CN1556702A - 具有作为激酶抑制剂的活性的氨基吲唑衍生物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了化合物3－氨基吲唑衍生物或其药学上可接受的盐，并一起公开了包含它们的药物组合物；这些化合物或组合物用于治疗由蛋白激酶活性改变导致的疾病和/或与蛋白激酶活性改变有关的疾病，例如癌、细胞增殖疾病、阿尔茨海默氏病、病毒感染、自身免疫疾病和神经变性疾病。

Description

具有作为激酶抑制剂的活性的氨基吲唑衍生物、 它们的制备方法和含有它们的药物组合物
本发明涉及具有作为激酶抑制剂的活性的氨基吲唑衍生物，更具体涉及3-氨基-吲唑衍生物，它们的制备方法，包含它们的药物组合物和它们作为治疗剂、特别是作为治疗与蛋白激酶失调有关的疾病的治疗剂的应用。
蛋白激酶(Pks)功能异常是多种疾病的标志。人类癌症所涉及的大部分致癌基因和原癌基因编码Pks。PKs活性增加还涉及多种非恶性疾病，如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、牛皮癣、与动脉粥样硬化有关的血管平滑细胞增殖、肺纤维化、关节炎肾小球性肾炎和术后狭窄与再狭窄。
Pks还涉及炎症和病毒与寄生虫的增殖。PKs还在神经变性疾病的病因和形成中起主要作用。
关于PKs功能异常或失调的一般性参考资料，例如参见CurrentOpinion in Chemical Biology 1999，3，459-465。
本发明的另一个目的是提供在治疗中用作抗由蛋白激酶活性失调引起和/或与蛋白激酶活性失调有关的许多疾病的试剂的化合物。
本发明的另一目的是提供赋有多蛋白激酶抑制活性的化合物。
本发明者现已发现某些3-氨基吲唑衍生物、下文称为吲唑衍生物或吲唑赋有多蛋白激酶抑制活性，因而用于与蛋白激酶失调有关的疾病的治疗。
更为具体地，本发明的吲唑用于治疗多种癌，包括但不限于：癌症如膀胱、乳房、结肠、肾、肝脏、肺(包括小细胞肺癌)、食道、胆汁-膀胱、卵巢、胰腺、胃、宫颈、甲状腺、前列腺和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞-淋巴瘤、Hodgkin淋巴瘤、非Hodgkin淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和Burkett淋巴瘤；骨髓系造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞白血病；间充质源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、胶质瘤和神经鞘瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角质黄色瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
由于PKs在细胞增殖调节中的关键作用，这些吲唑还用于治疗多种细胞增殖疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、牛皮癣、与动脉粥样硬化有关的血管平滑细胞增殖、肺纤维化、关节炎肾小球性肾炎和术后狭窄与再狭窄。
cdk5涉及tau蛋白的磷酸化这一事实(J.Biochem.，117，741-749，1995)表明，本发明的化合物可以用于治疗阿尔茨海默氏病。
本发明化合物作为细胞凋亡调节剂，还可以用于治疗癌、病毒感染、预防HIV感染个体的AIDS发展、自身免疫疾病和神经变性疾病。
本发明的化合物可以用于抑制肿瘤血管生成和转移。
本发明的化合物可以用作细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂，还可以作为诸如以下的其它蛋白激酶的抑制剂：不同同工型的蛋白激酶C、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-1、STLK-2、DDR-2、Aurora1、Aurora2、BUb-1、PLK、Chk1、Chk2、HER2、rafl、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、IGF-R、VEGF-R、PI3K、weel激酶、Src、Abl、Akt、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nek，因而有效地治疗与其它蛋白激酶有关的疾病。
许多吲唑和氨基吲唑在本领域中已知作为合成或化学中间产物、作为聚合物稳定剂、作为治疗剂，甚至作为蛋白激酶抑制剂。
例如，在Smithkline Co.的US 28939(US 3,133,081再发行)中公开了某些烷基氨基-吲唑赋有肌肉松驰剂和止痛活性；其中有3-甲基氨基-5-三氟甲基-吲唑和3-二乙基氨基-5-三氟甲基-吲唑。
在Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)；8(7)，715-720公开了具有3-氨基吲唑基团的环状N，N′-脲衍生物作为HIV蛋白酶抑制剂。
在Bayer Co.的WO 99/32111中公开了二芳基-脲衍生物可在除癌之外的疾病的治疗中用作p38激酶抑制剂，其中具体例举的化合物为N-[4-[(吡啶基-4-基)氧]苯基]-N′-[6-氯-(吲唑-3-基)]-脲。
在Pfizer Ltd的WO 91/17162中公开了进一步被芳基部分取代，例如被吲哚基-氨基羰基-苯基的咪唑并吡啶衍生物作为一种血小板活化因子(PAF)拮抗剂。
在Agouron Pharmaceuticals Inc.的WO 01/02369中公开了进一步在3位被除氨基之外的基团取代的吲唑化合物或其衍生物具有蛋白激酶抑制活性。
在Hoechst的US 5,714,514中公开巯基-氰基丙烯酰基氨基-或烷硫基-氰基丙烯酰基-氨基-杂环用于治疗与细胞生长增加有关的疾病。
在Vertex Pharmaceuticals Inc的WO 99/65870公开1-酰基氨基-3-(N-芳基磺酰基-N-烷氧基氨基)-2-羟基-丙烷衍生物作为HIV天冬氨酰基蛋白酶抑制剂，其中所述芳基部分还包括吲唑基团。
某些其它特定的吲唑衍生物已知作为治疗剂，具体而言，公开了3-[3-(吗啉-4-基)丙酰基氨基]-吲唑、3-(N，N-二乙基氨基)-丙基氨基-5-甲氧基-吲唑、3-[(3-甲基)吗啉-4-基]-丙基氨基-5-甲氧基-吲唑、3-(N，N-二乙基氨基)-丙基氨基-5-甲基-吲唑和3-[(3-甲基)吗啉-4-基]-丙基氨基-5-甲基-吲唑具有止痛和抗炎活性[参见Asahi Chemical Industry的US 4,751,302和JP-A-60061569]；3-[(2-羟基苯基)羰基氨基]-吲唑被公开作为抗微生物剂[参见Pharmazie(1990)，45(6)，441-2]。在本领域中已知许多其它吲唑，主要公开作为化学中间产物或用于除治疗之外的目的，例如聚合物稳定剂、漂白剂、染料等。
其中有：3-(乙氧基羰基氨基)-吲唑[参见Chemical Abstracts92(1980)：215400]；3-乙酰基氨基-吲唑和3-苯甲酰基氨基-吲唑[参见J.Org.Chem.(1996)，61(24)，8397-8401]；3-丁酰基氨基-吲唑、3-[(4-氯苯基)羰基氨基]-吲唑、3-[(4-甲基-苯基)羰基氨基]吲唑和3-[(3，3-二苯基)丙酰基氨基]吲唑[参见Acta Chim.Hung.(1990)，127(6)，795-802]；3-[(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)羰基氨基]-吲唑[参见J.Heterocyl.Chem.(1974)，11(4)，623-6]；3-[(4-硝基苯基)羰基氨基]-吲唑和3-(苯基乙酰基氨基)-吲唑[参见J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1982)，(3)，759-66]；3-[(2-氨基苯基)羰基氨基]-吲唑和3-[(2-硝基苯基)羰基氨基]-吲唑[杂环(1996)，43(11)，2385-2396]；3-[(4-氯-2-硝基苯基)羰基-氨基]-吲唑、3-[(2-氨基-4-氯苯基)羰基氨基]-吲唑、3-[(2-氨基-5-氯苯基)羰基氨基]-吲唑和3-[(3-氯-6-硝基苯基)羰基氨基]-吲唑[参见Arch.Pharm.(1999)，332(9)，317-320]；3-(乙酰基氨基)-5-氨基-吲唑[参见Farbwerke Hoechst A.G.的US3,316,207]；3-二甲基氨基-5-三氟甲基-吲唑[参见Bayer A.G.的DE-A-2458965]；3-苯基氨基-6-甲基-吲唑、3-苯基氨基-、3-(4-氯)苯基氨基-、3-(4-甲基)苯基氨基-、3-(3-甲基)苯基氨基-和3-(4-氨基磺酰基)苯基氨基-5-甲基-吲唑[参见ChemicalAbstracts 78(1973)：136158]；3-[(1-羟基-2-甲基)-2-丙基]氨基-6，7-二甲氧基-吲唑[参见Ortho PharmaceuticalCo.的US 4,864,032]。
此外，在Asahi Chemical Industry Co的US 4,751,302中公开了3-苯二甲酰亚氨基-吲唑和4-氯-3-苯二甲酰亚氨基-吲唑作为制备具有止痛和抗炎活性的药物的合成中间产物。
在Heisei的JP-A-08022109中公开磺酰基氨基吲唑，更具体为长链烷氧基苯基磺酰基氨基-吲唑为一种青色染料形成化合物。
Vertex Pharmaceuticals Inc.还在如下大量的专利申请中公开了一大类用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物：WO02/62789、WO02/59112、WO02/59111、WO02/57259、WO02/50066、WO02/50065、WO02/22608、WO02/22607、WO02/22606、WO02/22605、WO02/22604、WO02/22603和WO02/22601。
因此，本发明提供一种用于治疗由蛋白激酶活性改变导致的疾病和/或与蛋白激酶活性改变有关的疾病的方法，所述方法采用给需要所述方法的哺乳动物施用有效量的式(I)代表的氨基吲唑或其药学上可接受的盐
其中
R选自-NHR′、-NR′R″、-NHCOR′、-NHCONHR′、-NHCONR′R″、-NHSO2R′或-NHCOOR′，其中R′和R″各自独立地为选自以下的任选进一步被取代的基团：直链或支链C1-C6烷基、C2-C6链烯基或炔基、C3-C6环烷基或环烷基C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元杂环基或杂环基C1-C6烷基；或者R为下式(II)的苯二甲酰亚氨基，
任何R1，如果存在的话，在吲唑环的5位或6位，并代表如以上关于R′或R″所述的任选进一步被取代的基团；
m为0或1。
在上述方法的一个优选的实施方案中，由蛋白激酶活性改变导致的疾病和/或与蛋白激酶活性改变有关的疾病选自癌、细胞增殖疾病、阿尔茨海默氏病、病毒感染、自身免疫疾病和神经变性疾病。
可以治疗的具体的癌种类包括癌症、鳞状细胞癌、骨髓或淋巴系造血肿瘤、间充质源肿瘤、中枢和外周神经系统肿瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角质黄色瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
在上述的本发明的其它优选的实施方案中，所述的细胞增殖疾病选自良性前列腺增生、家族性腺瘤病息肉病、神经纤维瘤病、牛皮癣、与动脉粥样硬化有关的血管平滑细胞增殖、肺纤维化、关节炎肾小球性肾炎和术后狭窄与再狭窄。
此外，本发明的方法的目的还提供肿瘤血管生成和转移抑制作用。
本发明还提供一种式(I)代表的氨基吲唑衍生物或其药学上可接受的盐
其中
R选自-NHR′、-NR′R″、-NHCOR′、-NHCONHR′、-NHCONR′R″、-NHSO2R′或-NHCOOR′，其中R′和R″各自独立地为选自以下的任选进一步被取代的基团：直链或支链C1-C6烷基、C2-C6链烯基或炔基、C3-C6环烷基或环烷基C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元杂环基或杂环基C1-C6烷基；或者R为下式(II)的苯二甲酰亚氨基，
Figure A0281859800252
任何R1，如果存在的话，在吲唑环的5位或6位，并代表如以上关于R′或R″所述的任选进一步被取代的基团；
m为0或1；
附带条件是：
a)如果R为-NHCOR′而m为0，则R′不为甲基、正丙基、苄基、2，2-二苯基乙基、3，5-二甲基-异噁唑-4-基、2-(吗啉-4-基)乙基或者任选被氯、羟基、甲基、硝基或氨基取代的苯基；
b)如果吲唑在5位或6位被甲氧基取代，则R不为3-(N，N-二乙基氨基)丙基氨基、3-[(3-甲基)吗啉-4-基]丙基氨基或1-羟基-2-甲基-2-丙基氨基；
c)排除化合物3-苯二甲酰亚氨基-吲唑。
本发明目标式(I)的化合物可以具有不对称碳原子，因而可以作为外消旋混合物或作为单独的光学异构体存在。
因此，式(I)的化合物的代谢物和药学上可接受的生物前体(或者称为前药)的所有可能的异构体和它们的混合物以及任何包括它们的治疗方法也在本发明的范围之内。
在本说明书中，除非另外指出，术语直链或支链C1-C6烷基意指诸如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等等。
术语直链或支链C2-C6链烯基或炔基意指具有双键或叁键的不饱和烃链，例如乙烯基、乙炔基、1-丙烯基、烯丙基、1-或2-丙炔基、1-、2-或3-丁烯基、1-、2-或3-丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基等等。
术语C3-C6环烷基意指诸如以下的基团：环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语芳基意指具有1-4个彼此稠合或通过单键连接的环部分的一、二或多碳环和杂环烃，其中至少一个碳环或杂环为芳环。
例如芳基的非限制性实例为苯基、茚满基、联苯基、α-或β-萘基、芴基、9，10-二氢蒽基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、咪唑并吡啶基、1，2-亚甲二氧基苯基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、吡咯基-苯基、呋喃基、苯基-呋喃基、苯并四氢呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、四唑基、四唑基苯基、吡咯烷基-四唑基、异二氢吲哚基-苯基、喹啉基、异喹啉基、2，6-二苯基-吡啶基、喹喔啉基、吡嗪基、苯基-喹啉基、苯并呋咱基、1，2，3-三唑基、1-苯基-1，2，3-三唑基等等。
因此术语5或6元杂环基包括还称为芳基的芳香杂环基团，它意指饱和或部分不饱和5或6元碳环，其中一个或多个碳原子被1-3个杂原子如氮、氧和硫取代。
任选苯稠合或进一步取代的5或6元杂环基的实例为1，3-二氧戊环、吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃等等。
根据以上提供的R1、R′和R″的含义，任何以上的基团可以进一步任选在任何自由位置被一个或多个基团，如1-6个基团取代，该基团选自：卤素、硝基、氧代基团(＝O)、羧基、氰基、烷基、全氟代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、氨基及其衍生物，例如烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、脲基、烷基脲基或芳基脲基；羰基氨基及其衍生物，例如甲酰基氨基、烷基羰基氨基、链烯基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基；羟基及其衍生物，例如烷氧基、芳氧基、烷基羰基氧、芳基羰基氧、环链烯氧基或亚烷基氨基氧基；羰基及其衍生物，例如烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、环烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基；硫化衍生物，例如烷硫基、芳硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰氧基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基。
如果合适的话，以上每一个基团依次可以进一步被一个或多个上述的基团取代。
在这些后面的基团中，除非本说明书另外特指，术语卤素原子意指氟、氯、溴或碘原子。
术语全氟代烷基意指以上定义的直链或支链C1-C6烷基，其中多于一个氢原子被氟原子取代。
例如，全氟代烷基的实例为三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，2-二氟乙基、1，1，1，3，3，3-六氟丙基-2-基等等。
根据以上的全部，本领域技术人员清楚地看出任何名称确定为复合名称的基团，例如环烷基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳基烷氧基、杂环氧基、杂环基烷氧基、烷基羰基氧等等应意指对它们来源的部分所做的常规解释。例如，术语杂环基-烷基代表进一步被以上定义的杂环基取代的烷基。
式(I)的化合物的药学上可接受的盐是与诸如以下的无机或有机酸形成的酸加成盐：硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、羟乙磺酸和水杨酸，以及与诸如以下的无机或有机碱形成的盐：碱金属或碱土金属，特别是钠、钾、钙或镁氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、无环或环胺，优选甲基胺、乙基胺、二乙基胺、三乙基胺或哌啶。
根据以上的全部，本领域技术人员清楚地看出，在式(I)的化合物中，当m为0时，不存在-OR1基团，从而不存在通过氧原子与吲唑骨架连接的R1基团。因此，在这种情况下，根据以下报道的编号体系的5位或6位未被取代(或者氢取代)。
Figure A0281859800281
另一方面，当m为1时，在吲唑环的5位或6位中的任一位置存在一个-OR1基团(从而存在R1)。
第一类优选的本发明的化合物由式(I)的化合物代表，其中R为基团-NHR′或-NR′R″，而R′、R″、R1和m如以上定义。
在此类中更优选这样的化合物：其中m为1，而R1在吲唑环的5位或6位中的任一位置。
甚至更优选这样的化合物：其中R1、R′和R″各自独立地选自C2-C6链烯基，C3-C6炔基，芳基，芳基C1-C6烷基，具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5或7元杂环基或杂环基C1-C6烷基。
其它类优选的本发明的化合物由式(I)的化合物代表，其中R为基团-NHCOR′，而R′、R1和m如以上定义。
在此类中更优选这样的化合物：其中m为1，而R1在吲唑环的5位或6位中的任一位置。
甚至更优选这样的化合物：其中R1和R′各自独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基或环烷基C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5或7元杂环基或杂环基C1-C6烷基。
其它类优选的本发明的化合物由式(I)的化合物代表，其中R为基团-NHCONHR′或-NHCONR′R″，而R′、R″、R1和m如以上定义。
在此类中更优选这样的化合物：其中m为1，而R1在吲唑环的5位或6位中的任一位置。
甚至更优选这样的化合物：其中R1、R′和R″各自独立地选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基或环烷基C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5或7元杂环基或杂环基C1-C6烷基。
其它类优选的本发明的化合物由式(I)的化合物代表，其中R为基团-NHSO2R′，而R′、R1和m如以上定义。
在此类中更优选这样的化合物：其中m为1，而R1在吲唑环的5位或6位中的任一位置。
甚至更优选这样的化合物：其中R1和R′各自独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基或环烷基C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5或7元杂环基或杂环基C1-C6烷基。
其它类优选的本发明的化合物由式(I)的化合物代表，其中R为基团-NHCOOR′，而R′、R1和m如以上定义。
在此类中更优选这样的化合物：其中m为1，而R1在吲唑环的5位或6位中的任一位置。
甚至更优选这样的化合物：其中R1和′各自独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基或环烷基C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5或7元杂环基或杂环基C1-C6烷基。
其它类优选的本发明的化合物由式(I)的化合物代表，其中R为式(II)的苯二甲酰亚氨基，而R1和m如以上定义。
在此类中更优选这样的化合物：其中m为1，而R1在吲唑环的5位或6位中的任一位置。
甚至更优选这样的化合物：其中R1选自C2-C6链烯基、C3-C6炔基、芳基、芳基C1-C6烷基、具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5或7元杂环基或杂环基C1-C6烷基。
任选为药学上可接受的盐的形式的式(I)的化合物的特定的实例在实验部分报道。
如上述，本发明的另一个目的是一种用于制备式(I)的氨基吲唑衍生物的方法。
因此，式(I)的化合物及其药学上可接受的盐(其中R如以上定义，但不为式(II)的苯二甲酰亚氨基)可以通过包括以下步骤的方法获得：
a)在酸性条件下使式(III)的2-氨基-苄腈衍生物与亚硝酸钠在氯化亚锡存在下反应得到式(IV)的化合物
Figure A0281859800301
其中m如以上定义，且R_如果存在的话为甲基或苄基；
Figure A0281859800311
b)使式(IV)的化合物与邻苯二甲酸酐反应得到式(V)的化合物
c)使式(V)的化合物与适宜的醚裂解试剂反应得到对应的式(VI)的羟基衍生物
d)使式(VI)的化合物与适宜的甲硅烷化试剂(Riv)3SiZ反应得到式(VII)的化合物，其中各Riv相同或不同，为直链或支链C1-C4烷基，并且Z为卤原子，
Figure A0281859800321
e)使式(VII)的化合物与适宜的可任选地担载在适宜的聚合树脂上的吲唑氮保护剂反应得到式(VIII)的化合物，
Figure A0281859800322
其中Q为上述的保护基或者代表载体树脂；
f)使式(VIII)的化合物与肼一水合物反应得到式(IX)的化合物，
并使式(IX)的化合物根据以下步骤g.1)或g.2)中的任一步骤进行反应；
g.1)与适宜的式R′-Z(X)、R′-COZ(XI)、R′-NCO(XII)、R′-SO2Z(XIII)或R′OCOZ(XIV)的试剂反应，其中R′如以上定义，而Z代表卤原子或适宜的离去基团，从而得到对应的式(XV)的化合物
其中R为基团-NHR′、-NHCOR′、-NHCONHR′、-NHSO2R′或-NHCOOR′，
而且如果需要的话，使R为-NHR′或-NHCONHR′基团的化合物与下式的化合物反应，
R″Z                   (XVI)
其中R″和Z如以上定义，
从而得到式(XV)的化合物，其中R为基团-NR′R″或-NHCONR′R″；
g.2)与(XVII)的化合物在4-硝基苯基氯甲酸酯存在下反应
R′R″NH              (XVII)
其中R′和R″如以上定义，
从而得到对应的式(XV)的化合物，其中R为基团-NHCONR′R″；
h)使任何以上式(XV)的化合物与四丁基氟化铵反应得到式(XVIII)的化合物
Figure A0281859800332
i)使式(XVIII)的化合物与下式的衍生物反应，
R1-Z               (XIX)
其中R1如以上定义，并且Z为卤原子、适宜的离去基团或羟基，从而得以式(XX)的化合物；
Figure A0281859800341
j)将式(XX)的化合物脱保护，或者可选择地将聚合树脂裂解以得到目标式(I)的化合物，而且如果需要的话，将它转化成另一种式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐。
根据以上的全部，本领域技术人员清楚看到如果根据以上方法制备的式(I)的化合物是作为一种异构体的混合物得到的话，则根据常规技术使它们成为式(I)的单一异构体的分离仍在本发明的范围之内。
类似地，根据本技术中已知的方法使对应的盐成为游离化合物(I)的转化仍在本发明的范围之内。
根据所述方法的步骤a)，将式(III)的化合物、优选2-氨基-4-甲氧基-苄腈或2-氨基-5-苄氧基-苄腈与亚硝酸钠反应。在氯化亚锡存在下和酸性条件如盐酸或硫酸下将重氮盐还原。
所述反应可以在水和适宜的溶剂如甲醇、乙醇等的混合物中，在大约0℃至大约10℃的温度范围内完成。
所述反应可以通过以下步骤进行：将亚硝酸钠加到在浓盐酸中的式(III)化合物的溶液中，同时保持搅拌大约1小时至3小时的时间。
然后可以将所述的悬浮液转移滴到在浓盐酸中的氯化亚锡溶液中，并在大约0℃下冷却，同时保持搅拌适宜的时间，例如在约4小时至大约6小时。
根据所述方法的步骤b)，式(IV)的化合物与邻苯二甲酸酐根据常规方法进行反应以制备苯二甲酰亚氨基衍生物。所述反应可以在不同的溶剂中完成，包括氯仿、乙腈、二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等等；优选与乙腈反应。在这方面，将邻苯二甲酸酐加到式(V)化合物的溶液中。然后将温度变成适宜的值，例如大约70℃至大约100℃，优选80℃。搅拌在大约1小时至大约4小时的适宜时间内完成。
根据所述方法的步骤c)，通过与适宜的醚裂解试剂如吡啶鎓盐酸盐、碘代三甲基硅烷或三溴化硼反应而将式(V)的化合物转化成对应的羟基衍生物。所述反应可以在净氯化吡啶鎓中完成，或者与其它试剂一起在二氯甲烷或氯仿中完成。优选使用净氯化吡啶鎓。
在这方面，将氯化吡啶鎓和式(V)的化合物的混合物带入大约180℃至大约200℃的适宜温度，同时在大约1小时至大约3小时的时间内完成搅拌。
根据所述方法的步骤d)，将式(VI)的化合物与甲硅烷基衍生物、优选叔丁基-二甲基-甲硅烷基氯化物(TBDMSCl)反应，以得到对应的甲硅烷基醚衍生物。所述的反应可以在适宜的碱存在下完成，所述碱如1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，或者更优选1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
在这方面，将叔丁基-二甲基-甲硅烷基氯化物(TBDMSCl)加到式(VI)的化合物的溶液。所述反应在不同的溶剂如二氯甲醇、乙腈、二甲基甲酰胺等中完成，溶剂优选二氯甲烷。温度范围可以为大约20℃至大约40℃，同时保持搅拌大约1小时至大约4小时。
根据所述方法的步骤e)，将如此得到的式(VII)的吲唑衍生物在吲唑氮原子上进行保护，或者可选择地担载在适宜的聚合树脂上。
所述的保护反应可以根据本领域中已知的常规方法完成，例如通过使用适宜的氮保护基团，例如叔丁氧基-羰基(BOC)基团。
在相同的位置，可选择地，式(VII)的吲唑可以方便地粘附到惰性聚合物载体，例如2-氯-三苯甲基氯化物树脂、三苯甲基氯化物树脂、对硝基苯基碳酸酯Wang树脂或溴-4-甲氧基苯基)甲基聚苯乙烯，它们在本领域中都是公知的。
显然，此相同的选择特别有利于在固相合成(SPS)条件下制备式(I)的化合物，所述条件一般在根据诸如以下所述的组合化学技术制备化合物库时采用。
与树脂的反应在存在稍微过量的适宜的碱，例如胺如二异丙基乙基胺(DIPEA)，三乙基胺(TEA)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂-磷杂苯(phosphorine)的情况下，在适宜的溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等等中完成。
优选反应在二氯甲烷中在大约20℃的温度下完成。
反应可以通过以下步骤进行：将碱和式(VII)的化合物加到树脂悬浮液中，并在大约20℃的温度下搅拌适宜的时间，例如至多24小时。
根据所述方法的步骤f)，用肼一水合物处理式(VIII)的衍生物以裂解苯二甲酰亚氨基。
反应优选通过使用大大过量，例如至多10当量的肼水合物或一水合物，在存在适宜的溶剂如卤代烃、低级醇及其混合物的情况下完成。
溶剂为二氯甲烷、乙醇及其混合物。
反应可以通过以下方法完成：将肼加到式(VIII)的化合物的溶液，并在大约20℃至大约45℃的温度下搅拌适宜的时间。优选将反应混合物在大约40℃下保持搅拌大约16小时。
根据所述方法的步骤g.1)或g.2)中的任一步骤，根据已知的方法使式(IX)的氨基衍生物与适宜的式(X)-(XIV)的试剂反应，或者与式(XVII)的化合物反应。
典型地，式(IX)的化合物可以：与式(X)的化合物反应得到对应的-NHR′衍生物，其中R′如以上定义；与式(XI)的化合物反应得到对应的-NHCOR′酰基衍生物；与式(XII)的化合物反应得到对应的-NHCONHR′脲基衍生物；与式(XIII)的化合物反应得到对应的-NHSO2R′衍生物；与式(XIV)的化合物反应得到对应的-NHCOOR′衍生物。
可选择地，式(IX)的化合物可以与式R′R″NH(XVII)的化合物，在4-硝基苯基氯甲酸酯存在下反应得到对应的脲基-NHCONR′R″衍生物。
任何一个以上的反应根据在官能化氨基衍生物的制备中所用的常规方法，以对应的胺为原料完成。
优选在式(X)的化合物中，Z代表适宜的离去基团，例如碘、溴或硼酸；在式(XI)、(XIII)或(XIV)的化合物中，Z代表卤原子，甚至更优选氯原子。
除了以上化合物以外，本领域技术清楚地看出如果需要的话，任何一种如此制备和其中的R代表基团-NHR′或-NHCONHR′的以上式(XV)的化合物可以进一步转化成为对应的R分别为-NR′R″或-NHCONR′R″基团的衍生物。
而且这些反应根据常规方法，通过适宜的式(XV)的中间产物化合物和适宜的式(XVI)的衍生物反应而进行。
在这方面，将式(IX)的化合物溶于适宜的溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷等，并加入适宜的碱如三乙基胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠等等。然后加入通式(XI)、(XIII)或(XIV)的化合物，并将混合物在范围为大约20℃至大约80℃的温度下搅拌大约2小时至大约15小时的时间。当使用通式(XII)的异氰酸酯时，反应条件与以上相同，除了不需要碱。在所有这些反应中，可以任选使用适宜的催化剂如二甲基氨基吡啶。
当根据已知的方法使式(XII)的化合物与式(X)的化合物反应得到对应的官能化的式(XIV)的氨基衍生物时，可以适用基本上类似的方法。
例如，可以根据常规方法进行操作，使式(IX)的化合物可以与式(X)的衍生物(其中Z为卤素，例如碘或溴，而R′为芳基烷基如苄基)反应。
另一方面，可以使式(IX)的化合物与式(X)的衍生物(其中Z为溴原子，而R′为芳基)在钯催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯，乙酸钯或1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯存在下，通过加入适宜的碱如叔丁醇钾、碳酸铯等和钯配基如2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基(binaphthyl)，三邻甲苯基膦、三正丁基膦、三叔丁基膦等等而进行反应，以得到对应的式(XV)的衍生物。
在这方面，将式(IX)的化合物悬浮在适宜的无水溶剂如甲苯、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲氧基乙烷、二噁烷等等，并将式(X)的化合物、催化剂、碱和配基加到其中。然后使悬浮液变为范围为大约50℃至大约100℃的适宜的温度，同时保持搅拌大约8小时至5小时。在惰性气氛下完成反应。
根据所述方法的步骤h)，随后使式(XV)的化合物与四丁基氟化铵反应得到对应的式(XVIII)的羟基衍生物。从而可以将化合物(XV)悬浮在无水溶剂如二噁烷、四氢呋喃等，并加入在适宜的溶剂中的四丁基氟化铵溶液。将溶液在范围为大约20℃至大约50℃的温度下搅拌大约2小时至大约16小时。
如此得到的式(XVIII)的产物可以进一步根据所述方法的步骤i)，与适宜的式(XIX)的衍生物进行反应。
更为具体地，与式(XIX)的化合物(其中Z为卤原子如溴或氯或适宜的离去基团)的反应在碱如氢氧化钠、氢化钠、2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂-磷杂苯(phosphorine)或者更优选的碳酸铯存在下完成，以得到对应的式(XX)的醚衍生物。
在这方面，将式(XVIII)的化合物悬浮在适宜的溶剂如二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二噁烷或更优选的二甲基甲酰胺中，并加入碱。
将混合物于大约20℃至大约80℃的温度下搅拌大约5小时至大约36小时。
可选择地，这些相同的式(XX)的化合物可以通过式(XVIII)的衍生物与式(XIX)的化合物(其中Z为羟基)在Mitsunobu操作条件下，例如在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯存在下反应而得到。
在这方面，将三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯和通式(XIX)的化合物溶于适宜的溶剂如四氢呋喃、二噁烷等，并在适宜的碱如三乙基胺或二异丙基乙基胺存在下，将溶液转到溶于适宜的溶剂如四氢呋喃，二噁烷等的式(XVIII)的化合物的混合物中。将混合物在范围为0℃至20℃的温度下搅拌在范围为大约2小时至大约15小时的时间。
最后，根据所述方法的步骤j)，通过常规方法，在酸性条件下进行操作而在吲唑氮原子处将式(XX)的化合物脱保护。将式(XX)的化合物悬浮在适宜的溶剂如甲醇、乙醇等，并加入浓盐酸溶液。将混合物在范围为大约20℃至大约40℃、优选大约20℃的温度下搅拌大约5小时至大约15小时的适宜时间。可选择地，从载体树脂上裂解此相同的式(XX)的中间体化合物。
树脂裂解可以在三氟乙酸存在下完成以得到目标式(I)的化合物。将树脂悬浮在处于二氯甲烷中的5-95％三氟乙酸溶液，并将混合物于大约20℃的温度下搅拌大约5分钟至大约3小时的时间。
根据以上的全部，本领域技术人员清楚地看到式(I)的化合物(其中R1和m如以上定义，而R为式(II)的苯二甲酰亚氨基)及其药学上可接受的盐可以根据类似的方法，通过使式(VIII)的化合物依照所述方法的步骤h)、i)和j)进行反应，以得到具有代替R基团的苯二甲酰亚氨基(II)的目标式(I)的衍生物。
优选地，当制备式(I)的化合物(其中R为亚磺酰氨基(-NHSO2R′)基团)时，可以通过改变脱保护步骤的顺序而方便地修改以上的合成途径。
更为具体地，其中R为-NHSO2R′基团的式(I)的化合物可以优选通过根据所述方法的步骤(e)所得的式(VIII)的中间体衍生物与四丁基氟化铵根据所述方法的步骤(h)进行反应得到其中R为苯二甲酰亚氨基的式(XVIII)的化合物。
然后使如此得到的式(XVIII)的化合物与式(XIX)的衍生物根据所述方法的步骤(i)进行反应，以得到其中的R为苯二甲酰亚氨基的式(XX)的化合物。
然后使以上式(XX)的化合物与肼一水合物根据所述方法的步骤(f)进行反应，以得到其中的R为-NH2的式(XX)的化合物。
最后，接着使以上式(XX)的化合物与适宜的式(XIII)的衍生物根据所述方法的步骤(g.1)进行反应，以得到对应的其中的R代表所给出的-NHSO2R′基团的式(XX)的磺胺基衍生物，将此衍生物根据所述方法的步骤(j)进行脱保护或从树脂上裂解。
当根据所述方法的任何变形制备式(I)的化合物而这些变形都意在本发明的范围内时，可能引起不期望的副反应的两种原料、试剂或其中间体中的任选的官能团需要根据常规的技术进行适宜地保护。
同样，后者至游离的脱保护的化合物的转化可以根据已知的方法完成。
式(I)的化合物的药学上可接受的盐或可选择的来自它们的盐的游离化合物都可以根据常规的方法得到。
式(III)的化合物是已知的，或者容易地根据已知的方法制备。例如，2-氨基-4-甲氧基-苄腈可以根据以Shionogi & Co名义申请的EP-A-257583所述进行操作而制备；2-氨基-5-苄氧基-苄腈可以如J.Heterocycl.Chem.(1972)，9(4)，759-73所述制备。
如果目前不能商购得到的话，所有式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XVI)、(XVII)和(XIX)的化合物是已知的，并容易地根据已知的方法制备。
同样，任何包含甲硅烷基衍生物(Riv)3SiZ以及聚合树脂的本发明方法的试剂可以商购得到或者容易地由可商购的来源制备。
如前述，本发明的式(I)的化合物方便地根据本领域中公知的组合化学技术，通过以连续的方式完成上述多种中间体之间的反应并在SPS条件下进行操作而制备。
所有优选的本发明的化合物，可能合适的其药学上可接受的盐的形式，这里被方便地指代并定义为所述方法的产物，即作为可以通过给定的方法得到的式(I)的产物。
因此，这里可以通过以下步骤提供本发明的新的化合物及其药学上可接受的盐：例如根据以上方法通过组合化学技术，首先使式(IXa)的化合物
