DE2732906C2 - In 5-Stellung durch einen Aminoalkylrest substituierte Imidazo-isochinolin-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

In 5-Stellung durch einen Aminoalkylrest substituierte Imidazo-isochinolin-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

in der
R1 und η wie im Anspruch 1 definiert sind und Z eine Austrittsgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
Η —Ν
(VD)
15
20
30
in der
R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, umgesetzt wird und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I anschließend gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen und organischen Säure übergeführt wird.
5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß dem Anspruch 1 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach folgenden Verfahren hergestellt werden:
a) Umsetzung eines Isochinoliii-dions der allgemeinen Formel
H3C CH3 \ /
N-H
(Π)
in der
R1 wie eingangs definiert ist, oder dessen Alkalisalz mit einem Amin der allgemeinen Formel
Z-(CH2) —N
40
45
50
55
60
(ΠΙ)
in der
R2, R1 und η wie eingangs definiert sind und
Z eine Austrittsgruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Sulfonyloxygruppe wie die p-Tolylsul-
fonyloxygruppe darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydrid, Natriumamid oder Kalium-tert.butylat und bei Temperaturen zwischen 0 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 1600C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
b) Umsetzung einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel
H3C
CH,
COOH
COOH
(IV)
N-H
in der
R, wie eingangs definiert ist, oder deren reaktionsfähigen Derivaten wie deren Anhydride, Ester oder Halogenide mit einem Amin der allgemeinen Formel
R2
H2N-(CH2) —N
(V)
in der
R2, R3 und η wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wie je nach dem eingesetzten Derivat der allgemeinen Formel IV bei Temperaturen zwischen 50 und 2500C gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Äthylenglykol durchgeführt, die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Wird eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IV eingesetzt, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Äthylenglykols durchgeführt.
c) Umsetzung eines Isochinolin-dions der allgemeinen Formel
H3C CH3
O
N-(CH2) Z
(VI)
in der
R] und η wie eingangs definiert sind und
Z eine Austrittsgruppe wie Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Sulfonyloxygruppe wie die p-Tolylsulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
Η —Ν
(VII)
in der
R2 und R3 wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetralin gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin oder eines Überschusses des verwendeten Amins der allgemeinen Formel VII bei Temperaturen zwischen 50 und 2000C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, z. B. bei 100-1600C, durchgeführt. Eine tertiäre organische Base und/oder ein Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel VII können hierbei gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls anschließend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierbei beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VlI erhält man nach an sich bekannten Verfahren. So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl durch Umsetzung eines entsprechenden Isochinolins der allgemeinen Formel II mit einer entsprechenden Halogenverbindung, ein Isochinolin-dion der allgemeinen Formel II erhält man hierbei durch Cyclisierung eines entsprechend substituierten T-Acylamino-S-amino-isochinolin-dions.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere antiarrhythmische Wirkungen.
Beispielsweise wurden die biologischen Wirkungen der Verbindungen
A = 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(2-diäthylamino-äthyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydro-
cnlorid,
B = 7,7-Dimethyl-2-phenyI-5-(3-diäthylamino-propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinoIin-4,6-dion-dihydro-
chlorid,
C = 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-piperidino-propyl)-5HJH-imidazo[4.5-h]isochinolin-4.6-dion-dihydrochlo-
rid,
D = 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(2-dimethylamino-äthyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydro-
chlorid und
E = 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-dimethylamino-propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
im Vergleich zu
F = Bis-p-O^-dihydro^-dimethyl-U-dioxo^UHHsochinolyO-propyllamin (siehe DE-OS 25 33 986)
auf ihre antiarrhythmische Wirkung wie folgt untersucht:
1. Wirkung auf die effektive Refraktärperiode des isolierten, elektrisch
gereizten linken Meerschweinchenvorhofes
Methode
Meerschweinchen beiderlei Geschlechts wurden mit Nackenschlag betäubt. Nach Eröffnung des Thorax wurde das Herz rasch entfernt und in Tyrodelösung (370C) gelegt und dort weiterverarbeitet. Entlang des Annulus fibrosus werden die Vorhöfe von den Ventrikeln getrennt und dann nur der linke Vorhof verwendet. Gereizt wurde mit einem Grass Stimulator S4G, 12 Volt, 1 millisec. Dauer, Rechteckimpulse. Die Vorhöfe befanden sich in 37°C warmer Tyrodelösung (pro 1 136,8 mVal NaCI, 2,68 mVal KCl, 0,2625 mVal MgCl2, 0,417 mVal NaH2PO4, 11,9 mVal NaHCO3, 1,8 mVal CaCl2, 3 g Glucose), die während des ganzen Versuches mit O2/CO2 (98%/2%) durchperlt wurde. Die Registrierung des Mechanogrammes geschah isometrisch über einen Dehnungsrneßstreifen durch einen Grass Polygraphen P5. Die Zahl der Kontraktionen wurde ausgezählt und mit der am Reizgerät angegebenen Frequenz verglichen.
