DE2458965C3

DE2458965C3 - 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2458965C3
Application number: DE2458965A
Authority: DE
Inventors: Friedrich Prof. Dr. Hoffmeister; Erich Dr. 5047 Odenthal Klauke; Karl Heinrich Dr. 5670 Opladen Mayer; Siegfried Prof. Dr. 5090 Leverkusen Petersen; Wolfgang Dr. Wuttke
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1974-12-13
Filing date: 1974-12-13
Publication date: 1979-10-11
Also published as: JPS5182266A; ATA939775A; BE836528A; CH622250A5; IL48642A; DE2458965B2; GB1490306A; DE2458965A1; HK52580A; KE3078A; NO145382C; FR2293928A1; SE7513990L; HU173557B; NO754024L; DD125484A5; ZA757777B; US4051252A; LU73993A1; DK137082B

Description

in welchen

für Alkoxy. Alkylamino oder Diulkylamino mit jeweils I bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alko\\- und Alk\ !gruppen steht.

NH,

R²-

NH

la)

in welcher

R- die in Anspruch I angesehene Bedeutung hat. mil Knhlensäure-Derivalen tier Formel

Y CO X Hill

in weicher

Y' für den Rest OR' oder den Rest

Mehl, wobei

R für Wasserstoff oder Methyl steht,

R¹ für Wasserstoff, Methyl oder Formyl sieht und R² für I oder 2 Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxyearbonyl und Alkoxyearboirylamino steht, wobei die genannten Alkyl- und Alkoxy gruppen jeweils I oder 2 KohlenstofTutome enthalten, oder für einen Cyano- oder Nitroresl steht.

2.3-Amino-indazol-N-earbonsäure-Derivate der Formeln Ia und Ib in Anspruch I, in welcher

Y, R und R' die in Anspruch 1 ange^-cene Bedeutung besitzen und
R² für einen Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff. Halogen und Trilluormethyl steht.

3. 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate der Formeln Ia und Ih in Anspruch 1. in welcher

Y für Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.

R und R¹ für Wasserstoff oder Methyl steht, und R² für Chlor oder Trifluormethyl steht.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, dall man 3-Ainino-inda/olc der tautomercn Funnel

NH,

R--r

NH

(b)

R-'. R⁴. R⁵ jeweils Alkyl mit I bi.-. 4 Koh'enstoiT-

atomen bedeutet und
X Pur Halogen steht, oder, für ds:η Fall, dal.! V für OR' sieht, für den Rest O (OOR ⁽ sieht, oder

X und Y' gemeinsam für eine ! .iiidgruppe der Formel NR" steht, wobei R'' niederes Alkyl bedeutet.

in Gegenwart von inerten organischen I.ösungs- \ermittlern und gegebenenfalls in Gegenwart von S;i irebinderii umset/t und anschließend gegebenenfalls die Aminogruppe in 3-Position mit Ameisensäure formyliert oder mil l-'ormalilchyd in Gegenwart von Ameisensäure me!h_\!iert.

5. Arzneimiitel. cnlhaltend 3-Amino-inda/oli;iibi> nsiiiire=l)en\alc μπιιίίΜ Anspruch I.

ihrer I I

il'")

neue 3-Aminoei'i '«erlahren '^y-■ •iniiiirl ui-K Iv die \ (.'rbiiidungen enlhalUMi

l's isl bereits bekanntgeworden, da H '-Amino inda/oli· ein.' \\nl-.uni^T ;uil das /enli-alnei'\i"ns\sle!ii

besitzen und als Analgetika und Antipyretika verwendet werden können (vgl. deutsche Auslegeschrift 12 80878). In dieser Auslegeschrift wird insbesondere das 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol, welches der chemisch nächstliegende Stoff gleicher Wirkungsrichtung ist, als eine Verbindung mit besonders vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften hervorgehoben.

3-Aminoindazole finden ihre Hauptverwendung in der Farbstoffchemie und sind u. a. bekannt als Ausgangsstoffe bei der Herstellung von Farbstoffen (vgl. deutsche Auslegeschrift 11 49 839).

Die Erfindung betrifft neue 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate der isomeren Formeln

(Ia)

R N—CO—Y

(Ib)

in welchen

Y für Alkoxy. Alkylamino oder Dialkylamino mit jeweils I bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkemund Alkylgruppcn steht,

R für Wasserstoff oder Methyl steht.
R' für Wasserstoff, Methyl oder Formyl steht und R² für I oder 2 Substitiienten aus der Gruppe Wasserstoff. Halogen. Trifliiormethyl. Amino. Alkyl. Alkoxy, Alkylamino. Dialkylamino. AIkoxycarbonyl und Alkoxvcarbomlamino steht, wobei die genannten AIk)I- und Älkoxygruppcn jeweils I oder 2 Kohlenstoffatome enthalten, oder für einen Nitro- oder Cyanorest steht.

Hs wurde gefunden, daß man die Verbindungen der Formeln la und lh erhält, wenn man 3-Aminoinda/ole der tautomcrcn Formel

NIl,

I ΚΉ.,ΟΟΟ,Ο

NH₁

NH

(a)

(Π)

(b)

in welcher

R- die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel

Y'—CO—X (III)

in welcher

Y' fur den Rest OR³ oder den Rest

R⁴

R⁵

steht, wobei R-', R⁴ und R⁵ jeweils Alkyl mit I bis4 Kohlenstoffatomen bedeuten und X für Halogen steht oder, für den Fall, dall Y' für OR-' steht, für den Rest O —COOR-' steht oder

X und Y' gemeinsam für eine Imidgruppe der Formel -----NR" steht, wobei R" niederes Alkyl bedeutet.

in Gegenwart von inerten organischen Lösungsvermittlern und gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt und anschließend gegebenenfalls die Aminogruppe in 3-Position mit Ameisensäure formyliert oder mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure methyliert.

überraschenderweise zeigen die erlindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formeln I und 111 bei einer besseren Verträglichkeil eine erheblich höhere urmlgetische und antipyretische sowie antiphlogistische (antiödematöse) Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten Amino-indazole. insbesondere als das 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol, welches der chemisch nächstliegcndc Wirkstoff gleicher Wirkungsrichtiing ist.

Darüber hinaus zeigen die erlindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere und vorteilhaftere analytische Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten Analgetika Aeetylsalieylsäure um\ Paracetamol. Die überraschenden fortschrittlichen Eigenschaften sind aus den Tabellen I und Il ersichtlich. Die erlindungsgemäßen Verbindungen stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

In dem folgenden Reaktionsschema werden exemplarisch die Umsetzungen der ein/einen ciTindungsgemäß verwendbaren Reaktionspartner gezeigt:

NH,

N COOCII₁

NII

N
N

((HIiI I

KjC

NH,

Il
N

NH

+ Cl-

(-HCI) NH,

■ γ

N N
COOC₂H₅

NH₁

+ Cl-CO—N

CH₃

NH,

Cl

NH

(-HG) Cl

Cl

N CW.

