DE2533986C3 - Bis-Homophthalimide, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Antiarrhythmica - Google Patents

Bis-Homophthalimide, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Antiarrhythmica

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DE2533986C3
DE2533986C3 DE2533986A DE2533986A DE2533986C3 DE 2533986 C3 DE2533986 C3 DE 2533986C3 DE 2533986 A DE2533986 A DE 2533986A DE 2533986 A DE2533986 A DE 2533986A DE 2533986 C3 DE2533986 C3 DE 2533986C3
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Wolfgang Dipl.-Chem. Dr. Eberlein
Joachim Dipl.- Chem. Dr. 7951 Warthausen Heider
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Walter Prof. Dr. Kobinger
Eberhard Dipl.-Chem. Dr. Kutter
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Description

in der
Ri, R2, R3 und R+, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methoxygruppen,
R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
η und m die Zahl 2, 3 oder 4 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Z eine nukleophil austauschbare Gruppe bedeutet, mit einem Phthalimid der allgemeinen Formel
CH3 CH3
R,
N (CH,),,- N H
(V)
in der
Ri, R2, R5 und π wie eingangs definiert sind, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt
3. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Arrhythmien.
CH3
-O
(11)
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und
deren Säureadditionssalze weisen wertvolle pharma-
kologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antiarrhythmische Wirkung, und lassen sich nach an sich bekannten Verfahren wie folgt herstellen:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ri und R2 wie eingangs definiert sind und
A ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe darstellt, oder eine entsprechende Homophthalsäure mit einem Amin der allgemeinen Formel
CH3 CH3
NH2(CH2),, N (CH,),,, B (III)
in der
Rs, η und m wie eingangs definiert sind und
B die Aminogruppe oder einen Rest der Formel
CH3 CH3
(H)
in der
Rl und R2 wie eingangs definiert sind und
A ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe darstellt, oder einer entsprechenden Homophthalsäure mit einem Amin der allgemeinen Formel
NH2 (CU2),, N (CH2),,,- B (III)
in der
R5 und η und m wie eingangs definiert sind und
darstellt, wobei R3 und R4 wie eingangs definiert 55 B die Aminogruppe oder einen Rest der Formel sind, umsetzt oder b) ein Isochinolin-dion der allgemeinen Formel CH3 (H3
CH3 CH3
Z (CH2),,, N
(IV)
in der
R3, R4 und m wie eingangs definiert sind und
darstellt, wobei R3 und R4 wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird in der Schmelze oder in einem
Lösungsmittel wie Glykol oder Toluol gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kalium-tert.-butylat bei
Temperaturen zwischen 50 und 2500C durchgeführt Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch bei der Siedetemperatur des Toluols am Wasserabscheider durchgeführt
b) Umsetzung eines Isochinolin-dions der augemeinen Formel
CH3
in der
R3, R4 und m wie eingangs definiert sind und
Z eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom bedeutet, mit einem Phthalimid der allgemeinen Formel
CH3 CH3
N ((M2In N H
in der jo
Ri, R2, Rs und π wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Benzol und je nach der Reaktionsfähigkeit des auszutauschenden Restes bei Temperaturen zwischen —50 und 250° C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Hierbei kann die Gegenwart eines säurebhidenden Mittels wie z. B. ein Alkoholat, Alkalihydroxid oder Alkalikarbonat oder eine tertiäre organische Base wie Pyridin von Vorteil sein.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gewünschtenfalls anschließend mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführen. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen erhält man nach literaturbekannten Verfahren. Sie sind in den Beispielen beschrieben.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antiarrhythmische Wirkung.
