CN104418858A - 2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其药物组合物与应用 - Google Patents

2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其药物组合物与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种式(I)结构的2，6-二含氮取代的嘌呤衍生物或其药用盐或其水合物及其制备方法和其应用。本发明的化合物具有毒性低、抗癌谱广、抗癌活性高、稳定性好等特点。

Description

2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其药物组合物与应用
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其药物组合物与应用。
背景技术
恶性肿瘤(癌症)是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。全球每年死于癌症的人数不少于500万。虽有外科手术、放疗、化疗等手段治疗癌症，但治愈率普遍都不高。其中，化学药物治疗为主要的治疗手段，但存在选择性差、副作用大等缺陷。因而，寻找毒性低、副作用小、抗癌活性高、稳定性好的抗肿瘤药物成为研究热点。
PI3K是一个复杂的大家族，也是靶向性抗肿瘤药物的靶点之一，包括I型、Ⅱ型、Ⅲ型三类。I型PI3K又分为IA和IB两个亚型，分别从酪氨酸激酶连接受体和G蛋白连接受体传递信号，其作用是催化磷脂酰肌醇(P1)在D3位的磷酸化，把底物PIP2转化为PIP3。IA型P13K是由催化亚单位Pll0和调节亚单位P85所组成的二聚体蛋白，具有类脂激酶和蛋白激酶的双重活性。P13K的活性在正常细胞中受许多机制严格控制。一般认为，在静息细胞中，无活性的P85—P110复合物普遍存在于胞质中，等待适当的信号激活。P13K通过两种方式激活：一是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用，引起P85—P110二聚体构象改变而被激活。对RTK而言，这种信号来自于配体介导的激酶的活化，结果使位于细胞膜内表面的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化的酪氨酸残基立即成为细胞内信号蛋白的结合位点，通过与P85的SH2结构域结合而把P85—P110复合物聚集到细胞膜上并使之活化；二是通过Ras和Pll0直接结合，导致P13K的活化。
PI3K被激活后，在细胞膜上生成第二信使PIPa，PIPa与细胞内含有PH结构域的信号蛋白Akt和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶(phosphoinositide dependentkinase—l，PDKl)结合，促使PDKl磷酸化Akt蛋白的Ser473和Thr308导致Akt的活化。Akt也称为蛋白激酶B(PKB)，是一种相对分子质量为60 000的丝氨酸/苏氨酸激酶，是v—akt的同源物，与蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)具有相似性。Akt能直接磷酸化多种转录因子，通过调控这些转录因子，可以抑制凋亡基因的表达和增强抗凋亡基因的表达，从而促进细胞的存活。如转录因子FKHRLI能促进凋亡基因Fas—l和Bim等转录，Akt被激活后从细胞膜转移到细胞核并磷酸化FKHRLl。磷酸化的FKHRLl被转运出细胞核后与胞质蛋白14—3—3螯合在一起而失去了对靶基因的转录功能。此外，Akt也能正调节两种转录因子NF—κB和Bcl—2。NF—kB与许多细胞因子和生长因子引起的细胞分化、凋亡和生存有关。在正常状态下，NF—κB在胞质中与它的抑制因子I—κB结合在一起，失去转录活性。Akt能通过磷酸化激活IKK(1—κB的激酶)，导致I—κB磷酸化、降解，并与NF—κB分离，被释放后的NF—kB转位到细胞核内并诱导目的基因的表达。AktlKK。对介导的I—κB降解和NF—κB激活是必需的，是NF—kB依赖的基因转录过程中的关键调节物，在促进肿瘤细胞存活方面起重要作用。
除了影响凋亡和抗凋亡基因的表达外，Akt也能通过直接磷酸化促凋亡蛋白Bad来促进细胞的生存。Bad是ECl—2家族中的致凋亡蛋白，通过结合和拮抗Bcl—2和Ecl—K等来促进细胞凋亡。Akt能直接或者通过Raf—1和P65PAK来磷酸化Bad的Serl36位残基，使Bad与胞质中的14—3—3蛋白螯合，从而终止Bad在线粒体膜上对Bcl—2或Bcl—XI的拮抗作用，使得被释放后的Bcl—2或Bcl—XI恢复抗细胞凋亡的功能。另外，Akt也能直接抑制半胱氨酸天冬氨酸酶—9(caspase—9)的活性。前半胱氨酸天冬氨酸酶—9(pro—caspase—9)被Akt磷酸化以后丧失活性，中断了下游的信号。
WO0103456、WO2003072557、WO2005113554、WO2006122806、WO2006046040、WO2007044729、WO2008144463、WO200911824公开了具有PI3K抑制剂及其抗肿瘤活性的化合物。
US4853386公开了一种用于治疗过敏性疾病的N6-二取代的嘌呤衍生物；JP2003-55377A、JP 2003-119197A公开了具有抗病毒活性的6-环丙基氨基-9H嘌呤类化合物。文献1(J.Org.Chem.，2004年69卷，3212-3215页)公开了具有抗炎效果的糖基化嘌呤类衍生物。文献2(J.Med.Chem.1984年27卷，175-181页)公开了一种具有真核细胞DNAα聚合酶活性的N2-丁基苯基-2’-去氧嘌呤衍生物。文献3(Tetraheron Letters，1998年，第39卷，第1827-1830页)公开2，6，9-三取代的嘌呤衍生物。CN1880315A公开了具有抗肿瘤作用的N2-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物及其制备方法，如XC302,CN101289449A公开了2,6-二具有抗肿瘤作用的含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构如式I所示的2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物或其药用盐或其水合物，
其中，
R1选自未取代C1～C6直链或支链烷基；或由甲氧基、C3～C6环烷基、羟基或氨基取代的C1～C6直链或支链烷基；或未取代的C3～C6环烷基；或由羧酸甲酯基或羧酸基取代的C3～C6环烷基；或由甲氧基取代的苯基；未取代的吗啉基、未取代的哌嗪基、未取代的哌啶基、未取代的吡咯烷基；由羟基或酰胺基取代的哌啶基的任一种；
R2为氢原子；
R3选自氢原子、四氢吡喃、三氟乙基或哌啶基；
R4选自氢；未取代的C1～C6直链烷基；未取代C3～C6环烷基；未取代苯基；由羧酸甲酯基、C1～C6直链烷氧基、双C1～C6直链烷氧基、C1～C6直链烷硫基或卤原子取代的苯基；苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基；未取代吗啉基；未取代哌嗪基；或由甲基取代的哌嗪基；
A为氮或氧；但A为氮时，R4≠氢。
本发明的优选技术方案中，R4选自甲基、乙基、环戊基甲基、环丙基、苯基、对苯甲酸甲酯基、间苯甲酸甲酯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、间乙氧基苯基、二甲氧基苯基、邻甲硫基苯基、间甲硫基苯基、间氟苯基、对氟苯基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、吗啉基、哌嗪基、甲基哌嗪基的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述的药用盐选自由有机酸或无机酸得到的酸加合盐，或为由有机碱或无机碱得到的碱加合盐，优选所述酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、乳酸、柠檬酸的任一种。
本发明的优选技术方案中，式I所示结构的化合物选自：
1)N6-环丙基-N2-(4-吗啉喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
2)N6-环丙基-N2-(4-(哌嗪-1-基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
3)N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺；
4)N-(6-环戊氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺；
5)N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-(苯基-1-基)喹啉-6-胺；
6)N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-(苯基-1-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐；
7)N6-环丙基-N2-(4-甲基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺二水合二甲磺酸盐；
8)N6-环丙基-N2-(4-乙基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺二水合二甲磺酸盐；
9)N6-环丙基-N2-(4-环丙基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺二水合二甲磺酸盐；
10)2-(4-(4-甲氧基苯基)喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-醇-甲磺酸盐；
11)4-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐；
12)2-(4-(3-甲氧基苯基)喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-醇-甲磺酸盐；
13)4-(3-氟苯基)-N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐；
14)4-(4-氟苯基)-N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐；
15)4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐；
16)2-(4-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-醇-甲磺酸盐；
17)N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐；
18)N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐；
19)1-(2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-醇；
20)1-(2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-酰胺；
21)1-(2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基)环丙烷羧酸甲酯；
22)1-(2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基)环丙烷羧酸；
23)N6-环丙基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6二胺；
24)N-(6-苯氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-6-胺；
25)N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-6-胺；
26)4-(6-(6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)喹啉-4-基)对苯甲酸甲酯；
27)4-(6-(6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)喹啉-4-基)间苯甲酸甲酯；
28)N6-环丙基-N2-(4-(3-甲氧基苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
29)N6-环丙基-N2-(4-(4-甲氧基苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
30)N6-环丙基-N2-(4-(3-氟苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
31)N6-环丙基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
32)N6-环丙基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
33)N6-(3-甲氧基丙基)-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
34)N6-(2-甲氧基乙基)-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
35)2-(2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙醇；
36)N6-(2-氨乙基)-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
37)N6-环丁基-N2-(4-(3-甲氧基苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
38)N6-环丁基-N2-(4-(4-氟苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
39)3-(2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6–基氨基)丙基-1-醇；
40)N6-环丁基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
41)N6-环丙基-N2-(4-(3-乙氧基苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
42)N6-环丙基-N2-(4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
43)N2-(4-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)喹啉-6-基)-N6-环丙烷-9H-嘌呤-2,6-二胺；
44)N6-环丙基-N2-(4-(2-甲氧基苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
45)N6-环丙基-N2-(4-(2-(甲硫基)苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
46)N6-环丙基-N2-(4-(3-(甲硫基)苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
47)N6-环丙基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二铵盐二水合二-甲磺酸盐；
48)N-(6-环丁基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺；
49)N-(6-环丁基-9H-嘌呤-2-基)-4-苯基喹啉-6-胺；
50)N6-(环戊基甲基)-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
51)N6-异丙基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
52)4-苯基-N-(6-(吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺；
53)N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺；
54)N-(6-(戊基-3-基氧基)-9H-嘌呤-2-基)-4-苯基喹啉-6-胺；
55)N6-环戊基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
56)N-(6-(环已氧基)-9H-嘌呤-2-基)-4-苯基喹啉-6-胺；
57)N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-苯基喹啉-6-胺二水合二甲磺酸盐；
58)N-(6-吗啉-9H-嘌呤-2-基)-4-苯基喹啉-6-胺；
59)N-(6-吗啉-9H-嘌呤-2-基)-4-苯基喹啉-6-胺二水合二甲磺酸盐；
60)2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-醇。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物由式I所示结构的2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物或其药用盐或其水合物与药学上可接受的载体组成。
本发明的优选技术方案中，所述药物组合物的剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、植入剂或外用制剂的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述药物组合物选自注射剂、输液、冻干粉针、口服液体制剂、片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、散剂、糖浆剂、合剂、喷雾剂、露剂、茶剂、凝胶剂、膏剂、搽剂、洗剂、涂抹剂、熏蒸剂、栓剂、贴膏剂、凝膏剂、软膏剂的任一种。
可采用本领域熟知的制剂技术手段制备得到本发明的药物组合物。
必要时，本发明的药物组合物中还包含药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体的用量、种类根据中药组合物中有效成分的理化性质和含量、制剂类型等因素而定。
本发明所述的药学上可接受的载体为本领域熟知的用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料。常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂等。其中，粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素或其衍生物、明胶浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮，优选纤维素衍生物选自微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素的任一种，优选淀粉衍生物选自羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉的任一种或其组合；填充剂，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉或其衍生物、纤维素或其衍生物、无机钙盐、山梨醇或甘氨酸等，优选无机钙盐选自硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙，优选纤维素衍生物选自微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素的任一种，优选淀粉衍生物选自羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉的任一种或其组合；润滑剂，例如微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉或其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素，优选淀粉衍生物选自羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉的任一种或其组合；湿润剂，例如十二烷基硫酸钠、水或醇等；抗氧剂，例如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂，例如0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇等；酸碱调节剂，例如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等；乳化剂，例如聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂等；增溶剂，例如吐温-80、胆汁、甘油等。
本发明的另一目的在于提供的式I所示结构的2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物或其药用盐或其水合物或其药物组合物用于制备治疗或预防肿瘤疾病的药物中的应用。
本发明的优选技术方案中，所述肿瘤疾病选自肺癌、肝癌、血癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、软组织肉瘤、尿道癌、前列腺癌、淋巴细胞瘤、膀胱癌、肾癌、输尿管癌、脊椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤的任一种或其组合。
本发明的另一目的提供式I所示结构的2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物或其药用盐或其水合物的制备方法，包括以下步骤：
1)化合物a在对甲苯磺酸、或对甲苯磺酸吡啶盐的催化剂的催化下，先与R3反应，再在三乙胺、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠的去酸剂存在和20～100℃条件下，与HA-R1缩合制得化合物b；
2)将化合物b和c在催化剂、碱、非质子溶剂作用下，在15～150℃条件下，发生催化偶联反应，并与酸成盐后，得到化合物d，
其中，催化偶联反应中，三邻甲苯基膦(P(o-tolyl)3)、三叔丁基膦(P(Bu-t)3)、2,2'-双二苯基膦-1,1'-联萘(BINAP)、1,1'-双二苯基膦二茂铁(DPPF)、双(2-二苯基膦苯基)醚(DPEphos)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)氧杂葱(Xantphos)、配体式1-式11化合物的任一种，
所述催化剂选自PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Ni(OAc)2或或Ni/C的钯或镍过渡金属催化剂；
所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钾的任一种或其组合；
与酸成盐反应中，所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、乳酸、柠檬酸的任一种或其组合；
3)化合物d用碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中和，制得化合物(I)；
