DE2457305A1

DE2457305A1 - Pyridoindole, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung

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Publication number: DE2457305A1
Application number: DE19742457305
Authority: DE
Inventors: Joel Gilbert Berger
Original assignee: ENDO LAB
Current assignee: ENDO LAB
Priority date: 1973-12-06
Filing date: 1974-12-04
Publication date: 1975-06-12
Also published as: ATA970074A; FR2253520A1; IL46193A; US3991199A; GB1450002A; LU71428A1; FR2253520B1; ES451600A1; JPS50105697A; AT343117B; AR205452A1; SU592359A3; IE40328B1; FI57950B; NO744397L; DD117880A5; IE40328L; FI352874A; CA1021332A; NL7415936A

Description

IHRE VERWENDUNG
Priorität: 6. Dezember 1975 USA Nr, 422,615

Die Erfindung bezieht sich auf pharmazeutisch verwendbare 2,3,4,· 4a,5,9b-Hexahydro-1H-pyrido-/4,3-b/indole.

In der US-PS 3 657 254 wird eine Verbindung der Formel

HsC

N-CH₃

•2HC1

beschrieben, die entsprechend der IUPAC-Nomenklatur als 2,8-Dimethyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyridqZ4,3-b7indol bezeichnet wird. Aufgrund der Herstellungsweise stehen die Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen in der 4a- und 9b-Stellung zueinander •in cis-Stellung. In diesem Patent wird erwähnt, daß diese Verbin-

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dung psychotrope Wirksamkeit besitzt, insbesondere neuroleptische, antidepressive und Energie verleihende Effekte und daß der Wirkungsmechanismus durch adrenergische Blockwirkung hervorgerufen wird.

Heath-Brown beschreibt in Chem. Ind. (London), Seite 1595-6, 1969 das 2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-methyl-5-phenyl-1H-pyrido-/4,j5-b7indolhydrochlorid. Die Wasserstoff atome an den 4a~ und 9b-Kohlenstoffatomen stehen in cis-Stellung zueinander und zwar aufgrund der angewendeten Reduktionsmethode (Na/flüssige NH-*). Für diese Verbindung ist keine Verwendung angegeben.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich also auf eine Klasse neuer trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-1 H-pyrido/4,3-b7indole der Formel

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei die Wasserstoff atome an den Kohlenstoffatomen in den 4a- und 9b-Stellungen in trans-Stellung zueinander stehen und worin, wenn Y-H ist," X - H, Cl, Br, CH,, tert.-C^Hq oder

OCH, ist, und wenn

Y-CF₃, X - H ist und

R Wasserstoff, 3-Chlor-2-butenyl, 2-Bromällyl, Benzyl, durch Methyl, Methoxy oder Chlor ringsubstituiertes Benzyl, Phenäthyl, 3-Phenylpropyl, durch Chlor, Brom oder Methoxy ringsubstituiertes 3-Phenylpropyl, Furfuryl, 2-Thenyl, Alkyl mit 1 bis 5 Koh-

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lenstoffatomen-, Alkenyl mit 3 "bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffateomen, Cinnamyl, durch Chlor, Brom oder Methoxy ringsubstituiertes Cinnamyl, 3-Phenyl-2-Propinyl, Cycloalkyl mit 3bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylmethyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, (Methylcyclopropyl)methyl, (cis-2,3-Dimethylcyclopropyl)methyl, Cycloalkenylmethyl mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkadienylmethyl mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, (2,3-Dimethylcycloprop-2-en-1-yl)methyl, exo-7-Norcarylmethyl, (cis-1,6-Dimethyl-endo-3-norcaren-7-yl)methyl, (4-Methylbicyclo-/2.2.27oct-1-yl)methyl, (4-Methylbicyclo/2.2.27oct-2-en-1-yl)-methyl, (Bicyclo/2.2.27h'ept-2-yl)methyl, (Bicyclo/2.2.27hept~2-en -5-yl)methyl, 1-Adamantylmethyl oder 2 Adamantylmethyl.

Die Verbindungen der Formel I können als Analgetika und Sedativa eingesetzt werden. Außerdem sind einige als Neuroleptika ■ ("major tranquilizsrs") oder Tranquülantia (":minor tranqui3jzers ) und einige als Muslr.e[relaxantia verwendbar. Viele bind als Hypotensiva, wahrscheinlich wegen .des Mechanismus der adrenergisehen verwendbar.

Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche der Formel I, worin X V/as®rstoff oder Brom ist und solche der Formel I, worin R Wasserstoff, 3-Chlor-2-butenyl, Phenäthyl, Furfuryl, 2-Thenyl, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Allyl, Propinyl, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylmethyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cy-Cycloalkenylmethyl, (2,3-Dimethylcycloprop-2-en-1-yl)methyl, exo-7-norcarylmethyl, (4-Methylbicyclo/2.2.27oct-1-yl)methyl, (4-Methylbicyclo/2.2.27-

oct-2-en^;:i-yl)methyl, 1-Adamantylmethyl oder 2-Adamantylmethyl.

Selbstverständlich sind erfindungsgemäß bevorzugtere Verbindungen solche der Formel I, worin die beiden variablen'X und R aus dem oben angegebenen Bereich genommen wurden.

Noch bevorzugter sind erfindungsgemäß solche Verbindungen der Formel I,

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worin X Wasserstoff oder Brom ist und Y Wasserstoff, und solche Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, exo-7-Norcarylmethyl, 1-Adamantylmethyl oder 2-AdamantylmethyI ist.

Selbstverständlich sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt Verbindungen der Formel I, worin alle drei variablen X, Y und R aus dem gerade obengenannten Bereich genommen wurden.

Besonders hervorzuheben sind folgende Verbindungen der Formel I:

1. trans-2, 3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3~b/indol, da sich■seine analgetische Wirkung von der sedativen durch eine 10-facheDosis unterscheidet. , scheidet.

2. und 3. trans-2-(1-Adamantylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/~4,3-b/indol und trans-2-(2-Adamantylmethyl) -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b/indol, da sie eine relaxierende (anxiolytische;)Wirk"- . samkeit bei Dosen zeigen, ,die nicht sedativ sind. Sie zeigen auch neuroleptische (antipsychotische) Wirksamkeit.

4. trans-2,3,4,4a-5,9b-Hexahydro-2-(exo-7-norcarylmethyl)-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b/indol, wegen seiner Fähigkeit, die 'motorischen Aktivität herabsetzen. ' '

5., 6., 7. und 8. trans-2-Äthyl-, trans-2-(Cyclobutylmethyl)-ünd trans-2-(Cyclopentylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b7indol und trans-8-Brom-5~(4-bromphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-methyl-1H-pyrido/4,3-b7indol wegen ihrer neuroleptischen ' (antipsychotischen) Wirksamkeit.

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Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittelzubereitungen, die im wesentlichen aus einem pharmazeutisch verträglichen Träger und Mitteln zur Erzielung eines analgetischen Effektes, ausgewählt aus den Verbindungen der Formel I₁ bestehen, und ein Verfahren zur Erzielung eines analgetischen Effektes bei Warmblütern, das darin besteht, daß man eine wirksame Menge der analgetischen Verbindung der Formel I verabreicht.Die.vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie sie im folgenden beschrieben werden.

Synthese der Verbindungen.

Jede der Verbindungen der Formel I kann nach einer oder mehreren der folgenden Reaktionen oder Reaktionsserien (1 bis 4) hergestellt werden.

N-R'

BHsAHP H+

II

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ClCOOR"

γ Ib

COOR

■C1

-R^bCl

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rw-cooR⁵

oder H₂/Kat

III

Ie

-H R^CZ

ie

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-R^v

Metallhydrid qder BH3/THF

B09824/Ü94A

In den obigen Formeln und auch in- folgendem bedeuten:

R^a Benzyl, mit Methyl, Methoxy oder Chlor ringsubstituiertes Benzyl, Phenäthyl, 3-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, das mit Chlor, Brom oder Methoxy ringsubstituiert'ist, Furfuryl, 2-Thenyl, C₁-C₅-AIlCyI, C-2-Cy-Cycloalkyl, C^-Cg-Cycloalkylmethyl, (Methylcyclopropyl)methyl, (eis-2,3-Dimethylcyclopropyl)methyl, exo-7-Norcarylmethyl, (^Methylbicyclo/^^^Joct-i-ylJmethyl, (Bicyclo/2.2.27hept-2-yl)methyl, 1-Adamantylmethy1, oder 2-Adamantylmethyl.

