JP4310107B2 - 生物活性を有する短ペプチド及び該ペプチドの使用方法 - Google Patents
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- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
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Description
1997年、R.E.W.Hancockによって、ペプチド抗生物質に関するレビューが出版された[Lancet 349: 418-422]。種々な種類のペプチドについて、構造、機能及び臨床的応用が記載されている。1998年には、陽性(cationic)ペプチド抗生物質に関してさらなるレビューが出版された[(Hancock, R.E W. and Lehrer, R.Trends Biotechnol. 16: 82-88]。ペプチドは、典型的には、長さ12〜45のアミノ酸の陽性両親媒性分子である。ペプチドは細胞膜を透過し、微生物の作用物質を制御する。生体防御を行なう陽性ペプチドの臨床的使用可能性については、1999年、R.E.W.Hancockが記載している[Drugs 57 (4): 469-473; Antimicrobial Agents and Chemotherapy 43 (6): 1317-1323]。その種ペプチドの抗菌性、抗真菌性、抗ウイルス性、抗癌性及び創傷治癒(wound healing)の特性について記載されている。
セクロピン(Cecropin)は、昆虫から単離したα-ヘリカルペプチドである。セクロピンは、米国特許第4,355,104号及び第4,520,016号に記載されているように、抗菌特性を有することが知られている。セクロピンは抗グラム陰性細菌活性であるが、全てのグラム陰性細菌に対するものではないことは知られている。セクロピンは、抗真核細胞活性ではないと考えられている[Andreu, et al., Biochemistry 24: 163-188 (1985); Boman, et al., Developmental and Comparative Immunol. 9: 551-558 (1985); Steiner et al., Nature 292: 246-248 (1981)]。ショウジョウバエ(Drosophila)及びセクロピアサン(Hyalphora)から得たセクロピンは、様々な菌株(strains)について、抗菌活性を有することが示されている[Ekengren, S. and Hultmark, D., Insect Biochem. and Molec. Biol. 29: 965-972 (1999)]。ネッタイシマカ(Aedes aegypti)から得たセクロピンAは、トリプトファン及びC末端アミド化物(C-terminal amidation)を含まない点で、大部分の昆虫セクロピンとは異なることが報告されている[Lowenberger, C. et al., J. Biol. Chem. 274 (29): 20092-20097 (1999)]。
米国特許第5,962,410号は、真核病原体の阻害と、セクロピンやサルコトキシン(sarcotoxins)のような溶菌性ペプチド(lytic peptides)によるリンパ球及び線維芽細胞の刺激を開示している。様々なペプチドとして、セクロピンB、セクロピンSB-37、セクロピンA、セクロピンD、Shiva-1、Lepidopteran(鱗翅目)、Sarcotoxin 1A、Sarcotoxin 1B及びSarcotoxin 1Cが示されている。
マゲイニンは、アフリカ蛙Xenopus laevisの皮膚から単離して得られたαヘリカル23アミノ酸ペプチドである[Zasloff, M. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 84: 5449-5453 (1987)]。
23〜38アミノ酸であるCathelin関連α-ヘリカルペプチドは、ヒツジ、ヒト、ウシ、ブタ、マウス及びラビットの血液細胞内で見出されている[Zanetti, M. et al., FEBS Lett. 374: 1-5 (1995)]。
buforin II、セクロピンP1、indolicidin、マゲイニンII、nisin及びranalexinの抗菌作用は、Giacomette,A.et al. によって報告されている[Peptides 20: 1265-1273 (1999)]。
