に結合エネルギー少なくとも−６００ｋｃａｌ／ｍｏｌで結合する、実施形態１２９から１５７のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１５９．前記ペプチドは、ＣＤ２０９（配列番号４１４）に結合し、かつＰｈｅ−２６９、Ｇｌｕ−２８０、Ｇｌｕ−３０３、Ａｓｎ−３０５、Ａｓｎ−３０６、Ｇｌｕ−３１０、Ａｓｐ−３１１、Ｓｅｒ−３１６、Ｇｌｙ−３１７、Ａｓｎ−３２１、及びＬｙｓ−３２４からなる群から選択されるＣＤ２０９の少なくとも１つのアミノ酸残基に直接接する、実施形態１２９から１５８のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１６０．前記ペプチドは、ＦＡＳ（配列番号４１５）に結合エネルギー少なくとも−６００ｋｃａｌ／ｍｏｌで結合する、実施形態１２９から１５９のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１６１．前記ペプチドは、ＦＡＳ（配列番号４１５）に結合し、かつＬｙｓ−２５１、Ｌｙｓ−２９６、Ｌｙｓ−２９９、Ｌｅｕ−３０３、Ｌｅｕ−３０６、Ａｌａ−３０７、Ｇｌｕ−３０８、Ｌｙｓ−３０９、Ｇｌｎ−３１１、Ｉｌｅ−３１４、Ｌｅｕ−３１５、Ａｓｐ−３１７、Ｉｌｅ−３１８、及びＴｈｒ−３１９からなる群から選択されるＦＡＳの少なくとも１つのアミノ酸残基に直接接する、実施形態１２９から１６０のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１６２．前記ペプチドは、ＰＤ−１（配列番号４１６）に結合エネルギー少なくとも−６００ｋｃａｌ／ｍｏｌで結合する、実施形態１２９から１６１のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１６３．前記ペプチドは、ＰＤ−１（配列番号４１６）に結合し、かつＶａｌ−６４、Ａｓｎ−６６、Ｔｙｒ−６８、Ｍｅｔ−７０、Ｔｈｒ−７６、Ｌｙｓ−７８、Ｔｈｒ−１２０、Ｌｅｕ−１２２、Ａｌａ−１２５、及びＳｅｒ−１２７からなる群から選択されるＰＤ−１の少なくとも１つのアミノ酸残基に直接接する、実施形態１２９から１６２のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１６４．前記ペプチドは、ＭＫＫ７（配列番号４１７）に結合エネルギー少なくとも−６００ｋｃａｌ／ｍｏｌで結合する、実施形態１２９から１６３のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１６５．前記ペプチドは、ＭＫＫ７（配列番号４１７）に結合し、かつＭｅｔ−１４２、Ｖａｌ−１５０、Ｌｙｓ−１５２、Ｌｙｓ−１６５、Ｍｅｔ−２１２、Ｍｅｔ−２１５、Ｔｈｒ−２１７、Ｌｙｓ−２２１、Ｌｅｕ−２６６、Ｃｙｓ−２７６、及びＡｓｐ−２７７からなる群から選択されるＭＫＫ７の少なくとも１つのアミノ酸残基に直接接する、実施形態１２９から１６４のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１６６．前記ペプチドは、ＲＮＲ（配列番号４１８）に結合エネルギー少なくとも−６００ｋｃａｌ／ｍｏｌで結合する、実施形態１２９から１６５のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１６７．前記ペプチドは、ＲＮＲ（配列番号４１８）に結合し、かつＡｓｎ−４２６、Ｌｅｕ−４２７、Ｃｙｓ−４２８、Ｇｌｕ−４３０、Ｍｅｔ−６０６、Ｐｒｏ−６０８、及びＡｌａ−６１０からなる群から選択されるＲＮＲの少なくとも１つのアミノ酸残基に直接接する、実施形態１２９から１６６のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１６８．前記ペプチドは、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）（配列番号３８１）に結合エネルギー少なくとも−６５０ｋｃａｌ／ｍｏｌで結合する、実施形態１から１６７のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１６９．前記ペプチドは、Ｄ型アミノ酸残基だけからなるストリアパシック領域を含む、実施形態１から１６８のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１７０．前記ペプチドは、濃度約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌで溶解している、実施形態１から１６９のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１７１．約１ｍｇ〜約５００ｍｇの前記ペプチドを含む、実施形態１から１７０のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１７２．前記ペプチド以外のタンパク質を実質的に含まない、実施形態１５８または１７１の抗炎症性組成物。
１７３．実施形態１から１７１のいずれか１つに定義される第一のペプチドを実施形態１から１７１のいずれか１つに定義される第二のペプチドと組み合わせて含む抗炎症性組成物であって、前記第一及び第二のペプチドは同じ配列または異なる配列を有しうる、抗炎症性組成物。
１７４．前記第一のペプチド及び第二のペプチドは、ペプチド結合、ペプチドリンカー、または非ペプチドリンカーによって結合される、実施形態１７３の抗炎症性組成物。