Figure A0281859800411
与表I所述的每一种式(X)的化合物反应，以得到多种式(XVa)的化合物，
然后使每一种式(XVa)的衍生物与四丁基氟化铵根据所述方法的步骤h)进行反应，接着与每一种表II或III所述的式(XIX)的衍生物反应，接着根据所述方法的步骤j)进行操作。
还可以通过以下步骤提供本发明的新的化合物及其药学上可接受的盐：例如根据以上方法通过组合化学技术，首先使式(IXb)的化合物
Figure A0281859800413
与表I所述的每一种式(X)的化合物反应，以得到多种式(XVa)的化合物，
Figure A0281859800421
然后使每一种式(XVb)的衍生物与四丁基氟化铵根据所述方法的步骤h)进行反应，随后与表II或III所述的每一种式(XIX)的衍生物反应，接着根据所述方法的步骤j)进行操作。
而且可以通过以下步骤提供本发明的新的化合物及其药学上可接受的盐：例如根据以上方法通过组合化学技术，首先使式(IXa)的化合物
与表IV所述的每一种式(XI)的化合物反应，以得到多种式(Xvc)的衍生物，
然后使每一种式(XVc)的衍生物与四丁基氟化铵根据所述方法的步骤h)进行反应，随后与表II或III所述的每一种式(XIX)的衍生物反应，接着根据所述方法的步骤j)进行操作。
还可以通过以下步骤得到本发明的新的化合物及其药学上可接受的盐：例如根据以上方法通过组合化学技术，首先使式(IXb)的化合物
与表IV所述的每一种式(XI)的化合物反应，以得到多种式(XVd)的化合物，
Figure A0281859800432
然后使每一种式(XVd)的衍生物与四丁基氟化铵根据所述方法的步骤h)进行反应，随后与表II和III所述的每一种式(XIX)的衍生物进行反应，接着根据所述方法的步骤j)进行操作。
还可以通过以下步骤得到本发明的新的化合物及其药学上可接受的盐：例如根据以上方法通过组合化学技术，首先使式(IXa)的化合物
Figure A0281859800433
与表V所述的每一种式(XII)的化合物反应，以得到多种式(XVe)的化合物，
然后使每一种式(XVe)的衍生物与四丁基氟化铵根据所述方法的步骤h)进行反应，随后与表II和III所述的每一种式(XIX)的衍生物进行反应，接着根据所述方法的步骤j)进行操作。
还可以通过以下步骤得到本发明的新的化合物及其药学上可接受的盐：例如根据以上方法通过组合化学技术，首先使式(IXb)的化合物
Figure A0281859800442
与表V所述的每一种式(XII)的化合物反应，以得到多种式(XVf)的化合物，
Figure A0281859800443
然后使每一种式(XVf)的衍生物与四丁基氟化铵根据所述方法的步骤h)进行反应，随后与表II和III所述的每一种式(XIX)的衍生物进行反应，接着根据所述方法的步骤j)进行操作。
还可以通过以下步骤得到本发明的新的化合物及其药学上可接受的盐：例如根据以上方法通过组合化学技术，首先使式(IXa)的化合物
与表VI所述的每一种式(XIII)的化合物反应，以得到多种式(XVg)的化合物，
Figure A0281859800452
然后使每一种式(XVg)的衍生物与四丁基氟化铵根据所述方法的步骤h)进行反应，随后与表II和III所述的每一种式(XIX)的衍生物进行反应，接着根据所述方法的步骤j)进行操作。
还可以通过以下步骤得到本发明的新的化合物及其药学上可接受的盐：例如根据以上方法通过组合化学技术，首先使式(IXb)的化合物
Figure A0281859800453
与表VI所述的每一种式(XIII)的化合物反应，以得到多种式(XVh)的化合物，
Figure A0281859800461
然后使每一种式(XVh)的衍生物与四丁基氟化铵根据所述方法的步骤h)进行反应，随后与表II和III所述的每一种式(XIX)的衍生物进行反应，接着根据所述方法的步骤j)进行操作。
表I
式R′-Z(X)的化合物
1. (1-溴乙基)苯
2. α-溴-间二甲苯
3. 肉桂酰基溴
4. 3，4-(亚乙二氧基)苯甲酰甲基溴
5. 2-溴-1-(4-氯苯基)-2-乙苯-1-酮
6. 2-苯甲酰基-2-溴乙酰苯胺
7. α-溴-4-(1-吡咯烷基)苯乙酮
8. 2-溴丁酸乙酯
表II
式R1-Z(XIX)的化合物，其中Z为溴
1. 2-溴-2-苯基苯乙酮
2. 苄基溴
3. 2-甲基苄基溴
4. α-溴-间二甲苯
5. 2-溴-2′，5′-二甲氧基苯乙酮
6. 4-甲氧基苯甲酰甲基溴
7. 2-溴-4′-苯基苯乙酮
8. 1-溴频哪酮(pinacolone)
9. 炔丙基溴
10. 1-溴-3-甲基-2-丁烯
11. 烯丙基溴
12. 肉桂酰基溴
13. 2-氟苄基溴
14. 2-氟苄基溴
15. 2，6-二氟苄基溴
16. 2-氯苄基溴
17. 4-氯苯甲酰甲基溴
18. 2-氰基苄基溴
19. 4-硝基苄基溴
20. 2-溴丁酸甲酯
21. 3，5-二氟苄基溴
22. 2，4-双(三氟甲基)苄基溴
23. 2-溴-正-苯基丙酰胺
24. α-溴苯基乙酸甲酯
25. 2-(三氟甲基)苄基溴
26. 3-溴环己烯
27. 1-溴-2-氟乙烷
28. 1-溴-3-氟丙烷
29. 3，4-二氯苄基溴
30. 3，4-二氯苄基溴
31. 2-(溴甲基)蒽醌
32. 4-溴-2-氟苄基溴
33. 4-氟-2-(三氟甲基)苄基溴
34. 2，3，6-三氟苄基溴
35. 2，4，5-三氟苄基溴
36. 3-(三氟甲氧基)苄基溴
37. 4-(三氟甲基)苯甲酰甲基溴
38. 3-(溴甲基)-5-氯苯并[b]噻吩
39. 2-(二氟甲氧基)苄基溴
40. 1-溴-2-丁炔
41. 1-溴-2-戊炔
42. (+/-)-3-溴-1-苯基-2-吡咯烷酮
43. α-溴-4-(1-吡咯烷基)苯乙酮
44. 苄基2-溴乙基醚
45. 3，5-二甲氧基苄基溴
46. 4-(溴甲基)-3，5-二甲基异噁唑
表III
式R1-Z(XIX)的化合物，其中Z为羟基
1. 3-甲基苄基醇
2. 环戊醇
3. 3-甲氧基苄基醇
4. 甲醇
5. 4-氟-1-丁醇
6. 4-苯基-2-丁醇
7. 3-二甲基氨基-1-丙醇
8. (2-羟基乙基)环丙烷
9. 环戊烷甲醇
10. 1，2，3，6-四氢苄基醇
11. 2-(3-噻吩基)乙醇
12. 6-甲基-2-庚醇
13. 1-甲基-2-吡咯烷乙醇
14. 2-甲基-1-丙醇
15. 1-(2-羟基乙基)吡咯烷
16. 5-苄氧基-1-戊醇
17. 1-己醇
18. 4-甲基-5-噻唑乙醇
19. 3-丁炔-1-醇
20. 正(2-羟基乙基)哌啶
21. 四氢糠醇
22. 4′-(2-羟基乙氧基)乙酰苯胺
表IV
式R′COZ(XI)的化合物
1. 苯甲酰氯
2. 1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物
3. 1-萘甲酰氯
4. 2-糠酰氯
5. 4-二甲基氨基-苯甲酰氯
6. 4-(三氟甲基)苯甲酰氯
7. 3，5-二氯苯甲酰氯
8. 苄氧基乙酰氯
9. 4-叔丁基苯甲酰氯
10. 3，4-二甲氧基苯甲酰氯
11. 2-氟苯甲酰氯
12. 4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯
13. 1-乙酰基-3-哌啶甲酰氯(isonipecotoyl chloride)
14. 2-苯氧基丙酰氯
15. 4-叔丁基苯氧基乙酰氯
16. 甲氧基乙酰氯
17. 马尿酰氯
18. 4-溴苯甲酰氯
19. 4-氟苯甲酰氯
20. 4-正丁氧基苯甲酰氯
21. 3-氯-4-氟苯甲酰氯
22. 2-乙氧基-1-萘甲酰氯
23. 3-氯噻吩-2-羰基氯化物
24. 3，5-二甲基异噁唑(isoxasole)-4-羰基氯化物
25. 4-乙基苯甲酰氯
26. 2-正丙基-正戊酰氯
27. 3，5-二甲氧基苯甲酰氯
28. (s)-N-甲苯磺酰基-苯基丙氨酰氯
29. 间茴香酰氯
30. 苯甲酰氯
31. 环丙烷羰基氯化物
32. 苯基乙酰氯
33. 3-氯苯甲酰氯
34. 4-甲氧基苯基乙酰氯
35. 氢化肉桂酰氯
36. 4-叔丁基苯氧基乙酰氯
37. 4-叔丁基苯氧基乙酰氯
38. 4-甲氧基苯基乙酰氯
表V
式R′-NCO(XII)的化合物
1. 异氰酸3-甲氧基苯基酯
2. 异氰酸对甲苯基酯
3. 异氰酸3-氯苯基酯
4. 异氰酸4-联苯基酯
5. 异氰酸4-乙酰基苯基酯
6. 异氰酸苯甲酰基酯
7. 异氰酸异丙基酯
8. 异氰酸2，4-二甲基苯基酯
9. 异氰酸2-(二氟甲氧基)苯基酯
10. 异氰酸4-氟苄基酯
11. 异氰酸正丁酯
12. 异氰酸2，3，4-三氟苯基酯
13. 异氰酸3，5-二甲氧基苯基酯
14. 异氰酸2-(甲硫基)苯基酯
15. 异氰酸3-(三氟甲基)苯基酯
16. 异氰酸2-氟苯基酯
17. 异氰酸2-苯基乙基酯
18. 异氰酸4-甲氧基苯基酯
19. 异氰酸3，4-(亚甲二氧基)苯基酯
20. 异氰酸3-甲酯基(carbomethoxy)苯基酯
21. 异氰酸苯基酯
22. 异氰酸苄基酯
23. 异氰酸异丙基酯
表VI
式R′-SO2Z(XIII)的化合物
1. 4-异丙基苯磺酰氯
2. 2-噻吩磺酰氯
3. 3-(三氟甲基)苯磺酰氯
4. 4-正丙基苯磺酰氯
5. 4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯
6. 2，4-二氟苯磺酰氯
7. 1-丁烷磺酰氯
8. 3-氯-2-甲基苯磺酰氯
9. 3-甲氧基苯磺酰氯
10. 3，4-二氯苯磺酰氯
11. 3-甲基苯磺酰氯
12. 3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氯
13. 4-氯-2，5-二甲基苯磺酰氯
14. 5-(叔丁基)-2-甲基呋喃-3-羰基氯化物
15. 3，4-二甲氧基苯磺酰氯
16. 2-萘磺酰氯
17. 8-喹啉磺酰氯
18. 3，4-二氟苯磺酰氯
19. 4-叔丁基苯磺酰氯
20. 4-氯苯磺酰氯
21. 3-甲基苯磺酰氯
22. N-乙酰基磺胺酰氯
因此，本发明的另一个目的是二种或更多种式(I)代表的氨基吲唑衍生物或其药学上可接受的盐的库，
Figure A0281859800531
其中
R选自-NHR′、-NR′R″、-NHCOR′、-NHCONHR′、-NHCONR′R″、-NHSO2R′或-NHCOOR′，其中R′和R″各自独立地为选自以下的任选进一步被取代的基团：直链或支链C1-C6烷基、C2-C6链烯基或炔基、C3-C6环烷基或环烷基C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元杂环基或杂环基C1-C6烷基；或者R为下式(II)的苯二甲酰亚氨基，
Figure A0281859800532
任何R1，如果存在的话，在吲唑环的5位或6位，并代表如以上关于R′或R″所述的任选进一步被取代的基团；
m为0或1。
综上所述，本领域技术人员清楚地看出一旦如此制备出例如由数千种式(I)的化合物组成的吲唑衍生物的库，则该库可以非常有利地用于针对给定的激酶进行筛选，如前面报道。
关于化合物库及其作为筛选生物活性的工具的应用，参见J.Med.Chem.1999，42，2373-2382和Bioorg.Med.Chem.Lett.10(2000)，223-226。
药理学
式(I)的化合物具有作为蛋白激酶抑制剂的活性，因而例如用于限制肿瘤细胞增殖失调。
在治疗中，它们可以用于治疗不同的肿瘤，例如癌症如乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢和子宫内膜肿瘤、肉瘤如软组织和骨肉瘤以及血液恶性肿瘤如白血病。
此外，式(I)的化合物还用于治疗其它细胞增殖疾病如牛皮癣、与动脉粥样硬化有关的血管平滑细胞增殖和术后狭窄与再狭窄，以及治疗阿尔茨海默氏病。
通过基于使用SPA技术(Amersham Pharmacia Biotech)的分析方法，测定推定的cdk/细胞周期蛋白抑制剂的抑制活性和所选择的化合物的效力。
所述的分析是通过激酶将放射活性标记的磷酸酯部分转入生物素底物。将所得的33P-标记的生物素产物与抗生物素蛋白链菌素包被的SPA珠结合(生物素容量130pmol/mg)，并在闪烁计数器中测定光发射。
Cdk2/细胞周期蛋白A活性的抑制分析
激酶反应：将在最终体积为30μL的缓冲液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM+0.2mg/ml BSA)中的4μM自制(inhouse)生物素化组蛋白H1(Sigma#H-5505)底物、10μM ATP(0.1microCi P33γ-ATP)、4.2ng细胞周期蛋白A/CDK2复合体、抑制剂加到96U底的每孔中。室温下温育30分钟后，用含有1mg SPA珠的100μL PBS+32mM EDTA+0.1％Triton X-100+500μM ATP终止反应。然后将110μL的体积转入Optiplate。
进行20分钟底物捕获的温育之后，加入100μl 5M CsCl使珠定位在平板的顶部，并静置4小时，然后在顶部计数器(Top-Count)中进行放射性计数。
IC50测定： 测定范围为0.0015-10μM的不同浓度下的抑制剂。通过计算机程序GraphPad Prizm，使用四参数对数方程分析实验数据：y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((logIC50-X)*斜率))，其中x为抑制剂浓度的对数，y为应答；y起始于底部并以S形状走至顶部。
Ki计算：
实验方法：反应在含有3.7nM酶、组蛋白和ATP(冷/标记的ATP的恒定比率为1/3000)的缓冲液(10mM Tris，pH7.5，10mM MgCl2，0.2mg/ml BSA，7.5mM DTT)中完成。用EDTA终止反应，并将底物捕获在磷酸膜(来自Millipore的多筛网96孔平板)上。在进行充分地洗涤之后，在顶部计数器中对多筛网(Multi Screen)平板进行读数。测定各ATP和组蛋白浓度的对照(时间零)。
实验设计：在不同的四种ATP、底物(组蛋白)和抑制剂浓度下测定反应速度。在各个ATP和底物Km值和抑制剂IC50值(0.3、1、3、9倍的Km或IC50值)附近设计80点浓度基底。在不存在抑制剂的情况下并在不同的ATP和底物浓度下的初始期间的实验允许在关于Ki测定实验的线性反应范围内选择单一的终点时间(10分)。
动力学参数估算：通过同时非线性最小平方回归，使用[Eq.1](ATP的竞争性抑制剂，随机机理)，利用完全数据组(80点)估算动力学参数：
v = Vm · A · B α · Ka · Kb + α · Ka · B + α · Kb · A + A · B + α · Ka Ki · I · ( Kb + B β ) - - - [ Eq . 1 ]
其中A＝[ATP]，B＝[底物]，I＝[抑制剂]，Vm＝最大速度，Ka、Kb、Ki分别为ATP、底物和抑制剂的解离常数。α和β分别是底物和ATP结合与底物和抑制剂结合之间的协同因子。
此外，所选择的化合物的特征是ser/threo激酶的平板与细胞周期( Cdk2/细胞周期蛋白E、cdkl/细胞周期蛋白B1、cdk5/p25、cdk4/细胞周期蛋白D1)紧密相关，并对MAPK、PKA、EGFR、IGF1-R和Aurora-2具有特异性。
Cdk2/细胞周期蛋白E活性的抑制分析
激酶反应：将在最终体积为30μL的缓冲液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM+0.2mg/ml BSA)中的10μM自制(inhouse)生物素化组蛋白H1(Sigma#H-5505)底物、30μM ATP(0.3microCi P33γ-ATP)、4ng GST-细胞周期蛋白E/CDK2复合体、抑制剂加到96U底的每孔中。室温下温育60分钟后，用含有1mg SPA珠的100μL PBS+32mM EDTA+0.1％Triton X-100+500μM ATP终止反应。然后将110μL的体积转入Optiplate。
进行20分钟底物捕获的温育之后，加入100μl 5M CsCl使珠定位在平板的顶部，并静置4小时，然后在顶部计数器中进行放射性计数。
IC50测定： 参见上述。
Cdk1/细胞周期蛋白B1活性的抑制分析
激酶反应：将在最终体积为30μL的缓冲液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM+0.2mg/ml BSA)中的4μM自制(inhouse)生物素化组蛋白H1(Sigma#H-5505)底物、20μM ATP(0.2microCi P33γ-ATP)、3ng细胞周期蛋白B/CDK1复合体、抑制剂加到96U底的每孔中。室温下温育20分钟后，用含有1mg SPA珠的100μLPBS+32mM EDTA+0.1％Triton X-100+500μM ATP终止反应。然后将110μL的体积转入Optiplate。
进行20分钟底物捕获的温育之后，加入100μl 5M CsCl使珠定位在Optiplate的顶部，并静置4小时，然后在顶部计数器中进行放射性计数。
IC50测定： 参见上述。
cdk5/p25活性的抑制分析
cdk5/p25活性的抑制分析根据以下方案进行。
激酶反应：将在最终体积为30μL的缓冲液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM+0.2mg/ml BSA)中的10μM自制生物素化组蛋白H1(Sigma#H-5505)底物、30μM ATP(0.3 microCiP33γ-ATP)、15ng CDK5/p25复合体、抑制剂加到96U底的每孔中。室温下温育30分钟后，用含有1mg SPA珠的100μL PBS+32mMEDTA+0.1％Triton X-100+500μM ATP终止反应。然后将110μL的体积转入Optiplate。
进行20分钟底物捕获的温育之后，加入100μl 5M CsCl使珠定位在Optiplate的顶部，并静置4小时，然后在顶部计数器中进行放射性计数。
IC50测定： 参见上述。
Cdk4/细胞周期蛋白D1活性的抑制分析
激酶反应：将在最终体积为50μL的缓冲液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、7.5mM DTT+0.2mg/ml BSA)中的0.4μM小鼠GST-Rb(769-921)(#sc-4112，来自Santa Cruz)底物、10μM ATP(0.5μCi P33γ-ATP)、100ng杆状病毒表达的GST-cdk4/GST-细胞周期蛋白D1、适宜浓度的抑制剂加到96U底的每孔中。在37℃下温育40分钟后，用20μl EDTA 120mM终止反应。
捕获：将60μL从每孔转至多筛网平板，以允许底物与磷酸纤维素过滤器结合。然后用150μl/孔不含Ca++/Mg++的PBS将平板洗涤3次，并用多筛网过滤系统过滤。
检测：在37℃下干燥过滤器，然后加入100μl/孔闪烁物，并通过在顶部计数器中进行放射性计数而检测33P标记的Rb片断。
IC50测定： 参见上述。
MAPK活性的抑制分析
将在最终体积为30μL的缓冲液(TRIS HCl 10mM pH 7.5、MgCl210mM、DTT 7.5mM+0.2mg/ml BSA)中的10μM自制生物素化MBP(Sigma#M-1891)底物、15μM ATP(0.15microCi P33γ-ATP)、30ngGST-MAPK(Upstate Biothecnology#14-173)、抑制剂加到96U底的每孔中。室温下温育30分钟后，用含有1mg SPA珠的100μL PBS+32mM EDTA+0.1％Triton X-100+500μM ATP终止反应。然后将110μL的体积转入Optiplate。
进行20分钟底物捕获的温育之后，加入100μl 5M CsCl使珠定位在Optiplate的顶部，并静置4小时，然后在顶部计数器中进行放射性计数。
IC50测定： 参见上述。
PKA活性的抑制分析
激酶反应：将在最终体积为30μL的缓冲液(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、DTT 7.5mM+0.2mg/ml BSA)中的10μM自制生物素化组蛋白HI(Sigma # H-5505)底物、10μM ATP(0.2microMP33γ-ATP)、0.45U PKA(Sigma#2645)、抑制剂加到96U底的每孔中。室温下温育90分钟后，用含有1mg SPA珠的100μL PBS+32mMEDTA+0.1％Triton X-100+500μM ATP终止反应。然后将110μL的体积转入Optiplate。
进行20分钟底物捕获的温育之后，加入100μl 5M CsCl使珠定位在Optiplate的顶部，并静置4小时，然后在顶部计数器中进行放射性计数。
IC50测定： 参见上述。
EGFR活性的抑制分析
激酶反应：将在最终体积为30μL的缓冲液(Hepes 50mM pH7.5、MgCl23mM、MnCl23mM、DTT1mM、NaVO33μM、+0.2mg/mlBSA)中的10μM自制生物素化MBP(Sigma#M-1891)底物、2μMATP(0.04 microCi P33γ-ATP)、36ng昆虫细胞表达的GST-EGFR、抑制剂加到96U底的每孔中。室温下温育20分钟后，用含有1mg SPA珠的100μL PBS+32mM EDTA+0.1％Triton X-100+500μM ATP终止反应。然后将110μL的体积转入Optiplate。
进行20分钟底物捕获的温育之后，加入100μl 5M CsCl使珠定位在Optiplate的顶部，并静置4小时，然后在顶部计数器中进行放射性计数。
IC50测定： 参见上述。
IGF1-R活性抑制分析
根据以下的方法进行IGF1-R活性的抑制分析。
激酶反应：将在最终体积为30μL的缓冲液(Hepes 50mM pH 7.9、3mM MnCl2 3mM、1mM DTT、3μM NaVO3)中的10μM生物素化MBP(Sigma#M-1891)底物、0-20μM抑制剂、6μM ATP、1microCi33P-ATP和22.5ngGST-IGFI-R(在室温下与冷的60μM ATP一起预温育30分钟)加到96U底平板的每孔中。室温下温育35分钟后，通过加入含有32mM EDTA，500μM冷ATP、0.1％TritonX100和10mg/ml抗生物素蛋白链菌素包衣的SPA珠的100μL PBS缓冲液终止反应。
进行20分钟温育之后，取出110μl悬浮液，并转入含有100μl的5M CsCl的96孔OPTIPLATE中。4小时后，在Packard顶部计数放射性读取器中对平板进行2分钟的读数。
Aurora-2活性的抑制分析
激酶反应：将在最终体积为30μL的缓冲液(Hepes 50mM pH7.0、MgCl2 10mM、1mM DTT、0.2mg/ml BSA，3μM正钒酸盐)中的8μM生物素化肽(4个重复的LRRWSLG)、10μM  ATP(0.5μCi P33g-ATP、15ng Aurora2，抑制剂加到96U孔平板的每孔中。室温下温育30分钟后，终止反应，并通过加入100μl珠悬浮液而捕获生物素化肽。
层化：将100μL CsCl2 5M加到每孔并静置4小时，然后在顶部计数器中计算放射性。
IC50测定： 参见上述。
Cdc7/dbf4活性的抑制分析
Cdc7/dbf4活性的抑制分析根据以下方案进行。
在用γ33-ATP示踪的ATP存在下，用Cdc7/Dbf4复合体将生物素-MCM2底物反式磷酸化。然后用抗生物素蛋白链菌素包被的SPA珠捕获磷酸化生物素-MCM2底物，并通过β计数评价磷酸化程度。
Cdc7/dbf4活性抑制分析在96孔平板中根据以下方案进行。
往平板的每孔中加入：
-10μl底物(生物素化MCM2、6μM最终浓度)
-10μl酶(Cdc7/Dbf4、12.5nM最终浓度)
-10μl受试化合物(在nM至μM范围内12个增大的浓度，以产生剂量反应曲线)
-然后使用10μl冷ATP(10μM最终浓度)和放射性ATP(与冷ATP的摩尔比为1/2500)的混合物以开始反应，允许所述反应在37℃下发生。
用含有15mM MgCl2、2mM DTT、3μM NaVO3、2mM甘油磷酸酯和0.2mg/ml BSA的50mM HEPES pH7.9中稀释底物、酶和ATP。所述受试化合物的溶剂还包含10％DMSO。
温育20分钟后，通过往每孔加入包含50mM EDTA、1mM冷ATP、0.1％Triton X100和10mg/ml抗生物素蛋白链菌素包被的SPA珠的100μl PBS pH7.4。
室温下温育15分钟以允许生物素化MCM2-抗生物素蛋白链菌素SPA珠发生相互作用之后，在96孔滤板(UnifilterR GF/BTM)中，使用Packard细胞收集器(Filtermate)捕获珠，用蒸馏水洗涤，然后用顶部计数器(Packard)计数。
计数扣除空白，然后使用非线性回归分析(Sigma Plot)分析实验数据(每个点进行三重试验)以确定IC50。
本发明的式(I)的化合物适于施用于哺乳动物如人，可以通过常规的途径给药，且剂量水平取决于患者的年龄、体重、症状和给药途径。
例如，适于式(I)的化合物口服的适宜的剂量可以是大约10至大约500mg前剂量，每天1-5次。
本发明的化合物可以多种剂型给药，例如以片剂、胶囊、糖或薄膜包衣片、液体溶液或悬浮液的形式口服；以栓剂形式进行直肠给药；肠胃外如肌内或静脉内和/或阴道内和/或脊柱内注射或输注。
此外，本发明的化合物可以作为单一试剂给药，或者可选择地与已知的抗癌治疗联合给药，例如放射治疗或化学治疗方案结合细胞抑制试剂或细胞毒性试剂、抗生物素类试剂、烷基化试剂、抗代谢药、激素药、干扰素类型试剂、环氧酶抑制剂(如COX-2抑制剂)、金属基质蛋白酶抑制剂、端粒酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生长因子受体试剂、抗HER试剂、抗EGFR试剂、抗血管生成药、法呢基转移酶抑制剂、ras-raf信号转导途径抑制剂、细胞周期抑制剂，其它cdks抑制剂、微管蛋白结合试剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等等。
例如，本发明的化合物可以与一种或多种诸如以下的化学治疗药联合给药：依西美坦、福美司坦、阿那曲唑、来曲唑、法屈唑、紫杉烷、紫杉烷衍生物、胶囊化紫杉烷、CPT-11、喜树碱衍生物、蒽环苷类、例如多柔比星、伊达比星、表柔比星、依托泊苷、去甲长春花碱、长春花碱、卡铂、顺铂、雌莫司汀、塞来昔布、它莫西芬、雷洛昔芬、Sugen SU-5416、Sugen SU-6668、贺赛汀等等，它们任选在其脂质体制剂中。
如果制成固定的剂量，则这些组合产物使用在上述剂量范围内的本发明化合物和允许的剂量范围内的其它药学活性试剂。
当组合制剂不合适时，式(I)的化合物可以依次地与已知的抗癌药使用。
本发明还包括含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐并结合药学上可接受的赋形剂(可以是载体或稀释剂)的药物组合物。
含有本发明的化合物的药物组合物通常根据常规的方法制备，并以药学上适宜的形式给药。
例如，固体口服剂型可以共同包含活性化合物和稀释剂如乳糖、右旋糖、蔗糖(saccharose)、蔗二糖(sucrose)、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或钙和/或聚乙二醇；粘合剂如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；解聚试剂如淀粉、海藻酸、海藻酸盐或羟乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料、甜味剂；润湿剂如卵磷脂、聚山梨醇酯、月桂基硫酸酯；和用于药物制剂的通常无毒和不具有药理学活性的物质。该药物制剂可以已知的方式制备，例如通过混合、制粒、制片、糖包衣或薄膜包衣工艺进行制备。
例如，用于口服的液体分散体可以是糖浆、乳液和悬浮液。
糖浆可以包含载体如蔗糖或含甘油和/或甘露糖醇和/或山梨醇的蔗糖。
悬浮液和乳液可以包含载体如天然树胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素或聚乙烯醇。
用于肌内注射的悬浮液或溶液可以共同包含活性化合物和药学上可接受的载体如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇如丙二醇和可能需要的适量的盐酸利多卡因。用于静脉内注射或输注的溶液可以包含载体如无菌水，或者优选它们可以是无菌、含水、等渗盐水溶液的形式，或者它们可以包含载体丙二醇。
栓剂可以共同包含活性化合物和药学上可接受的载体如可可油、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
因此，以下的实施例意在更好地例示本发明，而不是对其进行任何限定。
一般方法
快速色谱法在硅胶(Merck grade 9395，60A)上完成。通过以下方法测定高压液相色谱法保留时间(HPLC：RT值)：
方法1：
仪器操作：Waters 2790 HPLC系统，配备(996 Waters)PDA检测器和Micromass mod.ZQ单一四极质谱仪，并配备电喷雾(ESI)离子源。
色谱条件：RP18 Waters X Terra(4,6×50mm，3.5μm)柱；流动相A是5mM乙酸铵缓冲液(pH5.5，其中乙酸/乙腈95∶5)，而流动相B是H2O/乙腈(5∶95)。8分钟内梯度从10至90％，保持90％B 2分钟。在220nm和254nm下进行UV检测。流速1ml/分。注射体积10μl。完全扫描，质量范围为100-800amu。毛细管电压为2.5KV；源温度为120℃；锥体(Cone)为10V。
保留时间(HPLC r.t.)以分钟为单位在220nm或254nm下得到。质量以m/z比得到。
方法2：
仪器操作：Waters 2790 Alliance，配备恒温自动进样器；双波长UV检测器2487；光滑界面；转移阀LabPro，质谱仪Waters ZQ单一四极，并具有ESI界面；Antek化学发光氮检测器(CLND)8060。
色谱条件：Zorbax SB C8(4.6×50mm；5μm)柱；流动相A是在乙腈中的0.01％甲酸，而流动相B是在甲醇中的0.01％甲酸。10分钟内的梯度为0-95％B，保持95％2分钟。UV检测在220nm下进行，流速1ml/分。注射体积10μl。完全扫描，质量范围为120-1000amu。毛细管电压为2.8KV；源温度为115℃；锥体为32V。
保留时间(HPLC r.t.)以分钟为单位在220nm或254nm下得到。质量以m/z比得到。
方法3：
仪器操作：HP1100 HPLC二元泵；Gilson 215自动进样器，HP1100单波长UV检测器，Sedex 75c蒸发光散射(ELS)检测器(Sedere，France)；和PE/Sciex API-2000质谱仪
色谱条件：YMC ODS-AQ 4.6×50mm，5μm S5柱；其中HPLC流动相由在HPLC级水中的0.5％甲酸(A)和在HPLC级乙腈中的0.5％甲酸组成。对每分样品用5μl注射完成如表所示的HPLC梯度。UV检测在220nm下进行。
                    LC/MS/UV/ELS梯度
    时间(分)   流动(mL/分)     ％A     ％B
    0.00     2.0     98     2
    2.58     2.0     2     98
    3.08     2.0     2     98
    3.13     2.0     0     100
    3.28     2.0     0     100
    3.33     2.0     98     2
    4.00     2.0     98     2
使用Turbo离子喷雾源，其中离子喷雾电压为5kV，温度为475℃，而小孔和环电压分别为10V和250V。在160 to 800amu的Q1下扫描阳离子。
如果需要的话，使用配备996 Waters PDA检测器和Micromassmod.ZMD单一四极质谱仪、电子喷雾电离、正模式的Waters制备HPLC 600，通过在Waters对称C18(19×50mm，5μm)柱上进行制备HPLC而纯化化合物。流动相A是水0.01％TFA，而流动相B是乙腈。8分钟内的梯度为10-90％B，保持90％2分钟。流速20ml/分。
在配备5mm双共振探针[1H(15N-31P)ID_PFG Varian]并在400.45MHz下工作的Mercury VX 400上完成1H-NMR光谱测定。
如前述，本发明的多种式(I)的化合物已根据组合化学技术平行合成。
在这方面，已根据表IX至XVI的编码系统结合HPLC保留时间(方法1-3)和质量，方便和明确地鉴定如此制备的某些化合物。
确定单一的特定的式(I)的化合物的每一代码由单元A-M-B组成。
A代表任何取代基R1-[参见式(I)并通过氧原子与剩余的吲唑部分连接以得到在5位(A-M1-B)或6位(A-M2-B)被取代的吲唑衍生物；每一个A基团(取代基)表示在下表VII中。
B-NH-与其结合的吲唑部分的3位的-NH-基团一起代表式(I)的R基团；每一个B基团(取代基)表示在下表VIII中。
M指在5位或6位具有-O-基团并被基团A和B取代的二价3-氨基-吲唑部分的中心核。
具体而言，M可以根据下式进行M1或M2的变化，每一种确定在5位(M1)或6位(M2)被A-O-基团取代的化合物。
为了便于指示，表VII和VIII中的A或B基团已用合适的化学式识别，还指出与分子M的其余部分的结合点。
例如，表XI中的化合物A21-M1-B10(参见实施例11，登录号429)代表在5位(通过氧原子)被基团A21取代或在3位(通过-NH-基团)被基团B10取代的吲唑M1；同样地，表XII的化合物A10-M2-B70(参见实施例12，登录号281)代表在6位(通过氧原子)被基团A10取代和在3位(通过-NH-基团)被基团B70取代的吲唑M2：
Figure A0281859800661
表VII-A基团
Figure A0281859800671
Figure A0281859800681
表VII-B基团
实施例1
6-甲氧基-1H-吲唑-3-胺
向在530ml浓HCl中的66.35g(0.448mol)2-氨基-4-甲氧基苄腈的冰冷的悬浮液中滴加在55ml水中的37.07g(0.537mol)亚硝酸钠的溶液。1.5小时后，在5℃下将冷悬浮液滴加到预制的在530ml浓盐酸(HCl)中的679.25g(3.58mol)氯化亚锡的溶液。3小时后，将冷悬浮液过滤，并用1.7升沸水将潮湿的固体处理30分钟。通过布过滤器过滤使热的混浊的溶液澄清。使溶液冰冷，并滴入0.8l升17％NaOH进行处理。滤出固体，并在真空和50℃下干燥：得到67.2g产物，为浅褐色固体。产率＝91.9％。mp＝195-197℃分解。HPLC r.t.1.9[M+H]+＝164
H1NMR(DMSO-d6)，诊断信号(ppm)：3.74(s，3H)，5.17(宽峰s，2H)，6.5(dd，1H)，6.6(d，1H)，7.5(d，2H)，11.07(s，1H)。
实施例2
2-({6-甲氧基}-1H-吲唑-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将20g(0.122mol)6-甲氧基-1H-吲唑-3-胺、20g(0.135mol)邻苯二甲酸酐和140mg(1.22mmol)4-二甲基氨基吡啶在0.4升乙腈中回流2.5小时。将混合物冷却至5℃，并过滤得到第一批产物(24.2g)。
在真空下浓缩母液并用70ml叔丁基甲基醚(MTBE)处理：过滤得到第二批产物(5.8g)。
然后，得到总量为30.0g的黄色固体产物。产率＝83.6％。mp＝193-195℃
HPLC r.t.4.7[M+H]+＝294[2M+H]+＝587[3M+H]+＝880
H1NMR(DMSO-d6)，诊断信号(ppm)：3.84(s，3H)，6.78(dd，1H)，6.96(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.91-8.1(m，4H)，13.14(s，1H)。
实施例3
2-({6-羟基}-1H-吲唑-3-基)-1H-异吲哚-1.3(2H)-二酮
将24.2g(82.5mmol)2-({6-甲氧基}-1H-吲唑-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和73.4g(0.635mol)吡啶盐酸盐的混合物于200℃下加热4小时。将所得的褐色溶液冷却至140℃，并缓慢地倾入良好搅拌的250ml 0.2 N HCl和350ml乙酸乙酯的混合物中。分离有机层，将水层盐化(45g NaCl)，并用350ml乙酸乙酯萃取二次。用硫酸钠干燥有机萃取物，并在真空下浓缩至小体积。滤出沉淀并干燥：得到15.89g产物，为黄色固体。产率＝68.9％.mp＝265-270℃分解。
HPLC r.t.3.7[M+H]+＝280[2M+H]+＝559[3M+H]+＝838
H1NMR(DMSO-d6)，诊断信号(ppm)：6.65(dd，1H)，6.8(s，1H)，7.44(d，1H)，7.97(m，4H)，9.73(broad s，1H)12.86(s，1H)。
实施例4
2-(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲唑-3-基)-1H-异吲哚 -1，3(2H)-二酮
向在150ml二氯甲烷中的15.03g(53.82mmmol)2-({6-羟基}-1H-吲唑-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的悬浮液加入在75ml二氯甲烷中的20.19g(0.134mol)TBDMS氯化物的溶液。室温下滴加12.06ml(80.73mmol)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯](DBU)处理所得的混合物，得到澄清的溶液。3小时后，将反应混合物倾入250ml 0.5NHCl。分离水层，并用120ml二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机萃取物，并在真空下蒸发溶剂。在50ml乙酸乙酯中在50℃下搅拌湿的粗产物。