2 a

R hat die gleiche Bedeutung wie R oder ist O , worin

-C-R'

7 k

R die gleiche Bedeutung hat wie R , ausgenommen Cp-C^-Alkinyl, 2-Chlor-1-propenyl, 1-Bromvinyl und cis-1,6-Dimethyl-endo-3-norcaren-7-yl»

R Methyl, Äthyl, Benzyl, durch Chlor, Methyl oder Methoxy ringsubstituiertes Benzyl oder Cyclopropylmethyl,

R - C₁-C^-Alkyl, Vinyl, Benzyl, p-Methylbenzyl, p-Methoxybenzyl -oder Phenyl,

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R^c die gleiche Bedeutung besitzt wie R, mit Ausnahme von Wasserstoff, tert.-Butyl und Cyclopropyl,

4
R 2-Chlor-1-propenyl, 1-Bromvinyl, Phenyl, Chlorphenyl, Methylphenyl, Methoxyphenyl, Benzyl, Phenäthyl, Phenäthyl, das durch Chlor, Brom oder Methoxy ringsubstituiert ist, 2-Furyl, 2-Thienyl, Wasserstoff, C₁-C^-AIlCyI, C₂-C^-Alkenyl, 'Cg-C^-Alkinyl, C-3-Cy-Cycloalkyl, Methylcyclopropyl, Cc-C^-Cycloalkenyl, Cc-Cy-Cycloalkadienyl, 2,3-Dimethylcycloprop-2-en-1-yl, exo-7-Norcaryl, cis-1,ö-Dimethyl-endo^-norcaren-y-yl, 4~Methylbicyclo/2.~ 2.27oct-1-yl, Bicyclo/2.2.27hept-2-yl, 4-Methylbicyclo/2.2.27~ oct-2-en-1-yl, Bicyclo/^^.i^/hept^-en^-yl, 1-Adamantyl oder 2-Adamantyl,

R die gleiche Bedeutung besitzt wie R, mit Ausnahme von Wasserstoff, 3-Chlor-2-butenyl, 2-Bromallyl, tert.-Butyl, C₅-C₅-Alkenyl, C-z-C,--Alkinyl, Cinnamyl, mit Chlor, Brom oder Methoxy ringsubstituiertes Cinnamyl, 3-Phenyl-2-propinyl, C-*-Cy-Cycloalkyl und Cg-Cg-Cycloalkadienylmethyl,

jedoch unter der Voraussetzung, daß wenn das Reduktionsmittel in der Reaktion 4) BH-z/THF ist, die folgenden Substituenten ebenfalls ausgeschlossen sind:

Cg-Cg-Cycloalkenylmethyl, (2,3-Dimethylcycloprop-2-en-1-yl)methyl, (cis-1,6-Dimethyl-endo-3-norcaren-7-yl)methyl, (4~Methylbicyclo/2.2.27oct-2-en-1-yl)methyl und (Bicyclo/2.2.27hept-2-en-5-yl)methyl,

jedoch wenn das Reduktionsmittel in der Reaktion 4 ein Metallhydrid, daß dann das (cis-2,3-Dimethylcyclopropyl)methyl ebenfalls ausgeschlossen ist,

0 Cj 0

Q -Cl, -Br, C₁-C₄-AIkOXy, R⁴-C-0-, R⁵-C-0 oder R⁶O-C-O ist,

5 4

R von R verschieden ist und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

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bedeutet, unter der Voraussetzung, daß, wenn R Wasserstoff ist, R⁵ Methyl ist,

R^ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Z-Cl, -Br, -J, oder -OS(O)₂R⁸ .ist,
R⁸ CH₃, Phenyl oder p-Tolyl und

R⁰Z auch R⁹OS(O)₂OR⁹ sein kann, worin R⁹ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Ausgangsprodukte.

Die Reaktion 1 beginnt mit einem 5-Phenyl-2,3,4»5-tetrahydro-1H~pyrido/4,3-b7indol (Formel II). Jede der Reaktionen oder Reaktionsfolgen 2 bis 4 beginnt mit einer Verbindung der Formel I und setzt diese zu einer anderen Verbindung der Formel I um.

Die Ausgangsprodukte der. Formel II werden nach der Fischer-Indol-Synthese hergestellt',·sodann- einer säurekatalysierten Kondensation zwischen 4-Piperidon oder einem 3-substituierten 4-Piperidon und einem 1,1-Diphenylhydrazin entsprechend dem allgemeinen Verfahren, wie es in der US-PS 2 786 059 und von Hörlein in Chem.Ber. 87, 463 (1954) beschrieben worden ist, unterzogen, worauf (im-Falle von nichtsubstituiertem 4-Piperidon) die übliche Alkylierung oder

Acylierung erfolgt.

Das*1,1-Diphenylhydrazin ist im Handel erhältlich. Die substituierten 1,1-Diphenylhydrazine können durch Umsetzen des entsprechenden 1,1-Diarylamins mit Natriumnitrit und Chlorwasserstoff säure in Dimethylformamid bei ungefähr 1O⁰C zu einem N-Nitrosodiphenylamin und Zugabe der N-Nitrosoverbindung in Tetrahydrofuran zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid in trockenem Äther unter Stickstoff und Halten .bei 25 bis 35⁰C für unge-

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fähr 11/2 Stunden erhalten werden. Dieses Verfahren ist analog zur Herstellung von N-Aminoiminodibenzyl gemäß US-PS 3 457 271.

Andererseits kann das N-Nitrosodiphenylamin direkt mit dem substituierten 4-Piperidon kondensiert werden indem man die Verbindung mit metallischem Zink in Gegenwart von Eisessig und Äthanol in Berührung bringt und die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von 20 bis 25⁰C mehrere Stunden hält. Danach wird die Flüssigkeit von dem Festkörper abgetrennt und die Flüssigkeit mit einer starken Säure bei 50 bis 80⁰C versetzt.

Die substituierten Diphenylamine können durch eine mit Kupfer katalysierte Kondensation eines substituierten Anilins mit einem substituierten Halogenbenzol (Ullman-Synthese) oder substituiertem Acetänilid mit einem substituierten Halogenbenzol mit nachfolgender hydrolytischer Entfernung der Acetylgruppe (Goldberg-Synthese) oder durch eine Chapman-Umlagerung eines N,O-Diphenylbenzimidats zu einem N,N-Dipheny!benzamid, gefolgt von einer hydrolytischen Entfernung der Benzoylgruppe, erhalten werden. Sowohl die Ullman-Synthese als auch die Chapman-Umlagerung sind von Schulenberg und Archer in Band 14 von Organic Reactions, John Wiley and Sons, New York, 1956 beschrieben worden.

Mit der Ausnahme von 1-Cyclopropyl-4-piperidon und 1-tert.-Butyl 4-piperidon können die benötigten N-substituierten 4-Piperidone einfach durch Alkylierung von 4-Piperidon oder Acylierung/Reduktion.des Äthylenacetals von 4-Piperidon und anschließende Hydrolyse unter üblichen Bedingungen erhalten werden. Das folgende Verfahren kann zur Herstellung von 1-Cyclopropyl-1-piperidon angewendet werden?

Eine Mischung von 28.5 g Cyclopropylamin und 100 g Äthylacrylat wird bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt und aus der Reaktionsmischung Diäthyl-3,3' - (cyclopropylimino)dipropionat destilliert. Siedepunkt 122 bis 124⁰C bei 0,8 mm/Hg. Eine Lösung von 21,3 g

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dieses Diesters in 30 ml Benzol wird tropfenweise zu einer gekühlten Suspension von 8.0 g Natriumhydrid in einer Mischung von 150 ml Benzol mit 5 ml Äthanol zugegeben. Bald beginnt eine exotherme Reaktion, was "zu Beginn gelegentliches Kühlen notwendig macht. Sobald die Wärmeentwicklung nachläßt,v/ird die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht stehergelassen. Am nächsten Morgen wird sie auf einem Dampfbad eine Stunde erhitzt, gekühlt und dann mit 20 g Essigsäure und 13,5 g Wasser, zersetzt. Nach Abfiltrieren der festen Bestandteile wird die benzolische Lösung mit wässerigem Bicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Nach dem Kühlen des öligen Produktes in einem Kühlschrank während drei Tagen und Triturieren mit Hexan erhält man das kristalline Äthyl-1-cyclopropyl-4-oxo-3-piperidincarboxylat. Nachdem 17,8 g dieses Esters in 90 ml 6η Chlorwasserstoffsäure für eine Stunde am Rückfluß gehalten worden sind und die erhaltene Lösung zur Trockene eingedampft wurde, wird der feste Rückstand mit heißem Isopropylalkohol trituriert und so i-Cyclopropyl-i-piperidonhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 21O⁰C erhalten.

i-tert.Butyl-4-piperidon kann auch nach Mistryukov, Aronova und Kucherov, Izvest.Akad. Nauk, S.S.S.R., Otdel. Khim. Nauk, I96I /ef. Chem. Abstr. 55; 27310^d (1961)7 erhalten werden.

Reaktion 1

Die Reaktion 1, also die Reduktion der Tetrahydrovorläufer der Verbindung der Formel II zu den Hexahydroverbindungeη der Formel Ia wird üblicherweise in Tetrahydrofuran mit einem 4- bis 5-fachen molaren Überschuß von Borhydrid/T.etrahydrofuran (BH^/ THF)-Komplex bei einer Temperatur von etwa O⁰C oder bei einer höheren, wie bei der Rückflußtemperatur von Tetrahydrofuran durchgeführt. In einigen Fällen ist eine höhere Temperatur nötig oder erwünscht und das Tetrahydrofuran-Lösungsmittel wird verdünnt oder ersetzt durch einen höhersiedenden Äther, wie Diglymeoder Dioxan. Die Reaktionstemperatur überschreitet üblicherweise 110⁰C nicht. Nach der Reduktion wird die Mischung an-

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gesäuert, beispielsweise mit ungefähr A^bis 10-molarer Chlorwasserstoff säure, auf ungefäh
und mit Alkali neutralisiert.

Wasserstoffsäure, auf ungefähr 10O⁰C erhitzt, abkühlen gelassen

Die Reduktion mit ΒΗ,/THF und der nachfolgenden Behandlung mit Säure gibt Verbindungen, in denen die Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen in 4a- und 9b-Stellungen in trans-Stellung zueinander stehen. Dies ist durch Röntgenkristallographie am Methiodid des (+)-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-methyl-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b/indols bestätigt worden.

Reaktionsfolgen 2)

Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff ist (Formel Ie) können nicht direkt durch Reduktion mit BH^/THF und anschließende Behandlung mit Säuren der entsprechenden Tetrahydroverbindung erhalten werden. Die Tetrahydroverbindung wird unverändert selbst bei der Reduktion mit BHU/THF in Diglymeerhalten. Dementsprechend müssen Verbindungen der Formel Ie aus Verbindungen der Formel Ib entsprechend der Reaktionsfolge 2) hergestellt werden.