１７５．前記第一のペプチド及び第二のペプチドはペプチドリンカーによって結合され、前記ペプチドリンカーが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ（ＧＧＧ）、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（ＧＧＧＲ）、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ（ＧＰＧ）、及びＧｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（ＧＰＧＲ）からなる群から選択される配列を有する、実施形態１７３の抗炎症性組成物。
１７６．前記結合された第一のペプチド及び第二のペプチドは、結合エネルギー少なくとも−７００ｋｃａｌ／ｍｏｌでＲｅｌＢ（配列番号３６７）の二量化部位に結合する、実施形態１７４または１７５の抗炎症性組成物。
１７７．さらに血清アルブミンを含む、実施形態１から１７１及び実施形態１７３から１７６のいずれか１つの抗炎症性組成物。
１７８．血清アルブミン以外の血液タンパク質を実質的に含まない、実施形態１７７の抗炎症性組成物。
１７９．実施形態１から１７８のいずれか１つの抗炎症性組成物及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
１８０．化学療法剤を含む、実施形態１７９の医薬組成物。
１８１．慢性炎症と関連した疾患の治療方法であって、実施形態１から１８０のいずれか１つの組成物を前記疾患に罹患した対象に投与することを含む、方法。
１８２．前記疾患は、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、大腸炎、クローン病、特発性肺線維症、喘息、角膜炎、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、自己免疫疾患、ネコまたはヒト免疫不全ウイルス（ＦＩＶまたはＨＩＶ）感染症、及びがんからなる群から選択される、実施形態１８１の方法。
１８３．前記対象は哺乳類である、実施形態１８１または１８２の方法。
１８４．前記対象はヒトである、実施形態１８１から１８３のいずれか１つの方法。
１８５．前記抗炎症性組成物は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇのペプチドを含む用量で投与される、実施形態１８１から１８４のいずれか１つの方法。
１８６．前記抗炎症性組成物は、静脈内、腹腔内、非経口、同所、皮下、局所、経鼻的に、移植可能なデポーにより、ナノ粒子ベースの送達システム、マイクロニードルパッチ、ミクロスフェア、ビーズ、浸透圧もしくは機械的ポンプ、及び／または他の機械的手段を用いて投与される、実施形態１８１から１８５のいずれか１つの方法。
１８７．前記抗炎症性組成物は、前記疾患の治療に有効であることが知られている別の薬物と併用して投与される、実施形態１８１から１８６のいずれか１つの方法。
１８８．前記抗炎症性組成物は、前記他の薬物の投与の前、前記投与と同時に、または前記投与の後に投与される、実施形態１８７の方法。
１８９．対象における線維症の治療方法であって、実施形態１から１８０のいずれか１つの組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
１９０．前記線維症は、肺線維症、皮膚線維症、肝線維症、腎線維症、及び電離放射線によって生じる線維症からなる群から選択される、実施形態１８９の方法。
１９１．前記対象は哺乳類である、実施形態１８９または１９０の方法。
１９２．前記対象はヒトである、実施形態１８９から１９１のいずれか１つの方法。
１９３．前記抗炎症性組成物は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇのペプチドを含む用量で投与される、実施形態１８９から１９２のいずれか１つの方法。
１９４．前記抗炎症性組成物は、静脈内、腹腔内、非経口、同所、皮下、局所、経鼻的に、移植可能なデポーにより、ナノ粒子ベースの送達システム、マイクロニードルパッチ、ミクロスフェア、ビーズ、浸透圧もしくは機械的ポンプ、及び／または他の機械的手段を用いて投与される、実施形態１８９から１９３のいずれか１つの方法。
１９５．前記抗炎症性組成物は、線維症の治療に有効であることが知られている別の薬物と併用して投与される、実施形態１８９から１９４のいずれか１つの方法。
１９６．前記抗炎症性組成物は、前記他の薬物の投与の前、前記投与と同時に、または前記投与の後に投与される、実施形態１９５の方法。
１９７．慢性炎症性疾患に罹患した対象における炎症性サイトカインのレベルの低減方法であって、実施形態１から１８０のいずれか１つの組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
１９８．前記慢性炎症性疾患は、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、大腸炎、クローン病、特発性肺線維症、喘息、角膜炎、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、自己免疫疾患、ネコまたはヒト免疫不全ウイルス（ＦＩＶまたはＨＩＶ）感染症、及びがんからなる群から選択される、実施形態１９７の方法。
１９９．ＮＦ−ｋＢ、ＴＮＦα、ＩＬ１、ＩＬ６、ＩＬ１２、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−９、ＭＣＰ−１、ＩＬ８、ＩＬ１７、及びＩＬ２３からなる群から選択される少なくとも１つのサイトカインのレベルを低減する、実施形態１９７または１９８の方法。
２００．前記少なくとも１つのサイトカインのレベルは少なくとも１０％低減される、実施形態１９９の方法。