然后，在真空下蒸发大约一半的溶剂，并滴加100ml环己烷滴处理混合物。抽滤分离产物，为浅黄色固体(15.04g)。产率＝71.0％。MP＝207-209℃。
HPLC r.t.7.6[[M+H]+＝394[2M+H]+＝787
H1NMR(DMSO-d6)，诊断信号(ppm)：0.21(s，6H)，0.98(s，9H)，6.71(dd，1H)，6.91(d，1H)，7.54(d，1H)，7.93(m，2H)，8.1(m，2H)。
实施例5
5-苄氧基-1H-吲唑-3-胺
向在500ml浓盐酸中的63.27g(0.282mol)2-氨基-5-(苄氧基)苄腈的冰冷的悬浮液滴加在75ml水中的23.32g(0.338mol)亚硝酸钠的溶液。2小时后，在2℃下将冷悬浮液滴加到预制的在380ml浓HCl中的509.25g(2.26mol)氯化亚锡的溶液。3小时后将冷悬浮液过滤，用1.8升沸水和300ml乙醇95°将湿固体处理30分钟。通过布过滤器过滤使热的混浊溶液澄清。将溶液浓缩除去乙醇，并在4℃下滴加0.35升35％NaOH进行处理。滤出固体，并在真空和50℃下干燥：得到73.82g产物，为浅褐色固体。mp＝193-195℃
HPLC r.t.4.7[M]+＝240[2M+H]+＝479
H1NMR(DMSO-d6)，诊断信号(ppm)：5.03(s，2H)，5.16(宽峰s，1H)，6.96(d，1H)，7.13(d，1H)，7.26(d，1H)，7.27-7.49(m，5H)。
实施例6
2-[5-(苄氧基)-1H-吲唑-3-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
搅拌下用3升乙腈处理73.82g 5-苄氧基-1H-吲唑-3-胺。倾析溶液，并在搅拌下用0.5升甲醇和0.5升乙酸乙酯的混合物处理残余物。滤出所得的固体(11.05g锡盐)，并在真空下将溶液蒸发至干。将残余物溶于前者溶液，并在真空下除去溶剂至最终体积为大约1升。向此溶液加入45.97g(0.31mol)邻苯二甲酸酐和345mg(2.82mmol)4-二甲基氨基吡啶。将混合物回流2小时，然后在真空下浓缩得到第一批产物(70.11g)。将母液浓缩至干，并用30ml乙酸乙酯和100ml叔丁基甲基醚(MTBE)处理残余物：过滤得到第二批产物(9.75g)。然后得到总共79.86g产物，为黄色固体。产率＝76.6％，经过两步。mp＝190-192℃，HPLC r.t.6.5min.[M+H]+＝370[2M+H]+＝739
H1NMR(DMSO-d6)，诊断信号(ppm)：5(s，2H)，7.14(d，1H)，7.3-7.47(m，5H)，7.52(d，2H)，8，(m，4H)，13.27(s，1H)。
实施例7
2-(5-羟基-1H-吲唑-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将46.14g(0.125mol)2-[5-(苄氧基)-1H-吲唑-3-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和143.35g(1.24mol)吡啶盐酸盐的混合物于180℃下加热1.5小时。将所得的褐色溶液冷却至120℃，并缓慢地倾入良好搅拌的800ml 0.5 N HCl的混合物。滤出沉淀并干燥：得到32.26g产物，为黄色固体。产率＝92.4％。
mp≥270℃HPLC r.t.3.2[M+H]+＝280[2M+H]+＝559]
H1NMR(DMSO-d6)，诊断信号(ppm)：6.8(s，1H)，6.98(d，1H)，7.42(d，1H)，8(m，4H)，9.2(s，1H)13.12(s，1H)。
实施例8
2-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-吲唑-3-基]-]异吲哚-1，3-二酮
向在320ml二氯甲烷中的32.26g(0.115mol)2-(5-羟基-1H-吲唑-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的悬浮液加入在150ml二氯甲烷中的43.54g(0.288mol)TBDMS氯化物的溶液。在室温下滴加35.5ml(0.23mol)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)处理所得的混合物，得到澄清的溶液。3小时后，将反应混合物倾入300ml 0.1N的盐酸溶液。分离水层，并用200ml二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机萃取物，并在真空下蒸发溶剂。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物，用二氯甲烷-环己烷-乙酸乙酯(4∶4∶2)洗脱。得到36.03g产物，为白色固体。产率＝79.2％。mp＝225-228℃。HPLC r.t.8.3[M+H]+＝394[2M+H]+＝787
H1NMR(DMSO-d6)，诊断信号(ppm)：0.15(s，6H)，0.93(s，9H)，6.98(dd，1H)，7.07[(S，1H)，7.49(d，1H)，7.96(m，4H)，13.25(s，1H)。
实施例9
N-(6-羟基-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺
将500mg Novabiochem三苯甲基树脂(标明取代量1.27mmol/g，0.64mmol)悬浮在二氯甲烷，并加入374mg 2-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-吲唑-3-基]-异吲哚-1，3-二酮(0.9mmol)和367μL 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯(1.3mmol)。将悬浮液搅拌16小时，然后将树脂过滤，用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇洗涤，并再次用二氯甲烷洗涤。然后在真空下干燥树脂。
通过裂解装载的产物来检查树脂的特性和装填步骤的产率：将40mg树脂悬浮在1ml二氯甲烷中，并加入150μl三氟乙酸。2小时后，排干树脂，并用1ml二氯甲烷洗涤二次；干燥收集的溶液，并回收13.8mg标题化合物。计算装填量0.85mmol/g，HPLC r.t.方法1：7.64[M+H]+＝394。
将得自第一步的树脂(500mg，约0.425mmol)悬浮在5ml二氯甲烷和甲醇1∶1的混合物中，并加入500μl肼一水合物。将悬浮液加热至45℃。继续加热并搅拌过夜，然后将混合物冷却至室温。过滤树脂，用甲醇和水1∶1的混合物、甲醇、二甲基甲酰胺洗涤，并再次用甲醇洗涤，然后在真空下干燥。
通过裂解检查树脂的特性。如上述进行反应。
裂解产物：6-{[叔丁基](二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲唑-3-胺；HPLC r.t.方法1：5.99[M+H]+＝264；[M-H]-＝262
将得自第二步的树脂样品(100mg，0.08mmol)悬浮在2.5ml二氯甲烷；并加入N，N′-二异丙基乙基胺(131μl，约10eq)和苯甲酰氯(30μl，约3eq)。保持在室温下搅拌20小时，将树脂过滤，用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇洗涤，并再次用二氯甲烷洗涤，然后在真空下干燥。
通过裂解产装填的产物检查树脂的特征。如前述进行反应。
裂解产物：N-(6-{[叔丁基](二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺HPLC r.t.方法1：7.47[M+H]+＝368[M-H]-＝366
将得自前面步骤的树脂(100mg，0.08mmol)悬浮在3ml无水四氢呋喃，并加入120μl在四氢呋喃(约1.5eq)中的1M四丁基氟化铵的溶液。将悬浮液搅拌过夜，然后过滤树脂，并用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤。
将100mg树脂悬浮在3ml二氯甲烷，并加入450μl三氟乙酸。2小时后，排出树脂，并用1ml二氯甲烷洗涤二次，将收集的溶液干燥，并回收标题化合物。
N-(6-羟基-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺HPLC方法1 r.t.3.5[M+H]+＝253.99[M-H]-＝252。
通过与实施例9类似的方式进行，将2-[(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲唑-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和2-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-吲唑-3-基]-异吲哚-1，3-二酮担载于树脂，然后根据所述的合成路线，合成以下的产物。
N-(5-羟基-吲唑-3-基)-苯甲酰胺：HPLC方法1 r.t.3.08[M+H]+＝253.99
2-(4-叔丁基苯氧基)-N-(5-羟基-2H-吲唑-3-基)乙酰胺HPLC方法1 r.t.5.38[M+H]+＝340.2
N-(5-羟基-2H-吲唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺HPLC方法1r.t.3.35[M+H]+＝298.1
N-(6-羟基-2H-吲唑-3-基)-3-苯基丙酰胺HPLC方法1 r.t.3.94[M+H]+＝282.1
N-(6-羟基-2H-吲唑-3-基)]环丙烷甲酰胺HPLC方法1 r.t.2.36[M+H]+＝218.1
以相的方式进行(实施例9)，平行地合成7个产物，并如前述的表IX编码；报道了相关的HPLC保留时间和实测值[M+H]+。
表IX
  登录号   化合物   HPLC法   r.t.(min)     [M+H]+
    1  A00-M1-B36     1     3.68     282.1
    2  A00-M1-B31     1     2     218.1
    3  A00-M1-B33     1     4.05     288
    4  A00-M2-B68     1     3.08     235.1
    5  A00-M2-B15     1     5.52     340.2
    6  A00-M2-B35     1     3.62     298.1
    7  A00-M2-B33     1     4.38     288
实施例10
正丁基-N′-(6-羟基-1H-吲唑-3-基)脲
将500mg Novabiochem三苯甲基树脂(标明取代量1.27mmol/g，0.64mmol)悬浮在二氯甲烷，并加入374mg2-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-吲唑-3-基]-异吲哚-1，3-二酮(0.9mmol)和367μl 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯(1.3mmol)。将悬浮液搅拌16小时，然后过滤树脂，用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇洗涤，并再次用二氯甲烷洗涤。然后在真空下干燥树脂。
通过裂解装填产物来检查树脂的特性和装填步骤的产率：将40mg树脂悬浮在1ml二氯甲烷并加入150μl三氟乙酸。2小时后，排出树脂，并用1ml二氯甲烷洗涤二次，干燥收集的溶液，并回收13.8mg标题化合物。计算装填量0.85mmol/g，HPLC r.t.方法1：7.64[M+H]+＝394。
将得自第一步的树脂(500mg，约0.425mmol)悬浮在5ml二氯甲烷和甲醇1∶1的混合物，并加入500μL肼一水合物。将悬浮液加热至45℃。继续加热和搅拌过夜，然后将混合物冷却至室温。将树脂过滤，用甲醇和水1∶1的混合物、甲醇、二甲基甲酰胺洗涤，并再次用甲醇洗涤。
通过裂解检查树脂的特性。如上述进行反应。
裂解产物：6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲唑-3-胺]：HPLC r.t.方法1：5.99[M+H]+＝264；[M-H]-＝262
将得自第二步的树脂样品(100mg，0.08mmol)悬浮在2ml二甲基甲酰胺；加入异氰酸正丁酯(28μl，约5eq)。将悬浮液加热至50℃。保持搅拌和加热60小时，然后将悬浮液冷却至室温。将树脂过滤，并用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤，然后在真空下干燥。
然后将100mg树脂悬浮在3ml二氯甲烷，并加入450μl三氟乙酸。2小时后排出树脂，并用1ml二氯甲烷洗涤；将收集的溶液干燥，并回收标题化合物。
1-丁基-3-(6-羟基-1H-吲唑-3-基)-脲HPLC方法1 r.t.3.87[M+H]+＝249[[M-H]-＝247。
通过类似于实施例10的方式进行，将2-(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲唑-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和[2-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-吲唑-3-基]-异吲哚-1，3-二酮担载在树脂上，然后根据所述的合成路线，合成以下的产物。
1-丁基-3-(5-羟基-1H-吲唑-3-基)-脲HPLC方法1 r.t.3.65[M+H]+＝249[[M-H]-＝247
N-苄基-N′-(5-羟基-2H-吲唑-3-基)]脲HPLC方法1 r.t.：4[M+H]+＝283.1
N-(5-羟基-2H-吲唑-3-基)-N′-异丙基脲HPLC方法1 r.t.：2.92[M+H]+＝235.1
N-(6-羟基-2H-吲唑-3-基)-N′-苯基脲HPLC方法1 r.t.：4.4[M+H]+＝269.1
通过相同的方式进行(实施例10)，平行地合成13种产物，它们如前述的表X编码；报道了相关的HPLC保留时间和实测[M+H]+。
表X
  登录号   化合物 HPLC方法   r.t.(min)     [M+H]+
    1  A00-M1-B68     3     1.39     235.1
    2  A00-M1-B63     3     1.89     283.1
    3  A00-M1-B78     3     1.85     297.1
    4  A00-M1-B79     3     1.71     299.1
    5  A00-M1-B62     3     1.77     299.1
    6  A00-M1-B64     3     2.01     303.1
    7  A00-M1-B66     3     1.65     311.1
    8  A00-M1-B17     3     1.33     311.1
    9  A00-M1-B74     3     1.83     329.1
    10  A00-M1-B76     3     2.12     337.1
    11  A00-M1-B65     3     2.27     345.1
    12  A00-M2-B83     1     4.15     283.1
    13  A00-M1-B82     1     4.15     269.1
实施例11
N-(6-苄氧基-1H-吲唑-3-基)-苯甲酰胺
将500mg Novabiochem三苯甲基树脂(标明取代量1.27mmol/g，0.64mmol)悬浮在二氯甲烷，并加入374mg 2-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-吲唑-3-基]-异吲哚-1，3-二酮(0.9mmol)和367μl 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯](1.3mmol)。将悬浮液搅拌16小时，然后将树脂过滤，用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇洗涤，并再次用二氯甲烷洗涤。在真空下干燥树脂。
通过裂解装填产物检查树脂的特性和装填步骤的产率：将40mg树脂悬浮在1ml二氯甲烷，并加入150μl三氟乙酸。2小时后，排出树脂，并用1ml二氯甲烷洗涤二次；将收集的溶液干燥，并回收13.8mg标题化合物。计算装填量0.85mmol/g，HPLC r.t.方法1：7.64[M+H]+＝394。
将得自第一步的树脂(500mg，约0.425mmol)悬浮在5ml二氯甲烷和甲醇1∶1的混合物，并加入500μl肼一水合物。将悬浮液加热至45℃。继续加热和搅拌过夜，然后将混合物冷却至室温。将树脂过滤，用甲醇和水1∶1的混合物、甲醇、二甲基甲酰胺洗涤，并再次用甲醇洗涤，然后在真空下干燥。
通过裂解检查树脂的特性。如上述进行反应。
6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲唑-3-胺HPLC r.t.方法1：5.99[M+H]+＝264[M-H]-＝262
将得自第二步的树脂样品(100mg，0.08mmol)悬浮在2.5ml二氯甲烷；加入N，N′-二异丙基乙基胺(131μl，约10eq)和苯甲酰氯[(30μl，约3eq)。室温下保持搅拌20小时，然后将树脂过滤，用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇洗涤，并再次用二氯甲烷洗涤，然后在真空下干燥。
通过裂解装填产物检查树脂的特性。如前述进行反应。
N-(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺HPLC方法1 r.t.：7.47[M+H]+＝368[M-H]-＝366
将得自第三步的树脂(100mg，0.08mmol)悬浮在3ml无水四氢呋喃，并加入120μl在四氢呋喃(约1.5eq)中的1M四丁基氟化铵的溶液。将悬浮液搅拌过夜，然后将树脂过滤，并用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤。
通过裂解装填产物检查树脂的特性。如前述进行反应。
N-(6-羟基-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺HPLC方法1 r.t.3.5[M+H]+＝253.99[M-H]-＝252。
将得自第四步的树脂(100mg，0.08mmol)悬浮在3ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中，然后加入43μl 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯(约1.5eq)和57μl苄基溴(约6eq)。将悬浮液搅拌16小时。将树脂过滤，并用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤。
将100mg无水树脂悬浮在3ml二氯甲烷，并加入450μl三氟乙酸。
2小时后，排出树脂，并用3ml二氯甲烷洗涤二次；干燥收集的溶液，并回收目标标题化合物。
N-(6-苄氧基-1H-吲唑-3-基)-苯甲酰胺HPLC r.t.方法1：6.17[M+H]+＝344。
通过类似于实施例11的方法进行，将2-(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲唑-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和[2-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-吲唑-3-基]-异吲哚-1，3-二酮担载在树脂上，然后根据所述的合成路线，合成以下的产物。
N-(5-苄氧基-1H-吲唑-3-基)-苯甲酰胺HPLC r.t.6.05[M+H]+＝344；
2-({3-[(3-苯基丙酰基)氨基]-1H-吲唑-5-基}氧基)]丁酸甲酯HPLC方法2 r.t.8.2[M+H]+＝382.1；
N-{5-[(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)氧基]-1H-吲唑-3-基}环丙烷甲 酰胺HPLC方法2 r.t.7.19[M+H]+＝377.2；
2-({3-[(环丙基羰基)氨基]-1H-吲唑-5-基}氧基)丁酸甲酯HPLC方法2 r.t.7.05[M+H]+＝318.1
2-[(3-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基}-1H-吲唑-5-基)氧基]丁酸甲酯HPLC方法2 r.t.7.78[M+H]+＝398.2：
N-{6-[(2-甲基苄基)氧基]-1H-吲唑-3-基}环丙烷甲酰胺HPLC方法2 r.t.8.38[M+H]+＝322.1；
N-{6-[(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)氧基]-1H-吲唑-3-基}环丙烷甲 酰胺HPLC方法2 r.t.7.41[M+H]+＝377.2；
2-({3-[(环丙基羰基)氨基]-1H-吲唑-6-基}氧基)丁酸甲酯HPLC方法1 r.t.4.31[M+H]+＝318.1；
2-({3-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-1H-吲唑-6-基}氧基)丁酸甲酯HPLC方法1 r.t.6.02[M+H]+＝388.1
通过相同的方式进行(实施例11)，平行地合成806种产物，并如上述的表XI编码；报道了相关的HPLC方法和保留时间以及实测值[M+H]+。
表XI
登录号 化合物 HPLC方法  r.t.(min) [M+H]+ 登录号 化合物 HPLC方法 r.t.(min) [M+H]+
  1 A29-M1-B36     2  8.18  441.2  404 A02-M1-B10     3  2.06  404.2
  2 A31-M1-B36     2  8.02  350.2  405 A03-M1-B10     3  2.37  472.1
  3 A35-M1-B36     2  8.18  429.2  406 A03-M2-B10     3  2.48  472.1
  4 A40-M1-B36     2  8.91  469.2  407 A04-M1-B10     3  2.07  422.1
  5 A38-M1-B31     2  8.27  322.1  408 A04-M2-B10     3  2.2  422.1
  6 A03-M1-B31     2  8.91  376.1  409 A05-M1-B10     3  2.3  500.1
  7 A31-M1-B31     2  6.95  286.1  410 A05-M2-B10     3  2.41  500.1
  8 A35-M1-B31     2  7.08  365.2  411 A06-M1-B10     3  1.85  354.1
  9 A29-M1-B15     2  9.28  499.2  412 A07-M1-B10     3  2.17  440.1
  10 A31-M1-B15     2  9.11  408.2  413 A07-M2-B10     3  2.28  440.1
  11 A35-M1-B15     2  9.3  487.2  414 A08-M1-B10     3  2.3  488.1
  12 A32-M1-B15     2  9.39  440.2  415 A08-M2-B10     3  2.41  488.1
  13 A38-M1-B35     2  8.73  402.2  416 A09-M1-B10     3  2.14  464.2
  14 A29-M1-B35     2  7.87  457.2  417 A10-M1-B10     3  2.24  458.1
  15 A31-M1-B35     2  7.61  366.2  418 A10-M2-B10     3  2.27  458.1
  16 A35-M1-B35     2  7.82  445.2  419 A11-M1-B10     3  2.2  470.1
  17 A39-M1-B35     2  8.09  446.2  420 A11-M2-B10     3  2.27  470.1
  18 A40-M1-B35     2  8.67  485.2  421 A12-M1-B10     3  2.05  380.2
  19 A29-M1-B33     2  8.37  447.1  422 A12-M2-B10     3  2.09  380.2
  20 A38-M2-B36     2  9.16  386.2  423 A14-M1-B10     3  2.07  366.1
  21 A45-M2-B36     2  9.27  476.2  424 A15-M1-B10     3  2.33  449.1
  22 A03-M2-B36     2  9.59  440.1  425 A16-M1-B10     3  2.19  429.1
  23 A29-M2-B36     2  8.35  441.2  426 A18-M2-B10     3  2.4  440.1
  24 A31-M2-B36     2  8.45  350.2  427 A18-M1-B10     3  2.3  440.1
  25 A44-M2-B36     2  8.72  434.1  428 A20-M1-B10     3  2.5  472.1
  26 A46-M2-B36     2  8.61  460.2  429 A21-M1-B10     3  1.85  360.1
  27 A35-M2-B36     2  8.26  429.2  430 A22-M1-B10     3  2.74  540.1
  28 A32-M2-B36     2  8.3  382.2  431 A23-M1-B10     3  2.47  438.1
  29 A41-M2-B36     2  8.98  476.2  432 A24-M1-B10     3  2.35  458.1
  30 A39-M2-B36     2  8.52  430.2  433 A25-M1-B10     3  2.55  490.1
  31 A40-M2-B36     2  9.05  469.2  434 A26-M1-B10     3  2.01  374.1
  32 A45-M2-B31     2  8.65  412.2  435 A27-M2-B10     3  2.41  448.2
  33 A03-M2-B31     2  9.01  376.1  436 A02-M1-B11     3  2.25  362.1
  34 A31-M2-B31     2  7.5  286.1  437 A02-M2-B11     3  2.3  362.1
  35 A44-M2-B31     2  7.87  370.1  438 A03-M1-B11     3  2.55  430.0
  36 A46-M2-B31     2  7.77  396.1  439 A03-M2-B11     3  2.59  430.0
  37 A35-M2-B31     2  7.27  365.2  440 A04-M1-B11     3  2.25  380.1
  38 A41-M2-B31     2  8.26  412.2  441 A04-M2-B11     3  2.31  380.1
  39 A39-M2-B31     2  7.64  366.1  442 A05-M1-B11     3  2.47  458.0
  40 A40-M2-B31     2  8.34  405.2  443 A05-M2-B11     3  2.52  458.0
  41 A29-M2-B15     2  9.39  499.2  444 A06-M1-B11     3  2.03  312.1
  42 A31-M2-B15     2  8.99  408.2  445 A07-M2-B11     3  2.39  398.1
  43 A35-M2-B15     2  9.35  487.2  446 A08-M1-B11     3  2.53  446.1
  44 A32-M2-B15     2  9.42  440.2  447 A08-M2-B11     3  2.52  446.1
  45 A29-M2-B35     2  8.01  457.2  448 A10-M1-B11     3  2.41  416.1
  46 A31-M2-B35     2  8.03  366.2  449 A10-M2-B11     3  2.39  416.1
  47 A44-M2-B35     2  8.41  450.1  450 A11-M2-B11     3  2.38  428.1
  48 A35-M2-B35     2  7.95  445.2  451 A12-M2-B11     3  2.21  338.1
  49 A32-M2-B35     1  5.21  398.2  452 A13-M2-B11     3  2.54  492.1
  50 A41-M2-B35     2  8.7  492.2  453 A14-M1-B11     3  2.17  324.1
  51 A38-M2-B33     2  9.32  392.1  454 A15-M1-B11     3  2.43  407.1
  52 A03-M2-B33     2  9.75  446.0  455 A16-M1-B11     3  2.29  387.1
  53 A29-M2-B33     2  8.56  447.1  456 A17-M1-B11     3  2.07  381.1
  54 A44-M2-B33     2  8.9  440.0  457 A18-M2-B11     3  2.51  398.1
  55 A46-M2-B33     2  8.81  466.1  458 A18-M1-B11     3  2.41  398.1
  56 A35-M2-B33     2  8.46  435.1  459 A20-M1-B11     3  2.61  430.1
  57 A41-M2-B33     2  9.14  482.1  460 A21-M1-B11     3  1.94  318.1
  58 A39-M2-B33     2  8.74  436.1  461 A22-M1-B11     3  2.85  498.1
  59 A40-M2-B33     2  9.22  475.1  462 A23-M1-B11     3  2.57  396.1
  60 A30-M1-B29     1  6.39  388.2  463 A24-M1-B11     3  2.46  416.1
  61 A31-M1-B29     1  4.72  352.2  464 A25-M1-B11     3  2.67  448.1
  62 A29-M1-B29     1  5.33  443.2  465 A26-M1-B11     3  2.13  332.1
  63 A03-M1-B29     1  7.09  442.1  466 A27-M2-B11     3  2.51  406.1
  64 A37-M1-B29     2  7.81  400.2  467 A01-M1-B12     3  2.11  376.1
 65 A30-M2-B29     1  6.56  388.2  468 A02-M1-B12     3  2.42  428.1
 66 A31-M2-B29     2  8.33  352.2  469 A02-M2-B12     3  2.54  428.1
 67 A29-M2-B29     1  5.5  443.2  470 A03-M1-B12     3  2.69  496.0
 68 A03-M2-B29     1  7.22  442.1  471 A03-M2-B12     3  2.73  496.0
 69 A41-M2-B01     1  6.56  448.2  472 A04-M1-B12     3  2.42  446.1
 70 A32-M2-B32     1  5.34  368.2  473 A05-M1-B12     3  2.63  524.0
 71 A47-M2-B32     2  8.63  454.1  474 A05-M2-B12     3  2.69  524.0
 72 A48-M2-B32     1  7.31  448.1  475 A06-M1-B12     3  2.25  378.1
 73 A43-M2-B32     1  5.33  366.2  476 A07-M1-B12     3  2.49  464.1
 74 A33-M1-B32     1  5.32  416.2  477 A07-M2-B12     3  2.55  464.1
 75 A35-M1-B32     1  5.33  415.2  478 A08-M1-B12     3  2.6  512.1
 76 A31-M1-B01     1  4.7  322.1  479 A09-M1-B12     3  2.54  488.1
 77 A36-M1-B01     2  7.45  334.1  480 A09-M2-B12     3  2.56  488.1
 78 A29-M1-B01     1  5.29  413.2  481 A10-M1-B12     3  2.64  482.1
 79 A01-M1-B01     3  1.81  292.1  482 A10-M2-B12     3  2.63  482.1
 80 A01-M2-B01     3  1.95  292.1  483 A11-M1-B12     3  2.57  494.1
 81 A03-M1-B01     3  2.47  412.1  484 A11-M2-B12     3  2.6  494.1
 82 A03-M2-B01     3  2.55  412.1  485 A12-M1-B12     3  2.49  404.1
 83 A04-M1-B01     3  2.15  362.1  486 A13-M1-B12     3  2.75  558.1
 84 A04-M2-B01     3  2.27  362.1  487 A14-M1-B12     3  2.47  390.1
 85 A05-M1-B01     3  2.39  440.0  488 A15-M1-B12     3  2.67  473.1
 86 A05-M2-B01     3  2.47  440.0  489 A16-M1-B12     3  2.57  453.1
 87 A06-M1-B01     3  1.93  294.1  490 A17-M1-B12     3  2.39  447.1
 88 A07-M1-B01     3  2.24  380.1  491 A18-M2-B12     3  2.77  464.1
 89 A07-M2-B01     3  2.35  380.1  492 A18-M1-B12     3  2.67  464.1
 90 A08-M1-B01     3  2.39  428.1  493 A20-M1-B12     3  2.85  496.1
 91 A09-M1-B01     3  2.29  404.2  494 A21-M1-B12     3  2.31  384.1
 92 A09-M2-B01     3  2.25  404.2  495 A22-M1-B12     3  3.05  564.1
 93 A10-M1-B01     3  2.31  398.1  496 A23-M1-B12     3  2.83  462.1
 94 A10-M2-B01     3  2.36  398.1  497 A24-M1-B12     3  2.71  482.1
 95 A11-M1-B01     3  2.26  410.1  498 A25-M1-B12     3  2.89  514.1
 96 A11-M2-B01     3  2.31  410.1  499 A26-M1-B12     3  2.43  398.1
 97 A12-M1-B01     3  2.12  320.1  500 A27-M2-B12     3  2.77  472.1