Beispielsweise wurden d:e Substanzen D = N,N-Bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-
2(lH)-isochinolyl)-propyl]-äthyIamin, E = N,N-Bis-[3-(3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-äthylamin,
F = N-[2-(3,4-Dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyll,3-dioxo-2(lH)-isochinolyI)-äthyl>N-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-d'oxo-2( 1 H)-isochinolyl)-propyl]-methylamin,
10 G = N-[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-U-dioxo-2(lH)-(IV) isochinolyl)-äthyI]-N-[3-(3,4-dihydro-7-methoxy-
4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2( 1 H)-isochinolyl)-propyl]-methylamin,
H = N,N-Bis-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyI-l,3-dioxo-2(1 H)-isochinoIyl)-äthyI]-methyIamin,
I =-- N-[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2( 1 H)-isochinoly!) -ä thyl]-N-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2( 1 H)-isochinolyI)-propyl]-amin,
J = N-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-
2(lH)-isochinoIyl)-propyl]-N-[4-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)- butyl]-amin
K = N,N-Bis-[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-13-dioxo-(V) 25 2(lH)-isochinolyl)-äthyl]-amin
und
L = N-[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyI-13-dioxo-2(lIi)-isochinolyl)-äthyl]-N-[4-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-JO butyl]-amin
im Vergleich zu
M = Lidocain
auf ihre antiarrhythmische Wirkung wie folgt untersucht:
A = N,N-Bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-methylamin,
B = N,N-Bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-amin,
C = N-[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl.-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-äthyl]-N-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-methylamin,
1. Antiarrhythmische Wirkung gegen Chloroforminduziertes Kammerflimmern bei Mäusen
Durchführung
Gibt man eine Maus in ein Chloroform-gesättigtes Glasgefäß, so ist sie nach ca. 40 see narkotisiert, die Atmung sistiert, nach weiteren 20 see setzt Schnappatmung ein.
Sofort nach Aufhören der Schnappatmung wird das Tier dem Gefäß entnommen, das Herz rasch freigelegt und die Herzaktionen beobachtet In einem Beobachtungszeitraum von 1 Minute tritt bei fast allen Tieren spontan Kammerflimmern auf bzw. kann durch Berühren des Herzens mit einer Pinzette induziert werden.
Durch Vorbehandlung mit Antiarrhythmica konnte die Flimmerrate dosisabhängig gesenkt werden. Aus Dosis-Wirkungskurven wurden ED50 und Standardabweichungen berechnet [Miller, L C. und Tainter, M. L, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261 (1944)]. bo Verwendet wurden Mäuse männlichen Geschlechts, Gewicht 20 —25 g. Pro Dosis wurden Gruppen von 10 Tieren verwendet.
Es wurde die Dosis bestimmt, bei welcher nach i. v. Applikation 1 Minute vor Versuchsbeginn bzw. nach p. o. Applikation 60 Minuten vor Versuchsbeginn bei §0% der Tiere das Kammerflimmern verhindert wurde. Ferner wurde der Quotient W °/o (oraler Wirkungsgrad) = ED5Oi-V. χ IOO/ED50 p. o. berechnet:
Substanz ED50 mg/kg
i. ν. ρ. ο.
Oraler Wirkungsgrad
EDsoi-v. χ 100
ED50 p. o.
A 1,2 80 1,5 Akute Toxizität
B 2,5 32,5 7,7
C 2,1 >70 <3
D 0,5 60 0,8
E 7,0 125 5,6
F 7,0 168 4,2
G 3,6 148 2,4
H 4,6 >200 <2,3
I 4,7 70 6,7
J 3,0 70 4,2
K 4,7 >200 <2,3
L 2,8 71 3,9
M 5,4 -*) -*)
*) Wegen toxischer Nebenwirkungen nicht be
2.
Substanz LD50 mg/kg p. 0.
A 123
B 123
D 64
E 1000
F 560
I 210
J 185
K 315
L 225
M 580
Die perorale akute Toxizität wurde nach Gabe verschiedener Dosen an Gruppen von je 10 Mäusen graphisch bestimmt (Beobachtungszeit: 14 Tage):
Zur pharmazeutischen Anwendung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Suspensionen, Suppositorien oder Lösungen eingearbeitet werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
N,N-Bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2( 1 H)-isochinolyl)-propyl]-methylamin
19 g (0,1 Mol) 4,4-Dimethyl-isochiOman-dion-l,3 und 3,6 g (0,025 Mol) Bis-(3-aminopropyl)-methylamin werden in 50 ml Glykol 4 Stunden auf 1800C erhitzt Nach dem Erkalten wird mit 150 ml einer 10%igen wäßrigen Kaliumkarbonat-Lösung versetzt, zweimal mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in !0Om! Aceton gelöst, mit einer Lösung von 2,9 g Fumarsäure in 400 ml Aceton versetzt, auf ein Volumen von 100 ml eingeengt und die gebildeten Kristalle abgesaugt. Nach Umkristallisation aus Wasser/Aktivkohle erhält man 8,5 g (56% der Theorie) farbloses Produkt vom Schmelzpunkt 156-158°C.