In der Reaktionsfolge 2) wird die Verbindung der Formel Ib zuerst mit dem ChloroformiatClCOOR umgesetzt. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 110⁰C, vorzugsweise 90 bis 110⁰C, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Dioxan durchgeführt werden. Das anfänglich bei der Umsetzung mit dem Chlorofornuaterhaltene quaternäre Ammoniumsalz wird nicht isoliert und die Reaktion verläuft zu der Verbindung der Formel III. Diese letztere Verbindung kann, muß jedoch nicht, isoliert werden. Die Hydrolyse der Verbindung der Formel III zu der Verbindung der Formel Ie kann in einem Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen durchgeführt werden, das 0 bis 10% Wasser und Kalium-, Natrium-, Lithium- oder Calciumhydroxid enthält, bei einer Temperatur im Bereich von 65 bis 140⁰C. Andererseits kann diese Umsetzung in einer wässerigen Mineralsäure

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durchgeführt werden, z.B. in Essig-oder Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 110⁰C. Die Hydrogenolyse, die angewendet werden kann, wenn R Benzyl oder substituiertes Benzyl ist·, kann bei 1 bis 3 Atmosphären Wasserstoff druck bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 6O⁰C und in Gegenwart eines Platin-, Palladium-oder Raney-Nickel-Katalysators ausgeführt werden. ' ■

Reaktion 3 ^N

Die Reduktion mit ΒΗ-,/THF, gefolgt von einer Säurebehandlung nach dem Reaktionsschema 1 reduziert nicht nur die indolische Doppelbindung des Tetrahydro-Vorläufers, sondern", jede Carbonylgruppe und/oder olefinische oder acetylenische Ungesättigtheit in der R-Gruppe. Dementsprechend müssen Verbindungen der Formel I mit reduzierteren R-Gruppen hergestellt werden durch Alkylierung oder Acylierung/Reduktion der Hexahydroverbindung, worin R Wasserstoff ist (Formel Ie) entsprechend der Reaktion 3 oder den Reaktionsabläufen 4. Selbstverständlich können Verbindungen mit nicht reduzierbaren R-Gruppen auch nach diesen Verfahren hergestellt werden, mit der Ausnahme von Verbindungen, worin R Wasserstoff," tert.-Butyl oder Cyclopropyl ist.

Die Reaktion 3 ist eine übliche Alkylierung. Der Reaktionsbestandteil R^CZ ist ein organisches Halogenid (Z = Cl, BR oder J), Sulfat (R^CZ = R⁹OS(O)₂OR⁹) oder SuIfonat (Z = -OS(O)₂R⁸). Die Reaktion wird in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid, Aceton, Methyläthylketon, Methanol oder Äthanol in Gegenwart eines Alkali- oder ErdalkalicarbonaiB oder -bicarbonats oder eines tertiären Amins, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 0 bis 100⁰C. Der bevorzugte Bereich ist 20 bis 40⁰C.

Reaktionsabläufe 4 '

Die Reaktionsabläufe 4 sind eine übliche Acylierung/Reduktion _}

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wobei das Acylierungsmittel qcr4 ^ein Säurehalogenid darstellt (Q = Cl, Br), einen Ester (Q = Cj-C^-Alkoxy), ein Säureanhydrid (Q = _R4 S_q_ ), ein gemischtes Anhydrid (Q = _R5_g_₀_) einschließlich gemischter Anhydride mit einem Carbonsäureester (Q =

RO-C-O-). Die Acylierung wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform oder Dichlormethan bei 0 bis 80⁰C , vorzugsweise 0 bis 40⁰C durchgeführt. Wenn das Acylierungsmittel ein Säurehalogenid ist, so liegt eine anorganische oder tertiäre Aminbase vor, um mit der freigesetzten Säure zu reagieren. Die Reduktion wird mit einem üblichen Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Glyrn^ DiglynB oder Natriumbis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 100⁰C, vorzugsweise 30 bis 65⁰C, durchgeführt. Glyneund Diglyne sind Trivialnamen für Athylenglycoldimethyläther und Diäthylenglycoldimethyläther. Außerdem kann BH-z/THF als Reduktiosmittel mit im wesentlichen dem gleichen Lösungsmittel und unter im wesentlichen den gleichen Reaktionsbedingungen verwendet werden.

Verbindungen der Formel I, worin R (cis-2,3-DimethylcyclopropyDimethyl ist, kann durch katalytische Hydrierung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R (2,3-Dimethylcycloprop-2-en-1-yl)methyl bei 20 bis 5O⁰C hergestellt werden.

Vertreter für pharmazeutisch anwendbare Säuren, die zur Herstellung der Säureadditionssalze eingesetzt werden können, sind die folgenden: Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, SuIfamin-, Phosphor-, Salpeter-, Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Zitronen-, Pamoin-, Bernstein-, Methansulfon-, Äthandisulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Glucon-, Milch-, Apfel-, Mandel-, Zimt-, Zitracon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-,* Glycol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin- und Toluolsulfonsäure.

Alle Verbindungen der Formel I besitzen mindestens zwei asymmet-

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χ 4s Qb rische Zentren, die aus der Reduktion der /^r⁰-*?" zu dem

. k on d en sie r t en. . .

trans-ISystenTresultieren. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf das Racemat, ebenso wie auch auf die einzelnen Enantiomeren. Zusätzlich bezieht sich die vorliegende Erfindung auch, wenn der 2-Substituent eine Gruppe einschließt, die in stereoisomeren Formen vorliegen kann, auf alle erhaltenen Diastereoisomere .

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird inden folgenden Beispielen erläutert, wobei alle Teile, Verhältnisse und Prozentgehalte in Gewichtsteilen, -Verhältnissen und -prozenten angegeben sind, falls nicht anders angegeben.

Beispiel 1

-trans-2,3,4,4a,5, 9b-Hexahydro-2-methyl-5-phenyl-1 H-pyrido-/4, S-

Zu einer Lösung von 180 ml 1-molarem BH₅ in THF (0,18 Mol die auf einem Eisbad gekühlt wurde, wird eine Lösung von 7,9 g 2,3,4,5-Tetrahydro-2-methyl-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b7incLol (0,03 Mol) in 200 ml frisch chromatographiertem THF tropfenweise unter 30-minütigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Eisbad wird dann durch einen Heizmantel ersetzt und die Mischung 19 Stunden in der Stickstoffatmosphäre unter , Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und unter Vakuum zu einem klaren Gel verdampft. Das Gel wird dann in 75 ml einer 1:1 Mischung von Eisessig und 5 η HCl unter Rückfluß erhitzt. Nach ungefähr 1/2 Stunde wird eine klare hellbraune Lösung erhalten und das Rückfließen für insgesamt 1 Stunde verlängert. Die erhaltene Lösung wird dann auf ungefähr 50⁰C abgekühlt und mit einer 50%-igen wässerigen Natronlauge bis zur Basizität behandelt, währenddessen die Temperatur auf 80°£ steigt. Die Mischung wird wiederum gekühlt und ein hellpurpurnes öl in CHCl-T extrahiert. Die Mischung wird dann wiederum mit CHCl, extrahiert und die Extrakte vereinigt und mit gesättigter

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Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das CHCl, wird dann unter Vakuum verdampft, wobei ein purpurner öliger Rückstand verbleibt, der in ungefähr 50 ml Diäthyläther und etwas Äthanol aufgenommen wird. Es wird dann ätherischer HCl zugegeben und 8,1 g eines blaßgrünlich-weißen Pulvers- erhalten, durch Filtration und Trocknen. Die Kristallisation aus Methanol ergibt 6,2g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 256-258⁰C.

Unter Verwendung der entsprchenden Verbindung der Formel II als Ausgangsprodukt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, können die folgenden Vertreter der Verbindungen der Formel I in der Tabelle I hergestellt v/erden:

Tabelle I

Ό (±)-trans-2-Äthyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido-/4,3-b7indolhydrochlorid, Schmelzpunkt 249,5 bis 251⁰C (Zers.)

2) (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(4-methylbenzyl)-5-phenyl -1H-pyrido/4,3-b7indol

3) (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(4-methoxybenzyl)-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b7indol

4) (+)-trans-2-tert.-Butyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b_7indolhydrochlorid, Schmelzpunkt 267⁰C (Zers.)

5) (i.)-trans-2-Benzyl-2,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-5-phenyl-1 H-pyrido-74,3-b7indol

6) (±)-trans-2-(4-Chlorbenzyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-bJindol

7) (±)-trans-2-Cyclopropyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-1H-

, Schmelzpunkt 101 bis 102⁰C

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8) (+)-trans-2,3 ,V^a-5 ^b-Hexahydro^-isopropyl-ip-phenyl-i H-pyrido/4,3-b/indolhydrochlorid, Schmelzpunkt 274⁰C (Zers.)

9) (+)-trans-8-Brom-5-(4-bromphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-methyl-1H-pyrido/4,3-bj7indolhydrochlorid, Schmelzpunkt 224°C (Zers.)

10) (+)T.trans-8-tert.Butyl-5-(4-tert.butylphenyl)-2,3,4,4a,5,9bhexahydr ο -2-me thyl-1 H-pyrido/4,3-1l7 indo 1

11) (+)-trans-2,3,4,4a,5,9"b-Hexahydro-8-methoxy-5-(4-methoxyphenyl)-2-me thyl-1 H-pyrido/4,3-b_7indol

12) (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydrο-2,8-dimethyl-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrido/4,3-b/indol

13) (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-8-methoxy-5-(4-methoxyphenyl)-2-pentyl-1H-pyrido/4,3-b/indol

14) (+)-trans-S-Chlor-S-(4-chlorphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-me thyl-1 H-pyr ±a.o£h, 3-b_7indol

15) (+)-trans-8-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-2-cyclopropyl-2,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-1H-pyrido/4,3-b/indol

16) (χ)-trans-8-Brom~5-(4-bromphenyl)-2-cyclopropyl-2,3,4,4a,5,-9b-hexahydro-1H-pyrido/4,3-b/indolhydrochlorid, Schmelzpunkt 236⁰C (Zers.)

17)^(+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-methyl-5-/3-trifluormethyl)phenyl/-1H-pyrido/4,3-b/indolhydrochlorid, Schmelzpunkt 223,5⁰C (Zers.)

18) (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-isopropyl-8-methoxy-5-(4-methoxyphenyl)-1 H-pyrido/"4,3-b/indol.

