JP5548874B2 - がん免疫抑制解除剤及びがん免疫治療用組成物 - Google Patents
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Description
[1]
ベツリンを有効成分として含有する、がん免疫抑制解除剤。
[2]
TGF−βにより抑制された細胞傷害活性を回復させるために用いられる[1]に記載のがん免疫抑制解除剤。
[3]
PGE2により抑制された細胞傷害活性を回復させるために用いられる[1]に記載のがん免疫抑制解除剤。
[4]
がん免疫治療剤と一緒に用いるための[1]〜[3]のいずれかに記載のがん免疫抑制解除剤。
[5]
がん免疫治療剤が、免疫細胞、ワクチン、免疫調節剤、生体応答調節剤、抗体、遺伝子から選択される少なくとも1種である[4]に記載のがん免疫抑制解除剤。
[6]
がん免疫抑制解除に有効量のベツリン、がん免疫治療剤および薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤を含むがん免疫治療用組成物。
[7]
前記がん免疫治療剤が、免疫細胞、ワクチン、免疫調節剤、生体応答調節剤、抗体、遺伝子から選択される少なくとも1種である、[6]に記載の組成物。
[8]
前記免疫細胞が、活性化させた腫瘍組織浸潤リンパ球、またはがん特異的抗原ペプチド若しくは破壊したがん細胞とともに培養し、かつ当該がんに対する免疫誘導能力を増強させた樹状細胞から選択される、[7]に記載の組成物。
[9]
前記ワクチンは、がん細胞そのものを破壊したもの、がん細胞を増殖しないように処理した細胞、またはがん特異的抗原ペプチドから選択される、[7]に記載の組成物。
[10]
前記免疫調節剤が、IL−1α、IL−1β、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−15、IL−18、IL−21、IL−33、TNF−α、TNF−β、IFN−α、IFN−β、IFN−γ、またはToll様受容体のアゴニストから選択される、[7]に記載の組成物。
[11]
前記生体応答調節剤が、BCG、OK-432、PSK、レンチナン、べスタチン、シゾフィラン、レバミゾール、和漢薬、または漢方薬から選択される、[7]に記載の組成物。
[12]
前記抗体が、癌細胞で発現する癌細胞表面分子に対するモノクローナル抗体であって、抗体依存性細胞傷害性活性よりがん細胞を死滅させることができる抗体の中から選択される、[7]に記載の組成物。
[13]
前記遺伝子が、腫瘍組織浸潤リンパ球への導入により当該細胞を活性化させることができるIL-2などの遺伝子、癌細胞への導入によりその翻訳産物が各種免疫細胞を活性化させることができるIL-2などの遺伝子、あるいはがん特異的抗原の遺伝子であって、がん患者の体内への接種によりその抗原に対する抗原特異的免疫反応を惹起できる遺伝子の中から選択される、[7]に記載の組成物。
[14]
NK細胞またはT細胞活性を、それを要する患者において増強する方法であって、前記患者に[1]〜[5]のいずれかに記載のがん免疫抑制解除剤を投与する、方法。
[15]
がんを罹患した患者、がんを罹患した可能性がある患者、またはがんを罹患した疑いがある患者に、[6]〜[13]に記載の組成物を投与することを含む、がん免疫治療方法。
[16]
前記がんを罹患した患者が癌、別の増殖性障害、感染性疾患または免疫障害を患っている、[15]に記載の方法。
[17]
前記患者が扁平上皮癌、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性または急性骨髄性白血病、前骨髄球性白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫; 黒色腫、精上皮腫、奇形癌種、神経芽細胞腫、神経膠腫、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、神経鞘腫;線維肉腫、横紋筋肉腫(rhabdomyosarcoma)、骨肉腫、黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞癌、奇形癌種、膀胱、乳、直腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、前立腺、膵臓、胃、頚部、甲状腺もしくは皮膚の他の癌腫、リンパ球系統の他の造血器腫瘍、骨髄系統の他の造血器腫瘍、間葉起源の他の腫瘍、中枢または末梢神経系の他の腫瘍、または間葉起源の他の腫瘍を患っている、[16]に記載の方法。