CO - N

cn,

NC

NH, NC

(X^-N-C₄H.,

NH

NH,

CO NH C.H_q

Reaktionsverlauf einer gegebenenfalls anschließenden Bis-methylierung der NH_:-Gruppe:

Cl-,

NII,

CK,

2 CH₂O - 2 HCOOH ( 2CO, 2H,O|

COOCICH,), C^-H,

CH,

COOC(CiI,).,

Die Ii]IcIIiπL! der beiden moirieren Können (la) und (IhI der erfmdiingsgemäl.ten Verbindungen kann durch die Wahl der Rcaklionsleinperaüir beemflul.lt «ei ilen. Hei niederen Temperaturen entsteht bevorzugt die isomere Komi Il b| mit liem Substituenten in 2-Slelliing. wahrend hei höheren Temperaturen he- \or/ugt Verbindungen der isomeren lorm (IaI entstehen, mit dem Siibsliluenlen in I-Slelliing. Durch nachträgliches i.rhil/en können I h-lsomere auch in die I a-lsonieren inr^vlagerl «erden |s. K'ormelschema Kcakti'in .ι! und eil.

Von besonderer Wichtigkeit sind Verbindungen iler lomeln I . und Ib. in welcher R^; Rir Wasserstoff. Amino Halogen. I rilluormelhvl und Alko\>cai bon\lamino steht, «obei ilic/Mkowgruppe ! oder 2 Kohknstoffatomc enthält.

Die als Ausgangsstoffe /u verwendenden 3-Aminoiiula/ole der taulomeren l'ormel Il sind bekannt mler lassen sich n,.c!i bekannten Verfahren herstellen |\gl. .1. Anier. ehem. S,n 65 | I¹M3]. |X(i4. .1. ehern Soc. ll.oiuloni \⁽)9). 2.Ϊ6.1. I.iehigs Ann (hem 716 ( I')6X I J7i

Die als Ausgangsslolle /u verwendenden Kehlen säurederivate der loimel III sind hekannl oder lassen sich auf bekannlcni Wege hersiellen. Int ein/einen seien folgende aufgeführt:

al Pvrokohleiisüuieesler (vgl. I iebiüs ,Ann. (hem

ί>24 S. M) Ins .ti,. [ \<-)>^l)\i
bl Chloi kohlensäureester Ivgl. Hei Kleins Handbuch der < »rganischen C "licmic IV Auflage .V l.iu

Werk, »and λ S. 2.1 his 2(M
el (al baniidsäurehalogenide (\ gl. Heilsteins ll.ind-Inieh der (litauischen Chemie. IY Auflage.

.V I ι ti V\ οι k. »and 4. S. 144. 222. 3(11 I.
dl kohlcnsäuieimido llsucvanalel (vgl. »eilsleins Handln ich der (liganischen Chemie. IV. Au Haue.

.V Ire. Werk, »and 4. S. I 5Λ. 227. 2M. 27'). M)X.

der 1 -οι inel ι

11 sic-Ill

Y l'üγ ilen Rest OK¹, wobei R' für Alkvl mil I bis 4 C-Atomen, insbesondere I bis 2 C-Aiomen sieht oder für i\^\t Rest

wobei I\^J und R" Alkv! mit I bis 4 C-Atomen bedeuten und

\ tür Halogen, insbesondere Chlor oder IVu den 1 aü.'daH Y Γι 11 OR-' sieht. ITi r den Rest O COOR-'. wobei R' die oben genannte lieileuliin'j hai oder

X ■ Y gemeinsam fur die Imidgruppe der I otmel

NR'. wobei R" Alkvl mit I bis 4 C-Atomen.

insbesondere mil ! bis 2 C-Atomen bedeutet.

.Ais verilunnungsmiiiei Kommen alle organischen I osimgsiniuel in I raüe. die gegenüber ilen jeweiligen Reaklionsparinern inen sind Hier/u gehören aliphatisehe. Alkohole wie Methanol. Äthanol. Isopropanol oder Bulanol. Kohlenwasserstoffe wie »en/in. I oluol. X\ lol. I lalogenkohleiiwasserstoffe w ie Chloroform. Tetrachlorkohlenstoff. Chlorben/ol. Dichlorben/ole. Carbonsäureester wie l-ssigsäureälhv!ester. Nitrile wie Acetonitril. Ketone wie Aceton, Melhvlisobut\ Ikei.'ii. Äther wie IclrahMlrofuran oder Dio\an. ( arboiisaureaniide w ic Dirnel In !formamid oder Dinieih) hiv-C annd. heteroc\chsche Hasen wie I'widin. Picoline. 1 utidine. Kallidine. Chinolin oder Isochino-Im. ferner handelsübliche technische Ciemische dieser 1 ösiin;jsmrti:i »ei der rnisci/unt; mit PvrokolilensiJureesiern i>t es auch mösilieh. in einem L'bersehuH dieser l'wdkohlensäureesier /u arbeiten, welche /uüleich als L.ÖMiiitismitte! dienen.

»ei der DurehtTiliriinL: des erlindunsjsüemäben \'erfahreiis sct/i man au! I Mol des .'-Amino-inda/ols der l-ormel Il /<\eckn!äiii.i;erweise |oo bis !(«Html ile-X'eriliinnunusiniiiels ein

Die I 'msel/uny kam- bei Normaldruck, aber aiic'li

meinen .iibeilet man bei Normaldruck.

Im Verlauf der erlmdunysjiemäHen I'msct/uni: ■jelien die Aus'janiisstufie in der Reiiel nan/ oder teilweise in lösung, wühlend die I ndproi'ukte auskiislallisieren. Die Abscheidung der l-ni'produkli kann diucli Abkühlen und oder durch Zu₁Jabe von l-iillünüMiiilk'lii wie niedere aliphalische Allier. beispielsweise Diütlnlütlier. Dibulvlülher oder niedere aliphaliselie Kohlenwassei slolfe. beispielsv\eis; l'elrolälher. 1 eichlben/in. l.ii;roin oiler I lalouenkolilenwasseisioffc wie TelrachlorkohlenstoH beschleunigt weiden.

Die Reaklionslemperaliiren können in einem tirii-Hcren »ereieli variiert ν erden. Im allgemeinen ai bellet in.in bei I eniperaliirei, /wischen 2(1 und · 25(1 C voi/iiysvveisc /wischen 1(1 und K)(I C. mshesoiuleri bei I eniperaluien /wischen I) und N> C.

Die thermische Γ ml ager η ημ der in 2-Sl eil un ;j sii bstituierlen I h-Yei bindun^en /u den in I -Stellung siibsti liiierten I a-Yei bindun;jen kann erfoliien durch Ir hil/en der I b-\'erhinilunjien bei Abwesenheit vor I osiin;jsmilteln auf 1 emperaturen oberhalb ihre-Schmel/puiikles oder in (iegenwart von I ösunys milleln. Als l.osunysmiltel für die I miayerunü sind alK inerten, liolier siedenden ori;aniselien l.osuiiüsmitte üceiüiiot. insbesondere Allier wie Diüllnlen^lvcol lümellivlülher. Diällulenglvcol-diälli» liithei. Di iithlenülveol-dibuivlülher. Carbonsüiiieamide »ii Dimelhvir.Mniamid. D miet h ν !acetamid, aroma Uschi Kohlenwas-erstoffe b/w . aromatische Kohlenwassersloff-Derivaie wie XvIoI. lelralin. Chorben/ol. Di chlorben/ole. Nilroben/ol oile^r Anisol, »csonder· üociüiiel sind hetrocvchsche »äsen wie Ι'μκΙϊιι. I'ico line. I.utidine. Kollnimc. Chinolin und Nociiinolin

Die Reaktioiisiemperatiiren fur diese t'mlaüenuu können in einem iiröhercn »ereieh variiert weiden Im allgemeinen arbeilet man bei reniperaiuren /wi sehen 20 und 250 C. vor/uiisweise /wischen 50 um 200 C. insbesondere /wischen 100 und 1 "0 C

Die lormvlieruiiü oder Metlnlieruni; der Nll_; (iruppe in 3-StcHuny der I ormeln la und Ib erfolg in bekannter Weise durch krhit/en mit Ameiscusäuii b/vv. einem Gemisch aus I-'ormaldelivd und Ameisen säure bei Temperaturen um ca. 100 C.

