CN1946405A - 9h－嘌呤－2,6－二胺衍生物在治疗增殖性疾病中的应用以及新的9h－嘌呤－2,6－二胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及9H－嘌呤－2，6－二胺化合物及其盐在治疗增殖性疾病中的应用和用于制备治疗所说疾病的药物组合物的应用、包含9H－嘌呤－2，6－二胺化合物的药物制剂、新的9H－嘌呤－2，6－二胺化合物以及制备该新的9H－嘌呤－2，6－二胺化合物的方法。

Description

9H-嘌呤-2，6-二胺衍生物在治疗增殖性疾病中的应用 以及新的9H-嘌呤-2，6-二胺衍生物
本发明的概述
本发明涉及9H-嘌呤-2，6-二胺衍生物在治疗增殖性疾病中的使用方法、用于治疗所说疾病或用于制备治疗所说疾病的药物组合物的包含9H-嘌呤-2，6-二胺衍生物的药物制剂。本发明还涉及新的9H-嘌呤-2，6-二胺衍生物、包含这些9H-嘌呤-2，6-二胺衍生物的药物制剂、用于制备所说新的9H-嘌呤-2，6-二胺衍生物和药物制剂的方法以及用于制备9H-嘌呤-2，6-二胺衍生物的中间体化合物。
背景技术
DNA拓扑异构酶II是一种可以催化DNA中的拓扑学变化的酶(Wang，J.C.， 拓扑异构酶的分子作用：分子学展望(Cellular roles of topoisomerases：a molecular perspective)，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2002；3：430-40)。已经发现其位于所有类型的细胞中并且对细胞活力很重要。其作用包括维持细胞内DNA超螺旋、除去转录和复制复合体构建前和构建后的超螺旋以及断开DNA复制后的子染色体。拓扑异构酶II的作用包括裂解两根DNA链、短暂形成稳定DNA断裂的蛋白-DNA共价键、使另一段双链DNA通过该酶稳定的断裂以及在该催化过程结束时重新封闭断裂(Champoux，J.J.， DNA拓扑异构酶：结构、功能和机理(DNA topoisomerases：structure，function，and mechanism)，Annu.Rev.Biochem.2001；70：369-413)。
因为它的破坏对于增殖的肿瘤细胞而言是致命的，所以以α和β两种亚型存在的拓扑异构酶II是癌症治疗中的重要靶点。
因为增加了在正常条件下仅短暂出现的共价拓扑异构酶II-裂解的DNA复合体的稳定性，所以大多数拓扑异构酶II抑制剂可以杀死肿瘤细胞。共价拓扑异构酶II-裂解的DNA复合体的浓度和/或稳定性的增加触发了许多诱变性和细胞毒性事件，如插入、缺失和非常规重组。这些结果又被识别为DNA损害并且触发了增殖细胞的细胞凋亡。因此，相对于正常细胞而言，被称为拓扑异构酶II毒物的这类化合物可以更有效地杀死表达高拓扑异构酶II水平的细胞(Burden，D.A.，Osheroff，N. 真核细胞拓扑异 构酶II和靶向于该酶的药物的作用机理(Mechanism of action of eukarvotic topoisomerase II and drugs targeted to the enzyme).Biochim.Biophys.Acta.1998；1400：139-54)。在拓扑异构酶II水平低的细胞中，这些分子的效力较低。但是，因为其在表达低拓扑异构酶II水平的正常组织中也可以诱导DNA损害，所以其也可以损害非肿瘤细胞并且因此其具有相对窄的治疗窗。
另一种通过拓扑异构酶II来抑制细胞增殖的策略是在不诱导DNA断裂蓄积的情况下阻断其催化循环。属于这一类的化合物被称为催化抑制剂(Andoh，T.，Ishida，R.， DNA拓扑异构酶II的催化抑制剂(Catalytic inhibitors of DNA topoisomerase II)，Biochim.Biophys.Acta.1998；1400：155-71.)。正如通过不可水解的ATP类似物所证实的那样，竞争性ATP抑制剂可以阻断拓扑异构酶II的活性(Osheroff，N.，Sleton，E.R.，Brutlag，D.L.， DNA topoisomerase II from Drosophyla Melanogaster Relaxation of supercoiled DNA，J.Biol.Chem.1983；258：9536-43)。在存在腺嘌呤-5′-基亚氨基二磷酸酯(ADPNP)的情况下，该酶仍然催化双链DNA传代，但是其不能完成所说的催化循环。因此，由于可以阻断拓扑异构酶的酶活性，所以在拓扑异构酶II的ATP结合位点进行结合的化合物具有抗癌作用。该类抑制剂优于所说毒物的优点为其对正常的非增殖性细胞的毒性降低，这是因为其不会诱导DNA断裂的蓄积，而是仅仅抑制拓扑异构酶II催化循环。因此，设计拓扑异构酶II的竞争性ATP抑制剂是扩大通过这种公认的癌症靶点起作用的抗肿瘤化合物的治疗窗的新策略。
我们现已发现，9H-嘌呤-2，6-二胺残基也可用作设计作为α或β拓扑异构酶II抑制剂的化合物的模板。
一直都需要提供可以抑制拓扑异构酶II并且因此可触发增殖性细胞的细胞凋亡的新类型的化合物。
本发明的一般描述
已经令人吃惊地发现，这里所述的9H-嘌呤-2，6-二胺类化合物，尤其是落入这一类化合物中的新化合物具有药学上有利的性质，特别是可作为竞争性ATP抑制剂或作为α或β拓扑异构酶II的抑制剂。
附图说明
图1：显示了实施例1的化合物对拓扑异构酶II催化的DNA松弛的影响。将质粒pUC18在存在拓扑异构酶II的情况下，在存在或不存在20μM实施例1化合物的情况下进行培养。在指定的时间终止该反应并用琼脂糖凝胶色谱对DNA的拓扑结构进行分析。
本发明的详细描述
本发明特别是涉及用于治疗增殖性疾病，尤其是依赖于拓扑异构酶II活性的增殖性疾病，或用于制造治疗所说疾病的药物组合物的式(I)的9H-嘌呤-2，6-二胺化合物，在所说疾病的治疗中使用式(I)的化合物的方法、用于治疗所说疾病的包含式(I)化合物的药物制剂、用于治疗所说疾病的式(I)的化合物：
其中：
R2是被取代或未被取代的低级烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的二环芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的二环杂芳基；
R′6是H或低级烷基；
R8是H、卤素、低级烷基、低级链烯基、小环烷基、乙酰基、其中R12和R13独立地是H或低级烷基的-NR12R13；
R6是被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的二环芳基、被取代或未被取代的二环杂芳基或被取代或未被取代的脂族残基；或者R6和R′6与N原子一起形成一种被取代或未被取代的杂环基团；
或其可药用的盐。
除非特别指明，否则上下文中所用的一般术语优选在本文所公开的内容中具有下面的含义：
“芳基”是具有6至14个碳原子的单环或二环芳族基团，其可以未被取代或者被一个或多个，优选一或两个取代基所取代，其中所说的取代基如下所述。优选的“芳基”是苯基并且优选的“二环芳基”是萘基；其各自可以被低级烷基(如甲基)；低级烷氧基(如甲氧基)和羟基所取代。
“杂芳基”是包含3-24个，优选6-14个环原子的单-、二-或三-环，其中至少一个或多个，优选一至四个环碳被选自O、N或S的杂原子所代替，如环氧乙基、氮杂环丙烯基、1，2-氧硫杂环戊基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吲哚基、氮杂环丁烷基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、pyranyol、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基和苯并[1，2，5]噻二唑基、thiacumaryl、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、色烯基、异色满基和色满基，这些基团均可以未被取代或者被一个或两个选自下面所列的基团所取代。
所说的“单环杂芳基”优选地选自噻唑基、吡嗪基或吡啶基。所说的“二环杂芳基”优选地选自苯并噻唑基、苯并[1，2，5]噻二唑基、色烯酮基(chromenonyl)和喹啉基。
对于所说的单-或二环杂芳基而言，优选的取代基包括低级烷基(如甲基)；低级烷硫基(如甲硫基)；和羰基。
这里所用的“脂族的”指的是任何以非芳族碳为基础的残基。脂族残基的实例包括烷基、环烷基、二环烷基、三环烷基、链烯基和炔基，其都可以被取代或未被取代。
“烷基”包括低级烷基，优选具有最多10个碳原子，优选1至5个并包括5个碳原子的烷基，并且其可以是直链或支链的；低级烷基优选地是甲基、乙基、丙基，如正-丙基或异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基、直链或支链庚基、直链或支链壬基或直链或支链癸基。烷基优选地是C1至C4-烷基，尤其是甲基、乙基、丙基、2-甲基丙基和叔-丁基。所说的烷基可以未被取代或者被任何下面所定义的取代基所取代，优选地被卤素、羟基、低级烷氧基(如甲氧基)、苯基、低级烷基或被取代的低级烷基(如二苯基甲基)所取代。
“环烷基”指的是具有3至8个环碳原子的C3至C10-环烷基并且可以是例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。环烷基优选地是环庚基、环辛基或环庚基。所说的环烷基可以未被取代或者被下面所定义的任何取代基所取代，优选地被卤素、羟基或C1-C4烷基如甲基所取代。
“小环烷基”指的是具有3至5个环碳原子的C3至C6-环烷基，并且可以是例如，环丙基、环丁基、环丙基。
“二环烷基”指的是由两个环结构组成的C5-C15烷烃衍生物如二环[2.2.1]庚基。该二环烷基可以未被取代或者被任何下面所定义的取代基所取代。
“三环烷基”指的是由三个环结构组成的C5-C20烷烃衍生物，例如金刚烷基。该三环烷基可以未被取代或者被任何下面所定义的取代基所取代。
“链烯基”和“炔基”优选地具有最多7个碳原子，优选地具有1至5并且包括5个碳原子，并且可以是直链或支链的。优选的链烯基包括乙烯基和2-丙烯基(烯丙基)。
“杂环”基团指的是包含1-4个氮、氧或硫原子的杂环(例如哌嗪基、低级烷基-哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、咪唑啉基)。杂环基优选地是在结合环中不饱和、饱和或部分饱和的杂环基团；其具有3-24个，更优选4-16个环原子，其中至少在与式(I)分子的基团相结合的环中有一个或多个，优选1-4个，尤其是一个或两个碳环原子被选自氮、氧和硫的杂原子所代替，所说的结合环优选地具有4-12个，尤其是4-7个环原子；杂芳基可以未被取代或者被一个或多个，尤其是1-4个独立地选自以上“被取代的”下所定义的取代基所取代，尤其是选自吲哚基、苯并呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶子基、哌啶基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基的杂芳基，尤其优选哌嗪基。
上面所定义的芳基、二环芳基、杂芳基、二环杂芳基、脂族基团、烷基、环烷基、二环烷基、三环烷基、链烯基、炔基或杂环基团中的任何一种均可以未被取代或者独立地被最多四个，优选一个、两个或三个选自下面的取代基所取代：卤素(如Cl或Br)；羟基；低级烷基(如C1-C3低级烷基)；可以被这里所定义的任何取代基取代的低级烷基；低级链烯基；低级炔基；低级烷酰基；烷氧基(如甲氧基)；芳基(如苯基或苄基)；被取代的芳基(如氟代苯基或甲氧基苯基)；氨基；单-或二取代的氨基；氨基低级烷基(如二甲基氨基)；乙酰基氨基；氨基低级烷氧基(如乙氧基胺)；硝基；氰基；氰基低级烷基；羧基；被酯化的羧基(如低级烷氧基羰基例如甲氧基羰基)；正-丙氧基羰基或异-丙氧基羰基；烷酰基；苯甲酰基；氨基甲酰基；N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基；氨基甲酸酯；烷基氨基甲酸酯；脒基；胍；脲；脲基；巯基；磺基；低级烷硫基；磺基氨基；磺酰胺；苯磺酰胺；磺酸酯；硫烷基低级烷基(如甲硫基)；磺基氨基；被取代或未被取代的磺酰胺(如苯磺酰胺)；被取代或未被取代的磺酸酯(如氯-苯基磺酸酯)；低级烷基亚磺酰基；苯基亚磺酰基；苯基-低级烷基亚磺酰基；烷基苯基亚磺酰基；低级链烷烃磺酰基；苯基磺酰基；苯基-低级烷基磺酰基；烷基苯基磺酰基；卤代-低级烷基巯基；卤代-低级烷基磺酰基；如尤其是三氟甲磺酰基；膦酰基(-P(＝O)(OH)2)；羟基-低级烷氧基磷酰基或二-低级烷氧基磷酰基；被取代的脲(如3-三氟-甲基-苯基脲)；烷基氨基甲酸酯或氨基甲酸酯(如乙基-N-苯基-氨基甲酸酯)或-NR4R5(其中R4和R5可以相同或不同并且独立地是H；低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)；或R4和R5和N原子一起形成一种包含1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-员杂环(例如哌嗪基、吡嗪基、低级烷基-哌嗪基、吡啶基、吲哚基、噻吩基、噻唑基、N-甲基哌嗪基、苯并噻吩基、吡咯烷基、哌啶子基或咪唑啉基)，其中该杂环可以被这里所定义的任何取代基所取代)。
对于上面的基团而言，优选的取代基包括甲基、叔-丁基、甲氧基、噻唑基、甲硫基、羰基、羟基、苯基、被取代的苯基、氟代苯基、吡啶基和吡嗪基。
在化合物、盐、药物制剂、疾病等使用复数形式的情况中，其还包括单数的化合物、盐等。
这些盐尤其是式(I)化合物的可药用盐。
该类盐有例如由具有碱性氮原子的式(I)的化合物形成的酸加成盐，优选地为与有机或无机酸形成的酸加成盐，尤其是可药用的盐。适宜的无机酸有例如，氢卤酸，如盐酸、硫酸、或磷酸。适宜的有机酸有例如，羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸，如谷氨酸或天门冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、苦杏仁酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或其它有机质子酸，如抗坏血酸。
在存在带负电的基团，如羧基或磺基的情况中，这些盐还可以是与碱形成的盐，例如金属盐或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或适当的有机胺，如一元叔胺，例如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺、或杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪形成的盐。
当在同一个分子中存在碱性基团和酸性基团时，式(I)的化合物还可以形成内盐。
对分离或纯化而言，还可以使用不可药用的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗应用而言，仅使用可药用的盐或游离化合物(在可用于药物制剂形式中的情况中)，并且因此优选这些盐。
由于游离形式的化合物以及其盐(包括可用作中间体，例如用于对所说化合物进行纯化或鉴定的中间体的这些盐)、互变异构体或互变异构混合物以及其盐形式的这些化合物之间存在密切的联系，所以在上下文中只要涉及所说的化合物，尤其是式(I)的化合物，应当清楚的是，只要适合和方便并且如果没有特别说明，其还涉及这些化合物，尤其是式(I)化合物相应的互变异构体、这些化合物，尤其是式(I)化合物的互变异构混合物、或这些物质中任何一种的盐。
在提及“化合物…、其互变异构体；或其盐”等的情况中，其指的是“化合物…、其互变异构体、或该化合物或其互变异构体的盐”。
任何不对称碳原子都可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选地以(R)-或(S)-构型存在。如果可能的话，位于具有饱和键的环原子上的取代基可以以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。因此，所说的化合物可以以异构体混合物形式存在或者优选地为纯异构体形式，优选地为对映异构体纯的非对映异构体或纯对映异构体的形式。
本发明优选的实施方案
在下面优选的实施方案中，可以用上下文所提供的相应的更特定的定义代替一般表述，从而得到本发明更优选的实施方案。
优选的是式(I)化合物或其可药用盐的用途，其中被治疗的疾病是依赖于拓扑异构酶II的增殖性疾病。
本发明尤其是涉及式(I)的化合物或其可药用的盐、以及式(I)的化合物在治疗增殖性疾病中的应用或用于制备治疗增殖性疾病的药物制剂的应用：
其中：
R2是被取代或未被取代的低级烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的二环芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的二环杂芳基；
R′6是H或低级烷基；
R8是H、卤素、低级烷基、低级链烯基、小环烷基、乙酰基、其中R12和R13独立地是H或低级烷基的-NR12R13；
R6是被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的二环芳基、被取代或未被取代的二环杂芳基或被取代或未被取代的脂族残基；或者R6和R′6与N原子一起形成一种被取代或未被取代的杂环基团。
在本发明的一个实施方案中，R2是被R′2取代的芳基或杂芳基，其中R′2是H或下式的增溶基团：
                      -X-Y-A
其中X是O、S、-(CH2)n-、NH或N(低级烷基)；
Y是-(CH2)n-；
n是1-4，优选地是2-3；且
A是NR10R11，其中R10和R11独立地是H或C1-C3低级烷基，如甲基、乙基或丙基，或者R10和R11与氮原子一起形成一种包含1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-员杂环(例如吗啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)。
在一个优选的实施方案中，A是
Figure A20058001211900241
其中X的定义如上所述。
在另一个实施方案中，R2是被上面所定义的R′2取代的苯并噻唑基或萘基。这种实施方案的R2的实例包括：
在另一个实施方案中，本发明还涉及如下式(I)的化合物或其可药用的盐以及其在治疗增殖性疾病中的应用或用于制备药物制剂的应用，其中：
R2是被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的二环芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的二环杂芳基；
R′6是H或低级烷基；
R8是H、卤素、低级烷基、低级链烯基、小环烷基、乙酰基、其中R12和R13独立地是H或低级烷基的-NR12R13；
R6是被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的二环芳基、被取代或未被取代的二环杂芳基或被取代或未被取代的脂族残基；或者R6和R′6与N原子一起形成一种被取代或未被取代的杂环基团。
本发明还涉及如下式(I)的化合物或其可药用的盐以及式(I)的化合物在治疗增殖性疾病中的应用或用于制备治疗增殖性疾病的药物制剂的应用，其中：