 98 A13-M2-B01     3  2.5  474.1  501 A01-M1-B13     3  1.39  341.2
 99 A13-M1-B01     3  2.53  474.1  502 A02-M1-B13     3  1.7  393.2
 100 A14-M1-B01     3  2.13  306.1  503 A03-M1-B13     3  2  461.1
 101 A15-M1-B01     3  2.39  389.1  504 A12-M1-B13     3  1.67  369.2
 102 A16-M1-B01     3  2.26  369.1  505 A13-M1-B13     3  2.08  523.2
 103 A17-M1-B01     3  2.04  363.1  506 A14-M1-B13     3  1.7  355.2
 104 A18-M2-B01     3  2.45  380.1  507 A18-M2-B13     3  2.07  429.2
 105 A18-M1-B01     3  2.37  380.1  508 A20-M1-B13     3  2.29  461.2
 106 A20-M1-B01     3  2.58  412.1  509 A22-M1-B13     3  2.5  529.2
 107 A21-M1-B01     3  1.9  300.1  510 A27-M2-B13     3  2.06  437.2
 108 A22-M1-B01     3  2.81  480.1  511 A01-M1-B14     3  1.95  336.1
 109 A23-M1-B01     3  2.53  378.1  512 A01-M2-B14     3  2.04  336.1
 110 A24-M1-B01     3  2.42  398.1  513 A02-M1-B14     3  2.27  388.2
 111 A25-M1-B01     3  2.63  430.1  514 A03-M1-B14     3  2.57  456.1
 112 A26-M1-B01     3  2.07  314.1  515 A03-M2-B14     3  2.61  456.1
 113 A27-M2-B01     3  2.47  388.2  516 A04-M1-B14     3  2.28  406.1
 114 A01-M1-B02     3  1.82  336.1  517 A04-M2-B14     3  2.38  406.1
 115 A01-M2-B02     3  1.97  336.1  518 A05-M1-B14     3  2.51  484.1
 116  A02-M1-B02     3  2.14  388.1  519 A05-M2-B14     3  2.57   484.1
 117  A02-M2-B02     3  2.26  388.1  520 A06-M1-B14     3  2.07   338.1
 118  A03-M1-B02     3  2.44  456.0  521 A07-M1-B14     3  2.43   424.1
 119  A04-M1-B02     3  2.14  406.1  522 A07-M2-B14     3  2.45   424.1
 120  A04-M2-B02     3  2.27  406.1  523 A08-M1-B14     3  2.49   472.1
 121  A05-M1-B02     3  2.36  484.0  524 A08-M2-B14     3  2.55   472.1
 122  A05-M2-B02     3  2.46  484.0  525 A09-M1-B14     3  2.41   448.2
 123  A06-M1-B02     3  1.92  338.1  526 A09-M2-B14     3  2.41   448.2
 124  A07-M1-B02     3  2.29  424.1  527 A10-M1-B14     3  2.51   442.1
 125  A07-M2-B02     3  2.35  424.1  528 A10-M2-B14     3  2.51   442.1
 126  A08-M1-B02     3  2.35  472.1  529 A11-M1-B14     3  2.46   454.2
 127  A08-M2-B02     3  2.46  472.1  530 A11-M2-B14     3  2.47   454.2
 128  A09-M1-B02     3  2.2  448.1  531 A12-M2-B14     3  2.35   364.2
 129  A09-M2-B02     3  2.25  448.1  532 A13-M1-B14     3  2.64   518.2
 130  A10-M1-B02     3  2.3  442.1  533 A14-M1-B14     3  2.27   350.1
 131  A11-M1-B02     3  2.25  454.1  534 A15-M1-B14     3  2.51   433.1
 132  A11-M2-B02     3  2.3  454.1  535 A16-M1-B14     3  2.39   413.2
 133  A12-M1-B02     3  2.1  364.1  536 A17-M1-B14     3  2.19   407.2
 134  A13-M2-B02     3  2.48  518.1  537 A18-M2-B14     3  2.59   424.1
 135  A13-M1-B02     3  2.49  518.1  538 A18-M1-B14     3  2.5   424.1
 136  A14-M1-B02     3  2.11  350.1  539 A20-M1-B14     3  2.7   456.1
 137  A15-M1-B02     3  2.39  433.1  540 A21-M1-B14     3  2.09   344.1
 138  A16-M1-B02     3  2.26  413.1  541 A22-M1-B14     3  2.93   524.1
 139  A17-M1-B02     3  2.06  407.1  542 A23-M1-B14     3  2.66   422.1
 140  A18-M2-B02     3  2.47  424.1  543 A24-M1-B14     3  2.54   442.1
 141  A18-M1-B02     3  2.37  424.1  544 A25-M1-B14     3  2.75   474.1
 142  A20-M1-B02     3  2.56  456.1  545 A26-M1-B14     3  2.24   358.1
 143  A21-M1-B02     3  1.93  344.1  546 A27-M2-B14     3  2.57   432.2
 144  A22-M1-B02     3  2.79  524.1  547 A01-M1-B15     3  2.32   378.2
 145  A23-M1-B02     3  2.53  422.1  548 A01-M2-B15     3  2.43   378.2
 146  A24-M1-B02     3  2.41  442.1  549 A02-M1-B15     3  2.61   430.2
 147  A25-M1-B02     3  2.61  474.1  550 A02-M2-B15     3  2.65   430.2
 148  A26-M1-B02     3  2.1  358.1  551 A03-M1-B15     3  2.85   498.1
 149  A27-M2-B02     3  2.48  432.1  552 A04-M1-B15     3  2.61   448.2
 150  A01-M1-B03     3  2.01  342.1  553 A04-M2-B15     3  2.65   448.2
 151  A01-M2-B03     3  2.13  342.1  554 A05-M1-B15     3  2.79   526.1
 152  A02-M1-B03     3  2.32  394.1  555 A05-M2-B15     3  2.84   526.1
 153  A02-M2-B03     3  2.42  394.1  556 A06-M1-B15     3  2.45   380.2
 154  A03-M1-B03     3  2.61  462.1  557 A07-M1-B15     3  2.67   466.2
 155  A04-M1-B03     3  2.32  412.1  558 A08-M1-B15     3  2.76   514.2
 156  A04-M2-B03     3  2.43  412.1  559 A08-M2-B15     3  2.81   514.2
 157  A05-M1-B03     3  2.54  490.0  560 A09-M1-B15     3  2.73   490.2
 158  A06-M1-B03     3  2.13  344.1  561 A09-M2-B15     3  2.72   490.2
 159  A06-M2-B03     3  2.24  344.1  562 A10-M1-B15     3  2.81   484.2
 160  A07-M1-B03     3  2.4  430.1  563 A11-M1-B15     3  2.75   496.2
 161  A07-M2-B03     3  2.5  430.1  564 A11-M2-B15     3  2.75   496.2
 162  A08-M1-B03     3  2.52  478.1  565 A12-M1-B15     3  2.67   406.2
 163  A08-M2-B03     3  2.61  478.1  566 A12-M2-B15     3  2.67   406.2
 164  A09-M1-B03     3  2.36  454.2  567 A13-M2-B15     3  2.92   560.2
 165  A09-M2-B03     3  2.41  454.2  568 A13-M1-B15     3  2.93   560.2
 166  A10-M1-B03     3  2.46  448.1  569 A20-M1-B15     3  3.05   498.2
 167 A11-M1-B03     3  2.4  460.1  570 A02-M1-B16     3  2.1  312.1
 168 A11-M2-B03     3  2.46  460.1  571 A05-M1-B16     3  2.37  408.0
 169 A12-M1-B03     3  2.29  370.1  572 A06-M1-B16     3  1.74  262.1
 170 A12-M2-B03     3  2.37  370.1  573 A08-M1-B16     3  2.41  396.1
 171 A14-M1-B03     3  2.34  356.1  574 A11-M1-B16     3  2.21  378.1
 172 A15-M1-B03     3  2.57  439.1  575 A14-M1-B16     3  1.72  274.1
 173 A16-M1-B03     3  2.46  419.1  576 A15-M1-B16     3  2.11  357.1
 174 A17-M1-B03     3  2.26  413.2  577 A16-M1-B16     3  1.95  337.1
 175 A18-M2-B03     3  2.65  430.1  578 A17-M1-B16     3  1.67  331.1
 176 A18-M1-B03     3  2.55  430.1  579 A18-M1-B16     3  2.06  348.1
 177 A20-M1-B03     3  2.75  462.1  580 A04-M1-B16     3  2.11  330.1
 178 A21-M1-B03     3  2.17  350.1  581 A20-M1-B16     3  2.3  380.1
 179 A22-M1-B03     3  2.97  530.1  582 A21-M1-B16     3  1.47  268.1
 180 A23-M1-B03     3  2.71  428.1  583 A22-M1-B16     3  2.58  448.1
 181 A24-M1-B03     3  2.59  448.1  584 A23-M1-B16     3  2.22  346.1
 182 A25-M1-B03     3  2.8  480.1  585 A24-M1-B16     3  2.11  366.1
 183 A26-M1-B03     3  2.29  364.1  586 A25-M1-B16     3  2.37  398.1
 184 A27-M2-B03     3  2.66  438.2  587 A26-M1-B16     3  1.71  282.1
 185 A01-M1-B04     3  1.62  282.1  588 A15-M1-B17     3  2.23  446.1
 186 A01-M2-B04     3  1.76  282.1  589 A16-M1-B17     3  2.09  426.1
 187 A02-M1-B04     3  1.99  334.1  590 A17-M1-B17     3  1.86  420.2
 188 A02-M2-B04     3  2.11  334.1  591 A18-M1-B17     3  2.17  437.1
 189 A03-M1-B04     3  2.32  402.0  592 A20-M1-B17     3  2.39  469.1
 190 A03-M2-B04     3  2.41  402.0  593 A21-M1-B17     3  1.73  357.1
 191 A04-M1-B04     3  2.01  352.1  594 A22-M1-B17     3  2.63  537.1
 192 A04-M2-B04     3  2.13  352.1  595 A23-M1-B17     3  2.33  435.1
 193 A05-M1-B04     3  2.24  430.0  596 A24-M1-B17     3  2.24  455.1
 194 A05-M2-B04     3  2.34  430.0  597 A25-M1-B17     3  2.43  487.1
 195 A06-M1-B04     3  1.75  284.1  598 A26-M1-B17     3  1.88  371.1
 196 A06-M2-B04     3  1.89  284.1  599 A02-M1-B18     3  2.62  422.0
 197 A07-M1-B04     3  2.1  370.1  600 A05-M1-B18     3  2.87  517.9
 198 A07-M2-B04     3  2.21  370.1  601 A06-M1-B18     3  2.39  372.0
 199 A08-M1-B04     3  2.25  418.1  602 A08-M1-B18     3  2.86  506.0
 200 A08-M2-B04     3  2.35  418.1  603 A10-M1-B18     3  2.72  476.0
 201 A09-M1-B04     3  2.08  394.1  604 A11-M1-B18     3  2.65  488.0
 202 A09-M2-B04     3  2.1  394.1  605 A12-M1-B18     3  2.51  398.0
 203 A10-M1-B04     3  2.19  388.1  606 A14-M1-B18     3  2.37  384.0
 204 A11-M1-B04     3  2.14  400.1  607 A15-M1-B18     3  2.61  467.0
 205 A11-M2-B04     3  2.17  400.1  608 A16-M1-B18     3  2.49  447.0
 206 A12-M1-B04     3  1.98  310.1  609 A17-M1-B18     3  2.29  441.0
 207 A13-M2-B04     3  2.35  464.1  610 A18-M1-B18     3  2.61  458.0
 208 A13-M1-B04     3  2.39  464.1  611 A04-M1-B18     3  2.63  440.0
 209 A14-M1-B04     3  1.94  296.1  612 A20-M1-B18     3  2.79  490.0
 210 A15-M1-B04     3  2.25  379.1  613 A21-M1-B18     3  2.18  378.0
 211 A16-M1-B04     3  2.11  359.1  614 A22-M1-B18     3  3.01  558.0
 212 A17-M1-B04     3  1.87  353.1  615 A23-M1-B18     3  2.77  456.0
 213 A18-M2-B04     3  2.31  370.1  616 A24-M1-B18     3  2.63  476.0
 214 A18-M1-B04     3  2.22  370.1  617 A25-M1-B18     3  2.83  508.0
 215 A20-M1-B04     3  2.43  402.1  618 A26-M1-B18     3  2.34  392.0
 216 A21-M1-B04     3  1.69  290.1  619 A02-M1-B19     3  2.45  362.1
 217 A22-M1-B04     3  2.69  470.1  620 A05-M1-B19     3  2.7  458.0
 218 A23-M1-B04     3  2.39  368.1  621 A06-M1-B19     3  2.2  312.1
 219 A24-M1-B04     3  2.27  388.1  622 A08-M1-B19     3  2.7  446.1
 220 A25-M1-B04     3  2.49  420.1  623 A10-M1-B19     3  2.56  416.1
 221 A26-M1-B04     3  1.9  304.1  624 A11-M1-B19     3  2.5  428.1
 222 A27-M2-B04     3  2.31  378.1  625 A12-M1-B19     3  2.33  338.1
 223 A01-M1-B05     3  1.84  335.1  626 A14-M1-B19     3  2.17  324.1
 224 A01-M2-B05     3  2.01  335.1  627 A15-M1-B19     3  2.45  407.1
 225 A02-M1-B05     3  2.2  387.2  628 A16-M1-B19     3  2.31  387.1
 226 A02-M2-B05     3  2.32  387.2  629 A17-M1-B19     3  2.1  381.1
 227 A03-M1-B05     3  2.51  455.1  630 A18-M1-B19     3  2.43  398.1
 228 A04-M1-B05     3  2.2  405.2  631 A04-M1-B19     3  2.46  380.1
 229 A04-M2-B05     3  2.33  405.2  632 A20-M1-B19     3  2.62  430.1
 230 A05-M1-B05     3  2.43  483.1  633 A21-M1-B19     3  1.98  318.1
 231 A05-M2-B05     3  2.53  483.1  634 A22-M1-B19     3  2.85  498.1
 232 A06-M1-B05     3  1.97  337.2  635 A23-M1-B19     3  2.58  396.1
 233 A06-M2-B05     3  2.12  337.2  636 A24-M1-B19     3  2.47  416.1
 234 A07-M1-B05     3  2.29  423.2  637 A25-M1-B19     3  2.68  448.1
 235 A07-M2-B05     3  2.4  423.2  638 A26-M1-B19     3  2.15  332.1
 236 A08-M1-B05     3  2.43  471.2  639 A02-M1-B20     3  2.82  416.2
 237 A08-M2-B05     3  2.53  471.2  640 A05-M1-B20     3  3.06  512.1
 238 A09-M1-B05     3  2.26  447.2  641 A06-M1-B20     3  2.65  366.2
 239 A09-M2-B05     3  2.3  447.2  642 A08-M1-B20     3  3.03  500.2
 240 A10-M2-B05     3  2.4  441.1  643 A10-M1-B20     3  2.91  470.2
 241 A11-M1-B05     3  2.31  453.2  644 A11-M1-B20     3  2.84  482.2
 242 A11-M2-B05     3  2.36  453.2  645 A12-M1-B20     3  2.73  392.2
 243 A12-M1-B05     3  2.18  363.2  646 A14-M1-B20     3  2.59  378.2
 244 A13-M2-B05     3  2.54  517.2  647 A15-M1-B20     3  2.79  461.2
 245 A13-M1-B05     3  2.57  517.2  648 A16-M1-B20     3  2.69  441.2
 246 A14-M1-B05     3  2.19  349.2  649 A17-M1-B20     3  2.53  435.2
 247 A15-M1-B05     3  2.46  432.2  650 A18-M1-B20     3  2.8  452.2
 248 A16-M1-B05     3  2.32  412.2  651 A04-M1-B20     3  2.83  434.2
 249 A17-M1-B05     3  2.11  406.2  652 A20-M1-B20     3  2.98  484.2
 250 A18-M2-B05     3  2.53  423.2  653 A21-M1-B20     3  2.44  372.2
 251 A21-M1-B05     3  1.98  343.1  654 A22-M1-B20     3  3.18  552.2
 252 A26-M1-B05     3  2.15  357.2  655 A23-M1-B20     3  2.96  450.2
 253 A27-M2-B05     3  2.53  431.2  656 A24-M1-B20     3  2.83  470.2
 254 A01-M1-B06     3  2.07  360.1  657 A25-M1-B20     3  3.02  502.2
 255 A01-M2-B06     3  2.22  360.1  658 A26-M1-B20     3  2.57  386.2
 256 A02-M1-B06     3  2.44  412.1  659 A02-M1-B21     3  2.64  396.1
 257 A02-M2-B06     3  2.48  412.1  660 A05-M1-B21     3  2.89  492.0
 258 A03-M1-B06     3  2.65  480.0  661 A06-M1-B21     3  2.41  346.1
 259 A03-M2-B06     3  2.75  480.0  662 A08-M1-B21     3  2.87  480.1
 260 A04-M1-B06     3  2.39  430.1  663 A10-M1-B21     3  2.74  450.1
 261 A04-M2-B06     3  2.49  430.1  664 A11-M1-B21     3  2.67  462.1
 262 A05-M1-B06     3  2.59  508.0  665 A12-M1-B21     3  2.56  372.1
 263 A05-M2-B06     3  2.66  508.0  666 A14-M1-B21     3  2.39  358.1
 264 A06-M1-B06     3  2.21  362.1  667 A15-M1-B21     3  2.62  441.1
 265 A06-M2-B06     3  2.32  362.1  668 A16-M1-B21     3  2.5  421.1
 266 A07-M1-B06     3  2.51  448.1  669 A17-M1-B21     3  2.31  415.1
 267 A07-M2-B06     3  2.56  448.1  670 A18-M1-B21     3  2.62  432.1
 268 A08-M1-B06     3  2.57  496.1  671 A04-M1-B21     3  2.65  414.1
 269 A08-M2-B06     3  2.66  496.1  672 A20-M1-B21     3  2.81  464.1
 270 A09-M1-B06     3  2.42  472.1  673 A21-M1-B21     3  2.21  352.1
 271 A09-M2-B06     3  2.48  472.1  674 A22-M1-B21     3  3.02  532.1
 272 A10-M1-B06     3  2.51  466.1  675 A23-M1-B21     3  2.79  430.0
 273 A10-M2-B06     3  2.6  466.1  676 A24-M1-B21     3  2.65  450.1
 274 A11-M1-B06     3  2.45  478.1  677 A25-M1-B21     3  2.84  482.1
 275 A12-M1-B06     3  2.36  388.1  678 A26-M1-B21     3  2.36  366.1
 276 A12-M2-B06     3  2.42  388.1  679 A02-M1-B22     3  2.63  438.2
 277 A13-M2-B06     3  2.71  542.1  680 A05-M1-B22     3  2.87  534.1
 278 A14-M1-B06     3  2.43  374.1  681 A06-M1-B22     3  2.42  388.2
 279 A16-M1-B06     3  2.52  437.1  682 A08-M1-B22     3  2.86  522.2
 280 A17-M1-B06     3  2.36  431.1  683 A10-M1-B22     3  2.73  492.1
 281 A18-M2-B06     3  2.74  448.1  684 A11-M1-B22     3  2.67  504.2
 282 A18-M1-B06     3  2.64  448.1  685 A12-M1-B22     3  2.53  414.2
 283 A20-M1-B06     3  2.81  480.1  686 A14-M1-B22     3  2.4  400.2
 284 A21-M1-B06     3  2.27  368.1  687 A15-M1-B22     3  2.62  483.2
 285 A22-M1-B06     3  3.02  548.1  688 A16-M1-B22     3  2.51  463.2
 286 A23-M1-B06     3  2.79  446.1  689 A17-M1-B22     3  2.32  457.2
 287 A24-M1-B06     3  2.67  466.1  690 A18-M1-B22     3  2.6  474.2
 288 A25-M1-B06     3  2.85  498.1  691 A04-M1-B22     3  2.64  456.2
 289 A26-M1-B06     3  2.39  382.1  692 A20-M1-B22     3  2.8  506.2
 290 A27-M2-B06     3  2.74  456.1  693 A21-M1-B22     3  2.23  394.1
 291 A01-M1-B07     3  2.21  360.0  694 A22-M1-B22     3  3.02  574.1
 292 A01-M2-B07     3  2.37  360.0  695 A23-M1-B22     3  2.77  472.1
 293 A02-M1-B07     3  2.55  412.1  696 A24-M1-B22     3  2.63  492.1
 294 A02-M2-B07     3  2.66  412.1  697 A25-M1-B22     3  2.84  524.2
 295 A03-M1-B07     3  2.83  480.0  698 A26-M1-B22     3  2.36  408.2
 296 A04-M1-B07     3  2.55  430.0  699 A02-M1-B23     3  2.55  384.0
 297 A04-M2-B07     3  2.65  430.0  700 A06-M1-B23     3  2.3  334.0
 298 A05-M1-B07     3  2.77  508.0  701 A08-M1-B23     3  2.81  468.0
 299 A06-M1-B07     3  2.37  362.0  702 A10-M1-B23     3  2.66  438.0
 300 A06-M2-B07     3  2.49  362.0  703 A11-M1-B23     3  2.59  450.0
 301 A07-M1-B07     3  2.61  448.0  704 A12-M1-B23     3  2.43  360.0
 302 A07-M2-B07     3  2.73  448.0  705 A14-M1-B23     3  2.27  346.0
 303 A08-M1-B07     3  2.73  496.0  706 A15-M1-B23     3  2.55  429.0
 304 A08-M2-B07     3  2.81  496.0  707 A16-M1-B23     3  2.4  409.0
 305 A09-M1-B07     3  2.67  472.1  708 A17-M1-B23     3  2.19  403.1
 306 A09-M2-B07     3  2.65  472.1  709 A18-M1-B23     3  2.53  420.0
 307 A10-M1-B07     3  2.65  466.0  710 A04-M1-B23     3  2.57  402.0
 308 A11-M1-B07     3  2.58  478.0  711 A20-M1-B23     3  2.73  452.0
 309 A11-M2-B07     3  2.68  478.0  712 A21-M1-B23     3  2.07  340.0
 310 A12-M1-B07     3  2.51  388.1  713 A22-M1-B23     3  2.96  520.0
 311 A13-M2-B07     3  2.88  542.1  714 A23-M1-B23     3  2.7  418.0
 312 A14-M1-B07     3  2.57  374.0  715 A24-M1-B23     3  2.57  438.0
 313 A15-M1-B07     3  2.78  457.0  716 A25-M1-B23     3  2.77  470.0
 314 A16-M1-B07     3  2.67  437.0  717 A26-M1-B23     3  2.25  354.0
 315 A17-M1-B07     3  2.49  431.1  718 A02-M1-B24     3  2.27  363.1
 316 A18-M2-B07     3  2.91  448.0  719 A05-M1-B24     3  2.54  459.0
 317 A18-M1-B07     3  2.8  448.0  720 A06-M1-B24     3  1.99  313.1
 318 A20-M1-B07     3  2.98  480.0  721 A08-M1-B24     3  2.55  447.1
 319 A21-M1-B07     3  2.39  368.0  722 A10-M1-B24     3  2.39  417.1
 320 A22-M1-B07     3  3.19  548.0  723 A11-M1-B24     3  2.34  429.1
 321 A23-M1-B07     3  2.97  446.0  724 A12-M1-B24     3  2.14  339.1
 322 A24-M1-B07     3  2.83  466.0  725 A14-M1-B24     3  1.98  325.1
 323 A25-M1-B07     3  3.03  498.0  726 A15-M1-B24     3  2.27  408.1
 324 A26-M1-B07     3  2.55  382.0  727 A16-M1-B24     3  2.13  388.1
 325 A27-M2-B07     3  2.91  456.1  728 A17-M1-B24     3  1.89  382.1
 326 A01-M1-B08     3  1.93  336.1  729 A18-M1-B24     3  2.25  399.1
 327 A01-M2-B08     3  2.06  336.1  730 A04-M1-B24     3  2.29  381.1
 328 A02-M1-B08     3  2.26  388.2  731 A20-M1-B24     3  2.46  431.1
 329 A03-M1-B08     3  2.55  456.1  732 A21-M1-B24     3  1.74  319.1
 330 A04-M1-B08     3  2.26  406.1  733 A22-M1-B24     3  2.71  499.1
 331 A05-M1-B08     3  2.49  484.1  734 A23-M1-B24     3  2.41  397.1
 332 A05-M2-B08     3  2.55  484.1  735 A24-M1-B24     3  2.29  417.1
 333 A06-M1-B08     3  2.05  338.1  736 A25-M1-B24     3  2.51  449.1
 334 A06-M2-B08     3  2.16  338.1  737 A26-M1-B24     3  1.95  333.1