Beispiel 2
N,N-Bis-[3-(3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl- ί ,3-dioxo-2( 1 H)-isochinoIyl)-propyI]-amin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 22 g (0,1 Mol) 4,4-Dimethyl-7-methoxy-isochroman-dion-l^ und 3,3 g (0,025 Mol) Bis-(3-aminopropyl)-amin in 50 ml Glykol. Schmelzpunkt: 220-222° C.
Beispiel 3
N,N-Bis-[3-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-dimethyll,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-methylamin
15 g (0,06 Mol) 4,4-Dimethyl-6,7-dimethoxy-isochroman-dion-1,3 und 2,9 g (0,02 Mol) Bis-(3-aminopropyl)-methylamin werden in 200 ml Toluol 4 Stunden am Wasserabscheider gekocht Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und der Rückstand wird nach Lösen in 50 ml Aceton mit einer Lösung von 1,7 g Fumarsäure in 300 ml Aceton versetzt Die Lösung wird auf ein Volumen von 50 ml eingeengt und mit Äther versetzt Nach etwa einer Stunde wird abgesaugt und getrocknet
Ausbeute: 11,2 g (77,2% der Theorie),
Schmelzpunkt des Fumarats: 110° C.
B e i s ρ i e 1 4
N,N-Bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(1 H)-isochinolyl)-propyl]-amin
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 28,5 g (0,15MoI)
4,4-Dimethylisochroman-dion-l,3 und 6,5 g (0,05MoI)
Bis-(3-aminopropyl)-amin in 300 ml Toluol. Das Hydro-
chlorid wurde mit ätherischer Salzsäure aus Methanol gefällt.
Ausbeute: 13,6 g (53,1% der Theorie),
Schmelzpunkt des Hydrochloride: 170-172°C.
Beispiel 5
N,N-Bis[3-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-dirnethyl-1,3-dioxo-2( 1 H)-isochinolyl)-propyl]-amin
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3 g (0,012 Mol) 4,4-Dimethyl-ej-dimethoxy-isochroman-dion-1,3 und 0,72 g (0,0055 Mol) Bis-(3-aminopropyl)-amin in 150 ml Toluol.
Schmelzpunkt: 215-216°C (aus Methanol/Aceton).
Beispiel 6
N-[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyI-13-dioxo-2(lH)-isochinolyl-äthyl]-N-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyll,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl-propyl]-methylamin
2,7 g (0,01 Mol) 4,4-Dimethyl-2-(3-chlorpropyl)-l^S^-tetrahydroisochinoIin-dion-l.S, 2,8 g (O1OlMoI)
4,4- DimethyI-2-(2-methylamino-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion-ljS-hydrochlorid und 2,24 g (0,02 Mol) Kalium-tert-butylat v/erden in 30 ml Glykol 5 Stunden auf 16O0C erhitzt Nach dem Erkalten wird mit Wasser versetzt und mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden getrocknet, eingeengt und säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt. Die eingeengten Fraktionen werden in wenig Aceton gelöst, mit einer Lösung von 1 κ Fumarsäure in 200 ml Aceton versetzt, auf ein
Volumen von etwa 20 ml eingeengt und mit Äther gefällt.
Ausbeute: 2,2 g (37,2% der Theorie), Schmelzpunkt: 150-1510C.
