CN115551518A - 使用n2-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物的癌症联合疗法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及N2‑喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物联合免疫治疗剂或靶向癌促进/支持分子的治疗剂在癌症治疗中的用途。
Description
相关申请和引用并入
本申请要求2020年5月7日提交的美国临时申请63/021,206的优先权。
在本文中引用或提及的所有文件(包括但不限于本文引用的所有文献材料、专利、公开的专利申请)(“本文引用文件”)，在本文引用文件中引用或提及的所有文件，以及本文或任意本文引用并入文件中提及的任何产品的任意制造商手册、说明书、产品规格和产品页，均通过引用的方式并入本文，且可能在实施本发明时采用。更具体而言，所有参考文件均通过引用的方式并入本申请，如同各文件具体且个别地通过引用的方式并入。在本申请中提及的任何Genbank序列通过引用的方式并入，这些Genbank序列为本申请最早有效递交日的那些。
技术领域
本公开涉及N2-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物联合免疫治疗剂或靶向癌促进/支持分子的治疗剂在癌症治疗中的用途。
背景技术
癌症是一类涉及异常细胞生长的疾病，有可能扩散到身体其他部位，在2019年造成美国约600,000人死亡。
当前癌症治疗的选项包括手术、放疗、化疗、激素疗法、和免疫疗法。由于能有效破坏癌细胞，传统的放疗和化疗曾经是且现在仍是多种类型癌症的一线疗法。然而，这两种常用的疗法对患者产生毒性，因为它们通常非选择性地破坏健康细胞，造成免疫系统的压制。癌症免疫疗法涉及免疫系统的激活和免疫应答的放大，在2013年被票Science选为“年度突破”。与其他标准疗法相比，其产生的高级别毒性会比较少，且相比于其同类疗法享有绝无仅有的成功，但当其作为单一疗法时，小部分患者对不产生反应，很可能是因为癌细胞发展出了一些逃避免疫监管和引发免疫耐受的机制。靶向疗法是部分地与化疗以及免疫疗法重叠的医学治疗，其中化疗药或生物药妨碍成癌和/或肿瘤生长所需的特定靶向分子，比起传统有细胞毒性的化疗，有时候对健康细胞的伤害较小。
联合疗法已经显现为有希望的新的癌症治疗策略，因为两种以上治疗性处理的组合可以靶向多于一种的癌诱发或支持信号通路，以增加杀灭癌细胞的几率，将药物耐受性降至最低，并降低单药剂量。然而，并不是所有疗法均可以结合，以协同方式作用的联合疗法甚至更少一些，因为一种治疗剂可能会改变第二治疗剂的构型，因而使其失去抗肿瘤活性。或者，一种治疗剂可能会抑制第二治疗剂在人体中的代谢，导致毒性累积。例如，在14个I-III期研究的集中分析中，尽管64％接受多种剂量伊匹单抗(CTLA-4抗体)的患者经历了免疫相关不良反应，接受PD-1 mAb与伊匹单抗双重疗法的患者有93％的不良反应发生率(Wolchok，J.D.et al.，Nivolumab plus ipilimumab in advancedmelanoma.N.Engl.J.Med.，2013.369：122-33)。帕比司他和卡非佐米的组合在患有复发/难治性多发骨髓瘤的患者中引起治疗相关的心力衰竭(2％)，且治疗相关的死亡率升高2％(Berdeja JG et al.，(2015)Haematologica 100(5)：670-676)。因而，在得出联合方案是否合适、或者是否可以以最低毒性实现最大化疗效的结论前，需要全面地研究两种或更多种抗肿瘤剂在联合方案中的相互作用。
已发现，US2006/0293274A中公开的N2-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物在体外和体内限制癌细胞生长，但同时也可能不利地影响健康细胞的细胞进程，并在一定程度上压制免疫系统。
本申请中对于任何文件的引用或识别并不表明这些文件是本申请的已知现有技术。
发明内容
令人惊讶地，当前的发明人发现，US2006/0293274A1中的嘌呤衍生物与PD-1抗体协同作用，提供增强的抗肿瘤效果且不升高毒性。其他免疫治疗剂或靶向癌促进/支持分子的治疗剂，例如，但不限于，PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、或ErbB抑制剂，也包含在本发明中。因而，化合物与任选的免疫治疗剂或治疗剂的组合可用于癌症治疗。
因而，在一个方面，本申请涉及一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其可以包括对受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及免疫治疗剂或靶向癌促进/支持分子的治疗剂，