.Als rsaurebmdemiuei können aiie üoiniicu Same binder einyesei/t werden. Hier/u gehiiren anorya nisclie »äsen wie I-.rdalkalihvdro\iile. / ». Calcium oder »ariunihvdroMil. Alkali- oiler Lnlalkalicarbo nate wie Natriumcarbonat. Kaliumcarbonat o^lc: Calciumcarbonal sow ie Nairiunilivdroiiencai Ιόιι.γ und organische »äsen wie tertiäre Amine. /. ». In älhvlamin. N.N-Dnueihviammi. P\ inline. C hinoiiin und Isochinoline. Besonders /weckmäbii: ist die V ι weiiihmy von l'vridinen. LutiJincn und Kollidmei oder Chinolin als Säurebinder, da diese Hasen /iiiileicl auch als besonders geeignete \ erdünniingsiiiittel ii Irage kommen

Die neuen Wirkssioffe /eigen eine starke Wirkuiu auf das ZenlralnenensVsiem. insbesondere /einen sii eine analgetische Wirkung, eine antiphlogistischt. laniiodemaiösei Wirkung und eine antipvretischi W irkung.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weist, in die üblichen F-ormulierimgen übergeführt werden wie !ableiten. Kapseln. Dragees. Pillen. Granulate. Sirupe. Fimulsionen. Suspensionen und Lösungen I nter \erwendung inerter nichttoxischer pharma-

miiiel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung levveils in cmc Kon/cntration von etwa 0.5 bis 4ii(iew.-"n der Ciesamtmischunü vorhanden

scm. d. h. in Monden die iiiM'eichciul sind, mn den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Hu· 1 ormuheiungen weiden beispielsweise herge- ^iiillι durch \ersirecken der V\'irksiol'fe mit l.ösungsmitlelr und oder Trägerstolfen. gegebenenfalls unter Verwendung \on Lmulgiei milk ^!n und oder Dispeigiei'Mitteln, wobei /Ii. im lall ler l!cnul/img \nn Wa-.srr als Venlimnungsniiltel g Tcbenenfalls orga-Ii isc he I iisungsmiltel als I lill'slösungsiiiiiicl \ er wem let «erden können.

\ls I lillssii'lle seien heispielhalt aulgcliihrt:

W assc. niclittn\ische organische lösungsmittel wie Parafliiie I/. B. I rdölliaktionenl. pllaii/liche IfIe I/. H I rdm'ß- Scsanioli. Alkohole (/. Ii. /\thv l.ilkohol. < ikceruil. (il\ kole (/. Ii 1'ropvlenuk knl. l'okätlivlengk kolι. feste Trägerstoffe wie /. Ii. natürliche (iesteinsmehle I/. H. Kaoline, lonerden. Talkum. Kreidei. s\nlhellsehe (iesteinsmehle I/. Ii. hoclidisperse Kieselsäure. Silikalel. /ucker I/. H. Rohr-. Milch- und I rauhen/uckerl. Emulgiermittel wie nichtioiiogene und anionische Emulgatoren I/. B. I'okäthvlen-Fettsiiure - Ester. Pokowätlv.len - Eeltalkoliol - Äther. Alkylsulfonate und Arvlsulfonale). Dispergiermittel ι/. Ii. Lignin. Melhvlcellulose. Stärke und Pokvinvlpmolidon) iiiui C ifcitniilicl I/. B. Magnesiumstearai. lalkuni. Stearinsäure und Natriiimlaurvlsulfat).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vor/ugsweise oral oder parenteral.

Im lalle der oralen Anwendung können Tabletten se'Xnerständlich außer den genannten I rägerstoffen auch Zusätze wie Natriumeitrat. Calciumcarbonat und ( alciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen w ic Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke. (ielatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können (ileitmittel wie Magnesiumstearat. Natriumlaurvlsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und.oder Elixieren, die für orale Anwendung gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

im allgemeinen hai es sich ais voiiciiii.ifi tnntM.ii. bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.01 bis 50 mg kg. vorzugsweise etwa 0.1 bis 10 mg kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergehnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.1 bis 500 mg kg. vorzugsweise 0.5 bis 100 mg kg Körpergewicht pro Tag.

Diese Angaben gelten sowohl für die Anwendung der erunduiigsgemäßen Verbindungen in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.

Die analytische Wirkung wurde ermittelt im Drucktest an der Rattenpfote, im Heizplattentest an der Maus, im Wärmestrahltest am Rattenschwanz und im Phenvlehinon-Writhing Test an der Ratte und an der Maus. Beim Wärmesirahitcst wird der Schwanz von männlichen Ratten mit einem fokussierenden Wärmestrahl bestrahlt, ünbehandelte Tiere reagieren hierbei nach einer Bestrahlungszeit im Mittel nach 5.1 = 0.8 Sekunden (Reaktionszeit) mit Wegziehen des Schwanzes. Unter dem Einfluß von analgetisch wirksamen Substanzen wird diese Reaktionszeit verlängert. Wirkstoffe nach deren Applikation die Reaktionszeit der Tiere mindestens 20 Sekunden beträgt, werden als analgetisch wirksam betrachtet. Pro Dosis werden 5 Tiere eingesetzt. Die ED₅₀ ist diejenige Dosis, die im Mittel bei 50% der eingesetzten Tiere die Reaktionszeit auf mindestens 20 Sekunden verlängert Il iteratur: Wolff. II. (i.. .1. D. Ha r d > and II. ( i ο ο d e I I: Studies on pam. Measurement of the effect of Morphine. Codeine and other opiates an I he pam lrcshold anil an anaksis of their relation to the pam experience. .1. CIm. Invest.. I¹). 65^l) 6X0 [ 1¹WO11.

Beim Pheinlchiiion-W rithing- lest werden 100 ig der Substanz gelöst in 0.5 ml 5"oigem Alkohol Ratten injiziert. Wenige Minuten nach der Applikation /eigen die Tiere die charakteristische Wriihing-Reaktion. die darin besteht, daß die Tiere die Hinterpfoten extrem nach hinten strecken. ^\cn Rücken durchbiegen und den Schwan/ heben. Dabei laufen häutig wellenförmige Kontraktionen über die Bauchmuskulatur ab. Die Hemmung dieses Wriihing-S_\ ndronis wird als analgelischer Fffeki gewertet. Die /u untersuchende Substanz wird 30 Minuten (bei s. c. Applikationl oder W) Minuten (bei oraler Applikation vor der Injektion von Phenvlchiiioii zugeführt. IVr Substanz und Dosis werden 5 i iere eingesetzt. Dii DEs,ι ist dieienige Dosis, die bei den eingesetzter fieren die Anzahl der Writhing-Reaklionen im Mitte auf die Hälfte derjenigen ties KonlioP-Kollekliv herabgesetzt (Literatur: Siegln u ng. F... R. Cad inus and ti. Lu: A Method for [-!valuation botl \on-Narcotic and Narcotic Analgesics, l'roc. Soc c\p. liiol. Med. 95. 72^l) 731 [1957]).