R2是被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的二环芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的二环杂芳基；
R′6是H或低级烷基；
R8是H、卤素、低级烷基、低级链烯基、小环烷基、乙酰基、其中R12和R13独立地是H或低级烷基的-NR12R13；
R6是二环烷基、三环烷基或杂芳基，它们都可以被取代或未被取代，优选地被杂芳基所取代。
在另一个实施方案中，本发明还涉及如下的式(I)化合物或其可药用的盐，以及式(I)的化合物在治疗增殖性疾病中的应用或用于制备治疗增殖性疾病的药物制剂的应用或者尤其是在对温血动物，尤其是人进行诊断或治疗性处理中的应用，其中：
R2是被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的二环芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的二环杂芳基；
R′6是H或低级烷基；
R8是H、卤素、低级烷基、低级链烯基、小环烷基、乙酰基、其中R12和R13独立地是H或低级烷基的-NR12R13；
R6是被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的二环芳基、被取代或未被取代的二环杂芳基，或烷基、环烷基、二环烷基、三环烷基、链烯基和炔基，它们都可以被取代或未被取代；或者R6和R′6与N原子一起形成一种被取代或未被取代的杂环基团。
本发明还涉及如下的式(I)化合物或其可药用的盐以及其应用，其中：
R2是苯基；被噻唑基取代的苯基；苯并噻唑基；被低级烷基如甲基或叔-丁基取代的或被低级烷硫基如甲硫基取代的苯并噻唑基；喹啉基；被甲基取代的喹啉基；萘基；吲哚基；苯并[1，2，5]噻二唑基；色烯基；色烯-2-酮或氨基色烯-2-酮；
R′6是H或低级烷基；
R8是卤素、环丙基、环戊基、2-甲基丙基、甲基、乙基、叔-丁基、乙烯基、烯丙基、乙酰基、-NHMe或-NH2；
R6是环庚基；环辛基；环庚基；环己基或被羟基取代的环己基；金刚烷基；二环[2.2.1]庚基；苯基或被低级烷氧基，例如甲氧基取代的苯基；喹啉基；低级烷基如叔-丁基；2，2，2-三氟-1-甲基-乙基-；甲基或被二苯基取代的甲基；乙基或被甲基和氟代苯基取代的乙基，例如2-(氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基；丙基或被甲基或羟基取代的丙基例如1，1-二甲基丙基或1-羟基-2-甲基-丙-2-基；低级脂族酯例如3-基-丁酸乙酯或酰胺3-基-丁酰胺；
R6R′6N是被吡啶或吡嗪取代的哌嗪基；或吡咯烷-1-基例如2-甲基-吡咯烷-1-基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的式(I)化合物或其可药用的盐以及其在治疗增殖性疾病中的应用或用于制备药物制剂的应用，其中：
R2是苯基；被噻唑基取代的苯基；苯并噻唑基；被低级烷基如甲基或叔-丁基取代或者被低级烷硫基如甲硫基取代的苯并噻唑基；喹啉基；被甲基取代的喹啉基；萘基；吲哚基；苯并[1，2，5]噻二唑基；色烯基；色烯-2-酮或氨基色烯-2-酮；
R′6是H或低级烷基；
R8是低级烷基或小环烷基；
R6是环庚基；环辛基；环庚基；环己基或被羟基取代的环己基；金刚烷基；二环[2.2.1]庚基；苯基或被低级烷氧基，例如甲氧基取代的苯基；喹啉基；低级烷基如叔-丁基；2，2，2-三氟-1-甲基-乙基-；甲基或被二苯基取代的甲基；乙基或被甲基和氟代苯基取代的乙基，例如2-(氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基；丙基或被甲基或羟基取代的丙基例如1，1-二甲基丙基或1-羟基-2-甲基-丙-2-基；低级脂族酯例如3-基-丁酸乙酯或酰胺3-基-丁酰胺；
R6R′6N是被吡啶或吡嗪取代的哌嗪基；或吡咯烷-1-基例如2-甲基-吡咯烷-1-基。
本发明还涉及式(II)的新型中间体：
Figure A20058001211900271
其中R′6和R6的定义如上所述，R8是H或低级烷基、小环烷基，或者R8的定义如上所述，并且Y是选自氯、溴或碘，优选氯的保护基团，前提是如果R8是H则R6不能是二环[2.2.1]庚-2-基胺、甲氧基苯基或苯基。R6优选地是环庚基、环辛基、环己基、金刚烷基、2-甲基-丙醇、喹啉基、叔-丁基、1-羟基-甲基丙基、4-羟基-环己基、C，C-二苯基甲基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、2-甲基-吡咯烷-1-基、3-基-丁酰胺或3-基-丁酸乙酯。
本发明还涉及式(III)的新型中间体：
Figure A20058001211900272
其中R2、R8、R′6和R6的定义如上所述并且R9是一种保护基团。优选地，R2是喹啉基、甲基-喹啉基、苯并噻唑基、甲基苯并噻唑基、叔-丁基苯并噻唑基、萘基、6-甲氧基-萘-2-基、6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-2-基、2-甲基-1-BOC-吲哚-5-基、1-BOC-吲哚-5-基和2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并噻唑-6-基；R8是H、乙基、异丙基、环丙基、环戊基、2，4-二甲氧基-苄基氨基、(2，4-二甲氧基-苄基)-甲基-氨基和1-乙氧基乙烯基；R′6是氢；R6是叔-丁基或环庚基并且R9是四氢吡喃基或二-(4-甲氧基-苯基)-甲基。
本发明还涉及式(IV)的新型中间体：
Figure A20058001211900273
其中Y、R8、R9、R′6和R6的定义如上所述。优选地，R8是H、乙基、异丙基、环丙基、环戊基、2，4-二甲氧基-苄基氨基、(2，4-二甲氧基-苄基)-甲基-氨基和1-乙氧基乙烯基；R9是四氢吡喃基或二-(4-甲氧基-苯基)-甲基；R′6是氢且R6是C，C-二苯基甲基、叔-丁基或环庚基。
本发明还涉及式(V)的新型中间体：
Figure A20058001211900281
其中R8和Y的定义如上所述，R8优选地是低级烷基如甲基或乙基；或小环烷基如环丙基或环戊基。R是低级烷基，例如甲基或乙基。
本发明还涉及选自下列的化合物：
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-环庚基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-环庚基-N*2*-(4-噻唑-2-基-苯基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-环庚基-N*2*-喹啉-6-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
2-[2-(苯并噻唑-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-2-甲基-丙-1-醇；
N*6*-金刚烷-2-基-N*2*-苯并噻唑-6-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-二环[2.2.1]庚-2-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-环辛基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-(3-甲氧基-苯基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
4-[2-(苯并噻唑-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-环己醇；
N*2*，N*6*-二-喹啉-6-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-二苯甲基-N*2*-苯并噻唑-6-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-苯基-N*2*-喹啉-6-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-二苯甲基-N*2*-喹啉-6-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-萘-2-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-(2-甲基-喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-(2-叔-丁基-苯并噻唑-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-N*6*-叔-丁基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-(6-甲氧基-萘-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-[6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-2-基]-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-(1H-吲哚-5-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-叔-丁基-8-甲基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-环庚基-8-甲基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-叔-丁基-8-乙基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-8-乙基-N*6*-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
苯并噻唑-6-基-[8-乙基-6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺；
3-[2-(苯并噻唑-6-基氨基)-8-乙基-9H-嘌呤-6-基氨基]-丁酰胺；
3-[2-(苯并噻唑-6-基氨基)-8-乙基-9H-嘌呤-6-基氨基]-丁酸乙酯；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-叔-丁基-8-丙基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-叔-丁基-8-异丙基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-叔-丁基-8-环戊基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
6-(6-叔-丁基氨基-8-乙基-9H-嘌呤-2-基氨基)-色烯-2-酮；
N*6*-叔-丁基-8-乙基-N*2*-(2-甲硫基-苯并噻唑-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-8-乙基-N*2*-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并噻唑-6-基]-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-8-异丙基-N*2*-{1-亚甲基-3-[5-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-噻唑-4-基]-烯丙基}-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-8-环丙基-N*2*-{1-亚甲基-3-[5-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-噻唑-4-基]-烯丙基}-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-8-环戊基-N*2*-{1-亚甲基-3-[5-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-噻唑-4-基]-烯丙基}-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-叔-丁基-8-环丙基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-叔-丁基-9H-嘌呤-2，6，8-三胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-萘-2-基-9H-嘌呤-2，6，8-三胺；
N*6*-叔-丁基-N*8*-甲基-N*2*-萘-2-基-9H-嘌呤-2，6，8-三胺；
1-[2-(苯并噻唑-6-基氨基)-6-叔-丁基氨基-9H-嘌呤-8-基]-乙酮；
N*6*-叔-丁基-N*2*-喹啉-6-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-N*6*-叔-丁基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-N*6*-环庚基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-环庚基-N*2*-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-(1，1-二甲基-丙基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-(1，1-二甲基-丙基)-N*2*-喹啉-6-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-N*6*-(1，1-二甲基-丙基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-(1，1-二甲基-丙基)-N*2*-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-N*2*-喹啉-6-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-N*6*-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-N*2*-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
苯并噻唑-6-基-[6-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺；
苯并噻唑-6-基-[6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺；
[6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-2-基]-喹啉-6-基-胺；
苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-[6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺；
(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-[6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺；
喹啉-6-基-[6-(2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-叔-丁基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-环庚基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-环庚基-N*2*-喹啉-6-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
2-[2-(苯并噻唑-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-2-甲基-丙-1-醇；
8-溴-N*6*-叔-丁基-N*2*-萘-2-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-萘-2-基-8-乙烯基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
8-烯丙基-N*6*-叔-丁基-N*2*-萘-2-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-8-甲基-N*2*-萘-2-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-8-乙基-N*2*-萘-2-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-8-异丁基-N*2*-萘-2-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；以及其可药用的盐。
此外，本发明还涉及选自下列的化合物：
(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-环庚基-胺；
2-(2-氯-9H-嘌呤-6-基氨基)-2-甲基-丙-1-醇；
金刚烷-2-基-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-胺；
(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-环辛基-胺；
4-(2-氯-9H-嘌呤-6-基氨基)-环己醇；
(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-喹啉-6-基-胺；
二苯甲基-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-胺；
N*6*-二苯甲基-N*2*-喹啉-6-基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-叔-丁基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-萘-2-基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-(2-甲基-喹啉-6-基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-(2-叔-丁基-苯并噻唑-6-基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-环庚基-N*2*-喹啉-6-基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-N*6*-叔-丁基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-(6-甲氧基-萘-2-基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-[6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-2-基]-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-胺；