其中W为氢、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C3-6环烷基、或任选地取代的C1-6卤代烷基，
Y为氢、或糖基，以及
Q为氢、或下列基团之一：
其中B、E、G、R、T和M独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、氰基或氨基。
式(I)中的W优选为以下基团之一：
式(I)中的Q优选为以下基团之一：
当式(I)中的Y为糖基时，其为药学上可接受的，且优选为以下基团之一：
其中Z为氢或以下基团之一：
在一个实施方式中，W优选为
且Q为以下基团之一：
Q优选为
式(I)的化合物可以选自：
优选化合物为
具有特别高的活性，在下文中又称为化合物A。
免疫治疗剂或靶向癌促进/支持分子的治疗剂可以为PD-1、PD-L1、CTLA-4、HER-2、CD20、CD33或CD52的抑制剂。在实施方式中，免疫治疗剂或靶向癌促进/支持分子的治疗剂可以为靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、HER-2、CD20、CD33、和/或CD52的抗体，以及靶向PD-L1、HER-2、CD20、CD33、和/或CD52的抗体-药物偶联物(ADC)或CAR-T细胞。
在一个实施方式中，免疫治疗剂或靶向癌促进/支持分子的治疗剂可以为PD-1抑制剂，例如PD-1抗体；或者PD-L1抑制剂，例如PD-L1抗体。PD-1抗体可以为纳武单抗、或帕博利珠单抗。PD-L1抗体可以为阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、或阿维鲁单抗。
CTLA-4抑制剂可以是CTLA-4抗体，例如伊匹单抗。HER2抗体可以是曲妥珠单抗、或帕托珠单抗。CD20抗体可以是利妥昔单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、奥法木单抗、奥克立珠单抗、维妥组单抗、或奥妥珠单抗。CD33抗体可以是吉妥单抗。CD52抗体可以是阿仑单抗。
PD-1、PD-L1、CTLA-4、HER-2、CD20、CD33、或CD52的其他抑制剂包括，但不限于，抑制PD-1、PD-L1、CTLA-4、HER-2、CD20、CD33、或CD52表达的反义RNA或RNAi、或其他化合物。
在一个实施方式中，癌症可以是选自肺癌、前列腺癌、卵巢癌、脑癌、乳癌、皮肤癌、膀胱癌、结肠癌、胃肠道癌、头颈癌、胃癌、胰腺癌、神经癌、肾癌、和肝癌的实体癌。在一个实施方式中，癌症可以是结肠癌。
在一个实施方式中，癌症可以是选自淋巴细胞白血病、髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤、和霍奇金淋巴瘤的血液癌。在一个实施方式中，癌症可以是髓系白血病，特别是急性髓系白血病(AML)。
上述化合物的外消旋体、纯的立体异构体(特别是对映体或非对映异构体)、以及任意混合比率的立体异构体混合物，也用在本申请的癌症治疗方法中。
本申请还涉及式(I)化合物联合免疫治疗剂或靶向癌促进/支持分子的治疗剂在癌症治疗中的用途。
相应地，本发明的目标是不在本发明中包含任何先前已知的产品、制造该产品的工艺或使用该产品的方法，从而申请人保留权利，并在此公开对任何先前已知的产品、过程或方法的弃权声明。需要进一步指出的是，本发明并不打算在本发明的范围内包含任何不符合USPTO(35 U.S.C.§112，第一段)或EPO(EPC，第83条)书面描述要件和可实施性要求的产品、工艺、或产品制造方法或产品使用方法，从而申请人保留权利，并在此公开对任何先前描述的产品、产品制备工艺、或产品使用方法的弃权声明。在本发明的实施中，符合EPC第53条(c)和细则第28条(b)和(c)是有利的。明确保留对本申请同族或任何其他同族或任何第三方在先申请中涉及本申请人任何已授权专利的主题的任何实施方式做出明确的弃权声明的所有权利。本文中的任何内容都不应被解释为承诺。
应当注意的是，在本申请中，特别是在权利要求和/或段落中，术语例如“包含”、“包括”等可以具有美国专利法所赋予的意义；例如它们可以表示“包含在内”等；而术语例如“基本由...组成”或“基本由...构成”具有美国专利法所赋予的意义，例如允许没有明确表述的元素的存在，但将现有技术中存在的元素、或影响本发明基本或新特性的元素排除在外。
这些和其他实施方式在以下具体描述中公开，或基于以下具体描述是明晰的，并包括在以下具体描述中。
具体实施方式
在公开并描述本申请的特定实施方式前，应理解，本申请不限于本文所公开的特定方法和材料，这些可以在一定程度内变化。应当理解的是，本文所用的术语仅出于描述特定实施方式的目的，而不是限制性的，因为本申请的范围将仅由所附的权利要求及其等同物限定。