米国特許第5,861,478号は、α-螺旋形態である20〜40アミノ酸の溶菌性合成ペプチドを開示している。このペプチドは、微生物感染、傷及び癌の治療に有効である。開示されたペプチドには、セクロピンB、SB-37*、LSB-37、SB-37、Shiva 1,10-12、β-フィブリン・シグナル・ペプチド、Manitou 1-2、Hecate 1-3、Anubis 1-5,8、及びVishnu 1-3,8がある。
Hecateは、メリチンの合成ペプチドアナログとして記載されている[Baghian,A.et al.Peptides 18 (2): 177-183 (1997)]。ペプチドは、電荷分布が異なるが、両親媒性アルファヘリカルの形態は同じである。Hecateは、細胞増殖及び蛋白質の合成に悪影響を与えることなく、単純ヘルペスウイルス(HSV-1)を阻害した。
セクロピンとメリチンペプチドから作られたハイブリッドペプチドの調製と評価が報告されている[Juvvadi,P. et al.(J. Peptide Res. 53: 244-251 (1999))]。ハイブリッドは、チャネル形成能力及び抗菌作用に対して、配列、アミド結合方向(ヘリックス双極子)、電荷、両親媒性及び疎水性の影響を調べるために合成されたものである。配列とアミド結合方向は、ハイブリッドの活性のための重要な構造的要件であると述べられている。
プロリン残基のα螺旋ペプチドの抗菌特性に及ぼす影響に関する報告がある[Zhang,L. et al., Biochem. 38: 8102-8111 (1999)]。プロリンの添加により、膜挿入特性が変化することが報告されており、1個のプロリンを置換すると、抗菌性ペプチドが毒素に変わる可能性がある。
合成ペプチドの一種である「Modellins」を調製し、配列と構造の関係を比較して評価した報告がある[Bessalle,R. et al. J. Med. Chem. 36: 1203-1209 (1993)]。対向する面が疎水性と親水性の16アミノ酸と17アミノ酸のペプチドは、溶血性及び抗菌性の高いことが報告されている。ペプチドは小さくなると、生物活性が低くなる傾向にある。
両親媒性ペプチドは、創傷治癒能力を向上させ、インビボで線維芽細胞及びケラチノサイトの成長を刺激できると報告されている[米国特許第6,001,805号及び第5,561,107号]。溶菌性ペプチドを、ユビキチンを有する融合蛋白質として発現する遺伝子転換植物について報告されている[米国特許第6,084,156号]。メチル化リジンが多く、蛋白質分解抵抗性の向上を示す溶菌ペプチドが報告されている[米国特許第5,717,064号]。
数多くの天然ペプチド及び合成ペプチドが存在しているが、生物活性ペプチド及び該ペプチドの使用方法に対する要請がある。
一次配列(primary sequence)にフェニルアラニン残基(residue)、ロイシン残基、アラニン残基及びリジンアミノ酸残基を含む短い(即ち、長さが23アミノ酸以下)ペプチドを開示する。このペプチドは、抗菌、抗真菌、抗癌という好ましい生物活性を有し、ヒトの線維芽細胞及びリンパ球の刺激(stimulation)と増殖(proliferation)をもたらすものである。
本発明は、一般的には、望ましい生物学的特性を有するペプチド及びその使用を対象としている。本発明のペプチドは、当該分野のこれまでの他のペプチドと比べて、長さが短いために有効性を有することは驚くべきことである。
本発明の一実施例として、フェニルアラニン残基、ロイシン残基、アラニン残基及びリジン残基を含み、約5〜約23アミノ酸の長さである単離されたペプチド(isolated peptide)を例示する。ペプチドは、最小長さが約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17又は約18のアミノ酸である。ペプチドの最大長さは、約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、12、22又は約23のアミノ酸であってよい。ペプチドは、約5〜約20アミノ酸の長さであってよい。該ペプチドは、本質的には、フェニルアラニン残基、ロイシン残基、アラニン残基及びリジン残基から構成される。ペプチドに含まれるフェニルアラニン残基、ロイシン残基、アラニン残基及びリジン残基のアミノ酸組成物のパーセントは、少なくとも約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%であってよい。