Die antiphlogistische bzw. antiödematöse Wirkung der eiTindimgsgemäßen Verbindungen wurde durcl die Hemmung des Carrageenin-Ödems und des Kao lin-Udems an der Ratlenpfote bestimmt. Hierbei win eine ' , Stunde vor und nach oraler Applikation dei zu prüfenden Verbindung mittels Antiplrogmetei je eine Bezugsinessung an tier normalen Raltenploti durchgeführt. Line Stunde nach Substanzen be win durch Injektion einer Carrageeninlösuiig in die plant: peilis einer Hinterpfote das ödem ausgelöst. 2' > Stun den und 3 Stunden nach der Carrageeninjektion win tier Effekt an tier ödematös veränderten Pfote ge messen. Das relative Pfotenvolumen wird in Prozen der Bezugsmessimg ( - 100% ι ausgedrückt. Die FD , ist diejenige Dosis, bei der bei 50% der eiiu;esetztei Tiv.iv. piv/iiw.;::; die DiiTcrcr:.- /·.·.:::·-·he:i de^Veküi'.e: Pfolenvolumen der behandelten Tiere und dem rela liven Pfotenvolumen der 10 Kontrollkollektive MM heträgt.

Die anlipvretische Wirkung wird an Ratten bestimmt, denen eine Bierhefesusneiision subcutan apnli ziert wurde. Vor und 16 Stunden nach Verabreichum der Bierhefe wird die Körpertemperatur recta! gemessen. Die zu prüfende Substanz wird jeweil 5 Ratten, deren Körpertemperatur um mindesten 1 C erhöht isi. oral appliziert. Anschließend win dieTemperatursenkung rectal überprüft. Als antipvre tischer Effekt wird eine Senkung der Körpertemperatii um nindesens 1 C gewertet. Die ED,,, ist Jicjcnig Dosis, bei der bei 50'V₀ der eingesetzten Tiere di erhöhte Körpertemperatur durch Applikation de ertmdungsgemäßen Wertsubstanz um !% gesenk wird.

In der Tabelle I wird die überraschend besser Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ir Vergleich zu dem aus dem Stand der Technik bekann ten. chemisch nächststehenden 3-Amino-trilluorme thvl-indazol ersichtlich.

In der Tabelle II v.ird der technische Fortsehnt der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleic zu den bekannten Handelsprotiukten Acetvlsalicvl säure und Paracetamol aezeiut.

abelle

12

! o\j/jliil ;ιπ der Maus V\ ii^riiK"sii .ilillc-Ί ΙΜκ*η\ khinon-

I Dsu mt; ku ρ t» .im Rallen- W πΐ1ιιπμ-Ί i'sl

schwanz I ! >„, an tier RaMc

mi! ku ρ. ο I I Κ,, ηιμ ki! p. <

I ΙοηιπΗίημ tics
( ^-;irr;igceninndiMiis ;ιη der
KiillcnpfdlL·
IiI)₅₁, πιμ/kg p>

\ η I lp> rcl iNc

Wirkunu iin KmIIc

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.12X IΙΊ

I¹I TSi hl |.i: 7')ι

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NIl

k.iiiiif DAS i:SIIX7X NlI,

cooc.iK

NIl,

MIDI) -411

COOCII, NlI,

i|
N

NII, - 77

(.1X

Cl

C	i	ooc	O	i	₄II.,	N(CH.,)
				N	Nil,
	(
	N
N ι
I C	N(CH
	NH,

CO

N(CH,!,

N
ί

COOC₂H₅

NH -C^-HO

ί!

> S(HX) 17|ll 26)

11: 241

6X (44 MX)

41 |26 s31

23 116 301

5.2 (I.I ill

92 (44 2Ιή|

14 (12 15)

CO - N(CH₁),

13

14

U irk.-.lull

I o\i/iliiUin ik-t M in- WiinmMMlilkM ΓΙκίι\Μιιι>"Π- I ΙοιηπκΊΐμ »U··. Xiilipuiii-Ju

I 1)<π mii.kü ρ ι' .mi K.HIi¹H- W riihini;-Κ·-ι C;irr;imrmii W irkniiu .in ,!

M¹IiW.in/ I D. .πι ik'i K.iiu· Uik-iii-, ;ιιι ik'i Raue

mi; ku p. n I l'i,. mi; ki; ρ i>. K.illcnpfi.u¹ (Ik¹IVIk¹IvM

1 l).„ Uli!'Kl· ρ ■< I Π... ιν:μ Ι. μ ρ

Nil,

N N

CiHICH₁ Nil..

N \

(I)(KMI, Nil·

('< K)CIk Nil,

I ' I M

I .Μ III.' -.'.-Il

Cd Nil C,ll,

ahcllc Il

I Λ

VvHl-.lh,Akiiiili¹ Γ.

NH;

N C

(I I I Il .11.

ι Π.

Ci ι ■ H .-!Ι.

V\jnncvir.ihlii'Ni .κ.. RiiHcnscf IJ)₁₁: nil! k;J ρ ο

nrnckiosi :ιη tier R;uienpjoic ί i)<. mü kii ρ '

lR::Ilcl Mi

·,. πιμ Κμ ρ

an der Nhiii

I I),., πιμ ki: ρ

miIiiiiü- ICi iM.iu

Ι·Ι%..Ίιιμ kü ρ ι.

kaolin-"! Wem ι P..: 11 c 11 ρ k > ι υ I I¹IX₁. ηιμ Κμ ρ ι.

I ;ΐΓΓ.ιμι'^πιη-( lilL'rn Ik.iUcnpMlel M)... πιμ Κμ pn

\nup\re-c iBiL-rhclc. R-.tuci ID.. πιμ Κμ ρ ..

Herstellungsbeispiele

Cl

Ν —CÜ OC, H j

0.3 Mol 3-Amino-6-chlor-indazol werden unter Rühren in 250 ml Pyrokohlensäure-diätlnlester bis /mil Ende der COi-Entwicklung ca. 5 Stunden auf 50 C erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 250 ml Diätliyläther zu und isoliert durch Absaugen 90% der Theorie li-Amino-e-chlor-indazol-I-earbonsäureäthvlester in Form gelber Kristalle. Schmelzpunkt 16.1 bis 165 C.

Das Reaktionsprodukt des Beispiels I erhall man ;>i:ch bei der Umsetzung von ii.i "vioi 3-Amino-6-chIor-indazol und 0.15 Mol P\rokolilensäure-diäth\!ester in 50 ml Äthanol in 2 Stunden bei 50 C in 80%iger Ausbeute,
bi Das Reaktionsprodukt des Beispiels I erhall man auch bei der Umsetzung \on 0.2 Mol .i-Amino-ivchlor-indazol. 0.22 Mol Chlorkohlensäurc-ätlnlester und 0.22 Mol Nalriiimtndrogencarbonat in !5OmI Aceton in 3 Stunden bei 20 bis 30 C in 65%igcr Ausbeute.

Beispiel 2
NII,

N COOCII,

Analog Beispiel I erhält man aus 0.01 Mol 3-Aininoinda/ol und 0.01 Mol Pvrokohiensäuie-diäilnlesier in 20 ml Dimellniformamid in 15 Minuten bei 5 bis IO C 3 -Amino - inila/ol - 2 - carbonsäure - ii(h\ tester IScliirelzpunkl: IS2 bis 183 C: 78",, der Theorie).

