JPS6019296B2 - 新規ホモフタールイミド誘導体およびそれらの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本出願は一般式（１） 〔式中、 ＡおよびＢは、等しくてもまた異なってもよく、メチル
またはフェニル基により置換されていてもよい炭素原子
２なし、し４個の直鏡の飽和アルキレン基を示し、Ｒ，
、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、等しくてもまた異なっても
よくて、水素、フッ素、塩素または臭素原子、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロまたはアセチルアミノ基、そのアル
キル部分が炭素原子１ないし３個を含有しうるアルキル
、アルコキシまたはアルキルチオ基を示し、Ｒ５、Ｒ６
、Ｒ７およびＲ８は、等しくてもまた異なってもよくて
、水素原子、フェニルまたはメトキシフェニル基により
置換されていてもよい炭素原子１なし、し４個のアルキ
ル基を示し、あるいはＲ６と一緒でのＲ５および（また
は）Ｒ８と一緒でのＲ７は炭素原子２なし、し５個の直
鎖の飽和アルキレン基を示し、そして、Ｒ９は、水素原
子、またはフェニル基により置換されていてもよい炭素
原子１ないし６個のアルキル基を示す〕の新規ホモフタ
ールィミド、およびそれらの無機酸または有機酸との生
理学的に両立しうる酸付加塩、同時にまたそれらの製造
法に関する。 本発明に従う好ましい化合物は、Ｒ，および（または）
Ｒ３が水素原子またはメトキシ基を示すもの、Ｒ２およ
び（または）Ｒ４が水素、フッ素または臭素原子、メチ
ル、メトキシ、ェトキシ、ィソプロポキシ、メチルチオ
、ニトロ、アミノまたはアセチルアミ／基を示すもの、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および（または）Ｒ８が水素原子、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、プチル、ベン
ジル、ｐ−メトキシベンジルまたはフヱニルプロピル基
を示すもの、同時にまたＲ６と一緒でのＲ５またはＲ８
と一緒でのＲ７がエチレン、ブチレンまたはベンチレン
を示す化合物、Ａおよび（または）Ｂがエチレン、１ー
メチルーエチレン、１ーフエニルーエチレン、プロピレ
ン、１−または３ーメチループロピレン、またはブチレ
ン基を示す化合物、およびＲ９が水素原子、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎーヘキシル
、ペンジル、フエニルエチルまたはフエニループロピル
基を示す化合物を包含する。 一般式１の化合物およびそれらの酸付加塩は価値ある薬
理学的性質、特に抗不整肋活性を所有す４る。 一般式１の新規化合物は次の方法に従い製造できる：｛
ａ｝ 一般式（ロ） （式中、 Ｒ，、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は上記と同じ意味を有し、
そしてＷは酸素原子またはィミノ基を示す〕のホモフタ
ール酸誘導体、または一般式〈０ａ）〔式中、 Ｒ．、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は上記と同じ意味を有し、
そしてＸはハロゲン原子、ヒドロキシルまたはアルコキ
シ基を示す）の対応のホモフタール酸誘導体と、一般式
（ｍ）〔式中、 Ａ、ＢおよびＲ９は上託と同じ意味を有し、そしてＹは
アミノ基または次の一般式（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７お
よびＲ８は上記と同じ意味を有する）の基を示す〕のア
ミンとの反応。 反応は熔融において、または溶媒たとえばメチレンクロ
ライド、エチレングリコールまたはトルェンの存在にお
いて、随意に塩基たとえばカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキ
サィドの存在において、０なし、し２５０度Ｃの間の温
度、しかしながら好ましくは１１０なし、し１８０度Ｃ
の間の温度で行なわれる。特に好ましいのは、水分機器
によるトルェンの沸騰温度での反応である。更に、一般
式０の化合物を一般式ｍの化合物と反応させるとき、中
間的に形成する一般式（ｏｂ）〔式中、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ
５、Ｒ６、Ｒ９、Ａ、ＢおよびＹは上記と同じ意味を有
する〕の化合物が単離でき、引続いて上記温度で所望の
最終生成物に変換されることを指摘しなければならない
。 ｛ｂ’一般式（Ｗ） 〔式中、 Ｒ，、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＡは上記と同じ意味２を
有し、そしてＺは求核的に変換しうる基たとえばハロゲ
ン原子を示す〕のインキノリンージオンと、一般式（Ｖ
）〔式中、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＢは上記と同じ意
味を有する〕ホモフタールィミドとの反応。 反応は溶媒たとえばメタノール、エーテル、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサ
イド、エチレングリコールまたはベンゼンの存在下にお
いて、そして交換されるべき基の反応性に依存し−５０
ないし２５０度Ｃの間の温度、しかしながら好ましくは
使用する溶媒の沸騰温度で随意に行なわれる。酸結合剤
たとえばアルコレート、水酸化アルカリ、または炭酸ア
ルカリ、あるいは第三級有機塩基たとえばピリジンの存
在は有利であろう。‘Ｃ’一般式（Ｗ） 〔式中、 Ｒ．、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は上記と同じ意味を有し、
Ｄはメチル基により贋換されていてもよい炭素原子１な
し、し３個の直鎖の飽和ァルキレン基を示し、そしてＲ
，ｏは水素原子、メチルまたはフェニル基を示す〕のカ
ルボニル化合物と、一般式（Ｗ）〔式中、 Ｒ９は上記と同じ意味を有し、そしてＥは水素原子また
は次の一般式（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＢ
は上記と同じ意味を有する）の基を示す〕のアミンとの
還元剤の存在における反応。 還元を含む反応は、溶媒たとえばメタノール、メタノー
ル／アンモニア、エタノール、酢酸エチルまたはジオキ
サンの存在において、０なし、し１００度Ｃの間の温度
、しかしながら好ましくは４０ないし８０度Ｃの間の温
度で好適に行なわれる。 還元は水素化触媒の存在における水素、たとえばパラジ
ウム／炭素の存在における水素で５気圧の水素圧におい
て、または複合金属ヒドリドたとえばナトリウムボロヒ
ドリドで好適に行なわれる。もしも、基Ｒ５なし、しＲ
９の少なくとも１個が水素原子を示し、またはＲ，ない
しＲ４の１個がヒドロキシ基を示す一般式１の化合物が
本発明に従い得られるならば、この化合物はアルキル化
により一般式１のアルキル化化合物に変換でき、および
（または）もしも基Ｒ，ないしＲ４の少なくとも１個が
水素原子を示す一般式１の化合物が得られるならば、こ
の化合物はニトロ化により一般式１のニトロ化合物に変
換でき、それ自体は還元により対応のアミノ化合物に変
換でき、それは引続くアセチル化により対応のァセチル
アミノ化合物に変換できる。 引続くアルキル化は、対応のアルキルハラィドまたはジ
アルキルスルフェートで、好ましくは溶媒たとえばエタ
ノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイ
ドまたはへキサメチルーリン酸トリアミドの存在におい
て、好ましくは塩基たとえば炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム、ナトリウムエトキサイドまたはカリウムｔｅ比
．ブトキサィドの存在において、２０なし、し２００度
Ｃの間の温度、しかしながら好ましくは６０なし、し１
６０度Ｃの間の温度で好適に行なわれる。もしもメチル
化されるべき一般式１の化合物においてＲ９が水素原子
を示すならば、この化合物はまたホルムアルデヒドノギ
酸との反応により、適当には反応混合物の沸騰温度にお
いてメチル化されうる。更に、本発明に従い得られる一
般式１の化合物は、もしも所望ならば、引続いてそれら
の無機酸または有機酸との生理学的に両立しうる酸付加
塩に変換できる。 酸としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、乳酸、
クエン酸、酒石酸、マレィン酸またはフマール酸が適当
であると証明された。出発物質として使用される化合物
は文献から公知の方法に従い得られるかまたは実施例中
に記載するかのいずれかである。 上に既に記載した如く、一般式１の新規化合物およびそ
れらの酸付加塩は、価値ある薬理学的性質、特に抗不整
肋活性を所有している。 たとえば、次の化合物の抗不整肋活性を試験した：Ａ：
ビスー〔３−（３・４ージヒドロ−４・４−ジメチル−
１・３−ジオキソ−２（ＩＨ）−インキノリル）−プロ
ピル〕−メチルアミン、Ｂ＝ビス−〔３一（３・４−ジ
ヒドロー４・４ージ．メチル一１・３ージオキソー２（
ＩＨ）−インキノリル）ープロピル〕ーアミン、Ｃニビ
スー〔３一（３・４−ジヒドロー４・４−ジメチルー１
・３ージオキソ−２（ＩＨ）ーイソキノリル）プロピル
〕−エチルアミン、Ｄニ〔２一（３・４−ジヒドロー７
ーメトキシー４・４ージメチル−１・３−ジオキソー２
（ＩＨ）ーイソキノリル）−エチル〕−〔３一（３・４
ージヒドロ−４・４ージメチルー１・３ージオキソー２
（ＩＨ）−インキノリル）−プロピル〕ーメチルアミン