ペプチドは、一般的には、様々なガイドラインにあるどの配列番号のものでもよいが、より望ましくは、SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:81、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85、SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:87、SEQ ID NO:90、SEQ ID NO:91、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO: 112、SEQ ID NO: 115、SEQ ID NO: 116、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:129、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:137、SEQ ID NO:138、SEQ ID NO:139、SEQ ID NO:140、SEQ ID NO:141、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:143、SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:145、SEQ ID NO:152、SEQ ID NO:159、SEQ ID NO:162、SEQ ID NO:163、SEQ ID NO:164、及びSEQ ID NO:165である。ペプチドは、hecate-1、anubis-1、anubis-2、anubis-5、anubis-8、vishnu-1、vishnu-2、vishnu-3、vishnu-8、又はshiva-10ではないことが望ましい。
ペプチドは、D-アミノ酸又はL-アミノ酸を含むことができる。ペプチドは、すべてのD-アミノ酸を含むことができる。ペプチドは、酸のC末端(-CO2H)、又はアミドのC末端(-CONH2、-CONHR又は-CONR2)を有することができる。
本発明のさらなる実施例として、上記記載のペプチドを使用する方法を例示する。使用方法は、非感染の正常な哺乳類細胞を損傷したり又は死に至らしめないことが望ましい。治療上の服用量で使用する場合、非感染又は非腫瘍性の正常な哺乳類細胞を損傷したり又は死に至らしめないことが望ましい。使用方法は、単一又は複数のペプチドを使用することができる。
一般的に、ターゲットに対して単独で活性作用を有するペプチドが望ましく、前記ターゲットの別の治療剤の活性を付加的又は相乗的に向上させるのに当該ペプチドを使用することができる。所定の相乗効果を得るのに数種類のペプチドが候補として存在する場合、毒性の少ないペプチドがより好ましいと考えられる。
本発明のさらなる実施例は、創傷治癒の促進にペプチドを使用するものである。本発明のペプチドは、外傷感染に関連する細菌、S.aureus(黄色ブドウ球菌)、S.pyogenes(A群溶連菌)、P.aeruginosa(緑膿菌)に対して高い作用を有している。ペプチドはまた、創傷治癒を促進し、炎症を低減する。ペプチドの投与は、クリーム、ゲル又は液体のように適当な形態で行なうことができる。ペプチドの投与は、局所投与又は全身投与のような適当な方法にて行なうことができる。
ペプチドの下記抗菌アッセイに対するデータは、インビトロの細胞培養実験において、ペプチドを添加したものと添加しないものについて、OD測定値を求めて得たものである。実施したプロトコルは次の通りである。
細胞株には、Staphylococcus aureus ATCC 3568又は25923、Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027又は27853が含められている。使用した培地(medium)は、Antibiotic Medium 3(Difco)、Antibiotic Medium 2(Difco)及び0.85%生理食塩水であった。使用した対照(controls)は、生理食塩水と、50ppm、25ppm、10ppm、5ppm、1ppm及び0.1ppmのゲンタマイシンであった。
細胞をシェークして再懸濁した後、620nmにおける吸光度(absorbance)を求めた。最小発育阻止濃度(MIC)は、供試生物の発育を完全に阻止するペプチドの最低濃度として規定した。
表3のデータは、上記プロトコルにより得たものである。一方、表4のデータは、修正プロトコルを用いて得たもので、培地はトリプシンの大豆培養液、摂取材料の強度は1mlにつき約104CFUであり、最小発育濃度は、細菌最小殺菌濃度(MBC又はMFC)とした。
次の表3では、ペプチドの抗菌特性をMIC又はMFC値として測定し、μg/mLで表している。Staph6538は、Staphylococcus aureusでATCC登録番号は6538、paerug9027は、Pseudomonas aeruginosaでATCC登録番号は9027、酵母はSaccharomyces(ビール酵母)である。
供試例2の試験よりも広範囲の病原体(臨床分離株(clinical strains)を含む)について、抗菌作用を調べた。供試例2と供試例3では、アッセイに用いたプロトコルは幾分異なっていることは留意されるべきである。