单数形式“一个”、“一种”和“该”，包括复数的所指物，除非上下文明确指出其他情况。
除非另外指出，假设具有不饱和化学价的任何杂原子具有足以符合化学价的氢原子。
贯穿说明书和所附权利要求，指定的化学式或名称将包括其所有立体异构体和旋光异构体以及外消旋体，如果存在这些异构体的话。除非另外指出，所有的手性(对映体和非对映体)以及外消旋形式均在本申请的范围内。C＝C双键、C＝N双键、环体系等的很多几何异构体也可以存在化合物中，且所有这些稳定的异构体包括在本申请中。还描述本申请化合物的顺式-和反式-(或E-和Z-)几何异构体，且其可以分离为异构体的混合物、或作为分开的异构形式。当前的化合物可以以旋光或外消旋形式分离。旋光形式可以通过外消旋形式的拆分或由旋光起始材料合成而进行制备。用于制备本申请化合物以及其中产生的中间产物的所有方法，都认为是本申请的一部分。当制备对映体或非对映体产物时，它们可以通过传统方法分离，例如通过色谱或分级结晶。根据工序条件的不同，以游离(中性)或盐形式获得本申请的终产物。这些终产物的游离形式和盐均在本申请的范围内。如果需要的话，一种形式的化合物可以转化为另一形式。游离的碱或酸可以转化为盐；盐可以转化为游离化合物或另一种盐；本申请的异构化合物的混合物可以分离为个体异构体。本申请的化合物，其游离形式及盐，可以以多种互变异构体形式存在，其中氢原子换位到分子的其他部分，从而分子的原子之间的化学键重新排布。应该理解的是，所有互变异构体形式，在存在的情况下，包括在本申请中。
本文所指的术语“取代”是指，至少一个氢原子用非氢基团取代，只要保持正常的化学价，且取代得到稳定的化合物。
当取代基被标注为“任选地取代”时，取代基选自例如烷基、环烷基、芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、氧基、烷酰基、芳氧基、烷酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、芳烷基氨基、双取代的胺基(其中氨基的2个氨取代基选自烷基、芳基、或芳烷基)、烷氧基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、取代的烷酰基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、磺酰胺基(例如-SO2NH2)、取代的磺酰胺基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基(例如-CONH2)、取代的氨甲酰基(例如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH芳烷基、或氮上的两个取代基选自烷基、芳基或芳烷基的情况)、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、杂环基(例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基等)、以及取代的杂环基等的取代基，除非另外定义。
如本文所用的术语“烷基”或“亚烷基”意在包括具有特定数量碳原子的分支的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基。示例性的烷基包括，但不限于，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、以及戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。
术语“烯基”是指直链的或分支的烃基，含有一个或多个双键，且通常长度为2-20个碳原子。例如“C2-C8烯基”包含2-8个碳原子。烯基包括，但不限于，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁-1-烯基、戊烯基、辛烯基等。
术语“炔基”是指直链的或分支的烃基，包含一个或多个三键，通常长度为2-20个碳原子。例如，“C2-C8炔基”包含2-8个碳原子。代表性的炔基包括，但不限于，例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-C6烷氧基”(或烷基氧基)，意在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。示例性的烷氧基包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、和叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫基烷氧基”表示上述定义的具有指定数量碳原子且经硫桥连接的烷基，例如甲基-S-和乙基-S-。