Zunächst wurden von 1 Hz bis zur »maximalen Folgefrequenz« alle Frequenzen (Steigerung jeweils nach 10 Sekunden um i Hz) durchgetestet. Aus drei »Vorproben« wurde der Kontrollwert für die »maximale Folgefrequenz« durch Ermittlung des Mittelwertes bestimmt. Zwischen den einzelnen P.eizungsdurchgängen wurde je eine »Ruhepause« von 5 min. eingeschaltet, während der mit 0,5 Hz gereizt wurde.
Nach Ermittlung des Kontrollwertes wurde die Testsubstanz der Tyrodelösung zugesetzt und die Reizung mit 0,5 Hz beibehalten. Während der ersten 5 Minuten wurde die inotrope Wirkung der Substanz beobachtet. 5 und 10 Minuten nach Substanzgabe wurde je ein Reizdurchgang durchgeführt. Der Mittelwert aus den 2 Ergebnissen (5-min- und 10-min-Wert) wurde als max. Folgefrequenz nach Substanzgabe bezeichnet. Zunächst wurde jeweils die kleinen Dosen verabreicht, nach Bestimmung der maximalen Folgefrequenz wurde dann kumulativ auf die nächsthöchste Dosis ergänzt und die maximale Folgefrequenz für diese Dosis bestimmt.
Prinzip
Die sogenannte »maximale Folgefrequenz« wird durch Stimulation des Herzens mit steigernder Reizfrequenz bestimmt. Wenn das Intervall zwischen zwei nachfolgenden Stimuli kürzer wird, so wird bei einer bestimmten Reizfrequenz jeder zweite Reiz in die Refraktärperiode der vorangegangenen Herzaktion fallen und deshalb nicht mit einer Kontraktion beantwortet werden. Somit ist die »maximale Folgefrequenz« ein Maß für die effektive Refraktärperiode. Substanzen, die die »maximale Folgefrequenz« herabsetzen, verlängern somit die effektive Refraktärperiode:
Es wurde die Konzentration, die die maximale Folgefrequenz auf 50% der Kontrollwerte herabsetzen, graphisch bestimmt:
Substanz EC50 in ;j.g/ml
A 1,8
B 5,0
C 6,7
D 4,8
F 8,0
2. Antiarrhythmische Wirkung gegen Chloroform-induziertes Kammerflimmern bei Mäusen
Durchführung
Gibt man eine Maus in ein Chloroform-gesättigtes Glasgefäß, so ist sie nach ca. 40 see. narkotisiert, die
Atmung sistiert, nach weiteren 20 see. setzt Schnappatmung ein.
Sofort nach Aufhören der Schnappatmung wird das Tier dem Gefäß entnommen, das Herz rasch freigelegt
und die Herzaktionen beobachtet. In einem Beobachtungszeitraum von einer Minute tritt bei fast allen Tieren spontan Kammerflimmern auf bzw. kann durch Berühren des Herzens mit einer Pinzette induziert werden. Durch Vorbehandlung mit Antiarrhythmica konnte die Flimmerrate dosisabhängig gesenkt werden. Aus Dosis-Wirkungskurven wurden ED50 und Standardabweichungen berechnet (MILLER, L. C. und TAINTER,
M. L., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261 (1944)].
Verwendet wurden Mäuse männlichen Geschlechtes, Gewicht 20-25 g. Pro Dosis wurden Gruppen von 10
Tieren verwendet.
Es wurde die Dosis bestimmt, bei welcher nach i. v. und p. o. Applikation eine Minute vor Versuchsbeginn bei 50% der Tiere das Kammerflimmern verhindert wird:
Substanz ED50 mg/kg Oraler Wirkungsgrad
i. v. p. o. ED50 i. v. x 100/ED50 p. o.
2,4 21,2 11,1%
B 6,4 29 22,1%
C 10,5 130 8,1%
D 6,1 23,5 26,0%
E 10,8 62 17,4%
F 2,5 32,5 7,7%
3. Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde an Gruppen von Mäusen nach Gabe verschiedener Dosen bestimmt. Es wurde die Dosis ermittelt, bei welcher 50% der Tiere verstarben:
Substanz LD50 mg/kg
B 92 p. o. 68 i. p.