、Ｅ＝〔２一（３・４−ジヒドロ−４・４−ジメチル−
１・３−ジオキソー２（ＩＨ）−インキノリル）ーエチ
ル〕−〔３一（３・４−ジヒドロー７ーメトキシー４・
４−ジメチルー１・３−ジオキソー２（ＩＨ）−インキ
ノリル）−プロピル）−メチルアミン、Ｆ＝ビスー〔２
一（３・４ージヒドロ−４・４ージメチル−１・３−ジ
オキソ−２（ＩＨ）−インキノリル）ーエチル〕ーメチ
ルアミン、Ｇ＝〔２一（３・４−ジヒドロ−４・４ージ
メチルー１・３ージオキソー２（ＩＨ）−インキノリル
）ーエチル〕一〔３一（３・４ージヒドロー４・４ージ
メチルー１・３ージオキソー２（ＩＨ）−インキノリル
）ープロピル〕ーアミン、Ｈ＝〔３−（３・４ージヒド
ロー４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ−２（ＩＨ）
ーイソキノリル）−プロピル〕−〔４−（３・４ージヒ
ドロー４・４ージメチル−１・３−ジオキソー２（ＩＨ
）−インキノリル）−ブチル〕−アミン、１＝ビス〔２
−（３・４−ジヒドロー４・４ージメチル−１・３ージ
オキソ−２（ＩＨ）ーイソキノリル）−エチル〕ーアミ
ンＪ＝〔２−（３・４ージヒドロー４・４ージメチル−
１・３ージオキソ−２（ＩＨ）ーイソキノリル）ーエチ
ル〕一〔４一（３・４ージヒドロー４・４−ジメチルー
１・３−ジオキソ−２（ＩＨ）ーイソキノリル）ープチ
ル〕−アミンおよびＫ＝ビス〔３−（３・４ージヒド。 一７−メトキシ−４・４ージメチルー１・３−ジオキソ
ー２（ＩＨ）ーイソキノリル）ープロピル〕工チルアミ
ン１ モルモットの単離した電気的に刺激された左心房
の有効不応期に対する活性方法 いずれかの性のモルモットを首の殴打により殺した。 胸部を開いた後、心臓を急いで取り出し、そしてチロー
ド溶液（ＴＭｏｄｅｓｏｌ山ｉｏｎ）（３７度Ｃ）中に
移した。電気刺激をグラス・スチミユレーター（Ｇｒａ
ｓｓＳｔｉｍｕｌａｔｅｒ）、Ｓ４Ｇにより、ｌｍｍｉ
ｓｅｃの矩形波ィンパルスおよび１２Ｖの刺激電圧で行
なった。心房はＮａＣＩ１３６．８：ＫＣ１ ２．６８
；ＭｇＣ１２０．２６２５：ＮａＨ２Ｐ０４０．４１７
；ＮａＨＣ０３１１．９；ＣａＣ１２１．８（仇ｖａｌ
／そ）；グルコース３夕を含有する３７度Ｃのチロード
溶液中に懸濁した。溶液は９８％０２、２％Ｃ０２で継
続して酸素化した。等長収縮（ｔｈｅ ｉｓｏｍｅｔｒ
ｉｃｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ）はフオース・デスプレー
スメント・トラ ンスジューサー（ｆｏｒｃｅ−ｄｉｓ
ｐｌａｃｅｍｅｎｔｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）で測定し、
そしてグラス・ポリグラフ（Ｇｒａｓｓ−ｐｏｌｙｇｒ
ａｐｈ）（ｐ５）上に記録した。心房は０．５ＨＺで駆
動した。 最高駆動数は１０秒毎にＩＨ２ずつ刺激率（ｓｔｉｍｕ
ｌａｔｉｏｎｒａｔｅ）を増加して測定した。測定は試
験化合物の添加の前５分ならびに後の５分および１０分
の各３回行なった。測定の中間期において刺激は０．５
日２であつた。化合物の効果は化合物の添加から５およ
び１０分後の最高駆動数の平均変化として計算した。 化合物は濃度を増加することによって試験して、用量−
感応−曲線を得、そしてＥＣ５ｏを計算した。原理 最高駆動数は刺激率を増加することによって測定する。 ２つの刺激の間の間隔を短かくするとき、各秒刺激が上
記収縮の不応答期に低下しそして収縮に応答しないよう
な刺激率に達する。従って最高駆動数は有効不応答期間
の測定値である。最高駆動数を減少させる化合物は不応
答期間を延長させる。結果 用量−感応−曲線から、最高駆動数を５０％減少させる
以下の濃度が図表的に決定された：２ ハツカネズミに
おけるクロロホルム誘導心室紬動に対する抗不整豚活性
方法ハツカネズミをクロロホルム−飽和雰囲気中に置い
て、動物は４硯砂後に麻酔され、自発呼吸は停止し、そ
して更に２鼠砂後にあえぎ呼吸がみられる。 呼吸が完全に抑制されたとき、ハツカネズミをクロロホ
ルム−雰囲気から取り出し、胸部を開き、そして心臓運
動をしらべるために心臓を急いで解剖する。 胸部開口後１分間、自発心室紬動がほぼ全部の動物にお
いて得られ、または他のものは心臓にさわることによっ
て誘導できる。抗不整肋化合物での前処置は、用量依存
方法において紬動を示す動物の数を減少させる。 動物の数を５０％減少させる用量を用量−感応−曲線に
より計算し、そして標準誤差を決定する。〔ミラー（Ｍ
ｍｅｒ、Ｌ．Ｃ．）およびテンター（Ｔａｉｎｔｅｒ、
Ｍ．Ｌ．）、プロシーデイングス・オブ．ソサエテイ・
オプ・エキスベリメンタル・バイオロジー・アンド・メ
デシン（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ
．）５７、２６１（１９４４）〕。実験を体重２０−２
５夕の雌ハツカネズミで行なった。各用量を動物１０匹
ずつで試験した。化合物は心室紬動の議導の１分前に静
肋内投与した。３ 急性毒性： 問題の物質の急性毒性はハツカネズミで経口または静機
内投与により決定した（観察期間：１４日間）。 ＬＤ５ｏは観察期間内に各種用量の投与後に死んだ動物
のパーセントから計算した〔ジャーナル・オプ・ザ・フ
アーマコロジー・アンド・エキスベリメンタル・テラピ
ー（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｅｘｐ．ｍｅｗｐ．）９
６、９９（１９４９）、参照〕。 従って本発明に従い製造される一般式１の化合物および
それらの生理学的に両立しうる酸付加塩は心臓の抗不整
肋の治療に特に適当であり、そして医薬投与のために通
常の医薬製剤たとえば錠剤、被覆錠剤、懸濁剤、坐剤ま
たは溶液中に、随意には他の活性成分との組合せにおい
て合体できる。 成人の１回用量は２０−５０の９である。以下の実施例
で本発明を説明する：例１ ビス−〔３−（３・４ージヒドロー４・４ージメチルー
１・３−ジオキソー２（ＩＨ）−インキノリル）ープロ
ピル〕−メチルアミン４・４−ジメチルーイソクロマン
ージオンー１・３〔１９夕（０．１モル）〕およびビス
ー（３ーアミノプロピル）ーメチルアミン３．６夕（０
．０２５モル）をグリコール５０地中で１８０度Ｃまで
４時間加熱した。 冷却した後、１０％炭酸カリウム水溶液１５０財を加え
、混合物をクロロホルムで２回抽出し、クロロホルム層
を水で２回洗篠し、乾燥し、そして蒸発した。磯澄をア
セトン１００泌に溶かし、アセトン４００の‘中のフマ
ール酸２．９夕の溶液と混合し、１００私の容量まで蒸
発し、そして形成した結晶を吸引炉適した。水／活性炭
からの再結晶の後、融点１５６−１５８度Ｃの無水生成
物８．５夕（理論量の６５％）が得られた。例２ ビスー〔３−（３・４ージヒドロー７−メトキシ−４・
４ージメチルー１・３−ジオキソ−２（ＩＨ）ーイソキ
ノリル）ープロピル〕ーアミングリコール５０仇

【中の
４・４ージメチルー７ーメトキシーイソクロマンージオ
ンー１・３〔２２夕（０。 １モル）〕およびビス−（３ーアミノプロピル）−アミ
ン３．３夕（０．０２５モル）から、例１と同様にして
製造した。 融点：２２０−２２２度Ｃ。 例３ ビスー〔３−（３・４ージヒドロー６・７ージメトキシ
ー４・４−ジメチル−１・３ージオキソー２（ＩＨ）ー
イソキノリル）ープロピル〕−メチルアミン４１４−ジ
メチルー６・７ージメトキシーイソクロマン・ジオン１
・３一〔１５夕（０．０６モル）〕およびビスー（３−
アミノプロピル）ーメチルアミン２．９夕（０．０２モ
ル）を、水分離器を備えた装置を使用して、トルェン２
００机中で４時間煮沸した。 溶媒を真空中で蟹夫し、そして残澄をシリカゲルカラム
上で精製した。所望生成物を含有する画分を合せ、蒸発
し、そして残澄をアセトン５０の【に溶かした後、アセ
トン３００地中のフマール酸１．７夕の溶液と混合した
。溶液を５０の‘の容量まで蒸発し、そしてエーテルを
加えた。約１時間後に、沈澱を吸引炉過し、そして乾燥
した。収量：１１．２夕（理論量の７７．２％）、フマ
ール酸塩の融点：１１０度Ｃ。 例４ ビスー〔３−（３・４−ジヒドロ−４・４−ジメチルー
１・３ージオキソー２（ＩＨ）−インキノリル）−プロ
ピル〕−アミントルェン３００地中の４・４−ジメチル
ーイソクロマンージオンー１・３〔２８．５夕（０．１
５モル）〕およびピス−（３−アミノプロピル）−アミ
ン６．５夕（０．０５モル）から例３と同様にして製造
した。 塩酸塩はメタノールからエーテル性塩酸で沈澱した。収
量：１３．６夕（理論量の５３．１％）、塩酸塩の融点
：１７０一１７２度Ｃ。 例５ ビスー〔３−（３・４ージヒドロー６・７−ジメトキシ
ー４・４−ジメチルー１・３ージオキソー２（ＩＨ）ー
イソキノリル）−プロピル）ーアミン
Ｚトルェン１５０の上中の４・４ージメチル
−６・７ージメトキシーイソクロマンージオンー１・３
〔３夕（０．０１２モル）〕およびビス−（３−アミ／
プロピル）−アミン０．７２夕（０．００５５モル）か
ら例３と同様にして製造した。 Ｚ融点：２１５一２１６度Ｃ（メ
タノール／アセトンから）。例６ 〔２−（３・４−ジヒドロー４・４−ジメチル−１・３
−ジオキソー２（ＩＨ）ーイソキノリ２ルーエチル〕−
〔３一（３・４−ジヒドロー４・４−ジメチルー１・３
ージオキソー（ＩＨ）−インキノリループロピル〕ーメ
チルアミン４・４−ジメチルー２−（３ークｏｏプロピ
２ル）−１・２・３・４山テトラヒドローイソキ／リン
ージオンー１・３〔２．７９（０．０１モル）〕、４・
４−ジメチル−２−（２一メチルアミノーエチル）一１
・２・３・４ーテトラヒドローイソキノリンージオン−
１・３−塩酸塩２・８夕（０．０１３モル）およびカリ
ウムｍｔｅｎ．ーブトキサイド２．２４夕（０．０２モ
ル）をグリコール３０の【中で１６０度Ｃまで５時間加