(Ί

Beispiel 3

NH,

N COO(Mh

Analog Beispiel I erhall man aus 0.2 Mol 3-Amino-4-chlor-inda/ol in 100 ml P\rokohlensäurc-diäth\lester in 3 Stunden bei 20 bis 30 C 3-Aniino-4-ehloriiHlazol-2-carhonsäiire-ätliylestcr (Schmelzpunkt: IO¹J bis III C: 63" ι, der Theorie).

Beispiel 4
NIi,

N COOClI

(Ί

Analog Bespiel I crhiill man aus 0.1 Mol l-\nun
6-chlor-iiula/ol in ^) ml l'\rokohlens,'iure-dimclh\

ester in 30 Minuten bei 30 bis 50 C 3-Amino-6-chlor indazol ^-carbonsäure-methylester (Schmelzpunkt 198 bis 200 C; 90% der Theorie).

Beispiel 5

NH,

N-COOC₄H₉

Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,05 MoI 3-Amino 6-chlor-indazol und 0.075 MoI Pyrokohlensäure-di n-bulylester in 5 Stunden bei 50 C 3-Amino-6-ch!or indazol-2-carbonsäure-η-butylestcr (Schmelzpunkt 169 bis 170 C: 81% der Theorie).

Beispiel 6

CF,
! NH,

N COOCH,

Analog Beispiel 1 erhält man aus 0.06 Mol 3-Amino 4-tnlluormeth\I-inda/ol in 50 ml Pyrokohlensäure diiithylester in 10 Mlinuten bei 20 C 3-Amino-4-tri lliinrmcihyl - inda/ol - 2 - carbonsäure - ätInieste !Schmelzpunkt: 100 bis K)I C: 85% der Theorie

Beispiel 7

I₁C

Ml,

N -COOCH,

Analog Beispiel I erhält man aus d.l Mol 3-Ammc 5-lrilluormethvl-indazol in 50 ml Pyrokohlensäuii dimetlnlester in 2 Stunden bei 50 C 3-Ainino-5-lri lluormellnl - inda/ol - 2 - carbonsäure - metlnleste (Schmelzpunkt: 164 bis 165 C; 64",, tlei Theorie

Beispiel H
I₁C NH,

N COOCH,

Analog Beispiel I erhall man aus 0.1 Mol 3-Annno 5-lnlluormellnl-inda/ol und 0.125 Mol l'\rokolilen säuic-diälhsleslei πι HKi ml Aiii,inol in I Sinnde Ix SO (' 3-Ammo-^s - inlluorniellivl mda/ol -2 -caibon >äurc-älh>lesler iSchmel/pnnkl ■ 182 hi. !Sl ( : 82" der I heoriel

I
I 24 58

Beispiel 10

n'

Beispiel Il

und 0.05 > Mol Pwokohlen-

^! '»ι· ' '' ■"., ilei I ln'onel

5

965

18

/\_ /

Beispiel 14

I
N-COOC₂H₅

ⁿn"

Beispiel 15

I n'

I

I ¹⁷

F,C NH,
VA /

NH₂

-.Hint·- ds -n bul'.'e !ei ^;n ! 'Miiiul·' hei 50 C 1-Amino-

Beispiel 13

O, N NH-,
" \A / '

Analog Beispiel I erhält man aus 0,2 Mol 3-Amino-

NIl₂

¥

I B e i s ρ i e I 9

Analog Beispiel I erhält man aus 0.05 Mol 3-Amino-

¹ I: ι i · ι. · '■ r i'''^; \ ' -Mi·: : ^foi ' . . :i in iiis.iui e - Ii · I HIl \ lest el

in

NH,

I N-COOC₂H₅

V

5-nitro-indazol und 0.22 Mol Pyrokohlensäure-di-

C I
J_x NH₂
// 's— /

Ana'og Beispiel I erhält man aus 0.1 Mol 3.7-Di-

F₃C NH,

I
N-COOC₄Hg

5-tritluormethyl-indazol und 0.055 Mol Pyrokohlen-

j j N-COOC₂H₅

-,,■h: .'I.' MILK- I ^;Ί 'μ

I N

äthylester in KXl ml Dimethylformamid in 8 Stunden

amino-5-lrilliiormeth\l-inda/ol in 70 ml l'vrokohlen-

jj
i*

VA " _/CH₃

säure-di-n-butvlester in 5 Minuten bei 20 bis 30 C

F,C ' N

CF,

bei IO bis 20 C .VAminoö-nitro-indazol^-carbon-

säure-diiilhvlestcr in I Stunde bei 20 bis 30 C 3.7-Di-

E

I I N —COOCH

3 -Amino - 5 - trilluormethyl - indazol - 2 -carbonsäure-

Analog Beispiel I erhalt man aus 0.04 Mol 3-Amino-

Analog Beispiel I erhält man aus 0,05 Mol 3-Amino-

säure-älhylester (Schmelzpunkt: 226 bis 227 C: 76%

I
N-COOCH,

,iiiiino - > trilhi'irmeilnl - iiid;./ol 2 - carbonsäure-

N^ CH₃

n-biit\lester (Schmelzpunkt: 147 bis 149 C; 73% der

6-tritluormcth\l-inda/ol und 50 ml Pyrokohlensäure-

7-irifluormethyl-indazol und 0,055 Mol Pyrokohlen-

der Theorie).

\/\ /

älli\le-lei- iSelimelzpunkt: V)S bi·, !')■! <': ¹JO"„ dci

Theorie).

diäthvlester in 25 ml Äthanol in I Stunde bei 20 C

15

säure-diäthylester in 5 Minuten bei 20 bis 25 C

Cl

I heoriL'i

Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,05 MoI 3-Amino-

S 3 -Amino - 6 - trilluormethy! - indazol - 2 ■ carbonsäure-

3 -Amino - 7 - trifluormethyl - indazol - 2 - carbonsäure-

Analog Beispiel I erhält man aus 0,1 5 MoI 3-Amino-

5-trifluormethyl-indazo! und 0,055 Mol Pyrokohien-

I ütlnlester iSchmel/pimkt: 153 bis 155 C: 77";, tier

äthylester (Schmelzpunkt: 174 bis 175' C: 93% der

4.7-diehlor-inda/ol in 100 ml Pyrokohlensäure-di-

säure-di-isopropylester in 5 Minuten bei 20 bis 30"C

1 Theorie).

2»

Theorie).

üthylcstcr in 5 Stunden bei 50 C 3-Amino-4.7-dichlor-

3-Amino-5-lrifluor-methyl-indazoi-2-carbonsäure-

indazol-2-carbonsäure-äthvlester (Schmelzpunkt: 143

isopropylesier (Schmelzpunkt: 184 bis 186 C; 82%

j B e ι s ρ i e I I 2

2Ϊ

bis 145 C: 69% der Theorie).

der Theorie).

! ,^NMj

Beispiel 16

f N COOC₄H,,

JO

F₁C NH₂

f I₁C N

I

■ Analog Beispiel I erliiiIt man aus 0.05 Mol 3-Λimno-

I fi-iiitliiormeth\ l-uiila/o

N COOC₂H,

411

-1".

")0

hfl

hi

ψ
t'f.