Beispiel 7
N-[2-(3,4-Dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-
2(lH)-isochinolyl)-äthyl]-N-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(l H)-isochinoIyl)-propyl]-methyl- ι ο amin
Hergestellt analog Beispiel 6 aus 2,7 g (0,01 Mol) 4,4-Dimethyl-2-(3-chlorpropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion-1,3, 3,1g (0,01 Mol) 4,4-Dimethyl-7-methoxy-2-(2-methyiamino-äthyi)-i,2,3,4-tetrahydro-isochinoiindion-l,3-hydrochlorid und 2,24 g (0,02 Mol) Kaliumtert.-butylat in 30 ml Glykol.
Ausbeute: 1,5 g (24,1% der Theorie), Schmelzpunkt: 103 -105° C (unter Zersetzung).
Beispiel 11 Beispiel 8
N-[2-(3,4-Dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-äthyl]-N-[3-(3,4-dihydro-7-methoxy-Berechnet:
4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]- gefunden:
methylamin N,N-Bis-[3-(3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,3-di-0X0-2(1 H)-isochinolyl)-propyl]-äthylamin
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 8,8 g (0,04MoI) 4,4-Dimethyl-7-methoxy-isochroman-dion-l,3 und
3,2 g (0,02MoI) Bis-(3-Aminopropyl)-äthylamin in 100 ml Toluol.
Ausbeute: 7 g (51,4% der Theorie), Schmelzpunkt: 141-143° C.
Beispiel 12
N-[3-(3,4-Dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyI]-N-[4-(3,4-dihydro-
7-methoxy-4,4-dimethyi-i,3-dioxo-2(iH)-isochinoiyi)-
butylj-propylamin
Hergestellt analog Beispiel 6 aus 16,5 (0,07 Mol) 4,4-Dimethyl-7-methoxy-isochroman-dion-l,3 und 4,7 g (0,24 Mol) N-(3-Aminopropyl)-N-(4-aminobutyl)-
propylamin in 150 ml Toluol.
Ausbeute: 7,3 g (49,2% der Theorie), viskoses öl. Analyse:
40
Hergestellt analog Beispiel 6 aus 3 g (0,01 Mol) 3U 4,4-Dimethyl-7-methoxy-2-(3-chlorpropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion-1,3, 3,1 g (0,01 Mol) 4,4-Dimethyl-7-methoxy-2-(2-methylamino-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion-l.S-hydrochlorid und 2,24 g (0,02 Mol) Kalium-tert-butylat in 30 ml Glykol.
Ausbeute: 1,1 g (16,9% der Theorie), Schmelzpunkt: 142-143°C.
Beispiel 9
N-[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-äthyl]-N-[3-(3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-di- methyl-l.S-dioxo^lHJ-isochinoIylJ-propylJ-methyl-
amin
Hergestellt analog Beispiel 6 aus 3 g (0,01 Mol) 4,4-
Dimethyl-7-methoxy-2-(3-chlorpropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion-1,3, 2,8 g (0,01 Mol) 4,4-Dimethyl-2-(2-methylamino-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion-1,3 und 2,24 g (0,02 Mol) Kaliumtert-butylat in 30 ml Glykol.
Ausbeute· 0 7 ** '9 5% der Theorie^ Schmelzpunkt: 1580C.
C 69,01, H 7,66, N 7,10%; C 69,00, H 7,65, N 7,13%.
Beispiel 13
N,N-Bis-[3-(3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyll,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-propylamin
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 16,5 g (0,075 Mol) 4,4-Dimethyl-7-methoxy-isochroman-dion-l,3 und 4,3 g (0,025MoI) Bis-(3-Amino-propyl)-propylamin in 150 ml Toluol.
Schmelzpunkt: 161-162°C.