熱した。 冷却した後、水を加え、そして混合物をクロロホルムで
数回抽出した。有機層を乾燥し、蒸発し、そしてシリカ
ゲル上カラムク３ロマトグラフィにより精製した。蒸発
した函分を小量のアセトンに溶かし、アセトン２００私
中のフマール酸１夕の溶液と混合し、約２０のとの容量
まで蒸発し、そしてエーテルで沈澱させた。収量：２．
２夕（理論量の３７．２％）、融点：１５０−１５１４
度Ｃ。 例７ 〔２−（３・４ージヒドロー７−メトキシー４・４−ジ
メチル‐−１・３−ジオキソ−２（ＩＨ）−インキノリ
ル）ーエチル〕一〔３一（３・４ージヒドロー４・４−
ジメチル−１・３−ジオキソー２（ＩＨ）ーイソキノリ
ル）ープロピル〕ーメチルアミングリコール３０の【中
の４・４ージメチル−２−（３ークロロプロピル）一１
・２・３・４ーテトラヒドローイソキノリンージオンー
１・３〔２．７夕（０．０１モル）〕、４・４ージメチ
ルー７ーメトキシー２一（２ーメチルアミノエチル）一
１・２・３・４−テトラヒド。 一インキノリンージオン−１・３−塩酸塩３．１夕（０
．０１モル）およびカリウム−上ｅれ．ブトキサイド２
．２４夕（０．０２モル）から例６と同様にして製造し
た。収量：１．５夕（理論量の２４．１％）、融点：１
０３一１０５度Ｃ（分解）。 例８ 〔２一（３・４ージヒドロー７ーメトキシー４・４ージ
メチルー１・３ージオキソー２（ＩＨ）ーイソキノリル
）−エチル〕一〔３−（３・４−ジヒドロー７ーメトキ
シー４・４ージメチル−１・３−ジオキソ−２（ＩＨ）
−インキノリル）ープロピル〕ーメチルアミングリコー
ル３０の【中の４・４ージメチル−７−メトキシー２−
（３−クロロプロピル）一１・２・３・４−テトラヒド
ローイソキ／リンージオンー１・３〔３夕（０．０１モ
ル）〕、４・４ージメチル−７ーメトキシー２−（２ー
メチルアミノーエチル）一１・２・３・４−テトラヒド
ローイソキノリンージオンー１・３一塩酸塩３．１夕（
０．０１モル）およびカリウム一にｒｔ．−ブトキサイ
ド２．２４夕（０．０２モル）から、例６と同様にして
製造した。 収量：１．１夕（理論量の１６．９％）、融点：１４２
−１４３度Ｃ。例９ 〔２一（３・４ージヒドロ−４１４ージメチルー１１３
ージオキソー２（ＩＨ）−インキノリル）−エチル〕一
〔３−（３・４−ジヒドロー７ーメトキシー４・４ージ
メチル−１・３−ジオキソー２（ＩＨ）−インキノリル
）ープロピル〕ーメチルアミングリコール３０机中の４
・４ージメチル−７−メトキシ−２−（３−クロロプロ
ピル）−１・２・３・４−テトラヒドローイソキノリン
ージオン−１．３〔３夕（０．０１モル）〕、４・４ー
ジメチル−２−（２一メチルアミノーエチル）−１・２
・３・４−テトラヒドローイソキノリンージオンー１・
３〔２．８夕（０．０１モル）〕およびカリウム一にｒ
ｔ．−ブトキサイド２．２４夕（０．０２モル）から、
例６と同様にして製造した。 収量：０．７夕（理論量の９．５％）、融点：１斑度Ｃ
。 例 １０ピスー〔３一（３・４ージヒドロー４・４ージ
メチルー１・３−ジオキソー２（ＩＨ）−インキノリル
）ープロピル〕−エチルアミン４・４−ジメチルーイソ
クロマンージオンー１・３〔７．６夕（０．０４モル）
〕およびビス−（３−アミノプロピル）ーエチルアミン
３．２夕（０．０２モル）を、水分離器を備えた装置を
使用して、トルェン１００地中で４時間還流した。 反応混合物を蒸発し、シリカゲル上力ラムクロマトグラ
フイにより精製し、そしてアセトン／エーテル中の計算
量のフマール酸で沈澱させた。収量：８．６夕（理論量
の７１％）、 フマール酸塩の融点：１４１−１４２度Ｃ。 例１１ピス−〔３−（３・４−ジヒドロ−７−メトキシ
−４・４−ジメチル−１・３ージオキソ−２（ＩＨ）−
インキノリル）ープロピル〕ーエチルアミントルェン１
００地中の４・４ージメチルー７−メトキシーイソク。 マンージオン−１・３〔８．８夕（０．０４モル）〕お
よびビス−（３−アミノブロピル）−エチルアミン３．
２夕（０．０２モル）から、例１０と同様にして製造し
た。収量：７夕（理論量の５１．４％）、融点：１４１
一１４３度Ｃ。 例 １２ 〔３−（３・４−ジヒドロー７−メトキシ−４・４ージ
メチルー１・３ージオキソ−２（ＩＨ）−インキノリル
）−プロピル〕−〔４−（３・４−ジヒドロ−７−メト
キシ−４・４−ジメチル〔１・３−ジオキソ−２（ＩＨ
）−インキノリル）ーブチル〕−プロピルアミントルェ
ン１５０仇【中の４・４−ジメチルー７−メトキシーイ
ソクロマンージオンー１・３−１６．５夕（０．０７モ
ル）〕およびＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（４−
アミノブチル）ープロピルアミン４．７夕（０．２４モ
ル）から、例３と同様にして製造した。 収量：７．３夕（理論量の４９．２％）、粘鋼な油元素
分析値：計算値：Ｃ６９．０１％ 日７．６６％ Ｎ７
．１０％測定値： ６９．００％ ７．６５％ ７
．１３％例１３ビス−〔３一（３・４ージヒドロー７ー
メトキシー４・４ージメチルー１・３ージオキソー２（
ＩＨ）ーイソキノリニル）−プロピル〕ープロピルアミ
ントルェン１５０必中の４・４ージメチル−７ーメトキ
シーイソクロマンージオンー１・３〔１６．５夕（０．
０７５モル）〕およびビスー（３ーアミノプロピル）−
プロピルアミン４．３夕（０．０２５モル）から、例１
０と同機にして製造した。 融点：１６１一１６２度Ｃ。 例１４ 〔２−（３・４ージヒドロー４・４−ジメチルー１１３
ージオキソー２（ＩＨ）ーイソキノリル）−エチル〕一
〔２−（３・４−ジヒドロ−６１７−ジメトキシー４・
４ージメチル−１・３−ジオキソ−２（ＩＨ〉−インキ
ノリル）ーエチル〕−メチルアミン水２５私中の亜硫酸
水素ナトリウム１０．４夕（０．１モル）の溶液を、水
中の４０％ホルマリン溶液７．５の‘（０．１モル）に
燈拝しつつ１５分かかって滴下し、引続いて混合物を６
０度Ｃまで２時間加熱し、そして４・４−ジメチルー２
−（２一メチルアミノーエチル）−１・２・３・４ーテ
トラヒドロ−インキノリンージオンー１・３−〔２４．
６夕（０．１モル）〕に滴下した。 ５０度Ｃまで２時間加熱した後、混合物を冷却し、そし
て水２０の‘中のシアン化ナトリウム４．９夕（０．１
モル）の溶液を加えた。ついで反応混合物を５０度Ｃで
渡洋し、冷却し、そしてクロロホルムで２回抽出した。
抽出液を乾燥しそして蒸発した。かく得られた油２６．
５夕（０．０９７７モル）を、メタノール性アンモニア
２００地中、触媒としてラネーニッケルの存在において
、５気圧および５０度Ｃで７時間水素化して、４・４−
ジメチルー２一〔ＮーメチルーＮ−（２ーアミノエチル
）−アミノエチル〕−１・２・３・４ーテトラヒドロー
イソキノリンージオン−１・３（２８夕）が高度に粘鋼
な油として得られた。かくて得られた化合物５．２夕（
０．０１８モル）を、トルエン１００の‘中で、４．４
−ジメチル−６・７−ジメトキシーイソクロマンｍジオ
ンー１・３〔３．７５夕（０．０１５モル）〕と、例１
０と同様にして反応させた。 収量：５．９夕（理論量の５１．２％）、融点：１２−
１２３度Ｃ（分解）。 例 １５ ビスー〔２−（３・４ｍジヒドロ−４・４−ジメチルー
１・３ージオキソ−２（ＩＨ）ーイソキノリル）ーエチ
ル〕ｍメチルアミン ヱトルェン１００の‘中の
４・４ージメチル−２−〔Ｎ−メチル−Ｎ一（２リアミ
ノエチル）−アミノエチル〕−１・２・３・４ーテトラ
ヒドローイソキノリンージオン−１・３〔５．８夕（０
．０２モル）〕および４・４−ジメチルーイソクロマン
ーＺジオンー１・３〔５．７夕（０．０３モル）〕から
、例１４と同様にして製造した。 収量：３．３夕（理論量の３５．５％）、融点：１０６
−１０７度Ｃ。 例 １６ ２〔２−（３
・４−ジヒドロ−７ーメトキシー４・４−ジメチル−１
・３ージオキソ−２（ＩＨ）−インキノリル）−エチル
〕一〔２一（３・４−ジヒドロー４・４−ジメチルー１
・３−ジオキソ−２（ｌｆｌ）−インキノリル）−２エ
チル〕一メチルアミントルエン１００の【中の４・４ー
ジメチルー２一〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２山アミノエチル
）ーアミノエチル〕−１・２・３・４ーテトラヒドロー
イソキノリンージオン−１・３〔５．８夕（０．０２モ
３ル）〕および４・４−ジメチル−７ーメトキシ−イン
クロマンージオン−１・３〔６．６夕〔０．０３モル）
〕から、例１４と同様にして製造した。 収量：５．２夕（理輪量の４３％）、融点：１５５−１
５６度Ｃ。例 １７ 〔２一（３・４山ジヒドロー７−メトキシー４・４ージ
メチルー１・３ージオキソ−２（ＩＨ）−インキノリル
）ーエチル〕一〔２一（３・４−ジヒドロー６・７−ジ
メトキシ−４・４−ジメチル−１・３ージオキソ−２（
ＩＨ）−インキノリル）ーエチル〕ーメチルアミントル
ェン】５０地中の４４４−ジメチルー７−〆トキシー〔
Ｎーメチル−Ｎ一（２−アミノエチル）ーアミノエチル
〕一１・２・３・４ーテトラヒドローイソキノリンージ
オンー１・３〔６．４夕（０．０２モル）〕および４・
４−ジメチル−６７−ジメトキシーイソクロマンージオ
ン−１・３〔５夕（０．０２モル）〕から、例１４と同
様にして製造した。 収量：７．３夕（理論量の５５％）、融点：１１８−１
２０度Ｃ。例１８ ビス−〔２一（３・４ージヒドロー７ーメトキシ−４・
４ージメチルー１・３ージオキソ−２（ＩＨ）ーイソキ
ノリル）ーエチル〕ーメチルアミントルェン２００の‘
中の４・４−ジメチル−７ーメトキシ−２一〔Ｎーメチ
ルーＮ一（２−アミノエチル）−アミノエチル〕一１・
２・３・４ーテトラヒドローイソキノリンージオンー１
・３〔１２‐８夕（０．０４モル）〕および４・４ージ
メチルー７−メトキシーイソクロマンージオン−１・３
−〔１３．２２（０．０６モル）〕から、例１４と同様