NH-CO-OC₂H₅

10

Analog Beispiel I erhält man aus 0,1 Mol 3,7-Diamino-5-trifluormethyl-iridazol in 70 ml Pyrokohlensäure-diäthylester in 20 Minuten bei 70"C 3-Amino- - trifluormethyl - 7 - äthoxycarbonylamino - indazol-2-carbonsäure-älhylester (Schmelzpunkt: 229 bis 230"C; 89% der Theorie).

Beispiel 18
NH,

COOC₂H₅

0,1 Mol 3-Amino-6-c:hlor-inJazol werden unter Rühren in 100 ml Pyrokohlensäure-diäthylester 5Si.unden auf lOO'C erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man KK) ml Diäthyläther zu und isoliert durch Absaugen -l-Amino-o-chlor-indazol-1 -caruonsäure-äthylester in Form farbloser Kristalle (Schmelzpunkt: [90 bis 192"C: 60% der Theorie».

a) Das Reaktionsprodukt des Beispiels 19 erhält man auch bei der Umsetzung von 0,2 Mol 3-Amino-6-chlor-indazol und 0,5 Mol Pyrokohlensäure-Diäthylester in 500 ml Äthanol in IO Stunden bei 80' C in 70%igei Ausbeute.

b) Das Reaktionsprodukt des Beispiels 19 erhält man auch bei der Umsetzung von 0,2 Mol 3-Amino-6-chlor-indazol und 0,22 Mol Chlorkohlensäure-äthylcster in 150 ml Pyridin in 1 Stunde bei 20 bis 30 C in 35%iger Ausbeute. Das Reaktionsprodukt des Beispiels 19 erhält man auch bei der Umsetzung von 0.2 Mol 3-Amino-6-chlor-indazol -2-carbonsäurearylester in 80 ml 2,4,6-Trimethylpyridin in 15 Minuten bei 170"C in 9()%iger Ausbeute.

Das Reaktionsprodukt des Beispiels 19 erhält man auch bei der Umsetzung von 0.1 Mol 3-Amiru>-6-chlor-indazol und 0,12 Mol Pyrokohlensäure-diäthylester in 50 ml Chinolin in I Stunde bei 20 bis 30 C und anschließend 30 Minuten bei 160 C in 65%igcr Ausbeute.

Beispiel 19
NII₂

c)

Nitrobenzo! in 10 Minuten bei 2I0C 3-Aminoindazol-l-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 163 bis 165 C; 83% der Theorie).

B e i s ρ i e I 20

COOCH₃

Analog Beispiel 18 erhält man aus 0,05 Mol 3-Amino-4-chlor-indazoI und 0,055 Mol Chlor'.cohlensäure-methylester in 50 ml Pyridin in i Stunde bei 20 bis 30 C 3-Amino-4-chlor-indazol-l-carbonsäuremethylesier (Schmelzpunkt: IW bis |9| C: 58% der Theorie).

Beispiel 21

Cl

NH,

COOC₂H₅

Analog Beispiel 18 erhält man aus 0,1 Mol 3-Amino-4-chlor-indazol und 0.105 Moi Chlorkohlensäureäthylester in 80 ml Pyridin in 1 Stunde bei 50 C 3-Amino-4-chlor-indazol-1 - carbonsäure -äthy !ester (Schmelzpunkt: 167 bis 169"C; 62% der Theorie).

Beispiel. 22

NH₂

IS

Cl

COOCHj

Analog Beispiel 18 erhält man aus 0.05 Mo! 3-Ami no-6-chlor-indazol ^-carbonsäure-met hy lester in 50 ml 2-Methyl-pyridin in 15 Minuten bei 125 C 3 -Amino- 6- ehlor-indazol-1 -carbonsäure- methylester (Schmelzpunkt: 210 bis 211¹C; 55% der Theorie).

Beispiel 23
.^NH2

COOC₂IU

■\nalog B-Jispiel !S ι.τΐιίϋ! nun aus 0.07 Mol '^;-\mil)it-ilKla/"IO-raT'l'">i)s;i;]i · -;i I t>v lf-ti*r m 5 Π D)! CO(K₄II₁,

Analog lieispicl IX erhält man aus 0,04 Mo! - A m mn - (ι -chlor ~ ind;i/ol - 2 ■ carbon säure η - hu(\ I

2\

ester in 25 ml Pyridin in 15 Minuten bei KHl C 3-Amino-6-chlor-indazol-1 -carbonsäure- η -buijlesler (Schmelzpunkt: 139 bis 14O'C;6I%_t der Theorie).

NH,

COOQH₅

Analog Beispiel 18 erhält man aus 0.(16 Mol 3-Amino-4-trifluormethyl-indazol in 50 ml Pyrokohlensäurc-diälhylester in 2 Stunden bei 75 C 3-Amino-4-trifluorniethyl -indazol - I -carbonsäure - allylester !Schmelzpunkt: 185 bis IS6 C: 68"/,, der TheorieI. -'">

Beispiel 25
,C NH,

' YV s '

"n

CC)OCH,

Analog Beispiel 18 erhält man aus 0.065 McI 3 -Amino - 5 -trifluormctlu I -indazol - 2-carbonsäurcmcthylcstcr in 70 ml 4-Methyl-pyridin in 5 Minuten bei 140 C 3-Amino-5-trifluornicth\l-iiidazp|-1 ->.-arbunsäure-mcthylcstcr (Schmelzpunkt: 177 bis 178 C: 55" ι. der Theorie).

	Bei	spi	el	26
,C	A			NH₂
	\\ /'		N
	-y	N
		C	[)()	:mi.

Beispiel 27
I₁C NH,

CHj

COO CH

CH₃

Analog Beispiel IX erhält man aus 0,04 Mo! 3 -Amino- 5-trifluormethyl -indazol-2-carbonsäurcisoprop\lester in 25 ml Nitrobenz.ol in 15 Minuten bei 210 C 3-Amino-5-trifiuormtMhyl-indazol-l-carhonsaure-isopmpylester (Schmelzpunkt: !62 hK 163 C: 57",, der Theoriei.

NH,

COOC₄H,,

in Analog Beispiel IX erhall man aus 0.02 MuI 3 -Amino - 5 - trilluormelh) 1 - ii !azo! - 2 - carbonsäuren-butylester in 15 ml I.2-I)ichl· rbenzol in 15 Minuten bei 175 C 3-Amino-5-irilluormelh\l-indazol-1-carhonsäure-n-biil\lesler (Schmelzpunkt: 125 bis

J-. 127 C: XO",, der"Theoriei.

Beispiel 29
NH,

Cf)OCH,

Analog Bei; piel IX erhall man aus 0.04 MdI 3-Amino-6-trillui>rnieth\l-indiiz.ol und 50 ml F'\rokohlcnsäurc-diäthv'estcr in 25 ml Äthanol in 2 Stun-(.¹JiI bei XO C 3-Aminn-6-lrilluorniethyl-indazol-l-carbonsäure-ällnlester !Schmelzpunkt: I6X bis 169 C: 64" η der Thcr.rie).