 335 A07-M1-B08     3  2.35  424.1  738 A02-M1-B25     3  2.63  372.2
 336 A07-M2-B08     3  2.43  424.1  739 A05-M1-B25     3  2.89  468.1
 337 A08-M1-B08     3  2.48  472.1  740 A06-M1-B25     3  2.41  322.1
 338 A08-M2-B08     3  2.55  472.1  741 A08-M1-B25     3  2.87  456.1
 339 A09-M1-B08     3  2.31  448.2  742 A10-M1-B25     3  2.73  426.1
 340 A09-M2-B08     3  2.34  448.2  743 A11-M1-B25     3  2.66  438.2
 341 A10-M1-B08     3  2.41  442.1  744 A14-M1-B25     3  2.38  334.1
 342 A10-M2-B08     3  2.44  442.1  745 A15-M1-B25     3  2.62  417.1
 343 A11-M1-B08     3  2.36  454.2  746 A16-M1-B25     3  2.5  397.2
 344 A11-M2-B08     3  2.4  454.2  747 A17-M1-B25     3  2.31  391.2
 345 A12-M1-B08     3  2.24  364.2  748 A18-M1-B25     3  2.61  408.1
 346 A12-M2-B08     3  2.27  364.2  749 A04-M1-B25     3  2.65  390.2
 347 A13-M1-B08     3  2.63  518.2  750 A20-M1-B25     3  2.8  440.2
 348 A14-M1-B08     3  2.27  350.1  751 A21-M1-B25     3  2.21  328.1
 349 A15-M1-B08     3  2.51  433.1  752 A22-M1-B25     3  3.02  508.1
 350 A16-M1-B08     3  2.39  413.2  753 A23-M1-B25     3  2.77  406.1
 351 A17-M1-B08     3  2.19  407.2  754 A24-M1-B25     3  2.65  426.1
 352 A18-M2-B08     3  2.57  424.1  755 A25-M1-B25     3  2.83  458.1
 353 A18-M1-B08     3  2.49  424.1  756 A26-M1-B25     3  2.35  342.2
 354 A20-M1-B08     3  2.69  456.1  757 A14-M1-B26     3  3.49  328.2
 355 A21-M1-B08     3  2.09  344.1  758 A15-M1-B26     3  3.53  411.2
 356 A22-M1-B08     3  2.92  524.1  759 A16-M1-B26     3  3.49  391.2
 357 A23-M1-B08     3  2.65  422.1  760 A17-M1-B26     3  3.39  385.2
 358 A24-M1-B08     3  2.53  442.1  761 A20-M1-B26     3  3.77  434.2
 359 A25-M1-B08     3  2.73  474.1  762 A21-M1-B26     3  3.31  322.2
 360 A26-M1-B08     3  2.23  358.1  763 A23-M1-B26     3  3.8  400.2
 361 A27-M2-B08     3  2.58  432.2  764 A24-M1-B26     3  3.61  420.2
 362 A01-M1-B09     3  2.23  348.2  765 A25-M1-B26     3  3.79  452.2
 363 A01-M2-B09     3  2.37  348.2  766 A26-M1-B26     3  3.45  336.2
 364 A02-M1-B09     3  2.55  400.2  767 A02-M1-B27     3  2.5  404.2
 365 A02-M2-B09     3  2.63  400.2  768 A05-M1-B27     3  2.75  500.1
 366 A03-M1-B09     3  2.82  468.1  769 A06-M1-B27     3  2.27  354.1
 367 A03-M2-B09     3  2.89  468.1  770 A08-M1-B27     3  2.74  488.1
 368 A04-M1-B09     3  2.55  418.2  771 A10-M1-B27     3  2.61  458.1
 369 A04-M2-B09     3  2.63  418.2  772 A11-M1-B27     3  2.54  470.1
 370 A05-M1-B09     3  2.75  496.1  773 A12-M1-B27     3  2.38  380.2
 371 A05-M2-B09     3  2.81  496.1  774 A14-M1-B27     3  2.25  366.1
 372 A06-M1-B09     3  2.38  350.2  775 A15-M1-B27     3  2.49  449.1
 373 A06-M2-B09     3  2.48  350.2  776 A16-M1-B27     3  2.37  429.1
 374 A07-M1-B09     3  2.61  436.2  777 A17-M1-B27     3  2.17  423.2
 375 A07-M2-B09     3  2.7  436.2  778 A18-M1-B27     3  2.47  440.1
 376 A08-M1-B09     3  2.72  484.2  779 A04-M1-B27     3  2.51  422.1
 377 A08-M2-B09     3  2.79  484.2  780 A20-M1-B27     3  2.66  472.1
 378 A09-M1-B09     3  2.57  460.2  781 A21-M1-B27     3  2.06  360.1
 379 A09-M2-B09     3  2.63  460.2  782 A22-M1-B27     3  2.89  540.1
 380 A10-M1-B09     3  2.66  454.2  783 A23-M1-B27     3  2.63  438.1
 381 A10-M2-B09     3  2.71  454.2  784 A24-M1-B27     3  2.51  458.1
 382 A11-M1-B09     3  2.59  466.2  785 A25-M1-B27     3  2.7  490.4
 383 A11-M2-B09     3  2.7  466.2  786 A26-M1-B27     3  2.22  374.4
 384 A12-M1-B09     3  2.51  376.2  787 A02-M1-B28     3  2.65  541.2
 385 A12-M2-B09     3  2.57  376.2  788 A05-M1-B28     3  2.86  637.1
 386 A13-M2-B09     3  2.85  530.2  789 A06-M1-B28     3  2.47  491.2
 387 A13-M1-B09     3  2.89  530.2  790 A08-M1-B28     3  2.85  625.2
 388 A14-M1-B09     3  2.6  362.2  791 A10-M1-B28     3  2.73  595.2
 389 A15-M1-B09     3  2.8  445.2  792 A11-M1-B28     3  2.68  607.2
 390 A16-M1-B09     3  2.69  425.2  793 A12-M1-B28     3  2.56  517.2
 391 A17-M1-B09     3  2.53  419.2  794 A14-M1-B28     3  2.44  503.2
 392 A18-M2-B09     3  2.9  436.2  795 A15-M1-B28     3  2.63  586.2
 393 A18-M1-B09     3  2.81  436.2  796 A16-M1-B28     3  2.54  566.2
 394 A20-M1-B09     3  2.99  468.2  797 A17-M1-B28     3  2.37  560.2
 395 A21-M1-B09     3  2.44  356.2  798 A18-M1-B28     3  2.63  577.2
 396 A22-M1-B09     3  3.19  536.2  799 A04-M1-B28     3  2.65  559.2
 397 A23-M1-B09     3  2.97  434.2  800 A20-M1-B28     3  2.79  609.2
 398 A24-M1-B09     3  2.83  454.2  801 A21-M1-B28     3  2.31  497.2
 399 A25-M1-B09     3  3.03  486.2  802 A22-M1-B28     3  3  677.2
 400 A26-M1-B09     3  2.59  370.2  803 A23-M1-B28     3  2.76  575.1
 401 A27-M2-B09     3  2.9  444.2  804 A24-M1-B28     3  2.65  595.2
 402 A01-M1-B10     3  1.73  352.1  805 A25-M1-B28     3  2.83  627.2
 403 A01-M2-B10     3  1.88  352.1  806 A26-M1-B28     3  2.42  511.6
实施例12
1-(6-苄氧基-1H-吲唑-3-基)-3-丁基-脲
将500mg Novabiochem三苯甲基树脂(标明取代量1.27mmol/g，0.64mmol)悬浮在二氯甲烷，并加入374mg 2-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-吲唑-3-基]-异吲哚-1，3-二酮(0.9mmol)和367μl 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯(1.3mmol)。将悬浮液搅拌16小时，然后将树脂过滤，用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇洗涤，并再次用二氯甲烷洗涤。然后在真空下干燥树脂。
通过裂解装填的产物来检查树脂的特性和装填步骤的产率：将40mg树脂悬浮在1ml二氯甲烷并加入150μl三氟乙酸。2小时后，排出树脂，并用1ml二氯甲烷洗涤二次，干燥收集的溶液，并回收13.8mg标题化合物。计算装填量0.85mmol/g，HPLC r.t.方法1：7.64[M+H]+＝394。
将得自第一步的树脂(300mg，约0.25mmol)悬浮在5ml二氯甲烷和甲醇1∶1的混合物，并加入400μl肼一水合物。将悬浮液加热至45℃。继续加热和搅拌过夜，然后将混合物冷却至室温。将树脂过滤，用甲醇和水1∶1的混合物、甲醇、二甲基甲酰胺洗涤，并再次用甲醇洗涤，然后在真空下干燥。
通过裂解检查树脂的特性。如上述进行反应。
裂解化合物：6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-氧基}-1H-吲唑-3-胺：HPLC r.t.方法1：5.99[M+H]+＝264；[M-[H]-＝262
将得自第二步的树脂样品(100mg，0.08mmol)悬浮在2ml二甲基甲酰胺；加入异氰酸正丁酯(28μl，约5eq)。将悬浮液加热至50℃。保持搅拌和加热60小时，然后将悬浮液冷却至室温。将树脂过滤，并用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤，然后在真空下干燥。
将得自第三步的树脂(100mg，0.08mmol)悬浮在3ml无水四氢呋喃，并加入120μl在四氢呋喃(约1.5eq)中的1M四丁基氟化铵的溶液。将悬浮液搅拌过夜，然后将树脂过滤，并用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤。
裂解化合物：1-丁基-3-(6-羟基-1H-吲唑-3-基)-]脲；HPLC方法1 r.t.3.87[M+H]+＝249[M-H]-＝247.
将得自第四步的树脂(100mg，0.08mmol)悬浮在3ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中，然后加入43μl 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯(约1.5eq)和57μl苄基溴(约6eq)。将悬浮液搅拌16小时。将树脂过滤，并用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤。
将100mg无水树脂悬浮在3ml二氯甲烷并加入450μl三氟乙酸。2小时后，排出树脂，并用3ml二氯甲烷洗涤二次；干燥收集的溶液；回收标题化合物
1-(6-苄氧基-1H-吲唑-3-基)-3-丁基-脲：HPLC方法3 r.t.2.3[M+H]+＝339.3
通过类似于实施例12的方式进行，将2-[(6-{叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲唑-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和2-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-吲唑-3-基]-异吲哚-1，3-二酮担载在树脂上，然后根据所述的合成路线合成以下产物。
1-(5-苄氧基-1H-吲唑-3-基)-3-丁基-脲：HPLC]方法3 r.t.2.25[M+H]+＝339.3
2-({3-[(苯胺基羰基)氨基]-1H-吲唑-5-基}氧基)丁酸甲酯HPLC r.t.方法1：5.88[M+H]+＝369.1
2-[(3-{[(苄基氨基)羰基]氨基}-1H-吲唑-5-基)氧基]丁酸甲酯HPLC r.t.方法2：8.19[M+H]+＝383.2
N-异丙基-N′-{5-[(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)氧基]-1H-吲唑-3-基} 脲HPLC r.t.方法2：7.84[M+H]+＝394.2
2-[(3-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-1H-吲唑-5-基)氧基]-N-苯基丙酰 胺HPLCr.t.方法2：7.76[M+H]+＝382.2
2-[(3-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-1H-吲唑-5-基)氧基]丁酸甲酯HPLC r.t.方法2：7.65[M+H]+＝335.2
N-异丙基-N′-{6-[(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)氧基]-1H-吲唑-3-基} 脲HPLC r.t.方法2：7.89[[M+H]+＝]394.2
通过相同的方式(实施例12)进行，平行地合成506种产物，并如前述的表XII编码，报道了相关的HPLC保留时间和实测值[M+H]+]。
表XII
登录号 化合物 HPLC方法  r.t.(min) [M+H]+ 登录号 化合物 HPLC方法  r.t.(min) [M+H]+
    1 A38-M1-B82     2  9.11  373.2  254 A14-M1-B69     3  2.52  349.2
    2 A29-M1-B82     2  8.3  428.2  255 A15-M1-B69     3  2.74  432.2
    3 A35-M1-B82     2  8.18  416.2  256 A16-M1-B69     3  2.64  412.2
    4 A38-M1-B83     2  9.09  387.2  257 A17-M1-B69     3  2.46  406.2
    5 A29-M1-B83     2  8.3  442.2  258 A18-M2-B69     3  2.77  423.2
    6 A35-M1-B83     2  8.26  430.2  259 A18-M1-B69     3  2.75  423.2
    7 A39-M1-B83     2  8.47  431.2  260 A20-M1-B69     3  2.93  455.2
    8 A40-M1-B83     2  9.05  470.2  261 A21-M1-B69     3  2.37  343.1
    9 A38-M1-B68     2  8.75  339.2  262 A22-M1-B69     3  3.13  523.1
    10 A03-M1-B68     2  9.32  393.1  263 A23-M1-B69     3  2.91  421.1
    11 A40-M1-B68     2  8.74  422.2  264 A24-M1-B69     3  2.79  441.1
    12 A35-M2-B82     2  8.31  416.2  265 A25-M1-B69     3  2.97  473.2
    13 A32-M2-B82     1  6.01  369.1  266 A26-M1-B69     3  2.51  357.2
    14 A39-M2-B82     2  8.54  417.1  267 A27-M2-B69     3  2.77  431.2
    15 A40-M2-B82     2  9.09  456.2  268 A01-M1-B70     3  2.2  373.1
    16 A38-M2-B83     2  9.15  387.2  269 A01-M2-B70     3  2.22  373.1
    17 A45-M2-B83     2  9.31  477.2  270 A02-M1-B70     3  2.44  425.1
    18 A03-M2-B83     2  9.61  441.1  271 A03-M1-B70     3  2.7  493.1
    19 A29-M2-B83     2  8.35  442.2  272 A04-M1-B70     3  2.45  443.1
    20 A31-M2-B83     2  8.64  351.2  273 A05-M1-B70     3  2.63  521
 21 A44-M2-B83     2  8.77  435.1  274 A05-M2-B70     3  2.61  521
 22 A46-M2-B83     2  8.69  461.2  275 A06-M1-B70     3  2.27  375.1
 23 A35-M2-B83     2  8.33  430.2  276 A06-M2-B70     3  2.33  375.1
 24 A32-M2-B83     1  5.7  383.2  277 A07-M2-B70     3  2.55  461.1
 25 A41-M2-B83     2  9.02  477.2  278 A08-M1-B70     3  2.61  509.1
 26 A39-M2-B83     2  8.57  431.2  279 A09-M2-B70     3  2.48  485.2
 27 A40-M2-B83     2  9.12  470.2  280 A10-M1-B70     3  2.57  479.1
 28 A38-M2-B68     2  8.82  339.2  281 A10-M2-B70     3  2.56  479.1
 29 A03-M2-B68     2  9.35  393.1  282 A11-M1-B70     3  2.51  491.1
 30 A31-M2-B68     2  8.12  303.2  283 A11-M2-B70     3  2.52  491.1
 31 A44-M2-B68     2  8.37  387.1  284 A12-M1-B70     3  2.41  401.1
 32 A46-M2-B68     2  8.28  413.2  285 A12-M2-B70     3  2.43  401.1
 33 A35-M2-B68     2  7.86  382.2  286 A13-M1-B70     3  2.76  555.1
 34 A32-M2-B68     1  4.88  335.2  287 A14-M1-B70     3  2.5  387.1
 35 A41-M2-B68     2  8.68  429.2  288 A18-M2-B70     3  2.71  461.1
 36 A39-M2-B68     2  8.15  383.2  289 A01-M1-B71     3  1.96  339.1
 37 A30-M1-B82     1  7.23  373.2  290 A02-M1-B71     3  2.27  391.1
 38 A29-M1-B82     1  5.39  337.2  291 A02-M2-B71     3  2.33  391.1
 39 A03-M1-B82     1  7.84  427.1  292 A03-M1-B71     3  2.55  459.1
 40 A30-M2-B82     1  7.19  373.2  293 A03-M2-B71     3  2.58  459.1
 41 A31-M2-B82     2  8.58  337.2  294 A04-M1-B71     3  2.28  409.1
 42 A29-M2-B82     2  8.32  428.2  295 A04-M2-B71     3  2.34  409.1
 43 A03-M2-B82     2  9.58  427.1  296 A05-M1-B71     3  2.49  487.1
 44 A01-M1-B62     3  1.99  337.1  297 A05-M2-B71     3  2.52  487.1
 45 A02-M1-B62     3  2.31  389.2  298 A06-M1-B71     3  2.09  341.1
 46 A03-M1-B62     3  2.64  457.1  299 A08-M2-B71     3  2.52  475.1
 47 A03-M2-B62     3  2.64  457.1  300 A09-M1-B71     3  2.31  451.2
 48 A04-M1-B62     3  2.32  407.1  301 A10-M1-B71     3  2.42  445.1
 49 A05-M1-B62     3  2.57  485.1  302 A11-M1-B71     3  2.36  457.1
 50 A05-M2-B62     3  2.58  485.1  303 A11-M2-B71     3  2.37  457.1
 51 A06-M1-B62     3  2.12  339.1  304 A12-M1-B71     3  2.24  367.1
 52 A06-M2-B62     3  2.2  339.1  305 A12-M2-B71     3  2.25  367.1
 53 A07-M1-B62     3  2.44  425.1  306 A13-M2-B71     3  2.54  521.2
 54 A07-M2-B62     3  2.46  425.1  307 A14-M1-B71     3  2.29  353.1
 55 A08-M1-B62     3  2.62  473.1  308 A15-M1-B71     3  2.51  436.1
 56 A08-M2-B62     3  2.57  473.1  309 A16-M1-B71     3  2.41  416.1
 57 A09-M1-B62     3  2.35  449.2  310 A17-M1-B71     3  2.21  410.2
 58 A09-M2-B62     3  2.38  449.2  311 A18-M2-B71     3  2.53  427.1
 59 A10-M1-B62     3  2.15  443.1  312 A18-M1-B71     3  2.49  427.1
 60 A11-M1-B62     3  2.4  455.1  313 A20-M1-B71     3  2.69  459.1
 61 A11-M2-B62     3  2.43  455.1  314 A21-M1-B71     3  2.13  347.1
 62 A12-M1-B62     3  2.28  365.2  315 A22-M1-B71     3  2.91  527.1
 63 A13-M2-B62     3  2.61  519.2  316 A23-M1-B71     3  2.65  425.1
 64 A14-M1-B62     3  2.33  351.1  317 A24-M1-B71     3  2.54  445.1
 65 A14-M2-B62     3  2.41  351.1  318 A25-M1-B71     3  2.72  477.1
 66 A15-M1-B62     3  2.55  434.1  319 A26-M1-B71     3  2.26  361.1
 67 A16-M1-B62     3  2.45  414.1  320 A27-M2-B71     3  2.54  435.2
 68 A17-M1-B62     3  2.24  408.2  321 A01-M1-B72     3  1.88  287.1
 69 A18-M2-B62     3  2.62  425.1  322 A03-M1-B72     3  2.55  407.1
 70 A18-M1-B62     3  2.53  425.1  323 A04-M1-B72     3  2.26  357.2
 71 A20-M1-B62     3  2.75  457.1  324 A04-M2-B72     3  2.31  357.2
 72 A21-M1-B62     3  2.15  345.1  325 A05-M1-B72     3  2.48  435.1
 73 A22-M1-B62     3  2.96  525.1  326 A05-M2-B72     3  2.53  435.1
 74 A23-M1-B62     3  2.7  423.1  327 A06-M1-B72     3  2.03  289.2
 75 A24-M1-B62     3  2.58  443.1  328 A07-M1-B72     3  2.33  375.2
 76 A25-M1-B62     3  2.78  475.1  329 A08-M2-B72     3  2.5  423.2
 77 A26-M1-B62     3  2.31  359.1  330 A09-M1-B72     3  2.27  399.2
 78 A01-M1-B63     3  2.09  321.1  331 A10-M1-B72     3  2.39  393.1
 79 A02-M1-B63     3  2.47  373.2  332 A11-M1-B72     3  2.34  405.2
 80 A03-M1-B63     3  2.75  441.1  333 A11-M2-B72     3  2.34  405.2
 81 A03-M2-B63     3  2.72  441.1  334 A12-M1-B72     3  2.19  315.2
 82 A04-M1-B63     3  2.42  391.1  335 A12-M2-B72     3  2.21  315.2
 83 A04-M2-B63     3  2.44  391.1  336 A13-M1-B72     3  2.62  469.2
 84 A05-M1-B63     3  2.68  469.1  337 A14-M1-B72     3  2.21  301.2
 85 A06-M1-B63     3  2.23  323.1  338 A15-M1-B72     3  2.47  384.2
 86 A07-M2-B63     3  2.49  409.1  339 A16-M1-B72     3  2.35  364.2
 87 A08-M1-B63     3  2.67  457.1  340 A17-M1-B72     3  2.13  358.2
 88 A08-M2-B63     3  2.64  457.1  341 A18-M2-B72     3  2.49  375.2
 89 A09-M1-B63     3  2.44  433.2  342 A18-M1-B72     3  2.45  375.2
 90 A10-M1-B63     3  2.56  427.1  343 A20-M1-B72     3  2.66  407.2
 91 A11-M1-B63     3  2.49  439.2  344 A21-M1-B72     3  2.03  295.1
 92 A12-M1-B63     3  2.37  349.2  345 A22-M1-B72     3  2.9  475.1
 93 A13-M2-B63     3  2.69  503.2  346 A23-M1-B72     3  2.61  373.1
 94 A14-M1-B63     3  2.41  335.1  347 A24-M1-B72     3  2.5  393.1
 95 A15-M1-B63     3  2.65  418.1  348 A25-M1-B72     3  2.7  425.2
 96 A16-M1-B63     3  2.53  398.2  349 A26-M1-B72     3  2.17  309.2
 97 A17-M1-B63     3  2.35  392.2  350 A01-M1-B73     3  2.19  361.1
 98 A18-M2-B63     3  2.67  409.1  351 A02-M1-B73     3  2.51  413.1
 99 A18-M1-B63     3  2.64  409.1  352 A06-M1-B73     3  2.33  363.1
 100 A20-M1-B63     3  2.83  441.1  353 A07-M1-B73     3  2.6  449.1
 101 A21-M1-B63     3  2.26  329.1  354 A07-M2-B73     3  2.57  449.1
 102 A22-M1-B63     3  3.05  509.1  355 A08-M2-B73     3  2.7  497.1
 103 A23-M1-B63     3  2.81  407.1  356 A10-M1-B73     3  2.63  467.1
 104 A24-M1-B63     3  2.67  427.1  357 A11-M1-B73     3  2.57  479.1
 105 A25-M1-B63     3  2.87  459.1  358 A11-M2-B73     3  2.58  479.1
 106 A26-M1-B63     3  2.4  343.1  359 A12-M1-B73     3  2.47  389.1
 107 A01-M1-B64     3  2.17  341.1  360 A12-M2-B73     3  2.49  389.1
 108 A02-M1-B64     3  2.49  393.1  361 A13-M2-B73     3  2.77  543.1
 109 A04-M1-B64     3  2.49  411.1  362 A14-M1-B73     3  2.55  375.1
 110 A05-M1-B64     3  2.72  489  363 A18-M2-B73     3  2.77  449.1
 111 A06-M1-B64     3  2.31  343.1  364 A27-M2-B73     3  2.78  457.1
 112 A07-M1-B64     3  2.56  429.1  365 A01-M1-B74     3  2.08  367.1
 113 A08-M1-B64     3  2.67  477.1  366 A01-M2-B74     3  2.11  367.1
 114 A08-M2-B64     3  2.67  477.1  367 A02-M1-B74     3  2.39  419.2
 115 A09-M1-B64     3  2.51  453.1  368 A02-M2-B74     3  2.41  419.2
 116 A09-M2-B64     3  2.56  453.1  369 A03-M1-B74     3  2.67  487.1
 117 A10-M1-B64     3  2.62  447.1  370 A04-M1-B74     3  2.4  437.2
 118 A11-M1-B64     3  2.55  459.1  371 A04-M2-B74     3  2.41  437.2
 119 A11-M2-B64     3  2.59  459.1  372 A05-M1-B74     3  2.59  515.1
 120 A12-M1-B64     3  2.46  369.1  373 A05-M2-B74     3  2.6  515.1
 121 A13-M2-B64     3  2.78  523.1  374 A06-M1-B74     3  2.21  369.1
 122 A14-M1-B64     3  2.51  355.1  375 A06-M2-B74     3  2.23  369.1
 123 A15-M1-B64     3  2.72  438.1  376 A07-M1-B74     3  2.49  455.1
 124 A16-M1-B64     3  2.63  418.1  377 A07-M2-B74     3  1.18  455.1
 125 A17-M1-B64     3  2.43  412.1  378 A08-M1-B74     3  2.58  503.1
 126 A18-M2-B64     3  2.77  429.1  379 A08-M2-B74     3  2.6  503.1
 127 A18-M1-B64     3  2.72  429.1  380 A09-M1-B74     3  2.37  479.2
 128 A20-M1-B64     3  2.91  461.1  381 A09-M2-B74     3  2.4  479.2
 129 A21-M1-B64     3  2.36  349.1  382 A11-M1-B74     3  2.41  485.2
 130 A22-M1-B64     3  3.12  529.1  383 A11-M2-B74     3  2.44  485.2
 131 A23-M1-B64     3  2.89  427.1  384 A12-M1-B74     3  2.29  395.2
 132 A24-M1-B64     3  2.75  447.1  385 A12-M2-B74     3  2.33  395.2
 133 A25-M1-B64     3  2.95  479.1  386 A13-M2-B74     3  2.62  549.2