にして製造した。 収量：７．８夕（理論量の３７．３％）、融点：１５０
−１５１度Ｃ（アセトンから）。 例 １９ ビス−〔３−（３・４ージヒドロ−４・４−ジメチルー
１・３ージオキソ−２（ＩＨ）−インキノリル）−プロ
ピル〕−メチルアミンＱ・Ｑ−ジメチルーホモフタール
酸２０．８夕（０．１モル）およびビス−（３ーアミノ
プロピル）ーメチルアミン３．６９（０．０２５モル）
を、グリコ−ル５０の【中で１８０度Ｃまで４時間加熱
した。 反応混合物を冷却し、１０％炭酸カリウム溶液１５０の
‘と混合し、そしてクロロホルムで抽出した。抽出液を
水で洗総し、乾燥し、そして蒸発した。得られた残澄を
エーテルに溶かし、そして塩酸塩をェーナル性塩酸で沈
澱させた。収量：９．５夕（理論量の７２．２％）、塩
酸塩の融点：〉８０度Ｃ。 例 ２０ ビスー〔３−（３・４ージヒドロ−６・７−ジメトキシ
−４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ−２（ＩＨ）−
インキノリル）−プロピル〕ーメチルアミントルエン２
００机‘中の４・４−ジメチル−６・７ージメトキシー
イソクロマンージオンー１・３〔３．５夕（０．１４モ
ル）〕およびビスー（３−アミノプロピル）ーメチルア
ミン０．７３夕（０．００５モル）から、例３と同様に
して製造した。 塩酸塩はエーテルからエーテル性塩酸で沈澱した。収量
：２．１夕（理論量の６５％）、塩酸塩の融点：＞７０
度Ｃ。 例 ２１ ビス−〔３−（３・４ージヒドロー４１４ージメチル−
１・３ージオキソー２（ＩＨ）ーイソキノリル）ープロ
ピル〕ーアミン４・４ージメチルーイソクロマンージオ
ンー１・３〔１９夕（０．１モル）〕およびビスー（３
−アミノプロピル）−アミン３．３夕（０．０２５モル
）から、例１と同様にして製造した。 収量：８．６夕（理論量の９ＳＩ％）、融点：２１６度
Ｃ（メタノールから）。 例 ２２ ビス−〔３−（３・４ージヒドロ−７−メトキシー４・
４ージメチル−１・３ージオキソー２（ＩＨ）−インキ
ノリル）ープロピル〕ーアミントルエン３００の上中の
４・４ージメチル−７ーメトキシーイソクロマンージオ
ン−１・３〔３３夕（０．１５モル）〕およびビス−（
３−アミノプロピル）−アミン６．５夕（０．０５モル
）から、例３と同様にして製造した。 収量：１８．３夕（理論量の６４％）、融点：１５１−
１５２度Ｃ。 例 ２３ 〔２−（３・４−ジヒドロ−４・４−ジメチル−１・３
−ジオキソー２（ＩＨ）ーイソキノリル）−エチル〕一
〔３−（３・４ージヒドロ−４・４−ジメチル−１・３
ージオキソ−２（ＩＨ）ーイソキノリル）−プロピル〕
ーアミン４・４−ジメチルーイソクロマンージオン−１
・３（１９夕）および３−（２ーアミノエチルアミノ）
ープロピルアミン４．７夕を、エチレングリコール５０
机‘中で１６０度Ｃまで２時間加熱した。 冷却した後、混合物を水で希釈し、クロロホルムで数回
抽出し、クロロホルム層を水で洗総し、そして蒸発した
。残湾をアセトンに取り、そしてフマール酸塩をこの溶
液からアセトン中のフマール酸の溶液で沈澱させた。フ
マール酸塩の融点：２０５一２０６度Ｃ。 収量：２０．８夕（理論量の９０％）。例 ２４ 〔３一（３・４−ジヒドロ−４ｏ４−ジメチル−１・３
ージオキソー２（ＩＨ）ーイソキノリル）ーブロピル〕
一〔４−（３・４ージヒドロー４・４−ジメチルー１・
３−ジオキソー２（ＩＨ）−インキノリル）ーブチル〕
ーアミン４・４ージメチルイソクロマンージオンー１・
３（９．５夕）および４一（３−アミノープロピルアミ
／）ーブチルアミン３．１夕から、例ねと同様にして製
造した。 フマール酸塩の融点：９０−９５度Ｃ。 融点：９．６夕（理論量の７９％）。 例 ２５ ピス−〔２一（３・４ージヒドロ−４・４−ジメチル−
１・３ージオキソ−２（ＩＨ）一インキノリルーエチル
〕ーアミン４・４ージメチルーイソクロマンージオン−
１・３（９．５夕）およびビス−（２−アミノエチル）
−アミン２．１夕から、例２３と同様にして製造した。 フマール酸塩の融点：２０７−２０８度Ｃ。 収量：９夕（理論量の８０％）。例 ２６ 〔２一（３・４ージヒドロー４・４−ジメチルー１・３
−ジオキソ−２（ＩＨ）ーイソキノリル）−エチル〕一
〔４一（３・４ージヒド。 −４・４−ジメチル−１・３−ジオキソー２（ＩＨ）−
インキノリル）ーブチル〕−アミン｛ａ）４・４−ジメ
チル−２−（４−アミノブチル）一１・２・３・４ーテ
トラヒドローイソキノリン−１・３ージオン４・４−ジ
メチル−２一（３ーシアノープロピル）−１・２・３・
４−テトラヒドローイソキノリン一１・３−ジオン２．
５６夕（４・４ージメチルー１・２・３・４−テトラヒ
ドローイソキノリン−１・３ージオンおよび４−クロロ
酪酸ニトリルから製造）をメタノール性アンモニア５０
の‘に溶かし、そしてラネーニッケル１夕の存在におい
て、５０度Ｃおよび５気圧で２時間還元した。 混合物を水で希釈し、酸性化し、そしてクロロホルムで
抽出した。水性層をアルカリ性とし、クロロホルムで抽
出し、そしてクロロホルム層を蒸発した。残澄は更に精
製することなしに処理した。（ｂ｝〔２−（３・４ージ
ヒドロー４・４−ジメチルー１・３ージオキソー２（Ｉ
Ｈ）−インキノリル）−エチル〕一〔４−（３・４ージ
ヒドロ−４・４ージメチルー１・３ージオキソー２（Ｉ
Ｈ）−インキノリル）−ブチル〕ーアミノ４・４一ジメ
チル止２一（４ーアミノブチル）一１・２・３・４−テ
トラヒドロ−インキノリンー１・３ージオン１．５夕お
よび〔３・４−ジヒドロ−４・４ージメチルー１・３ー
ジオキソー２（ＩＨ）ーイソキノリニル〕−アセトアル
デヒド１．３５夕（融点：８１−８２度Ｃ、４・４ージ
メチルー１・２・３・４ーテトラヒドローイソキノリソ
−１・３−ジオンおよびクロロアセトアルデヒドージエ
チルアセタールから、引続く酸性ケン化で製造）をエタ
ノール１００の‘に溶かし、そして１０％パラジウム炭
素０．３夕の存在において、５０度Ｃおよび５気圧で１
餌時間水素化した。 生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィにより精
製し（溶出溶媒：クロロホルム／アセトン＝１９：１）
、そして例２３と同様にしてフマール酸塩に変換した。
フマール酸塩の融点：１８１−１８２度Ｃ。 収量：１．４夕（理論量の４１％）。例 ２７ 〔２一（３・４ージヒドロ−４・４ージメチル−１・３
−ジオキソｍ２（ＩＨ）−インキノリル）−エチル〕一
〔３−（３・４ージヒド。 一４・４ージメチル−１・３−ジオキソー２日（ＩＨ）
−インキノリル）−プロピル〕−（２−フエニルエチル
）−アミン〔２−（３・４−ジヒドロ−４・４ージメチ
ル−１１３−ジヒドロ−２（ＩＨ）−インキノリル）−
エチル〕−〔３−（３・４−ジヒドロー４・４−ジメチ
ル−１・３−ジオキソー２（ＩＨ）−インキノリル）−
プロピル〕−アンモニウムーフマレート５．８夕をジメ
チルホルムアミド１００机上に溶かし、炭酸カリウム２
．８夕および２−フェニルーェチルブロマィド１．８５
夕と混合し、そして４時間還流した。 ジメチルホルムアミドの蒸発の後、水を加え、混合物を
クロロホルムで抽出し、そしてシリカゲル上で精製した
（溶出溶媒：クロロホルム／アセトン＝１９：１）。物
質を無色の油として得た。収量：３．１夕（理論量の５
５％） 元素分析値 計算値：Ｃ７４．３１日６．９５Ｎ７．４３測定値：
７４．１０ ７．０６ ７．４１例 ２８ビスー〔
２−（３・４ージヒドロー４ーメチルー４ーヱチルー１
・３−ジオキソー２（ＩＨ）ーイソキノリル）ーエチル
〕ーアミン４ーメチルー４ーエチルーイソクロマンージ
オン−１・３（３．９夕）およびビスー（２ーアミ／ー
ェチル）ーアミン０．７９夕から、例２３と同様にして
製造した。 塩酸塩はアセトンからエーテル性塩酸で沈澱した。塩酸
塩の融点：２６０度Ｃ以上。 収量：１．７夕（理論量の３５％）。 元素分析値 計算値：Ｃ６５．６７日６．６９Ｎ８．２０ＣＩ６．９
２測定値： ６５．２０ ６．６０ ７．９５
６．７８例 ２９〔３一（３・４ージヒドロ−４・
４ージメチルー１・３ージオキソ−２（ＩＨ）−インキ
ノリル）−ブロピル〕一〔４−（３・４−ジヒドロ−４
・４−ジメチル−１・３−ジオキソー２（ＩＨ）−イン
キノリル）−２−プチル〕−アミン〔４−（３・４ージ
ヒドロー４・４ージメチルー１・３ージオキソ−２（Ｉ
Ｈ）−インキノリル）一２ーブチル〕−（３−アミノー
プロピル）ーアミン４．９夕（メチル−〔２−（３・４
−ジヒドロ−４・４ージメチル−１・３ージオキソ−２
（ＩＨ）−インキノリル）−エチル〕−ケトンおよび１
・３−ジアミノープロパンからパラジウム炭素の存在に
おける還元により製造）を４・４−ジメチルーイソクロ
マンージオン−１・３−（５．２夕）と１６０度Ｃまで
２時間加熱した。 生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィにより精
製し（溶出溶媒：最初の精製クロロホルム、ついで比率
クロロホルム／アセトン＝９：１までの増加する量のア
セトンの添加）そしてフマール酸塩を例２３に記載した
如くに沈澱させた。フマール酸塩の融点：２３１−２３
２度Ｃ。 収量：１．７夕（理論量の１８％）。例 ３０ ビス−〔３−（３・４−ジヒドロ−４・４−ジメチル一
７−イソプロビルオキシー１・３−ジオキソ−２（ＩＨ
）−インキノリル）−プロピル〕−アミン４・４−ジメ
チルー７ーイソプロピルオキシーイソクロマンージオン
ー１・３（４．３２夕）およびビス−（３ーアミノープ
ロピル）ーアミン０．６６夕を、水分離器を備えた装置
を使用してトルェン１００双【中で１時間煮沸した。 トルェンを蒸発し、そして残澄をシリカゲル上で精製し
た（溶出溶媒：クロロホルム／エタノール＝１９：１）
。フマール酸塩が例２３に記載した如くにして得られた