癌細胞アッセイでは、MTT染色プロトコルを用いたこと以外は、前記抗菌アッセイと同じ要領にて行なった。細胞の生存性(viability)は、染色反応によって求めた。下記の手順では、1ウェルにつき約1.5×104個の細胞を加え、生存性は、半分コンフルエント状態の細胞により決定した。アッセイは、96ウェルのマイクロタイタープレートの中で行なった。ペプチドの添加後、プレートを24時間放置した。MTT(フェノールレッド不含RPMI-1640の中に5mg/ml、20μl)を、ペプチド処理をしていない陽性対照があるウェルを含む各ウェルに添加した。プレートは37℃で4時間培養した。各ウェルの液体分を取り除き、イソプロパノールを0.1M HCl(100μl)と共に各ウェルに加えた。プレートは、イソプロパノールの蒸発を防止するために、パラフィルムで密封した。プレートは、析出物を溶解するために5〜10分間放置した。精製水(100μl)を各ウェルに加えた。吸光度は、ELISA用リーダ器具により求めた。540nmでの色強度(color intensity)は、細胞の生存数に比例する。ペプチドの各濃度の結果については、処理なしの対照と比較してプロットし、LD50の値はグラフから求めた。
ヒト白血球細胞のインビトロ生存性は、異なる濃度の異なるペプチドの存在下で、アラマーブルー(Alamar Blue)プロトコルにより求めた。アラマーブルー(Promega, Madison, WI)は、細胞の増殖と細胞毒性を定量測定するために調製された指示色素である。色素は、酸化還元(レドックス)指示体からなり、該指示体は、細胞の代謝活性に反応して色変化及び蛍光信号を生じる。
被処理細胞の増殖に対する刺激のパーセンテージは、ペプチド処理試料を陽性対照で割り算し、これに100を掛けたものとして与えられる。
cyQUANT細胞増殖アッセイは、簡便で、迅速且つ高感度にて、培養液中の細胞密度を決定する方法を提供する。このアッセイは、単一色素濃度を用いて、200μl中、50細胞以下から50000細胞以上の直線検出範囲を有している。アッセイは、細胞増殖研究や細胞数のルーチン検査にも理想的であり、細胞の表面への接着を監視するために用いることができる。
次の表24は、典型的なFLAKペプチドに関するRBC、WBC及びWI38の毒性データをまとめたものである。RBC、WBC及びWI38の3つの値(LD50)は、ペプチドの毒性について、ほぼ一貫した方向性指数(directional indicators)である。与えられた表示について可能性のある治療のためにペプチドを選ぶ際、ペプチドの治療活性及び特異性を、その考えられる有害特性と一致させることが重要である。SEQ ID NO:5ペプチドはFLAKペプチドではなく、むしろSB-37であり、セクロピンBに近いそのホモログである。それは、これまで、抗菌剤としてFLAKペプチドほどの活性はないとされていたが、インビボのラットモデルで示されたような創傷治癒特性を有している。これは、哺乳類の白血球と線維芽細胞の両方に対するペプチドの刺激及び増殖効果によるものと考えられる。
WBC及びWI38を刺激するためのプロトコルについて説明した。RBCプロトコルを表24に示している。
(ペプチド溶液中のA414−PBS中のA414)/(Triton-X100中のA414−PBS中のA414)×100%
第1アミノ酸がバリンであるペプチド配列を変えることは、特に第1アミノ酸をフェニルアラニンからバリンに変えるときには、望ましい特性を得ることができる。赤血球と線維芽細胞(WI38)の毒性は、他の望ましい特性を実質的に損なうことなく、低下させることができる。表26は、ペプチドの毒性を低下させる数多くの例(14)を示しており、この例から、ペプチド処理したとき、赤血球と線維芽細胞は両方共、生存率(viability)は増大することを示している。LD50値はμg/mlで表している。
溶血とWI38の数値は、LD50値を表す。P. aerug値は、ATCCアクセション番号9027のPseudomonas aeruginosaに対するMIC値(μg/ml)を表したものである。
第2アミノ酸がチロシンであるペプチド配列を変えることにより、望ましい特性を得ることができる。FLAK98(P-146, SEQ ID NO:108)は、第2位置にチロシン(Y)が存在しており、非定型(atypical)のFLAKペプチドである。この変更とペプチド全体の配列の意義は、作られた構造が、中性pHでアルファヘリックスに容易に混ぜ込まれることである[Montserret et al., Biochemistry 39: 8362-8373, 2000]。中性のpHでアルファヘリカル構造になり得ることは、このペプチドがポテンシー(potency)と広域スペクトル活性を有すると考えられる。これらの配列が混合の駆動力となるのは、疎水性だけではなく、静電気にもよることが示されている[Montserret et al.]。FLAKペプチド中で、チロシンがアミノ酸と置換すると、特性が一般的に改良される。