其中，
R1为未取代C1～C6直链或支链烷基；或由甲氧基、C3～C6环烷基、羟基或氨基取代的C1～C6直链或支链烷基；或未取代C3～C6环烷基；或由羧酸甲酯基或羧酸基取代的C3～C6环烷基；或由甲氧基取代的苯基；未取代吗啉基；未取代哌嗪基；未取代哌啶基；由羟基或酰胺基取代的哌啶基；未取代吡咯烷基；
R2为氢原子；
R3为氢原子、2,3-二氢吡喃、三氟乙基或哌啶基；
R4为氢；未取代C1～C6直链烷基；未取代C3～C6环烷基；未取代苯基；由羧酸甲酯基、C1～C6直链烷氧基、双C1～C6直链烷氧基、C1～C6直链烷硫基或卤原子取代的苯基；苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基；未取代吗啉基；未取代哌嗪基；或由甲基取代的哌嗪基；
A为氮或氧；但A为氮时，R4≠氢。
本发明的优选技术方案中，化合物a与R3反应的摩尔比为1:1～5，优选化合物a与HA-R1的摩尔比为1:1～5，更优选缩合反应温度为40～60℃。
本发明的优选技术方案中，化合物b与化合物c摩尔比为1:0.5～2。
本发明的优选技术方案中，偶联反应温度为55～120℃，优选用微波加热。
本发明的优选技术方案中，所述非质子溶剂选自四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、吡啶、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基丙撑脲(DMPV)、甲苯或二甲苯的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，化合物b与酸的摩尔比为1:1～10。
本发明的优选技术方案中，所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、乳酸、柠檬酸的任一种或其组合。
为了清楚地表述本发明的保护范围，本发明所述的式I所示结构化合物及其编号如下所述。
编号 化合物名称
MED1007-32 N6-环丙基-N2-(4-吗啉喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
MED1007-33 N6-环丙基-N2-(4-(哌嗪-1-基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
MED1007-34 N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺
MED1007-35 N-(6-环戊氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺
MED1007-51 N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-(苯基-1-基)喹啉-6-胺
MED1007-108 N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-(苯基-1-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐
MED1007-113 N6-环丙基-N2-(4-甲基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺二水合二甲磺酸盐
MED1007-114 N6-环丙基-N2-(4-乙基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺二水合二甲磺酸盐
MED1007-115 N6-环丙基-N2-(4-环丙基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺二水合二甲磺酸盐
MED1007-132 2-(4-(4-甲氧基苯基)喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-醇-甲磺酸盐
MED1007-133 4-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐
MED1007-134 2-(4-(3-甲氧基苯基)喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-醇-甲磺酸盐
MED1007-135 4-(3-氟苯基)-N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐
MED1007-136 4-(4-氟苯基)-N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐
MED1007-137 4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐
MED1007-139 2-(4-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-醇-甲磺酸盐
MED1007-142 N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐
MED1007-143 N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐
MED1007-148 1-(2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-醇
MED1007-149 1-(2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-酰胺
MED1007-15 1-(2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基)环丙烷羧酸甲酯
MED1007-152 1-(2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基)环丙烷羧酸
MED1007-31 N6-环丙基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6二胺
MED1007-54 N-(6-苯氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-6-胺
MED1007-58 N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-6-胺
MED1007-59 4-(6-(6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)喹啉-4-基)对苯甲酸甲酯
MED1007-60 4-(6-(6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)喹啉-4-基)间苯甲酸甲酯
MED1007-61 N6-环丙基-N2-(4-(3-甲氧基苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
MED1007-63 N6-环丙基-N2-(4-(4-甲氧基苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
MED1007-64 N6-环丙基-N2-(4-(3-氟苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
MED1007-65 N6-环丙基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
MED1007-66 N6-环丙基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
MED1007-67 N6-(3-甲氧基丙基)-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
MED1007-68 N6-(2-甲氧基乙基)-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
MED1007-69 2-(2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙醇
MED1007-70 N6-(2-氨乙基)-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
MED1007-71 N6-环丁基-N2-(4-(3-甲氧基苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
MED1007-72 N6-环丁基-N2-(4-(4-氟苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
MED1007-73 3-(2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6–基氨基)丙基-1-醇
MED1007-75 N6-环丁基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
MED1007-83 N6-环丙基-N2-(4-(3-乙氧基苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
MED1007-84 N6-环丙基-N2-(4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
MED1007-85 N2-(4-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)喹啉-6-基)-N6-环丙烷-9H-嘌呤-2,6-二胺
MED1007-86 N6-环丙基-N2-(4-(2-甲氧基苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
MED1007-87 N6-环丙基-N2-(4-(2-(甲硫基)苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
MED1007-88 N6-环丙基-N2-(4-(3-(甲硫基)苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
MED1007-91 N6-环丙基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二铵盐二水合二-甲磺酸盐
MED1007-97 N-(6-环丁基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺
MED1007-98 N-(6-环丁基-9H-嘌呤-2-基)-4-苯基喹啉-6-胺
MED1007-99 N6-(环戊基甲基)-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
MED1007-101 N6-异丙基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
MED1007-103 4-苯基-N-(6-(吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺
MED1007-104 N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺
MED1007-105 N-(6-(戊基-3-基氧基)-9H-嘌呤-2-基)-4-苯基喹啉-6-胺
MED1007-106 N6-环戊基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺
MED1007-107 N-(6-(环已氧基)-9H-嘌呤-2-基)-4-苯基喹啉-6-胺
MED1007-108 N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-苯基喹啉-6-胺二水合二甲磺酸盐
MED1007-109 N-(6-吗啉-9H-嘌呤-2-基)-4-苯基喹啉-6-胺
MED1007-109S N-(6-吗啉-9H-嘌呤-2-基)-4-苯基喹啉-6-胺二水合二甲磺酸盐
MED1007-110 2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-醇
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
本发明的N2，N6-二取代的嘌呤衍生物具有PI3K抑制活性，还具有毒性低、抗癌谱广、抗癌活性高、稳定性好等优点。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。
实施例1 N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-(苯基-1-基)喹啉-6-胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)化合物B的制备：
在-15℃～0℃条件下，向SM-1(260g)的硫酸(320ml)溶液中加入硫酸(320ml)和硝酸(320ml)，室温下，搅拌混合物3小时；将反应混合物加入冰水中，过滤，取滤饼，制得化合物B(320g，产率95％)；
2)化合物C的制备:
向化合物B(5g)的三氯氧磷(30ml)溶液中加入DMF(0.1ml)，回流搅拌3小时后，将反应混合物置于冰水中，再用乙酸乙酯萃取，萃取液经水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，通过SGC纯化(纯化溶剂)，得到化合物C(3g，产率55％)；
3)化合物1的制备
向化合物C(33g,156mmol)、苯基硼酸(20g,156mmol)和碳酸铯(152g,468mmol)的二噁烷(400ml)溶液中，加入Pd(pph3)4(18g,15.6mmol)，回流搅拌18小时；将反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液经水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩，通过SGC纯化(纯化溶剂)，制得化合物1(22g,产率56％)
4)化合物INTA-1的制备：
向化合物1(20g)的四氢呋喃：甲醇(300ml，)的溶液中，加入雷尼镍(5g)，在氢气和室温条件下，搅拌16小时，过滤反应混合物，滤液浓缩，通过SGC纯化(纯化溶剂)，制得化合物INTA-1(15g，产率88％)；
5)化合物2的制备：
向化合物SM-3(100g,529mmol)和对甲苯磺酸(5g,26mmol)的乙酸乙酯(200ml)的溶液中，加入THP(111g,1320mmol)，将混合物回流搅拌半小时，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液经水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩，通过SGC纯化(纯化溶剂)，制得化合物2(130g，产率90％)；
6)化合物INTB-1的制备：
在0℃条件下，在化合物2(10g,36.7mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入氢化钠(2.2g,55mmol)；将混合物在室温下搅拌0.5小时；在-10℃下，加入2-丙醇(2.4g,40.4mmol)；反应混合物在0℃下搅拌1小时；将反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液经水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩，通过SGC纯化(纯化溶剂)，制得化合物INTB-1(9g，产率80％)；
7)化合物3的制备：
向化合物INTB-1(2g,9.1mmol)、化合物INTA-1(2.7g，9.1mmol)和Pd(dppf)2Cl2(1.3g,1.82mmol)的甲苯(30ml)溶液中，加入磷酸钾(7g,27.3mmol)；混合物在氩气下回流搅拌20小时；将反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液经水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩，通过SGC纯化(纯化溶剂)，制得化合物3(1.9g，产率45％)；
8)化合物MED1007-51的制备
向化合物3(1.3g)的甲醇(20ml)溶液中，加入4N盐酸(5ml)；室温下搅拌混合物5小时后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液，将pH调至8，过滤，滤饼干燥，制得化合物MED1007-51(0.95g，产率93％)。
实施例2 N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-(苯基-1-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
向化合物MED1007-51(17g，42.9mmol)的乙醇(400ml)溶液中加入甲磺酸(8.2g，85.9mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时，过滤，滤饼干燥，制得MED1007-108(22g，产率88％)。
分子式：C23H20N6O·2CH3SO3H，分子量：590.67。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):10.395(s 1H),9.154-9.140(d,J＝5.6Hz,1H),8.820(s 1H),8.602-8.546(t,2H),8.327-8.304(d,J＝9.2Hz,1H),7.956-7.942(d,J＝5.6Hz,1H),7.743-7.691(m,5H),5.049(s,1H),2.930(s,6H),1.272(s,6H).
MS(ESI)m/z:397.2[M+1]+
实施例3 N6-环丙基-N2-(4-吗啉喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)向三口烧瓶中加入化合物C(208mg,1.0mmol)、醋酸钯(22.45mg,0.1mmol)、Binap(125mg,0.2mmol)和碳酸铯(290mg,1.5mmol)，真空条件下，依次加入化合物SM-4(吗啉,104μl,1.2mmol)和甲苯(3ml)后，在100℃条件下反应3小时；冷却，加入乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经柱层析(柱层析洗脱液为石油和乙酸乙酯的混合物(1:3))纯化，制得化合物4(158mg)；
2)将化合物4(158mg,4.75mmol)溶于乙醇(8ml)中，真空条件下，加入钯/碳(16mg)，室温下，搅拌反应混合物3小时，过滤，浓缩滤液，制得化合物INTA-2的粗品140mg。
3)向三口烧瓶中加入化合物INTAB-2(144mg,0.49mmol)、化合物INTA-2(135mg,0.59mmol)、醋酸钯(11mg,0.05mmol)、Binap(62mg,0.10mmol)和碳酸铯(145mg,0.75mmol)，真空条件下，加入甲苯；混合物在100℃反应过夜，冷却，过滤，滤液经薄层色谱(薄层展开液为二氯甲烷和甲醇的混合液(10：1))纯化，制得化合物5；
4)将化合物5悬浮在1N的盐酸水溶液中，室温下，搅拌2小时，过滤，滤饼经水和二氯甲烷洗涤，制得MED1007-32(105mg，产率45％)。
分子式：C18H21N7O；分子量：402.45；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.388(s,1H),9.271(s,1H),8.492-8.481(d,J＝4.4Hz,1H),8.396(s,1H),8.328(s,1H),7.843-7.824(d,J＝7.6Hz,1H),7.802(s,1H),7.605(s,1H),6.884-6.870(d,J＝5.6Hz,1H),3.915(s,4H),3.169(s,4H),1.229(s,1H),0.760(m,2H),0.669(m,2H).
MS(ESI)m/z：403[M+1]+
实施例4 N6-环丙基-N2-(4-(哌嗪-1-基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)向三口烧瓶中加入化合物C(208mg,1.0mmol)、醋酸钯(22.45mg,0.1mmol)、Binap(125mg,0.2mmol)和碳酸铯(290mg,1.5mmol)，真空条件下，依次加入化合物SM-5(104μL,1.2mmol)和甲苯(3ml)，混合物在100℃反应3小时，冷却，加入乙酸乙酯后，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经柱层析(柱层析洗脱液为石油和乙酸乙酯的混合物(1:3))纯化，制得化合物6(158mg)；
2)将化合物6(158mg,4.75mmol)溶于乙醇(8ml)中，在真空条件下，加入钯/碳(16mg)，室温下，搅拌反应混合物3小时，过滤，浓缩滤液，制得化合物26的粗品140mg。
3)向三口烧瓶中加入化合物8(144mg,0.49mmol)、化合物26(135mg,0.59mmol)、醋酸钯(11mg,0.05mmol)、Binap(62mg,0.10mmol)和碳酸铯(145mg,0.75mmol)，在真空条件下，加入甲苯；反应混合物在100℃反应过夜；冷却，过滤，滤液，经薄层色谱(薄层展开液为二氯甲烷和甲醇的混合液(10：1))纯化部分溶液，得到化合物29；
4)将化合物29悬浮在4N的盐酸甲醇溶液中，室温下，搅拌2小时，过滤，滤饼用水和二氯甲烷洗涤，制得MED1007-33(105mg，产率45％)。
分子式：C18H23N9；分子量：401.47；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.404(s,1H),9.266(s,1H),8.461(s,1H),8.384(s,1H),8.284(s,1H),7.821-7.802(d,J＝7.6Hz,1H),7.781(s,1H),7.602(s,1H),6.838(s,1H),3.090(s,4H),3.017(s,4H),1.228(s,1H),1.160(s,1H),0.748(m,2H),0.658(m,2H).
MS(ESI)m/z：402[M+1]+
实施例5 N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)向三口烧瓶中加入化合物INTB-1(144mg,0.49mmol)、化合物INTA-4(135mg,0.59mmol)、醋酸钯(11mg,0.05mmol)、Binap(62mg,0.10mmol)和碳酸铯(145mg,0.75mmol)，真空条件下，加入甲苯；混合物在100℃反应过夜，冷却，过滤，滤液经薄层色谱(薄层展开液为二氯甲烷：甲醇的混合液(10：1))纯化，制得化合物8；
2)将化合物8悬浮在4N的盐酸甲醇溶液中，室温下，搅拌2小时；过滤，滤饼用水和二氯甲烷洗涤，制得MED1007-34(68mg，产率45％)。
分子式：C17H16N6O；分子量：320.35；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.919(s,1H),9.702(s,1H),8.699(s,1H),8.571(s,1H),8.140(s,1H),8.057(s,1H),7.982(s,1H),7.921(s,1H),7.442(s,1H),5.638(s,1H),1.461(s,6H).