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Beispiel 2

(+)-trans-2-(Cyclobutylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-1 H-pyrido/4,3-b.7indol

Das Hydrochlorid des 2,3,4,5-Tetrahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b/ -indol (8,3 g, 0,29 Mol),' hergestellt durch.säurekatalysierte Kondensation zwischen 4-Piperidon und 1,1-Diphenylhydrazin, wird in 130 ml CHCI^.suspendiert,wonach iriäthylamin (12,4 ml, 0,090 Mol) zugegeben wird. Nach mehrminütigem Rühren wird eine Lösung erhalten und dann Cyclobutancarbqnylchlorid (3,6 g, 0,030 Mol) in 10 ml CHCl, zugegeben. Die Mischung wird dann eine Stunde am Rückfluß gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser gewaschen, über KpCO^ getrocknet, filtriert und zur Trockene im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Benzol gelöst und durch eine Kolonne eines neutralen Aluminiumoxids filtriert. Nach Stehenlassen über Nacht kristallisiert das Öl zu 8,2 g (0,025 Mol) 2-(Cyclobutylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b7indol mit einem Schmelzpunkt von 124⁰C.

Unter Stickstoffatmosphäre wird das obige Amid (8,2 g; 0,025 Mol) dann in 130 ml THF gelöst, das über neutralem Aluminiumoxid frisch Chromatographiert worden ist. Die Lösung wird dann zu einem einmolaren BH^/THF-Komplex in THF (160 ml, 0,160 Mol BH^) zugegeben. Die erhaltene Mischung wird ungefähr 20 Stunden am Rückfluß gehalten. Das THF wird auf einem Dampfbad unter Stickstoff atmosphäre abdestilliert. Der Rückstand wird dann auf einem Eisbad gekühlt, dann 360 ml einer 1:1-Lösung von Eisessig und 5n. HCl zugegeben und die Mischung dann 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird dann in einen Becher, der mit einem Eisbad umgeben ist, eingegossen und durch Zusatz von wässeriger Natronlauge basisch gestellt. Nach Kühlen beginnt der ölige Rückstand fest zu werden. Die basische Mischung wird 5 mal mit CHCl, extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dann mit Wasser gewaschen, bis das Wasser gegen Lackmus neutral ist, dann mit K₂CO^ getrocknet, filtriert und zur Trockene im Vakuum verdampft. Nach Kratzen in einem Eisbad verfestigt sich der Rück-

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stand. Die Umkristallisation aus Äthanol ergibt 2,6 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 76,5 bis 77⁰C.

Die Verbindungen der Formel I aus der Tabelle II können in ähnlicher Weise hergestellt werden, wobei man Cyclobutancarbonylchlorid durch das entsprechende Säurechlorid in der Acylierung ersetzt und.falls notwendig, in der Reduktion, unter Verwendung einer Mischung von 4 bis 5 Teilen Diglym auf 1 Teil THF als Reaktionsmedium, um eine Rückflußtemperatur von 95 bis 105⁰C zu erhalten. Wie in Tabelle II angegeben, werden einige der Verbindungen als Hydrochlorid erhalten, ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben.

Tabelle II

1) (+J-trans^CCyclopropylmethylJZ^j^^a^^bhexahydroS phenyl-IH-pyrido/^^-b/indolhydrochlorid, Schmelzpunkt 276 bis 277⁰C.

2) (+)-trans-2-(Cyclopentylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b7indol, Schmelzpunkt 76-77⁰C.

3) (+)-trans-2-(Cyclohexylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl~1H-pyrido/4,3-b7indolhydrochlorid, Schmelzpunkt 273 bis 274⁰C (Zers.).

4·) (+)-trans-2-(1-Adamantylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-IH-pyrido^^-bJindolhydrochlorid, Schmelzpunkt 27O⁰C (Zers.).

5) (+)-trans-2-(Furfuryl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b/lndolhydrochlorid, Schmelzpunkt 241⁰C (Zers.)

6) (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl-2-(2-thenyl)-1H-pyrido/4,3-b_7indolhydrochlorid, Schmelzpunkt 215⁰C (Zers.)

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7) (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-isobutyl-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b_7indol, Schmelzpunkt 1OO-1O1,5°C

8) (+)-trans-2,3,4, 4a, 5, 9b-Hexahydro-2-/"(4-methylbicyclo/2.2.Ζ]· oct-1 -yl)metliyl7-5-phenyl-1 H-pyrido/4,3-b/iiidolhydrochlorid, Schmelzpunkt 257°C (Zers.)

9) (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(exo-7-norcarylmethyl)-5-phenyl-1 H-pyrido/4,3-b_7indolhydrochlorid, Schmelzpunkt bis 247⁰C (Zers.)

10) (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-neopentyl-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b_7indolhydrochlorid, Schmelzpunkt 241⁰C (Zers.)

11) (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-phenäthyl-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b7indolhydrochlorid, "Schmelzpunkt 25O⁰C (Zers.)

12) (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-/(trans-2-methylcyclopropyl)methyl7~5-phenyl-1 H-pyrido/4,3-b_7indol

13) (+)-trans-2,3,4, 4a, 5, 9b-Hexahydro-2-/"(1 -methylcyclopropyl) methyl7-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b7indol

1^) (+)-trans-2-(2-Adamantylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/?f,3-b7indolhydrochlorid, Schmelzpunkt 288⁰C (Zers.)

15) (+)-trans-2-(1-Adamantylmethyl)-8-chlor-5-(4-chlorphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido/4,3-b7indol

16) (+)-trans-S-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-2-(cyclohexylmethyl)-2,3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-1 H-pyrido/4,3-b_7indol

17) (+)-trans-2-(Cyclobutylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-8-methyl-5-(4-methyphenyl)-1H-pyrido/4,3-b7indol

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~ 23 - ■

¹8) (+)-trans-8-tert.Butyl-5-(4-tert.butylphenyl)-2-(cyclopropylmethyl) -2,3,4,4a»5,9b-hexahydro-1H-pyrido/4,3-b7indol

19) (+)-trans-2-(2-Adamantylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-8-methoxy-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrido/4,3-b7indol

20) (+) -trans-2-(1 - Adamant ylmethyl) -2,3,4,4a, 5, 9b -hexahydro -8-methyl-5-Φ-methylphenyl)-1H-pyrido/4, 3-b7indol

21) (+)-trans-2-(Cyclopentylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-/3-(trifluormethyl)phenyl7-1 H-pyrido/4,3-b_7indol.

Beispiel 3.

(+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b7- ' indol. '

Eine Losung von Äthylchloroforraiat(22 g; 0,2 Mol) in 100 ml trockenem Benzol wird zu einer Lösung von (+)-trans-2-Cyclopropylmethyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b/-indol (16 g Rohmaterial, hergestellt wie oben beschrieben; 0,04? Mol der Theorie) in 400 ml wasserfreiem Benzol unter Rühren zugegeben. Die erhaltene Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Während die Mischung am Rückfluß gehalten wird, fällt ein weißlicher Festkörper aus. Nach dem Halten am Rückfluß wird die Mischung gekühlt und zur Entfernung des Niederschlages filtriert, dann das Filtrat zur Trockene unter Vakuum, eingedampft und ein gelbes Öl erhalten. Dieses Öl wird in 400 ml n-Butanol gelöst, 40 g KOH-Kügelchen zugegeben und die erhaltene Mischung unter Rühren eine Stunde am Rückfluß gehalten. Nach dem Halten am Rückfluß wird die Mischung gekühlt und dann unter Vakuum eingeengt. Es werden V/asser und Toluol zugegeben und die Mischung in einen Scheidetrichter gegeben." Die Toluolschicht wird entfernt und mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser gegen Lackmus neutral ist. Die Toluolschicht wird dann viermal mit 125 ml 1-molarer Weinsäure extrahiert. Die vereinigten Ex-

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trakte werden dann einmal mit Äther gewaschen, durch Zugabe von 50%-iger wässeriger Natronlauge basisch gemacht, gekühlt und zweimal mit 75 ml CHCl₃ extrahiert. Die CHCI₃-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser gegen Lackmus neutral ist, mit KpCO, getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockene verdampft, wonach man 9,7 g eines Öles erhält. Dieses wird in einem Kühlschrank über Nacht stehengelassen und dann mit Hexan trituriert,,wonach man einen Festkörper erhält. Die Umkristallisierung aus Hexan ergibt 4,9 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 94,7⁰C.

Statt dem 2-Cyclopropylmethyl-Ausgangsprodukt von Beispiel 3 kann die entsprechende 2-Methyl-, 2-Äthyl-, 2-Benzyl-, 2-Methoxybenzyl-, 2-Methylbenzyl oder 2-Chlorbenzylverbindung verwendet werden. Statt Äthylchloroformiat kann Vinylchloroform iat, jedes C^-C^-Alkylchlorformiat, Phenylchloroformiat, Benzylchloroformiat oder Methyl-, Methoxy- oder Chlorbenzylchloroformiat, verwendet werden.

Die repräsentativen Verbindungen der Tabelle III können in ähnlicher Weise hergestellt v/erden, wobei man die entsprechenden Ausgangsprodukte wählt:

Tabelle III

1) (±) -trans-S-Brom-5-(4-bromphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido/4,3-b/indolhydrochlorid, Schmelzpunkt 322⁰C (Zers.)

2) (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-/3-(trifluormethyl)phenyOj-IH-pyrido^^-bj^indolhydrochlorid, Schmelzpunkt 248,6 bis 249,8⁰C (Zers.)

3) (+)-trans-S-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido/4,3-b7indol

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4) (±.)-trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-8-methoxy-5-(4~methoxyphenyl)-1H-pyrido/4,3-b7indol.

Beispiel 4

(+)-trans-2-(3-Chlor-2-butenyl)-£,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl -1H-pyrido/4,3-bJindolhydrochlorid.