Beispiel 14
N,N-[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2( 1 H)-isochinolyl)-äthyl]-[2-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-di- methyl-1,3-dioxo-2( 1 H)-isochinolyl)-äthyl]-methyl-
Beispiel 10
N,N-Bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-U-dioxo-2( 1 H)-isochinolyl)-propyl]-äthylamin
7,6 g (0,04 Mol) 4,4-Dimethyl-isochroman-dion-13 und 3,2 g (0,02 Mol) Bis-(3-aminopropyl)-äthylamin werden in 100 ml Toluol 4 Stunden am Wasserabscheider gekocht Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt und mit der berechneten Menge Fumarsäure in Aceton/ Äther gefällt
Ausbeute: 8,8 g (71% der Theorie), Schmelzpunkt des Fumarats: 141 -142° C.
amm
Zu 7,5 ml (0,1 Mol) 40%iger Formalin-Lösung in Wasser wird unter Rühren innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 10,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrogensulfit in 25 ml Wasser getropft, anschließend das Gemisch 2 Stunden auf 6O0C erhitzt und zu 24,6 g (0,1 Mol) 4,4-Dimethyl-2-(2-methylamino-äthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolindion-1,3 getropft Nach 2-stündigem Erwärmen auf 500C wird abgekühlt und ir.it einer Lösung von 4,9 g (0,1 Mol) Natriumcyanid in 20 ml Wasser versetzt Danach wird das Reaktionsgemisch bei 500C gerührt, abgekühlt und zweimal mit Chloroform extrahiert Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt 26,5 g (0,0977 Mol) des so erhaltenen Öls werden bei 5 atm und 500C während 7 Stunden in 200 ml methanolischem Ammoniak in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalyfao sator hydriert Man erhält so 28 g 4,4-Dimethyl-2-[N-
methyI-N-(2-Aminoäthyl)-aminoäthyl]-l,2,3|4-tetrahydro-isochinolin-dion-13 als hochviskoses Öl.
5,2 g (0,018MoI) der so erhaltenen Verbindung werden analog Beispiel 10 mit 3,75 g (0,015MoI) 4,4-bi Dimethyl-ey-dimethoxy-isochroman-dion-l.S in 100 ml Toluol umgesetzt
Ausbeute: 5,9 g (51,2% der Theorie), Schmelzpunkt: 122-123°C (unter Zersetzung).
Beispiel 15
N,N-Bis-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl;l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-äthyl]-methylamin
Hergestellt analog Beispiel 14 aus 5,8 g (0,02 Mol)
(4,4-Dimethyl-2-[N-methyl-N-(2-arninoäthyl)-arninoäthyl]-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion-l,3 und 5,7 g (0,03 Mol) 4,4-Dimethyl-isochroman-dion-l,3 in 100 ml Toluol.
Ausbeute: 3,3 g (35,5% der Theorie), Schmelzpunkt: 106-1070C.
Beispiel 16
N-[2-(3,4-Dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-
2( 1 H)-isochinoIyl)-äthyl]-N-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-äthyl]-methyIamin Hergestellt analog Beispiel 14 aus 5,8 g (0,02 MoI)
4,4-Dimethyl-2-[N-methyl-N-(2-aminoäthyl)-aminoäthyl]-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion-l,3 und 6,6 g (0,03 Mol) 4,4-Dimethyl-7-methoxy-isochromandion-1,3 in 100 ml Toluol.
Ausbeute: 5,2 g (43% der Theorie), Schmelzpunkt: 155-156° C.
wird in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure das
Hydrochlorid gefällt.
Ausbeute: 9,5 g (72,2% der Theorie),
Schmelzpunkte des Hydrochlorids: ab 80°C.
Beispiel 20
N,N-Bis-[3-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2( 1 H)-isochinolyl)-propyl]-methylamin
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,5 g (0,14MoI) 4,4-Dimethyl-6,7-dimethoxy-isochroman-dion-1,3 und 0,73 g (0,005 Mol) Bis-(3-aminopropyl)-methylamin in ml Toluol. Die Fällung des Hydrochlorids erfolgt aus Äther mit ätherischer Salzsäure.
Ausbeute: 2,1 g (65% der Theorie),
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: ab 700C.
Beispiel 17
N-[2-(3,4-Dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-äthyl]-N-[2-(3,4-dihydro-6,7-di-
methcxy-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-
äthylj-methylamin
Hergestellt analog Beispiel 14 aus 6,4 g (0,02MoI) 4,4-Dimethyl-7-methoxy-[N-methyl-N-(2-aminoäthyl)-aminoäthyl]-l^ß^-tetrahydro-isochinolin-dion-1,3 und g (0,02 Mol) 4,4-DimethyI-6,7-dimethoxy-isochroman dion-1,3 in 150 ml Toluol.