MS(ESI)m/z：321[M+1]+
实施例6 N-(6-环戊氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)在化合物SM-6(86mg,1mmol)的DMF(5ml)溶液中，加入氢化钠(60mg,1.5mmol)，室温下，搅拌1小时；再加入化合物2(273mg,1mmol)，室温下，搅拌过夜；将反应混合物溶于乙酸乙酯(50ml)中，再用食盐水(2x50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后，真空浓缩，浓缩物通过SGC(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)纯化，制得化合物9(300mg，产率86％)；
2)将化合物9的悬浮液(160mg,0.5mmol)、在氮气环境下回流反应12小时；冷却至室温后，将反应混合物溶于乙酸乙酯(50ml)中，再用食盐水(2x50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后，真空浓缩，浓缩物经Pre-TLC(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)纯化，制得化合物10(100mg，产率68％)；
3)在化合物10(100mg)的二噁烷(5ml)混合物中加入盐酸/二噁烷(5ml)，室温下，搅拌反应2小时；将反应混合物溶解在二氯甲烷(50ml)中，并用氢氧化钠(50ml,1N)和食盐水(2x50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后，真空浓缩，浓缩物经Pre-HPLC纯化(纯化溶剂)，制得MED1007-35(18mg)。
分子式:C18H17N7O；分子量:346.39；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.9(s,1H),9.708(s,1H),8.704-8.695(d,J＝3.6Hz,1H),8.585(s,1H),8.156-8.136(d,J＝8.0Hz,1H),8.058(s,1H),8.010-7.987(d,J＝9.2Hz,1H),7.924-7.901(d,J＝9.2Hz,1H),7.461-7.430(m,1H),5.747(s,1H),2.121-2.088(t,2H),1.893-1.860(d,J＝13.2Hz,2H),1.805-1.778(t,2H),1.686-1.672(d,J＝5.6Hz,2H).
MS(ESI)m/z:347[M+1]+
实施例7 N6-环丙基-N2-(4-甲基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺二水合二甲磺酸盐的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-5(243mg,1.54mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入化合物INTB-2(450mg,1.54mmol)、醋酸钯(68mg,0.3mmol)、BINAP(186mg,0.3mmol)和磷酸钾(1.2g,4.62mmol)，混合物搅拌回流过夜，冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水，取有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝15：1)纯化，制得化合物11(250mg，产率39％)；
2)将化合物11(250mg,0.6mmol)溶于甲醇(5mL)和4N盐酸甲醇(5mL)，混合物在室温下搅拌过夜，加水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取，萃取液经碳酸氢钠和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，经Pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，制得化合物12(140mg，产率70％)。
3)将化合物12(140mg,0.42mmol)溶于乙醇(5mL)水溶液中，在0℃条件下，加入甲磺酸(152mg,1.69mmol)，混合物在室温下搅拌过夜，过滤，滤饼真空干燥，制得MED1007-113(100mg，产率42％)。
分子式:C18H17N7·2CH3SO3H·2H2O；分子量:331.37。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.164(s,1H),8.975(m,1H),8.961(s,1H),8.469(m,1H),8.282(s,1H),8.123(d,J＝9.2Hz,1H),7.914(d,J＝5.6Hz,1H),3.168(b,1H),2.902(s,3H),2.499(s,6H),0.871(m,2H),0.719(m,2H).
MS(ESI)m/z:332.4[M+1]+.
实施例8 N6-环丙基-N2-(4-乙基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺二水合二甲磺酸盐的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-6(80mg,0.46mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入化合物INTB-2(136mg,0.46mmol)、醋酸钯(20mg,0.1mmol)、BINAP(56mg,0.1mmol)和磷酸钾(368mg,1.4mmol)，混合物搅拌回流过夜，待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水，分离取有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机层，再经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝15：1)纯化，制得化合物3(140mg，产率:71％)；
2)将化合物13(140mg,0.32mmol)溶于甲醇(5mL)和4N盐酸甲醇(5mL)的混合溶液中，混合物在室温下搅拌过夜，加水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取，萃取液经碳酸氢钠和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，经Pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，制得化合物14(60mg，产率54％)；
3)将化合物4(60mg,0.17mmol)溶于乙醇(5mL)水溶液，在0℃条件下，加入甲磺酸(52mg,0.52mmol)，混合物在室温下搅拌过夜，过滤，滤饼真空干燥，制得MED1007-114(25mg，产率25％)。
分子式:C19H19N7·2CH3SO3H·2H2O；分子量:345.40。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.030(s,1H),8.986(m,2H),8.509(m,2H),8.111(m,2H),7.876(d,J＝5.6Hz,1H),3.282(q,J＝7.6Hz,2H),3.158(m,1H),2.338(s,6H),1.415(t,J＝7.6Hz,3H),0.849(m,2H),0.718(m,2H).
MS(ESI)m/z:346.5[M+1]+.
实施例9 N6-环丙基-N2-(4-环丙基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺二水合二甲磺酸盐的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-7(300mg,1.63mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入化合物INTB-2(480mg,1.63mmol)、醋酸钯(74mg,0.33mmol)、BINAP(205mg,0.33mmol)和磷酸钾(1280mg,4.9mmol)，将混合物搅拌回流过夜，待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水，分离，取有机层，有机层经无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩有机层，经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝15：1)纯化，制得化合物3(130mg，产率71％)；
2)将化合物15(130mg,0.29mmol)溶于甲醇(5mL)和4N盐酸甲醇(5mL)的混合溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜，加水稀释混合物后，用乙酸乙酯萃取，萃取液经碳酸氢钠和食盐水洗涤，萃取液经无水硫酸钠干燥，浓缩至干，经Pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，制得化合物16(60mg，产率58％)；
3)将化合物16(60mg,0.17mmol)溶于乙醇(5mL)水溶液中，在0℃条件下，加入甲磺酸(52mg,0.52mmol)，再将混合物在室温下搅拌过夜，过滤，真空干燥滤饼，制得化合物MED1007-115(30mg，产率30％)。
分子式:C20H19N7·2CH3SO3H·2H2O；分子量:357.41。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.177(s,1H),9.331(s,1H),8.925(d,J＝6Hz,1H),8.767(m,1H),8.493(m,1H),8.308(br s,1H),8.164(d,J＝9.2Hz,1H),7.525(d,J＝6Hz,1H),3.101(br s,1H),2.760(m,1H),2.338(s,6H),1.475(m,2H),1.249(m,2H),0.858(d,J＝6Hz,2H),0.704(m,2H).
MS(ESI)m/z:358.5[M+1]+.
实施例10 2-(4-(4-甲氧基苯基)喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-醇-甲磺酸盐的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-8(40mg,0.135mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入化合物INTB-1(33.8mg,0.135mmol)、醋酸钯(6mg,0.027mmol)、BINAP(16.8mg,0.027mmol)和磷酸钾(108mg,0.41mmol)，将混合物搅拌回流过夜，待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水，分离，取有机层，有机层经无水硫酸钠干燥后，过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)纯化，制得化合物17(60mg，产率88％)；
2)将化合物17(60mg,0.12mmol)溶于甲醇(5mL)和4N盐酸甲醇(5mL)的混合溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜，加水稀释混合物后，萃取液经碳酸氢钠和食盐水洗涤，萃取液经无水硫酸钠干燥，浓缩至干，再经Pre-TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，制得化合物18(30mg，产率58％)；
3)将化合物4(30mg,0.07mmol)溶于乙醇(5mL)水溶液中，在0℃时，加入甲磺酸(17mg,0.18mmol)，再将混合物在室温下搅拌过夜，过滤，真空干燥滤饼，制得化合物5(10mg，产率38％)。
分子式:C21H16N6O2·2CH3SO3H；分子量:497.13。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.621(b,1H),9.854(s,1H),9.133(d,J＝5.2Hz,1H),8.821(s,1H),8.338(m,3H),7.855(d,J＝5.2Hz,1H),7.728(d,J＝4.4Hz,2H),7.284(d,J＝8.8Hz,2H),3.893(s,3H),2.369(s,6H).
MS(ESI)m/z:385.3[M+1]+.
实施例11 4-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐的制备
方案：
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-9(150mg,0.5mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入化合物INTB-1(100mg,0.38mmol)、醋酸钯(17mg,0.076mmol)、BINAP(47mg,0.076mmol)和磷酸钾(300mg,1.14mmol)，将混合物搅拌回流过夜，待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水，分离，取有机层，有机层经无水硫酸钠干燥后，过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)纯化，制得化合物19(100mg，产率50％)；
2)将化合物19(100mg,0.19mmol)溶于甲醇(5mL)和4N盐酸甲醇(5mL)的混合溶液中，再将混合物在室温下搅拌过夜，加水稀释混合物后，萃取液经碳酸氢钠和食盐水洗涤，萃取液经无水硫酸钠干燥，浓缩至干，再经Pre-TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，制得化合物20(30mg，产率36％)；
3)将化合物20(30mg,0.07mmol)溶于乙醇(5mL)水溶液中，在0℃时加入甲磺酸(19mg,0.18mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜，过滤，真空干燥滤饼，制得化合物MED1007-133(15mg，产率40％)。
分子式:C24H20N6O3·2CH3SO3H；分子量:553.45。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ9.173(s,1H),8.869(d,J＝5.6Hz,1H),8.710(s,1H),8.503(d,J＝9.2Hz,1H),8.171(m,1H),7.832(d,J＝5.6Hz,1H),7.210(d,J＝6Hz,2H),7.055(d,J＝8Hz,1H),6.047(d,J＝6Hz,2H),5.250(s,1H),2.613(s,6H),1.320(m,6H).
MS(ESI)m/z:441.4[M+1]+.
实施例12 2-(4-(3-甲氧基苯基)喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-醇-甲磺酸盐的制备方案：
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤:
1)将化合物INTB-1(200mg,0.68mmol)溶于甲苯(20mL)中，加入化合物INTA-10(170mg,0.68mmol)、醋酸钯(31mg,0.14mmol)、BINAP(87mg,0.14mmol)和磷酸钾(540mg,2.04mmol)，将混合物搅拌回流过夜，待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水，分离，取有机层，有机层经无水硫酸钠干燥后，过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)纯化，制得化合物21(300mg，产率87％)；
2)将化合物21(300mg,0.59mmol)溶于甲醇(5mL)和4N盐酸甲醇(5mL)的混合溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜，加水稀释混合物后，萃取液经碳酸氢钠和食盐水洗涤，萃取液经无水硫酸钠干燥，浓缩至干，再经Pre-TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，制得化合物22(170mg，产率68％)；
3)将化合物22(170mg,0.4mmol)溶于乙醇(10mL)水溶液中，在0℃时加入甲磺酸(19mg,0.18mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜，过滤，真空干燥滤饼，制得化合物MED1007-134(50mg，产率25％)。
分子式:C21H16N6O2·CH3SO3H；分子量:480.50。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.405(b,1H),9.707(s,1H),9.067(d,J＝2.4Hz,1H),8.654(s,1H),8.370(m,1H),8.244(d,J＝8.8Hz,1H),8.151(d,J＝1.6Hz,1H),7.787(d,J＝5.2Hz,1H),7.589(t,J＝8.8Hz,1H),7.250(d,J＝7.6Hz,1H),7.202(s,1H),7.193(d,J＝7.2Hz,1H),3.857(s,3H),2.385(s,3H).
MS(ESI)m/z:385.3[M+1]+.
实施例13 4-(3-氟苯基)-N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTB-1(150mg,0.5mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入化合物INTA-11(100mg,0.38mmol)、醋酸钯(17mg,0.076mmol)、BINAP(47mg,0.076mmol)和磷酸钾(300mg,1.14mmol)，将混合物搅拌回流过夜，待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水，分离，取有机层，有机层经无水硫酸钠干燥后，过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)纯化，制得化合物23(100mg，产率50％)；
2)将化合物23(100mg,0.19mmol)溶于甲醇(5mL)和4N盐酸甲醇(5mL)的混合溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜，加水稀释混合物后，萃取液经碳酸氢钠和食盐水洗涤，萃取液经无水硫酸钠干燥，浓缩至干，再经Pre-TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，制得化合物24(30mg，产率36％)；
3)将化合物24(30mg,0.07mmol)溶于乙醇(5mL)水溶液中，在0℃时，加入甲磺酸(19mg,0.18mmol，)，再将混合物在室温下搅拌过夜，过滤，真空干燥滤饼，制得化合物MED1007-135(15mg，产率40％)。
分子式:C23H19FN6O·2CH3SO3H；分子量:414.43。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ9.98(s,1H),8.75(d,J＝5.6Hz,1H),8.55-8.60(m,2H),8.23(d,J＝9.2Hz,1H),7.83-7.93(m,3H),7.47-7.51(m,2H),5.30(m,1H),1.390(m,6H).
MS(ESI)m/z:415[M+1]+.
实施例14 4-(4-氟苯基)-N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐的制备
方案：
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTB-1(150mg,0.5mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入化合物INTA-12(100mg,0.38mmol)、醋酸钯(17mg,0.076mmol)、BINAP(47mg,0.076mmol)和磷酸钾(300mg,1.14mmol)，将混合物搅拌回流过夜，待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水，分离，取有机层，有机层经无水硫酸钠干燥后，过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)纯化，制得化合物25(100mg，产率50％)；
2)将化合物25(100mg,0.19mmol)溶于甲醇(5mL)和4N盐酸甲醇(5mL)的混合溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜，加水稀释混合物后，萃取液经碳酸氢钠和食盐水洗涤，萃取液经无水硫酸钠干燥，浓缩至干，再经Pre-TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，制得化合物26(30mg，产率36％)；
3)将化合物26(30mg,0.07mmol)溶于乙醇(5mL)水溶液中，在0℃时，加入甲磺酸(19mg,0.18mmol)，再将混合物在室温下搅拌过夜，过滤，真空干燥滤饼，制得化合物MED1007-136(15mg，产率40％)。
分子式:C23H19FN6O·2CH3SO3H；分子量:414.43。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.91(s,1H),8.75(d,J＝5.6Hz,1H),8.55-8.60(m,2H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.85(m,1H),7.61(m,1H),7.36-7.49(m,3H),5.23(m,1H),1.30(m,6H).
MS(ESI)m/z:415[M+1]+.