Beispiel 30
NH,

Analog Beispiel IX erhält man aus 0.175 Mol 3 -Amino - 5 -1 π Il normet h \ I - indazol - 2 -carhonsiiiire- ;11h\Icstcr in 80 ml 2,4.6-Trimeth\lp\ridin in 30 Minuten bei 170 C ■"'.-Amino-5-irilluormeth>l-iiidazol-I - carbonsäure -äthvlesler (Schmelzpunkt: IXI bis I S3 C: X7"„ der Theoriei.

i! N

I₁C N

COOC₁II₁,

Analog Heispiel IX erhält man aus 0.03 Mol - Arnim ι - 6 - trill nor niet In ! - inda 'o! - ^Ί - i-arhonsiiiiri·-

n-bul\ tester in 20 nil Nitroben/ol in IO Mimilcn bei 2(K) (' l-/\mino-6-inlliiomielli\l -inda/ol -1 - car bonsätire-n-hut\ tester iSchmel/punkt: 133 bis 134 C: Ml",, der Theoriel.

Heispiel 11
O, N NH,

Beispiel 34

Nil,

II,N

COOCIh

COOCI

Analog Beispiel IM crhiilt man ims 0.05 Mol 3 -Amino - 5 - nitro - iiula/ol - 2 -carbonsäure -ätIn tester in 50 ml N'ilroben/ol in 5 Minuten bei 210 C 3-Amino-5-nitro-iiula/ol-I -carbonsäure-ätlnlester (Sclimel/-punkt: 2.Vi bis 237 C; «)V'„ der Theorie}.

,Analog Beispiel IS erhall man aus O.I Mi>i 3.T-Diamino - 5 - trilluormelln 1 - imla/ol - 2 - cai boiisäurcällnlester in 30 ml Nilroben/ol im I Stunde bei 210 C 3.7 - Diamino - 5 - trilluormelln I - inda/ol - I - carbonsiiure-iittn tester (Schmelzpunkt: 217 bis 2IS C: Mi",, der Theoriel.

Beispiel

I ,C

NII

Beispiel 32
IUCO OC HN NII,

N
N
COOCH,

Analog Beispiel IS erhall man aus 0.15 Mol 3-Amino-5-nitro-inda/ol durch katahtische thdrie-IUIIL: lim !V₁IIlCx- NILNCI IM 1 CL! a il\ Ul OHII a Il UCI / .' V und aiischlieHende l'mset/ung der uim Katal\sator herreilen Lösunsi mit 0.6 Mol P\rokohlensäure-iiiälh>lcsicr in 2 Stunden bei 50 C 3-Amino-5-ätho\\- carhoinlamino - inda/ol - I - carbonsäure - äth\lesler ι ScI-

hlS

174 C: 42",, der Theorie!.

Beispiel 33
NC NH,

II, CO OC NH

((KICII.

Analog Beispiel IX erhall man aus 0.025 Mol 3-Amino-5 -trilluormetln I - 7-äthowcarbon\laminoinda/ol-2-carhonsäure-äth\lester in 30 ml Dimeth\lforniamid in I Stunde bei 155 C 3-Aniino-5-iriiluormelh\l - 7-ätliow carbon) lami no - inda/ol - I - car bonsäure-äth\!ester (Svhmel/punkt: 236 bis 237 C: 65"n ι iicui ic l.

CI

Beispiel 36

NH,

CH,

N CO N
N CH-,

N
COOC₂H₅

Analog Beispiel IS erhält man aus 0.O⁷ MoI 3-Aniino-5-c\an-inda/oi und O.OS Mol P\rokohlensäure-diii¹.h\!esier in 5" n¹.! ^-Meth.Nl-p\ridin in !5 \tinuien bei 20 C und anschließend 10 Minuten bei !Oil C 3 - Amino - 5 - c>an - inda/ol - I -carhonsäureath\Ie-,ter iSchmel/punkt: 252 C: 57"η der Theorie).

Zu 0.1 Mol .VAmino^-chlor-inda/o! in 5UmI p_%_ ridin tropfl man unter Rühren 0.15 Mol Dimethwcar'namidsäurechiorid. \\ iihei die Temperaiur auf 45 C ansteigt. Nach !' , Stunden läßt man 250 ml Wasser zulaufen und isoliert das Reaktionsprodukt durch Absaugen. Durch Auflösen in Chloroform. Abtihrieren eines Nebenproduktes mm Schmelzpunkt 237 hjs 238 C Lind Eindampfen der Lösung erhält man 3-Amino-6-ch'or-inda/ol-2-carbonsäuredimeth>Iainid (Schmelzpunkt: 17S bis ISO C: 5«S"'o der Theoriel.

H c i s ρ ι c I 37

Nil,

2b
H c i s ρ i c I 40

I,C Nil,

Cl N CII,

CO N

CU,

(Mid MnI ^A tu ι in >-ii-cli ii>r- i iitla/Ί >f-2-l;i ι Hi >iis;i in c-

dimeilnlamid werden in 25 nil Nitioben/ol unter Nj 15 Minuten auf 210 Cerliil/t. Durch Eindampfen im Vakuum und I mkiistallisieren im Vakuum und I m-Kristaüisiereü de*·. Kücks!:!;ideH :u!s 'V.ruüi'.*! erhiu! man 5 - Amiiin-6- chlni - in da/öl - I -carbonsäure- dimelh >lamid (Schmel/punkt: 170 bis 172 C: 6S".i der I henrie).

Beispiel 3X

NII,

i! N

F₁C N

CO NU C₄H₄

N
N
CO Nil

Analog Beispiel 3X ei'hit 11 man aus 0.05 MnI 3-Amino-5-irilluornielh\l-inda/ol und 0.05 MnI Atlulisociaiiat in 100ml l'uidin in I Stunde bei M) bis 15 C .^-Amiiioo-tnlliiormelhyl-inda/ol-l-earbonsäureätlnlamid (Schmel/punkl: 131 bis 132 C: 47" n der Theoriel.

Beispiel 41

CH,

Cl

N
N
COOClU

Zu 0.025 MnI 3-Aminn-6-triflunrmeth\l-iiula/ol in 25 ml Chloroform tropft man 0.0275 Mol n-Butylisocyanal. wobei die Tcnipcratiir auf 30 C ansteigt. Man rührt 3 Stunden bei 20 C und abschließend noch 15.Minuten bei 60 C und erhält nach dem Eindampfen 3 - Amino - 6 - trifluormcth\l - inda/ol-2-carhonsäure-n-butylamid (Schmel/punkt: Xl bis X 3 Ci. welches durch kurzes Erhitzen auf 200 C in Nitrobenzol in 3-Amino-6-triflnormethyl inda/ol-I -carbonsäure-n-but} lamid umgelagert w ird.(Schmelzpunkt 140 bis 142 C: WA₁ der Theorie).

Beispiel 39

NH₂

! ^N

Cl " N

CO —NH-CH,

0.05 Mol i-Amino^-L-hlor-iila/ol-l-carbonsiiure- ;ith\tester und 0.125 Mol 40%ige f-'ormaliiilösung werden in 50 ml Ameisensäure 5 Stunden auf 100 C erhitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum und Destillation des Rückstandes erhält man 3-Dimethylamino -4 -chlor- indazol - I -carbonsäure - äthylester (Siedepunkt,,4 160 C: Schmelzpunkt: 60 bis 62 C; 70" ο der Theoricl.

Cl

Beispiel 42

n'

I f N

n'

COOCHs

CH,

Analog Beispiel 38 erhält man aus 0.1 Mol 3-Amino-6-chlor-indazol undO. 1 Mol Methylisocyanat in 100 ml Pyridin in 30 Minuten bei IO bis 15 C 3-Amino-6-chlor-indazoI-l-carbonsäure-meth\lamid (Schmelzpunkt: 14X bis 150 C: 50¹¹O der Theorie).