Zu einer Lösung von (+)-trans-2,3,4,4a>5,9b-Hexahydro,-5-phenyl~ 1H-pyrido/4,3-bJindol (3g, 0,012 MoI) in 50 ml Dimethylformamid werden 5 ml Triäthylamin (0,040 Mol) zugegeben. Dann werden 1,6 g 1,3-Dichlor-2-buten (0,013 Mol) zugesetzt und die Mischung 2 Stunden unter Bildung eines weißen Niederschlages gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann in Wasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther wird mehrere Male mit Wasser gewaschen, mit KpCO^ getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und über eine Kolonne an neutraler Tonerde chromatographiert. Das erhaltene öl wird mit wasserfreiem Äther aufgenommen, ätherische HCl hinzugegeben und ein festes Hydrochlorid gebildet. Umkristallisieren aus Äthanol ergibt 2,6 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 242⁰C (Zers.).

Die Tabelle IV ist eine Liste der repräsentativen Verbindungen der Formel I, die in ähnlicher Weise unter Ersatz des 1,3-Dichlor-2-butens durch ein entsprechendes Alkylierungsmittel erhalten werden können.

Tabelle IV

1) (+)-trans-2-Allyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido-/2f,3-b_7indol, Schmelzpunkt 68 bis 68,5⁰C,

2) (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl-2-(2-propinyl)-1H-pyridoA»3-b_7indol, Schmelzpunkt 98 bis 98,5⁰C

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3) (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(3-methyl-2-butenyl)-5-phenyl-1 H-pyrido/4, 3-Ti7indol

4)' (+)-trans-2-Cyclopentyl-2> 3 > 4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b7indolhydrochlorid, Schmelzpunkt 301.5°C (Zers.)

5) (+)-trans-2-Cycloheptyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro~8-methoxy-5-(4-methoxyphenyl) -1 H-pyrido/4,3-b_7indol

6) (+)-trans-2-(2-Bromallyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-8-methyl-5-(4-raethylphenyl)-1H-pyrido/4,3-b7indol

7) (+)-trans-2-(trans-2-Butenyl)»8-chlor-5-(4-ehlorphenyl)-2,3,· 4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido/4,3-b7indol

8) (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-8-methoxy-5-(4-methoxyphenyl) -2-neopentyl-1 H-pyrido/4,3-b_7indol

9) (+)-trans-2-(2-Chlorcinnamyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-8-methyl-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrido/4,3-b7indol

10) (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(3-methoxycinnamyl)-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b7indol

H) (±)-trans-S-Brom-5-(4-bromphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-(3-phenyl-2-propinyl)-1H-pyrido/4,3-b7indol

12) (+)-trans-8-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-(3-phenylpropyl) -1 H-pyrido/"4,3-b/indol

Beispiel 5

I -trans-2-/~(3-Cyclohexen-1 -yl)methyl7-2,3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b/indolhydrochlorid.

Zu einer Lösung von 2,9 g (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b7indol (0,116 MoI) in 80 ml CHCI3 werden

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5 ml Triäthylamin (0,040 Mol) zugegeben und danach 3-Cyclohexen-1-carbonylchlorid (0,126 Mol) in 20 ml CHCl₅. Die erhaltene Lösung wird über Nacht am Rückfluß gehalten (ungefähr 16 Stunden), gekühlt, zuerst mit Wasser gewaschen und dann mit verdünnter wässeriger HCl, dann wieder mit Wasser bis das Waschwasser gegen Lackmus neutral ist. Die Lösung wird dann über K₂CO^ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wonach man 3,1 g (+)-trans -2/(3-Cyclohexen-1 -yl) carbonyl7~2,3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b_7indol erhält.

In einer Stickstoffatmosphäre wird das obige Amid (3,1 g, 0,0088 Mol) in 250 ml wasserfreiem Benzol gelöst, tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung aus 17 ml des Reduktionsmittels (7O?o Natriumbis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid in Benzol) in 100 ml trockenem Benzol zugegeben. Die Mischung wird auf einem Eisbad gekühlt und 100 ml 40% wässeriger NaOH zugesetzt. Die Mischung wird in einen Scheidetrichter gebracht und die Benzolschicht entfernt, mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser gegen Lackmus neutral ist, filtriert und unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, ätherische HCl hinzugegeben und ein Festkörper ausgefällt. Die Umkristallisierung aus Aceton ergibt 1,1 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 241⁰C (Zers.)·

Die Tabelle V ist eine Aufzählung der zusätzlich erläuterten Verbindungen der Formel I, die nach Beispiel 5 hergestellt werden, wobei man das entsprechende Acylchlorid oder ein entsprechendes Acylierungsmittel der Formel qq_R4 einsetzt. :

Tabelle V

1) (+) -trans-2,3,4,4a,5, 9b-Hexahydro-2-/"(4-methylbicyclo/2. 2.27-oct-2-en-1-ylimethylZ-S-phenyl-IH
chlorid, Schmelzpunkt 254⁰C (Zers.)

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2) (+)-trans/(cis-1,6-Dimethyl-endo-3ttoicaren-7-yl)methyl7-2,3,-4,4a,5»9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3~b7indol

3) (+)-trans-2-£( 2,3-Dimethylcycloprop-2-en-1-yl)methyl7-2,3,4,-4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b7indolhydrochlorid, Schmelzpunkt 141⁰C (Zers.)·

Die katalytische Reduktion der Verbindung 3) der Tabelle V mit Wasserstoff auf 5% Pd auf Aktivkohle ergibt (+) -trans -2-/"( eis 2,3-Dimethylcyclopropyl)methyl7-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5~phenyl-1H-pyrido/4,3-b/indol.

(+)-trans-2-(1-Adamantylmethy1)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-1 H-pyrido/4 _f 3-b_7indol.

Eine Lösung von 1-Adamantancarbonylchlorid (4 g; 0,02 Mol) in 40 ml Chlorform wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von (+) -trans-2,3,4, 4a, 5, 9b-Hexahydro-5-phenyl-1 H-pyrido/4,3-b_7indol (5 g; 0,02 Mol) und Triäthylamin (15 ml; 10 g; 0,10 Mol) in 100ml Chloroform zugegeben. Die Lösung wird 45 Minuten am Rückfluß gehalten, gekühlt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über KpCO, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, was ein Öl ergibt, das bei Triturieren mit Hexan sich verfestigt und 7,52 g des rohen Amids mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 213⁰C ergibt.

Eine Lösung dieses Amides (4,1 g; 0,01 Mol) in 50 ml THF wird tropfenweise zu 25 ml eines 1-molaren BH^/THF-Komplexes unter Rühren unter Stickstoff zugegeben. Sie wird dann auf Rückflußtemperatur für 3 Stunden, erhitzt, in Eis gekühlt und 25 ml kon- ' zentrierter HCl vorsichtig zugegeben. Die Mischung wird dann weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei sich ein voluminöser weißer Niederschlag bildet. Diese Mischung wird mit 25 ml 50%-iger NaOH

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basisch gestellt und mit ausreichend Wasser versetzt, um die Salze zu lösen. Daraufhin erhält man zwei klar Phasen. Die obere Phase wird zur Trockene eingedampft und die untere (wässerige) Phase mit Chloroform exthrahiert. Dieses Chloroform wird dann,verwendet, um den Rückstand aus der verdampften oberen THF-Schicht aufzunehmen. Die vereinigten organischen Extrakte werden dann mit Wasser gewaschen und über KpCO, getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels und Umkristallisierung des Rückstandes aus 50ml Äthanol ergibt 2,7 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt vom 117 bis 119°C, wobei die gaschromatographische Analyse zeigt, daß die Reinheit über 99,9% beträgt.

Biologische Versuche

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dann auf ihre Pharmakologische Aktivität in folgenden Versuchen getestet:

Analytische Wirksamkeit
Phenylchinonkrämpfe (PQW):

Die Ergebnisse sin angegeben in: mg/kg po/Maus Gruppen .von mindestens 10 Mäusen werden 2,5 mg/kg Phenyl-po-benzochinon intraperitoneal 30 Minuten nach der oralen Verabreichung von gestaffelten Dosen der Testsubstanz verabreicht. Zwei oder mehr Dosisniveaus werden für jede Verbindung angewandt. Der-Krampf ist hierbei definiert als das Ausstrecken und Zusammenziehen eines Hinterbeins nach innen oder als Kontraktion des Unterleibs. Die Gesamtzahl der Krämpfe für jedes Tier, das behandelt wurde und für die Vergleiohstiere werden für einen 30-minütigen Zeitraum hin errechnet. Jede angegebene Verbindung wird in diesem'Test durch ED^₀, berechnet auf der Basis des Prozentanteils an Tieren für jedes Dosisniveau, je 50% oder weniger, als die durchschnittliche Zahl der Krämpfe der Vergleichstiere ,zeigen, gekennzeichnet. Der PQW-Test ist weit verbreitet als

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Indikator für eine potentielle analgetische Wirkung beim Menschen, besonders bei nichtnarkotischen Substanzen.

Sedative -Wirkung

Herabgesetzte . motorische Aktivität (LMA): Ergebnisse in : mg/kg ρo/Maus

Dieses Reaktionszeichen wird subjektiv gemessen durch Beobachtung des Benehmens eines Tieres, wenn es aus einem Beobachtungskäfig herausgenommen wird und auf einen Tisch gesetzt \^ird. Unbehandelte Tiere beginnen unmittelbar mit einer Aktiven Untersuchung ihrer Umgebung. Tiere, die eine depressiv wirkende Verbindung erhalten haben, werden ein stufenweise vermindertes Interesse für ihre neue Umgebung zeigen. Der Stimulierungsgrad, der von seiten des Beobachters notwendig ist, um eine aktive Fortbewegung zu bewirken, wird mittels einer Skala beurteilt. Diese umfaßt Werte von -1, wo nur ein leichtes Berühren des Tierkörpers notwendig ist, bis -4, wo das Tier nicht auf Schmerz, wie Druck auf die Schwanzbasis oder nur minimal reagiert. Die minimale v/irksame Dosis (MDE) ist die niedrigste orale Dosis, die eine offensichtliche Verminderung der lokomotorisehen Aktivität bewirkt (mit einer Bewertung von mindestens -1). Gruppen von 3 Mäusen werden abnehmende orale Dosen bei 0,5 log Intervallen (300, 100, 30 usw.) verabreicht, bis keine Wirkungen mehr sichtbar sind. Die Verminderung der lokomotorischen Aktivität ist ein Index für die allgemeine depressive Wirkung auf das ZNS.