术语“芳基”，单独存在或作为较大基团例如“芳烷基”、“芳基烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分，是指具有总共5-15个环成员的的单环、双环和三环系统，其中系统中的至少一个环是芳香类的，且其中系统中的每个环包含3-7个环成员。在本申请的某些实施方式中，“芳基”是指芳香环系统，包括，但不限于，苯基、联苯基、茚满基、1-萘基、2-萘基、和四氢萘基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指附着于芳香环的烷基。非限制性例子包括苄基、苯乙基等。稠环芳基可以与另一基团在环烷基环或芳香环的合适位置连接。例如：
从环系统中出来的箭头表示该键可以与任何合适的环原子连接。
术语“环烷基”是指环状的烷基。C3-C6环烷基意在包括C3、C4、C5和C6环烷基。示例性的环烷基包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和降冰片基。分支的环烷基例如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义内。术语“环烯基”是指环状的烯基。C4-6环烯基意在包括C4、C5和C6环烯基。示例性环烯基包括，但不限于，环丁烯基、环戊烯基、和环己烯基。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、或“杂环状基”是指稳定的4-、5-或6-元单环，饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的，且包含碳原子和1、2、3或4个氮、氧、或其他非碳原子。
在本申请化合物含有氮原子(例如，胺)的情况下，其可以通过使用氧化剂(例如，mCPBA和/或过氧化氢)处理而转化为N-氧化物，以得到本申请的其他化合物。因而，示出的和要求保护的氮原子也认为包含了所示的氮及其N-氧化物(N-＞O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何组成成分或通式中出现多于一次时，每次出现时的定义都独立于其在所有其他出现时的定义。因而，例如，如果基团显示出被0-3个R取代，则该基团可以任选地被最多3个R基团取代，且每一次出现时，R独立地选自R的定义。同时，仅在取代基和/或变量的组合得到稳定化合物的情况下，允许该组合。
当取代基上的键显示为与连接环中两个原子的键交叉时，该取代基可以与环上的任意原子结合。当列出的取代基没有指明该取代基在哪个原子处与指定通式化合物的剩余部分连接时，该取代基可以经该取代基的任意原子连接。仅在取代基和/或变量的组合得到稳定化合物的情况下，允许该组合。
本文采用词组“药学上可接受的”来指代在可信的医学判断范围内，适合用于接触人类和动物的组织而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应、和/或其他问题或并发症，符合合理的益处/风险比的那些化合物、材料、组合物、和/或剂型。本文所用的“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐而进行改造。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于，碱性基团如胺的矿物酸或无机酸盐；和酸性基团例如羧酸的碱性或有机盐。药学上可接受的盐包括母本化合物由例如无毒无机或有机酸形成的常见无毒盐或季铵盐。例如，这些常见的无毒盐包括由无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸衍生而来的那些；以及由有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰水杨酸、富马酸、对甲基苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、和羟乙磺酸等制备而来的盐。“药学上可接受的溶剂化物”是指主体分子(例如，式(I)的化合物)和客体溶剂分子整合到晶格结构中的多成分结晶固体分子加成物。当溶剂为水时，溶剂化物称为水合物。“药学上可接受的载体”是指在领域内普遍接受用于将生物活性剂递送给动物，特别是哺乳动物的介质，包括，即，助剂、赋形剂或载体，例如稀释剂、防腐剂、填料、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、混悬剂、甜味剂、矫味剂、香料、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂、和分散剂，取决于给药模式的本质特征和剂型而不同。
