JPS60172969A - インダゾ−ル誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、治療掌上新規かつ有用な、一般式（１１）で
表わされるインダゾール誘導体（式中、ｎは１から６の
整数でおＣ１Ｑは水素原子、低級アルキ低級アルキル基
またはフェニル基であるか、もしくはＲ１，几２のうち
一方が水素原子、もう一方が低級アルキル基まだはフェ
ニル基である。環式の場合は、窒素原子とともに５個も
しくは６個の炭素原子を有する飽和複素環、または窒素
原子の他に酸素原子またはイオウ原子とともに４個の炭
素原子を有する飽和複素環である。）の製造法に関する
ものである。

一般式（１りで表わされる化合物は、炎症状態を軽減し
、酸性非ステロイｒ系抗炎症薬の消化管の潰瘍形成性副
作用を抑制する能力を有する点で特に１曲イ直がある。

従来、一般式（ｎ）で表わされるインダゾール誘導体は
、側鎖に対応する臭化物（一般式（ホ）、式中、ｎ　、
　Ｒ１，ＩＬ２は一般式（ＩＮ）と同様である。）によ
る、３−アミノインダゾール誘導体（一般式（財）。式
中、Ｑは一般式（Ｕ）と同様である。）のアルキル化反
応を経て合成されていだが、副生成物として一般式（１
均で表わされる化合物（式中、ｎ　＋　Ｑ　＋　”１　
＋　ＩＩＬ２は一般式（ｎ）と同様である。）も生成し
く生成比は一般式（■）ニ一般式（ｎ’）　＃３　：　
１１、かつ、両者の分離精製は非常に困難であった（特
開５７−５４１７５、式１） （式１） 本発明者らは上記の如き問題点につき鋭意検討した結末
、出発原料としてチオアミド誘導体を使用し、かつ還元
手段として′１解還元を用いることにより、＾収率で、
しかも副生成物なしに目的物を得られることを見い出し
、本発明を完成した。

本発明はかかる知見に基づいたもので、副生成物もなく
、高収率で一般式（１１）で示すインダゾール誘導体の
製造法を提供することを目的としている。

すなわち、上記目的を達成した本発明のインダゾールめ
導体の製造法は、一般式（１）（式中、ｎは１／ハら６
の整数であり、（０，は水素原子、低級アルキル基、フ
ェニル基、アルコキシ基、フェノキシ基、〕・ロゲケン
子またはγミノ基であル基でめるか、もしくは几ｌ、几
２のうち一方が水素原子、もう一方が低級アルキル基ま
たはフェニル基である。環式の場合は、窒素原子ととも
に５個もしくは６個の炭素原子を有する飽和複素環、ま
たは窒素原子の他に酸素原子またはイメウ原子とともに
４個の炭素原子を有する飽和複素環である。）を、溶媒
の存在下で電極還元し、一般式（■）（式中、’　＋　
Ｑ　＋　Ｊ＋　ｔｔｚは一般式（すと同様である。）、
のインダゾール誘導体を製造することを％徴としている
。

ちなみに、本発明者らの知見によれば、出発原料として
対応するアミド訪導体を選択し、その電極還元を試みて
もじゅうぶんではない。一方、チオアミド誘導体を別法
で還元しても、比較例（式２）に示すように満足いく収
率は得られず（ＩＩ）の収率４１兄、本発明の目的は達
成されない（式２）。

（式２） 次に本発明の実施の態様を詳述する。

まず、出発原料となるチオアミ）４誘導体（一般式（■
））は、新規な化学物質であり、下記の如く２通りの方
法で入手できる。

ｎ　＝　２の場合は、一般式ＧＶ）（式中、Ｑは一般式
（１）と同様である。）とアクリル酸エチルを反応させ
て一般式（■の化合２力を得（式３）、これに用させた
後玉硫化リンで処理することにより得ることができた。