Neuroleptische ("major tranquilizer"-)Wirkun.q

Test auf schockbedingte Fluchtreaktion (CAR): Ergebnisse angegeben in: mg/kg po/Ratte

Die Ratten v/erden dressiert, um aus einer Grube auf eine Leiste zu springen, um eine Schock zu vermeiden, wenn sie optisch

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oder akustisch gereizt werden. Die Tiere w'erdnn dann 1, 2 und 4 Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung geprüft. Drei bis via¹ Dosisniveaus und Gruppen von 4 bis 8 Tieren pro Dosis werden eingesetzt. Die ED₁-Q ist die Dosis, die eine Blockierung des CAR bei 50% der Tiere bewirkt. Die Blockierung des CAR bei nichttoxischen Dosen scheint mit der neuroleptischen (antipsychotischen) Wirkung beim Menschen übereinzustimmen.

Relax ierende ("minor tranq,uilizer" -)Wirkung

Ratten-Konflikttest (Annäherung-Vermeidung) (Conf) Ergebnisse angegeben in: mg/kg Po/Ratte

Hungrige Ratten werden dressiert, aus einem Abteil in das be-. nachbarte Abteil zu laufen, um Futter zu erhalten. Das Training besteht aus drei Proben der Testsituation 1 des Experiments. Den Ratten wird ein begrenzter (1 bis 2 Stunden) freier Zugang zu dem Futter in ihren Heimkäfigen am Tage 1 gegeben und dann für mindestens 18 Stunden kein Futter verabreicht. Am Tag 2 des Experimentes werden die Ratten einer Vergleichssituation unterworfen,und anschließend einer zweiten Prüfung nach 1/2 bis 1 Stunde, wobei sie nach dem Herüberlaufen und Fressen geschockt werden. Gruppen von 6 bis 8 Ratten werden dann oral mit einem Lösungsmittel oder der Testverbindung gefüttert und dann wiederum der Testsituation nach 1 oder 2 Stunden ausgesetzt.

Verbindungen, die eine relaxierende (anxiolytische) Wirkung beim Menschen zeigen, wie Diazepam und Meprobamat rufen bei den Testtieren anscheinend eine Angstverminderung hervor, - so 'daß sie in das benachbarte Abteil gehen, um-Futter zu erhalten, obwohl sie vorher einen Schock erhalten haben. Diese Wirkung ist dosisbezogen und das MED ist die minimale Dosis, bei der dieser Effekt erzielt wird. Ratten, denen nur das Lösungsmittel verabreicht wurde, zeigen konsequenterweise ein höheres

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Angstniveau, was in verminderter Mobilität und darin zum Ausdruck kommt, daß sie keine Nahrung zu sich nehmen, wenn sie nach erhaltenen Schock in die Testsituation gebracht werden. .

Muskerelaxierende Wirkung

Etonitazen - Antagonimus-Test (EA):

Etpnitazen ist ein wirksames Narkotikum. Der Etonitazen-Antagonismus-Test wird angewendet, um die Fähigkeit der neuen Verbindungen zu beurteilen, einem durch ein Narkotikum hervorgerufenen gesteigerten Muskeltonus entgegenzuwirken. Eine Stunde nach der oralen Verabreichung der Testverbindung an Mäuse wird 20 mcg/kg Etonitazen subkuian verabreicht. 30 Minuten nach der Verabreichung von Etonitazen werden die Mäuse auf Anwesen-. heit von Sträub-Schwanz geprüft. Auch die Unterleibsmuskulatur wird abgetastet, um den Grad des Tonus im Vergleich zu den Vergleichstieren zur selben Zeit zu bestimmen. Verbindungen mit potentieller muskelrelaxierender Wirkung, z.B. Chlorpromazin und Diazepam, wirken dem erhöhten Muskelto.nus und/oder Straub-Schwanz in der der Dosis entsprechenden Weise entgegen.

Hypotensive Wirkung (Hypo)

Die Fähigkeit der Verbindungen, den Blutdruck bei nichtnarkotisierten Ratten zu erniedrigen, wird bestimmt, indem man den Blutdruck direkt über eine Kanüle in der Schwanzpartie bestimmt. Registriert wird die orale Dosis, die einen beträchtlichen Blutdruckabfall bewirkt.

Adrenergische Blockwirkung (AB)

Hunde werden für eine dirkete Aufzeichnung des Blutdruckes aus einer Kanüle in der Schenkelarterie präpariert. Die Mittel werden intravenös durch eine Kanüle in die Schenkelvene verabreicht. Die Fähigkeit der Verbindungen, die pressorische Aktivität von

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Epinephrin und/oder Nor-Epinephrin zu hemmen, wird bei verschiedenen Dosen festgestellt.

Die Ergebnisse der obengenannten Versuche mit den erfindungsgemäßen Verbindungen werden in den folgenden Tabellen aufgeführt, Die Ergebnisse der einschlägigen Tests werden auch für Chlorpromazin, ein Neuroleptikum, Diazepam, ein Tranquillantium und Codeinphosphat und Aspirin (Analgetika) gegeben.

Tabelle VI

Verbindung* R	■ -PQW Maus EB₅₀	LMA Maus' MED	CAR Ratte ED₅₀	Conf Ratte	EA_ Maus '	Ratte MED	AB Hund MED
-CH₃	4	10	5	I	-	350	0.01
-C₂H₅	1	1	6	NT	+	NT	NT-
-CH(CHs)₂.	2.6	14	NT	NT	+	IiT	NT
-C(CHs)₃	40	NT	NT	NT	NT	NT	NT
-CH₂-CH(CHs)₂	4	10	NT	NT	-	NT	NT
-CH₂ -<Λ	5	3	NT	NT		NT	NT

BO982A/09A4

LMA CAR COjTf_- ' EA_- Hjrgo AB

Verbindung* R	Maus ED₅₀	.Maus MED	Ratte lit J"\ Pi 1 J J™/^	Ratte	Maus	Ratte MED	Hund MED
	2	3	4	I	+	3	0.10
-CHa-Q	1	10	5	I	-	10	0.03
-CH₂-Q	4	3	20	1	+	10	0.03
-CH₂-C^CH -CH₂-CH=CH₂	3 4	30 10	NT NT	RT KT	+	NT NT	NT NT
-CH₂-/^4-CH₃	80	30	NT	MT	+	NT	NT
-CHp-U 1	1	0.1	NT	KT	+	NT	NT

-CH₂-*
-CH₂

-CH₂-CH=C-CH₃ 2

-CH₂-CH₂

30 50

NT

10**

NT KT

10 NT

30 NT

HT

KT

-CH₂-C(CHs)₃ 13 30 NT NT

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NT

NT	NT
NT	NT
NT	NT
NT	NT
NT	NT

PQW LMA

Verbindung* Maus' ./Maus R EDc₀ -MED

-CH₂-(V

CAR . Conf EA_
Ratte Ratte Maus

NT

Ratte Hund MED MED

NT NT

-H	0.9	30	>100	NT
<	21	10	.NT	NT
Ό	7.7	10 ·	NT	NT
-CH₃ (X=Br, Y=H)	2.5	3	4	NT
-H (X=Br, Y=H)	19	10	NT	NT
-CH₃ (X«H,	24.	100	NT	NT
Standard- Verbindung
Chlorpromazin		2-10	6	I
Diazepam		3-10	Ia	3-10^a
Codeinphos- ■ phat	19

Aspirin

NT NT

NT

NT NT

I - minimale oder keine Aktivität NT - nicht getestet

Ia - inaktiv bei Dosen, die keine Ataxie verursachen a - aktiv, verursacht Jedoch Ataxie.bei dieser Dosis

* - ausgenommen wie anderswo angegeben X=Y=H

** - aktiv bei dieser Dosis; MED noch nicht bestimmt

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Formulierung und Verabreichung

^ür Analgetika können die erfindungsgemäßen Verbindungen Warmblütern oral oder rektal in einer Menge von ungefähr- 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht vier- bis sechsmal täglich, falls notwendig, verabreicht werden. Wasserlösliche Salze dieser Verbindungen können subkutan oder intramuskulär in einer Menge von ungefähr 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht vier- bis sechsmal täglich falls nötig verabreicht v/erden-Für das bevorzugte Anaigetikum,das trans-2,3,4, 4a, 5, 9b-Hexahydro-5-phenyl-1 H-pyrido/4,3-b.7indol, liegen die entsprechenden bevorzugten Bereiche bei ungefähr 0,1 bis 1 mg/kg oral oder rektal und ungefähr 0,05 bis 0,5 mg/kg parenteral.

Für sedative Zwecke kann das trans-2,3,4,4a,5»9b-Hexahydro-2~ (exo-7-norcarylmethyl)-5-phenyl-1H-pyrido/*4,3-b7indol Warmblütern oral oder rektal in einer Menge von 0,1 bis 2 mg/kg verabreicht v/erden. Die wasserlöslichen Salze können parenteral in einer Menge von 0,05 bis 1 mg/kg gegeben werden. Die anderen weniger aktiven Verbindungen können für sedative Zwecke in entsprechend höheren Dosen gereicht werden. Die Dosis kann dreibis sechsmal täglich/wiederholt werden.