本発明は、ベツリンを有効成分として含有する、がん免疫抑制解除剤に関する。本発明のがん免疫抑制解除剤は、TGF−βにより抑制された細胞傷害活性を除去するために用いられるばかりではなく、PGE2により抑制された細胞傷害活性を除去するためにも用いることができる。
本発明は、がん免疫抑制解除に有効量のベツリン、がん免疫治療剤および薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤を含むがん免疫治療用組成物に関する。
本発明は、NK細胞またはT細胞活性を、それを要する患者において増強する方法であって、前記患者に上記本発明のがん免疫抑制解除剤を投与する、方法に関する。
〈実験方法〉
エフェクター細胞には、BALB/cマウス(7-8週令、雌)の脾臓から調製した脾細胞を用い、標的細胞にはNK細胞に感受性のあるマウスYAC-1細胞を用いた。脾細胞を96ウェルプレート(丸底)に1×106コ/0.1mlの細胞密度で播種し、試料(終濃度、2.5-10μM)を添加して0.5時間処置後、Poly(I:C)(終濃度、30ng/ml)あるいはPam3CSK4(終濃度、1μg/ml)、Lipid A(終濃度、0.1μg/ml)、Loxoribine(終濃度、0.1mM)、CpG B(終濃度、0.1μM)および、TGF-β(終濃度、0.5ng/ml)またはPGE2(終濃度、2.5ng/ml)を添加して、さらに約20時間処置した。その後、これら化合物を洗浄除去し、蛍光物質(Calcein-AM)を取り込ませたYAC-1細胞(1×104コ/0.1ml)と共培養(37℃、5%CO2)した。4時間後、プレートを遠心(250×g、10 min)して浮遊物を沈殿除去した後、上清100μlを採取し、蛍光強度を測定した(励起波長、485/20;蛍光波長、528/20)。得られた蛍光強度をもとに、細胞傷害活性を次式により算出した。
脾細胞の細胞傷害活性は、Poly(I:C)の処置により約5-6倍に上昇したが、TGF-βの添加により、コントロール程度にまで抑制された。一方、予めベツリンで処置しておいた場合には、TGF-βの抑制作用は濃度に依存して解除され、10μMではほぼ完全に解除された。同様の結果は、PGE2の抑制作用に対しても認められた(図1)。
(方法)
BALB/cマウス(7週令、雌、2匹/群)の腹腔内にベツリン10nmolを3回投与後、TGF-β(1μg)を腹腔内に投与した。さらに、Poly(I:C)10μgを腹腔内に投与し、4時間後に脾臓を摘出して細胞を調製し細胞傷害活性を測定した。細胞傷害活性の測定は、実施例1と同様にして行った。
結果を図4に示す。脾臓細胞の細胞傷害活性は、Poly(I:C)の投与によりコントロール群に比較して約1.5倍に亢進したが、TGF-βの投与により、ほぼコントロールレベルにまで低下した。一方、ベツリンを投与した群ではTGF-βの抑制作用は解除され、細胞傷害活性はPoly(I:C)単独投与群と同レベルにまで回復した。このことから、ベツリンはマウス個体レベルにおいてもTGF-βの抑制作用を解除できることが明らかとなった。
(方法)
BALB/cマウス(7週令、雌、12匹/群)の尾静脈内よりマウス結腸がん細胞株(colon26-L5細胞)を5×104個接種し、肺に転移巣を形成させた。ベツリンはマウス当たり90nmolの用量でがん接種3日前から2日後まで1日1回、腹腔内に投与した。コントロールには溶媒を同様にして投与した。13日目に解剖し、肺に形成された転移結節の数を実体顕微鏡下で計数した。
結果を図5に示す。がん転移巣の形成はPoly(I:C)の投与により抑制されたが、コントロールに比較して抑制率は約30%であった。一方、ベツリンを併用投与することによりがん転移巣の形成は有意に抑制され抑制率は約50%に達した。これらのことから、ベツリンは、がんの転移巣の形成に対する免疫療法の抑制効果を増強できることが明らかとなった。
Claims (15)
- がん免疫治療剤と一緒に用いる場合に、がん免疫抑制解除に有効な量のベツリンを有効成分として含有する、がん免疫治療剤と一緒に用いられるためのがん免疫抑制解除剤。
- TGF−βにより抑制された細胞傷害活性を回復させるために用いられる請求項1に記載のがん免疫抑制解除剤。