F 123 p. o.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren eignen sich somit zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, besonders im Zusammenhang mit Myocardinfarkt und Angina pectoris, und lassen sich hierzu in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Tropfen, Ampullen, Suspensionen oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis am Erwachsenen beträgt zweckmäßigerweise 20-50 mg.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1 :{
7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-diäthylamino-propyl)-5H,7H-imidazo-
^,S-hJisochinolin^o-dion-dihydrochlorid
4,9 g 2-Phenyl-4-carboxy-5-(2-carboxy-2-propyl)-benzimidazol wurden mit 2,6 g Diäthylamino-propylamin und 20 ml Äthylenglykol eine Stunde auf 180° C erhitzt. Nach dem Erkalten wurde mit Wasser verdünnt, zweimal mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphasen eingedampft und der Rückstand über eine Kieselsäule ,ζ (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton = 19 : 1) gereinigt. Das Dihydrochiorid wurde aus Aceton mit ätherischer q
Salzsäure gefällt.
Ausbeute: 5,6 g (76% der Theorie),
Schmelzpunkt: 205-208°C.
Beispiel 2
7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-diäthylamino-propyl)-5H,7H-imidozo-[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
5,1g 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid wurden mit 50 ml Dimethylsulfoxid versetzt und portionsweise 2,6 g einer 55%igen Suspension von Natriumhydrid in Öl zugegeben. Nachdem eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden 4,8 g 3-Diäthylaminopropylbromid-hydrobromid zugesetzt und 3 Stunden auf 5O0C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphasen wurden eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Das Dihydrochlorid wurde aus Aceton mit ätherischer Salzsäure gefällt und aus Methanol/Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 3,7 g (50,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 207-2090C.
Beispie! 3
7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(2-diäthylamino-äthyl)-5H,7H-imidazo-[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 5,1 g 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dionhydrochlorid und 3,4 g 2-Diäthylamino-äthylchlorid-hydrochlorid. Ausbeute: 3,8 g (53,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: über 2500C.
Beispiel 4
7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-piperidino-propyl)-5H,7H-imidazo-[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3,4 g 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dionhydrochlorid und 3,4 g 3-Piperidino-propylchlorid.
Ausbeute: 3,2 g (63,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 234-238°C (sintert ab 227°).
Beispiel 5
7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(2-dimethylamino-äthyI)-5H,7H-imidazo-[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1,6 g 2-Phenyl-4-carboxy-5-(2-carboxy-2-propyl)-benzimidazol und 0,53 g 2-Dimethylaminoäthylamin.
Ausbeute: 1,5 g (66,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 234-2370C.
Beispiel 6
7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-dimethylamino-propyl)-5H,7H-imidazo-[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3,4 g 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dionhydrochlorid und 1,7 gS-Dimethylamino-propylchlorid-hydrochlorid (Temperatur: 50-60° C, Reaktionszeit: 18 Stunden).
Ausbeute: 1,5 g (32,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 234-235°C.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. In 5-Stellung durch einen Aminoalkylrest substituierte Imidazo-isochinolin-dione der allgemeinen Formel
H3C
JQ / ^V / V . V-- -Zln, · ■ W)
R3
in der
Ri eine Phenylgruppe,
R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe,
R3 eine Methyl- oder Äthylgruppe oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind eine Piperidinogruppe und
η die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen
oder organischen Säuren.
2. TJ-Dimethyl^-phenyl-S-^-diäthylamino-äthyO-SHJH-imidazo^S-hJisochinolin-^o-dion und dessen
Säureadditionssalze.
3. TJ-Dimethyl^-phenyl-S-Q-diäthylamino-propyO-SHJH-imidazo^.S-hJisochinolin-^o-diön und dessen Säureadditionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß dem Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nach
an sich bekannten Methoden entweder
a) ein Isochinolin-dion der allgemeinen Formel
H3C CH3
Γ iT
in der
R, wie im Anspruch 1 definiert ist, oder dessen Alkalisalz mit einem Amin der allgemeinen Formel
Z-(CH2) —N (ΙΠ)
R3
in der
R2, R3 und η wie im Anspruch 1 definiert sind und Z eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
b) eine Dicarbonsäure der allgemeinen Formel
H3C CH3
(IV)
rs
Il
-N-H R,
in der
R, wie im Anspruch 1 definiert ist, oder deren reaktionsfähigen Derivate mit einem Amin der allgemeinen
Formel
R2
H2N-(CH2) —Ν
(V)
in der
R2, R3 und η wie im Anspruch 1 definiert sind, umgesetzt wird oder
c) ein Isochinolin-dion der allgemeinen Formel H3C CH3 O
1 N— (CH2), Z
(VI)
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