Als Tranquillantien können' beim Menschen

• trans-2-(1-Adamantylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b_7indol und trans-2-(2-Adamantylmethyl)-2,3,4,4-a,-5,9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b7indol oral oder rektal in einer Menge von ungefähr 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht \verden.I!ir.e wasserlöslichen Salze können parenteral, in einer Menge von ungefähr 0,05 bis 5mg/kg Körpergewicht gegeben werden.Die Dosis kann drei- bis sechsmal täglich wiederholt werden.

Als Neuroleptika" können beim Menschen

trans^-CCyclobutylmethyl)- und trans-2-(Cyclopentylmethyl)-2,3,-4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b7indol und trans-8-Brom-5- (4-bromphenyl) -2·, 3,4,4a,5, 9b-hexahydro-2-methyl-1 H-pyrido-Z^»3-b_7indol oral oder rektal in einer'Menge von ungefähr 0,1 bis

5 rag/kg Körpergewicht verabreicht werden. Ihre wasserlöslichen Salze können parenteral in einer Menge von 0,05 bis 3 mg/kg Körpergewicht gegeben werden. Die Dosis kann 3 bis 6 mal täglich wiederholt werden.

Die in Frage kommende analgetische Dosis für die Anwendung beim Menschen kann durch Vergleich der analgetischen Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen für Tiere, mit der der Standartmittel für die gleichen Tiere.ermittelt werden. Beispielsweise zeigt die Verbindung des Beispiels 3 eine analgetische Wirkung, verglichen mit Codein und Aspirin.

Analgetische übliche analgetische Dosis (Maus) Dosis (Mensch)

Codeinphosphat 19 mg/kg 15-300 mg/Tag

Aspirin 94 mg/kg 3QÖ-8000 mg/Tag

Verbindung -«on Beispiel^ 3 1 mg/kg 1-80 mg/Tag

Da die Verbindung von Beispiel 3 ungefähr. 20 mal stärker ist als Codein und mindestens 100 mal stärker ist als Aspirin, kann die menschliche Dosis ungeführ 1 bis 80 mg/Tag betragen, d.h. ungefähr 1/20 der Codeindosis oder 1/100 der Aspirindosis.

Die Dosen der Verbindung des Beispiels 3 enthalten ungefähr zwischen 1 und 20 mg des Wirkstoffes. Jedoch können geringere oder höhere Stärken notwendig sein, je nach dem Alter und d'em Zustand des zu behandelnden'Patienten, der Größe des Schmerzes und der Zahl der notwendigen Behandlungen.

Durch" Vergleich der Wirkungen der Standard-ZNS-Mittel, wie Chlorpromazin und Diazepam, an den gleichen Tieren mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann in ähnlicher Weise die Höhe der Dosierung für den menschlichen Gebrauch bestimmt werden.

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Chlorproma zin

Diazepam

Verbindung 4
der Tabelle 2

Verbindung von
Beispiel 2

Ratte Ratte übliche

CAR Conf. menschliche Dosis

6 rag/kg ~

3-10 mg/kg

10

mg/kg

4 mg/kg —

10-1000 mg/Tag

4-40
mg/Tag

$-50
mg/Tag

5-500
mg/Tag

Dosis

Form

Stärke

10-200 mg Tabletten 25 mg/ml Injektion 0,2% Sirup

2-10 mg/Tabletten 5 mg/ml Injektion

2,5-25 mg/ Dosis

5-100 mg/ Dosis

Die Verbindungen können zu Kompositionen formuliert werden, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares geeignetes Säureadditionssalz zusammen mit .einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Der Träger kann entv/eder fest oder • flüssig sein und die Mittel können in Form von Tabletten, flüssigkeitgefüllten Kapseln, trockengefüllten Kapseln, wässerigen Lösungen, nichtwässerigen Lösungen, Suppositorien, Sirups, Suspensionen und dergleichen vorliegen. Die Mittel können geeignete Schutzmittel, Färbe- und Geschmacksmittel enthalten. Einige Beispiele für Träger, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte verwendet werden können, sind Gelaünekapseln, Zucker, wie Lactose und Saccharose Stärken Dextrane und Cellulosen, wie Methylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Gelatine, Talk, Stearinsäuresalze, pflanzliche Öle, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Kakaoöl , . flüssige,Vaseline, . _} Polyäthylenglycol, Glycerin, Sorbitol, Propylenglycol, Äthanol, Agar, Wasser und isotone Salzlösung.

Bei der Formulierung der Verbindungen können die üblichen Verfahrensweisen und Vorsichtsmaßregeln angewendet werden. Die zum

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enteralen Gebrauch bestimmten Mittel müssen steril sein, und dies kann entweder durch Verwendung steriler Bestandteile und Durchführung der Herstellung unter aseptischen Bedingungen oder durch Sterilisieren des endgültigen Mittels nach einer der üblichen Verfahrensweisen, wie Behandlung im Autoklav unter entsprechendem Druck und Temperatur geschehen. Es muß die übliche Sorgfalt angewendet werden, daß nicht unvereinbare Bedingungen zwischen den aktiven Bestandteilen und dem Lösungsmittel herrschen, dem Schutzmittel oder dem Geschmacksmittel oder den Bedingungen, die für die Herstellung der Mittel angewendet werden, entstehen.

Typische Formulierungen des oben angegebenen Typs, die für die' Verabreichung dieser Verbindungen geeignet sind, sind folgende:

Beispiel A Bestandteile mg/Tablette

trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-pheny1-

1 H-pyrido/4,3-b_7indol 15 mg

Lactose,* USP 185 mg

Alle die obigen Bestandteile werden durch ein geeignetes Sieb passiert, 20 Minuten gemischt und direkt zu Tabletten von 200 mg auf einer geeigneten .Tablettenpresse mit einer 11/32 Inch .Matrize, gepreßt.

Beispiel B
Bestandteile mg/Tabletten

trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(exo-7- . norcarylmethyl)-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b_7- 50 mg indol

Lactose, USP 215 ing

Methylcellulose, USP 15 mg

S 09 8247 09 A 4

Talk, USP 6 mg

Stärke, USP 10 mg

Magnesiumstearat, USP 4 mg

Farbstoff, falls erwünscht q.s.

Die Lactose und, der Wirkstoff werden mit einer Lösung von Methylcellulose in einem Mischer feucht granuliert bis eine zufriedenstellende Masse erhalten wird. Die Masse wird getrocknet und durch ein entsprechendes Sieb klassiert. , Die übrigen Bestandteile werden dann durch ein 80 mesh-Sieb (0,17 mm lichte Maschenweite) passiert und mit dem getrockneten granulierten Material vermischt. Die Mischung wird dann zu Tabletten mit einem Gewicht von 300 mg auf einer geeigneten Tablettenpresse· unter Verwendung einer 3/8 Inch Matrize verpreßt.

Beispiel C Bestandteile

trans-2-(1-Adamantylmethyl)-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b7indol

Lactose, USP Magnesiumstearat, USP kolloidales Siliziumdioxid, N.F.

Die vereinigten Bestandteile werden gemischt und durch ein Sieb (40 mesh, 0,42 mm lichte Maschenweite) passiert, und die Mischung dann in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel Nr. 3 auf einer geeigneten Verkapselungsmaschine mit einem Nettogewicht von 128 mg verkapselt.

Beispiel D Bestandteile Gramm/Liter

(+)-trans-2-Äthyl-2,3,4,4a,5,9b-hexa- 3 g

hydro-S-phenyl-IH-pyrido^^-b/indol-

hydrochlorid

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mg/Kapsel	mg
25	mg
100	mg
1	mg
2

granulierter Zucker 600 g

Natriumbenzoat . - 1g

Geschmacksstoffe · q.s.

Farbstoffe q.s.

entionisiertes Wasser q.s.

Alle obigen Bestandteile sind in Wasser gelöst und auf ein Volumen von 1 Liter aufgefüllt.

Beispiel E

Bestandteile ' Gramm/Liter

(±)-trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2- 10 g

methyl-5-phenyl-1H-pyridp/4,3-b/indolhydrochlorid

Propylparaben, USP 0,2 g

Methylparaben, USP 1,8g

Wasser für die Injektion q.s. auf 1 Liter

Die Parabene werden in ungefähr 800 ml Wasser für Injektionen bei 80° gelöst. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt, dann der Wirkstoff zugegeben und zwecks Lösen gerührt. Wenn die Lösung aseptisch bereitet ist, ist eine sterile Filtrierung durch ein Milliporfilter oder ein geeignetes anderes zurückhaltendes FiI-. ter notwendig. Die endgültige Sterilisierung durch Behandlung im Autoklaven kann auch vorgenommen werden, um das Produkt steril"' zu machen.