Analog Beispiel 41 erhält man aus 0,1 Mo!3-Aminoo-chlor-indc^ol-I-carbonsäure-äthylester undO.25 Mol 40%ige Formalinlösung in 150 ml Ameisensäure in 5 Stunden bei HH) C .VDimethylamino-o-chior-indt!zol-l-carbonsäure-äthylester (Schmelzpunkt: 98 bis 100 C: 69% der Theori'e).

2/

H ο i s ρ i e I 43

πι,

CIl₁

Beispiel 46

I₁C Nil CIIO

Y",r {

\\ N

Cl N CH,

CO N

CII,

0.04 Mol 3-Dimelhvlamino-6-chlor-indazol und 0.04 Mol Natriiimamid werden in 50 ml Toluol 1 Stunde /um Sieden erhitzt. Bei 60 C tropft man IUU M,.I Mi>ni<lli% Ii"irlv.itTiwUäiiri-i-hlKi-irl /Il Mn₁I hüll

CO N

CH,

CII,

0.2 Mol 3-I'orm\lamino-5-trifluormeth\l-inda/ol und 0.05 Mol Dimelhvlcarhamidsäurcchloi id werden in 20 ml l'vridin 4 Stunden auf 50 C erhil/t. Nach dem Abkühlen HiHl man ι 50 ml Wasser zulaufen imi\ isoliert das auskrislalliseirte Reaklionsprodiikt durch Ah^iiiuicn Mlin-h llmliv:m :iiw i\lh:miil »·ι!ι·ΐΙΐ nvin

diese Temperatur unter Rühren 7 Stunden lang aufrecht. Nach dem Hrkalten wird die Lösung filtrier! und im Vakuum ei η gedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Destillation 3-Dimeth\Iamino-6-chlor-indazol-1 -earbonsäure-dimethskimid (Siedepunkt n.,s I 70 C. Schmelzpunkt 65 bis 66 C: 75'Ό der Theorie).

Cl

Beispiel 44

N
/
N

COOC₄Hg

CH,

Analog Beispiel IS erhall man aus 0.01 Mol 3-Dimethvlamino-6-chlor-h'Jazol und 0.0125 Mol Pyrokohlensäure-di-n-butylester in 5 Stunden bei 20 C 3 - Dimethylamino-o-chlor-indazoi-1 -carbonsiiure-n-butylester (Schmelzpunkt: 80 bis 81 C: 71% der Theorie).

Beispiel 45

CH,

F₁C

CH,

COOC₂H₅

Analog Beispiel 18 erhält man aus 0.025 Mol 3 - Dimethylamine) - 5 - trifluormethyl - indazol und 0.0275 MoI Pyrokohlensäurediäthylester in l'/i Stunden bei 70 bis 80 C 3-DimethyIamino-5-trifiuor methyl - indazol - 1 - carbonsäure - äthylester (Siedepunkt^, 110 C. Schmelzpunkt: 84 bis 86 C: 93% der Theorie)

3- ΙΛ)Γ my la mi no - 5-tri fluorine! hy I-indazol-1 -carhonsäure-dimetlnlamid (Schmelzpunkt: 198 bis 200 C; 57" ο der Theorie).

Beispiel 47
F₁C Nil CHO

l!

COOC₂H₅

]-, Analog Beispiel 46 erhält man aus !!.05 Mol 3-Forniylamino-5-trifluorniethyl-indazol und 0.1 Mol Chlorkohlensäureäthylester in 100 ml P\ridin in 3 Stunden bei 30' C 3-Formylamino-5-lrifluormelh\lindazol-1-carbonsäure-äthylester (Schmelpiinkt: 185 bis 187 C: 65% der Theorie).

al Das Reaktionsprodukt des Beispiels 41 erhält

_ u l„: .i ι ■„„„!-,.,„ ,,, η j Vf.,1

3 -Amino - 5 -trifluormethyl - indazol - I -carbonsäure-äthylester und 50 ml Ameisensäure in "*"' 5 Stunden bei 100 C in 78%iger Ausbeule.

Die Konstitution der Reaktionsprodukte wurde durch Elementaranalyse, teilweise auch durch massenspektrometrische Molekulargewichtsbestimmung gesichert. Bei isomeren Verbindungen wurde die Einheitlichkeit sowie die Stellung der Substituenten vor allem durch physikalisch-chemische Untersuchungsmethoden. insbesondere H'- und F¹⁹-Kern-Resonanz-. IR- und UV-Spektroskopie gesichert.

Beispiele für die Hersteilung von in der Literatur bisher nicht beschriebenen Ausgangsmaterialien:

3 - Amino - 4 - trifluormethyl - indazol (Schmelzpunkt: 129 bis 130"C) aus 2,6-Dimethvibenzo-

fcO nitril durch Chlorierung zu 2-Chlor-6-trichIor-

methyl-benzonitril(Schmelzpunkt: 121 bis 122 C) und anschließende Fluorierung zu 2-Chlor-6-trifluormethyl-benzonitril (Schmelzpunkt: 45 bis 47 C) und Reaktion mit Hydrazinhydrat in Dioxan bei 150° C im Autoklaven.

3 -Amino -7- trifluormethyl - indazol (Schmelzpunkt: 101 bis 102⁰C) aus 2,3-DimethyI-benzonitril durch Chlorierune zu 2-ChIOr-S-InVhIOr-

29 30

melli\l-benzonitril (Schmelzpunkt: 100 bis 107 C) 3-Amino-5-csan-indazol (Schmelzpunk!: 224 bis

upil lluorierung zu 2-Chlor-3-trilluonrieth> L 225 C) aus 4-Chlorisophthalsauie-dinilril und

benzonitril (Schmelzpunkt: 37 bis 3¹J C) und 1 hdrazinlndrat anlog .1. ehem. Soe. [London]

Reaktion mil llydraz.inhydral in Oioxan bei l^L)5^lJ. 23d3.

150 C im Autoklaven. ί 3 - Dimethvlamino - 6 - chlor - inu.izoi (Schmelz-

3 - Amino - 5 - tnlluormelhyl - 7 - nitro - indazol piinkt: 131 bis 132 C) aus 3-l)imeth\lamino-

(Schmclzpiinkt: 227 bis 22X¹C) aus 2-Metho\\- 6-chlor-indazol - I-carbonsäure-alh\lester und

3 - nitro - 5-trilluormelliyl - benzonitril und Ils- IO"_c,iucr Natronlauge in Methanol bei pH IO -d

ilrazinhvdral analog .1. ehem. Soe. [London] 20 C.

1 y?y. 23()3. κι 3 - Dimclhylainiiio - 5 - trilluormelliyl - indazol

3.7-Diammo-5-trifluormethy1-indazol (Schmelz- (Schmelzpunkt: 193 bis I¹Hi Claus 3-Oimethyl-

punkt: I¹JS bis I¹J¹CC) aus 3-.Amiuo-5-lrilluor- amino-5-trifluormeth\l-indazol-1-carbonsäure-

meth\l-7-nitro-indazo! ihirch kiitalytische Ih- allylester und IO"i>iger Natronlauge in Methanol

dneii r.g mit Rancv-Nickel in I)imeih\ liormaniid bei pH 10 und 20 C.

hei 50 C. π

Claims

Patentansprüche:

1 3 -Amino - indazol - N - carbonsäure - Derivate der isomeren Formeln

(Ia)

R²—-

N—CO—Y

(Ib)