- PGE2により抑制された細胞傷害活性を回復させるために用いられる請求項1に記載のがん免疫抑制解除剤。
- がん免疫治療剤が、免疫細胞、ワクチン、免疫調節剤、生体応答調節剤、抗体、遺伝子から選択される少なくとも1種である請求項1〜3のいずれかに記載のがん免疫抑制解除剤。
- (1)前記免疫細胞が、活性化させた腫瘍組織浸潤リンパ球、またはがん特異的抗原ペプチド若しくは破壊したがん細胞とともに培養し、かつ当該がんに対する免疫誘導能力を増強させた樹状細胞から選択され、
(2)前記ワクチンは、がん細胞そのものを破壊したもの、がん細胞を増殖しないように処理した細胞、またはがん特異的抗原ペプチドから選択され、
(3)前記免疫調節剤が、IL−1α、IL−1β、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−15、IL−18、IL−21、IL−33、TNF−α、TNF−β、IFN−α、IFN−β、IFN−γ、またはToll様受容体のアゴニストから選択され、
(4)前記生体応答調節剤が、BCG、OK-432、PSK、レンチナン、べスタチン、シゾフィラン、レバミゾール、和漢薬、または漢方薬から選択され、
(5)前記抗体が、癌細胞で発現する癌細胞表面分子に対するモノクローナル抗体であって、抗体依存性細胞傷害性活性よりがん細胞を死滅させることができる抗体の中から選択され、
(6)前記遺伝子が、腫瘍組織浸潤リンパ球への導入により当該細胞を活性化させることができるIL-2などの遺伝子、癌細胞への導入によりその翻訳産物が各種免疫細胞を活性化させることができるIL-2などの遺伝子、あるいはがん特異的抗原の遺伝子であって、がん患者の体内への接種によりその抗原に対する抗原特異的免疫反応を惹起できる遺伝子の中から選択される、請求項4に記載のがん免疫抑制解除剤。 - 前記Toll様受容体のアゴニストが、Poly(I:C)、Pam3CSK4、Lipid A、Loxoribine、またはCpG Bから選択される、請求項5に記載のがん免疫抑制解除剤。
- ベツリン、がん免疫治療剤および薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤を含み、かつ前記ベツリンの含有量は、前記がん免疫治療剤に対するがん免疫抑制解除に有効な量であるがん免疫治療用組成物。
- 前記がん免疫治療剤が、免疫細胞、ワクチン、免疫調節剤、生体応答調節剤、抗体、遺伝子から選択される少なくとも1種である、請求項7に記載の組成物。
- 前記免疫細胞が、活性化させた腫瘍組織浸潤リンパ球、またはがん特異的抗原ペプチド若しくは破壊したがん細胞とともに培養し、かつ当該がんに対する免疫誘導能力を増強させた樹状細胞から選択される、請求項8に記載の組成物。
- 前記ワクチンは、がん細胞そのものを破壊したもの、がん細胞を増殖しないように処理した細胞、またはがん特異的抗原ペプチドから選択される、請求項8に記載の組成物。
- 前記免疫調節剤が、IL−1α、IL−1β、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−15、IL−18、IL−21、IL−33、TNF−α、TNF−β、IFN−α、IFN−β、IFN−γ、またはToll様受容体のアゴニストから選択される、請求項8に記載の組成物。
- 前記生体応答調節剤が、BCG、OK-432、PSK、レンチナン、べスタチン、シゾフィラン、レバミゾール、和漢薬、または漢方薬から選択される、請求項8に記載の組成物。
- 前記抗体が、癌細胞で発現する癌細胞表面分子に対するモノクローナル抗体であって、抗体依存性細胞傷害性活性よりがん細胞を死滅させることができる抗体の中から選択される、請求項8に記載の組成物。
- 前記遺伝子が、腫瘍組織浸潤リンパ球への導入により当該細胞を活性化させることができるIL-2などの遺伝子、癌細胞への導入によりその翻訳産物が各種免疫細胞を活性化させることができるIL-2などの遺伝子、あるいはがん特異的抗原の遺伝子であって、がん患者の体内への接種によりその抗原に対する抗原特異的免疫反応を惹起できる遺伝子の中から選択される、請求項8に記載の組成物。
- 前記Toll様受容体のアゴニストが、Poly(I:C)、Pam3CSK4、Lipid A、Loxoribine、またはCpG Bから選択される、請求項11に記載の組成物。
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