（式４） （式３） Ｐ、Ｓ。

（式４） ここで、一般式（資）で示される３−アミメインダゾー
ル＠導体は、Ｕ、　Ｂ、　Ｋｗａｒｔｌｅｒ　ｅｔ、　
ａｌ、　、　Ｊ、　Ａｍ。

Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　６５　、１８０４（１９４３
）に記載されている方法に従い、以前に検討されている
一般的合成法によって容易に製造される。また、一般式
（転）とアクリル酸エチルの反応はＨｏ１ｌｅｙ　ｅｔ
、　ａｌ、　、　Ｊ、　ＡｍＯｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、
　７１　、２１２４　（１９４９）、Ｈ＜７．すと一般
式（■の反応は０．Ｆ、Ｉ−１，ＡＩＩｅｎ　ｅＬ　ａ
ｌ、　ｏｒｇ、　Ｓｙｎ、、　Ｕｏｌｌ。

ｖｏｌ、　ｐＪ　、　８０（１９６３）、一般式■の五
トイこ化リンとの処理はに、１ｕｄｌｅｒ、　Ｋ　、　
Ａｎｎ　、　４３１　、１８７　（１９２３）に各々記
載されている方法に従った。

またｎ　＝　２以外の場曾一般式夏の別途合成法として
次の方法がある。

導体■を得た（式５）。これと一般式■の化合物を反応
させて （式５） これと一般式（財）の化合物を反応させてアミｒ誘導体
（一般式（１１０を１＋ｊ　、さらに五硫化リンと処理
することによって、一般式■へと導くことができた（弐
６）。

（弐６） Ｎ、０．Ｖ、Ｓｏｎｎｌａｇ、　Ｏｈｅｍ、Ｒｅｖ、、
　５２　、２３７（１９５３）、一般式（転）の化合物
とアミｒ誘導体■の反応は、ＷｉｌｌｓｅｎｅＬ　ａｌ
、、　ｏｒｙ、　ｓｙｎ、、　Ｃａ１１．　ｖｏｌ、　
１　、１０２（１９４１）に記載されている方法に従っ
た。

このようにして容易に得られた出発化合物（１）を溶媒
の存在下で電極還元することにより、一般式（Ｈ）で表
わされるインダゾール訪導体を得ることができる（式７
）。

（式７） 電極還元は、一般的に用いられている手法に従って行う
が、出発原料のチオアミド誘導体が固体であるため、溶
媒は必ず必資である。

本発明において、電流密度は１．２５〜５ＯＡ、／ｄｍ
”の範囲が望ましいが、Ｉ　５　Ａ／ｄｍ２以上の場合
は、生成したインダゾール誘導体（一般式（ｎ））の分
解も同時に若干進行する。従つ′〔，１，２５〜１２．
５　ｋ／ｄｍミその中でも１．２５〜５　、　ＯＡ／ｄ
　ｍＺの範囲で行うことが最も望ましい。

また、系中に支持電解質が共存しない場合でも反応は進
行するが、副生成物が生成してしまうため、支゛持１ｋ
Ｌ解質共存下での反応が望ましい。支持電解質は、有機
化合物系、無機化合物系いずれでもよい。

無機化合物系支持電解質を用いた場合、先に述べたチオ
アミド誘導体（一般式（１））の溶解性の問題から、有
機化合物系支持電解質を用いた場合に比べていずれも収
率は低下する。しかし、無機化合物系の中でも、ハロゲ
ン化物、硝敵塩、硫酸塩を用いた場合にはある程度の収
率で目的物を得ることができる。たとえば、環化リチウ
ム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化リチウム、臭
化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化
ナトリウム、ヨヮ化カリウム、硝酸ナトリウム、硝酸カ
リウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、塩化カルシウ
ムなどが望ましい。

一般式（１）の水溶液への溶解性２増大させるためには
有機化合物系の方が望ましい。その中でも第四級アンモ
ニウム塩水溶液を用いた場合、顕著な効果が見られる。

たとえば、硫酸メチルテトラメチルアンモニウム、硫酸
エチルテトラエチルアンモニウム、フッ化テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム、硫酸エチルエチルトリーｎ−ブチ
ルアンモニウム、硫酸ビステトンエチルアンモニウム、
水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、水酸化Ｎ　−
ベンノルトリメチルアンモニクム、臭化テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニクム、な
どが実用的であるが、そ扛らの中でも、立体的にこみ合
いの少ない、より小さなアルキル基を鳴する第四級アン
モニウム頃化合物を用いた場合、目的物であるインダゾ
ール誘導体（一般式（■））の収率は大きく向上する。