实施例15 4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐的制备
方案：
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTB-1(170mg,0.57mmol)溶于甲苯(15mL)中，加入化合物INTA-13(160mg,0.57mmol)、醋酸钯(25mg,0.11mmol)、BINAP(71mg,0.11mmol)和磷酸钾(451mg,1.71mmol)，将混合物搅拌回流过夜，待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水，分离，取有机层，有机层经无水硫酸钠干燥后，过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)纯化，制得化合物27(150mg，产率50％)；
2)将化合物27(150mg,0.27mmol)溶于甲醇(5mL)和4N盐酸甲醇(5mL)的混合溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜，加水稀释混合物后，萃取液经碳酸氢钠和食盐水洗涤，萃取液经无水硫酸钠干燥，浓缩至干，再经Pre-TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，制得化合物28(40mg，产率32％)。
3)将化合物28(40mg,0.087mmol)溶于乙醇(5mL)水溶液中，在0℃条件下，加入甲磺酸(25mg,0.26mmol)，再将混合物在室温下搅拌过夜，过滤，滤饼真空干燥，制得化合物MED1007-137(18mg，产率37％)。
分子式:C25H24N6O3·2CH3SO3H；分子量:569.5。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ9.291(s,1H),9.064(m,2H),8.570(m,1H),8.305(m,1H),7.997(m,1H),7.406(m,2H),,7.298(d,J＝8.8Hz,1H),4.916(s,1H),3.950(m,6H),2.731(s,6H),1.377(m,6H).
MS(ESI)m/z:457.5[M+1]+.
实施例16 2-(4-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-醇-甲磺酸盐的制备
方案：
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTB-1(40mg,0.135mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入化合物INTA-9(35.6mg,0.135mmol)、醋酸钯(6mg,0.027mmol)、BINAP(16.8mg,0.027mmol)和磷酸钾(108mg,0.41mmol)，将混合物搅拌回流过夜，待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水，分离，取有机层，有机层经无水硫酸钠干燥后，过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)纯化，制得化合物19(60mg，产率85％)；
2)将化合物20(60mg,0.11mmol)溶于甲醇(5mL)和4N盐酸甲醇(5mL)的混合溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜，加水稀释混合物后，萃取液经碳酸氢钠和食盐水洗涤，萃取液经无水硫酸钠干燥，浓缩至干，再经Pre-TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，制得化合物4(28mg，产率58％)；
3)将化合物20(28mg,0.07mmol)溶于乙醇(5mL)水溶液中，在0℃条件下，加入甲磺酸(17mg,0.18mmol)，再将混合物在室温下搅拌过夜，过滤，滤饼真空干燥，制得化合物MED1007-139(11mg，产率31％)。
分子式:C21H14N6O3·2CH3SO3H；分子量:511.37。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.758(b,1H),9.974(s,1H),9.151(d,J＝5.2Hz,1H),8.963(s,1H),8.370(m,3H),7.921(d,J＝5.6Hz,1H),7.332(s,1H),7.259(s,2H),6.197(s,2H),2.405(s,6H).
MS(ESI)m/z:399.2[M+1]+.
实施例17 N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐的制备
方案：
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTB-1(200mg,0.68mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入化合物INTA-3(183mg,0.56mmol)、醋酸钯(25mg,0.11mmol)、BINAP(104.5mg,0.17mmol)和磷酸钾(442mg,1.68mmol)，将混合物搅拌回流过夜，待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水，分离，取有机层，有机层经无水硫酸钠干燥后，过滤并浓缩，经Pre-TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，制得化合物29(223mg，产率68％)；
2)将化合物29(190mg,0.37mmol)溶于甲醇(5mL)和4N盐酸甲醇(5mL)的混合溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜，加水稀释混合物后，萃取液经碳酸氢钠和食盐水洗涤，萃取液经无水硫酸钠干燥，浓缩至干，再经Pre-TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，制得化合物30(60mg，产率40％)；
3)将化合物30(60mg,0.15mmol)溶解在乙醇(5mL)和水的混合溶液中，0℃时加入甲磺酸(43mg,0.45mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜并过滤，真空干燥滤饼得到化合物MED1007-142(80mg，产率90％)。
分子式:C21H24N8O·2CH3SO3H，分子量:596.68
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.9(s,1H),8.469-8.455(d,J＝5.6Hz,1H),7.990(s,2H),7.847-7.824(d,J＝9.2Hz,1H),7.091-7.077(d,J＝5.6Hz,1H),5.586-5.555(t,1H),3.703-3.691(d,J＝4.8Hz,4H),3.603-3.591(d,J＝4.8Hz,4H),1.392(s,3H),1.376(s,3H),1.185(s,6H).
MS(ESI)m/z:405.5[M+1]+.
实施例18 N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTB-1(200mg,0.68mmol)溶解在甲苯(10mL)中，加入化合物INTA-14(136mg,0.56mmol)、醋酸钯(25mg,0.11mmol)、BINAP(104.5mg,0.17mmol)和磷酸钾(442mg,1.68mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜，待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到棕色固体化合物31(190mg，产率67％)。
2)将化合物31(190mg,0.37mmol)溶解在甲醇(5mL)和4N盐酸甲醇(5mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。加水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取、碳酸氢钠和盐水洗涤。合并的有机相用硫酸钠干燥，浓缩至干，经Pre-TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到黄色固体32(88mg，产率57％)。
3)将化合32(88mg,0.21mmol)溶解在乙醇(5mL)和水的混合溶液中，0℃时加入甲磺酸(60mg,0.63mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜并过滤，真空干燥滤饼得到化合物MED1007-143(20mg，产率15％)。
分子式:C22H26N8O·2CH3SO3H，分子量:610.2
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.203(s,1H),8.777-8.761(d,J＝6.4Hz,1H),8.712(s,1H),8.507(s,2H),8.116-8.093(d,J＝9.2Hz,1H),7.380-7.363(d,J＝6.8Hz,1H),5.641(s,1H),4.283-4.281(s,3H),3.168(s,4H),2.962(s,4H),2.357(s,6H),1.457(s,3H),1.442(s,3H).
MS(ESI)m/z:419.4[M+1]+.
实施例19 1-(2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-醇的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物2(0.7g,2.56mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，加入化合物2(0.3g,3.1mmol)、DIPEA(0.7g,5.2mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌10小时。加水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经SGC纯化得到棕色固体化合物INTB-3(0.75g，产率85％)。
2)将化合物INTA-1(540mg,2.44mmol)溶解在甲苯(30mL)中，加入化合物INTB-3(750mg,2.22mmol)、醋酸钯(100mg,0.45mmol)、BINAP(414mg,0.67mmol)、磷酸钾(1.8g,6.67mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜。冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经SGC(二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化得到棕色固体化合物33(500mg，产率50％)。
3)将化合物33(100mg，0.19mmol)溶解在甲醇(2mL)和4N盐酸(2mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。加水稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥合并的有机相。浓缩至干，经SGC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到黄色固体MED1007-148(30mg，产率38％)。
分子式：C25H23N7O，分子量：437.20
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.285(s,1H),8.771-8.761(d,J＝4.0Hz,1H),8.312-8.308(d,J＝1.6Hz,1H),8.266-8.243(d,J＝9.2Hz,1H),8.034-8.011(d,J＝9.2Hz,1H),7.881(s,1H),7.657-7.586(m,5H),7.374-7.363(d,J＝4.4Hz,1H),4.758(s,2H),3.742(s,1H),1.785-1.761(m,4H),1.342(m,4H).
MS(ESI)m/z:438.3[M+1]+
实施例20 1-(2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-酰胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物2(0.7g，2.56mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，加入化合物SM-8(0.4g，3.1mmol)、DIPEA(0.7g，5.2mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌10小时。加水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经SGC纯化得到棕色固体化合物INTB-4(0.8g，产率85％)。
2)将化合物INTA-1(540mg，2.44mmol)溶解在甲苯(30mL)中，加入化合物INTB-4(810mg，2.22mmol)、醋酸钯(100mg，0.45mmol)、BINAP(414mg，0.67mmol)、磷酸钾(1.8g，6.67mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜。冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经SGC(二氯甲烷：甲醇＝50:1)纯化得到棕色固体化合物34(240mg，产率20％)。
3)将化合物34(80mg,0.15mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(1mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。加水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥合并的有机相。浓缩至干，经SGC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得到黄色固体(MED1007-149)(25mg，产率40％)。
分子式：C26H24N8O，分子量：464.21
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.206(s,1H),8.710-8.699(d,J＝4.4Hz,1H),8.314-8.294(d,J＝8.0Hz,1H),8.150(s,1H),7.969-7.946(d,J＝9.2Hz,1H),7.809(s,1H),7.622-7.529(m,5H),7.342(s,1H),7.316-7.305(d,J＝4.4Hz,1H),6.849(s,1H),3.157-3.140(m,2H),2.338-2.311(m,2H),1.883-1.859(m,2H),1.644-1.620(m,2H),1.359-1.335(m,2H).
MS(ESI)m/z:465.4[M+1]+
实施例21 1-(2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基)环丙烷羧酸甲酯的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物2(1g,3.68mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入化合物SM-9(0.72g,4.78mmol)和DIPEA(2.4g,18.4mmol)。将得到的混合物在50℃下搅拌50小时，待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经SGC(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)纯化得到棕色固体化合物INTB-5(0.9g，产率75％)。
2)将化合物INTA-1(313mg,1.4mmol)溶解在甲苯(30mL)中，加入化合物INTB-5(500mg,1.4mmol)、醋酸钯(63mg,0.28mmol)、BINAP(174mg,0.28mmol)和磷酸钾(1.1g,4.2mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜，待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经SGC(二氯甲烷:甲醇＝30:1)纯化得到棕色固体化合物35(535mg，产率65％)。
3)将化合物35(535mg,1mmol)溶解在甲醇(5mL)和4N盐酸甲醇(5mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。加水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取、碳酸氢钠和盐水洗涤。合并的有机相用硫酸钠干燥，浓缩至干，经SGC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到黄色固体(MED1007-151)(300mg，产率65％)。
分子式:C25H21N7O2，分子量:451.18
MS(ESI)m/z:452.1[M+1]+.
实施例22 1-(2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基)环丙烷羧酸的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤:
在0℃条件下，向化合物MED1007-151(65mg,0.15mmol)的四氢呋喃(5mL)与水(0.5mL)的混合溶液中分批加入氢氧化锂(30mg,0.72mmol)，将混合物在室温条件下搅拌50小时，用盐酸溶液调pH至5，过滤，干燥，制得MED1007-152(40mg，产率60％)。
分子式:C24H19N7O2；分子量:437.16。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.1(b,1H),9.157(s,1H),8.699(s,1H),7.928-7.307(m,10H),1.404(s,1H),1.114(s,1H).
MS(ESI)m/z:438.1[M+1]+.
实施例23 N6-环丙基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6二胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-1(60mg,0.27mmol)、化合物INTB-2(80mg,0.27mmol)、醋酸钯(10mg,0.045mmol)、Binap(30mg,0.048mmol)和磷酸钾(230mg,1.08mmol)溶解在甲苯(10mL)中。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经Pre-TLC纯化(乙酸乙酯:甲醇＝15:1)得到棕色固体化合物36(50mg，产率39％)。
2)将化合物36(50mg,0.104mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(2mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩至干，经Pre-HPLC纯化得到黄色固体化合物MED1007-31(25mg，产率61％)。
分子式：C23H19N7，分子量：393.44
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.445(s,1H),8.377(d,J＝5.2Hz,1H),7.963(d,J＝8.8Hz,1H),7.875(s,1H),7.761(d,J＝8.8Hz,1H),6.846(d,J＝5.2Hz,1H),5.556-5.586(m,1H),3.193-3.209(m,4H),3.086-3.096(m,4H),1.379(d,J＝6.0Hz,6H).
MS(ESI)m/z:394.3[M+1]+。
实施例24 N-(6-苯氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-6-胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-3(100mg,0.305mmol)溶解在甲苯(3mL)中，加入化合物INTB-6(101mg,0.305mmol)、Pd(PPh3)4(35mg,0.0305mmol)和碳酸铯(198mg,0.61mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝15：1)纯化得到棕色固体化合物37(101mg，产率53％)。
2)将化合物37(101mg,0.16mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩至干，通过Pre-HPLC纯化，得到黄色固体MED1007-54(9mg，产率11％)。
分子式:C24H22N8O，分子量:438.48
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.646(s,1H),8.431-8.472(m,2H),8.012(d,J＝8.8Hz,1H),7.731(d,J＝8.8Hz,1H),7.383-7.421(m,2H),7.181-7.262(m,4H),3.920-3.930(m,4H),3.200-3.215(m,4H)。
MS(ESI)m/z:439[M+1]+
实施例25 N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-6-胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-3(100mg,0.305mmol)溶解在甲苯(3mL)中，加入化合物2(90mg,0.305mmol)、Pd(PPh3)4(35mg,0.0305mmol)和碳酸铯(198mg,0.61mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯:甲醇＝15:1)纯化得到棕色固体化合物38(80mg，产率45％)。
2)将化合物38(80mg,0.136mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩至干，通过Pre-HPLC纯化，得到黄色固体MED1007-58(25mg，产率46％)。
分子式:C21H24N8O，分子量:404.47
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.445(s,1H),8.377(d,J＝5.2Hz,1H),7.963(d,J＝8.8Hz,1H),7.875(s,1H),7.761(d,J＝8.8Hz,1H),6.846(d,J＝5.2Hz,1H),5.556-5.586(m,1H),3.193-3.209(m,4H),3.086-3.096(m,4H),1.379(d,J＝6.0Hz,6H).