本发明的药学上可接受的盐，可以由包含碱性或酸性基团的母体化合物通过常见化学方法合成。大体而言，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与理想配比量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中、或在两者的混合物中，相互作用而制备；大体而言，优选非水性介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列表记载于Remington：The Science and Practice of Pharmacy，22nd Edition，Allen，L.V.Jr.，Ed.；Pharmaceutical Press，London，UK(2012)，其公开内容通过引用的方式在此并入。
如本文所用的，术语“有效量”是指，例如研究者或临床医师正在寻找的，药物或药物试剂，即本申请的化合物，引起组织、系统、动物或人的生物或医学反应的量。此外，术语“治疗有效量”是指，与没有接受这些量的对应受试者相比，引起改善的治疗，治愈，预防，疾病、病症或副作用的减轻，或者疾病或病症发展速率的降低的任意量。有效量可以在一次或多次给药、应用或剂量中施用，且不意在限制于特定的制剂或给药途径。术语还在其范围内包括有效增强正常生理功能的量。
如本文所用的术语“治疗”包括引起症状、疾病、病症等的改善，例如减轻、减少、调节、改善或消除，或改善其症状的任何效果。
如本文所用的术语“药物组合物”是指活性剂与载体(惰性的或有活性的)的组合，使得组合物特别适用于体内或在活体外的诊断或治疗用途。
如本文所用的术语“肠道外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜、胸骨内、颅内、肌内、或输注。
术语“受试者”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，例如非人灵长类、羊、狗、猫、牛、马、鸡、两栖动物和爬行动物，尽管优选哺乳动物，例如非人灵长类、羊、狗、猫、牛和马。
术语“IC50”或“半最大抑制浓度”是指抑制剂使得反应减半时的浓度。
术语“致死量”或“LD”，在毒理学中，是特定物质例如本申请的式(I)化合物的致死毒性的标示。化合物的半数致死量，缩写为LD50，是指在一定测试期间后杀死半数测试群体所需的剂量。术语药物的“半数中毒量”或“TD50”是指在50％例子中出现毒性的剂量。术语“有效量”或“ED”是指药物例如本申请的式(I)化合物产生生物学反应的剂量。半数有效量，缩写为ED50，是在服用药物的50％群体中产生质效应的剂量。治疗指数或治疗比可以计算为TD50与ED50、或LD50与ED50的比，其为药物相对安全性的量化指标。
式(I)的化合物，以及合成方案和功能测试，在US2006/0293274A1中公开，该化合物具有低毒性和较高的抗肿瘤活性。示例性的化合物为
本申请的发明人已经发现，这些化合物能够在体外抑制很多类型癌症的生长，例如，但不限于，乳癌、淋巴瘤、白血病、骨肉瘤、卵巢癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胃癌、肺癌、结肠癌、鼻咽癌、和肾癌。其体内抗肿瘤活性也已经在荷Lewis肺癌和H-22肝癌的小鼠中进行了证实。发明人还发现，比起其他癌症，这些化合物在治疗白血病中特别有效。不受理论的束缚，发明人相信，该明显好得多的对于白血病的抑制作用与化合物对于磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)δ亚型以及FLT3的抑制作用有关。
特别地，式(I)的化合物能够抑制多种激酶的活性，例如PI3K(包括α、β、δ和γ亚型)、蛋白激酶B(PKB，又称为AKT)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)。当前的发明人，使用CN104513254A中所述的方法，测试了化合物A对4种PI3K亚型的抑制性作用，发现δ亚型抑制的EC50为约90nM，比起另三种亚型抑制在μM级的水平要低得多。δ和γ亚型主要表达在白细胞上(Saudemont et al.，(2009)Proc.Nat’l.Acad.Sci.2009106：5795-5800；Ali et al.，(2014)Nature 510：407-411)，因而选择性地针对δ亚型的化合物可能在白血病治疗中更加有活性和有疗效。