反応温度は、５〜９５℃の範囲が望ましいが、収率の点
で、１０〜４０℃の範囲が最も望ましい。

また電極として、鉛、カドミウム、水銀のいずれを用い
ても目的とするインダゾール誘導体（一般式（■））が
４４）られるが、収率の点で鉛が最も望ましい。

Ｗ　応ｍ　Ｈについては、ジビニルベンゼン−スチレン
−ブタジェン共重合ポリマーをスルホン化して得られた
陽イオン父換膜などの隔膜で陽極と陰極をし切って反応
を行うが、その際、陽極溶媒は１０〜８０Ｖ／Ｖ％の無
機酸水溶液が望ましい。さらに１０〜３０Ｖ／Ｖ％の無
機酸水浴液、たとえば硫酸、塩酸が最も望せしい。陰極
溶媒としては、一般式（１）で表わされるチオアミド誘
導体が塩基性を有するため、３〜８０Ｖ／Ｖ％の硫酸、
塩酸などの無機酸水溶液が望ましい。さらに、副生成物
の生成による収率低下を避けるうえで、５〜２０　Ｖ　
／Ｖ％の無機酸水溶液が最も望ましい。これら無機酸水
溶液にジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
酢酸、メタノール、エタノール、ジメチルアセトアミド
、ゾロノゼノ・−ル、ｎ−ブタノールなどの極性有機溶
媒が共存しても反応は進行する。

また、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノールと水の
混合溶媒中、つまり中性溶媒中でも反応は進行する。

以上、本発明により、治療宇土有用なインダゾール誘導
体を高収率、かつ副生成物なしで得ることができ、さら
に、低コスト、安定性及び取扱い易さの点から、工業規
模的生産への適用がしゆうぶん期待さｎる。

また、本法により合成された新規インダゾール誘導体と
しては、たとえば次のようなものを挙げることができる
。

１）　３−（３−（２，６−ジメチルピペリジノ）−ゾ
ロビルアミン〕イングゾール ＋１）３−（３−ジエチルアミノゾロビルアミノ）イン
ダゾール １ｉ１）３−（ａ−モルホリノプロピルアミノ）インダ
ゾール ＋Ｖ）３−（２−ピペリジノエチルアミノ）インダゾー
ル Ｖ）３−（６−ピペリジノへキシルアミノ）インダゾー
ル Ｖｌ）３−（３−ジエチルアミノゾロビルアミノ）−５
−クロロインダゾール ｖｉｉ）ａ−（２−ジエチルアミノゾロビルアミノ）−
５−メチルインダゾール ｖｉ＋＋）　３−（３−モルホリノゾロビルアミン）−
５−フェニルインダゾール １ｘ）ａ　−（３−ジエチルアミノゾロビルアミノ）−
５−メトキシインダゾール Ｘ）３−（７−モルホリノゾロルアミン）インダゾール ＸＤ３−（７−ジニチルアミノヘプチルアミン）−５−
クロロインダゾール ｘｉｉ）３−（６−ピペリジノへキシルアミノ）−５−
エチルインダゾール ｘｎｉ）　３−　（４−ピペリジノエチルアミノ）イン
ダゾール 次に実施例により本発明をさらに評細に説明するが、本
発明はこれらによって限定されるものではない。

〈実施例１〉 反応装置に関しては、電解槽は容量ＬｏｏｍｌのＨＷセ
ル、電極は鉛（４ｃＩｎ”）、陽極溶媒は２０Ｖ／Ｖ％
硫酸、隔膜はジビニルベンゼン−スチレン−ブタジェン
共重合ポリマーをスルホン化して得ら扛だ陽イオン交換
膜を用いた。

陰極側反応容器に３−（３−（２，６−ジメチルピペリ
ジノ）−３−チオゾロピオニルアミノ〕インダゾール０
．３８ｆ、濃硫酸２．５ｍｌを加え、溶けるまで攪拌し
た。

水４７．５ｒｍ、硫酸エチルテトラエチルアンモニウム
水溶液（２４、５Ｗ／Ｗ％）２０ゴを加え、１４時間、
反応温度２７〜３０℃、電流密度２　、５　Ａ／ｄ　ｍ
２により電極還元を行った。