。フマール酸塩の融点：１７１一１７３度Ｃ。収量：１
．２夕（理論量の１１％）。例 ３１ ビス−〔３一（３・４ージヒドロ−４・４−ジメチル−
７−フロモ−１・３ージオキソー２（ＩＨ）−インキノ
リル）−プロピル〕−アミン４・４−ジメチルー７−フ
ロモーイソクロマン−ジオン−１・３（４．０２夕）お
よびビスー（３ーアミノープロピル）ーアミン０．６６
夕から、例３０と同機にして製造した。 フマール酸塩の融点：２１４−２１６度Ｃ。 収量：０．５夕（理論量の４．５％）。例 ３２ ビスー〔３一（３・４ージヒドロ−４・４−ジメチル−
７−フルオロー１・３ージオキソ−２（ＩＨ）−インキ
ノリル）−プロピル〕ーアミン４・４−ジメチル−７−
フルオローイソクロマンー１・３−ジオン１．８夕およ
びビスー（３−アミノープロピル）ーアミン０．３８夕
から、例３０と同様にして製造した。 フマール酸塩の融点：２３４−２３６度Ｃ。 収量：０．３１夕（理論量の５．８％）。例 ３３ ビスー〔３一（３・４−ジヒドロー１・３−ジオキソ−
２（ＩＨ）−インキノリル）ーブロピル〕ーアミンイン
クロマン一１・３−ジオン２．４４夕およびビスー（３
ーアミノープロピル）アミンから、例３０と同様にして
製造した。 塩酸塩はアセトンからエーテル性塩酸で沈澱した。塩酸
塩の融点：１３５−１４０度Ｃ。 収量：０．１７夕（理論量の２．５％）。 例 ３４ ビス−〔３一（３・４−ジヒドロー１・３ージオキソー
２（ＩＨ）−インキノリル）ープロピル〕−メチルアミ
ンインクロマン一１・３ージオン１５夕およびビスー（
３ーアミノープロピル）−メチルアミンから、例３０と
同様にして製造した。 塩酸塩はアセトンからエーテル性塩酸で沈澱し、そして
エタノールから再結晶した。塩酸塩の融点：２０２一２
０５度Ｃ。 収量：１３．８夕（理論量の３２％）。 例 ３５ ビス−〔３−（３．４−ジヒドロー４・４ージエチル−
１・３−ジオキソ−２（ＩＨ）−インキノリル）−プロ
ピル〕ーメチルアミンビスー〔３一（３・４−ジヒドロ
−１・３−ジオキソー２（ＩＨ）−インキノリル）ープ
ロピル〕ーメチルアミン−塩酸塩２．３５夕およびョウ
化エチル５．４２夕をエタノール１０物上中で還流し、
そして水１ｏｗと中の水酸化ナトリウム１．０８夕の溶
液を通下した。 混合物を６０度Ｃで更に１．５時間燈拝し、溶媒を留去
し、水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。
シリカゲルカラム上での精製（溶出溶媒：クロロホルム
／エタノール＝１９．１）した後、塩酸塩がアセトンか
らエーテル性塩酸で沈澱した。塩酸塩の融点：１３５−
１４０度Ｃ（７０度Ｃで湿潤）。 収量：０．１７夕（理論量の５．８％）。例 ３６ 〔３−（３・４ージヒドロ−４・４−ジメチル−７−メ
チルチオ−１・３−ジオキソ−２（ＩＨ）−インキノリ
ル）ープロピル〕−〔３一（３・４ージヒドロー４・４
−ジメチル−１・３−ジオキソ−２（ＩＨ）ーイソキノ
リル）−プロピル〕−アミン〔３−（３・４−ジヒドロ
−４・４−ジメチル−１・３−ジオキソ−２（ＩＨ）ー
イソキノリル）ープロピル〕−（３−アミノーブロピル
）−アミン３．０３夕および４・４−ジメチル−７−メ
チルチオーイソクロマンージオン−１・３（２．３６夕
）から、例２９と同機にして製造した。 塩酸塩はアセトンからエーテル性塩酸で沈澱した。塩酸
塩の融点：１１６度Ｃ（７４度Ｃで湿潤）。 収量：０．４５夕（理論量の８．１％）。例 ３７ 〔３一（３・４ージヒドロー４・４ージメチルー７ーヒ
ドロキシー１・３−ジオキソ−２（ＩＨ）−インキノリ
ル）−プロピル〕一〔３一（３・４ージヒドロー４・４
−ジメチルー１・３ージオキソ−２（ＩＨ）−インキノ
リル）ープロピル〕−メチルアミンエチル２・２ージメ
チル−２一（２ーカルボキシー４一ヒドロキシーフエニ
ル）ーアセテート２．４夕および〔３一（３・４ージヒ
ドロー４・４ージメチルー１・３ージオキソー２（ＩＨ
）−イＺソキノリル）ープロピル〕−（３ーアミノープ
ロピル）ーメチルアミン３夕を、エチレングリコール２
０の‘中で１６０度Ｃまで１．７５時間加熱した。 氷水を加え、そして混合物を引続きクロロホルムで抽出
した。蒸発の後、残澄をシリカゲル上で精製しＺ（溶出
溶媒：クロロホルムノェタノール＝１９：１）、そして
塩酸塩がアセトンからエーテル性塩酸で沈澱した。融点
：１０７度Ｃ（６９度Ｃから湿潤）。 収量：３．４夕（理論量の６４％）。 ２例 ３８ビスー〔３−（３・４ー
ジヒドロ−４ーメチル−４ーベンジルー１・３−ジオキ
ソ−２（ＩＨ）−インキノリル）ープロピル〕−アミン
４ーメチルー４ーベンジルーイソクロマンージオン−１
・３（４多）およびビス−（３ーアミノープロピル）−
アミン０．７９夕から、例２３と同様にして製造した。 フマール酸塩の融点：１７０−１７２度Ｃ。 収量：２．１９（理論量の３８％）。例 ３９ ビス−〔３一（３・４ージヒドロー４ーメチル−４−ｎ
ーブチルー１・３ージオキソ−２（ＩＨ）−インキノリ
ル）−プロピル）ーアミン４−メチル一４−ｎーブチル
ーイソクロマンージオン−１・３（２．７５のおよびビ
ス−（３ーアミノープロピル）ーアミン０．６２夕から
、例２３と同様にして製造した。 フマール酸塩の融点：１４１−１４３度Ｃ。収量：１夕
（理論量の２５％）。例 ４０ 〔３−（３・４−ジヒドロ−４・４・６ートリメチルー
１・３−ジオキソ−２（ＩＨ）ーイソキノリル）−プロ
ピル〕−〔３−（３・４−ジヒドロー４・４ージメチル
−１・３−ジオキソ−２（ＩＨ）ーイソキノリル）ーブ
ロピル〕ーアミン〔３一（３・４ージヒドロ−４・４ー
ジメチル−１・３ージオキソ−２（ＩＨ）ーイソキノリ
ル）−プロピル〕−（３ーアミノープロピル）ーアミン
３．０３夕および４・４・６−トリメチルーイソクロマ
ン−ジオンー１・３（２．０４夕）から、例２９と同様
にして製造した。 塩酸塩の融点：２０３度Ｃ（１４５度Ｃから湿潤）。収
量：０．３夕（理論量の５．７％）。例 ４１ ビス−〔４一（３・４−ジヒドロー４ｏ４ージメチルー
１・３ージオキソー２（ＩＨ）−インキノリル）一２ー
ブチル〕ーアミンメチル−〔２−（３・４ージヒドロ−
４・４ージメチルー１・３ージオキソー２（ＩＨ）ーイ
ソキノリル）ーエチル〕−ケトン５．２９を、メタ／ー
ル１００の【およびメタノール性アンモニア５泌中、パ
ラジウム炭素の存在において、７０度Ｃおよび５気圧で
５時間水素化した。 生成物をシリカゲル上で精製し（溶出溶媒：最初クロロ
ホルム、ついで比率クロロホルム／アセトン＝１９：１
までの増加する量のアセトン）、そしてフマール酸塩が
クアセトンから沈澱した。フマール酸塩の融点：１８８
一１８９度Ｃ。 収量：１．１夕（理論量の１８％）。例 ４２ 〔３一（３・４−ジヒド。 −４・４ージメチル０一７ーエトキシー１・３−ジオキ
ソー２（ＩＨ）ーイソキノリル）−プロピル〕一〔３一
（３１４ージヒドロー４・４−ジメチル−１・３ージオ
キソ−２（ＩＨ）ーイソキノリル）ープロピル〕ーメチ
ルアミン５〔３−（３・４−ジヒドロ−４・４−ジメチ
ルー７−ヒドロキシ−１・３ージオキソー２（ＩＨ）−
インキノリル）ープロピル〕−（３一（３・４ージヒド
ロ−４・４ージメチル−１・３−ジオキソ−２（ＩＨ）
ーイソキノリル）ーブｏｏピル〕ーメチルアミン１．３
夕を無水エタノール１０の乙に溶かし、無水エタノール
１０九‘中のナトリウム０．０６夕の溶液を加え、そし
てョウ化エチル０．４２夕と混合した。 混合物を０．斑寺間還流し、同量のョウ化エチルを加え
、そして混合物を再び０．虫時間還流した。生成物をシ
リカゲルカラム上で精製し（溶出溶媒：クロロホルム／
エタノール＝２５：１）、そして塩酸塩がアセトンから
エーテル性塩酸で沈澱した。塩酸塩は４５℃以上で湿潤
した。収量：０．５夕（理論量の３５％）。例 ４３ 〔３−（３・４ージヒドロ−４ーメチルー４一（４ーメ
トキシーベンジル）一１・３ージオキソ−２（ＩＨ）ー
イソキノリル）−プロピル〕一〔３−（３・４ージヒド
ロー４・４ージメチルー１・３−ジオキソー２（ＩＨ）
ーイソキノリル）−プロピル〕−アミン４ーメチルー４
一（４ーメトキシ−ペンジル）ーイソクロマンージオン
ー１・３（２．４夕）（メチル２ーメチル−２一（２ー
メトキシカルボニルーフヱニル）一３一（４ーメトキシ
ーフエニル）プロピオネートからアルカリケン化および
引続く脱水により製造）および〔３−（３・４ージヒド
ロー４・４−ジメチル−１・３ージオキソー２（ＩＨ）
ーイソキノリル）ープロピル〕一（３ーアミノープロピ
ル）ーアミン３夕を各々メチレンクロラィド５０柵に溶
かし、そして混合した。 室温で０．虫時間後に、溶媒を蒸発し、そして残留した
アミドを１８０度Ｃまで０．７虫時間加熱することによ
り閉環した。フマール酸塩はアセトンから沈澱した。フ
マール酸塩の融点：１４４度Ｃ（分解）。 収量：２．２夕（理論量の３９％）。例 ４４ 〔３−（３・４−ジヒドロー４・４ージメチル−１・３
−ジオキソ−２（ＩＨ）ーイソキノリル）−２−プロピ
ル〕−〔３−（３・４ージヒドロ−４・４ージメチルー
１・３ージオキソ−２（ＩＨ）−インキノリル）ープロ
ピル〕ーアミン〔３一（３・４ージヒドロー４・４−ジ
メチルー１・３ージオキソー２（ＩＨ）ーイソキノリル
）一２−プロピル〕一（３ーアミノ−プロピル）ーアミ
ンおよび４・４ージメチルーイソクロマンージオン−１
・３から、例２９と同様にして製造した。 フマール酸塩の融点：１６８−１６９度Ｃ。 例 ４５ビス−〔３−（３・４−ジヒドロー４・４−ジ
メチル一１・３ージオキソー２（ＩＨ）ーイソキ／リル
）ープロビル）一ｎーヘキシル−アミンビス〔３一（３
・４−ジヒド。 −４・４ージメチルー１・３ージオキソー２（ＩＨ）ー
イソキノリル）ープロピル〕ーアミン２．６夕およびｎ
ーヘキシルブロマイド１夕から、例２７と同様にして製
造した。フマール酸塩の融点：１３７一１斑度Ｃ。 ０収量：１．７夕（理論量の５０％）。 例 ４６ ビス−〔３一（１・２・３・４ーテトラヒドロ−１・３