发明人还测试了化合物A对激酶插入域受体(KDR，又称为VEGFR-2)、PDGFR、AKT、和fms样酪氨酸激酶3(FLT3)的抑制性作用。结果示出，该化合物以约1.0μM、1.0μM、0.1μM和49.0nM的EC50抑制KDR、PDGFR、AKT、和FLT3的磷酸化，表明其较高的FLT3抑制活性。FLT3是III类受体酪氨酸激酶，在血细胞生成和淋巴细胞发育中发挥重要作用。发现异常的FLT3激活与一些肿瘤例如AML的发生密切相关(Griffith et al.，(2004)Mol Cell.13：169-78)。Wang等人发现，82种白血病细胞系中超过60％是FLT3阳性的(Wang Y et al.，(2006)Journal of Experimental Hematology 14(3)：446-449)。FLT3内部串联重复(ITD)是AML患者中最常见的突变，约有17-34％的AML患者携带这样的突变(Jia H et al.，(2018)Medical Laboratory Science and Clinics 19(5)：39)。FTL3抑制剂例如奎扎替尼、索拉非尼和吉瑞替尼在临床上用于急性粒细胞白血病的治疗，并得到了良好的临床效果(Qi Let al.，(2014)Chinese Journal of Cancer Biotherapy 21(1)：20-24)。因而，本申请的对FLT3功能具有较高抑制性效果的化合物可能是较好的白血病治疗的候选物。
本文的免疫治疗剂是指涉及免疫系统的激活和/或免疫应答的放大的治疗剂。免疫治疗剂包括，但不限于，PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、和CD33抑制剂。PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、和CD33抑制剂包括，但不限于，PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体、CD33抗体、PD-L1抗体-药物偶联物、CD33抗体-药物偶联物、靶向PD-L1的CAR-T细胞、和靶向CD33的CAR-T细胞。
本文的靶向癌促进/支持分子的治疗剂是指靶向一种为癌细胞生长所需的分子的治疗剂，且部分地与免疫治疗剂重叠。这样的治疗剂包括，但不限于，PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、HER-2抑制剂、CD20抑制剂、CD33抑制剂或CD52抑制剂。这些抑制剂可以是靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、HER-2、CD20、和/或CD33的抗体，靶向PD-L1、HER-2、CD20、和/或CD33的抗体-药物偶联物或CAR-T细胞。
在这些靶点中，PD-1、PD-L1和CTLA-4是免疫检查点。
PD-1是在细胞表面上具有通过下调免疫系统来调节免疫系统对人体细胞的反应以及通过抑制T细胞炎症活性而促进自体耐受的蛋白。PD-1结合两种配体，PD-L1和PD-L2。PD-L1与PD-1的结合传递抑制性信号，其降低淋巴结中抗原特异性T细胞的增殖，而同时减少调节性T细胞(抗炎性、抑制性T细胞)的凋亡。PD-1和PD-L1抑制剂激活免疫系统来攻击肿瘤，并用于治疗某些类型的癌症，已经成为最密集研究的癌症治疗剂之一。然而，仅有低于约20％的患者应答于PD-1/PD-L1抑制剂。
CTLA-4，又称为细胞毒性T淋巴细胞抗原4，是在T细胞表面的跨膜蛋白，当其与抗原提呈细胞上的B7结合后，抑制T细胞活化。认为这发生在淋巴结的免疫系统“促发”阶段。总体效果是免疫下调。因而，CTLA-4被描述为免疫检查点“关闭键”。已开发出两种全人源CTLA-4单克隆抗体，伊匹单抗和曲美木单抗，并在III期临床试验中测试对患有转移性黑色素瘤的治疗。伊匹单抗已经被FDA批准用于转移性黑色素瘤治疗、辅助黑色素瘤治疗、和肾细胞癌治疗。
已知其他治疗剂在促进癌生成和/或支持癌生长中起的作用。
式(I)的化合物可以与免疫治疗剂或癌促进/支持分子靶向治疗剂联合使用，以获得更好的抗癌效果、和/或更低的对于人体的毒性。
式(I)化合物、和免疫治疗剂或癌促进/支持分子靶向治疗剂可以作为在药学上可接受的载体中的单组合物而同时施用，或作为分开的组合物而同时施用。它们也可以按序施用。
本申请的联合疗法可以用于治疗癌症，例如选自肺癌、前列腺癌、卵巢癌、脑癌、乳癌、皮肤癌、膀胱癌、结肠癌、胃肠道癌、头颈癌、胃癌、胰腺癌、神经癌、肾癌、和肝癌的实体癌，或选自淋巴细胞白血病、髓系细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、和霍奇金淋巴瘤的血液癌。
本申请的联合疗法可以应用于动物，优选哺乳动物(例如，家养动物、猫、狗、小鼠、大鼠)，更优选为人。任何施用方法均可以用于将式(I)的化合物、和免疫治疗剂或癌促进/支持分子靶向治疗剂递送至有需求的受试者。在某些实施方式中，式(I)化合物、和免疫治疗剂或癌促进/支持分子靶向治疗剂经口施用。在其他实施方式中，式I化合物、和免疫治疗剂或癌促进/支持分子靶向治疗剂经肠道外施用。