望ましいペプチドは、前述の実験データから選択することができる。グラム陽性細菌又グラム陰性細菌の望ましい抗菌ペプチドは、約10μg/ml以下のMIC値を有するもの、約25μg/ml以下のMBC値を有するものを選択することができる。望ましい抗真菌ペプチドは、MIC又はMBC値が約25μg/ml以下のものを選択することができる。望ましい抗癌ペプチドは、LD50値が約25μg/ml以下のものを選択することができる。
溶菌性ペプチドとリゾチームとの相乗効果を検定した。殺菌したミルクに、1ml当たり5×105の細菌を接種した。細菌致死率を調べた。
ペプチドShiva-10(SEQ ID NO:4)と様々な抗菌剤との相乗効果を、Escherichia coli 25922について調べた。次の表は、ペプチドと抗菌剤との組合せによる効果を示しており、数字は最小殺菌濃度(MBC;μg/ml)である。
癌細胞を阻害する溶菌性ペプチドは、従来の癌用化学療法剤と相乗的に作用することが他の研究者らによって報告されている。FLAKペプチドも例外でない。次の表41は、選択されたFLAKペプチドがタモキシフェン(Tamoxifen)と相乗作用して、乳癌細胞のMCF7細胞株を阻害することを示している。表42は、タモキシフェン又は他の癌用治療剤とさらなる相乗作用の可能性を有する他の抗癌ペプチドを挙げている。
供試例17と表23では、FLAKペプチドの中の幾つかは、他のマイトジェン又は増殖因子と相乗作用し、ペプチドを刺激及び/増殖する特性を有することが示されている。
本発明のペプチドと、クロラムフェニコール又はナリジクス酸との相乗効果を、Pseudomonas aeruginosa(緑膿菌)の排出用突然変異体(efflux mutants)について調べた。ナリジクス酸又はクロラムフェニコールの何れか一方のMIC値をベースラインとして測定した。ペプチドは、その1/4MIC濃度で添加し、ナリジクス酸又はクロラムフェニコールのどちらかがMIC値に達したときの濃度を求めた。表43は、P.aeruginosa H374に関して、ペプチドとナリジクス酸の相乗効果を示しており、表44は、P.aeruginosa H774に関して、ペプチドとナリジクス酸の相乗効果を示しており、表45は、P.aeruginosa H374に関して、ペプチドとクロラムフェニコールの相乗効果を示している。ペプチドと抗生物質との相乗作用を判定するのに、部分的阻害濃度(Fractional Inhibitory Concentration; FIC)指数を用いた。抗生物質の2倍連続希釈物を、一定量のペプチド、即ちペプチドの4分の1MICに等しいペプチドの存在下で試験した。FIC指数は、FIC=0.25+MIC抗生剤併用/MIC抗生剤ノミ。FIC指数が0.5以下のとき、相乗作用を有すると考えられる。
トブラマイシン感受性及び耐性菌株に対するペプチドの抗菌活性を調べた。次の表46に示されるように、ペプチドP56 (SEQ ID NO:36)、P74 (SEQ ID NO:50)及びP125 (SEQ ID NO:87)のトブラマイシン耐性(tr)Pseudomonas ATCC 13096に対する抗菌活性は、トブラマイシン感受性(ts)Pseudomonas ATCC 27853に対する抗菌活性よりも大きい。3種類の同じペプチドは、臨床トブラマイシン耐性菌株960890198-3c(表46)に対して、より大きな抗菌活性を示した。
本発明のペプチドは、創傷治癒のための局所的送達又は全身送達用組成物に用いることができる。組成物は、液体、クリーム、ペースト、その他の薬学的に許容される形態であってよい。組成物は、他の生物学的活性物質を含むこともできる。組成物は、薬学的に許容される担体を含むこともできる。
FLAKペプチドは、創傷治癒との関連性が大きい細菌、S.aureus、S.pyogenes及びP.aeruginosa(例えば、表5、表6及び表7)に対して、有効性が高いことを示した。このペプチドは、創傷の治癒を促進し、炎症を低減させることができることを示した。これらの特性は全て、傷及び傷感染治療剤に必須である。
創傷治癒用として好ましいペプチドを次の表48に示している。これらは、白血球及び線維芽細胞の一方又は両方を刺激するために、また、抗細菌特性のために望ましいペプチドである。