ージオキソーイソキノリン−４ースピ０シクロヘキサン
ー２ーイル）ープロピル〕ータ メチルアミンピス−〔
３一（３・４ージヒドロー１・３ージオキソー２（ＩＨ
）−インキノリル）ープロピル〕ーメチルアミン３．６
夕および１・５ージブロモベンタン４．０夕から、例３
５と同様にして製造し０た。 塩酸塩の融点：１８３一１８５度Ｃ。 収量：０．１２夕（理論量の２．６の。 例 ４７ ビスー〔３−（３・４ージヒドロー４−イソプロピルー
１・３ージオキソー２（ＩＨ）ーイソキノリル）ープロ
ピル〕−メチルアミンビス−〔３−（３・４−ジヒドロ
−１・３ージオキソー２（ＩＨ）−インキノリル）−プ
ロピル〕ーメチルアミン４．７夕およびインプロピルブ
ロマィド３．０５夕から、例３５と同機にして製造した
。 塩酸塩の融点：２０４一２０６度Ｃ。 収量：０．１２夕（理論量の２．２％）。 例 ４８ ビス−〔３−（１・２・３・４−テトラヒドロー１・３
−ジオキソーイソキノン−４−スピロシクロプロパン一
２−イル〕ープロピル〕−メチ′レアミンピス−〔３−
（３・４−ジヒドロ−１・３ージオキソ−２（ＩＨ）ー
イソキノリル）−プロピル〕ーメチルアミン３．６夕お
よび１．２−ジブロモエタン３．３夕から、例３５と同
様にして製造した。 塩酸塩の融点：１９２−１９６度Ｃ。収量：０．０５夕
（理論量の１．３％）。 例 ４９ ビスー〔３−（３・４−ジヒドロー４・４−ジメチル−
１・３ージオキソ−２（ＩＨ）ーイソキノリル）ープロ
ピル〕一（３−フエニル−プロピル）−アミン水２０の
‘に溶かした３ーフェニルーブロモプロパン１．８夕お
よび水酸化ナトリウム０．９６夕を７０度Ｃの温度でビ
スー〔３一（３・４ージヒドロー４・４−ジメチル−１
・３Ｍジオキソー２（ＩＨ）−インキノリル）−プロピ
ル〕ーアミンー塩酸塩２．５６夕の溶液に小量ずつ加え
た。 １畑時間後に混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出し
、そして蒸発残澄をシリカゲル上で精製した（溶出溶媒
：クロロホルム／エタノール＝１９：１）。 塩酸塩は酢酸エチルから、エーテル性塩酸で沈澱した。
塩酸塩の融点：１３５度Ｃ。収量：０．１３夕（理論量
の４．２％）。 例 ５０ 〔３一（３・４−ジヒドロー４ーメチル−４一（３ーフ
エニループロピル）一１・３ージオキソ−２（ＩＨ）−
インキノリル）ーブロピル〕一〔３−（４・４−ジメチ
ルー１・３ージオキソー３・４ージヒドロー２（ＩＨ）
ーイソキノリル）ープロピル〕Ｕアミン４ーメチルー４
一（３ーフエニループロピル）ーイソクロマンージオン
ー１・３（３のおよび〔３−（３・４ージヒドロー４・
４ージメチルー１・３−ジオキソー２（ＩＨ）ーイソキ
ノリル）ープロピル〕−（３−アミノープロピル）ーア
ミン３．１夕から、例４３と同様にして製造した。 フマール酸塩の融点：１５８一１６３度Ｃ。収量：３．
７夕（理論量の５２％）例 ５１ ビスー〔３一（３・４ージヒドロ−４・４−ジメチルー
７ーアセトアミノー１・３ージオキソ−２（ＩＨ）−イ
ンキノリル）ープロピル〕ーメチルアミンビスー〔３一
（３・４ージヒドロー４・４ージメチルー７ーアミノｍ
１・３ージオキソー２（ＩＨ）−インキノリル）ープロ
ピル〕ーメチルアミンートリ塩酸塩３．２５夕を無水酢
酸７０心中に懸濁し、そして室温で２時間鷹拝した。 混合物を氷に注入し、アンモニア性とし、クロロホルム
で抽出し、そして蒸発乾澄をシリカゲル上カラムクロマ
トグラフィにより精製した（溶出港媒：クロロホルム／
メタノール＝９：１）。塩酸塩はエタノールからエーテ
ル性塩酸で沈澱し、そしてイソプロパノールから再結晶
した。塩酸塩の融点：１７５度Ｃ。 収量：１．８夕（理論量の５４％）。 例 ５２ ビスー〔３一（３・４ージヒドロー４・４ージメチル−
７−アミノー１・３−ジオキソー２（ＩＨ）ーイソキノ
リル）ープロピル〕−メチルアミンビスー〔３−（３・
４ージヒドロー４・４ージメチルー７−ニトロ一１・３
ージオキソー２（ＩＨ）ーイソキノリル）ーブロピル〕
ーメチルアンモニウム−硝酸塩５．３夕をメタノール１
００の‘に溶かし、メタノール性塩酸１０の【および１
０％パラジウム炭素０．６夕を加え、そして混合物を室
温において５気圧の水素で還元した。 触媒を吸引炉適し、溶媒を除去し、そして残澄を水に取
った。溶液をメチレンクロラィドで抽出し、アンモニア
性にし、そしてメチレンクロライドで抽出した。メチレ
ンクロラィド層を蒸発し、残澄をエタノールに溶かし、
そして塩酸塩がエーテル性塩酸で沈澱した。トリ塩酸塩
の融点：２２５度Ｃ。 収量：３．２５夕（理論量の６３％）。 例 ５３ ビスー〔３−（３・４ージヒドロー４・４ージメチルー
７ーニトロー２（ＩＨ）ーイソキノリル）ープロピル〕
−メチルアミンビスー〔３一（３・４ージヒドロー４・
４−ジメチル−１・３ージオキソー２（ＩＨ）ーイソキ
ノリル）ープロピル〕ーメチルアンモニウムーフマール
酸塩５９を濃硝酸５０肌に−２０ないし−３０度Ｃで加
え、そして一２５度Ｃで４３分間縄拝した。 溶液を氷に注入し、そして沈澱した硝酸塩を吸引炉過し
た。硝酸塩の融点：１３５度Ｃ。 収量：５．３夕（理論量の１００％）。 例 ５４ ピス−〔３−（３・４ージヒドロ−４・４ージメチルー
７−ニトロ一１・３ージオキソ−２（ＩＨ）ーイソキノ
リル）ープロピル〕−アミンビス−〔３−（３・４ージ
ヒドロ−４・４ージメチル−１・３ージオキソ−２（Ｉ
Ｈ）−インキノリル）−プロピル〕ーアミン−塩酸塩ｉ
ｏ夕から、例５３と同様にして製造した。 硝酸塩の融点：１９７度Ｃ。 収量：１０．２夕（理論量の８３％）。 例 ５５ ビス−〔３一（３・４ージヒドロー４・４−ジメチルー
７−アミノー１・３−ジオキソー２（ＩＨ）−インキノ
リル）ープロピル〕−アミンピスー〔３一（３・４ージ
ヒドロー４・４ージメチルー７ーニトロー１・３ージオ
キソー２（ＩＨ）−インキノリル）ープロピル〕ーアン
モニゥムー硝酸塩から、例５２と同様にして製造した。 モノ塩酸塩の融点：３００度Ｃ以上（２８８隻Ｃから湿
潤）。収量：１夕（理論量の４１％）（モノ塩酸塩）。 例 ５６ビスー（３−（３・４ージヒドロー４・４−ジ
メチル−１・３−ジオキソー２（ＩＨ）−インキノリル
）ーブロピル〕ーアミン２・４・４−トリメチルー１・
２・３・４ーテトラヒドローイソキノリンージオンー１
・３（０．２多）を〔３−（３・４ージヒドロ−４・４
ージメチル−１・３ージオキソー２（ＩＨ）ーイソキノ
リル）ープロピル〕−（３ーアミノープロピル）−ァミ
ン０．３夕と１６０度Ｃまで４時間加熱し、そして反応
混合物をシリカゲルカラム上精製した（溶出港煤：クロ
ロホルム／メタ／ール＝９：１）。 塩酸塩はメタノールからエーテル性塩酸から沈澱した。
塩酸塩の融点：１７０一１７２度Ｃ。 収量：０．１５夕（理論量の２９％）。 例 ５７ ビス−〔３一（１・２・３・４ーテトラヒドロ−１・３
ージオキソーイソキノリンー４ースピローシクロベンタ
ン−２−イル）ープロピル〕ーメチルアミンインクロマ
ン一４ースピローシクロベンタン−ジオンー１・３（０
．８５夕）およびビス−（３−アミノープロピル）ーメ
チルアミン０．２４夕から、例４３と同様にして製造し
た。 塩酸塩の融点：１２７一１３２度Ｃ。 収量：０．０７夕（理論量の２．９％）。 例 ５８ ピスー〔３一（３・４−ジヒドロ−４ージメチルー１・
３ージオキソ−２（ＩＨ）ーイソキノリル）ープロピル
〕ーベンジルアミン塩基としてナトリウムェトキサィド
と共に、ビスー〔３−（３・４−ジヒドロ−４・４−ジ
メチル−１・５ージオキソー２（ＩＨ）−インキノリル
）ーブロピル〕ーアミンー塩酸塩５．１２夕およびペン
ジルブロマイド１．７５夕から、例４９と同様にして製
造した。 融点：１雌度Ｃ。 収量：３．７夕（理論量の６５％）。 例 ５９ 〔２一（３・４ージヒドロー４・４ージメチルー１・３
ージオキソ−２（ＩＨ）ーイソキリル）一１−フエニル
ーエチル〕−〔３一（３・４ージヒドロ−４・４−ジメ
チル−１・３−ジオキソー２（ＩＨ）ーイソキノリル）
ープロピル〕ーアミン１・２・３・４−テトラヒドロ−
４・４ージメチル−２一（２−アミノ−２ーフエニルー
エチル）一インキノリンージオン−１・３（０．７夕）
および３一（３・４−ジヒドロー４・４ージメチルー１
・３ージオキソ−２（ＩＨ）ーイソキ／リル）−プロピ
オンアルデヒド０．６夕から、例２＆と同様にして製造
した。 生成物は無色の油として得られた。 収量：０．３夕（理論量の２２％）。 元素分析値 計算値：Ｃ７３．７１日６．５５Ｎ７．８２測定値：
７２．９０ ６．９４ ７．６１例Ａビスー〔３一
（３・４−ジヒドロー４・４ージメチルー１・３ージオ
キソー２（ＩＨ）ーイソキノリル）ープロピル〕ーメチ
ルアミン５０の９を含有する錠剤組成物： １錠は下記のものを含有する： 活性成分 ５０．０のｏ
乳 糖 １００．０妙
ホリビニールピロリドン〔たとえばコリドン（ｋｏｌｌ
ｉｄｏｎ）２５〕 ５．０の
タカルボキシメチルセルロース １９．０
雌ステアリン酸マグネシウム １．０雌
１７５．０ｍ９湿潤節過：１５側 乾燥：循環空気乾燥機中５０度Ｃで 乾燥官帝過： 残った補助物質（カルボキシメチルセルロースおよびス
テアリン酸マグネシウム）を頚粒に加夕え、そして混合
物を錠剤に打錠した。 錠剤の重量：１７５の９ パンチ：８側◇ 例Ｂ ビスー〔３一（３・４ージヒドロー４・４−ジＺメチル
−１・３ージオキソ−２（ＩＨ）ーイソキノリル）ープ
ロピル〕ーメチルアミン２５のｏを含有する被覆錠剤１
被覆錠剤核は下記のものを含有する： 活性成分 ２５．０の０Ｚ
乾燥コーンスターチ ４５．０の９
可溶性デンプン ２．０側力
ルボキシメチルセルロース ７．０雌ス
テアリン酸マグネシウム １．０の９８
０．０雌２活性成分およびスターチを可溶性デンプンの