 134 A26-M1-B64     3  2.5  363.1  387 A13-M1-B74     3  2.69  549.2
 135 A01-M1-B65     3  2.35  383.1  388 A14-M1-B74     3  2.35  381.1
 136 A02-M1-B65     3  2.64  435.2  389 A14-M2-B74     3  2.43  381.1
 137 A04-M1-B65     3  2.63  453.2  390 A15-M1-B74     3  2.58  464.1
 138 A05-M1-B65     3  2.83  531.1  391 A16-M1-B74     3  2.47  444.2
 139 A06-M1-B65     3  2.47  385.2  392 A17-M1-B74     3  2.28  438.2
 140 A07-M2-B65     3  2.68  471.2  393 A18-M2-B74     3  2.61  455.1
 141 A08-M1-B65     3  2.79  519.2  394 A18-M1-B74     3  2.56  455.1
 142 A09-M1-B65     3  2.65  495.2  395 A21-M1-B74     3  2.2  375.1
 143 A09-M2-B65     3  2.67  495.2  396 A22-M1-B74     3  2.97  555.1
 144 A10-M1-B65     3  2.75  489.1  397 A23-M1-B74     3  2.73  453.1
 145 A11-M1-B65     3  2.67  501.2  398 A24-M1-B74     3  2.6  473.1
 146 A11-M2-B65     3  2.7  501.2  399 A25-M1-B74     3  2.8  505.1
 147 A12-M1-B65     3  2.6  411.2  400 A26-M1-B74     3  2.33  389.2
 148 A14-M1-B65     3  2.71  397.2  401 A02-M1-B75     3  2.69  405.1
 149 A16-M1-B65     3  2.8  460.2  402 A05-M1-B75     3  2.93  501
 150 A17-M1-B65     3  2.64  454.2  403 A06-M1-B75     3  2.48  355.1
 151 A18-M1-B65     3  2.89  471.2  404 A08-M1-B75     3  2.93  489.1
 152 A20-M1-B65     3  3.07  503.2  405 A10-M1-B75     3  2.79  459.1
 153 A21-M1-B65     3  2.57  391.1  406 A11-M1-B75     3  2.74  471.1
 154 A22-M1-B65     3  3.25  571.1  407 A12-M1-B75     3  2.58  381.1
 155 A23-M1-B65     3  3.05  469.1  408 A14-M1-B75     3  2.44  367.1
 156 A24-M1-B65     3  2.93  489.1  409 A15-M1-B75     3  2.66  450.1
 157 A25-M1-B65     3  3.1  521.2  410 A16-M1-B75     3  2.57  430.1
 158 A26-M1-B65     3  2.69  405.2  411 A17-M1-B75     3  2.38  424.1
 159 A01-M1-B66     3  1.89  349.1  412 A18-M1-B75     3  2.65  441.1
 160 A04-M1-B66     3  2.22  419.1  413 A04-M1-B75     3  2.7  423.1
 161 A06-M1-B66     3  2.02  351.1  414 A20-M1-B75     3  2.87  473.1
 162 A06-M2-B66     3  2.06  351.1  415 A21-M1-B75     3  2.31  361.1
 163 A08-M2-B66     3  2.45  485.1  416 A22-M1-B75     3  3.08  541.1
 164 A09-M1-B66     3  2.24  461.2  417 A23-M1-B75     3  2.83  439.1
 165 A09-M2-B66     3  2.82  461.2  418 A24-M1-B75     3  2.71  459.1
 166 A11-M1-B66     3  2.31  467.1  419 A25-M1-B75     3  2.9  491.1
 167 A11-M2-B66     3  2.34  467.1  420 A26-M1-B75     3  2.43  375.1
 168 A12-M1-B66     3  2.16  377.2  421 A14-M1-B76     3  2.58  389.1
 169 A12-M2-B66     3  2.21  377.2  422 A15-M1-B76     3  2.77  472.1
 170 A14-M1-B66     3  2.22  363.1  423 A16-M1-B76     3  2.69  452.1
 171 A15-M1-B66     3  2.46  446.1  424 A17-M1-B76     3  2.51  446.1
 172 A16-M1-B66     3  2.35  426.1  425 A18-M1-B76     3  2.77  463.1
 173 A17-M1-B66     3  2.13  420.2  426 A20-M1-B76     3  2.96  495.1
 174 A18-M2-B66     3  2.51  437.1  427 A21-M1-B76     3  2.45  383.1
 175 A18-M1-B66     3  2.44  437.1  428 A22-M1-B76     3  3.15  563.1
 176 A20-M1-B66     3  2.65  469.1  429 A23-M1-B76     3  2.93  461.1
 177 A21-M1-B66     3  2.06  357.1  430 A24-M1-B76     3  2.8  481.1
 178 A22-M1-B66     3  2.87  537.1  431 A25-M1-B76     3  2.99  513.1
 179 A24-M1-B66     3  2.49  455.1  432 A26-M1-B76     3  2.57  397.1
 180 A25-M1-B66     3  2.69  487.1  433 A06-M1-B77     3  2.47  327.1
 181 A26-M1-B66     3  2.19  371.1  434 A08-M1-B77     3  2.89  461.1
 182 A27-M2-B66     3  2.51  445.2  435 A11-M1-B77     3  2.69  443.1
 183 A01-M1-B67     3  1.91  335.1  436 A12-M1-B77     3  2.54  353.1
 184 A01-M2-B67     3  2.01  335.1  437 A14-M1-B77     3  2.4  339.1
 185 A02-M1-B67     3  2.26  387.1  438 A16-M1-B77     3  2.53  402.1
 186 A02-M2-B67     3  2.35  387.1  439 A17-M1-B77     3  2.34  396.1
 187 A03-M1-B67     3  2.56  455.1  440 A18-M1-B77     3  2.62  413.1
 188 A03-M2-B67     3  2.59  455.1  441 A04-M1-B77     3  2.67  395.1
 189 A04-M1-B67     3  2.27  405.1  442 A20-M1-B77     3  2.83  445.1
 190 A04-M2-B67     3  2.36  405.1  443 A22-M1-B77     3  3.05  513.1
 191 A05-M1-B67     3  2.48  483  444 A23-M1-B77     3  2.79  411.1
 192 A06-M1-B67     3  2.05  337.1  445 A24-M1-B77     3  2.66  431.1
 193 A06-M2-B67     3  2.16  337.1  446 A25-M1-B77     3  2.86  463.1
 194 A08-M2-B67     3  2.55  471.1  447 A26-M1-B77     3  2.39  347.1
 195 A09-M1-B67     3  2.3  447.2  448 A02-M1-B78     3  2.55  387.2
 196 A09-M2-B67     3  2.34  447.2  449 A05-M1-B78     3  2.79  483.1
 197 A10-M1-B67     3  2.4  441.1  450 A06-M1-B78     3  2.35  337.2
 198 A11-M1-B67     3  2.35  453.1  451 A08-M1-B78     3  2.79  471.2
 199 A11-M2-B67     3  2.4  453.1  452 A10-M1-B78     3  2.67  441.1
 200 A12-M1-B67     3  2.21  363.1  453 A11-M1-B78     3  2.63  453.2
 201 A12-M2-B67     3  2.27  363.1  454 A12-M1-B78     3  2.45  363.2
 202 A13-M2-B67     3  2.59  517.1  455 A14-M1-B78     3  2.33  349.2
 203 A14-M1-B67     3  2.27  349.1  456 A16-M1-B78     3  2.45  412.2
 204 A15-M1-B67     3  2.51  432.1  457 A17-M1-B78     3  2.27  406.2
 205 A16-M1-B67     3  2.38  412.1  458 A18-M1-B78     3  2.53  423.2
 206 A17-M1-B67     3  2.18  406.1  459 A04-M1-B78     3  2.57  405.2
 207 A18-M2-B67     3  2.54  423.1  460 A20-M1-B78     3  2.73  455.2
 208 A18-M1-B67     3  2.49  423.1  461 A21-M1-B78     3  2.2  343.1
 209 A20-M1-B67     3  2.7  455.1  462 A22-M1-B78     3  2.95  523.1
 210 A21-M1-B67     3  2.07  343.1  463 A23-M1-B78     3  2.69  421.1
 211 A22-M1-B67     3  2.93  523.1  464 A24-M1-B78     3  2.57  441.1
 212 A23-M1-B67     3  2.66  421.1  465 A25-M1-B78     3  2.77  473.2
 213 A24-M1-B67     3  2.53  441.1  466 A26-M1-B78     3  2.32  357.2
 214 A25-M1-B67     3  2.74  473.1  467 A05-M1-B79     3  2.76  485.1
 215 A26-M1-B67     3  2.22  357.1  468 A06-M1-B79     3  2.28  339.1
 216 A27-M2-B67     3  2.54  431.2  469 A08-M1-B79     3  2.76  473.1
 217 A01-M1-B68     3  1.79  273.1  470 A12-M1-B79     3  2.4  365.2
 218 A02-M1-B68     3  2.1  325.2  471 A14-M1-B79     3  2.27  351.1
 219 A03-M1-B68     3  2.48  393.1  472 A17-M1-B79     3  2.2  408.2
 220 A04-M1-B68     3  2.11  343.1  473 A04-M1-B79     3  2.53  407.1
 221 A04-M2-B68     3  2.15  343.1  474 A20-M1-B79     3  2.69  457.1
 222 A05-M1-B68     3  2.4  421.1  475 A22-M1-B79     3  2.91  525.1
 223 A06-M1-B68     3  1.87  275.1  476 A23-M1-B79     3  2.65  423.1
 224 A11-M1-B68     3  2.22  391.2  477 A24-M1-B79     3  2.53  443.1
 225 A13-M1-B68     3  2.51  455.2  478 A25-M1-B79     3  2.73  475.1
 226 A14-M1-B68     3  2.04  287.1  479 A26-M1-B79     3  2.24  359.1
 227 A15-M1-B68     3  2.35  370.1  480 A05-M1-B80     3  2.75  499
 228 A16-M1-B68     3  2.2  350.2  481 A06-M1-B80     3  2.29  353.1
 229 A17-M1-B68     3  1.97  344.2  482 A08-M1-B80     3  2.75  487.1
 230 A18-M2-B68     3  2.35  361.1  483 A11-M1-B80     3  2.57  469.1
 231 A18-M1-B68     3  2.31  361.1  484 A14-M1-B80     3  2.27  365.1
 232 A20-M1-B68     3  2.53  393.1  485 A17-M1-B80     3  2.2  422.1
 233 A21-M1-B68     3  1.83  281.1  486 A04-M1-B80     3  2.52  421.1
 234 A22-M1-B68     3  2.78  461.1  487 A20-M1-B80     3  2.69  471.1
 235 A23-M1-B68     3  2.48  359.1  488 A22-M1-B80     3  2.91  539.1
 236 A24-M1-B68     3  2.37  379.1  489 A23-M1-B80     3  2.65  437.1
 237 A26-M1-B68     3  1.99  295.1  490 A24-M1-B80     3  2.53  457.1
 238 A01-M1-B69     3  2.24  335.1  491 A25-M1-B80     3  2.73  489.1
 239 A01-M2-B69     3  2.26  335.1  492 A26-M1-B80     3  2.25  373.1
 240 A02-M1-B69     3  2.52  387.2  493 A02-M1-B81     3  2.59  417.1
 241 A03-M1-B69     3  2.81  455.1  494 A05-M1-B81     3  2.83  513
 242 A04-M1-B69     3  2.52  405.2  495 A06-M1-B81     3  2.39  367.1
 243 A05-M1-B69     3  2.73  483.1  496 A08-M1-B81     3  2.83  501.1
 244 A05-M2-B69     3  2.15  483.1  497 A11-M1-B81     3  2.64  483.1
 245 A06-M1-B69     3  2.33  337.2  498 A12-M1-B81     3  2.47  393.1
 246 A06-M2-B69     3  2.38  337.2  499 A14-M1-B81     3  2.33  379.1
 247 A08-M2-B69     3  2.71  471.2  500 A04-M1-B81     3  2.61  435.1
 248 A09-M1-B69     3  2.53  447.2  501 A20-M1-B81     3  2.77  485.1
 249 A09-M2-B69     3  2.54  447.2  502 A22-M1-B81     3  2.99  553.1
 250 A11-M1-B69     3  2.58  453.2  503 A23-M1-B81     3  2.73  451.1
 251 A12-M1-B69     3  2.47  363.2  504 A24-M1-B81     3  2.6  471.1
 252 A12-M2-B69     3  2.48  363.2  505 A25-M1-B81     3  2.8  503.1
 253 A13-M2-B69     3  2.76  517.2  506 A26-M1-B81     3  2.33  387.1
实施例13
3-甲基-N-{5-[(3-甲基苄基)氧基]-1H-吲唑-3-基}苯磺胺
将500mg Novabiochem三苯甲基树脂(标明取代量1.27mmol/g，0.64mmol)悬浮在二氯甲烷和374mg 2-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-吲唑-3-基]-异吲哚-1，3-二酮(0.9mmol)，并加入367μl2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯(1.3mmol)。将悬浮液搅拌16小时，然后将树脂过滤，用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇洗涤，并再次用二氯甲烷洗涤。然后在真空下干燥树脂。
通过裂解装填的产物来检查树脂的特性和装填步骤的产率：将40mg树脂悬浮在1ml二氯甲烷，并加入150μl三氟乙酸。2小时后，排出树脂，并用1ml二氯甲烷洗涤二次；将收集的溶液干燥，并回收13.8mg标题化合物。计算装填0.85mmol/g，HPLC r.t.方法1：7.64[M+H]+＝394。
将得自第一步的树脂(500mg，约0.42mmol)悬浮在3ml无水四氢呋喃，并加入630μl在四氢呋喃(约1.5eq)中的1M四丁基氟化铵的溶液。将悬浮液搅拌过夜，然后将树脂过滤，并用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤。
通过裂解检查树脂的特性。如上述进行反应。
2-[6-羟基-1H-吲唑-3-基]-异吲哚-1，3-二酮：HPLC r.t.方法1：3.9[M+H]+＝280。
将得自第二步的树脂的样品(100mg，约0.08mmol)悬浮在3ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中，然后加入43μl 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯(约1.5eq)和65μl 3-甲基苄基溴(约6eq)。将悬浮液搅拌16小时。将树脂过滤，并用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤。
将得自第三步的树脂(100mg，约0.08mmol)悬浮在5ml二氯甲烷和甲醇1∶1的混合物，并加入100μl肼一水合物。将悬浮液加热至45℃。继续加热和搅拌过夜，然后将混合物冷却至室温。将树脂过滤，用甲醇和水1∶1的混合物、甲醇、二甲基甲酰胺洗涤，并再次用甲醇洗涤，然后在真空下干燥。
将得自第四步的树脂(100mg，约0.08mmol)悬浮在2.5ml二氯甲烷，并加入90mg间甲苯磺酰氯(约6eq)，加入200μl N，N′-二异丙基乙基胺(约15eq)和催化量的4-二甲基氨基吡啶。将悬浮液搅拌过夜。将树脂过滤，并用甲醇和水1∶1的混合物、甲醇、二甲基甲酰胺和甲醇和二氯甲烷洗涤。然后在真空下干燥。
将得自第5步的树脂悬浮在3ml无水四氢呋喃，并加入120μl在四氢呋喃(约1.5eq)中的1M四丁基氟化铵的溶液。将悬浮液搅拌过夜，然后将树脂过滤，并用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤。
将100mg无水树脂悬浮在3ml二氯甲烷，并加入450μl三氟乙酸。2小时后，排出树脂，并用3ml二氯甲烷洗涤二次，将收集的溶液干燥，回收标题化合物。
3-甲基-N-{5-[(3-甲基苄基)氧基]-1H-吲唑-3-基}苯磺胺HPLC方法2r.t.：8.79[M+H]+＝408.1
通过类似的方式(实施例13)操作，制备以下表XIII的化合物。
表XIII
登录号 化合物   HPLC方法  r.t.(min) [M+H]+ 登录号 化合物   HPLC方法  r.t.(min) [M+H]+
  1 A30-M2-B59     1  4.29  427.1  167 A21-M1-B46     3  1.97  315.1
  2 A30-M2-B61     2  8.2  450.1  168 A22-M1-B46     3  2.83  495.1
  3 A30-M2-B58     1  4.58  449.2  169 A23-M1-B46     3  2.57  393.1
  4 A30-M2-B57     1  4.19  429.1  170 A24-M1-B46     3  2.45  413.1
  5 A31-M2-B61     2  7.32  414.1  171 A25-M1-B46     3  2.65  445.1
  6 A31-M2-B58     1  4.21  413.2  172 A26-M1-B46     3  2.13  329.1
  7 A30-M1-B59     1  4.2  427.1  173 A27-M2-B46     3  2.44  403.2
  8 A30-M1-B61     2  7.86  450.1  174 A01-M1-B47     3  2.11  375.0
  9 A30-M1-B58     1  4.51  449.2  175 A02-M2-B47     3  2.47  427.1
  10 A30-M1-B57     1  4.16  429.1  176 A09-M1-847     3  2.43  487.1
  11 A01-M1-B40     3  2.14  369.1  177 A09-M2-B47     3  2.46  487.1
  12 A02-M1-B40     3  2.48  421.1  178 A10-M1-B47     3  2.53  481.0
  13 A03-M1-B40     3  2.73  489.1  179 A11-M1-B47     3  2.47  493.1
  14 A04-M1-B40     3  2.42  439.1  180 A11-M2-B47     3  2.51  493.1
  15 A05-M1-B40     3  2.62  517.0  181 A12-M1-B47     3  2.38  403.1
  16 A06-M1-B40     3  2.27  371.1  182 A13-M1-B47     3  2.73  557.1
  17 A07-M1-840     3  2.5  457.1  183 A14-M1-B47     3  2.44  389.1
  18 A08-M1-B40     3  2.61  505.1  184 A15-M1-B47     3  2.64  472.1
  19 A09-M1-B40     3  2.54  481.2  185 A16-M1-B47     3  2.53  452.1
  20 A09-M2-B40     3  2.53  481.2  186 A17-M1-B47     3  2.35  446.1
  21 A10-M1-B40     3  2.63  475.1  187 A18-M2-B47     3  2.71  463.1
  22 A10-M2-B40     3  2.61  475.1  188 A18-M1-B47     3  2.63  463.1
  23 A11-M1-B40     3  2.58  487.1  189 A20-M1-B47     3  2.82  495.1
  24 A11-M2-B40     3  2.57  487.1  190 A21-M1-B47     3  2.27  383.1
  25 A12-M1-B40     3  2.5  397.1  191 A23-M1-B47     3  2.79  461.0
  26 A13-M1-B40     3  2.75  551.2  192 A24-M1-B47     3  2.67  481.0
  27 A01-M1-B41     3  1.88  333.0  193 A25-M1-B47     3  2.88  513.1
  28 A02-M1-B41     3  2.13  385.1  194 A26-M1-B47     3  2.4  397.1
  29 A04-M1-B41     3  2.14  403.0  195 A02-M2-B48     3  2.29  409.1
  30 A05-M1-B41     3  2.43  481.0  196 A05-M1-B48     3  2.46  505.0
  31 A06-M1-B41     3  2  335.0  197 A05-M2-B48     3  2.48  505.0
  32 A07-M1-B41     3  2.23  421.0  198 A06-M1-B48     3  2  359.1
  33 A08-M1-B41     3  2.35  469.0  199 A08-M1-B48     3  2.48  493.1
  34 A09-M1-B41     3  2.29  445.1  200 A10-M1-B48     3  2.34  463.1
  35 A10-M1-B41     3  2.37  439.0  201 A11-M1-B48     3  2.3  475.1
  36 A10-M2-B41     3  2.35  439.0  202 A11-M2-B48     3  2.33  475.1
  37 A11-M1-841     3  2.33  451.0  203 A12-M1-B48     3  2.18  385.1
  38 A12-M2-B41     3  2.18  361.1  204 A13-M2-B48     3  2.51  539.1
  39 A14-M1-B41     3  2.13  347.0  205 A13-M1-B48     3  2.55  539.1
  40 A15-M1-B41     3  2.37  430.0  206 A14-M1-B48     3  2.21  371.1
  41 A16-M1-B41     3  2.25  410.1  207 A15-M1-B48     3  2.45  454.1
  42 A17-M1-B41     3  2.03  404.1  208 A16-M1-B48     3  2.32  434.1
  43 A18-M1-B41     3  2.35  421.0  209 A17-M1-B48     3  2.12  428.1
  44 A21-M1-B41     3  1.91  341.0  210 A18-M2-B48     3  2.5  445.1
  45 A23-M1-B41     3  2.51  419.0  211 A18-M1-B48     3  2.41  445.1
  46 A24-M1-B41     3  2.39  439.0  212 A21-M1-B48     3  2.01  365.1
  47 A25-M1-B41     3  2.59  471.0  213 A22-M1-B48     3  2.83  545.1
 48 A26-M1-B41     3  2.07  355.0  214 A23-M1-B48     3  2.57  443.1
 49 A01-M1-B42     3  2.15  395.1  215 A24-M1-B48     3  2.46  463.1
 50 A02-M1-B42     3  2.36  447.1  216 A25-M1-B48     3  2.67  495.1
 51 A03-M1-B42     3  2.69  515.0  217 A26-M1-B48     3  2.17  379.1
 52 A04-M1-B42     3  2.35  465.1  218 A27-M2-B48     3  2.47  453.1
 53 A05-M1-B42     3  2.55  543.0  219 A09-M1-B49     3  2.58  507.0
 54 A06-M1-B42     3  2.19  397.1  220 A02-M1-B50     3  2.5  393.1
 55 A07-M1-B42     3  2.49  483.1  221 A05-M1-B50     3  2.73  489.0
 56 A08-M1-B42     3  2.6  531.1  222 A06-M1-B50     3  2.27  343.1
 57 A09-M1-B42     3  2.49  507.1  223 A08-M1-B50     3  2.74  477.1
 58 A10-M1-B42     3  2.57  501.1  224 A10-M1-B50     3  2.6  447.1
 59 A11-M1-B42     3  2.51  513.1  225 A11-M1-B50     3  2.55  459.1
 60 A11-M2-B42     3  2.51  513.1  226 A12-M1-B50     3  2.4  369.1
 61 A12-M1-B42     3  2.43  423.1  227 A14-M1-B50     3  2.25  355.1
 62 A12-M2-B42     3  2.41  423.1  228 A15-M1-B50     3  2.5  438.1
 63 A01-M1-B43     3  2.16  369.1  229 A16-M1-B50     3  2.38  418.1
 64 A02-M1-B43     3  2.45  421.1  230 A18-M1-B50     3  2.47  429.1
 65 A03-M1-B43     3  2.75  489.1  231 A04-M1-B50     3  2.49  411.1
 66 A04-M1-B43     3  2.44  439.1  232 A20-M1-B50     3  2.67  461.1
 67 A05-M1-B43     3  2.68  517.0  233 A21-M1-B50     3  2.11  349.1
 68 A06-M1-B43     3  2.34  371.1  234 A22-M1-B50     3  2.88  529.1
 69 AD7-M1-B43     3  2.51  457.1  235 A23-M1-B50     3  2.62  427.1
 70 A08-M1-B43     3  2.62  505.1  236 A24-M1-B50     3  2.51  447.1
 71 A09-M1-B43     3  2.56  481.2  237 A25-M1-B50     3  2.71  479.1
 72 A09-M2-B43     3  2.55  481.2  238 A26-M1-B50     3  2.21  363.1
 73 A10-M1-B43     3  2.64  475.1  239 A02-M1-B51     3  2.42  398.1
 74 A10-M2-B43     3  2.63  475.1  240 AO5-M1-B51     3  2.67  494.0
 75 A11-M1-B43     3  2.59  487.1  241 A06-M1-B51     3  2.18  348.1
 76 A11-M2-B43     3  2.58  487.1  242 A08-M1-B51     3  2.68  482.1
 77 A14-M1-B43     3  2.51  383.1  243 A10-M1-B51     3  2.53  452.1
 78 A15-M1-B43     3  2.7  466.1  244 A11-M1-B51     3  2.49  464.1
 79 A16-M1-843     3  2.59  446.1  245 A12-M1-B51     3  2.32  374.1
 80 A17-M1-B43     3  2.42  440.2  246 A14-M1-B51     3  2.17  360.1
 81 A18-M2-B43     3  2.76  457.1  247 A15-M1-B51     3  2.42  443.1
 82 A18-M1-B43     3  2.68  457.1  248 A16-M1-B51     3  2.3  423.1
 83 A20-M1-B43     3  2.87  489.1  249 A17-M1-B51     3  2.11  417.1
 84 A21-M1-B43     3  2.35  377.1  250 A18-M1-B51     3  2.4  434.1
 85 A23-M1-B43     3  2.83  455.1  251 A04-M1-B51     3  2.43  416.1
 86 A24-M1-B43     3  2.72  475.1  252 A20-M1-B51     3  2.6  466.1
 87 A25-M1-B43     3  2.9  507.1  253 A21-M1-B51     3  2.01  354.1
 88 A26-M1-B43     3  2.47  391.1  254 A22-M1-B51     3  2.82  534.1
 89 A27-M2-B43     3  2.73  465.2  255 A23-M1-B51     3  2.55  432.1
 90 A01-M1-B44     3  2.19  411.1  256 A24-M1-B51     3  2.43  452.1
 91 A03-M1-B44     3  2.65  531.0  257 A25-M1-B51     3  2.64  484.1
 92 A04-M1-B44     3  2.39  481.1  258 A26-M1-B51     3  2.13  368.1
 93 A05-M1-B44     3  2.57  559.0  259 A02-M1-B52     3  2.77  441.1
 94 A06-M1-B44     3  2.24  413.1  260 A05-M1-B52     3  3.01  537.0
 95 A07-M1-B44     3  2.52  499.1  261 A06-M1-B52     3  2.59  391.1