MS(ESI)m/z:405[M+1]+
实施例26 4-(6-(6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)喹啉-4-基)对苯甲酸甲酯的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-15(100mg,0.36mmol)溶解在甲苯(3mL)中，加入化合物2(105mg，0.36mmol)、醋酸钯(8mg，0.036mmol)、BINAP(22mg，0.036mmol)和磷酸钾(152mg，0.72mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯:甲醇＝15:1)纯化得到棕色固体化合物39(50mg，产率26％)。
2)将化合物39(50mg,0.093mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩至干，通过Pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到黄色固体MED1007-59(10mg，产率24％)。
分子式:C25H21N7O2，分子量:451.48
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.596(d,J＝4.0Hz,1H),8.384(s,1H),8.061-8.124(m,3H),7.900(d,J＝8.8Hz,1H),7.624-7.703(m,3H),7.295(d,J＝4.4Hz,1H),3.884(s,3H),2.293(s,1H),1.187(s,1H),0.377-0.469(m,4H).
MS(m/z):MS(ESI)m/z:452[M+1]+
实施例27 4-(6-(6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)喹啉-4-基)间苯甲酸甲酯的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-16(100mg,0.36mmol)溶解在甲苯(3mL)中，加入化合物INTB-2(105mg,0.36mmol)、醋酸钯(8mg,0.036mmol)、BINAP(22mg,0.036mmol)和磷酸钾(152mg,0.72mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯:甲醇＝15:1)纯化得到棕色固体化合物40(50mg，产率26％)。
2)将化合物40(50mg,0.093mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩至干，通过Pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到黄色固体MED1007-60(11mg，产率26％)。
分子式:C25H21N7O2，分子量:451.48
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.599(d,J＝4.8Hz,1H),8.352(s,1H),8.070-8.132(m,3H),7.907(d,J＝8.8Hz,1H),7.592-7.772(m,3H),7.290(d,J＝4.4Hz,1H),3.836(s,3H),2.346(s,1H),1.188(s,1H),0.386-0.506(m,4H)
MS(ESI)m/z:452[M+1]+
实施例28 N6-环丙基-N2-(4-(3-甲氧基苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-10(90mg,0.36mmol)溶解在甲苯(3mL)中，加入化合物INTB-2(105mg,0.36mmol)、醋酸钯(8mg,0.036mmol)、BINAP(22mg,0.036mmol)和磷酸钾(152mg,0.72mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯:甲醇＝15:1)纯化得到棕色固体化合物41(60mg，产率30％)。
2)将化合物41(60mg,0.12mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩至干，通过Pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到黄色固体MED1007-61(10mg，产率24％)。
分子式:C24H21N7O，分子量:423.47
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.659(d,J＝2.8Hz,2H),8.112(d,J＝9.2Hz,1H),7.978(d,J＝9.2Hz,1H),7.822(s,1H),7.467(t,J＝8.0Hz,1H),7.360(d,J＝8.4Hz,1H),7.158(d,J＝7.6Hz,2H),7.085(d,J＝8.4Hz,1H),3.869(s,3H),3.365(s,1H),2.429(s,1H),0.479-0.618(m,4H).
MS(ESI)m/z:424[M+1]+
实施例29 N6-环丙基-N2-(4-(4-甲氧基苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-8(90mg,0.36mmol)溶解在甲苯(3mL)中，加入化合物INTB-2(105mg,0.36mmol)、醋酸钯(8mg,0.036mmol)、BINAP(22mg,0.036mmol)和磷酸钾(152mg,0.72mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯:甲醇＝15:1)纯化得到棕色固体化合物42(50mg，产率27.5％)。
2)将化合物42(50mg,0.1mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩至干，通过Pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到黄色固体MED1007-63(20mg，产率47.6％)。
分子式:C24H21N7O，分子量:423.47
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.684(s,1H),δ8.647(d,J＝4.4Hz,1H),8.093(d,J＝9.2Hz,1H),7.977(d,J＝8.8Hz,1H),7.824(s,1H),7.562(d,J＝7.6Hz,2H),7.350(d,J＝8.4Hz,1H),7.137(d,J＝7.6Hz,2H),3.918(s,3H),2.437(s,1H),0.479-0.601(m,4H).
MS(ESI)m/z:424[M+1]+.
实施例30 N6-环丙基-N2-(4-(3-氟苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-11(86mg,0.36mmol)溶解在甲苯(3mL)中，加入化合物INTB-2(105mg,0.36mmol)、醋酸钯(8mg,0.036mmol)、BINAP(22mg,0.036mmol)和磷酸钾(152mg,0.72mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝15：1)纯化得到棕色固体化合物43(30mg，产率16.8％)。
2)将化合物43(30mg,0.06mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩至干，通过Pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到黄色固体MED1007-64(7mg，产率28.4％)。
分子式:C23H18FN7，分子量:411.43
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.698(d,J＝4.4Hz,1H),δ8.502(s,1H),δ8.225(d,J＝9.6Hz,1H),8.008(d,J＝9.2Hz,1H),7.611(q,J1＝14.0Hz,J2＝7.2Hz,1H),7.446(d,J＝7.6Hz,1H),7.368-7.399(m,2H),7.293(t,J＝8.8Hz,1H),2.481-2.512(m,1H),0.527-0.674(m,4H).
MS(ESI)m/z:412[M+1]+.
实施例31 N6-环丙基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
将化合物INTA-1(79.2mg,0.36mmol)溶解在甲苯(3mL)中，加入化合物INTB-7(105mg,0.36mmol)、醋酸钯(8mg,0.036mmol)、BINAP(22mg,0.036mmol)和磷酸钾(152mg,0.72mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝15：1)和Pre-HPLC纯化得到粉红色固体化合物MED1007-65(40mg，产率23.4％)。
分子式:C25H20F3N7，分子量:475
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.858(s,1H),δ8.680(d,J＝4.4Hz,1H),7.976(dd,J1＝9.2Hz,J2＝16.4Hz,2H),7.856(s,1H),7.551-7.600(m,5H),7.362(d,J＝4.8Hz,1H),4.661(dd,J1＝8.8Hz,J2＝17.6Hz,2H),2.593(s,1H),0.536-0.691(m,4H).
MS(ESI)m/z:476.3[M+1]+.
实施例32 N6-环丙基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-1(56mg,0.25mmol)、化合物INTB-8(100mg,0.25mmol)、醋酸钯(10mg,0.045mmol)、Binap(30mg,0.048mmol)和磷酸钾(230mg,1.08mmol)溶解在甲苯(10mL)中。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝8：1)纯化得到棕色固体化合物3(50mg，产率38％)。
2)将化合物44(55mg,0.095mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(2mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩至干，通过Pre-HPLC纯化，得到黄色固体MED1007-66(15mg，产率33％)。
分子式:C28H28N8，分子量:476.58
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.445(s,1H),8.377(d,J＝5.2Hz,1H),7.963(d,J＝8.8Hz,1H),7.875(s,1H),7.761(d,J＝8.8Hz,1H),6.846(d,J＝5.2Hz,1H),5.556-5.586(m,1H),3.193-3.209(m,4H),3.086-3.096(m,4H),1.379(d,J＝6.0Hz,6H).
MS(ESI)m/z:394.3[M+1]+.
实施例33 N6-(3-甲氧基丙基)-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-1(68mg,0.307mmol)、化合物INTB-9(100mg,0.307mmol)、醋酸钯(10mg,0.045mmol)、Binap(30mg,0.048mmol)和磷酸钾(250mg,1.17mmol)溶解在甲苯(10mL)中。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝25：1)纯化得到棕色固体化合物45(50mg，产率31.9％)。
2)将化合物45(50mg,0.098mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(2mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩至干，通过Pre-HPLC纯化，得到黄色固体MED1007-67(16mg，产率38.4％)。
分子式:C24H23N7O，分子量:425.49
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.445(s,1H),8.377(d,J＝5.2Hz,1H),7.963(d,J＝8.8Hz,1H),7.875(s,1H),7.761(d,J＝8.8Hz,1H),6.846(d,J＝5.2Hz,1H),5.556-5.586(m,1H),3.193-3.209(m,4H),3.086-3.096(m,4H),1.379(d,J＝6.0Hz,6H)
MS(ESI)m/z:426.3[M+1]+
实施例34 N6-(2-甲氧基乙基)-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-1(79mg,0.36mmol)溶解在甲苯(3mL)中，加入化合物INTB-10(112mg,0.36mmol)、醋酸钯(8mg,0.036mmol)、BINAP(22mg,0.036mmol)和磷酸钾(152mg,0.72mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯:甲醇＝15:1)纯化得到棕色固体化合物46(45mg，产率25％)。
2)将化合物46(45mg,0.091mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩至干，通过Pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到黄色固体MED1007-68(10mg，产率27％)。
分子式:C23H21N7O，分子量:411.46
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.445(s,1H),8.761(d,J＝4.0Hz,2H),8.410(s,1H),7.956-8.227(m,3H),7.384-7.607(m,7H),3.289-3.441(m,7H).MS(ESI)m/z:412.2[M+1]+.
实施例35 2-(2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙醇的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
将化合物INTA-1(100mg,0.45mmol)溶解在甲苯(3mL)中，加入化合物INTB-11(136mg,0.45mmol)、醋酸钯(10mg,0.045mmol)、BINAP(30mg,0.045mmol)和磷酸钾(240mg,0.9mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝15：1)纯化得到棕色固体化合物47(70mg，产率33％)。
将化合物47(70mg,0.15mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩至干，通过Pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到黄色固体MED1007-69(30mg，产率52％)。
分子式:C22H19N7O，分子量:397
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.695(d,J＝4.4Hz,1H),δ8.452(s,1H),8.091(d,J＝10.4Hz,1H),8.004(d,J＝9.2Hz,1H),7.819(s,1H),7.549-7.629(m,5H),7.392(d,J＝4.8Hz,1H),3.624-3.648(m,2H),3.366(m,2H).
MS(ESI)m/z:398.4[M+1]+.
实施例36 N6-(2-氨乙基l)-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-1(100mg,0.45mmol)溶解在甲苯(3mL)中，加入化合物INTB-11(180mg,0.45mmol)、醋酸钯(10mg,0.045mmol)、BINAP(30mg,0.045mmol)和磷酸钾(240mg,0.9mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝15：1)纯化得到棕色固体化合物48(50mg，产率19.1％)。
2)将化合物48(50mg,0.09mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩至干，通过Pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到黄色固体MED1007-70(20mg，产率58.8％)。
分子式:C22H20N8，分子量:396
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.981(d,J＝5.2Hz,1H),δ8.597-8.649(m,2H),8.377(s,1H),8.242(d,J＝9.6Hz,1H),7.921(d,J＝6.0Hz,1H),7.721-7.784(m,5H),3.664(m,2H),3.817(t,J＝5.2Hz,2H).
MS(ESI)m/z:397.3[M+1]+.
实施例37 N6-环丁基-N2-(4-(3-甲氧基苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-10(90mg,0.36mmol)溶解在甲苯(3mL)中，加入化合物INTB-13(110mg,0.36mmol)、醋酸钯(8mg,0.036mmol)、BINAP(22mg,0.036mmol)和磷酸钾(152mg,0.72mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经过Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝15：1)纯化得到棕色固体化合物49(50mg，产率27％)。
2)将化合物49(50mg,0.096mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩至干，通过Pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到黄色固体MED1007-71(10mg，产率24％)。
分子式:C25H23N7O，分子量:437.50
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.558(d,J＝4.4Hz,1H),8.409(s,1H),7.708-8.002(m,3H),7.277-7.414(m,2H),6.996-7.100(m,3H),3.759(s,3H),3.249(s,1H),2.169-2.200(m,2H),1.803-1.850(m,2H),4.575-1.649(m,2H).
MS(ESI)m/z:438.3[M+1]+.
实施例38 N6-环丁基-N2-(4-(4-氟苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-12(107mg,0.45mmol)溶解在甲苯(3mL)中，加入化合物INTB-13(138.6mg,0.45mmol)、醋酸钯(10mg,0.045mmol)、BINAP(30mg,0.045mmol)和磷酸钾(240mg,0.9mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯:甲醇＝15:1)纯化得到棕色固体化合物50(60mg，产率26.1％)。
2)将化合物50(60mg,0.12mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩至干，通过Pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到黄色固体MED1007-72(10mg，产率20.1％)。
分子式:C24H20FN7，分子量:425
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.563(d,J＝4.4Hz,1H),δ8.298(s,1H),8.062(d,J＝8.0Hz,1H),7.914(d,J＝9.2Hz,1H),7.732(s,1H),7.581-7.621(m,2H),7.258-7.318(m,3H),4.218(t,J＝7.2Hz,1H),2.218-2.251(m,2H),1.865-1.895(m,2H),1.656-1.684(m,2H).
MS(ESI)m/z:246.3[M+1]+.
实施例39 3-(2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6–基氨基)丙基-1-醇的制备
1)将化合物INTA-1(71mg,0.32mmol)、化合物INTB-14(100mg,0.32mmol)、醋酸钯(10mg,0.045mmol)、Binap(30mg,0.048mmol)和磷酸钾(250mg,1.17mmol)溶解在甲苯(10mL)中。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝10：1)纯化得到棕色固体化合物51(45mg，产率28.4％)。
2)将化合物51(45mg,0.091mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(2mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩至干，通过Pre-HPLC纯化，得到黄色固体MED1007-73(14mg，产率37.4％)。
分子式:C23H21N7O，分子量:411.46
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.445(s,1H),8.377(d,J＝5.2Hz,1H),7.963(d,J＝8.8Hz,1H),7.875(s,1H),7.761(d,J＝8.8Hz,1H),6.846(d,J＝5.2Hz,1H),5.556-5.586(m,1H),3.193-3.209(m,4H),3.086-3.096(m,4H),1.379(d,J＝6.0Hz,6H).
MS(ESI)m/z:412.4[M+1]+.
实施例40 N6-环丁基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-1(72mg,0.32mmol)、化合物INTB-13(100mg,0.32mmol)、醋酸钯(10mg,0.045mmol)、Binap(30mg,0.048mmol)和磷酸钾(250mg,1.17mmol)溶解在甲苯(10mL)中。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝30：1)纯化得到棕色固体化合物52(45mg，产率28.6％)。
2)将化合物52(45mg,0.091mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(2mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩至干，通过Pre-HPLC纯化，得到黄色固体MED1007-75(15mg，产率40.5％)。
分子式:C24H21N7，分子量:407.47
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.445(s,1H),8.377(d,J＝5.2Hz,1H),7.963(d,J＝8.8Hz,1H),7.875(s,1H),7.761(d,J＝8.8Hz,1H),6.846(d,J＝5.2Hz,1H),5.556-5.586(m,1H),3.193-3.209(m,4H),3.086-3.096(m,4H),1.379(d,J＝6.0Hz,6H).