5-{9-[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-6-叔-丁基氨基-9H-嘌呤-2-基氨基}-2-甲基-吲哚-1-甲酸叔-丁酯；
9-[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-N*6*-叔-丁基-N*2*-(1H-吲哚-5-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
9-[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-N*6*-叔-丁基-8-乙基-N*2*-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并噻唑-6-基]-9H-嘌呤-2，6-胺；
N*6*-叔-丁基-8-乙基-N*2*-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并噻唑-6-基]-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-8-异丙基-N*2*-{1-亚甲基-3-[5-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-噻唑-4-基]-烯丙基}-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-8-环丙基-N*2*-{1-亚甲基-3-[5-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-噻唑-4-基]-烯丙基}-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-8-环戊基-N*2*-{1-亚甲基-3-[5-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-噻唑-4-基]-烯丙基}-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-叔-丁基-8-环丙基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-叔-丁基-N*8*-(2，4-二甲氧基-苄基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6，8-三胺；
N*6*-叔-丁基-N*8*-(2，4-二甲氧基-苄基)-N*2*-萘-2-基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6，8-三胺；
N*6*-叔-丁基-N*8*-(2，4-二甲氧基-苄基)-N*8*-甲基-N*2*-萘-2-基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6，8-三胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-叔-丁基-8-(1-乙氧基-乙烯基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
叔-丁基-(2-氯-8-甲基-9H-嘌呤-6-基)-胺；
(2-氯-8-甲基-9H-嘌呤-6-基)-环庚基-胺；
叔-丁基-(2-氯-8-乙基-9H-嘌呤-6-基)-胺；
(2-氯-8-乙基-9H-嘌呤-6-基)-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-胺；
2-氯-8-乙基-6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤；
3-(2-氯-8-乙基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丁酰胺；
3-(2-氯-8-乙基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丁酸乙酯；
叔-丁基-(2-氯-8-丙基-9H-嘌呤-6-基)-胺；
叔-丁基-(2-氯-8-异丙基-9H-嘌呤-6-基)-胺；
叔-丁基-(2-氯-8-环戊基-9H-嘌呤-6-基)-胺；
叔-丁基-(2-氯-8-环丙基-9H-嘌呤-6-基)-胺；
二苯甲基-[2-氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺；
叔-丁基-[2-氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺；
[2-氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-环庚基-胺；
{9-[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-2-氯-9H-嘌呤-6-基}-叔-丁基-胺；
{9-[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-2-氯-8-乙基-9H-嘌呤-6-基}-叔-丁基-胺；
叔-丁基-[2-氯-8-乙基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺；
叔-丁基-[2-氯-8-异丙基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺；
叔-丁基-[2-氯-8-环丙基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺；
叔-丁基-[2-氯-8-环戊基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺；
叔-丁基-[2-氯-8-环丙基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺；
N*6*-叔-丁基-2-氯-N*8*-(2，4-二甲氧基-苄基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6，8-二胺；
N*6*-叔-丁基-2-氯-N*8*-(2，4-二甲氧基-苄基)-N*8*-甲基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6，8-二胺；
叔-丁基-[2-氯-8-(1-乙氧基-乙烯基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺；
9-[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-2，6-二氯-9H-嘌呤；
N-(4-氨基-2，6-二氯-嘧啶-5-基)-亚氨基乙酸乙酯；
N-(4-氨基-2，6-二氯-嘧啶-5-基)-亚氨基丙酸乙酯；
N-(4-氨基-2，6-二氯-嘧啶-5-基)-亚氨基丁酸甲酯；
N-(4-氨基-2，6-二氯-嘧啶-5-基)-2-甲基-亚氨基丙酸乙酯；
N-(4-氨基-2，6-二氯-嘧啶-5-基)-环戊烷甲亚胺酸乙酯；
N-(4-氨基-2，6-二氯-嘧啶-5-基)-环丙烷甲亚胺酸乙酯；
6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-2-基胺；
4-[2-(6-溴-萘-2-基氧基)-乙基]-吗啉；
5-氨基-2-甲基-吲哚-1-甲酸叔-丁酯；
2-甲基-5-硝基-吲哚-1-甲酸叔-丁酯；
2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并噻唑-6-基胺；
2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-6-硝基-苯并噻唑；
[8-溴-2-氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-叔-丁基-胺；
8-溴-2，6-二氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤；和
2，6-二氯-8-(1-乙氧基-乙烯基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤。
本发明还涉及上述中间体在制备式(I)化合物的方法中的应用。
在随后提及术语“应用”时，在适宜和方便时，如果没有特别说明，则其分别包括任何一种或多种本发明的下述实施方案：在治疗增殖性疾病，尤其是依赖于拓扑异构酶II活性的这些疾病中的应用、用于制备治疗所说疾病的药物组合物的应用、用于治疗所说疾病的包含9H-嘌呤-2，6-二胺衍生物的药物制剂和用于治疗所说疾病的9H-嘌呤-2，6-二胺衍生物。被治疗的并且因此对于式(I)化合物的“应用”是优选的疾病特别是选自增殖性疾病，更尤其是依赖于拓扑异构酶II活性的疾病。
在本发明的广义上，增殖性疾病包括过度增殖性情况，如白血病、增生、纤维变性(尤其是肺纤维变性，但是也可以是其它类型的纤维变性，如肾纤维变性)、血管生成、牛皮癣、动脉粥样硬化和血管平滑肌增生，如血管成形术后的狭窄或再狭窄。增殖性疾病还包括拓扑异构酶II活性水平低的肿瘤。
十分优选地是一种治疗增殖性疾病，优选良性或尤其是恶性肿瘤的方法，所说的疾病更优选地是脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌(尤其是胃的肿瘤)、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌(尤其是SCLC)、阴道癌、甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤、或颈和头部的肿瘤、以及表皮过度增生，尤其是牛皮癣、前列腺增生、瘤形成，尤其是上皮特性的瘤形成，优选乳癌或白血病。最优选的是过度表达ErbB-2和拓扑异构酶II水平低的乳房肿瘤。
式(I)的化合物能使得肿瘤消退并可以防止肿瘤转移瘤形成和转移瘤(也包括微小转移瘤)的生长。此外，其还可用于表皮过度增生(例如牛皮癣)、前列腺增生和用于治疗瘤形成，尤其是上皮特性的瘤形成，例如乳癌。
式(I)的化合物具有有价值的药理学性质并可用于治疗增殖性疾病。
如下那样测量对拓扑异构酶II的抑制作用：
纯化的人拓扑异构酶IIα购自Professor Neil Osheroff(VanderbiltUniversity-Nashville，TN，USA)。
将pUC18(Stratagene)质粒引入到大肠杆菌XL-1(Stratagene)中并根据制造商的指导用HiSpeed质粒纯化试剂盒(Qiagen)对其进行纯化。用分光光度计测量(OD260/OD280比)和琼脂糖凝胶对该DNA制剂的纯度进行评估。
孔雀石绿试剂的制备：
将三体积用水稀释的0.045％的孔雀石绿(Sigma，目录号M-9636)在室温下与一体积用4N HCl稀释的4.2％的钼酸铵(Axon Lab AG，目录号A-2246)一起搅拌20分钟。在混合后，加入TritonX-100(Merck，目录号1.12298)至0.01％的终浓度。将该溶液用0.2μm滤器过滤并将其在室温下储存于黑暗中。
ATP酶试验：
通过用酸性钼酸盐和孔雀石绿测量在拓扑异构酶II催化循环期间释放产生的无机磷酸盐来对ATP水解进行监测(Lanzetta等人， 改善了的用于 测量纳摩尔量无机磷酸盐的试验(An improved assay for nanomole amounts of inorganic phosphate)，Anal Biochem 1979；100：95-7)。简单地讲，将人拓扑异构酶IIα在37℃下在90μl反应缓冲液(10mM Tris.HCl pH7.9，175mM KCl，1mM EDTA，2mM DTT，5mM MgCl2，2.5％甘油)中在存在所示数量pUC18和DMSO的情况下在F96 maxisorp Nunclmmuno板(Nunc)中预培养10分钟。通过以所示浓度加入10μl ATP来开始该反应并使该反应在恒定搅拌的情况下在37℃下进行30分钟。通过加入200μl钼酸盐/孔雀石绿溶液来终止该反应并立即在630nm下测量其吸光度。对于各ATP浓度而言，在不存在蛋白的情况下测量OD630值(背景)，并从存在酶的情况下获得的值中减去该值。用使用无机磷酸盐的标准曲线来测定在反应期间所产生的无机磷酸盐的量并确保该测量位于该试验的线性范围内。所说酶的动力学参数是由不同ATP浓度下初始速率的测量结果(至少一式两份)进行测定的。用GraFit(Erithacus软件)对该数据进行分析。
在10μM的浓度下对这些化合物进行试验来测定其抑制TOPO II ATP酶活性的抑制潜能％。
为了测定IC50，在覆盖了0％至100％抑制的所选择的试验化合物的不同浓度下重复该方法并且用常规方式由浓度-抑制曲线测定各化合物对拓扑异构酶II产生50％抑制所需的浓度(IC50)。
例如，下文实施例1、15、22和25的化合物分别具有8.4μM、3.3μM、1.8μM和2.1μM的IC50值。实施例27、35和36在ATP酶试验中分别具有0.6μM、2.8μM和0.9μM的IC50值。
DNA松弛试验：
将人拓扑异构酶IIα(45ng)在37℃下、在15μl反应缓冲液(10mMTris.HCl pH 7.9，175mM KCl，1mM EDTA，2mM DTT，5mM MgCl2，2.5％甘油)中、在存在600ng pUC18和3％DMSO的情况下在0.5mleppendorf中预培养5分钟。通过加入5μl 1.6mM ATP来开始该反应并使其在37℃下进行反应。在第2、4、6和8分钟时，通过加入3.3μl终止反应液(包含100mM EDTA和0.5％SDS的蓝色/橙色填充染料(Blue/Orangeloading dye)(Promega))来终止该反应并将反应混合物负载到1％琼脂糖凝胶上。使该凝胶在5V/cm下运行5小时并将其用溴化乙锭水溶液(1μg/ml)染色30分钟。通过用紫外线透照(transilumination)而使谱带显形。见图1。
合成方法
式(I)的化合物是通过下述方法来进行制备的：
(A)将式(II)的被取代的9H-嘌呤-6-基胺与杂芳基/芳基-胺进行反应来形成式(I)的化合物，其中R′6、R6、R2和R8的定义如上所述并且Y是一种离去基团，优选卤素如溴、碘并且特别是氯，如果需要的话，用可除去的保护基团将除该反应中所涉及的官能团之外的游离官能团保护起来；或
Figure A20058001211900371
            方法A
(B)将式(IV)的被取代的9H-嘌呤-6-基(被保护基团R9所取代)与杂芳基/芳基-胺进行反应，优选使用钯催化的SNAr反应并除去保护基以形成式(I)的化合物，其中R′6、R6、R2、R8和Y的定义如上所述；或
Figure A20058001211900381
方法B：R9保护基团及Pd催化的胺化反应
(C)以固相方式，用Rink酸性树脂将被取代的9H-嘌呤-6-基与适宜的胺进行反应，使其在6位上被取代，然后将其与杂芳基/芳基-胺进行反应，优选使用钯催化的SNAr反应，使其在2位上被取代，将其从树脂上裂解下来并对其进行纯化，其中R′6、R6、R2、R8、R9和Y的定义如上所述；
Figure A20058001211900382
方法C：固相合成
并且，如果需要的话，在反应(A)、(B)或(C)后，用常规方式将所得的式(I)化合物转化成不同的式(I)化合物或转化成其盐，或者相反，可以将盐转化成游离化合物；和/或将所得的式(I)化合物的异构体混合物分离成单个的异构体；在所述的所有反应中，如果需要的话，起始材料中不应参与反应的官能团都可以以用易于除去的保护基团进行了保护的被保护形式存在，并且随后除去任何保护基团。
所说的游离或盐形式的化合物可以以水合物或包含结晶用溶剂的溶剂化物的形式获得。
具体而言，方法(A)在N-甲基-吡咯烷-2-酮中，在升高的温度下，优选在100-150℃，或在130℃下，在存在催化量HCl(0.1当量)的情况下进行18至120小时。通过(i)用10％碳酸氢盐溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后使用快速硅胶色谱进行处理或(ii)直接用制备型中压液相色谱进行纯化来对所需产品进行分离。
方法(B)的2位的C-N偶联反应是在存在催化量氯化2′-(二甲基氨基)-2-联苯基-钯(II)二降冰片基膦复合物的情况下在无水/脱气甲苯中在110℃下用叔-丁醇钠作为碱来进行的。去保护是在乙醇/水5∶1中并用酸，优选浓HCl在室温下处理最多六小时来进行的。通过用10％碳酸氢盐溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后用快速硅胶色谱进行纯化来对产物进行分离。
方法(C)是在固相上用Rink酸性树脂进行的，将2，6-二氯嘌呤连接于该树脂上，然后加入胺溶液从而实现6位上的取代。2位上的C-N偶联反应是在存在包括Pd2(dba)3/P(t-Bu)3的催化系统的情况下在脱气NMP中在100℃下用CsCO3作为碱来进行的。将该嘌呤的8位在存在溴-2，6-卢剔啶复合物的情况下在NMP中在室温下避光溴化。将该树脂在脱气NMP中在存在Pd(OAc)2/CuO/1，3-二-二苯基膦基-丙烷的情况下与有机氢化锡一起加热20小时，从而使得在该嘌呤的8位上引入R8。将所得的化合物用TFA在1，2-二氯乙烷(20％)中在室温下裂解，然后用得自Gilson 233XL的HPLC柱对其进行纯化。通过用5％乙腈水溶液至95％乙腈水溶液线性梯度洗脱5分钟来进行分离，所说的乙腈水溶液都包含0.1％的三氟乙酸。在19×50mm Waters Xterra 5μ柱上，用20ml/min的流速对样品进行洗脱。用电喷射电离来确定目标化合物并通过自动的先探测后收集(detection-before-collect')程序对其进行收集。用容纳2个大框架(megaracks)的Gilson 204级分收集器来收集级分。根据质量检测，将得自存在于输入框架中的各样品的预期产品收集到一个级分中(最大8mL，称重了的玻璃管12×120mm)，并将其放到输出框架中的相同位置。
分别优选下面的反应条件：
在本发明的范围中，除非在上下文中特别说明，否则只有不是特定的所需式(I)终产物的组成部分的易于除去的基团才被称为“保护基团”。用所述保护基团对官能团进行保护、这些保护基团本身以及其裂解反应在例如标准参考著作中进行了描述，所说的著作如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”，Plenum Press，伦敦和纽约，1973，和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版，Wiley，纽约，1999。保护基团的特性为其可以容易地被除去(即不会发生不希望的副反应)，例如可以通过水解、还原、光解被除去或者可以在生理学条件下(例如通过酶裂解)被除去。