米国特許第5,861,478号は、ペプチドLSB-37をラットモデルの治療剤に使用し、インビボの創傷治癒を開示している。LSB-37は、この明細書では、SEQ.NO.150(ペプチドP306)に対応しており、本発明の主題である小さなFLAKペプチドと比較して評価されている。供試例17で示したように、FLAKペプチドは、広範囲のインビトロアッセイに基づいて、創傷治癒剤としての適用可能性を提案している。これは、小動物の局所傷治癒モデルにおいて、選択されたFLAK(及びその他のもの)ペプチドのインビボ試験で示されている。
1.動物に麻酔をかけた(40ml/kgのフェノバルビタール)。
2.毎日、処理の前後に、動物の背部(6枚の独立したピール)のカラー写真を撮った。
3.処理前、ラットの皮膚表面は、70%エタノールで拭いておいた。紙製のフィルターディスク(直径1.1cm)を70%TCA/エタノールの中に浸漬した。
4.ディスクをヘアレスラットの背部に載せ、30分間放置した。[6枚のディスクの内訳は、2枚が対照(ペプチド処理なし)、4枚がペプチド処理を施すためのピール用である]。
5.30分かけて火傷を引き起こした後、ディスクを取り除いた。24時間後、4枚のピールには、異なるペプチド溶液(生理食塩水中1500ppm)を施し、2枚の対照用ピールには生理食塩水を施した。
6.その後の毎日、6つの傷部に対し、柔らかいブラシを用いてペプチド溶液(対照については生理食塩水)を施した。
7.傷が治癒(皮膚閉鎖が完了し、表皮が安定)に約1ヶ月かかり、その後、動物は死亡した。
8.処理後の皮膚を採取し、一部分をトリクロムで染色した後、スライドに載せた。
傷口が完全に閉鎖した後、各ピールのまだ赤く腫れた部分について、動物写真をSigma Plot分析することによって定量化し、治癒した傷痕全体のパーセントとしてを求めた。これは、各ピール部分における炎症反応について、TCAによる火傷後の治療手段として供された。
スライドを選択的に染色することにより、傷部に白血球と繊維芽細胞の両細胞が存在するかどうかを特定した。これもまた、Sigma Plotプログラムを利用して定量化した。これは、異なるペプチドが傷治癒工程で影響を及ぼすインビボ機構を決定するのに有効な手段であることがわかった。この機構には、白血球の刺激/増殖、繊維芽細胞の刺激/増殖、インビボでの創傷治癒におけるペプチドの化学走化性効果が含まれる。
CFは、北米で最も多く見られる常染色体性劣性遺伝病であり、アメリカ合衆国では年間3000人もの子供が肺に炎症や感染を引き起こしている。CF肺感染症の90%以上は、P.aeruginosaによって引き起こされ、これらの患者の95%以上が肺損傷により死亡している。FLAKペプチドの中には、多剤耐性緑膿菌株(Pseudomonas aeruginosa)に対して抗菌活性、CF患者からの臨床分離株に対して抗菌活性のものがある(表9、43及び44)。これらには、この条件に合わせて選択されたTOBI耐性菌株がある。また、これのペプチド(アルファヘリカルペプチド)は、以前に、抗炎症特性を有することが示されており[Scott et al., J.Immunol. 165: 3358-3365, 2000]、FLAKペプチドもこの特性を示したとしても驚きではない。抗炎症作用と抗感染作用を組み合わせると、これらペプチドは、CF肺感染症の新規な治療薬の候補として、非常に優れている。
性感染症(STD)は、北米で重大な問題であり、アメリカ合衆国だけで治療費に年間100億ドルかかっている。主たる問題の1つは、抗真菌性、主としてフルコナゾールに耐性のCandida株の発生が増加していることである。このCandida株には、C.albicans、 C.glabrata及びC.tropicalisのような種がある。FLAKペプチドの中には、これら3種の全てに対して著しい抗真菌活性を示すものがあり(表13及び表10)、真菌性疾患の発生を防止するための局所的抗真菌剤を開発できる実現可能性は非常に高い。文献の中で、FLAKペプチドは、ウイルスや細菌などの他のSTD因子に対して抗ウイルス又は抗細菌活性を有する証拠が示されており、広域スペクトルの用途への適用も可能であることが示唆されている。FLAKペプチドの中には、広域スペクトル活性を示すものがある(表12及び表13)。
座瘡は、感染と炎症の両者によって生じ、組織の損傷を招き、傷跡が残る。FLAKペプチドは、座瘡の炎症部(acne sores)から単離された主細菌、Propionibacterium acne(ニキビ桿菌)に対して抗細菌活性を示しており、抗炎症作用を有する[Scott et al., J.Immunol. 165: 3358-3365, 2000]。また、FLAKペプチドは、創傷治癒の速度及び効果を高め、繊維芽細胞の増殖を促進し、コラーゲン及びラミニンの生成を高める傾向を示した。これらの特性は全て、FLAKペプチドを、臨床治療薬又は美容食品として座瘡の治療に使用するための有力な証拠となるものである。