一个或多个其他的药剂或治疗方法例如其他化疗剂或其他抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、抗肿瘤疫苗、和/或细胞因子疗法(例如IL2和GM-CSF)，可以任选地与本申请的联合疗法组合使用。其他的药剂可以与式(I)化合物以及免疫治疗剂或癌促进/支持分子靶向治疗剂组合在单一的剂型中，或者这些治疗剂可以作为分开的剂型，同时或按序施用。
本申请还提供药学上可接受的组合物，其包含治疗有效量的与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的一种或多种式(I)化合物，包含或不包含治疗有效量的与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的免疫治疗剂或癌促进/支持分子靶向治疗剂，以及任选地，一种或多种所需的其他上述治疗剂。本申请的作为整体的药物组合物、或组合物中各组分，可以通过任何合适的方式施用，例如，作为丸剂、胶囊剂(其各自包含缓释或定时释放配方)、片剂、粉剂、颗粒剂、水剂、酊剂、混悬剂(包括纳米混悬物、微米混悬物、喷雾干燥分散剂)、糖浆剂、和乳剂经口施用；舌下施用；颊内施用；肠道外施用，例如通过皮下、静脉内、肌内、或胸骨内注射，或输注技术(例如作为无菌可注射水性或非水性溶液或混悬液)；经鼻施用；包括例如通过吸入喷雾向鼻膜施用；局部施用，例如以膏剂或软膏剂的形式；或者直肠施用，例如以栓剂的形式。本申请的药物组合物也可以制备为脂质体和纳米颗粒。
本申请的药物组合物的给药方案将，当然地，基于已知因素而变化，例如各特定药物的药效特性、及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、疾病情况、和体重；症状的特点和程度；同时进行的治疗种类；治疗的频次；给药途径、患者的肾和肝功能、以及所需的效果。大体的指导方案为，当用于指定的效果时，各有效成分的口服日剂量为约0.001-约5000mg每天，优选地为约0.01-约1000mg每天，最优选约0.1-约250mg每天。经静脉注射的，在恒定速率输注过程中，最优选的剂量为约0.01-约10mg/kg/分钟。在一些实施方式中，本申请的化合物每天或每隔一天以10-500mg/kg的日剂量进行施用。在一个实施方式中，化合物以0.1-200mg/kg、优选0.2-100mg/kg、最优选0.3-50mg/kg的日剂量每天施用。
本申请的药物组合物，可以以单一的日剂量进行给药，或者总的日剂量可以以每天两次、三次、或四次的分剂量进行给药。
药物组合物，包含或不包含免疫治疗剂或癌促进/支持分子靶向治疗剂，的毒性和疗效，可以在基于细胞或动物的检测中测试，且检测数据可以作为临床给药设计的基础。优选本申请的药物组合物具有可耐受的毒性和较高的疗效。
尽管已经具体描述本发明及其有利之处，应当明白的是，可以在不脱离所附权利要求定义的发明宗旨和范围的情况下在本文中做出多种变化、替代和更改。
尽管已经具体描述本发明及其有利之处，应当明白的是，可以在不脱离所附权利要求中定义的发明宗旨和范围的情况下在本文中做出多种变化、替代和更改。
实施例1.化合物A和PD-1抗体的联合具有更好的抗肿瘤效果
CT-26 WT细胞，于37℃和5％CO2，保持在补充10％FBS(10270-106，GIBCO)的RPMI1640培养基(10040-CV，Corning cellgro)中，在第10次传代前使用。在第0天，45只5-6周龄的BALB/c雌性小鼠，各个经皮下注射约200.0μl含有约5×105细胞的CT-26WT细胞培养基。
在第9天，将32只荷肿瘤小鼠，根据其肿瘤体积，随机分配到4组中，每组8只。剩余的实行安乐死。
以如下表1所示的剂量，对这4组动物分别施用PBS(21-040-CVR，BioXcell)中的1.0mg/mL抗小鼠PD-1抗体(BE0146，BioXcell)、盐水中的4.0mg/mL化合物A、抗小鼠PD-1抗体与化合物的组合、以及对照溶剂(盐水)。
表1.给药方案
每天观察小鼠的生理状况和活力，并在每周二、周四和周日测定小鼠体重和肿瘤体积。将肿瘤体积(V)计算为(长×宽2)/2。
在第23天，小鼠实行安乐死，并从中收集肿瘤进行称量和拍照。在SPSS中用t检验分析小鼠体重、肿瘤尺寸和肿瘤重量，且当p值为0.05以下时，认为组间差异为统计学显著的。
基于肿瘤重量或肿瘤体积，计算肿瘤生长抑制(TGI)。此外，使用通式Q＝EA+B/(EA+EB-EA×EB)计算金正均Q值，以评测PD-1抗体与化合物A的联合效应，其中EA+B、EA、和EB分别指联合疗法、PD-1抗体施用、和化合物A施用的TGI。高于1.15的Q值表明协同或累加效应。