式(IV)的中间体是用下面的方法来进行制备的：
Figure A20058001211900411
方法D
方法E
方法F
方法G
式(I)化合物的盐可以用常规方法由游离化合物来进行制备，并且反之亦然。
可以用本身已知的方式将根据本发明获得的异构体混合物分离成各异构体；非对映异构体可以通过例如在多相溶剂混合物之间进行分配、重结晶和/或色谱分离法，例如硅胶色谱法或使用反相柱的中压液相色谱法来进行分离，外消旋体可以通过例如与光学纯的成盐试剂形成盐并对由此获得的非对映异构体混合物进行分离(例如通过分级结晶)来分离，或通过使用光学活性柱材料的色谱法来对其进行分离。
可以根据标准方法来对中间体和终产物进行后处理和/或纯化，例如可以用色谱法、分配法、(重)结晶等方法来进行后处理和/或纯化。
一般处理条件
下面的描述通常适用于上下文中所提及的所有方法，但是优选上下文所述的具体反应条件：
所有上述处理步骤都可以在本身已知的反应条件下，优选地在特定提及的这些条件下，在不存在或通常在存在溶剂或稀释剂，优选对所用试剂为惰性并且可以溶解所用试剂的溶剂或稀释剂的情况下，在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂，例如H+形式的阳离子交换剂(其取决于反应和/或反应物的性质)的情况下在降低、正常或升高的温度下，例如在约-100℃至约190℃，优选约-80℃至约150℃，例如-80至-60℃、室温、-20至40℃或回流温度下，在大气压或密封容器中，在适宜的情况中在加压下，和/或在惰性气氛中，例如在氩气或氮气气氛下进行。
在该反应的所有阶段，都可以如上所述那样将所形成的异构体混合物分离成单个的异构体。
除非在对该方法进行描述时特别表明，否则适用于任何特定反应的溶剂可以选自那些具体提及的溶剂或例如水、酯类，如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯、醚类，如脂族醚，例如乙醚、或环醚，例如四氢呋喃或二烷、液体芳族烃，如苯或甲苯、醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈类，如乙腈、卤化烃，如二氯甲烷或氯仿、酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，碱类，如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮、羧酸酐，如低级链烷酸酐，例如乙酸酐、环状、直链或支链烃类，如环己烷、己烷或异戊烷、或这些溶剂的混合物，例如水溶液。在后处理，例如通过色谱法或分配进行的后处理中也可以使用该类溶剂混合物。
包括其盐在内的化合物也可以以水合物或其包含例如结晶用溶剂的晶体的形式被获得。可以存在不同的结晶形式。
药物组合物
本发明还涉及包含式(I)化合物的药物组合物、其在治疗性处理(本发明在广义上还包括预防性处理)中的应用或治疗增殖性疾病，尤其是上述优选的疾病的方法、用于所说应用的化合物和药物制剂，尤其是用于所说应用的药物制剂的制备。
本发明的药理学可接受的化合物例如还可用于制备包含有效量作为活性成分的本发明式(I)的化合物或其可药用的盐和明显量的一种或多种有机或无机、固态或液态可药用载体的药物组合物。
本发明还涉及适于给药于温血动物，尤其是人(或得自温血动物，尤其是人的细胞或细胞系，例如淋巴细胞)、用于治疗或在本发明的广义上而言适于预防对拓扑异构酶II活性的抑制有响应的疾病的药物组合物，其包含对于所说抑制而言有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐，其尤其是还包含至少一种可药用的载体。
本发明的药物组合物是用于肠，如鼻、直肠或口服、或胃肠外，如肌内或静脉内给药于温血动物(尤其是人)的药物组合物，其仅包含有效剂量的药理学活性成分或者还包含明显量的可药用的载体。活性成分的剂量取决于温血动物的种属、体重、年龄和个体情况、个体药动学数据、被治疗的疾病和给药方式。
本发明还涉及一种治疗对拓扑异构酶II的抑制有响应的疾病的方法；其包括给由于所述疾病之一而需要该类治疗的温血动物，例如人使用(对抗所述疾病的)预防或尤其是治疗有效量的本发明式(I)的化合物。
被给药于温血动物，例如体重约70kg的人的式(I)的化合物或其可药用的盐的剂量优选地为约3mg至约10g，更优选地为约10mg至约1.5g，最优选地为约100mg至约1000mg/人/天，其优选地被分为1-3个单剂量，这些单剂量例如可以是相同大小的剂量。儿童使用的剂量通常为成人剂量的一半。
所说的药物组合物包含约1％至约95％，优选约20％至约90％的活性成分。本发明的药物组合物例如可以为单位剂型，如可以为安瓿剂、小瓶、栓剂、糖锭剂、片剂或胶囊形式。
本发明的药物组合物是用本身已知的方法来进行制备的，例如可以通过常规溶解、冷冻干燥、混合、制粒或成型(confectioning)方法来进行制备。
优选使用活性成分的溶液，并且还可以使用其混悬液，并且尤其是使用等渗的水溶液或混悬液，例如在仅包含活性成分或者包含活性成分和载体例如甘露醇的冷冻干燥组合物的情况中，可以在使用前制备该类溶液或混悬液。该药物组合物可以被灭菌和/或可以包含一些赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且可以用本身已知的方式来进行制备，例如可以通过常规的溶解或冷冻干燥法来进行制备。所说的溶液或混悬液可以包含增加粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
位于油中的混悬液包含作为油性组分的常用于注射目的的植物、合成或半合成的油类。可提及的尤其是如液体脂肪酸酯，所说的液体脂肪酸酯包含作为酸组分的具有8-22个，尤其是12-22个碳原子的长链脂肪酸，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西勒酸或亚油酸，如果需要的话，可以向其中加入抗氧剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二-叔-丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分最多具有6个碳原子并且是单-或多-羟基，例如单-、二-或三-羟基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其异构体，但是尤其是乙二醇和甘油。因此，可提及的脂肪酸酯的实例如下：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M 2375”(聚氧化乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，巴黎)、“Miglyol 812”(链长为C8至C12的饱和脂肪酸的甘油三酯，Hils AG，德国)，但是尤其是植物油，如棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、豆油，并且更尤其是花生油。
注射组合物是用常规方式在无菌条件下制备的；在将该组合物引入到安瓿或小瓶中并对该容器进行密封时同样是在无菌条件下进行的。
用于口服给药的药物组合物可以通过将活性成分与固体载体混合到一起，如果需要的话，将所得的混合物制粒，并且如果需要或必须的话，在加入适宜的赋形剂后将该混合物加工成片剂、糖锭剂核或胶囊来获得。其还可以被混入到可以使活性成分以规则的量扩散或释放的塑性载体中。
适宜的载体尤其是填充剂，如糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，和粘合剂，如使用例如玉米、小麦、水稻或马铃薯淀粉的淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要的话的崩解剂，如上述的淀粉和/或羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，如藻酸钠。这些赋形剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙、和/或聚乙二醇。可以为糖锭剂提供适宜的包衣，所说的包衣任选地为肠溶包衣，特别是可以使用包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓糖溶液或位于适宜有机溶剂中的包衣溶液，或者，对于肠溶包衣的制备而言，可以使用适宜的纤维素制剂，如邻苯二甲酸乙基纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的溶液。胶囊是由明胶制成的干填充胶囊和由明胶和增塑剂，如甘油或山梨醇制成的密封的软胶囊。所说的干填充的胶囊可以包含颗粒形式的活性成分，所说的颗粒可以具有例如填充剂，如乳糖、粘合剂，如淀粉、和/或助流剂，如滑石粉或硬脂酸镁，并且如果需要的话可以具有稳定剂。对软胶囊而言，活性成分优选地被溶解或混悬于适宜的油性赋形剂，例如不挥发油、石蜡油或液体聚乙二醇中，还可以向其中加入稳定剂和/或抗菌剂。可以向片剂或糖锭剂包衣或胶囊壳中加入染料或颜料，例如为了鉴定或表明活性成分的不同剂量而加入染料或颜料。
组合
本发明的化合物可以被单独给药或者可以与其它抗癌剂联合给药，所说的其它抗癌剂为例如其它抗增殖剂和抑制肿瘤血管生成的化合物，例如，蛋白酶抑制剂；表皮生长因子受体激酶抑制剂；血管内皮生长因子受体激酶抑制剂等；细胞毒药物，如抗代谢物，如嘌呤和嘧啶类似物抗代谢物；抗肿瘤的抗代谢物；抗有丝分裂剂如微管稳定药和抗有丝分裂的生物碱；铂配位络合物；抗肿瘤抗生素；烷化剂，如氮芥和亚硝基脲；内分泌剂，如肾上腺皮质类固醇、雄激素、抗雄激素药、雌激素、抗雌激素药、芳香酶抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂和生长抑素类似物以及靶向于过度表达和/或在肿瘤细胞中被上调的特定代谢途径中所涉及的酶或受体的化合物，例如ATP和GTP磷酸二酯酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、二膦酸盐化合物；蛋白激酶抑制剂，如丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂，例如，Abelson蛋白酪氨酸激酶和各种生长因子、其受体以及因此的激酶抑制剂，如表皮生长因子受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子抑制剂、胰岛素样生长因子受体抑制剂和血小板衍生生长因子受体激酶抑制剂等；靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族、c-Met受体或Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂(“MMP”)；用于治疗血液学恶性肿瘤的物质；FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)抑制剂；HSP-90抑制剂；抗增殖抗体如曲妥单抗(HerceptinTM)、Trastuzumab-DM1、erlotinib(TarcevaTM)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗(Rituxan)、PR064553(抗-CD40)和2C4抗体；抗体如完整的单克隆抗体、多克隆抗体；另外的抗血管生成化合物如沙利度胺和TNP-470；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；诱导细胞分化过程的化合物；类肝素酶抑制剂；生物学响应改性剂；Ras致癌亚型的抑制剂，例如法尼基转移酶抑制剂；端粒末端转移酶抑制剂、甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；和环氧合酶抑制剂，例如，环氧合酶-1或-2抑制剂。还包括替莫唑胺、bengamides和m-Tor抑制剂。最优选的是式(I)的化合物与ErbB-2和HSP-90抑制剂的组合。
用代码、属名或商品名确定的活性剂的结构可以得自标准纲要“默克索引(The Merck Index)”的现行版本或得自数据库，例如PatentsInternational(例如IMS World Publications)。
可以与式(I)的化合物联用的上述化合物可以如现有技术如上面所列举的文献中所述的样来进行制备和给药。
式(I)的化合物还可有利地与已知的治疗过程联用，例如可以与激素一起给药或者尤其是与放射联用。
式(I)的化合物特别是可被用作放射敏化剂，尤其是可用于治疗对放疗敏感性差的肿瘤。
用下面的实施例来对本发明进行非限制性的说明：
缩写
dba       二亚苄基丙酮
DCM       二氯甲烷
DMAP      4-二甲基氨基吡啶
DMF       二甲基甲酰胺
Et        乙基
HCl      盐酸
HPLC      高压液相色谱
LDA       二异丙基氨化锂
Me        甲基
m.p.      熔点
MPLC      中压液相色谱
MS        质谱
NMP       N-甲基-吡咯烷-2-酮
Rf        保留因子
RT        室温
TEAA      乙酸三乙铵
TFA       三氟乙酸
TFAA      三氟乙酸酐
THF      四氢呋喃
TLC      薄层色谱
tR      保留时间
快速色谱是用硅胶(Merck 60)进行的。MPLC是用使用反相材料Merck LiChroprepRP-18的Biichi系统进行的。对于薄层色谱而言，使用预先涂布的硅胶(Merck 60 F254)板。用UV线(254nm)来对组分进行检测。在没有特别指出的情况下，HPLC分析是在Thermo FinniganSpectraSYSTEM仪器上进行的，探测器UV6000，柱：100×4.6mmChromolith Performance，RP-18e，溶剂线性梯度洗脱：2％B至100％B洗脱8分钟，然后用100％B洗脱2分钟，流速为2.0mL/min(溶剂：A＝0.1％TFA水溶液，B＝0.1％TFA的乙腈溶液)，所给出的保留时间的单位为分钟。电喷射质谱是用Fisons Instruments VG Platform II获得的。熔点是用Leica Galen III熔点仪进行测量的。用可以通过商业途径获得的溶剂和化学品来进行合成。
在没有给出温度的情况下，所说的反应是在室温下进行的。
溶剂的比例，例如洗脱剂或溶剂混合物中的溶剂比例是以体积比(v/v)给出的。
实施例
本发明的化合物是根据流程图1概述的反应步骤来进行合成的：
Figure A20058001211900491
                         流程图1
I.中间体的合成
a)：步骤1.1、4.1-12.1：式(IIb)的化合物(方法D)
表1所示的中间体是用下面的方法来进行合成的：
将2，6-二氯-9H-嘌呤和适宜的胺(2当量)的溶液在乙醇中回流4至18小时。将该反应混合物冷却至室温并通过用10％碳酸氢盐溶液和乙酸乙酯进行萃取然后结晶来分离所得的产品。
Figure A20058001211900492
表1：式(IIa)，其中R′6＝H
  实施例   R6   收率[％]   HPLC tR   MS
  1.1   环庚基-   71   4.8   266
  4.1   1-羟基-2-甲基-丙-2-基   16   3.2   242
  5.1   金刚烷-2-基-   75   5.3   304
  6.1i)   二环[2.2.1]庚-2-基-   52   4.6   264
  7.1   环辛基-   61   5.2   280
  8.1ii)   3-甲氧基-苯基-   91   4.5   276
  9.1   4-羟基-环己基-   47   2.8   268
  10.1   喹啉-6-基-   24   2.7   297
  11.1   C，C-二苯基-甲基-   54   5.5   336
  12.1iii)   苯基-   67   4.3   246
以前在i)WO 90/09178、ii)WO 97/16452(Novartis)、iii)Nugiel等人， J. Org Chem.1997，62(1)201-203中进行了描述。
b)：步骤13.1、14.1-24.1和37.1-45.1：式(III)的化合物(方法B)
表2所示的中间体是用下述步骤13.2、14.2、19.2、23.2、41.2、42.3、44.2和45.2的化合物开始，用钯催化的胺化操作来进行合成的：
将被取代的[2-氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺在无水/脱气甲苯中的溶液加入到被保持在氩气下的位于干燥烧瓶中的叔-丁醇钠(1.4当量)中。向其中加入适宜的杂芳基/芳基-胺(1.1当量)，将该混悬液搅拌20分钟，加热至110℃，并最后向其中加入催化量的氯化2′-(二甲基氨基)-2-联苯基-钯(II)二降冰片基膦复合物(FLUKA，0.02当量)在无水/脱气甲苯中的溶液。将该反应混合物在110℃下搅拌3至18小时，将其冷却至室温，通过用10％碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后进行(i)快速硅胶色谱或(ii)结晶来对所需的产物进行分离。
对于步骤18.1、21.1、22.1、23.1和37.1-40.1的化合物而言，用作起始材料的苯胺的制备具体地如下所述。
表2：
式(III)，其中R′6、R8＝H且R9＝四氢-吡喃-2-基，例外*)R9＝二-(4-甲氧基-苯基)-甲基
实施例 R2 R6 R8   收率[％]   HPLCtR MS
13.1 喹啉-6-基-   C，C-二苯基-甲基- H 68 5.03 528
  14.1   苯并噻唑-6-基-   叔-丁基-   H   38   5.03   424
  15.1   萘-2-基-   叔-丁基-   H   48   6.02   417
16.1   2-甲基-喹啉-6-基- 叔-丁基- H 50 4.24 432
17.1   2-甲基-苯并噻唑-5-基- 叔-丁基- H 100 5.16 438
18.1   2-叔-丁基-苯并噻唑-6-基- 叔-丁基- H 55 6.26 480
  19.1   喹啉-6-基-   环庚基-   H   49   4.68   458
20.1   4-苯并噻唑-2-基-苯基- 叔-丁基- H 89 6.79 500
21.1   6-甲氧基-萘-2-基- 叔-丁基- H 79 5.9 447
22.1   6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-2-基 叔-丁基- H 31 4.3 546
23.1*)   1-BOC-吲哚-5-基- 叔-丁基- H 56 7.41 661.8
24.1*)   1-BOC-吲哚-5-基- 叔-丁基- H 25 7.19 647.9
37.1*)   2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并噻唑-6-基- 叔-丁基- 乙基- 44 4.91 723.2
37.3   2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并噻唑-6-基- 叔-丁基- 乙基- 24 11.7i) 497.3