水溶液で均一に湿らせた。 湿潤官語過：１．０伽 乾燥節過：１．０側 乾燥：循環空気乾燥機中５０度Ｃで ２
類粒および残りの補助成分を混合し、そして被覆錠剤核
に打錠した。 核の重量：８０雌 パンチ：６肋 轡曲の半径：５伽 ３仕上げ
た核は常法で被覆をかけた。 被覆錠剤の重量：１２０ｍ９。 例Ｃ ビスー〔３一（３・４−ジヒドロ−４・４−ジメチルー
１・３−ジオキソー２（ＩＨ）ーイソキノリル）ープロ
ピル〕ーメチルアミン５０の９を含有する坐剤１坐剤は
下記のものを含有する： 活性成分 ５０．０のｐ
坐剤基剤〔たとえば、ウィテプソル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ
）ＨＩ９およびウイテプソルＷ４５〕１６５０．０の夕
１７００．０の９ 製造法： 坐剤基剤を熔融した。 滋度Ｃで、粉末化した活性成分を熔融物中に均一に分散
した。坐剤塊を３５度Ｃに冷却し、そして予め冷却した
型に注入した。坐剤の重量：１．７夕。 例Ｄ ビスー〔３−（３・４−ジヒドロー４・４ージメチル−
１・３−ジオキソー２（ＩＨ）−インキノリル）ープロ
ピル〕ーメチルアミン５０の９を含有するアンプル１ア
ンプルは下記のものを含有する： 活性成分 ５０．０の９ソルビト
ール ２５０．０の９蒸留水
５．０の９製造法：活性成分および
ソルビトールを蒸留水に溶かし、混合物を規定容量とし
、そして滅菌炉遇した。 充填：５の‘のアンプル中に 滅菌：１２０度Ｃで２０分間。 例Ｅ ５のと当りビス−〔３一（３・４ージヒドロー４・４−
ジメチルー１・３−ジオキソー２（ＩＨ）−インキノリ
ル）ープロピル〕ーメチルアミン２５のｏを含有する滴
剤活性成分 ５．Ｍメチ
ル一ｐーヒドロキシベンゾエート ０．０３５タプロ
ピルーｐ−ヒドロキシベンゾエート ０．０１５タアニ
ス油 ０．０５夕メント
ール ０．０６タサツカ
リンナトリウム １．０タグリセリン
１０．０タタヱタ／
ール ４０．０タ蒸留
水 適量 全量 １００．０私製造法
：メチルおよびプロピルｐーヒドロキシベンゾエートを
エタノールに溶かし、そしてアニス油およ０びメントー
ルを加えた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＡおよびＢは、等しくてもまた異なつてもよく
   て、場合によりメチルまたはフエニル基により置換され
   ていてもよい炭素原子２〜４個の直鎖の飽和アルキレン
   基を示し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は、等
   しくてもまた異なつてもよくて、水素、フツ素、塩素ま
   たは臭素原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはアセ
   チルアミノ基、そのアルキル部分が炭素原子１〜３個を
   含有しうるアルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基
   を示し、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７およびＲ＿８は、等し
   くてもまた異なつてもよくて、水素原子、場合によりフ
   エニルまたはメトキシフエニル基により置換されていて
   もよい炭素原子１〜４個のアルキル基を示し、あるいは
   Ｒ＿６とＲ＿５とは一緒になつて、および（または）Ｒ
   ＿８とＲ＿７は一緒になつて炭素原子２〜５個の直鎖の
   飽和アルキレン基を示し、そして、Ｒ＿９は水素原子、
   または場合によりフエニル基により置換されていてもよ
   い炭素原子１〜６個のアルキル基を示す〕の新規ホモフ
   タールイミド、およびそれらの無機酸または有機酸との
   生理学的に適合しうる酸付加塩。 ２ Ａ、Ｂ、Ｒ＿２およびＲ＿４〜Ｒ＿９が特許請求の
   範囲第１項におけると同じ意味を有し、Ｒ＿１が水素原
   子を示し、そしてＲ＿３が水素原子またはメトキシ基を
   示す、特許請求の範囲第１項の新規ホモフタールイミド
   、およびそれらの無機酸または有機酸との生理学的に適
   合しうる酸付加塩。 ３ ＡおよびＢが、等しくてもまた異なつてもよくて、
   メチル基により置換されていてもよい炭素原子２〜４個
   の直鎖の飽和アルキレン基を示し、Ｒ＿１およびＲ＿３
   が水素原子を示し、Ｒ＿２およびＲ＿４が、等しくても
   また異なつてもよくて、水素原子、フツ素原子またはメ
   トキシ基を示し、Ｒ＿５ないしＲ＿８が各々メチル基を
   示し、あるいはＲ＿６とＲ＿５とは一緒になつておよび
   （または）Ｒ＿８とＲ＿７とは一緒になつて炭素原子２
   〜５個の直鎖の飽和アルキレン基を示し、そしてＲ＿９
   が水素原子、またはフエニル基により置換されていても
   よい炭素原子１〜３個のアルキル基を示す。 特許請求の範囲第１項の新規ホモフタールイミド、およ
   びそれらの無機酸または有機酸との生理学的に適合しう
   る酸付加塩。４ ビス−〔３−（３・４−ジヒドロ−４
   ・４−ジメチル−１・３−ジオキソ−２（１Ｈ）−イソ
   キノリル）−プロピル〕−アミンおよびその酸付加塩で
   ある特許請求の範囲第１項の化合物。 ５ 〔２−（３・４−ジヒドロ−４・４−ジメチル−１
   ・３−ジオキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル）−エチル
   〕−〔３−（３・４−ジヒドロ−７−メトキシ−４・４
   −ジメチル−１・３−ジオキソ−２（１Ｈ）−イソキノ
   リル）−プロピル〕−メチルアミンおよびその酸付加塩
   である特許請求の範囲第１項の化合物。 ６ 〔２−（３・４−ジヒドロ−４・４−ジメチル−１
   ・３−ジオキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル）−エチル
   〕−〔３−（３・４−ジヒドロ−４・４−ジメチル−１
   ・３−ジオキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル）−プロピ
   ル〕アミンおよびその酸付加塩である特許請求の範囲第
   １項の化合物。 ７ ビス−〔２−（３・４−ジヒドロ−４・４−ジメチ
   ル−１・３−ジオキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル）−
   エチル〕−アミンおよびその酸付加塩である特許請求の
   範囲第１項の化合物。 ８ 〔２−（３・４−ジヒドロ−４・４−ジメチル−１
   ・３−ジオキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル）−エチル
   〕−〔４−（３・４−ジヒドロ−４・４−ジメチル−１
   ・３−ジオキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル）−ブチル
   〕−アミンおよびその酸付加塩である特許請求の範囲第
   １項の化合物。 ９ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＡおよびＢは、等しくてもまた異なつてもよく
   て、炭素原子２〜４個の直鎖の飽和アルキレン基を示し
   、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は、等しくても
   また異なつてもよくて、水素またはメトキシ基を示し、
   Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７およびＲ＿８はメチル基を示し
   、そしてＲ＿９は水素原子または炭素原子１〜６個のア
   ルキル基を示す〕の新規ホモフタールイミド、およびそ
   れらの無機酸または有機酸との生理学的に適合しうる酸
   付加塩の少なくとも１種を、場合により１種または２種
   以上の不活性の製剤用担体または賦形剤とともに含有す
   る抗不整脈医薬組成物。 １０ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＡおよびＢは、等しくてもまた異なつてもよく
   て、場合によりメチルまたはフエニル基により置換され
   ていてもよい炭素原子２〜４個の直鎖の飽和アルキレン
   基を示し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は、等
   しくてもまた異なつてもよくて、水素、フツ素、塩素ま
   たは臭素原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはアセ
   チルアミノ基、そのアルキル部分が炭素原子１〜３個を
   含有しうるアルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基
   を示し、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７およびＲ＿８は、等し
   くてもまた異なつてもよくて、水素原子、場合によりフ
   エニルまたはメトキシフエニル基により置換されていて
   もよい炭素原子１〜４個のアルキル基を示し、あるいは
   Ｒ＿６とＲ＿５とは一緒になつておよび（または）Ｒ＿
   ８とＲ＿７とは一緒になつて炭素原子２〜５個の直鎖の
   飽和アルキレン基を示し、そして、Ｒ＿９は水素原子、
   または場合によりフエニル基により置換されていてもよ
   い炭素原子１〜６個のアルキル基を示す〕の新規ホモフ
   タールイミド、およびそれらの無機酸または有機酸との
   生理学的に適合しうる酸付加塩の製造法であつて、一般
   式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿５およびＲ＿６は上記と