溶剂组的动物看起来有活力，且在实验过程中所有四个组均没有小鼠死亡。不同组从第9天到第23天的平均小鼠体重和平均肿瘤大小示于表2和表3，且第23天从小鼠分离的个体肿瘤的重量列于表4中。
表2.溶剂组和给药组的平均小鼠体重
表3.溶剂组和给药组的平均小鼠肿瘤尺寸
表4.溶剂组和给药组的个体和组平均小鼠肿瘤重量
如表2所示，从第9天到第23天，各组的小鼠基本处于体重增长，部分地由肿瘤生长引起。如果扣减肿瘤体积，溶剂、PD-1抗体、化合物A和联合疗法组在第23天的小鼠重量分别为18.19g、18.16g、16.22g、和16.94g。可以看出，化合物A组和联合组的小鼠比PD-1抗体组的更轻，表明化合物A可能比PD-1抗体更有毒性，而联合疗法没有加重毒性。实际上而言，联合疗法组的小鼠甚至比化合物A组的要稍重一些。
根据表3，在所有四个组，肿瘤体积持续增长，但是在第16天后，化合物A和联合给药组的增长放慢。在第23天，联合组的肿瘤重量要显著低于PD-1抗体或化合物A组，如表4所示。此外，化合物A、联合给药和PD-1组在第23天的基于肿瘤体积的TGI分别为19.35％、51.29％、和-16.33％，而这些组的基于肿瘤重量的TGI分别为31.71％、57.46％、和-4.28％。基于肿瘤体积和肿瘤重量TGI的金正均Q值分别为8.2994和1.9961，均高于1.15。
以上数据表明，化合物A与PD-1抗体协同作用，得到增强的抗肿瘤效果，而毒性相当或稍低。
Claims (17)
1.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及免疫治疗剂或靶向癌促进/支持分子的治疗剂，
其中W为氢、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C3-6环烷基、或任选地取代的C1-6卤代烷基，
Y为氢、或糖基，以及
Q为氢、或选自以下的基团：
其中，B、E、G、R、T和M独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、氰基或氨基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中W选自：
3.根据权利要求1所述的方法，其中Q选自：
4.根据权利要求1所述的方法，其中Y为选自以下的糖基：
其中Z为氢或选自以下的基团：
5.根据权利要求3所述的方法，其中W为
6.根据权利要求5所述的方法，其中Q为
7.根据权利要求1所述的方法，其中式(I)化合物选自：
8.根据权利要求7所述的方法，其中化合物为
9.根据权利要求1所述的方法，其中该免疫治疗剂或靶向癌促进/支持分子的治疗剂为PD-1、PD-L1、CTLA-4、HER-2、CD20、CD33或CD52的抑制剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其中该免疫治疗剂或靶向癌促进/支持分子的治疗剂为靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、HER-2、CD20、CD33或CD52的抗体。
11.根据权利要求9所述的方法，其中该免疫治疗剂或靶向癌促进/支持分子的治疗剂为靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、HER-2、CD20、CD33或CD52的抗体-药物偶联物。
12.根据权利要求9所述的方法，其中该免疫治疗剂或靶向癌促进/支持分子的治疗剂为靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、HER-2、CD20、CD33或CD52的CAR-T细胞。
13.根据权利要求10所述的方法，其中靶向PD-1的抗体选自纳武单抗和帕博利珠单抗。
14.根据权利要求10所述的方法，其中靶向PD-L1的抗体选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、和阿维鲁单抗。
15.根据权利要求1所述的方法，其中癌症为选自肺癌、前列腺癌、卵巢癌、脑癌、乳癌、皮肤癌、膀胱癌、结肠癌、胃肠道癌、头颈癌、胃癌、胰腺癌、神经癌、肾癌、和肝癌的实体癌。
16.根据权利要求1所述的方法，其中癌症为选自淋巴细胞白血病、髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤、和霍奇金淋巴瘤的血液癌。
17.根据权利要求16所述的方法，其中髓系白血病为急性髓系白血病。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063021206P | 2020-05-07 | 2020-05-07 | |
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