 96 A09-M1-B44     3  2.53  523.1  262 A08-M1-B52     3  2.99  525.1
 97 A10-M1-B44     3  2.57  517.1  263 A10-M1-B52     3  2.86  495.1
 98 A11-M1-B44     3  2.55  529.1  264 A11-M1-B52     3  2.79  507.1
 99 A11-M2-B44     3  2.53  529.1 265 A12-M1-B52     3  2.69  417.1
 100 A12-M1-B44     3  2.47  439.1 266 A14-M1-B52     3  2.56  403.1
 101 A12-M2-B44     3  2.45  439.1 267 A16-M1-B52     3  2.65  466.1
 102 A14-M1-B44     3  2.47  425.1 268 A17-M1-B52     3  2.47  460.1
 103 A15-M1-B44     3  2.65  508.1 269 A04-M1-B52     3  2.77  459.1
 104 A16-M1-B44     3  2.55  488.1 270 A20-M1-B52     3  2.93  509.1
 105 A17-M1-B44     3  2.39  482.1 271 A21-M1-B52     3  2.4  397.1
 106 A18-M2-B44     3  2.71  499.1 272 A22-M1-B52     3  3.13  577.1
 107 A18-M1-B44     3  2.63  499.1 273 A23-M1-B52     3  2.89  475.1
 108 A20-M1-B44     3  2.81  531.1 274 A24-M1-B52     3  2.77  495.1
 109 A21-M1-B44     3  2.31  419.1 275 A25-M1-B52     3  2.97  527.1
 110 A23-M1-B44     3  2.78  497.0 276 A26-M1-B52     3  2.52  411.1
 111 A24-M1-B44     3  2.67  517.1 277 A02-M1-B53     3  2.9  403.2
 112 A25-M1-B44     3  2.85  549.1 278 A05-M1-B53     3  3.15  499.1
 113 A26-M1-B44     3  2.43  433.4 279 A06-M1-B53     3  2.69  353.2
 114 A27-M2-B44     3  2.69  507.1 280 A08-M1-B53     3  3.11  487.2
 115 A02-M1-B45     3  2.3  415.1 281 A10-M1-B53     3  2.99  457.2
 116 A03-M1-B45     3  2.59  483.0 282 A11-M1-B53     3  2.93  469.2
 117 A05-M1-B45     3  2.49  511.0 283 A12-M1-B53     3  2.81  379.2
 118 A06-M1-B45     3  2.04  365.1 284 A14-M1-B53     3  2.66  365.2
 119 A07-M1-B45     3  2.37  451.1 285 A16-M1-B53     3  2.75  428.2
 120 A09-M1-B45     3  2.37  475.1 286 A17-M1-B53     3  2.58  422.2
 121 A10-M1-B45     3  2.45  469.1 287 A18-M1-B53     3  2.87  439.2
 122 A10-M2-B45     3  2.43  469.1 288 A04-M1-B53     3  2.91  421.2
 123 A11-M1-B45     3  2.4  481.1 289 A20-M1-B53     3  3.07  471.2
 124 A11-M2-B45     3  2.39  481.1 290 A21-M1-B53     3  2.49  359.2
 125 A12-M2-B45     3  2.28  391.1 291 A22-M1-B53     3  3.27  539.2
 126 A13-M2-B45     3  2.56  545.1 292 A23-M1-B53     3  3.05  437.2
 127 A13-M1-B45     3  2.57  545.1 293 A24-M1-B53     3  2.9  457.2
 128 A14-M1-B45     3  2.25  377.1 294 A25-M1-B53     3  3.09  489.2
 129 A15-M1-B45     3  2.47  460.1 295 A26-M1-B53     3  2.62  373.2
 130 A16-M1-B45     3  2.35  440.1 296 A02-M1-B54     3  2.33  439.1
 131 A17-M1-B45     3  2.15  434.1 297 A06-M1-B54     3  2.09  389.1
 132 A18-M2-B45     3  2.52  451.1 298 A08-M1-B54     3  2.61  523.1
 133 A18-M1-B45     3  2.45  451.1 299 A10-M1-B54     3  2.45  493.1
 134 A20-M1-B45     3  2.64  483.1 300 A11-M1-B54     3  2.41  505.1
 135 A21-M1-B45     3  2.05  371.1 301 A12-M1-B54     3  2.24  415.1
 136 A23-M1-B45     3  2.6  449.0 302 A14-M1-B54     3  2.09  401.1
 137 A24-M1-B45     3  2.49  469.1 303 A17-M1-B54     3  2.05  458.1
 138 A25-M1-B45     3  2.68  501.1 304 A18-M1-B54     3  2.32  475.1
 139 A26-M1-B45     3  2.21  385.1 305 A04-M1-B54     3  2.33  457.1
 140 A27-M2-B45     3  2.49  459.1 306 A20-M1-B54     3  2.51  507.1
 141 A01-M1-B46     3  1.87  307.1 307 A22-M1-B54     3  2.74  575.1
 142 A02-M1-B46     3  2.25  359.1 308 A23-M1-B54     3  2.45  473.1
 143 A02-M2-B46     3  2.26  359.1 309 A24-M1-B54     3  2.36  493.1
 144 A03-M1-B46     3  2.49  427.1 310 A25-M1-B54     3  2.56  525.1
 145 A03-M2-B46     3  2.52  427.1 311 A26-M1-B54     3  2.04  409.1
 146 A04-M1-B46     3  2.2  377.1 312 A02-M1-B55     3  2.59  429.1
 147 A05-M1-B46     3  2.41  455.0 313 A06-M1-B55     3  2.39  379.1
 148 A05-M2-B46     3  2.46  455.0 314 A08-M1-B55     3  2.83  513.1
 149 A06-M1-B46     3  1.99  309.1 315 A10-M1-B55     3  2.69  483.1
 150 A07-M1-B46     3  2.28  395.1 316 A11-M1-B55     3  2.64  495.1
 151 A08-M1-B46     3  2.41  443.1 317 A12-M1-B55     3  2.51  405.1
 152 A08-M2-B46     3  2.46  443.1 318 A14-M1-B55     3  2.39  391.1
 153 A09-M1-B46     3  2.25  419.2 319 A04-M1-B55     3  2.59  447.1
 154 A09-M2-B46     3  2.26  419.2 32D A20-M1-B55     3  2.75  497.1
 155 A10-M1-B46     3  2.34  413.1 321 A21-M1-B55     3  2.23  385.1
 156 A11-M1-B46     3  2.3  425.1 322 A22-M1-B55     3  2.96  565.1
 157 A11-M2-B46     3  2.32  425.1 323 A23-M1-B55     3  2.71  463.1
 158 A12-M1-B46     3  2.17  335.1 324 A24-M1-B55     3  2.6  483.1
 159 A13-M2-B46     3  2.49  489.1 325 A25-M1-B55     3  2.79  515.1
 160 A13-M1-B46     3  2.55  489.1 326 A26-M1-B55     3  2.35  399.1
 161 A14-M1-B46     3  2.17  321.1 327 A20-M1-B56     3  2.61  498.1
 162 A15-M1-B46     3  2.42  404.1 328 A23-M1-B56     3  2.57  464.1
 163 A16-M1-B46     3  2.3  384.1 329 A24-M1-B56     3  2.46  484.1
 164 A17-M1-B46     3  2.09  378.1 330 A25-M1-B56     3  2.66  516.1
 165 A18-M2-B46     3  2.47  395.1 331 A26-M1-B56     3  2.15  400.1
 166 A18-M1-B46     3  2.4  395.1
实施例14
4-异丙基-N-{6-[(3-甲基苄基)氧基]-1H-吲唑-3-基}苯磺胺
将500mg of Novabiochem三苯甲基树脂(标明取代量1.27mmol/g，0.64mmol)悬浮在二氯甲烷，并加入374mg 2-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-吲唑-3-基]-异吲哚-1，3-二酮(0.9mmol)和367μl2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯](1.3mmol)。将悬浮液搅拌16小时，然后将树脂过滤，用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇洗涤，并再次用二氯甲烷洗涤。然后在真空下干燥树脂。
通过裂解装填的产物来检查树脂的特性和装填步骤的产率：将40mg树脂悬浮在1ml二氯甲烷并加入150μl三氟乙酸。2小时后，排出树脂，并用1ml二氯甲烷洗涤二次；将收集的溶液干燥，并回收13.8mg标题化合物。计算装填量0.85mmol/g，HPLC r.t.方法1：7.64[M+H]+＝394。
将得自第一步的树脂(500mg，约0.42mmol)悬浮在3ml无水四氢呋喃，并加入630μl在四氢呋喃(约1.5eq)中的1M四丁基氟化铵的溶液。将悬浮液搅拌过夜，然后将树脂过滤，并用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤，然后在真空下干燥。
通过裂解检查树脂的特性。如上述进行反应。
2-[6-羟基-1H-吲唑-3-基]-异吲哚-1，3-二酮：HPLC r.t.方法1：3.9[M+H]+＝280。
将得自第二步的树脂的样品(100mg，约0.08mmol)悬浮在1.5ml无水四氢呋喃。在圆底烧瓶中，将209mg三苯基膦(0.8mmol，约10eq)溶于2ml无水四氢呋喃，然后在0℃下加入157μl偶氮二甲酸二异丙酯(0.8mmol，约10eq)，并在0℃下缓慢地加入145μl 3-甲基苄基醇(1.2mmol，约15eq)]。将溶液振荡2小时，然后将其转移到树脂的悬浮液中。
将悬浮液搅拌过夜，然后将树脂过滤上，并用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤。
重复所述过程二次。
将得自第三步的树脂(100mg，约0.08mmol)悬浮在5ml二氯甲烷和甲醇1∶1的混合物，并加入100μl肼一水合物。将悬浮液加热到45℃。继续加热和搅拌过夜，然后将混合物冷却至室温。将树脂过滤，用甲醇和水1∶1的混合物、甲醇、二甲基甲酰胺洗涤，并再次用甲醇洗涤，然后在真空下干燥。
将得自第四步的树脂(100mg，约0.08mmol)悬浮在2.5ml二氯甲烷，并加入111mg 4-叔丁基苯磺酰氯(约6eq，200μl N，N′-二异丙基乙基胺(约15eq)和催化量的4-二甲基氨基吡啶。将悬浮液搅拌过夜。将树脂过滤，并用甲醇和水1∶1的混合物、甲醇、二甲基甲酰胺和甲醇以及二氯甲烷洗涤。然后在真空下干燥。
将得自第五步的树脂悬浮在3ml无水四氢呋喃，并加入120μl在四氢呋喃(约1.5eq)中的1M四丁基氟化铵的溶液。将悬浮液搅拌过夜，然后将树脂过滤，并用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤。
将100mg无水树脂悬浮在3ml二氯甲烷并加入450μl三氟乙酸。2小时后，排出树脂，并用3ml二氯甲烷洗涤二次；将收集的溶液干燥，回收标题化合物。
4-异丙基-N-{6-[(3-甲基苄基)氧基]-1H-吲唑-3-基}苯磺胺HPLC]方法3r.t.2.69，[M+H]+＝436.2
通过类似的方式(实施例14)制备以下表XIV的化合物。
表XIV
登录号 化合物 HPLC方法 r.t.(min) [M+H]+ 登录号 化合物 HPLC方法 r.t.(min) [M+H]+
 1 A50-M2-B41     3  2.45  364.1   43 A56-M2-B46     3  2.5  338.1
 2 A51-M1-B41     3  2.36  416.1   44 A57-M2-B46     3  2.69  352.2
 3 A52-M1-B41     3  1.84  310   45 A58-M2-B46     3  2.71  364.2
 4 A53-M1-B41     3  2.19  370.1   46 A59-M2-B46     3  2.48  380.1
 5 A57-M2-B41     3  2.65  378.1   47 A60-M2-B46     3  2.97  382.2
 6 A60-M2-B41     3  2.93  408.1   48 A61-M2-B46     3  1.36  381.2
 7 A50-M2-B43     3  2.82  400.2   49 A62-M2-B46     3  2.51  326.1
 8 A50-M1-B43     3  2.76  400.2   50 A30-M1-B47     3  2.64  442.1
 9 A51-M1-B43     3  2.69  452.2   51 A30-M2-B47     3  2.67  442.1
 10 A52-M1-B43     3  2.32  346.1   52 A50-M1-B47     3  2.71  406.1
 11 A53-M1-B43     3  2.55  406.2   53 A50-M2-B47     3  2.76  406.1
 12 A55-M2-B43     3  1.69  417.2   54 A51-M1-B47     3  2.64  458.1
 13 A56-M2-B43     3  2.83  400.2   55 A52-M1-B47     3  2.25  352
 14 A57-M2-B43     3  3  414.2   56 A53-M1-B47     3  2.49  412.1
 15 A58-M2-B43     3  3.01  426.2   57 A55-M2-B47     3  1.63  423.1
 16 A59-M2-B43     3  2.77  442.1   58 A56-M2-B47     3  2.77  406.1
 17 A60-M2-B43     3  2.95  444.2   59 A57-M2-B47     3  2.94  420.1
 18 A61-M2-B43     3  1.71  443.2   60 A58-M2-B47     3  2.95  432.1
 19 A50-M1-B44     3  2.71  442.1   61 A59-M2-B47     3  2.72  448
 20 A50-M2-B44     3  2.76  442.1   62 A60-M2-B47     3  3.19  450.2
 21 A51-M1-B44     3  2.65  494.1   63 A61-M2-B47     3  1.65  449.1
 22 A52-M1-B44     3  2.29  388.1   64 A62-M2-B47     3  2.77  394.1
 23 A53-M1-B44     3  2.51  448.1   65 A50-M2-B48     3  2.53  388.1
 24 A55-M2-B44     3  1.67  459.1   66 A51-M1-B48     3  2.43  440.1
 25 A56-M2-B44     3  2.76  442.1   67 A52-M1-B48     3  1.96  334.1
 26 A59-M2-B44     3  2.73  484.1   68 A53-M1-B48     3  2.27  394.1
 27 A60-M2-B44     3  3.17  486.2   69 A55-M2-B48     3  1.41  405.2
 28 A50-M2-B45     3  2.55  394.1   70 A56-M2-B48     3  2.54  388.1
 29 A51-M1-B45     3  2.45  446.1   71 A60-M2-B48     3  2.99  432.2
 30 A52-M1-B45     3  2  340   72 A51-M1-B50     3  2.49  424.1
 31 A53-M1-B45     3  2.31  400.1   73 A53-M1-B50     3  2.31  378.1
 32 A55-M2-B45     3  1.42  411.1   74 A51-M1-B51     3  2.41  429.1
 33 A56-M2-B45     3  2.56  394.1   75 A52-M1-B51     3  1.97  323.1
 34 A59-M2-B45     3  2.53  436.1   76 A53-M1-B51     3  2.23  383.1
 35 A60-M2-B45     3  3  438.2   77 A52-M1-B52     3  2.4  366.1
 36 A62-M2-B45     3  2.57  382.1   78 A53-M1-B52     3  2.61  426.1
 37 A50-M1-B46     3  2.44  338.1   79 A51-M1-B53     3  2.87  434.2
 38 A50-M2-B46     3  2.49  338.1   80 A52-M1-B53     3  2.48  328.2
 39 A51-M1-B46     3  2.41  390.1   81 A53-M1-B53     3  2.71  388.2
 40 A52-M1-B46     3  1.9  284.1   82 A53-M1-B54     3  2.15  424.1
 41 A53-M1-B46     3  2.25  344.1   83 A53-M1-B55     3  2.43  414.1
 42 A55-M2-B46     3  1.33  355.2
实施例15
3-苯基-N-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑-3-基l丙酰胺
将500mg of Novabiochem三苯甲基树脂(标明取代量1.27mmol/g，0.64mmol)悬浮在二氯甲烷，并加入374mg 2-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-吲唑-3-基]-异吲哚-1，3-二酮(0.9mmol)和367[PL]of 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯(1.3mmol)。将悬浮液搅拌16小时，然后将树脂过滤，用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇洗涤，并再次用二氯甲烷洗涤。然后在真空下干燥树脂。
通过裂解装填的产物来检查树脂的特性和装填步骤的产率：将40mg树脂悬浮在1ml二氯甲烷，并加入150μl三氟乙酸。2小时后排出树脂，并用1ml二氯甲烷洗涤二次，将收集的溶液干燥，并回收13.8mg标题化合物。计算装填量0.85mmol/g，HPLC r.t.方法1：7.64[M+H]+＝394。
将得自第一步的树脂(500mg，约0.425mmol)悬浮在5ml二氯甲烷和甲醇1∶1的混合物，并加入500μl肼一水合物。将悬浮液加热至45℃。继续加热和搅拌过夜，然后将混合物冷却至室温。将树脂过滤，用甲醇和水1∶1的混合物、甲醇、二甲基甲酰胺洗涤，并再次用甲醇洗涤，然后在真空下干燥。
通过裂解检查树脂的特性。如上述进行反应。
6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲唑-3-胺]HPLC r.t.方法1：5.99[M+H]+＝264[[M-H]-＝262
将得自第二步的树脂的样品(100mg，0.08mmol)悬浮在2.5ml二氯甲烷；加入N，N′-二异丙基乙基胺(131μl，约10eq)和氢化肉桂酰氯(35μl，0.24mmol，约3eq)。室温下保持搅拌20小时，然后将树脂过滤，用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇洗涤，并再次用二氯甲烷洗涤，然后在真空下干燥。
将得自第三步的树脂(100mg，约0.08mmol)悬浮在3ml无水四氢呋喃，并加入120μl在四氢呋喃(约1.5eq)中的1M四丁基氟化铵的溶液。将悬浮液搅拌过夜，然后将树脂过滤，并用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤，然后在真空下干燥。
将得自第四步的树脂(100mg，约0.08mmol)悬浮在1ml无水四氢呋喃。在圆底烧瓶中，将209mg三苯基膦(0.8mmol，约10eq)溶于2ml无水四氢呋喃，然后在0℃下缓慢地加入157μl偶氮二甲酸二异丙酯(0.8mmol，约10eq)]和147μl 1-(2-羟基乙基)吡咯烷(1.2mmol，约15eq)。将溶液振荡2小时，然后转移至树脂的悬浮液。
将悬浮液搅拌过夜，然后将树脂过滤，并用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤。
重复所述过程二次。
将100mg无水树脂悬浮在3ml二氯甲烷，并加入450μl三氟乙酸。2小时后，排出树脂，并用3ml二氯甲烷洗涤二次；将收集的溶液干燥，并回收所要的标题化合物。
3-苯基-N-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑-3-基]丙酰胺HPLCr.t.方法1：2.99[M+H]+＝379.2
通过与实施例15类似的方式进行，将2-(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲唑-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和[2-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-吲唑-3-基]-异吲哚-1，3-二酮担载在树脂上，然后根据所述的合成路线，合成以下的产物。
2-(4-叔丁基苯氧基)-N-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑-3-基]乙 酰胺HPLC方法2r.t.6.65[M+H]+＝437.2
2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑-3-基]乙酰 胺HPLC方法2r.t.4.56[M+H]+＝395.2
通过与实施例15相同的方式进行，平行地合成表XV的195种产物。
表XV
登录号 化合物   HPLC方法 r.t.(min) [M+H]+ 登录号 化合物 HPLC方法 r.t.(min) [M+H]+
 1 A65-M1-B36     2  9.55  458.2  99 A57-M2-B08     3  2.8  380.2
 2 A52-M1-B36     1  4.52  296.1  100 A59-M2-B08     3  2.62  408.1
 3 A65-M1-B31     2  8.97  394.2  101 A60-M2-B08     3  3.1  410.2
 4 A64-M1-B31     1  1.6  315.2  102 A61-M2-B08     3  1.57  409.2
 5 A66-M1-B31     1  6.06  302.2  103 A50-M2-B09     3  2.96  378.2
 6 A67-M1-B31     1  3.86  343.1  104 A51-M1-B09     3  2.81  430.2
 7 A68-M1-B31     2  6.63  270.1  105 A52-M1-B09     3  2.43  324.2
 8 A69-M1-B31     1  1.9  329.2  106 A53-M1-B09     3  2.66  384.2
 9 A65-M1-B15     2  10.3  516.3  107 A55-M2-B09     3  1.83  395.2
 10 A66-M1-B15     2  10.4  424.3  108 A59-M2-B09     3  2.95  420.2
 11 A67-M1-B15     1  6.27  465.2  109 A60-M2-B09     3  3.4  422.3
 12 A68-M1-B15     2  9.15  392.2  110 A61-M2-B09     3  1.87  421.3
 13 A70-M1-B15     2  9.21  424.2  111 A50-M2-B10     3  2.41  382.2
 14 A71-M1-B15     2  8.95  517.2  112 A51-M1-B10     3  2.31  434.2
 15 A65-M1-B35     2  9.32  474.2  113 A52-M1-B10     3  1.81  328.1
 16 A67-M2-B15     2  9.65  465.2  114 A53-M1-B10     3  2.13  388.2
 17 A68-M2-B15     2  9.27  392.2  115 A55-M2-B10     3  1.37  399.2
 18 A52-M2-B35     2  7.17  312.1  116 A56-M2-B10     3  2.45  382.2
 19 A50-M2-B01     3  2.51  322.1  117 A59-M2-B10     3  2.45  424.1
 20 A50-M1-B01     3  2.44  322.1  118 A60-M2-B10     3  2.95  426.2
 21 A51-M1-B01     3  2.38  374.1  119 A61-M2-B10     3  1.43  425.2
 22 A52-M1-B01     3  1.85  268.1  120 A50-M2-B11     3  2.54  340.1
 23 A53-M1-B01     3  2.19  328.1  121 A51-M1-B11     3  2.41  392.1
 24 A55-M2-B01     3  1.38  339.2  122 A52-M1-B11     3  1.9  286.1
 25 A56-M2-B01     3  2.51  322.1  123 A53-M1-B11     3  2.23  346.1
 26 A57-M2-B01     3  2.7  336.2  124 A55-M2-B11     3  1.39  357.2
 27 A60-M2-B01     3  3.02  366.2  125 A56-M2-B11     3  2.56  340.1
 28 A61-M2-B01     3  1.44  365.2  126 A57-M2-B11     3  2.76  354.2
 29 A50-M2-B02     3  2.51  366.1  127 A59-M2-B11     3  2.56  382.1
 30 A50-M1-B02     3  2.44  366.1  128 A60-M2-B11     3  3.07  384.2
 31 A51-M1-B02     3  2.38  418.1  129 A61-M2-B11     3  1.46  383.2
 32 A52-M1-B02     3  1.88  312.1  130 A50-M2-B12     3  2.81  406.1
 33 A53-M1-B02     3  2.21  372.1  131 A51-M1-B12     3  2.68  458.1
 34 A55-M2-B02     3  1.41  383.2  132 A52-M1-B12     3  2.28  352.1
 35 A56-M2-B02     3  2.51  366.1  133 A53-M1-B12     3  2.53  412.1
 36 A57-M2-B02     3  2.7  380.2  134 A55-M2-B12     3  1.73  423.2
 37 A59-M2-B02     3  2.51  408.1  135 A56-M2-B12     3  2.83  406.1
 38 A60-M2-B02     3  3.01  410.2  136 A57-M2-B12     3  3  420.1
 39 A61-M2-B02     3  1.46  409.2  137 A58-M2-B12     3  3.01  432.1
 40 A62-M2-B02     3  2.51  354.1  138 A59-M2-B12     3  2.81  448.1
 41 A50-M2-B03     3  2.71  372.2  139 A60-M2-B12     3  3.27  450.2
 42 A50-M1-B03     3  2.65  372.2  140 A61-M2-B12     3  1.77  449.2
 43 A51-M1-B03     3  2.56  424.2  141 A50-M2-B13     3  2.05  371.2
 44 A52-M1-B03     3  2.13  318.1  142 A55-M2-B13     3  1.09  388.2
 45 A53-M1-B03     3  2.39  378.2  143 A56-M2-B13     3  2.09  371.2
 46 A55-M2-B03     3  1.58  389.2  144 A59-M2-B13     3  2.1  413.2
 47 A57-M2-B03     3  2.89  386.2  145 A50-M2-B14     3  2.63  366.2
 48 A58-M2-B03     3  2.89  398.2  146 A51-M1-B14     3  2.51  418.2
 49 A61-M2-B03     3  1.63  415.2  147 A52-M1-B14     3  2.04  312.1
 50 A50-M2-B04     3  2.33  312.1  148 A53-M1-B14     3  2.37  372.2
 51 A51-M1-B04     3  2.23  364.1  149 A55-M2-B14     3  1.51  383.2
 52 A52-M1-B04     3  1.62  258.1  150 A56-M2-B14     3  2.63  366.2
 53 A53-M1-B04     3  2.03  318.1  151 A57-M2-B14     3  2.81  380.2
 54 A55-M2-B04     3  1.21  329.2  152 A59-M2-B14     3  2.6  408.1
 55 A56-M2-B04     3  2.33  312.1  153 A60-M2-B14     3  3.08  410.2
 56 A57-M2-B04     3  2.53  326.1  154 A62-M2-B14     3  2.65  354.2
 57 A59-M2-B04     3  2.35  354.1  155 A51-M1-B16     3  2.07  342.1
 58 A60-M2-B04     3  2.87  356.2  156 A52-M1-B16     3  1.38  236.1
 59 A61-M2-B04     3  1.27  355.2  157 A53-M1-B16     3  1.82  296.1
 60 A62-M2-B04     3  2.33  300.1  158 A51-M1-B17     3  2.18  431.2
 61 A50-M2-B05     3  2.57  365.2  159 A52-M1-B17     3  1.65  325.1
 62 A51-M1-B05     3  2.43  417.2  160 A53-M1-B17     3  2.05  385.2
 63 A52-M1-B05     3  1.92  311.1  161 A51-M1-B18     3  2.6  452.1
 64 A53-M1-B05     3  2.26  371.2  162 A52-M1-B18     3  2.15  346
 65 A55-M2-B05     3  1.46  382.2  163 A53-M1-B18     3  2.43  406
 66 A56-M2-B05     3  2.57  365.2  164 A51-M1-B19     3  2.42  392.1
 67 A57-M2-B05     3  2.76  379.2  165 A52-M1-B19     3  1.92  286.1
 68 A59-M2-B05     3  2.57  407.1  166 A53-M1-B19     3  2.25  346.1
 69 A60-M2-B05     3  3.08  409.3  167 A51-M1-B20     3  2.81  446.2
 70 A61-M2-B05     3  1.51  408.2  168 A52-M1-B20     3  2.43  340.2
 71 A50-M1-B06     3  2.75  390.1  169 A53-M1-B20     3  2.65  400.2
 72 A50-M2-B06     3  2.78  390.1  170 A51-M1-B21     3  2.63  426.1
 73 A51-M1-B06     3  2.64  442.1  171 A52-M1-B21     3  2.18  320.1
 74 A52-M1-B06     3  2.24  336.1  172 A53-M1-B21     3  2.45  380.1