38.1   2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并噻唑-6-基- 叔-丁基- 异丙基- 25 12.5i) 511.1
39.1   2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并噻唑-6-基- 叔-丁基- 环丙基- 46 12.9i) 509.3
40.1   2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并噻唑-6-基- 叔-丁基- 环戊基- 20 13.4i) 537.3
  41.1   苯并噻唑-6-基-   叔-丁基-   环丙基-   53   5.28   464.2
42.1 苯并噻唑-6-基- 叔-丁基-   2，4-二甲氧基-苄基氨基- 34 5.97 589.2
43.1 萘-2-基- 叔-丁基-   2，4-二甲氧基-苄基氨基- 55 6.81 582.3
44.1 萘-2-基- 叔-丁基-   (2，4-二甲氧基-苄基)-甲基-氨基- 47 5.973 596.2
  45.1   苯并噻唑-6-基-   叔-丁基-   1-乙氧基乙烯基-   20   2.10i)   494
i)HPLC条件：Agilent 1100仪，C18BDS(4.6×250mm)SC/355柱；20mMNH4OAc/乙腈3∶2洗脱5分钟，在5分钟内达到乙腈，然后乙腈
ii)HPLC条件：Thermo Finnigan SpectraSYSTEM仪，探测器UV2000，柱：50×4.6mm Chromolith SpeedROD，RP-18e，溶剂线性梯度：2％B至100％B洗脱2.5分钟，然后100％B洗脱0.5分钟，流速为4.0mL/min(溶剂：A＝0.1％甲酸水溶液，B＝0.1％甲酸的乙腈溶液)
c)：步骤18.2、21.2、22.2、23.4和37.5：苯胺的制备
步骤18.2：2-叔-丁基-苯并噻唑-6-基胺
根据Ciba-Geigy CH 565164 19720815来进行制备。
步骤21.2：6-甲氧基-萘-2-基胺
将2-溴-6-甲氧基-萘(237mg，1mmol)、Pd(dba)2(28mg，0.05mmol)、三-叔-丁基鏻四氟硼酸盐(14mg，0.05mmol)和二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M的己烷溶液，1.1mL，1.1mmol)的溶液在甲苯(2.5mL)中在氩气下搅拌6小时。将该反应混合物吸收于乙醚(20mL)中，用1M HCl终止反应。将有机相用水萃取，将所合并的有机相用1M氢氧化钠进行处理并用DCM进行萃取。将所合并的有机相用硫酸镁进行干燥，在真空下除去溶剂并将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(乙酸乙酯)，得到6-甲氧基-萘-2-基胺(110mg，64％)，HPLC tR：3.07，(M+H)+＝173.9。
步骤22.2：6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-2-基胺
将6-溴-萘-2-醇(2.2g，10mmol)、4-(2-氯-乙基)-吗啉盐酸盐(1.9g，10mmol)、碳酸钾(2.9g，21mmol)溶解于DMF(100mL)中并将其在60℃下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至RT，用乙酸乙酯稀释，用盐水进行洗涤。将所合并的有机相用硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，得到4-[2-(6-溴-萘-2-基氧基)-乙基]-吗啉(3.18，94％)，HPLC tR：3.95，(M+H)+＝336。随后，用与步骤21.2所述方法相似的方法使所得的4-[2-(6-溴-萘-2-基氧基)-乙基]-吗啉进行反应，得到6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-2-基胺。收率为27％，HPLC tR：2.04，(M+H)+＝273.1。
步骤23.4：5-氨基-2-甲基-吲哚-1-甲酸叔-丁酯
将2-甲基-5-硝基-1H-吲哚(7.0g，40mmol)、BOC-酐(17.5g，80mmol)和DMAP(733mg，6mmol)在二烷(250ml)中的溶液在RT下搅拌15分钟。在真空下除去溶剂并将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(己烷/乙酸乙酯1∶1)，得到2-甲基-5-硝基-吲哚-1-甲酸叔-丁酯(9.2g，83％)，HPLC tR：6.89，(M+H)+＝277。随后，将所得的2-甲基-5-硝基-吲哚-1-甲酸叔-丁酯(9.1g，33mmol)在乙酸乙酯(250ml)中的溶液用Pd(C)10％(1g)在RT和常压下进行氢化。将该反应混合物用Celite过滤，在真空下蒸发掉溶剂，将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(己烷/乙酸乙酯4∶1至6∶4)，得到5-氨基-2-甲基-吲哚-1-甲酸叔-丁酯(5.8g，70％)，HPLC tR：4.15，(M+H)+＝247.1。
步骤37.5：2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并噻唑-6-基胺
向在0℃下进行着搅拌的2-吗啉-4-基-乙醇(328mg，2.5mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入氢化钠(55％，120mg，2.75mmol)，然后加入2-氯-6-硝基-苯并噻唑(537mg，2.5mmol)。将该反应混合物在RT下搅拌1小时，用乙酸乙酯萃取，用盐水进行洗涤，将所合并的有机相用硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，得到2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-6-硝基-苯并噻唑粗品(700mg，90％)，HPLC tR：3.36，(M+H)+＝310。随后，将2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-6-硝基-苯并噻唑(680mg，2.2mmol)在乙醇(50ml)中的溶液用Pd(C)10％(0.1g)在RT和常压下进行氢化。将该反应混合物用Celite过滤，在真空下蒸发掉溶剂，将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(DCM/甲醇19：1)，得到2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并噻唑-6-基胺(582mg，94％)，HPLC tR：1.35，(M+H)+＝280。
d)：步骤13.2、14.2、19.2、23.2、37.2-39.2、40.2-45.2
步骤13.2：二苯甲基-[2-氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺(方法D)
将二苯甲基-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-胺(步骤11.1，800mg，2.6mmol)与催化量的对-甲苯磺酸(4.5mg，0.03mmol)一起在乙酸乙酯(10mL)中在55℃下剧烈搅拌。随后，向其中滴加3，4-二氢-2H-吡喃(0.38mL，5.2mmol)在乙酸乙酯(1mL)中的溶液。在55℃下1小时30分钟后，再向其中加入一些3，4-二氢-2H-吡喃(0.14mL，2.6mmol)并将该反应混合物在55℃下搅拌1小时，将其冷却至RT，用10％碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取，将所合并的有机相用硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂并将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/己烷2∶1)，得到二苯甲基-[2-氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺(1.0g，91％)，TLC Rf(硅胶，己烷/乙酸乙酯1∶1)：0.5，HPLC tR：6.7，(M+H)+＝420。
步骤14.2：叔-丁基-[2-氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺(方法E)
将2，6-二氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤[Cassidy等人，Journal ofHeterocyclic Chemistry 1968，5(4)，461-465](546mg，2mmol)和叔-丁基胺(2.1mL，20mmol)在乙醇(10mL)中的混悬液回流2小时30分钟，冷却至RT，用10％碳酸氢钠进行中和，用乙酸乙酯萃取，将所合并的有机相用硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂并将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到叔-丁基-[2-氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺(575mg，93％)，TLC Rf(硅胶，己烷/乙酸乙酯1∶1)：0.4，HPLC tR：5.9，(M+H)+＝310。
步骤19.2：[2-氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-环庚基-胺(方法D)
步骤19.2的化合物是用与步骤13.2所述的方法类似的方法来进行合成的(用THF作为溶剂)。收率为74％，TLC Rf(硅胶，己烷/乙酸乙酯1∶1)：0.4，HPLC tR：6.6，(M+H)+＝350。
步骤23.2：{9-[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-2-氯-9H-嘌呤-6-基}-叔-丁基-胺(方法E)
向2，6-二氯-9H-嘌呤(4.1g，25mmol)和二-(4-甲氧基-苯基)-甲醇(5.8g，22.5mmol)在乙酸(100mL)中的溶液中加入浓硫酸(0.13mL，2.5mmol)。将该反应混合物在RT下搅拌2小时，用水(150ml)稀释，将沉淀滤出，用水洗涤并将其在60℃下真空干燥，得到9-[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-2，6-二氯-9H-嘌呤(9.6g，92％)。随后，将该物质(9.1g，22mol)溶解于含有叔-丁基胺(11.5ml，110mmol)的乙醇(50mL)中，将该溶液在封闭的加压安全瓶中在60℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至RT，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液进行萃取，将所合并的有机相用硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂并将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/己烷1∶4)，得到{9-[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-2-氯-9H-嘌呤-6-基}-叔-丁基-胺(6.1g，61％)，HPLC tR：6.75，(M+H)+＝451.9。
步骤37.2：{9-[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-2-氯-8-乙基-9H-嘌呤-6-基}-叔-丁基-胺(方法F)
向叔-丁基-(2-氯-8-乙基-9H-嘌呤-6-基)-胺(步骤27.1的化合物，710mg，2.8mmol)和二-(4-甲氧基-苯基)-甲醇(615mg，2.52mmol)在乙酸(10mL)中的溶液中加入浓硫酸(0.015mL，0.28mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌18小时，用冰冷的水(150ml)稀释，用10％碳酸氢钠进行中和，用DCM进行萃取，将所合并的有机相用硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂并将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/己烷1∶4)，得到{9-[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-2-氯-8-乙基-9H-嘌呤-6-基}-叔-丁基-胺(900mg，67％)，HPLCtR：7.03，(M+H)+＝480.4。
表3中所述的化合物是用与步骤13.2所述的方法相似的方法由下述步骤27.1、33.1、34.1和41.5(方法F)开始来进行制备的。
Figure A20058001211900561
表3：
式(IVa)，其中R′6＝H且R9＝四氢-吡喃-2-基
  实施例   R6   R8   收率[％]   HPLC tR i)   MS
  37.4   叔-丁基-   乙基-   90   4.79   338
  38.2   叔-丁基-   异丙基-   77   4.90   352
  39.2   叔-丁基-   环丙基-   87   4.83   350
  40.2   叔-丁基-   环戊基   75   5.35   378
i)HPLC条件：Agilent 1100仪，C18BDS(4.6×250mm)SC/355柱；0.1％三氟乙酸/乙腈，流速：0.8mL/min
步骤41.2(步骤39.2的化合物：叔-丁基-[2-氯-8-环丙基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺的另一种合成方法)(方法E)
向在-78℃下进行着搅拌的二异丙基胺(0.43mL，3mmol)在无水THF(13mL)中的溶液中加入1.6M丁基锂在己烷中的溶液(1.9mL，3mmol)。将该溶液在0℃下短时间搅拌，将其再冷却至-78℃(获得新鲜LDA溶液的标准操作)。然后，在10分钟内，向在-78℃下进行着搅拌的LDA溶液中滴加位于THF(2mL)中的叔-丁基-[2-氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺(步骤14.2的化合物，310mg，1mmol)。将该反应混合物在相同的温度下搅拌1小时，在10分钟内，向该反应混合物中滴加位于THF(1mL)中的溴化氰(328mg，3mmol)，将其再搅拌1小时。将该反应混合物用10％氯化铵溶液终止反应，使其达到0℃，用乙酸乙酯稀释，用10％氯化铵溶液和盐水进行萃取。将所合并的有机相用硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂并将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(CombiFlash Companion RediSep柱，己烷/乙酸乙酯20∶1至10∶3梯度洗脱)，得到[8-溴-2-氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-叔-丁基-胺(389mg，定量收率)，HPLC tR：6.63，(M+H)+＝390。随后，将所得的[8-溴-2-氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-叔-丁基-胺(77mg，0.2mmol)、环丙基硼酸(26mg，0.3mmol)、磷酸钾(127mg，0.6mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与DCM的复合物(1.6mg，0.002mmol)一起在二烷(1mL)中在氩气下在100℃下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至RT，用乙酸乙酯稀释，用10％碳酸氢钠和盐水进行洗涤。将所合并的有机相用硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂并将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(CombiFlash Companion RediSep柱，己烷/乙酸乙酯20∶1至10∶3梯度洗脱)，得到叔-丁基-[2-氯-8-环丙基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺(35mg，50％)，HPLC tR：6.25，(M+H)+＝350.1。
步骤42.3：N*6*-叔-丁基-2-氯-N*8*-(2，4-二甲氧基-苄基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6，8-二胺(Buchwald型胺化，方法E)
将[8-溴-2-氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-叔-丁基-胺(步骤41.2的化合物，77mg，0.2mmol)、2，4-二甲氧基苄胺(40mg，0.24mmol)、磷酸钾(60mg，0.28mmol)、联苯-2-基-二-叔-丁基-膦(8mg，0.02mmol)和Pd2(dba)3(9mg，0.02mmol)的溶液在二甲氧基乙烷(0.5mL)中在氩气下在100℃下搅拌20小时。将该反应混合物冷却至RT，用乙酸乙酯稀释，用10％碳酸氢钠和盐水进行洗涤。将所合并的有机相用硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂并将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(CombiFlash CompanionRediSep柱，己烷/乙酸乙酯20∶1至4∶1梯度洗脱)，得到N*6*-叔-丁基-2-氯-N*8*-(2，4-二甲氧基-苄基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6，8-二胺(55mg，58％)，HPLC tR：6.03，(M+H)+＝475.1。
步骤44.2：N*6*-叔-丁基-2-氯-N*8*-(2，4-二甲氧基-苄基)-N*8*-甲基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6，8-二胺(方法E)
步骤44.2的化合物是用与步骤42.3所述的方法相似的方法(用(2′-二环己基膦基-联苯-2-基)-二甲基-胺作为膦配体)用(2，4-二甲氧基-苄基)-甲基-胺来进行合成的。收率为54％，HPLC tR：4.92，(M+H)+＝489。