コラーゲン刺激、繊維芽細胞刺激及び創傷治癒のようなFLAKペプチドの特性は、そのようなペプチドを老化防止及び若返り用の化粧品への使用可能性を示すもので、大変魅力的である。
食品産業に関係する疾病の主な原因は、Salmonella typhimurium(ネズミチフス菌)及びEscherichia coli(大腸菌)のようなグラム陰性細菌である。多くのFLAKペプチドは、これらの有機体に対して特異的な抗有機体活性を示した(表7及び表12)。そのようなペプチドを食品媒介疾病の治療と予防に適用することは、それゆえに魅力的な用途である。例えば、そのようなペプチドを食品の汚染除去に使用することは、特異的且つ潜在的に新規な用途である。
一連のペプチドを1280μg/mlでヒツジ血清に導入し、37℃で30分間又は2時間、培養した(表50)。その後、Pseudomonas aeruginosa(緑膿菌)の抗血清MICsを用いて、ペプチドの血清不活性化の程度を求めた。試験したペプチドのうち、2つのペプチド(P153及びP508)を70%血清中で1280μg/ml溶解させた。血清への曝露によって、それらの活性はごく緩やかに低下するだけであった。これは、P153及びP508は、血清中で機能することができること示唆し、全身送達用に適用可能であることを示している。
線維芽細胞株を標準状態で培養し、Panvera (Madison, WI)製のELISAシステムを使用してコラーゲン及とラミニンを検定した。コラーゲンとラミニンの抗体は、日本の宝酒造株式会社によって製造されたものを使用した。次の表51は、4種類のペプチドのうちの1つが、コラーゲンとラミニンの生成を著しく刺激することを示している。試験した他の3種類のペプチドは、生成を刺激することも阻害することもなかった(即ち、効果は観察されなかった)。
Claims (7)
- 抗細菌活性を有する単離されたペプチドであって、該ペプチドは、フェニルアラニン残基、ロイシン残基、アラニン残基及びリジン残基からなる配列を含み、12〜15アミノ酸の長さであり、SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26, SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:65, SEQ ID NO:66, SEQ ID NO:67, SEQ ID NO:74, SEQ ID NO:77, SEQ ID NO:80, SEQ ID NO:81, SEQ ID NO:106, SEQ ID NO:128又はSEQ ID NO:165である、単離されたペプチド。
- ペプチドは、SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:26, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:65, SEQ ID NO:66, SEQ ID NO:67, SEQ ID NO:81, SEQ ID NO:106, SEQ ID NO:128又はSEQ ID NO:165である請求項1に記載のペプチド。
- ペプチドは、SEQ ID NO:43である請求項1に記載のペプチド。
- 薬剤として使用される請求項1、2又は3に記載のペプチド。
- グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、ミコバクテリア、Staphylococcus(スタヒロコッカス属)、Stapholococcus aureus(黄色ブドウ球菌)、Pseudomonas(シュードモナス属)、Pseudomonas aeruginosa(緑膿菌)、Chlamydia(クラミジア属)又はEscherichia(エシェリキア属)の細胞を含む細菌細胞の増殖を阻害するための薬剤の製造方法において、請求項1、2又は3に記載のペプチドが使用される、方法。
- グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、ミコバクテリア、Staphylococcus(スタヒロコッカス属)、Stapholococcus aureus(黄色ブドウ球菌)、Pseudomonas(シュードモナス属)、Pseudomonas aeruginosa(緑膿菌)、Chlamydia(クラミジア属)又はEscherichia(エシェリキア属)の細胞を含む細菌細胞の増殖を阻害する方法であって、前記細菌細胞を、インビトロで、請求項1、2又は3の何れかに記載のペプチドと接触させることを含んでいる、方法。
- 薬剤中のペプチドの濃度は、0.01μM〜500μMである請求項5に記載の方法。
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