反応液を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調Ｍした
後、クロロホルム６０ｍ１で３回抽出した。

クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下溶媒を貿去すると、３−（３−（２，６−ジメチルピ
ペリジノ）プロピルアミンクインダゾール０．３１１の
白色結晶を得た（収、４９６．０％）。

ＩＲ４ＫＢｒ、ｃｙｎ’）　：　３３１０，３２１０，
３０３０，１６３０゜１５５０　。

ＮＭＲ（ＵＤＯＩｓ　、　δ　）　：　１．２ｏ（ｄ　
、６１１）　、　１．３９（口＋　、６Ｈ）２．３０　
（ｍ　、　２１（）　、　２．８０（ｍ　、　２１４）
　、　３．８０（ｑ、２Ｉｌ）４．２３　（ｔ　、　２
Ｈ）　、　７．２０　（ｍ　、　４Ｈ）Ｍ、Ｓ、（ｍ／
ｅ）　’、　２８６（Ｍ”）　、　１．７４　、１４６
　、１３２　、１１２元素分析値（％） 理論値　実測値 ０　：　７１．２９　７１．３６ Ｈ：　９．１５　９．３１ Ｎ　：　１９．５６　１９．４９ 〈実施例２〜８〉 電流密度を５０〜１．２５　Ａ／ｄｍ２の範囲で変化さ
せる以外は実施例１と全く同様にして、３−（３−（２
，６−ジメチルピペリジノ）−３−チオゾロビ嵜オニル
アミノ）〕インダゾールの電極還元を行い、以下に示す
ような収率で３−（３−（２゜６、−ツメチルピペリジ
ノ）プロピルアミノコインダゾールを得た。結果を表１
に示した。

以下余白 表　１ 〈実施例９〜１８〉 ・　支持電解質を用いないか、あるいは他種類の有機系
、無機系支持電解質を用いる以外は実施例１と全く同様
にして、ａ−（３−（２，６−シメチルピベリジノ〕−
３−チオゾロピオニルアミノ〕インダゾールの電極還元
を行い、以下に示すような収率で３−Ｃａ　−（２、６
−）メチルピペリジノ）プロピルアミン〕インダゾール
を得り。結果を光２に示した。

表　２ 〈実施例１９〜２１＞ 反応温度を５〜９５℃の範囲で変化させる以外は、実施
例１と全く同様にして、３−（３−（２，６−クメチル
ピペリジノ）−３−チオプロピオニルアミノコインダゾ
ールの電極還元を行い。以下に示すような収率で３−（
３−（２，６−シメチルビー’？　１Ｊ　ジノ）プロピ
ルアミン〕インダゾールを得た。結果を表３に示しだ（
表３）。

衣　３ 〈実施例２２〜２９〉 １　陰極溶媒を種々変化させる以外は、実施例１と全く
同様にして３−（３−（２，６−シメチルビペリジノ）
−３−チオプロピオニルアミノコインダゾールの電極還
元を行い、以下に示すような収率で３−〔３−（２，６
−ノメチルビペリジノ）プロピルアミ／〕インダゾール
を侍た。結果を表４に示した。

以下余白 表　４ 〈実施例３０〜３４〉 反応原料として他のチオアミドを用いる以外は実施例１
と全く同様にして電極還元を行い、以下に示すような収
率でそれぞれ対応するインダゾール誘導体を得た。結果
を表５に示した。

以ト余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｈ（１ （式中、ｎは１から６の整数であり、Ｑは水素原子、低
   級アルキル基、フェニル基、アルコキシ基、フェノキシ
   基、ハロゲン原子またはアミ剪、几、はともに水素原子
   、低級アルキル基またはフェニル基であるか、もしくは
   几１＋Ｒ２のうち一方が水素原子、もう一方が低級アル
   キル基またはフェニル基である。環式の場合は、蟹素原
   子とともに５個もしくは６個の炭素原子を有する飽和複
   素環、または窒素原子の他に酸素原子またはイオウ原子
   とともに４個の炭素原子を有する飽和複素環である。）
   を、溶媒の存在下で電極還元し、一般式（ＩＩ） Ｈ（１１） （式中、”ＩＱ＋南、鳥は一般式（りと同様であ、る。 ）のインダゾール誘導体を製造する方法である。