步骤45.2：叔-丁基-[2-氯-8-(1-乙氧基-乙烯基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺(Stille偶联，方法G)
2，6-二氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤的溴化是用与步骤41.2所述方法相似的方法，用1，2-二溴-四氯乙烷作为溴源来进行的，从而得到8-溴-2，6-二氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤。收率为82％，HPLC tR：5.22，(M-四氢吡喃)+＝266.9。随后，将所得的8-溴-2，6-二氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(176mg，0.5mmol)、三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-氢化锡(217mg，0.6mmol)、Pd2(dba)3 DCM复合物(26mg，0.05mmol)和三(2-呋喃基)膦(6mg，0.05mmol)在DMF(5mL)中的溶液在50℃下在氩气下搅拌1小时。将该反应混合物在RT下冷却，在真空下蒸发掉溶剂，将残余物溶解于乙腈中，用己烷洗涤，在真空下除去乙腈，将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化(CombiFlash Companion RediSep柱，己烷/乙酸乙酯20∶1至4∶1梯度洗脱)，得到2，6-二氯-8-(1-乙氧基-乙烯基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(91mg，53％)，HPLC tR(条件见表2ii))：1.84，(M+H)+＝343。在另一步中，用与步骤14.2的操作相似的操作获得叔-丁基-[2-氯-8-(1-乙氧基-乙烯基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺。收率为54％，HPLC tR(条件见表2ii))：2.13，(M+H)+＝296。
e)：步骤25.1-34.1和41.5：式(IIb)的化合物(方法F)
表4所示的化合物是由步骤25.2、27.2、32.2、33.2、34.2和39.3，用下面两种操作中的一种来进行合成的：
-将溶解于适宜的烷基胺和作为助溶剂的NMP(比例为4∶1)中的亚氨基乙酸酯用微波(Emrys optimizer 300W)在150℃下加热2小时。用10％碳酸氢盐溶液和乙酸乙酯进行萃取，在不进行纯化的情况下得到了纯品。
-将被取代的亚氨基乙酸酯和适宜的烷基胺(10当量)在丁醇中的溶液在100-140℃下加热40小时至8天。用10％碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后通过(i)快速硅胶色谱法或(ii)结晶来分离所需的产物。
Figure A20058001211900591
表4
式(IIb)，其中R′6＝H，*)N-R6R′6＝杂环胺
  实施例   R6   R8   收率[％]   HPLC tR   MS
  25.1   叔-丁基-   甲基-   58.4   4.04   240
  26.1   环庚基-   甲基-   67   4.74   280
  27.1   叔-丁基-   乙基-   45   4.18   254
  28.1   2，2，2-三氟-1-甲基-乙基-   乙基-   29   4.22   294
  29.1   2-甲基-吡咯烷-1-基*)   乙基-   5   3.82   266
  30.1   3-基-丁酰胺   乙基-   12   2.68   283
  31.1   3-基-丁酸乙酯   乙基-   66   3.14   312
  32.1   叔-丁基-   丙基-   25   3.5   268
  33.1   叔-丁基-   异丙基-   69   3.01i)   268
  34.1   叔-丁基-   环戊基-   56   3.30i)   294
  41.5   叔-丁基-   环丙基-   78   2.96i)   266
i)HPLC条件：Agilent 1100仪，C18BDS(4.6×250mm)SC/340柱；20mMNH4OAc/乙腈3∶2洗脱5分钟，在5分钟内达到乙腈，然后用乙腈洗脱
f)：步骤25.2、27.2、32.2、33.2、34.2和39.3：式(Va)的化合物(方法F)：
表5所示的中间体，步骤25.2、27.2和32.2，是用下面的方法来进行合成的：
将2，6-二氯-嘧啶-4，5-二胺[Legravend等人， Synthesis 1990，587-589]在适宜的原甲酸三乙酯或三甲酯中的溶液在100℃下加热45分钟。将该反应混合物冷却至RT，向其中加入乙醚，将沉淀滤出，用乙醚对其进行洗涤。
步骤33.2、34.2和39.3(表5)的化合物用下面的方法来进行合成：
将2，6-二氯-嘧啶-4，5-二胺[Legravend等人， Synthesis 1990，587-589]和适宜的甲亚胺酸甲酯[得自相应的腈，DeWolfe等人，Synthesis，1974，153-172]在无水甲醇中的溶液在60℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至RT并在减压下除去溶剂。通过快速硅胶色谱分离所需产物。
Figure A20058001211900611
表5：
式(Va)，其中Y＝Cl
  实施例   R8   R   收率[％]   HPLC tR   MS
  25.2   甲基-   乙基-   72   4.41   251
  27.2   乙基-   乙基-   78   4.94   263
  32.2   丙基-   甲基-   52   4.4   264
  33.2   异丙基-   甲基-   10   3.69i)   263
  34.2   环戊基-   甲基-   25   4.12i)   289
  39.2   环丙基-   甲基-   77   3.19i)   261
i)HPLC条件：Agilent 1100仪，C18BDS(4.6×250mm)SC/340柱；0.1％三氟乙酸/乙腈，流速：0.8mL/min
II.实施例1-74：
a)：实施例1-13和25-36：式(I)的化合物(方法A)
表6所示的实施例1-13和25-36的化合物是用下面的操作由步骤1.1、4.1-12.1、25.1-34.1和41.5的化合物来进行合成的：
将上述被取代的2-氯-9H-嘌呤-6-基胺和适宜的杂芳基/芳基-胺(1-2当量)在NMP中的溶液在130℃下在存在催化量HCl(0.1当量)的情况下加热18至120小时。通过(i)用10％碳酸氢盐溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后用快速硅胶色谱进行处理或(ii)直接用制备MPLC进行纯化来对产物进行分离。
b)：实施例13-24和37-45：式(I)的化合物(方法B)
表6所示的实施例13-24和37-45的化合物是由步骤13.1-24.1和37.1-45.1的被保护的嘌呤化合物用下面的去保护方法来进行制备的：
对于实施例13-22、36、38-41和45而言，将上述9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤在乙醇/水5∶1中的溶液用浓HCl(30当量)在RT下处理1至6小时。通过用10％碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后用硅胶快速色谱进行处理来对产物进行分离。
对于实施例23、24、37和42-44而言，将上述被保护的嘌呤用TFA/DCM 1∶1的溶液在RT下处理4至18小时。通过用10％碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯进行萃取，然后用硅胶快速色谱进行处理来对产物进行分离。
c)：实施例46-74：式(I)的化合物(方法C)
表6所示的实施例46-74的化合物用下面的方法在固相上进行合成：
固相的制备：在使用前，将Rink酸性树脂(Nova Biochem，上样量：0.6mmol/g，70-90目)充分进行洗涤(10x二烷，5xDCM，10xDMF，10x二烷/水1∶1，5x乙醇，5x二烷，用DCM和甲醇交替洗涤5次，用DCM和戊烷交替洗涤5次，3x戊烷)并对其进行干燥(40℃，0.25巴，一整夜)。
向固相上的连接：将该Rink树脂(10g)放置到一个火焰干燥的反应容器中。向其中加入TFAA(15mL，位于80ml 2，6-卢剔啶中)。在将其静置10分钟后，将树脂滤出，向其中加入TFAA(15mL，位于80ml 2，6-卢剔啶中)并将其在RT下振摇2小时。将树脂滤出，用DCM(2×100mL，在使用前将DCM用Alox过滤)进行洗涤。向其中加入2，6-二氯嘌呤(5.7g，溶解于55mL NMP中)，在10分钟后对其进行过滤。向其中加入第二份2，6-二氯嘌呤(5.7g，溶解于55mL NMP中)并将该反应混合物在RT下振摇18小时。将树脂滤出，洗涤(5xNMP，5xDMSO，用DCM和甲醇交替5次，用DCM和戊烷交替5次，3xDCM)并对其进行干燥(40℃，0.25巴，一整夜)。用基质多道移液管将树脂在甲苯/DCE中的混悬液分散到微型-Kans(IRORI)中(每个Kan 100mg树脂)。在每个Kan上装配射频识别标签，密封并干燥。
在6-位上进行取代：将各Kans分布到相应的反应瓶(500mL)中。向其中加入胺的NMP溶液(2M)(每个Kan 2mL，相当于30当量)。将该溶液用氩气充溢。将其在55℃下静置5天后，对这些Kans进行洗涤(5xDMF，5x位于水/DMF(1∶4)中的TEAA，5xDMF，5x乙酸/DCM(20％)，5xDCM，用DCM和甲醇交替5次，用DCM和戊烷交替5次，5xDCM)并对其进行干燥。
在2-位上进行取代：将各Kans分布到反应瓶中(500mL，每瓶一个结构单元)。向其中加入Cs2CO3(每个Kan 35mg)，将这些瓶子用氩气净化。向其中加入Pd2(dba)3(每个Kan 6mg)，然后向其中加入胺(1M的NMP溶液，每个Kan 2mL，相当于30当量)。通过将这些瓶子放到超声浴中并向溶液中通入15分钟氩气来对该溶液进行脱气。将P(t-Bu)3(每个Kan0.016ml)转移到这些瓶子中(在atmosbag中进行操作)，将这些瓶子密封并将其加热至100℃加热7天。然后，对这些Kans进行洗涤(5xDMF，5x位于水/DMF(1∶4)中的TEAA，5xDMF，5x水，5xDCM，用DCM和甲醇交替5次，用DCM和戊烷交替5次)并对其进行干燥。
在8-位上进行溴化：将各Kans分布到瓶子中。向其中加入NMP(每个Kan 1mL)以及Br2·2，6-卢剔啶(每个Kan 0.6g)和2，6-卢剔啶(每个Kan0.03mL)的NMP(每个Kan 1mL)溶液。将这些瓶子在氩气下在RT下振摇4小时并使其避光。将这些Kans用3xDCM和NMP进行洗涤并对其进行干燥。如前所述的那样重复进行三次溴化步骤。
在8位上进行Stille偶联：将各Kans分布到反应瓶中并用氩气对其进行充溢。向其中加入NMP(每个Kan 2mL)、CuO(每个Kan 30mg)和Pd(OAc)2(每个Kan 8.2mg)，将该溶液脱气并用氩气进行净化。向其中加入1，3-二-二苯基膦基-丙烷(每个Kan 30.8mg)和有机氢化锡(在氩气下、在atmosbag中进行操作)。将这些瓶子密封。将其在100-105℃下静置20小时，然后对这些Kans进行洗涤(5x水，3xDMF，2cxCM，5xAcOH/MeCN/水2∶5∶3，用DCM和MeOH交替5次，2x戊烷)并将其干燥。
从树脂上裂解：将各Kans分配到裂解管中，用TFA的1，2-二氯乙烷溶液(20％)在RT下将所说的化合物裂解4小时，将溶液收集到试管中。
纯化：将试管中的溶液蒸发，将样品溶解于500μl DMA中并自动注射到来自Gilson 233XL的制备型HPLC柱中。通过用5％乙腈水溶液至95％乙腈水溶液线性梯度洗脱5分钟来进行分离，所说的两种水溶液都包含0.1％的TFA。在19×50mm Waters Xterra 5μ柱上对样品进行洗脱，流速为20mL/min。用电喷射电离来确定目标化合物并通过自动的先探测后收集程序进行收集。用容纳2个大框架的Gilson 204级分收集器来收集级分。根据质量检测，将得自存在于输入框架中的各样品的预期产品收集到一个级分中(最大8mL，称重了的玻璃管12×120mm)，并将其放到输出框架中的相同位置上。
Figure A20058001211900641
式(1)
表6：
式(1)R’6＝H，*)N-R6R’6＝杂环胺
  实施例 方法 R2 R6 R8 收率[％] HPLCtR MS topOIIinhi)
1 A   苯并噻唑-6-基- 环庚基- H 69 4.6 380 +
2 A   4-噻唑-2-基-苯基- 环庚基- H 13 5.0 406 -
  3   A   喹啉-6-基-   环庚基-   H   77   3.6   374   -
4 A   苯并噻唑-6-基-   1-羟基-2-甲基-丙-2-基 H 30 3.3 356 -
5 A   苯并噻唑-6-基- 金刚烷-2-基- H 74 4.9 418 +
6 A   苯并噻唑-6-基-   二环[2.2.1]庚-2-基- H 60 4.3 378 +
7 A   苯并噻唑-6-基- 环辛基- H 74 4.7 394 +
8 A   苯并噻唑-6-基-   3-甲氧基-苯基- H 21 4.0 390 -
9 A   苯并噻唑-6-基-   4-羟基-环己基- H 24 3.3 382 -
  10   A   喹啉-6-基-   喹啉-6-基-   H   10   2.9   405   -
11 A   苯并噻唑-6-基-   C，C-二苯基-甲基- H 14 4.6 450 -
  12   A   喹啉-6-基-   苯基-   H   21   3.4   354   +
13   A/B 喹啉-6-基-   C，C-二苯基-甲基- H 2/54 3.9 444 -
14ii) B   苯并噻唑-6-基- 叔-丁基- H 57 3.9 340 ++
  15   B   萘-2-基-   叔-丁基-   H   73   4.9   333   ++
16 B   2-甲基-喹啉-6-基- 叔-丁基- H 78 3.2 348 +
17 B   2-甲基-苯并噻唑-5-基- 叔-丁基- H 40 4.2 354 -
18 B   2-叔-丁基-苯并噻唑-6-基- 叔-丁基- H 59 5.0 396 ++
19 B   2-甲基-苯并噻唑-6-基 叔-丁基- H 54 4.0 354 +
20 B   4-苯并噻唑-2-基-苯基- 叔-丁基- H 46 5.4 416 ++
21 B   6-甲氧基-萘-2-基- 叔-丁基- H 77 4.8 363.1 +++
22 B   6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-2-基- 叔-丁基- H 20 3.6 462 +++
23 B   2-甲基-1H-吲哚-5-基- 叔-丁基- H 60 4.3 336 -
  24   B   1H-吲哚-5-基-   叔-丁基-   H   11   4.1   322   -
25 A   苯并噻唑-6-基- 叔-丁基- 甲基- 30 4.0 354 ++
26 A   苯并噻唑-6-基- 环庚基- 甲基- 39 4.4 394 -
27 A   苯并噻唑-6-基- 叔-丁基- 乙基- 22 4.2 368 +++
28 A   苯并噻唑-6-基-   2，2，2-三氟-1-甲基-乙基- 乙基- 39 4.3 408 +
29 A   苯并噻唑-6-基-   2-甲基-吡咯烷-1-基-*) 乙基- 64 4-2 380 -
30 A   苯并噻唑-6基 3-基-丁酰胺 乙基- 11 4.0 397 0
31 A   苯并噻唑-6-基- 3-基丁酸乙酯 乙基- 6 4.1 426 -
32 A   苯并噻唑-6-基- 叔丁基- 丙基- 6 4.11 382 -
33 D   苯并噻唑-6-基- 叔丁基- 异丙基- 55 2.8iii) 382.0 -
34 D   苯并噻唑-6-基- 叔丁基- 环戊基- 58 3.1iii) 408.0 -
35 A   2-氧代-2H-色烯-6-基- 叔丁基- 乙基- 55 4.2 379 ++
36 A   2-甲硫基-苯并噻唑-6-基- 叔丁基- 乙基- 56 4.9 414 +++
37 B   2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并噻唑-6-基- 叔丁基- 乙基- 81 3.4 497 +++
38 E   2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并噻唑-6-基- 叔丁基- 异丙基- 25 12.5iii) 511.1 -
39 E   2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并噻唑-6-基- 叔丁基- 环丙基- 46 12.9iiii) 509.3 ++
40 E   2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并噻唑-6-基- 叔丁基- 环戊基- 20   13.4iii) 537.3 0
41 B   苯并噻唑-6-基- 叔-丁基- 环丙基- 89 4.3 380.2 ++
42 B   苯并噻唑-6-基- 叔-丁基- -NH2 74 4.08 355.2 ++
  43   B   萘-2-基-   叔-丁基-   -NH2   40   4.9   348   ++
44 B 萘-2-基- 叔-丁基-   甲基氨基- 83 5.06 362.2 ++
45 B   苯并噻唑-6-基- 叔-丁基- 乙酰基- 100 4.3 382 -
  46   C   喹啉-6-基-   叔-丁基-   H   100   3.5iv)   334.4   +
47 C   苯并[1，2，5]噻二唑-5-基- 叔-丁基- H 69 4.6iv) 341.4 -
48 C   2-甲基-苯并噻唑-6-基- 叔-丁基- H 96 4.2iv) 354.5 -
49 C   苯并[1，2，5]噻二唑-5-基- 环庚基- H 98 5.5iv) 381.5 -
50 C   2-甲基-苯并噻唑-6-基- 环庚基- H 80 4.8iv) 394.5 +
51 C   苯并噻唑-6-基-   1，1-二甲基-丙基- H 97 4.2iv) 354.5 +
52 C 喹啉-6-基-   1，1-二甲基-丙基- H 78 3.6iv) 348.4 -
53 C   苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-   1，1-二甲基-丙基- H 82 4.8iv) 355.4 -
54 C   2-甲基-苯并噻唑-6-基-   1，1-二甲基-丙基- H 80 4.4iv) 368.5 -
55 C   苯并噻唑-6-基-   2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基- H 100 4.7iv) 434.5 -