２０１．前記対象は哺乳類である、実施形態１９７から２００のいずれか１つの方法。
２０２．前記対象はヒトである、実施形態１９７から２０１のいずれか１つの方法。
２０３．前記抗炎症性組成物は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇのペプチドを含む用量で投与される、実施形態１９７から２０２のいずれか１つの方法。
２０４．前記抗炎症性組成物は、静脈内、腹腔内、非経口、同所、皮下、局所、経鼻的に、移植可能なデポーにより、ナノ粒子ベースの送達システム、マイクロニードルパッチ、ミクロスフェア、ビーズ、浸透圧もしくは機械的ポンプ、及び／または他の機械的手段を用いて投与される、実施形態１９７から２０３のいずれか１つの方法。
２０５．前記抗炎症性組成物は、前記対象が罹患している前記慢性炎症性疾患の治療に有効であることが知られている別の薬物と併用して投与される、実施形態１９７から２０４のいずれか１つの方法。
２０６．前記抗炎症性組成物は、前記他の薬物の投与の前、前記投与と同時に、または前記投与の後に投与される、実施形態２０５の方法。
２０７．対象におけるがんの治療方法であって、実施形態１から１８０のいずれか１つの組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
２０８．前記がんは結腸がん及び乳がんからなる群から選択される、実施形態２０７の方法。
２０９．前記抗炎症性組成物は、化学療法剤または細胞療法と併用で投与される、実施形態２０７または２０８の方法。
２１０．前記化学療法剤または細胞療法は、ステロイド、アントラサイクリン、甲状腺ホルモン補充薬、チミジル酸標的薬物、チェックポイント阻害剤、キメラ抗原受容体／Ｔ細胞治療、及び他の細胞療法からなる群から選択される、実施形態２０９の方法。
２１１．前記化学療法剤は、ゲムシタビン、ドセタキセル、ブレオマイシン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、トラメチニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ソラフェニブ、トラスツズマブ、アドトラスツズマブエムタンシン、リツキシマブ、イピリムマブ、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、メトトレキサート、ドキソルビシン、アブラキサン、フォルフィリノックス、シスプラチン、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、Ｔｅｙｓｕｍｏ、パクリタキセル、プレドニゾン、レボチロキシン、及びペメトレキセドからなる群から選択される、実施形態２０９の方法。
２１２．前記抗炎症性組成物は、前記化学療法剤または細胞療法の投与の前、前記投与と同時に、または前記投与の後に投与される、実施形態２０９から２１１のいずれか１つの方法。
２１３．前記抗炎症性組成物は、放射線療法と併用で投与される、実施形態２０７または２０８の方法。
２１４．前記抗炎症性組成物は、前記放射線療法の投与の前、または前記投与の後に投与される、実施形態２１３の方法。
２１５．前記対象は哺乳類である、実施形態２０７から２１４のいずれか１つの方法。
２１６．前記対象はヒトである、実施形態２０７から２１５のいずれか１つの方法。
２１７．前記抗炎症性組成物は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇのペプチドを含む用量で投与される、実施形態２０７から２１６のいずれか１つの方法。
２１８．前記抗炎症性組成物は、静脈内、腹腔内、非経口、同所、皮下、経鼻的に、移植可能なデポーにより、ナノ粒子ベースの送達システム、マイクロニードルパッチ、ミクロスフェア、ビーズ、浸透圧もしくは機械的ポンプ、及び／または他の機械的手段を用いて投与される、実施形態２０７から２１７のいずれか１つの方法。
関連出願の相互参照
米国特許法第１１９条（ｅ）に従って、本出願は、２０１４年１０月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／０６３，９０９号の優先権の利益を主張する。該仮出願の開示は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (1)

  1. ペプチドを含む抗炎症性組成物であって、
    前記ペプチドは、３〜２４アミノ酸残基の長さであり、交互のＸm モジュール及びＹn モジュールからなるストリアパシック領域を含み、
    ｍ及びｎは、異なるモジュールを識別する正の整数であり、
    各Ｘm モジュールは、式Ｘma−Ｘmb−Ｘmc−Ｘmd−Ｘmeの配列からなり、Ｘmaは、天然に存在する親水性アミノ酸、非天然に存在する親水性アミノ酸、及び親水性アミノ酸模倣体からなる群から選択され、Ｘmb、Ｘmc、Ｘmd、及びＸmeは、それぞれ個別に存在しないか、または、天然に存在する親水性アミノ酸、非天然に存在する親水性アミノ酸、及び親水性アミノ酸模倣体からなる群から選択され、
    各Ｙn モジュールは、式Ｙna−Ｙnb−Ｙnc−Ｙnd−Ｙneの配列からなり、Ｙnaは、天然に存在する疎水性アミノ酸、非天然に存在する疎水性アミノ酸、及び疎水性アミノ酸模倣体からなる群から選択され、Ｙnb、Ｙnc、Ｙnd、及びＹneは、それぞれ個別に存在しないか、または、天然に存在する疎水性アミノ酸、非天然に存在する疎水性アミノ酸、及び疎水性アミノ酸模倣体からなる群から選択され、
    前記ペプチドは、ＮＦｋＢのクラスＩＩタンパク質の二量化部位に結合する、
    抗炎症性組成物。

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