  75 A53-M1-B06     3  2.48  396.1  173 A51-M1-B22     3  2.61  468.2
  76 A55-M2-B06     3  1.69  407.2  174 A52-M1-B22     3  2.2  362.1
  77 A56-M2-B06     3  2.81  390.1  175 A53-M1-B22     3  2.45  422.2
  78 A57-M2-B06     3  2.97  404.2  176 A51-M1-B23     3  2.53  414.1
  79 A58-M2-B06     3  2.97  416.2  177 A52-M1-B23     3  2.03  308
  80 A59-M2-B06     3  2.78  432.1  178 A53-M1-B23     3  2.35  368.1
  81 A61-M2-B06     3  1.73  433.2  179 A51-M1-B24     3  2.25  393.1
  82 A50-M2-B07     3  2.98  390.1  180 A52-M1-B24     3  1.67  287.1
  83 A51-M1-B07     3  2.8  442.1  181 A53-M1-B24     3  2.05  347.1
  84 A52-M1-B07     3  2.39  336  182 A51-M1-B25     3  2.61  402.2
  85 A53-M1-B07     3  2.63  396.1  183 A52-M1-B25     3  2.17  296.1
  86 A55-M2-B07     3  1.77  407.1  184 A53-M1-B25     3  2.44  356.2
  87 A56-M2-B07     3  2.99  390.1  185 A51-M1-B26     3  3.62  396.2
  88 A57-M2-B07     3  3.17  404.1  186 A52-M1-B26     3  3.43  290.2
  89 A59-M2-B07     3  2.95  432  187 A53-M1-B26     3  3.51  350.2
  90 A60-M2-B07     3  3.45  434.1  188 A57-M2-B26     3  2.98  358.2
  91 A61-M2-B07     3  1.81  433.1  189 A60-M2-B26     3  3.25  388.3
  92 A30-M1-B08     3  2.53  402.2  190 A51-M1-B27     3  2.49  434.2
  93 A50-M2-B08     3  2.6  366.2  191 A52-M1-B27     3  2.03  328.1
  94 A51-M1-B08     3  2.5  418.2  192 A53-M1-B27     3  2.32  388.2
  95 A52-M1-B08     3  2.04  312.1  193 A51-M1-B28     3  2.63  571.2
  96 A53-M1-B08     3  2.33  372.2  194 A52-M1-B28     3  2.28  465.2
  97 A55-M2-B08     3  1.52  383.2  195 A53-M1-B28     3  2.49  525.2
  98 A56-M2-B08     3  2.61  366.2
实施例16
N-(5-{[5-(苄氧基)戊基]氧基}-1H-吲唑-3-基)-N′-异丙基脲
将500mg of Novabiochem三苯甲基树脂(标明取代量1.27mmol/g，0.64mmol)悬浮在二氯甲烷，并加入374mg 2-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-吲唑-3-基]-异吲哚-1，3-二酮(0.9mmol)和367μl2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯(1.3mmol)。将悬浮液搅拌16小时，然后将树脂过滤，用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇洗涤，并再次用二氯甲烷洗涤。然后在真空下将树脂干燥。
通过裂解装填的产物来检查树脂的特性和装填步骤的产率：将40mg树脂悬浮在1ml二氯甲烷，并加入150μl三氟乙酸。2小时后，排出树脂，并用1ml二氯甲烷洗涤二次；将收集的溶液干燥，并回收13.8mg标题化化合物。计算装填量0.85mmol/g，HPLCr.t.方法1：7.64[M+H]+＝394。
将得自第一步的树脂(500mg，约0.425mmol)悬浮在5ml二氯甲烷和甲醇1∶1的混合物中，并加入500μl肼一水合物。将悬浮液加热至45℃。继续加热并搅拌过夜，然后将混合物冷却至室温。过滤树脂，用甲醇和水1∶1的混合物、甲醇、二甲基甲酰胺洗涤，并再次用甲醇洗涤，然后在真空下干燥。
通过裂解检查树脂的特性。如上述进行反应。
6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲唑-3-胺；HPLCr.t.方法1：5.99[M+H]+＝264；[M-H]-＝262
将得自第二步的树脂样品(100mg，0.08mmol)悬浮在2ml二甲基甲酰胺；并加入异氰酸异丙酯(39μl，0.4mmol，约5eq)。将悬浮液加热至50℃。保持搅拌和加热60小时，然后将悬浮液冷却至室温。将树脂过滤，并用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤，然后在真空下干燥。
将得自第三步的树脂(100mg，约0.08mmol)悬浮在3ml无水四氢呋喃，并加入120μl在四氢呋喃(约1.5eq)中的1M四丁基氟化铵的溶液。将悬浮液搅拌过夜，然后将树脂过滤，并用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤，然后在真空下干燥。
将得自第四步的树脂(100mg，约0.08mmol)悬浮在1ml无水四氢呋喃。在圆底烧瓶中，将209mg三苯基膦(0.8mmol，约10eq)溶于2ml无水四氢呋喃，然后在0℃下缓慢地加入157μl偶氮二甲酸二异丙酯(0.8mmol，约10eq)和230μl 5-苄氧基-1-戊醇(1.2mmol，约15eq)。将溶液振荡2小时，然后转移至树脂的悬浮液。
将悬浮液干燥过夜，然后将树脂过滤，并用二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷洗涤。
重复所述过程二次。
将100mg无水树脂悬浮在3ml二氯甲烷，并加入450μl三氟乙酸。2小时后，排出树脂，并用3ml二氯甲烷洗涤二次；将收集的溶液干燥，并回收所需的标题化合物。
N-(5-{[5-(苄氧基)戊基]氧基}-1H-吲唑-3-基)-N′-异丙基脲HPLC方法1r.t.6.75[M+H]+＝411.2
通过与实施例16类似的方式进行，将2-[(6-{[叔丁基](二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲唑-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和2-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-吲唑-3-基]-异吲哚-1，3-二酮担载在树脂上，然后根据所述的合成路线合成以下产物。
N-[5-(丁-3-炔基氧基)-1H-吲唑-3-基]-N′-异丙基脲HPLC方法1r.t.4.77[M+H]+＝287.1
N-苄基-N′-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑-3-基]脲HPLC方法1r.t.3.28[M+H]+＝380.2
N-异丙基-N′-{5-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基} 脲HPLC方法2r.t.8.02[M+H]+＝360.1
通过与实施例16相同的方式，平行地合成表XVI中的95种产物。
表XVI
登录号 化合物   HPLC方法  r.t.(min) [M+H]+ 登录号 化合物   HPLC方法     r.t.(min) [M+H]+
    1 A65-M1-B83     1   7.3     459.2     49 A59-M2-B70     3     2.75     445.1
    2 A66-M1-B83     1   7.41     367.2     50 A60-M2-B70     3     3.22     447.2
    3 A67-M1-B83     2   8.53     408.1     51 A62-M2-B70     3     2.77     391.2
    4 A64-M1-B68     1   2.42     332.2     52 A50-M2-B71     3     2.57     369.2
    5 A66-M1-B68     1   6.78     319.2     53 A51-M1-B71     3     2.5     421.2
    6 A68-M1-B68     1   4.77     287.1     54 A52-M1-B71     3     2.08     315.1
    7 A50-M2-B62     3   2.67     367.2     55 A53-M1-B71     3     2.36     375.2
    8 A50-M1-B62     3   2.61     367.2     56 A54-M2-B71     3     2.59     433.2
    9 A51-M1-B62     3   2.55     419.2     57 A55-M2-B71     3     1.94     386.2
    10 A52-M1-B62     3   2.11     313.1     58 A57-M2-B71     3     2.75     383.2
    11 A53-M1-B62     3   2.4     373.2     59 A60-M2-B71     3     3.05     413.2
    12 A54-M2-B62     3   2.62     431.2     60 A61-M2-B71     3     1.54     412.2
    13 A50-M1-B63     3   2.72     351.2     61 A62-M2-B71     3     2.63     357.2
    14 A50-M2-B63     3   2.72     351.2     62 A50-M2-B72     3     2.51     317.2
    15 A51-M1-B63     3   2.64     403.2     63 A51-M1-B72     3     2.45     369.2
    16 A52-M1-B63     3   2.22     297.1     64 A52-M1-B72     3     1.97     263.1
    17 A53-M1-B63     3   2.5     357.2     65 A53-M1-B72     3     2.29     323.2
    18 A51-M1-B64     3   2.73     423.1     66 A54-M2-B72     3     2.59     381.2
    19 A52-M1-B64     3   2.34     317.1     67 A55-M2-B72     3     1.83     334.2
    20 A53-M1-B64     3   2.59     377.1     68 A57-M2-B72     3     2.73     331.2
    21 A50-M2-B65     3   3.05     413.2     69 A60-M2-B72     3     3.05     361.3
    22 A51-M1-B65     3   2.9     465.2     70 A61-M2-B72     3     1.43     360.5
    23 A52-M1-B65     3   2.57     359.1     71 A50-M2-B73     3     2.85     391.1
    24 A53-M1-B65     3   2.78     419.2     72 A54-M2-B73     3     2.79     455.2
    25 A62-M2-B65     3   3.05     401.2     73 A50-M2-B74     3     2.67     397.2
    26 A50-M2-B66     3   2.54     379.2     74 A50-M1-B74     3     2.63     397.2
    27 A51-M1-B66     3   2.45     431.2     75 A51-M1-B74     3     2.57     449.2
    28 A52-M1-B66     3   1.99     325.1     76 A52-M1-B74     3     2.17     343.1
    29 A53-M1-B66     3   2.32     385.2     77 A53-M1-B74     3     2.44     403.2
    30 A59-M2-B66     3   2.55     421.1     78 A60-M2-B74     3     3.14     441.2
    31 A50-M2-B67     3   2.58     365.2     79 A51-M1-B75     3     2.67     435.1
    32 A51-M1-B67     3   2.5     417.1     80 A52-M1-B75     3     2.28     329.1
    33 A52-M1-B67     3   2.03     311.1     81 A53-M1-B75     3     2.52     389.1
    34 A53-M1-B67     3   2.35     371.1     82 A51-M1-B76     3     2.78     457.1
    35 A60-M2-B67     3   3.09     409.2     83 A52-M1-B76     3     2.43     351.1
    36 A50-M2-B68     3   2.35     303.2     84 A53-M1-B76     3     2.66     411.1
    37 A51-M1-B68     3   2.32     355.2     85 A52-M1-B77     3     2.21     301.1
    38 A52-M1-B68     3   1.76     249.1     86 A53-M1-B77     3     2.48     361.1
    39 A53-M1-B68     3   2.16     309.2     87 A51-M1-B78     3     2.55     417.2
    40 A57-M2-B68     3   2.58     317.2     88 A53-M1-B78     3     2.4     371.2
    41 A62-M2-B68     3   2.37     291.2     89 A51-M1-B79     3     2.5     419.2
    42 A50-M2-B69     3   2.84     365.2     90 A52-M1-B79     3     2.07     313.1
    43 A51-M1-B69     3   2.75     417.2     91 A53-M1-B79     3     2.35     373.2
    44 A52-M1-B69     3   2.35     311.1     92 A52-M1-B80     3     2.08     327.1
    45 A53-M1-B69     3   2.61     371.2     93 A53-M1-B80     3     2.35     387.1
    46 A61-M2-B69     3   1.71     408.2     94 A52-M1-B81     3     2.16     341.1
    47 A50-M2-B70     3   2.77     403.2     95 A53-M1-B81     3     2.43     401.2
    48 A57-M2-B70     3   2.95     417.2

Claims (44)

1.一种用于治疗由蛋白激酶活性改变导致的疾病和/或与蛋白激酶活性改变有关的疾病的方法，所述方法包括给需要所述方法的哺乳动物施用有效量的式(I)代表的氨基吲唑衍生物或其药学上可接受的盐
Figure A028185980002C1
其中
R选自-NHR′、-NR′R″、-NHCOR′、-NHCONHR′、-NHCONR′R″、-NHSO2R′或-NHCOOR′，其中R′和R″各自独立地为选自以下的任选进一步被取代的基团：直链或支链C1-C6烷基、C2-C6链烯基或炔基、C3-C6环烷基或环烷基C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元杂环基或杂环基C1-C6烷基；或者R为下式(II)的苯二甲酰亚氨基，
任何R1，如果存在的话，在吲唑环的5位或6位，并代表如以上关于R′或R″所述的任选进一步被取代的基团；
m为0或1。
2.权利要求1的方法，其中所述的由蛋白激酶活性改变导致的疾病和/或与蛋白激酶活性改变有关的疾病是选自以下的细胞增殖疾病：癌、阿尔茨海默氏病、病毒感染、自身免疫疾病和神经变性疾病。
3.权利要求2的方法，其中所述的癌选自癌症、鳞状细胞癌、淋巴或骨髓系统造血肿瘤、间充质源肿瘤、中枢和外周神经系统肿瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角质黄色瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
4.权利要求1的方法，其中所述的细胞增殖疾病选自良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、牛皮癣、与动脉粥样硬化有关的血管平滑细胞增殖、肺纤维化、关节炎肾小球性肾炎和术后狭窄与再狭窄。
5.权利要求1的方法，所述方法提供肿瘤血管生成和转移抑制作用。
6.权利要求1的方法，所述方法还包括使需要所述方法的哺乳动物接受与至少一种细胞抑制药物或细胞毒性药物联合的放射治疗或化学治疗方案。
7.权利要求1的方法，其中需要所述方法的哺乳动物是人。
8.一种抑制蛋白激酶活性的方法，所述方法包括使该激酶与有效量的如权利要求1定义的式(I)的化合物接触。
9.一种式(I)代表的氨基吲唑衍生物或其药学上可接受的盐
Figure A028185980004C1
其中
R选自-NHR′、-NR′R″、-NHCOR′、-NHCONHR′、-NHCONR′R″、-NHSO2R′或-NHCOOR′，其中R′和R″各自独立地为选自以下的任选进一步被取代的基团：直链或支链C1-C6烷基、C2-C6链烯基或炔基、C3-C6环烷基或环烷基C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元杂环基或杂环基C1-C6烷基；或者R为下式(II)的苯二甲酰亚氨基，
任何R1，如果存在的话，在吲唑环的5位或6位，并代表如以上关于R′或R″所述的任选进一步被取代的基团；
m为0或1；
附带条件是：
a)如果R为-NHCOR′而m为0，则R′不为甲基、正丙基、苄基、2，2-二苯基乙基、3，5-二甲基-异噁唑-4-基、2-(吗啉-4-基)乙基或者任选被氯、羟基、甲基、硝基或氨基取代的苯基；
b)如果吲唑在5位或6位被甲氧基取代，则R不为3-(N，N-二乙基氨基)丙基氨基、3-[(3-甲基)吗啉-4-基]丙基氨基或1-羟基-2-甲基-2-丙基氨基；
c)排除化合物3-苯二甲酰亚氨基-吲唑。
10.根据权利要求9的式(I)的化合物，其中R为基团-NHR′或-NR′R″，并且R′、R″、R1和m如权利要求9定义。
11.根据权利要求10的式(I)的化合物，其中m为1，而且R1、R′和R″各自独立地选自C2-C6链烯基、C3-C6炔基、芳基、芳基C1-C6烷基、具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5或7元杂环基或杂环基C1-C6烷基。
12.根据权利要求9的式(I)的化合物，其中R为基团-NHCOR′，并且R′、R1和m如权利要求9定义。
13.根据权利要求12的式(I)的化合物，其中m为1，而且R1和R′各自独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基或环烷基C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5或7元杂环基或杂环基C1-C6烷基。
14.根据权利要求9的式(I)的化合物，其中R为基团-NHCONHR′或-NHCONR′R″，并且R′、R″、R1和m如权利要求9定义。
15.根据权利要求14的式(I)的化合物，其中m为1，而且R1、R′和R″各自独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基或环烷基C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5或7元杂环基或杂环基C1-C6烷基。
16.根据权利要求9的式(I)的化合物，其中R为基团-NHSO2R′，而且R′、R1和m如权利要求9定义。
17.根据权利要求16的式(I)的化合物，其中m为1，而且R1和R′各自独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基或环烷基C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5或7元杂环基或杂环基C1-C6烷基。
18.根据权利要求9的式(I)的化合物，其中R为基团-NHCOOR′，而且R′、R1和m如权利要求9定义。
19.根据权利要求18的式(I)的化合物，其中m为1，而且R1和R′各自独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基或环烷基C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5或7元杂环基或杂环基C1-C6烷基。
20.根据权利要求9的式(I)的化合物，其中R为式(II)的苯二甲酰亚氨基，并且R1和m如权利要求9定义。
21.根据权利要求20的式(I)的化合物，其中m为1，而且R1选自C2-C6链烯基、C3-C6炔基、芳基、芳基C1-C6烷基、具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5或7元杂环基或杂环基C1-C6烷基。
22.如权利要求9定义的式(I)的化合物，所述化合物任选为药学上可接受的盐的形式，选自：
1)2-({3-[(苯胺基羰基)氨基]-1H-吲唑-5-基}氧)丁酸甲酯；
2)N-苄基-N′-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑-3-基]脲；
3)2-[(3-{[(苄基氨基)羰基]氨基}-1H-吲唑-5-基)氧]丁酸甲酯；
4)N-异丙基-N′-{5-[(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)氧]-1H-吲唑-3-基}脲；
5)2-[(3-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-1H-吲唑-5-基)氧]-N-苯基丙酰胺；
6)2-[(3-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-1H-吲唑-5-基)氧]丁酸甲酯；
7)N-异丙基-N′-{5-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基}脲；
8)N-[5-(丁-3-炔基氧)-1H-吲唑-3-基]-N′-异丙基脲；
9)2-({3-[(3-苯基丙酰基)氨基]-1H-吲唑-5-基}氧)]丁酸甲酯；
10)N-{5-[(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)氧]-1H-吲唑-3-基}环丙烷甲酰胺；
11)2-({3-[(环丙基羰基)氨基]-1H-吲唑-5-基}氧)]丁酸甲酯；
12)2-(4-叔丁基苯氧基)-N-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑-3-基]乙酰胺；
13)2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吲唑-3-基]乙酰胺；
14)2-[(3-{[(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基}-1H-吲唑-5-基)氧]丁酸甲酯；
15)N-异丙基-N′-{6-[(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)氧]-1H-吲唑-3-基}脲；
16)N-{6-[(2-甲基苄基)氧]-1H-吲唑-3-基}环丙烷甲酰胺；
17)N-{6-[(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)氧]-1H-吲唑-3-基}环丙烷甲酰胺；
18)2-({3-[(环丙基羰基)氨基]-1H-吲唑-6-基}氧)丁酸甲酯；
19)2-(3-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-1H-吲唑-6-基}氧)丁酸甲酯；
20)N-苄基-N′-(5-羟基-2H-吲唑-3-基)脲；
21)N-(5-羟基-2H-吲唑-3-基)-N′-异丙基脲；
22)2-(4-叔丁基苯氧基)-N-(5-羟基-2H-吲唑-3-基)乙酰胺；
23)N-(5-羟基-2H-吲唑-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
24)N-(6-羟基-2H-吲唑-3-基)-N′-苯基脲；
25)N-(6-羟基-2H-吲唑-3-基)-3-苯基丙酰胺；
26)N-(6-羟基-2H-吲唑-3-基)环丙烷甲酰胺。
23.一种用于制备如权利要求9定义的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的方法，其中R如权利要求9定义，但不为式(II)的苯二甲酰亚氨基，所述方法包括：
a)在酸性条件下使式(III)的2-氨基-苄腈衍生物
Figure A028185980008C1
其中m如权利要求9定义，且R_如果存在的话为甲基或苄基；与亚硝酸钠在氯化亚锡存在下反应得到式(IV)的化合物
b)使式(IV)的化合物与邻苯二甲酸酐反应得到式(V)的化合物
c)使式(V)的化合物与适宜的醚裂解试剂反应得到对应的式(VI)的羟基衍生物
d)使式(VI)的化合物与适宜的甲硅烷化试剂(Riv)3SiZ反应得到式(VII)的化合物，其中各Riv相同或不同，为直链或支链C1-C4烷基，并且Z为卤原子，
Figure A028185980009C2
e)使式(VII)的化合物与适宜的吲唑氮保护剂反应或可选择担载在适宜的聚合树脂上，得到式(VIII)的化合物，
其中Q为以上的保护基或者代表载体树脂；
f)使式(VIII)的化合物与肼一水合物反应得到式(IX)的化合物，
Figure A028185980010C1
并使式(IX)的化合物根据以下步骤g.1)或g.2)中的任一步骤进行反应；
g.1)与适宜的式R′-Z(X)、R′-COZ(XI)、R′-NCO(XII)、R′-SO2Z(XIII)或R′OCOZ(XIV)的试剂反应，其中R′如权利要求9定义，并且Z代表卤原子或适宜的离去基团，从而得到对应的式(XV)的化合物
Figure A028185980010C2
其中R为基团-NHR′、-NHCOR′、-NHCONHR′、-NHSO2R′或-NHCOOR′，而且如果需要的话，使R为-NHR′或-NHCONHR′基团的化合物与下式的化合物反应，
R″Z(XVI)
其中R″如权利要求9定义，而Z如以上定义，从而得到式(XV)的化合物，其中R为基团-NR′R″或-NHCONR′R″；
g.2)与式(XVII)的化合物
R′R″NH           (XVII)
其中R′和R″如以上定义，在4-硝基苯基氯甲酸酯存在下反应从而得到对应的式(XV)的化合物，其中R为基团-NHCONR′R″；
h)使任何以上式(XV)的化合物与四丁基氟化铵反应得到式(XVIII)的化合物
Figure A028185980011C1
i)使式(XVIII)的化合物与下式的衍生物反应，
R1-Z               (XIX)
其中R1如权利要求9定义，并且Z为卤原子、适宜的离去基团或羟基，从而得到式(XX)的化合物；
Figure A028185980011C2
j)将式(XX)的化合物脱保护，或者可选择地将聚合树脂裂解以得到目标式(I)的化合物，而且如果需要的话，将它转化成另一种式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐。
24.权利要求23的方法，其中式(III)的化合物为2-氨基-4-甲氧基-苄腈或2-氨基-5-苄氧基-苄腈。
25.权利要求23的方法，其中步骤a)在盐酸存在下完成。
26.权利要求23的方法，其中在步骤d)中，甲硅烷化试剂为叔丁基-二甲基-甲硅烷基氯化物。
27.权利要求23的方法，其中在步骤e)中，式(VII)的吲唑衍生物担载在氯-三苯甲基氯化物聚合树脂上。
28.一种用于制备如权利要求9定义并且其中的R为式(II)的苯二甲酰亚氨基的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使如权利要求23定义的式(VIII)的化合物根据权利要求23的方法中的步骤h)、i)和j)进行反应。
29.如权利要求9定义的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，它例如可以通过组合化学技术，根据以上权利要求23的方法，通过以下步骤得到：首先使式(IXa)的化合物与每一种如表I所述的式(X)的化合物反应得到多数式(XVa)的化合物，
Figure A028185980012C1
然后使各种式(XVa)的衍生物与四丁基氟化铵根据所述方法的步骤h)进行反应，随后与每一种如表II或III所述的式(XIX)的衍生物反应，接着根据所述方法的步骤j)进行操作。
30.如权利要求9定义的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，它例如可以通过组合的化学技术，根据权利要求23的方法，通过以下步骤得到：首先使式(IXb)的化合物与每一种如表I所述的式(X)的化合物反应得到多数式(XVa)的化合物，
然后使各种式(XVb)的衍生物与四丁基氟化铵根据所述方法的步骤h)进行反应，随后与每一种如表II或III所述的式(XIX)的衍生物反应，接着根据所述方法的步骤j)进行操作。
31.如权利要求9定义的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，它例如可以通过组合的化学技术，根据权利要求23的方法，通过以下步骤得到：首先使式(IXa)的化合物与每一种如表IV所述的式(XI)的化合物反应得到多数式(XVc)的化合物，
Figure A028185980014C1
然后使每一种式(XVc)的衍生物与四丁基氟化铵根据所述方法的步骤h)进行反应，随后与每一种如表II或III所述的式(XIX)的衍生物反应，接着根据所述方法的步骤j)进行操作。
32.如权利要求9定义的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，它例如可以通过组合的化学技术，根据权利要求23的方法，通过以下步骤得到：首先使式(IXb)的化合物与每一种如表IV所述的式(XI)的化合物反应得到多数式(XVd)的化合物，
Figure A028185980014C2
然后使每一种式(XVd)的衍生物与四丁基氟化铵根据所述方法的步骤h)进行反应，随后与每一种如表II或III所述的式(XIX)的衍生物反应，接着根据所述方法的步骤j)进行操作。
33.如权利要求9定义的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，它例如可以通过组合的化学技术，根据权利要求23的方法，通过以下步骤得到：首先使式(IXa)的化合物与每一种如表V所述的式(XII)的化合物反应得到多数式(XVe)的化合物，
然后使每一种式(XVe)的衍生物与四丁基氟化铵根据所述方法的步骤h)进行反应，随后与每一种如表II或III所述的式(XIX)的衍生物反应，接着根据所述方法的步骤j)进行操作。
34.如权利要求9定义的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，它例如可以通过组合的化学技术，根据权利要求23的方法，通过以下步骤得到：首先使式(IXb)的化合物与每一种如表V所述的式(XII)的化合物反应得到多数式(XVf)的化合物，
然后使每一种式(XVf)的衍生物与四丁基氟化铵根据所述方法的步骤h)进行反应，随后与每一种如表II或III所述的式(XIX)的衍生物反应，接着根据所述方法的步骤j)进行操作。
35.如权利要求9定义的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，它例如可以通过组合的化学技术，根据权利要求23的方法，通过以下步骤得到：首先使式(IXa)的化合物与每一种如表VI所述的式(XIII)的化合物反应得到多数式(XVg)的化合物，
Figure A028185980016C2
然后使每一种式(XVg)的衍生物与四丁基氟化铵根据所述方法的步骤h)进行反应，随后与每一种如表II或III所述的式(XIX)的衍生物反应，接着根据所述方法的步骤j)进行操作。
36.如权利要求9定义的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，它例如可以通过组合的化学技术，根据权利要求23的方法，通过以下步骤得到：首先使式(IXb)的化合物与每一种如表VI所述的式(XIII)的化合物反应得到多数式(XVh)的化合物，
Figure A028185980017C1
然后使每一种式(XVh)的衍生物与四丁基氟化铵根据所述方法的步骤h)进行反应，随后与每一种如表II或III所述的式(XIX)的衍生物反应，接着根据所述方法的步骤j)进行操作。
37.二种或多种式(I)代表的氨基吲唑衍生物或其药学上可接受的盐的库，
其中
R选自-NHR′、-NR′R″、-NHCOR′、-NHCONHR′、-NHCONR′R″、-NHSO2R′或-NHCOOR′，其中R′和R″各自独立地为选自以下的任选进一步被取代的基团：直链或支链C1-C6烷基、C2-C6链烯基或炔基、C3-C6环烷基或环烷基C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元杂环基或杂环基C1-C6烷基；或者R为下式(II)的苯二甲酰亚氨基，
Figure A028185980018C2
任何R1，如果存在的话，在吲唑环的5位或6位，并代表如以上关于R′或R″所述的任选进一步被取代的基团；
m为0或1。
38.一种特定的式(I)的化合物，所述化合物任选为药学上可接受的盐的形式，如表IX-XVI之任一表所定义。
39.一种包含有效量的如权利要求9定义的式(I)的氨基吲唑和至少一种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂的药物组合物。
40.根据权利要求39的药物组合物，所述组合物还包含一种或多种化学治疗剂作为组合制剂以同时、单独或连续地用于抗癌治疗。
41.一种包含权利要求9的化合物或如权利要求39定义的其药物组合物和一种或多种化学治疗剂的产品或试剂盒，其作为一种组合制剂以同时、单独或连续地用于抗癌治疗。
42.如权利要求9定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用作药物。
43.如权利要求9定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗由蛋白激酶活性改变导致的疾病和/或与蛋白激酶活性改变有关的疾病的药物的用途。
44.根据权利要求43的用于治疗肿瘤的用途。
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