56 C 喹啉-6-基-   2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基- H 85 4.0iv) 428.5 -
57 C   苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-   2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基- H 97 5.3iv) 435.5 -
58 C   2-甲基-苯并噻唑-6-基-   2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基- H 95 4.8iv) 448.5 -
59 C   苯并噻唑-6-基-   4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基-*) H 96 3.4iv) 430.5 -
60 C   苯并噻唑-6-基-   4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基-*) H 96 3.4iv) 430.5 -
61 C 喹啉-6-基-   4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基-*) H 82 3.2iv) 424.5   -
62 C   苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-   4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基-*) H 84 3.8iv) 431.5   -
63 C   2-甲基-苯并噻唑-6-基-   4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基-*) H 80 3.6iv) 444.5 -
64 C 喹啉-6-基-   2，3，5，6-四氢[1，2’]联吡嗪-4-基-*) H 85 3.5iv) 425.5 -
65 C   苯并噻唑-6-基- 叔-丁基- H 100 4.1iv) 340.4 +
66 C   苯并噻唑-6-基- 环庚基- H 95 4.9iv) 380.5 -
  67   C   喹啉-6-基-   环庚基-   H   97   4.0iv)   374.5   -
68 C   苯并噻唑-6-基-   1-羟基-2-甲基-丙-2-基- H 56 3.4iv) 356.4 -
69 C 萘-2-基- 叔-丁基- Br 50   4.97iv) 411.3 +
70 C 萘-2-基- 叔-丁基- 乙烯基- 15   5.00iv) 358.5 -
71 C 萘-2-基- 叔-丁基- 烯丙基- 15   5.15iv) 372.5 -
72 C 萘-2-基- 叔-丁基- 甲基- 8   4.78iv) 346.4 -
73 C 萘-2-基- 叔-丁基- 乙基- 15   4.04iv) 362 -
74 C 萘-2-基- 叔-丁基-   异-丁基- 17   4.53iv) 389 -
i)与在上述孔雀石绿试验中TOPO ATP酶活性的抑制相当的TOPO II抑制
  抑制百分比@10μM   ≥80％   ＜80％≥65％   ＜65％≥50％ ＜50％
  符号   +++   4+   +   -
ii)之前在WO 2001/009134(Novartis)中进行了描述
iii)HPLC条件：Agilent 1100仪，C18BDS(4.6×250mm)SC/340柱；20mMNH4OAc/乙腈3∶2洗脱5分钟，在5分钟内达到乙腈，然后用乙腈洗脱
iv)得自Gilson 233XL的HPLC柱。用5％乙腈水溶液至95％乙腈水溶液线性梯度洗脱5分钟来进行分离，所说的两种水溶液都包含0.1％TFA。在19×50mm Waters Xterra 5μ柱上，用20ml/min的流速对样品进行洗脱。MS：用电喷射电离来确定目标化合物并通过自动的先探测后收集程序进行收集。
i)HPLC条件：Agilent 1100仪，C18BDS(4.6×250mm)SC/340柱；20mMNH4OAc/乙腈3∶2洗脱5分钟，在5分钟内达到乙腈，然后用乙腈洗脱
实施例75
                 包含式(I)化合物的片剂1
用常规方法来制备包含50mg作为活性成分的前述实施例1-74中所述的任何一种式(I)化合物的具有下面组成的片剂：
  组成：
  活性成分   50mg
  小麦淀粉   60mg
  乳糖   50mg
  胶态二氧化硅   5mg
  滑石粉   9mg
  硬脂酸镁   1mg
  175mg
制造：将活性成分与一部分玉米淀粉、乳糖和胶态二氧化硅混合到一起并使该混合物通过筛进行筛分。将另一部分小麦淀粉与5倍量的水在水浴上进行混合，从而形成一种糊状物，用该糊状物对先制得的混合物进行捏合，直至形成一种弱塑性物。
挤压干燥的颗粒通过一种筛孔尺寸为3mm的筛，将其与预先进行了筛分(1mm筛)的剩余的玉米淀粉、硬脂酸镁和滑石粉的混合物进行混合，并将其压缩成型为两面略凸的片剂。
实施例76
                包含式(I)化合物的片剂2
用常规方法制备具有下面组成的包含100mg作为活性成分的实施例1-74中所述的任何一种式(I)化合物的片剂：
  组成：
  活性成分   100mg
  结晶乳糖   240mg
  Avicel   80mg
  PVPPXL   20mg
  Aerosil   2mg
  硬脂酸镁   5mg
  447mg
制造：将活性成分与载体材料混合到一起并用压片机(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)对其进行压缩。
实施例77
                          胶囊
用常规方法制备具有下面组成的包含100mg作为活性成分的实施例1-74中所述的任何一种式(I)化合物的胶囊：
  组成：
  活性成分   100mg
  Avicel   200mg
  PVPPXL   15mg
  Aerosil   2mg
  硬脂酸镁   1.5mg
  318.5mg
通过将这些组分混合到一起并将其填充到1号硬明胶胶囊中来进行制备。
实施例78
                  竞争性ATP抑制剂活性
下图显示了实施例1的化合物是一种竞争性ATP抑制剂。OD指的是在630nm下测得的光学密度，其是用分光光度计进行测量的。
实施例79
       用8-位取代的9H-嘌呤-2，6-二胺衍生物通过降低
                激酶抑制活性来获得选择性
用下述参考文献所述的试验方法来测定前述实施例化合物的活性，下面进行试验的式(I)化合物对下表所示的下述激酶具有活性
                               在10μM抑制剂浓度下对激酶的抑制百分比
  激酶pannel抑制@10μM ABL FGFR Flt-1 Flt-4 HER1 HER2 IGF KDR KIF  MET  PDK1 PKA PKB Raf-1  Tek
  14  +++   ++   ++   +++   ++   ++   +++  +++  +++  +++   +++  +++   +   ++   +++
  25  ++   -   -   -   -   -   -  +  -  -   -  +   -   -   -
  27  +   -   -   -   -   -   -  +  -  -   -  -   -   -   ++
  抑制百分比@10μM ≥80％   ＜80％≥65％   ＜65％≥50％ ＜50％
  符号   +++   ++   +    -
激酶试验的参考文献
Paul W.Manley，Pascal Furet，Guido Bold，Josef Brüggen，Jürgen Mestan，Thomas Meyer，Christian R.Schnell，和Jeanette Wood； 邻氨基苯甲酰 胺：一类新的抗血管生成VEGF受体激酶抑制剂(Anthranilic Acid Amides： A Novel Class of Antiangiogenic VEGF Receptor Kinase Inhibitors)J.Med.Chem.2002，45，5687-5693。
Wan，Yongqin；Hur，Wooyoung；Cho，Charles Y.；Liu，Yi；Adrian，Francisco J.；Lozach，Olivier；Bach，Stephane；Mayer，Thomas；Fabbro，Doriano；Meijer，Laurent；Gray，Nathanael S； Hymenialdisine类似物的合 成和靶点鉴定(Synthesis and Target Identification of Hymenialdisine Analogs)Chemistry & Biology 2004，11(2)，247-259。

Claims (18)

1.一种治疗增殖性疾病的方法，其包括给需要该类治疗的温血动物，尤其是人施用式(I)的化合物或其可药用的盐
Figure A2005800121190002C1
其中：
R2是被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的二环芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的二环杂芳基；
R′6是H或低级烷基；
R8是H、卤素、低级烷基、低级链烯基、小环烷基、乙酰基、其中R12和R13独立地是H或低级烷基的-NR12R13；
R6是被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的二环芳基、被取代或未被取代的二环杂芳基或被取代或未被取代的脂族残基；或者R6和R′6与N原子一起形成一种被取代或未被取代的杂环基团。
2.如权利要求1所述的方法，其中所说的增殖性疾病是良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌、结肠癌或结肠直肠腺瘤、或颈和头部的肿瘤、表皮过度增生、前列腺增生、瘤形成或白血病。
3.如权利要求1所述的方法，其中所说的增殖性疾病选自拓扑异构酶II水平低的癌症和肿瘤。
4.式(I)的化合物或其可药用的盐：
Figure A2005800121190003C1
其中：
R2是被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的二环芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的二环杂芳基；
R′6是H或低级烷基；
R8是低级烷基或小环烷基；
R6是被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的二环芳基、被取代或未被取代的二环杂芳基或被取代或未被取代的脂族残基；或者R6和R′6与N原子一起形成一种被取代或未被取代的杂环基团。
5.如权利要求4所述的式(I)的化合物或其可药用的盐，其中：
R2是苯基；被噻唑基取代的苯基；苯并噻唑基；被低级烷基如甲基或叔-丁基取代的或者被低级烷硫基如甲硫基取代的苯并噻唑基；喹啉基；被甲基取代的喹啉基；萘基；吲哚基；苯并[1，2，5]噻二唑基；色烯基；色烯-2-酮或氨基色烯-2-酮；
R6是环庚基；环辛基；环庚基；环己基或被羟基取代的环己基；金刚烷基；二环[2.2.1]庚基；苯基或被低级烷氧基，例如甲氧基取代的苯基；喹啉基；低级烷基如叔-丁基；2，2，2-三氟-1-甲基-乙基-；甲基或被二苯基取代的甲基；乙基或被甲基和氟代苯基取代的乙基，例如2-(氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基；丙基或被甲基或羟基取代的丙基例如1，1-二甲基丙基或1-羟基-2-甲基-丙-2-基；低级脂族酯例如3-基-丁酸乙酯或酰胺3-基-丁酰胺；
R6R′6N是被吡啶或吡嗪取代的哌嗪基；或吡咯烷-1-基例如2-甲基-吡咯烷-1-基。
6.如权利要求4所述的化合物，其中R2是被R′2取代的芳基或杂芳基，其中R′2是H或下式的增溶基团：
                    -X-Y-A
其中X是O、S、-(CH2)n-、NH或N(低级烷基)；
Y是-(CH2)n-；
n是1-4，优选地是2-3；且
A是NR10R11，其中R10和R11独立地是H或C1-C3低级烷基，如甲基、乙基或丙基，或者R10和R11与氮原子一起形成一种包含1-4个氮、氧或硫原子的3-至8-员杂环(例如吗啉基、哌嗪基或低级烷基-哌嗪基)或者A是
Figure A2005800121190004C1
其中X的定义如上所述。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R2选自
8.如权利要求1所述的化合物，其中R6是二环烷基、三环烷基或杂芳基，它们都可以被取代或未被取代。
9.式(II)的化合物或其可药用的盐：
Figure A2005800121190004C3
R′6是H或低级烷基；R8是H、卤素或低级烷基；小环烷基，和
R6是被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的二环芳基、被取代或未被取代的脂族残基或被取代或未被取代的脂族酯或酰胺，
或者R6和R′6与N一起形成一种杂环基团；
Y是选自氯、溴或碘的保护基团，
前提是如果R8是H，则R′6不是二环[2.2.1]庚-2-基胺、甲氧基苯基或苯基。
10.式(III)的化合物或其可药用的盐：
Figure A2005800121190005C1
其中：
R2是被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的二环芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的二环杂芳基；
R′6是H或低级烷基；
R8是H、卤素、低级烷基、低级链烯基、小环烷基、乙酰基、其中R12和R13独立地是H或低级烷基的-NR12R13；
R9是一种保护基团；
R6是被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的二环芳基或被取代或未被取代的脂族残基，
或者R6和R′6与N一起形成一种杂环基团。
11.式(IV)的化合物或其可药用的盐；
Figure A2005800121190005C2
其中：
R′6和R8各自独立地是H、卤素或低级烷基；
R9是一种保护基团；
Y是选自氯、溴或碘的保护基团；
R6是被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的二环芳基、被取代或未被取代的二环杂芳基或被取代或未被取代的脂族残基；或者R6和R′6与N原子一起形成一种被取代或未被取代的杂环基团。
12.式(V)的化合物：
Figure A2005800121190006C1
R8是H、卤素或低级烷基，Y是选自氯、溴或碘的保护基团。
13.一种包含如权利要求4所述化合物的药物组合物。
14.一种包含如权利要求4所述化合物和可药用载体的药物组合物。
15.如权利要求1所述的化合物，其选自：
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-环庚基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-环庚基-N*2*-(4-噻唑-2-基-苯基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-环庚基-N*2*-喹啉-6-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
2-[2-(苯并噻唑-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-2-甲基-丙-1-醇；
N*6*-金刚烷-2-基-N*2*-苯并噻唑-6-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-二环[2.2.1]庚-2-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-环辛基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-(3-甲氧基-苯基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
4-[2-(苯并噻唑-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-环己醇；
N*2*，N*6*-二-喹啉-6-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-二苯甲基-N*2*-苯并噻唑-6-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-苯基-N*2*-喹啉-6-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-二苯甲基-N*2*-喹啉-6-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-萘-2-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-(2-甲基-喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-(2-叔-丁基-苯并噻唑-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-N*6*-叔-丁基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-(6-甲氧基-萘-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-[6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-2-基]-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-(1H-吲哚-5-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-叔-丁基-8-甲基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-环庚基-8-甲基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-叔-丁基-8-乙基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-8-乙基-N*6*-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
苯并噻唑-6-基-[8-乙基-6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺；
3-[2-(苯并噻唑-6-基氨基)-8-乙基-9H-嘌呤-6-基氨基]-丁酰胺；