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Claims

Patentansprüche

1. Verbindungen der Formel

²N-R

und deren pharmazeutisch geeignete Salze, wobei die Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen in 4a- und 9b-Stellung in trans-Stellung zueinander stehen und wobei, wenn

Y - H ist, X - H, Cl, Br, CH₃, tert.-C^ oder OCH₃ ist, und wenn

Y - CF₃ ist, dann X - H ist und

R Wasserstoff, 3-Chlor-2-butenyl, 2-Bromallyl, Benzyl, mit Methyl, Methoxy oder Chlor ringsubstituiertes Benzyl, Phenäthyl, 3-Phenylpropyl, mit Chlor, Brom oder Methoxy ringsubstituiertes 3-Phcnylpropyl, Furfuryl, 2-Thenyl, C₁-C₅-AIlCyI, C₃-C₅-AlReIIyI, C₃-C₅-Alkinyl, Cinnamyl, mit Chlor, Brom oder Methoxy ringsubstituiertes Cinnamyl, 3-Phenyl-2-propinyl, C-z-Cy-Cycloalkyl, C^-Cg-Cycloalky!methyl, (Methylcyclopropyl)methyl, (cis-2,3-Dimethylcyclo-

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propyl)methyl, Cg-Cg-Cycloalkenylmethyl, Cg-CQ-Cycloalkadienylmethyl, (2,3-Dimethylcycloprop-2-en-1-yl)methyl, exo-7-Norcarylmethyl, (cis-1,6- pimethyl-endo-3-norcaren-7-yl)methyl, (4-Methylbicyclo/2.2. 2_/oct-1-yl)methyl, (4-Methylbicyclo/2.2.2]oct-2-en-1-yl)methyl, (Bicyclo/2.2.27hept-2-yl)methyl, (Bicyclo/2.2.27 hept-2-en-5-yl)methyl, 1-Adamantylmethyl oder 2-Adamantylmethyl ist,

2. Verbindung nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet , daß

X Wasserstoff oder Brom und

R Wasserstoff, 3-Chlor-2-butenyl, Phenäthyl, Furfuryl, 2-Thenyl, C₁-C₅-Alkyl, Allyl, Propinyl, C^-Cn-Cycloalkyl, C^-Cy-Cycloalkylffiethyl, C^-Cycloalkeny!methyl, (2,3-Dimethylcycloprop-2-en-1-yl)-methyl, exo-7-Norcarylmethyl, (4-Methylbicyclo/2.2.27oct-1-yl)-methyl, (4-Methylbicyclo/2.2.27oct-2-en-1-yl)methyl, 1-Adamantylmethyl oder 2-Adamantylmethyl ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei

Y Wasserstoff und . ·

R Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, exo-7-Norcarylmethyl, 1-Adamantylmethyl oder 2-Adamantylmethyl ist·

4. Verbindungen nach Anspruch 3, worin
X - Wasserstoff ist.

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5. Verbindung nach Anspruch 2: (+)-trans-2,3,4,4a»5,9b-Hexahydro-5-/3-(trifluormethyl)phenyl7-1H-pyrido/4,3-b_7indol.

6. Verbindung nach Anspruch 3: (+)-trans-8~Brom-4-(4-Bromphenyl)-2,3»4,4a,5, 9b-hexahydro-2-methyl-1 H-pyrido/"4,3-b/indol.

7. Verbindung nach Anspruch 4: (+)-trans-2-(Cyclopentylmethyl)-2,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b_7indol ·

8. Verbindung nach Anspruch 4: (4_:)-trans-2,3»4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl-1 H-pyrido/*4,3-b7indol ₀

9. Verbindung nach Anspruch 4: (+)-trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-(exo-7-norcarylmethyl)-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b7indol.

10. Verbindung nach Anspruch 4: (+)-trans-2-(Cyclobutylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido//i,3-b/indol.

11. Verbindung nach Anspruch 4: (+)-trans-2-(1-Adamantylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b/indol.

12. Verbindung nach Anspruch 4: (+)-trans-2-Äthyl-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b_7indol.

13. Verbindung nach Anspruch 4: (+)-trans-2-(2-Adamantylmethyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido/4,3-b7indol.

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14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

-R^£

Ia

worin X und Y die obengenannten Bedeutungen, besitzen und R^a Benzyl, mit Methyl, Methoxy oder Chlor ringsubstituiertes Benzyl, Phenäthyl, 3-Phenylpropyl, mit Chlor, Brom oder Methoxy ringsubstituiertes 3-Phenylpropyl, Furfuryl, 2-Thenyl, C₁-C,--Alkyl, C-2-Cy-Cycloalkyl, C^-Cg-Cycloalkylmethyl, (Methylcyclopropyl)methyl, (cis-2,3-Dimethylcyclopropyl)methyl, exo-7-Nor · carylmethyl, (4-Methylbicyclo/2.2.27oct-1-yl)methyl, (Bicyclo-/2.2.27-hept-2-yl)methyl, 1-Adamantylmethyl oder 2-Adamantylmethyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

II

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2 a " 7

worin R die gleichen Bedeutungen wie R besitzt oder -C-R bedeutet, worin

R' Phenyl, Chlorphenyl, Methylphenyl, Methoxyphenyl, Benzyl, Phenäthyl, mit Chlor, Brom oder Methoxy ringsubstituiertes Phenäthyl , 2-Furyl, . 2_rThienyl, H, C₁-C^-Alkyl, Cg-C^ C^-Cy Cycloalkyl, Methylcyclopropyl, Cc-Cy-Cycloalkenyl, Cc-Cy-Cycloalkadienyl., 2,3-Dimethylcycloprop-2-en-1 -yl, exo-7-Norcaryl, 4-Methylbicyclo/2.2.27oct-1-yl, Bicyclo/2.2.27hept-2-yl, 4-Methylbicyclo/2.2.27oct-2-en-1 -yl, Bicyclo/"2.2.27hept-2-en-5-yl, 1-Adamantyl oder 2-Adamantyl bedeutet, mit Borhydrid/Tetrahydrofuran unter anschließender Behandlung mit einer Säure reduziert.·

15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch der allgemeinen Formel

Ie

da-durch gekennzeichnet , daß man a) eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

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Ib

worin X und Y die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 besitzen und R Methyl, Äthyl, Benzyl, mit Chlor, Methyl oder Methoxy ring-substituiertes Benzyl oder Cyclopropylmethyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel ClCOOR⁵ umsetzt, worin R^ Cj-C^-Alkyl, Vinyl, Benzyl, p-Methylbenzyl, p-Methoxybenzyl oder Phenyl bedeutet, um die R -Gruppe durch -COOR zu ersetzen, und dann

b) das Endprodukt der "Stufe- a) hydrolysiert oder, wenn R Benzyl oder substituiertes Benzyl ist, hydrolysiert oder hydrogenolysiert, um die -COOR -Gruppe durch Wasserstoff zu ersetzen.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel

Ic

B09824/U9 44

worin X und Y die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen und

R° die gleiche Bedeutung wie R in Anspruch 1 hat, mit der Ausnahme von Wasserstoff, tert.Butyl und Cyclopropyl, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel

Ie

mit einem Alkylierungsmittel der Formel R⁰Z umsetzt, worin Z Cl, Br, J oder -OS(O)₂R⁸ bedeutet, wobei R⁸ Methyl, Phenyl oder p-Tolyl ist, oder R^CZ - R⁹OS(O)₂OR⁹ darstellt, worin R⁹ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

5 0 9 8 2 k I Ü 9 4 4

worin X und Y die obigen Bedeutungen des Anspruchs 1 haben, R die gleichen Bedeutungen hat wie R in Anspruch 1, mit . Ausnahme von Y/asserstoff, 3-Chlor-2-butenyl, 2-Bromallyl, tert,-Butyl, C^-Cc-Alkenyl, C^-C,--Alkinyl, Cinnamyl, mit Chlor, Brom oder Methoxy ringsubstituiertes Cinnamyl, 3-Phenyl-2-propinyl, C^-Cy-Cycloalkyl und C^-Cq Cycloalkadienylmethyl, unter der Voraussetzung jedoch, daß wenn das Reduktionsmittel in der letzten Stufe BH^/THF ist, die folgenden Substituenten ebenfalls ausgeschlossen sind:

Cg-Cg-Cycloalkenylmethyl, (2,3-Dimethylcycloprop-2-en-1-yl)methyl, (cis-1,6-Dimethyl-endo-3-norcaren-7-yl)methyi, (4-Methylbicyclo-/2,2.27oct-2-en-1-yl)methyl und (Bicyclo/2.2.27hept-2-en-5-yl)-methyl, aber wenn das Reduktionsmittel ein Metallhydrid'ist, dann auch (cis-2,3-Dimethylcyclopropyl)methyl ausgeschlossen ist, dadurch gekennzeichn et, daß man eine Verbindung der Formel

Ie

ι' Α. mit einem Ac.ylierungsmittel der Formel QCR zu einem Amid der Formel

K Π 9 fl '? L I 0 9 U U

IV

umsetzt, worin

R 2-Chlor-1-propenyl, 1-Bromvinyl, Phenyl, Chlorphenyl, Methylphenyl, Methoxyphenyl, Benzyl, Phenäthyl, mit Chlor, Brom oder Methoxy ringsubstituiertes Phenäthyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, H, α,-C^-Alkyl, 02-C^-Alkenyl, C^C^-Alkinyl, C^-Cy-Cycloalkyl, Methylcyclopropyl, Cc-Cy-Cycloalkenyl, Cu-Cy-Cycloalkadienyl, 2,3-Dimethylcycloprop-2-en-1-yl, exo-7-Norcaryl, cis-1,6-Dimethylendo-3-norcaren-7-yl, 4-Methylbicyclo/2.2.2/oct-1-yl, Bicyclo-/2.2.2/hept-2-yl, ^Methylbicyclo/^.2.2/oct-2-en-1-yl, Bicyclo-/2.2.27hept-2-en-5-yl, 1-Adamantyl oder 2-Adamantyl, ₀ Q - Cl, Br, F, C₁-C₄-AIkOXy, R^-i-O, R⁵-C-O- oder R⁶-0-C-0-ist,

worin R^ von R verschieden ist und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-

4

atomen bedeutet, vorausgesetzt, daß, wenn R Wasserstoff ist, R^ Methyl ist und R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und dann die Carbonylgruppe des Amids zu einer Methylengruppe reduziert.

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18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R - cis-Z^-Dimethylcyclopropyl ist, dadurch gekennzeichnet , daß man eine entsprechende Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R - ^,^-Dimethylcycloprop^-en-i-yl)-methyl darstellt, hydriert.

19. Arzneimittel, enthaltend eine der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 13, sowie einen pharmazeutisch geeigneten Träger.

20. Arzneimittel nach Anspruch 19, dadurch gekenn zeichnet , daß es eine Verbindung enthält, wobei X - Wasserstoff, R - Äthyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, 1-Adamantylmethyl oder 2-Adamanty!methyl ist und, wenn X Brom bedeutet, dann R gleich Methyl ist.

21. Arzneimittel nach Anspruch 19, dadurch geke.nn zeichnet , daß es eine Verbindung enthält, wobei R -

1-Adamanty!methyl oder 2-Adamantylmethyl ist. .

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