MS(ESI)m/z:408.4[M+1]+.
实施例41 N6-环丙基-N2-(4-(3-乙氧基苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-17(198mg,0.749mmol)、化合物INTB-2(200mg,0.473mmol)、醋酸钯(15mg,0.068mmol)、Binap(30mg,0.064mmol)和磷酸钾(500mg,2.24mmol)溶解在甲苯(15mL)中。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝20：1)纯化得到黄色固体化合物53(60mg，产率44％)。
2)将化合物53(60mg,0.115mmol)溶解在用盐酸饱和的甲醇(10mL)中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩至干，通过Pre-HPLC纯化，得到黄色固体MED1007-83(9mg，产率17.8％)。
分子式:C25H23N7O，分子量:437.5
1H-NMR(400MHz,DMSO 8.445(s,1H),8.377(d,J＝5.2Hz,1H),7.963(d,J＝8.8Hz,1H),7.875(s,1H),7.761(d,J＝8.8Hz,1H),6.846(d,J＝5.2Hz,1H),5.556-5.586(m,1H),3.193-3.209(m,4H),3.086-3.096(m,4H),1.379(d,J＝6.0Hz,6H).
MS(ESI)m/z:438.4[M+1]+.
实施例42 N6-环丙基-N2-(4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-13(119mg,0.45mmol)溶解在甲苯(3mL)中，加入化合物INTB-2(132mg,0.45mmol、醋酸钯(10mg,0.045mmol)、BINAP(30mg,0.045mmol)和磷酸钾(240mg,0.9mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝15：1)纯化得到棕色固体化合物54(100mg，产率42.6％)。
2)将化合物54(60mg,0.125mmol)溶解在2N的盐酸甲醇(5mL)中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩至干，通过Pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到黄色固体MED1007-84(15mg)。
分子式:C25H23N7O2，分子量:453.5
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.686(s,1H),8.518(d,J＝4.4Hz,1H),δ7.944(d,J＝8.4Hz,1H),7.850(d,J＝8.4Hz,1H),7.720(s,1H),7.243(d,J＝4.0Hz,1H),7.020-7.092(m,3H),3.828(s,3H),3.753(s,3H),3.222(s,3H),2.350(s,1H),1.184(s,1H),0.358-0.471(m,4H).
MS(ESI)m/z:454.3[M+1]+.
实施例43 N2-(4-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)喹啉-6-基)-N6-环丙烷-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-9(119mg,0.45mmol)溶解在甲苯(3mL)中，加入化合物INTB-2(132mg,0.45mmol、醋酸钯(10mg,0.045mmol)、BINAP(30mg,0.045mmol)和磷酸钾(240mg,0.9mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝15：1)纯化得到棕色固体化合物55 100mg，产率42.6％)。
2)将化合物55(60mg,0.125mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩至干，通过Pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到黄色固体MED1007-85(35mg，产率41.8％)。
分子式:C23H19N7，分子量:437
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.647(d,J＝2.8Hz,2H),δ8.138(d,J＝8.4Hz,1H),7.978(d,J＝9.2Hz,1H),7.833(s,1H),7.358(d,J＝4.4Hz,1H),7.023-7.123(m,3H),6.096(s,2H),2.577-2.593(m,1H),0.533-0.689(m,4H).
MS(ESI)m/z:438.4[M+1]+.
实施例44 N6-环丙基-N2-(4-(2-甲氧基苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-18(90mg,0.36mmol)溶解在甲苯(3mL)中，加入化合物INTB-2(105mg,0.36mmol)、醋酸钯(8mg,0.036mmol)、BINAP(22mg,0.036mmol)和磷酸钾(152mg,0.72mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝15：1)纯化得到棕色固体化合物56(50mg，产率27.5％)。
2)将化合物56(50mg,0.1mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩至干，通过Pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到黄色固体MED1007-86(30mg，产率71.4％)。
分子式:C24H21N7O，分子量:423
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.658(d,J＝4.4Hz,1H),δ8.223(d,J＝9.2Hz,1H),8.144(s,1H),7.969(d,J＝9.2Hz,1H),7.811(s,1H),7.524(t,J＝8.0Hz,1H),7.319-7.342(m,2H),7.176(d,J＝17.2Hz,1H),7.136(t,J＝7.2Hz,1H),3.739(s,3H),2.443(s,1H),0.489-0.697(m,4H).
MS(ESI)m/z:424.2[M+1]+.
实施例45 N6-环丙基-N2-(4-(2-(甲硫基)苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-19(96mg,0.36mmol)溶解在甲苯(3mL)中，加入化合物INTB-2(105mg,0.36mmol)、醋酸钯(8mg,0.036mmol)、BINAP(22mg,0.036mmol)和磷酸钾(152mg,0.72mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝15：1)纯化得到棕色固体化合物57(60mg，产率32％)。
2)将化合物57(60mg,0.11mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩至干，通过Pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到黄色固体MED1007-87(30mg，产率59.5％)。
分子式:C24H21N7S，分子量:440
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ12.339(s,1H),9.244(s,1H),8.676(d,J＝4.0Hz,1H),8.268-8.293(m,1H),7.798-8.010(m,3H),7.425-7.526(m,3H),7.210-7.321(m,3H),2.332(s,3H),2.286(b,1H),0.423-0.523(m,4H).
MS(ESI)m/z:440.2[M+1]+.
实施例46 N6-环丙基-N2-(4-(3-(甲硫基)苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-20(181mg,0.68mmol)、化合物INTB-2(200mg,0.68mmol)、醋酸钯(15mg,0.068mmol)、Binap(30mg,0.064mmol)和磷酸钾(500mg,2.24mmol)溶解在甲苯(15mL)中。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝20：1)纯化得到黄色固体化合物58(80mg，产率24％)。
2)将化合物58(80mg,0.115mmol)溶解在用盐酸饱和的甲醇溶液(10mL)中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩至干，通过Pre-HPLC纯化，得到黄色固体MED1007-88(21mg，产率35％)。
分子式:C24H21N7S，分子量:439.1
1H-NMR(400MHz,DMSO 0.449(d,J＝7.2Hz,4H),2.330-2.433(m,1H),2.535(s,3H),7.422-7.655(m,4H),8.154(d,J＝2.4Hz,1H),8.277-8.423(m,2H),8.667(m,1H),8.914(d,J＝1.8Hz,1H),9.912-9.924(m,1H).
MS(m/z):MS(ESI)m/z:440[M+1]+.
实施例47 N6-环丙基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二铵盐二水合二甲磺酸盐的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
将甲磺酸(52mg,0.51mmol)随乙醇(4mL)和水(滴加)，加入到化合物MED1007-31(50mg,0.127mmol)的溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。过滤沉淀并用乙醇和乙酸乙酯洗涤，得到黄色固体MED1007-91(35mg,产率44％)。
分子式:C25H33N7O8S2，分子量:624
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ9.038(d,J＝5.6Hz,1H),δ8.062-8.657(m,3H),8.281(d,J＝9.2Hz,1H),7.963(d,J＝5.6Hz,1H),7.700-7.782(m,5H),2.737(s,6H),2.419(b,1H),0.609-0.709(m,4H).
MS(ESI)m/z:394.3[M+1]+.
实施例48 N-(6-环丁基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-4(93mg,0.65mmol)溶解在甲苯(20mL)中，加入化合物INTB-15(200mg,0.65mmol)、醋酸钯(15mg,0.065mmol)、BINAP(45mg,0.065mmol)和磷酸钾(512mg,1.95mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝15：1)纯化得到棕色固体化合物59(190mg，产率70％)。
2)将化合物59(190mg,0.46mmol)溶解在甲醇(5mL)和4N盐酸甲醇(5mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。加水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠和盐水洗涤。合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩至干，通过Pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到黄色固体MED1007-97(70mg，产率46％)。
分子式:C18H16N6O，分子量:332.36
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.669(d,J＝2.4Hz,2H),8.241(d,J＝8Hz,1H),8.021(s,1H),7.958(m,2H),7.484(m,1H),5.551(m,1H),2.619(m,2H),2.324(m,2H),1.878(m,2H).
MS(ESI)m/z:333.3[M+1]+.
实施例49 N-(6-环丁基-9H-嘌呤-2-基)-4-苯基喹啉-6-胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-1(142mg,0.487mmol)溶解在甲苯(3mL)中。加入化合物INTB-15(200mg,0.487mmol)、醋酸钯(15mg,0.049mmol)、BINAP(45mg,0.049mmol)和磷酸钾(360mg,1.46mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝15：1)纯化得到棕色固体化合物60(100mg，产率41.6％)。
2)将化合物60(100mg,0.2mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，浓缩至干，经Pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到黄色固体MED1007-98(50mg，产率61.3％)。
分子式:C24H21N7O，分子量:408
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.718(d,J＝4.8Hz,1H),δ8.509(d,J＝2.4Hz,1H),7.967-8.108(m,3H),7.560-7.682(m,5H),7.425(d,J＝4.8Hz,1H),4.830-4.866(m,1H),2.309-2.372(m,2H),2.105-2.155(m,2H),1.619-1.811(m,2H).
MS(ESI)m/z:409.5[M+1]+.
实施例50 N6-(环戊基甲基)-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)室温下向化合物SM-10(375mg,2.78mmol)和化合物2(600mg,2.32mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入DIPEA(900mg,6.95mmol)。混合物在50℃搅拌12小时，用乙酸乙酯萃取、水和盐水洗涤、硫酸钠干燥。过滤并浓缩得到黄色固体化合物INTB-16(700mg，产率90％)。
2)将化合物INTA-1(100mg,0.45mmol)溶解在甲苯(20mL)中，加入化合物INTB-16(184mg,0.55mmol)、醋酸钯(20mg,0.09mmol)、BINAP(56mg,0.09mmol)和磷酸钾(328mg,1.35mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜。待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝15：1)纯化得到棕色固体化合物61(90mg，产率38％)。
3)将化合物61(90mg,0.17mmol)溶解在甲醇(5mL)和4N盐酸甲醇(5mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。加水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠和盐水洗涤。合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩至干，通过Pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到黄色固体MED1007-99(50mg，产率68％)。
分子式:C26H25N7，分子量:435.52
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.319(s,1H),9.109(d,J＝5.6Hz,1H),8.997(s,1H),8.882(s,1H),8.544(s,2H),8.393(d,J＝10Hz,1H),7.900(d,J＝5.6Hz,1H),7.679(m,5H),3.092(s,2H),2.049(m,1H),1.671(m,2H),1.491(m,4H),1.167(M,2H).
MS(ESI)m/z:436.5[M+1]+.
实施例51 N6-异丙基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-1(220mg,1mmol)溶解在甲苯(15mL)中，加入化合物INTB-17(295mg,1mmol)、醋酸钯(45mg,0.2mmol)、BINAP(124mg,0.2mmol)和磷酸钾(630mg,3mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜，待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝15：1)纯化得到棕色固体化合物62(300mg，产率62％)。
2)将化合物62(300mg,0.62mmol)溶解在甲醇(10mL)和4N盐酸甲醇(10mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，过滤，真空干燥滤饼得到化合物MED1007-101(150mg，产率60％)。
分子式:C23H21N7，分子量:395.46
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.427(s,1H),9.119(d,J＝5.6Hz,1H),9.026(s,1H),8.920(s,1H),8.591(s,1H),8.514(m,2H),7.991(d,J＝5.6Hz,1H),7.741(m,5H),3.651(s,1H),1.071(d,J＝6.4Hz,6H).
MS(ESI)m/z:396.4[M+1]+.
实施例52 4-苯基-N-(6-(吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-1(220mg，1mmol)、化合物INTB-18(307mg，1mmol)、醋酸钯(44.8mg，0.2mmol)、Binap(124.4mg，0.2mmol)、磷酸钾(789mg，3mmol)溶解于甲苯(15mL)中。将得到的混合物搅拌回流过夜。冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，并用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，通过Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝20:1)纯化，得到黄色固体化合物63(80mg，产率：47％)。
2)将化合物63(80mg)溶解于用HCl饱和的甲醇(10mL)中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩至干，通过Pre-HPLC纯化，得到黄色固体MED1007-103(40mg，产率56％)。
分子式：C24H21N7S，分子量：407
1H-NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO 1.649-1.899(m,4H),2.867(t,2H),3.941(s,2H),7.621-7.737(m,6H),8.133(s 1H),8.244(s,2H),8.766(s,1H),8.985(d,J＝4.8Hz,1H),9.940-9.948(m,1H)
MS(ESI)m/z:MS(ESI)m/z:408[M+1]+
实施例53 N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-4(144mg,1mmol)、化合物INTB-1(296mg,1mmol)、醋酸钯(44.8mg,0.2mmol)、Binap(124.4mg,0.2mmol)和磷酸钾(789mg,3mmol)溶解在甲苯(15mL)中。将得到的混合物搅拌回流过夜，待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)纯化得到黄色固体化合物8(80mg，产率49％)。
2)将化合物8(80mg)溶解在用氯化氢饱和的甲醇(10mL)中，将得到的混合物在室温下搅拌过夜，浓缩至干，经Pre-HPLC纯化得到黄色固体MED1007-34(40mg)。
3)将化合物MED1007-34(40mg)溶解在乙醇和2滴水中，室温下缓慢滴加B搅拌过夜。过滤并浓缩得到黄色固体化合物MED1007-104(29mg，产率68％)。
分子式:C24H21N7S，分子量:512
1H-NMR(400MHz,DMSO 1.499(d,J＝6Hz,6H),2.505(m,6H),5.674(t,1H),8.011(dd,J＝8.0Hz,1H),8.217(d,J＝8.8Hz,1H),8.327-8.351(m,1H),8.749(s,1H),8.900(s,1H),8.977(d,J＝8.8Hz 1H),9.096(d,J＝4.8Hz 1H),10.396(s,1H).