3-[2-(苯并噻唑-6-基氨基)-8-乙基-9H-嘌呤-6-基氨基]-丁酸乙酯；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-叔-丁基-8-丙基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-叔-丁基-8-异丙基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-叔-丁基-8-环戊基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
6-(6-叔-丁基氨基-8-乙基-9H-嘌呤-2-基氨基)-色烯-2-酮；
N*6*-叔-丁基-8-乙基-N*2*-(2-甲硫基-苯并噻唑-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-8-乙基-N*2*-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并噻唑-6-基]-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-8-异丙基-N*2*-{1-亚甲基-3-[5-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-噻唑-4-基]-烯丙基}-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-8-环丙基-N*2*-{1-亚甲基-3-[5-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-噻唑-4-基]-烯丙基}-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-8-环戊基-N*2*-{1-亚甲基-3-[5-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-噻唑-4-基]-烯丙基}-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-叔-丁基-8-环丙基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-叔-丁基-9H-嘌呤-2，6，8-三胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-萘-2-基-9H-嘌呤-2，6，8-三胺；
N*6*-叔-丁基-N*8*-甲基-N*2*-萘-2-基-9H-嘌呤-2，6，8-三胺；
1-[2-(苯并噻唑-6-基氨基)-6-叔-丁基氨基-9H-嘌呤-8-基]-乙酮；
N*6*-叔-丁基-N*2*-喹啉-6-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-N*6*-叔-丁基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-N*6*-环庚基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-环庚基-N*2*-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-(1，1-二甲基-丙基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-(1，1-二甲基-丙基)-N*2*-喹啉-6-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-N*6*-(1，1-二甲基-丙基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-(1，1-二甲基-丙基)-N*2*-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-N*2*-喹啉-6-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-N*6*-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-N*2*-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
苯并噻唑-6-基-[6-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺；
苯并噻唑-6-基-[6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺；
[6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-2-基]-喹啉-6-基-胺；
苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-[6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺；
(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-[6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺；
喹啉-6-基-[6-(2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-叔-丁基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-环庚基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-环庚基-N*2*-喹啉-6-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
2-[2-(苯并噻唑-6-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-2-甲基-丙-1-醇；
8-溴-N*6*-叔-丁基-N*2*-萘-2-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-萘-2-基-8-乙烯基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
8-烯丙基-N*6*-叔-丁基-N*2*-萘-2-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-8-甲基-N*2*-萘-2-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-8-乙基-N*2*-萘-2-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-8-异丁基-N*2*-萘-2-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；
以及其可药用的盐。
16.选自下列的化合物：
(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-环庚基-胺；
2-(2-氯-9H-嘌呤-6-基氨基)-2-甲基-丙-1-醇；
金刚烷-2-基-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-胺；
(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-环辛基-胺；
4-(2-氯-9H-嘌呤-6-基氨基)-环己醇；
(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-喹啉-6-基-胺；
二苯甲基-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-胺；
N*6*-二苯甲基-N*2*-喹啉-6-基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-叔-丁基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-萘-2-基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-(2-甲基-喹啉-6-基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-(2-叔-丁基-苯并噻唑-6-基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-环庚基-N*2*-喹啉-6-基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-N*6*-叔-丁基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-(6-甲氧基-萘-2-基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-N*2*-[6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-2-基]-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
5-{9-[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-6-叔-丁基氨基-9H-嘌呤-2-基氨基}-2-甲基-吲哚-1-甲酸叔-丁酯；
9-[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-N*6*-叔-丁基-N*2*-(1H-吲哚-5-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
9-[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-N*6*-叔-丁基-8-乙基-N*2*-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并噻唑-6-基]-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-8-乙基-N*2*-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并噻唑-6-基]-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-8-异丙基-N*2*-{1-亚甲基-3-[5-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-噻唑-4-基]-烯丙基}-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-8-环丙基-N*2*-{1-亚甲基-3-[5-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-噻唑-4-基]-烯丙基}-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*6*-叔-丁基-8-环戊基-N*2*-{1-亚甲基-3-[5-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-噻唑-4-基]-烯丙基}-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-叔-丁基-8-环丙基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-叔-丁基-N*8*-(2，4-二甲氧基-苄基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6，8-三胺；
N*6*-叔-丁基-N*8*-(2，4-二甲氧基-苄基)-N*2*-萘-2-基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6，8-三胺；
N*6*-叔-丁基-N*8*-(2，4-二甲氧基-苄基)-N*8*-甲基-N*2*-萘-2-基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6，8-三胺；
N*2*-苯并噻唑-6-基-N*6*-叔-丁基-8-(1-乙氧基-乙烯基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；
叔-丁基-(2-氯-8-甲基-9H-嘌呤-6-基)-胺；
(2-氯-8-甲基-9H-嘌呤-6-基)-环庚基-胺；
叔-丁基-(2-氯-8-乙基-9H-嘌呤-6-基)-胺；
(2-氯-8-乙基-9H-嘌呤-6-基)-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-胺；
2-氯-8-乙基-6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤；
3-(2-氯-8-乙基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丁酰胺；
3-(2-氯-8-乙基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丁酸乙酯；
叔-丁基-(2-氯-8-丙基-9H-嘌呤-6-基)-胺；
叔-丁基-(2-氯-8-异丙基-9H-嘌呤-6-基)-胺；
叔-丁基-(2-氯-8-环戊基-9H-嘌呤-6-基)-胺；
叔-丁基-(2-氯-8-环丙基-9H-嘌呤-6-基)-胺；
二苯甲基-[2-氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺；
叔-丁基-[2-氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺；
[2-氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-环庚基-胺；
{9-[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-2-氯-9H-嘌呤-6-基}-叔-丁基-胺；
{9-[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-2-氯-8-乙基-9H-嘌呤-6-基}-叔-丁基-胺；
叔-丁基-[2-氯-8-乙基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺；
叔-丁基-[2-氯-8-异丙基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺；
叔-丁基-[2-氯-8-环丙基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺；
叔-丁基-[2-氯-8-环戊基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺；
叔-丁基-[2-氯-8-环丙基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺；
N*6*-叔-丁基-2-氯-N*8*-(2，4-二甲氧基-苄基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6，8-二胺；
N*6*-叔-丁基-2-氯-N*8*-(2，4-二甲氧基-苄基)-N*8*-甲基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6，8-二胺；
叔-丁基-[2-氯-8-(1-乙氧基-乙烯基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺；
9-[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-2，6-二氯-9H-嘌呤；
N-(4-氨基-2，6-二氯-嘧啶-5-基)-亚氨基乙酸乙酯；
N-(4-氨基-2，6-二氯-嘧啶-5-基)-亚氨基丙酸乙酯；
N-(4-氨基-2，6-二氯-嘧啶-5-基)-亚氨基丁酸甲酯；
N-(4-氨基-2，6-二氯-嘧啶-5-基)-2-甲基-亚氨基丙酸乙酯；
N-(4-氨基-2，6-二氯-嘧啶-5-基)-环戊烷甲亚胺酸乙酯；
N-(4-氨基-2，6-二氯-嘧啶-5-基)-环丙烷甲亚胺酸乙酯；
6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-2-基胺；
4-[2-(6-溴-萘-2-基氧基)-乙基]-吗啉；
5-氨基-2-甲基-吲哚-1-甲酸叔-丁酯；
2-甲基-5-硝基-吲哚-1-甲酸叔-丁酯；
2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并噻唑-6-基胺；
2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-6-硝基-苯并噻唑；
[8-溴-2-氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-叔-丁基-胺；
8-溴-2，6-二氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤；和
2，6-二氯-8-(1-乙氧基-乙烯基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤。
17.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗依赖于拓扑异构酶II的疾病的药物组合物中的应用。
18.一种制备如权利要求4所述的化合物的方法，其包括：
A)将式(II)的被取代的9H-嘌呤-6-基胺与杂芳基/芳基-胺进行反应来形成式(I)的化合物，或；
方法A
(B)将被保护基团取代的式(IV)的被取代的9H-嘌呤-6-基与杂芳基/芳基-胺进行反应，优选使用钯催化的SNAr反应并除去保护基，从而得到式(I)的化合物；或
Figure A2005800121190013C1
方法B：R9保护基团及Pd催化的胺化反应
(C)以固相方式，用Rink酸性树脂将被取代的9H-嘌呤-6-基与适宜的胺进行反应，使其在6位上被取代，然后将其与杂芳基/芳基-胺进行反应，优选使用钯催化的SNAr反应，使其在2位上被取代，将其从树脂上裂解下来并对其进行纯化；
方法C：固相合成
并且，如果需要的话，在反应(A)、(B)或(C)后，将所得的式(I)化合物转化成不同的式(I)化合物；将所得的式(I)化合物的盐转化成游离化合物或不同的盐或将所得的游离的式(I)化合物转化成盐；和/或将所得的式(I)化合物的异构体混合物分离成单个的异构体，
其中R6’、R6、R2和R8的定义如权利要求4所述；Y和R9是保护基团。
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