Ausbeute: 7,3 g (55% der Theorie), Schmelzpunkt: 118 -120° C.
Beispiel 21
N,N-Bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dirnethyl-l,3-dioxo-2(1 H)-isochinolyI)-propyl]-amin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 19 g (0,1 Mol) 4,4-Dimethyl-isochroman-dion-l,3 und 3,3 g (0,025 Mol) Bis-(3-aminopropyl)-amin.
Ausbeute: 8,6 g (58,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: 216°C (aus Methanol).
Beispiel 22
N,N-Bis-[3-(3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dirnethyl-l,3-dioxo-2( 1 H)-isochinolyl)-propyl]-amin
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 33 g (0,15MoI) 4,4-Dimethyl-7-methoxy-isochroman-dion-l,3 und
6,5 g (0,05 Mol) Bis-(3-aminopropyl)-amin in 300 ml Toluol.
Ausbeute: 18,3 g (64% der Theorie),
Schmelzpunkt: 151-152°C.
45
50
Beispiel 18
N,N-Bis-[2-(3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2( 1 H)-isochinolyl)-äthyl]-methyIamin
Hergestellt analog Beispiel 14 aus 12,8 g (0,04MoI)
4,4-Dimethyl-7-methoxy-2-[N-methyl-N-(2-aminoäthyl]-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dion-l,3 und 13,2 g (0,06 Mol) 4,4-Dimethyl-7-methoxy-isochroman-
dion-1,3 in 200 ml Toluol.
Ausbeute: 7,8 g (37,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 150-1510C (aus Aceton). «
Beispiel 19
N,N-Bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-
2(1 H)-isochinolyl)-propyI]-methylamin ω
20,8 g (0,1 Mol) α,α-Dimethylhomophthalsäure und 3,6 g (0,025 Mol) Bis-(3-aminopropyl)-methylamin werden in 50 ml Glykol 4 Stunden auf 18O0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 150 ml 10%iger t>5 Kaliumkarbonat-Lösung versetzt und mit Chloroform extrahiert Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt Der erhaltene Rückstand
Beispiel 23
N-[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2( 1 H)-isochinolyl)-äthyl]-N-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-amin
Hergestellt analog Beispiel i aus 19 g 4,4-Dimethyiisochroman-dion-1,3 und 4,7 g 3-(2-Amino-äthylamino)-propylamin in 50 ml Äthylenglykol.
Schmelzpunkt des Fumai^ts: 205-2060C,
Ausbeute: 20,8 g (90% der Theorie).
Beispiel 24
N-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-
2(lH)-isochinolyl)-propyl]-N-[4-(3,4-dihydro-4,4-di-
methyl-1,3-dioxo-2( 1 H)-isochinolyl)-butyl]-amin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9,5 g 4,4-Dimethylisochroman-dion-1,3 und 3,1 g 4-(3-Amino-propylamino)-butylamin.
Schmelzpunkt des Fumarats: 90-950C,
Ausbeute: 9,6 g (79% der Theorie).
11 12
Beispiel 25 Beispiel26
N-[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(l H)-iso-
N,N-Bis-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo- chinolyO-äthylJ-N-^-^-dihydro^-dimethyl-
2(1 H)-isochinolyl)-äthyl]-amin J ,3-dioxo-2(l H)-isochinolyl)-butyl]-amin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9,5 g 4,4-Dimethyl-
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9,5 g 4,4-Dimethyl- isochroman-dion-1,3 und 2,2 g 4-(2-Aminoäthylisochroman-dion-1,3 und 2,1 g Bis-(2-aminoäthyl)-amin. amino)-butylamin.
Schmelzpunkt des Fumarats: 207-2080C, Schmelzpunkt des Fumarats: 181-182°C,
Ausbeute: 9 g (80% der Theorie). Ausbeute: 4,1 g (48% der Theorie).

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Bis-Homophthalimide der allgemeinen Formel
CH3 CH3
O f
-(CH2)„-N-(CH2),„-N
O O
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