MS(ESI)m/z:321[M+1]+.
实施例54 N-(6-(戊基-3-基氧基)-9H-嘌呤-2-基)-4-苯基喹啉-6-胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-1(220mg,1mmol)溶解在甲苯(15mL)中，加入化合物INTB-19(322mg,1mmol)、醋酸钯(45mg,0.2mmol)、BINAP(124mg,0.2mmol)和磷酸钾(630mg,3mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜，待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯:甲醇＝15:1)纯化得到棕色固体化合物64(280mg，产率55％)。
2)将化合物64(280mg,0.55mmol)溶解在甲醇(10mL)和4N盐酸甲醇(10mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，过滤，真空干燥滤饼得到化合物MED1007-105(140mg，产率60％)。
分子式:C25H24N6O，分子量:424.50
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.712(s,1H),9.607(s,1H),8.748(d,J＝4Hz,1H),8.315(d,J＝8Hz,1H),8.181(s,1H),8.006(m,2H),7.618(m,5H),7.350(d,J＝4.8Hz,1H),5.049(m,1H),1.630(m,4H),0.847(m,6H).
MS(ESI)m/z:425.4[M+1]+.
实施例55 N6-环戊基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-1(220mg,1mmol)、化合物INTB-20(321mg,1mmol)、醋酸钯(44.8mg,0.2mmol)、Binap(124.4mg,0.2mmol)和磷酸钾(789mg,3mmol)溶解在甲苯(15mL)中。将得到的混合物搅拌回流过夜，待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)纯化得到黄色固体化合物65(40mg，产率29％)。
2)将化合物65(40mg)溶解在用氯化氢饱和的甲醇(10mL)中，将得到的混合物在室温下搅拌过夜，浓缩至干，经Pre-HPLC纯化得到黄色固体MED1007-106(19mg，产率42％)。
分子式:C24H21N7S，分子量:420
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.176-1.777(m,8H),3.936-4.021(m,1H),7.568-7.828(m,8H),8.151(d,J＝8.8Hz,1H),8.348-8.443(m,3H),8.950(d,J＝4.8Hz,1H),9.898(s,1H).
MS(ESI)m/z:421[M+1]+.
实施例56 N-(6-(环已氧基)-9H-嘌呤-2-基)-4-苯基喹啉-6-胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-1(220mg,1mmol)、化合物INTB-21(420mg,1mmol)、醋酸钯(44.8mg,0.2mmol)、Binap(124.4mg,0.2mmol)和磷酸钾(789mg,3mmol)溶解在甲苯(15mL)中。将得到的混合物搅拌回流过夜，待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝20：1)纯化得到黄色固体化合物66(100mg，产率49％)。
2)将化合物66(100mg)溶解在用氯化氢饱和的甲醇(10mL)中，将得到的混合物在室温下搅拌过夜，浓缩至干，经Pre-HPLC纯化得到黄色固体MED1007-107(60mg，产率58％)。
分子式:C24H21N7S；分子量:436
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.181-1.986(m,10H),5.139(t,1H),7.585-7.675(m,6H),8.136-8.325(m,2H),8.510(s,1H),8.532-8.542(m,1H),8.926(s,1H),9.861(s,1H).
MS(ESI)m/z:437[M+1]+.
实施例57 N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-苯基喹啉-6-胺二水合二甲磺酸盐的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-1(220mg,1mmol)溶解在甲苯(10mL)中，加入化合物2(296mg,1mmol)、醋酸钯(44.8mg,0.2mmol)、BINAP(124.4mg,0.2mmol)和磷酸钾(636mg,3mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜，待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝15：1)纯化得到棕色固体化合物3(400mg，产率83％)。
2)将化合物3(200mg,0.48mmol)溶解在甲醇(5mL)和4N盐酸甲醇(5mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。加水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取、碳酸氢钠和盐水洗涤。合并的有机相用硫酸钠干燥，浓缩至干，经Pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到棕色固体化合物MED1007-51(140mg，产率73％)。
3)将化合物MED1007-51(140mg,0.35mmol)溶解在乙醇(5mL)和水的混合溶液中，0℃时加入甲磺酸(152mg,1.69mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜并过滤，真空干燥滤饼得到化合物MED1007-108(100mg，产率45％)。
分子式:C23H20N6O·2CH3SO3H·2H2O，分子量:396.44
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.193(s,1H),9.046(d,J＝5.6Hz,1H),8.679(m,2H),8.304(d,J＝10Hz,1H),7.988(d,J＝6Hz,1H),7.745(m,5H),5.355(m,1H),2.727(s,6H),1.401(d,J＝6Hz,6H).
MS(ESI)m/z:397.2[M+1]+.
实施例58 N-(6-吗啉-9H-嘌呤-2-基)-4-苯基喹啉-6-胺的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-1(100mg，45mmol)溶解于甲苯(10mL)中，并加入化合物INTB-22(146mg，0.45mmol)、醋酸钯(20mg，0.1mmol)、BINAP(56mg，0.1mmol)、K3PO4(355mg，1.35mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜。冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，得到通过Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝15:1)纯化，得到棕色固体化合物67(180mg，产率：78％)。
2)将化合物67(180mg,0.35mmol)溶解于甲醇(5mL)和4N的盐酸甲醇(5mL)的混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，使用碳酸氢钠和盐水洗涤。硫酸钠干燥合并的有机相。浓缩至干，通过Pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化，得到黄色固体MED1007-109(100mg，产率:66％)。
分子式：C24H21N7O；分子量：423.47。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.077(b,1H),9.067(d,J＝2Hz,1H),8.566(s,1H),8.466(s,2H),8.183(b,1H),7.887(d,J＝5.6Hz,1H),7.693(m,5H),3.863(b,4H),3.587(d,J＝4Hz,4H)
MS(ESI)m/z:424.4[M+1]+
实施例59 N-(6-吗啉-9H-嘌呤-2-基)-4-苯基喹啉-6-胺二水合二甲磺酸盐的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
将化合物MED1007-109(60mg,0.14mmol)溶解在乙醇(5mL)水的混合溶液中，在0℃条件下，加入甲磺酸(40mg,0.42mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜，过滤，真空干燥滤饼，得到化合物MED1007-109S(40mg,产率44％)。
分子式：C24H21N7O 2CH3SO3H.2H2O，分子量：423.47
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.083(d,J＝5.6Hz,1H),8.671(d,J＝2.4Hz,1H),8.473(m,2H),8.325(d,J＝9.2Hz,1H),8.000(d,J＝5.6Hz,1H),7.755(m,5H),3.894(s,4H),3.710(m,4H),2.746(s,6H).
MS(ESI)m/z:424.5[M+1]+
实施例60 2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-醇的制备
本实施例化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将化合物INTA-1(220mg,1mmol)溶解在甲苯(10mL)中，加入化合物INTB-1(296mg,1mmol)、醋酸钯(44.8mg,0.2mmol)、BINAP(124.4mg,0.2mmol)和磷酸钾(636mg,3mmol)。将得到的混合物搅拌回流过夜，待冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，经Pre-TLC(乙酸乙酯：甲醇＝15：1)纯化得到棕色固体化合物3(400mg，产率83％)。
2)将化合物3(200mg,0.42mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，0℃下时加入三氟乙酸(1.5mL)。将得到的混合物在35℃下搅拌30小时。加水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取、碳酸氢钠和盐水洗涤。合并的有机相用硫酸钠干燥，浓缩至干，经Pre-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到黄色固体MED1007-110(120mg，产率80％)。
分子式:C20H14N6O，分子量:354.36
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.551(b,1H),10.822(b,1H),9.559(b,1H),8.818(d,J＝3.2Hz,1H),8.090(m,9H),7.392(m,1H).
MS(ESI)m/z:355.4[M+1]+.
实施例61 本发明化合物的体外抗肿瘤细胞增殖研究
通过CCK-8检测试剂盒，检测本发明的12个候选化合物对3种肿瘤细胞株(U87MG、PC-3、BT474)的增殖半数抑制浓度IC50。
材料和方法
细胞株:
U87MG人恶性胶质母细胞瘤细胞株(中科院细胞库)
PC-3人前列腺癌细胞株(中科院细胞库)
BT474人乳腺癌细胞株(中科院细胞库)
试剂和耗材：
Cell Counting Kit-8(Cat#CK04-13，Dojindo)
96孔培养板(Cat#3599，Corning Costar)
胎牛血清(Cat#10099-141，GIBCO)
培养基(Invitrogen)
台式酶标仪SpectraMax M5Microplate Reader(Molecular Devices)
侯选化合物:：由Medicilon化学部提供.
实验步骤
3.1试剂配制
培养基的配制
细胞系 培养基
U87MG EMEM+1mM sodium pyruvate+1.5g/L NaHCO3+10％FBS
PC-3 F12K+10％FBS
BT474 Hybri care+10％FBS
研究化合物用DMSO溶解，使终浓度为10mM。
3.2细胞培养
a)收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，
b)调整细胞浓度至合适浓度，接种96孔板，每孔接种100μl细胞悬液。
c)细胞在37℃，100％相对湿度条件下，5％CO2培养箱中孵育24小时。
3.3IC50实验
a)收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度(依照细胞密度优化试验结果确定)，接种96孔板，每孔加100μl细胞悬液。细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24小时。
b)用培养基将待测化合物稀释至500μM后，梯度稀释8次。按25μl/孔加入细胞。化合物终浓度从100μM至0μM，4倍稀释，共10个浓度点。
c)细胞置于37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中，孵育72小时。
d)吸弃培养基，加入含10％CCK-8的完全培养基置于37℃培养箱中孵育2～4小时。
e)轻轻震荡后，在SpectraMax M5Microplate Reader上测定450nm波长处的吸光度，以650nm处吸光度作为参比，计算抑制率。
3.4数据处理
肿瘤细胞生长抑制率％＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100％
其中，As:样品的OA(细胞+CCK-8+待测化合物)；Ac:阴性对照的OA(细胞+CCK-8+DMSO)；Ab:阳性对照的OA(培养基+CCK-8+DMSO)
实验结果
MED1007系列化合物包括-51,-63,-91,-101,-104,-105,-108,-109S,-115,XC-302、Wortmannin(渥曼青霉素))对U87MG，PC-3&BT474的细胞毒作用，IC50s(μM)结果见表1。
表1
由表1可见，本发明的化合物具有抑制肿瘤细胞增殖的作用。
实施例62 本发明化合物对PDGFRβ酶的抑制活性研究
检测的抑制效率，同时选取以Staurosporine(十字孢碱)为阳性对照药物，研究MED1007系列待测化合物在10μM，1μM浓度时对PDGFRβ酶的抑制活性，其中，每组研究设置三复孔检测。
应用HTRF kinEASE TK kit检测staurosporine对PDGFRβ的半数抑制浓度以及10个待测化合物在10μM和1μM对PDGFRβ酶活性的抑制率，实验结果参见表3：待测化合物在10μM和1μM时对PDGFRβ的抑制率。
材料和仪器
2104EnMultilabel Reader(PerkinElmer)
OptiPlate-384，White Opaque 384-well MicroPlate(Cat.6007290,PerkinElmer)
HTRF kinEASE TK(Cat.62TK0PEC,Cisbio)
PDGFRβenzyme(Cat.P3082,Invitrogen)
ATP 10mM(Cat.PV3227,Invitrogen)
DTT 1M(Cat.D5545,Sigma)
MgCl21M(Cat.M8266 Sigma)
MnCl21M
待测化合物
实验步骤
1.试剂配制
表2
1×PDGFRβEnzymatic Buffer:
1mL 1×Kinase Buffer中含有200μL 5×Enzyme buffer,5μL 1M MgCl2,1μL1M DTT,1μL 1M MnCl2,20μL 2500nM SEB,773μL ddH2O.
2.5×TK-Substrate/ATP混合液
TK-Substrate和ATP的具体浓度见表2。
用1×PDGFRβKinase Buffer稀释TK-Substrate和ATP至反应浓度的2.5倍。
5×Enzyme工作液
用1×PDGFRβkinase buffer配制5×PDGFRβ酶工作液。
4×Sa-XL665工作液
Sa-XL665在反应中的浓度参见表1。用Detection Buffer配制4×Sa-XL665工作液。
4×TK-Ab-cryptate工作液
用Detection Buffer将TK-Ab-Cryptate稀释100倍作为工作液。
实验结果见表3.
表3
由表3可见，本发明的化合物具有抑制PDGFRβ酶的作用。
实施例63 本发明化合物对PC-3细胞Akt(Ser473)磷酸化水平的抑制活性研究
采用Cisbio HTRF phospho Akt(Ser473)cell-based assay检测试剂盒研究本发明化合物对PC-3细胞Akt(Ser473)磷酸化水平的抑制活性。
材料和方法
细胞株:PC-3前列腺癌细胞系(中科院细胞库)，采用培养基(F12K+10％FBS)培养。
试剂和耗材：
2104 EnMultilabel Reader(PerkinElmer)
OptiPlate-384，White Opaque Low Volume 384-well MicroPlate(Cat.3674,CORNING)
HTRF Phospho Akt(Ser473)cell-based assay kit(Cat.64AKSPEG,500test,CISBIO)
96孔培养板(Cat#3599，Corning Costar)
胎牛血清(Cat#10099-141，GIBCO)
F12K培养基(Invitrogen)
hEGF(Cat.9644-0.2mg,SIGMA)
实验步骤
3.1试剂配制
a)刺激剂的配制：
hEGF用10mM乙酸配制成100ug/ml的储备液，用不含血清的培养基稀释至200ng/ml，每个待刺激孔加入50ul.
b)完全裂解液的配制：
4×Lysis Buffer用ddH2O稀释4倍后配成1×Lysis Buffer.
100×Blocking Reagent用1×Lysis Buffer稀释100倍。
c)检测液的配制：
20×Anti-Phospho-Akt用检测缓冲液(Detection Buffer)稀释20倍。
20×Anti-Akt用检测缓冲液(Detection Buffer)稀释20倍。
d)待测化合物的配制
用DMSO稀释化合物的工作浓度为检测浓度的100倍。
实验方法
细胞培养
收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞；
调整细胞浓度至合适浓度，接种96孔板，每孔接种50μl细胞悬液；
细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育4h以上小时；
将细胞板从培养箱取出，轻轻的吸走，并迅速加入50ul无血清的F12K培养基。放入培养箱过夜培养。
加药处理
将化合物用DMSO进行线性梯度稀释。
取0.5ul化合物加入试验孔，震荡器上混匀，室温孵育2h。
活化刺激处理
每个试验孔加入50μl配好的hEGF溶液，其终浓度为100ng/ml.阴性对照孔加入50μl不含血清的培养基。
震荡器上混匀，室温孵育15min。
裂解细胞：
用排枪吸走96孔板里的液体或者轻轻扣掉上清。迅速加入配制好的完全裂解液50μl每孔。
震荡器上混匀，室温裂解30min。
转移加样：
从96孔板里转移16μl细胞裂解液到白色低体积384孔板内，加入配好的两对检测抗体。震荡器上混匀，室温孵育4h后检测读数。实验结果见表4.
表4
由表4可见，本发明的化合物对PC-3细胞Akt(Ser473)磷酸化水平具有抑制作用，尤其是MED1007-108和MED1007-51。
实施例64 本发明化合物对PI 3kα，PI 3kδ和PI 3kγ的抑制活性研究
本发明化合物对PI 3kα，PI 3kδ和PI 3kγ的抑制活性研究。选取2到3个浓度进行初筛，分别计算相应浓度的化合物对酶的活性抑制率，通过初筛选取活性较好的化合物进行IC50测试。
材料和仪器
EnVision Multilabel Plate Reader(PerkinElmer)
384孔不透明黑板(Cat.6007279,PerkinElmer)
PI 3-Kinase(human)HTRFTM Assay kit(Cat.33-017,Millipore)
4×Reaction Buffer(Cat.33-002,Millipore)
PIP2 1mM(Cat.33-004,Millipore)
Stop A(Cat.33-006,Millipore)
Stop B(Cat.33-008,Millipore)
DM A(Cat.33-010,Millipore)
DM B(Cat.33-012,Millipore)
DM C(Cat.33-014,Millipore)
PI 3kγ(Biology,Medicilon)
PI 3kα(Cat.14-602,Millipore)
PI 3kδ(Cat.14-604,Millipore)
ATP 10mM(Cat.PV3227,Invitrogen)
DTT 1M(cat.D5545,Sigma)
待测化合物
试剂配制
1.33×Reaction Buffer
4×Reaction Buffer(Cat.33-002,Millipore)用ddH2O稀释至1.33×，并加入1M DTT使其终浓度为6.67mM。例如取500μL 4×Reaction Buffer，加入10μLDTT，加水至1.5mL。
4×化合物工作液
待测化合物用DMSO溶解至1mM作为储存液，各取2μL加入48μL ddH2O中，得到40μM含4％DMSO的化合物溶液，混匀后各吸取3μL加入27μL 4％DMSO(in ddH2O)得到4μM化合物溶液。每个稀释溶液各取5μL加入384孔板中，这样在最后的20μL激酶反应体系中化合物的终浓度就分别是10μM和1μM并含有1％DMSO。IC50测试时化合物稀释方法与初筛类似。
2×PIP2工作液
用1.33×reaction buffer配制2×PIP2工作液，使其终浓度为20μM。
2×PIP2/激酶工作液
两种酶的浓度优化已在之前的工作中完成，
PI 3kγ激酶的筛选浓度：80ng/well,
PI 3kα激酶的筛选浓度：8ng/well。
PI 3kδ激酶的筛选浓度：2ng/well。
用2×PIP2工作液稀释激酶，激酶工作液的浓度为筛选浓度的2倍。
无激酶对照(可视为100％抑制)
即2×PIP2工作液。
4×ATP工作液
10mM的ATP用1.33×reaction buffer稀释至400μM。在20μL激酶反应体系中，ATP的浓度为100μM。
终止液
Stop A和Stop B按3：1的比例混合，室温放置2小时后可用。
检测液
DM C，DM A和DM B按照18：1：1的比例混合，室温放置2小时后可用。
实验结果
待测化合物在10μM和1μM时对PI3K alpha的抑制率，请参见表5。待测化合物在10μM和1μM时对PI3K gamma的抑制率，请参见表6。待测化合物在不同作用浓度下对PI3K delta的抑制率请参见表7～表8。
表5本发明化合物对PI3Kα的抑制率
表6本发明化合物对PI3Kγ的抑制率
表7本发明化合物对PI3Kδ的抑制率
表8待测化合物对PI3K delta的抑制率
从表5、6、7、8可以看出，本发明的1007系列化合物是有效的PI3K抑制剂，不同化合物对PI3K亚型的选择性不尽相同。这些结果显示本发明的化合物可筛选出特异性PI3K抑制剂和泛PI3K抑制剂，具有良好的抗癌活性及选择性。
本发明通过上面的实施例进行举例说明，但是，应当理解，本发明并不限于这里所描述的特殊实例和实施方案。在这里包含这些特殊实例和实施方案的目的在于帮助本领域中的技术人员实践本发明。任何本领域中的技术人员很容易在不脱离本发明精神和范围的情况下进行进一步的改进和完善，因此本发明只受到本发明权利要求的内容和范围的限制，其意图涵盖所有包括在由附录权利要求所限定的本发明精神和范围内的备选方案和等同方案。

Claims (12)

1.2，6-二含氮取代的嘌呤衍生物或其药用盐或水合物，其特征在于，如结构式(I)所示的化合物为：
其中：
R1为未取代C1～C6直链或支链烷基；或由甲氧基、C3～C6环烷基、羟基或氨基取代的C1～C6直链或支链烷基；或未取代C3～C6环烷基；或由羧酸甲酯基或羧酸基取代的C3～C6环烷基；或由甲氧基取代的苯基；未取代吗啉基；未取代哌嗪基；未取代哌啶基；由羟基或酰胺基取代的哌啶基；未取代吡咯烷基；
R2为氢原子；
R3为氢原子、四氢吡喃、三氟乙基或哌啶基；
R4为氢；未取代C1～C6直链烷基；未取代C3～C6环烷基；未取代苯基；由羧酸甲酯基、C1～C6直链烷氧基、双C1～C6直链烷氧基、C1～C6直链烷硫基或卤原子取代的苯基；苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；未取代吗啉基；未取代哌嗪基；或由甲基取代的哌嗪基；
A为氮或氧；但A为氮时，R4≠氢。
2.如权利要求1所述的2，6-二含氮取代的嘌呤衍生物或其药用盐或水合物，其特征在于，R4为甲基、乙基、环戊基甲基、环丙基、苯基、对苯甲酸甲酯基、间苯甲酸甲酯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、间乙氧基苯基、二甲氧基苯基、邻甲硫基苯基、间甲硫基苯基、间氟苯基、对氟苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、吗啉基；哌嗪基；甲基哌嗪基。
3.如权利要求1所述的2，6-二含氮取代的嘌呤衍生物或其药用盐或水合物，其特征在于，如结构式I所示的化合物为下列化合物：
1)N6-环丙基-N2-(4-吗啉喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
2)N6-环丙基-N2-(4-(哌嗪-1-基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
3)N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺；
4)N-(6-环戊氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺；
5)N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-(苯基-1-基)喹啉-6-胺；
6)N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-(苯基-1-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐；
7)N6-环丙基-N2-(4-甲基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二水合二甲磺酸盐
8)N6-环丙基-N2-(4-乙基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二水合二甲磺酸盐
9)N6-环丙基-N2-(4-环丙基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二水合二甲磺酸盐
10)2-(4-(4-甲氧基苯基)喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-醇-甲磺酸盐
11)4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐
12)2-(4-(3-甲氧基苯基)喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-醇-甲磺酸盐
13)4-(3-氟苯基)-N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐
14)4-(4-氟苯基)-N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐
15)4-(3，4-二甲氧基苯基)-N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐
16)2-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-醇-甲磺酸盐
17)N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐
18)N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-胺-甲磺酸盐
19)1-(2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-醇
20)1-(2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-酰胺
21)1-(2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基)环丙烷羧酸甲酯；
22)1-(2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基)环丙烷羧酸；
23)N6-环丙基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6二胺
24)N-(6-苯氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-6-胺
25)N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-6-胺
26)4-(6-(6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)喹啉-4-基)对苯甲酸甲酯
27)4-(6-(6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基)喹啉-4-基)间苯甲酸甲酯
28)N6-环丙基-N2-(4-(3-甲氧基苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
29)N6-环丙基-N2-(4-(4-甲氧基苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
30)N6-环丙基-N2-(4-(3-氟苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
31)N6-环丙基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9-(2，2，2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
32)N6-环丙基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
33)N6-(3-甲氧基丙基)-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
34)N6-(2-甲氧基乙基)-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
35)2-(2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙醇
36)N6-(2-氨乙基)-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
37)N6-环丁基-N2-(4-(3-甲氧基苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
38)N6-环丁基-N2-(4-(4-氟苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
39)3-(2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基-1-醇
40)N6-环丁基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
41)N6-环丙基-N2-(4-(3-乙氧基苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
42)N6-环丙基-N2-(4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
43)N2-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)喹啉-6-基)-N6-环丙烷-9H-嘌呤-2，6-二胺
44)N6-环丙基-N2-(4-(2-甲氧基苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
45)N6-环丙基-N2-(4-(2-(甲硫基)苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
46)N6-环丙基-N2-(4-(3-(甲硫基)苯基)喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
47)N6-环丙基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二铵盐二水合二-甲磺酸盐
48)N-(6-环丁基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺
49)N-(6-环丁基-9H-嘌呤-2-基)-4-苯基喹啉-6-胺
50)N6-(环戊基甲基)-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
51)N6-异丙基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
52)4-苯基-N-(6-(吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺
53)N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)喹啉-6-胺
54)N-(6-(戊基-3-基氧基)-9H-嘌呤-2-基)-4-苯基喹啉-6-胺
55)N6-环戊基-N2-(4-苯基喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
56)N-(6-(环己氧基)-9H-嘌呤-2-基)-4-苯基喹啉-6-胺
57)N-(6-异丙氧基-9H-嘌呤-2-基)-4-苯基喹啉-6-胺二水合二甲磺酸盐
58)N-(6-吗啉-9H-嘌呤-2-基)-4-苯基喹啉-6-胺
59)N-(6-吗啉-9H-嘌呤-2-基)-4-苯基喹啉-6-胺二水合二甲磺酸盐
60)2-(4-苯基喹啉-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-醇。
4.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物由权利要求1～3中的任意一项的化合物或其药用盐或水合物、以及药用辅料组成。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述盐为由有机酸或无机酸得到的酸加合盐，或为由有机碱或无机碱得到的碱加合盐；所述酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、乳酸、柠檬酸。
6.如权利要求4或5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、植入剂或外用制剂。
7.一种如权利要求1～3中的任意一项的化合物或其药用盐或水合物或药物组合物在制备治疗或预防肿瘤疾病药物中的应用。
8.如权利要求7所述的的应用，其特征在于，所述肿瘤疾病为肺癌、肝癌、血癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、软组织肉瘤、尿道癌、前列腺癌、淋巴细胞瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、脊椎肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤。
9.一种如权利要求1～3中任意一项的化合物或其药用盐或水合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)化合物a在对甲苯磺酸、或对甲苯磺酸吡啶盐的催化剂的催化下，先与R3反应，再在三乙胺、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠的去酸剂存在下，在缩合反应温度为20～100℃下与AH-R1缩合制得化合物b；
2)将化合物b和c在催化剂、碱、非质子溶剂作用下在催化偶联反应温度为15～150℃下通过催化偶联反应，及与酸成盐反应后，得到化合物d，
其中：所述的催化偶联反应中，三邻甲苯基膦(P(o-tolyl)3)、三叔丁基膦(P(Bu-t)3)、2，2′-双二苯基膦-1，1′-联萘(BINAP)、1，1′-双二苯基膦二茂铁(DPPF)、双(2-二苯基膦苯基)醚(DPEphos)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)氧杂葱(Xantphos)或配体式1、式2、式3、式4、式5、式6、式7、式8、式9、式10或式11化合物，
所述催化剂为PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Ni(OAc)2或Ni/C的钯或镍过渡金属催化剂；
所述碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯或磷酸三钾；
所述与酸成盐反应在盐酸、硫酸、氢溴酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、乳酸或柠檬酸存在的酸性条件下进行；
3)化合物d用碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中和，制得化合物(I)；
其中，
R1为未取代C1～C6直链或支链烷基；或由甲氧基、C3～C6环烷基、羟基或氨基取代的C1～C6直链或支链烷基；或未取代C3～C6环烷基；或由羧酸甲酯基或羧酸基取代的C3～C6环烷基；或由甲氧基取代的苯基；未取代吗啉基；未取代哌嗪基；未取代哌啶基；由羟基或酰胺基取代的哌啶基；未取代吡咯烷基；
R2为氢原子；
R3为氢原子、2，3-二氢吡喃、三氟乙基或哌啶基；
R4为氢；未取代C1～C6直链烷基；未取代C3～C6环烷基；未取代苯基；由羧酸甲酯基、C1～C6直链烷氧基、双C1～C6直链烷氧基、C1～C6直链烷硫基或卤原子取代的苯基；苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；未取代吗啉基；未取代哌嗪基；或由甲基取代的哌嗪基；
A为氮或氧；但A为氮时，R4≠氢。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，化合物a与R3反应的摩尔比为1∶1～5，化合物a与AH-R1的摩尔比为1∶1～5，缩合反应温度为40～60℃。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，化合物b与化合物c摩尔比为1∶0.5～2；所述催化偶联反应温度为55～120℃或用微波加热反应；所述非质子溶剂为四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、吡啶、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基丙撑脲(DMPV)、甲苯或二甲苯或它们一种或多种组成的混合溶剂。
12.如权利要求9所述的化合物或其药用盐或水合物的制备方法，其特征在于，化合物b与盐酸、硫酸、氢溴酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、乳酸、柠檬酸的摩尔比为1∶1～10。
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