   同じ意味を有し、Ｗは酸素原子またはイミノ基を示す〕
   のホモフタール酸誘導体、または一般式（IIａ）▲数式
   、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、
   Ｒ＿５およびＲ＿６は上記と同じ意味を有し、そしてＸ
   はハロゲン原子、ヒドロキシルまたはアルコキシ基を示
   す〕の対応のホモフタール酸誘導体を、一般式（III）
   ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ、ＢおよびＲ＿９は上記と同じ意味を有し、
   そしてＹはアミノ基または次式▲数式、化学式、表等が
   あります▼ （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿７およびＲ＿８は上記と
   同じ意味を有する）の基を示す〕のアミンと反応させ、
   所望により、得られた一般式Iの化合物を次いで無機ま
   たは有機酸によりその生理学的に適合しうる酸付加塩に
   変換することを特徴とする方法。 １１ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＡおよびＢは、等しくてもまた異なつてもよく
   て、場合によりメチルまたはフエニル基により置換され
   ていてもよい炭素原子２〜４個の直鎖の飽和アルキレン
   基を示し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は、等
   しくてもまた異なつてもよくて、水素、フツ素、塩素ま
   たは臭素原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはアセ
   チルアミノ基、そのアルキル部分が炭素原子１〜３個を
   含有しうるアルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基
   を示し、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７およびＲ＿８は、等し
   くてもまた異なつてもよくて、水素原子、場合によりフ
   エニルまたはメトキシフエニル基により置換されていて
   もよい炭素原子１〜４個のアルキル基を示し、あるいは
   Ｒ＿６とＲ＿５とは一緒になつて、および（または）Ｒ
   ＿８とＲ＿７とは一緒になつて炭素原子２〜５個の直鎖
   の飽和アルキレン基を示し、そして、Ｒ＿９は水素原子
   、または場合によりフエニル基により置換されていても
   よい炭素原子１〜６個のアルキル基を示す〕の新規ホモ
   フタールイミド、およびそれらの無機酸または有機酸と
   の生理学的に適合しうる酸付加塩の製造方法であつて、
   一般式（IV）▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＡは上
   記と同じ意味を有し、そしてＺは求核的に交換しうる基
   、たとえばハロゲン原子を示す〕のイソキノリン−ジオ
   ンを一般式（V）▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９およ
   びＢは上記と同じ意味を有する〕のホモフタールイミド
   と反応させ、所望により、得られた一般式Iの化合物を
   次いで無機または有機酸によりその生理学的に適合しう
   る酸付加塩に変換することを含む方法。 １２ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＡおよびＢは、等しくてもまた異なつてもよく
   て、場合によりメチルまたはフエニル基により置換され
   ていてもよい炭素原子２〜４個の直鎖の飽和アルキレン
   基を示し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は、等
   しくてもまた異なつてもよくて、水素、フツ素、塩素ま
   たは臭素原子、ヒドロキシ、アミノまたはアセチルアミ
   ノ基、そのアルキル部分が炭素原子１〜３個を含有しう
   るアルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基を示し、
   Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７およびＲ＿８は、等しくてもま
   た異なつてもよくて、水素原子、場合によりフエニルま
   たはメトキシフエニル基により置換されていてもよい炭
   素原子１〜４個のアルキル基を示し、あるいはＲ＿６と
   Ｒ＿５とは一緒になつて、および（または）Ｒ＿８とＲ
   ＿７とは一緒になつて炭素原子２〜５個の直鎖の飽和ア
   ルキレン基を示し、そして、Ｒ＿９は水素原子を示す〕
   の新規ホモフタールイミド、およびそれらの無機酸また
   は有機酸との生理学的に適合しうる酸付加塩の製造法で
   あつて、一般式（VI）▲数式、化学式、表等があります
   ▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿５およびＲ＿６は上記と
   同じ意味を有し、Ｄは場合によりメチル基により置換さ
   れていてもよい炭素原子１〜３個の直鎖の飽和アルキレ
   ン基を有し、そしてＲ＿１＿０は水素原子、メチルまた
   はフエニル基を示す〕のカルボニル化合物を、一般式（
   VII）▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿９は上記と同じ意味を有し、そしてＥは水
   素原子、または次の一般式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ 〔式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿７、Ｒ＿８およびＢは上
   記と同じ意味を有する）の基を示す〕のアミンと、還元
   剤の存在において反応させ、所望により、得られた一般
   式Iの化合物を次いで無機または有機酸により生理学的
   に適合しうる酸付加塩に変換することを含む方法。 １３ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＡおよびＢは、等しくてもまた異なつてもよく
   て、場合によりメチルまたはフエニル基により置換され
   ていてもよい炭素原子２〜４個の直鎖の飽和アルキレン
   基を示し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は、等
   しくてもまた異なつてもよくて、水素、フツ素、塩素ま
   たは臭素原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはアセ
   チルアミノ基、そのアルキル部分が炭素原子１〜３個を
   含有しうるアルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基
   を示し、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７およびＲ＿８は、等し
   くてもまた異なつてもよくて、水素原子、場合によりフ
   エニルまたはメトキシフエニル基により置換されていて
   もよい炭素原子１〜４個のアルキル基を示し、あるいは
   Ｒ＿６とＲ＿５とは一緒になつて、および（または）Ｒ
   ＿８とＲ＿７とは一緒になつて炭素原子２〜５個の直鎖
   の飽和アルキレン基を示し、そして、Ｒ＿９は水素原子
   、または場合によりフエニル基により置換されていても
   よい炭素原子１〜６個のアルキル基を示す、但し基Ｒ＿
   ５〜Ｒ＿９の少なくとも１つは場合によりフエニル基で
   置換されていてもよいアルキル基を示すか、または基Ｒ
   ＿１〜Ｒ＿４の１つはアルコキシ基を示す〕の新規ホモ
   フタールイミドおよびそれらの無機または有機酸による
   生理学的に適合しうる酸付加塩の製造方法であつて、基
   Ｒ＿５〜Ｒ＿９の少なくとも１つが水素原子を示すか、
   または基Ｒ＿１〜Ｒ＿４の１つがヒドロキシ基を示す相
   当する一般式Iの化合物をアルキル化し、所望により得
   られた一般式Iの化合物を次いで無機または有機酸によ
   りその生理学的に適合しうる酸付加塩に変換することを
   含む方法。 １４ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＡおよびＢは、等しくてもまた異なつてもよく
   て、メチルまたはフエニル基により置換されていてもよ
   い炭素原子２〜４個の直鎖の飽和アルキレン基を示し、
   Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は、等しくてもま
   た異なつてもよくて、水素、フツ素、塩素または臭素原
   子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはアセチルアミノ
   基、そのアルキル部分が炭素原子１〜３個を含有しうる
   アルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基を示し、Ｒ
   ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７およびＲ＿８は、等しくてもまた
   異なつてもよくて、水素原子、フエニルまたはメトキシ
   フエニル基により置換されていてもよい炭素原子１〜４
   個のアルキル基を示し、あるいはＲ＿６とＲ＿５とは一
   緒になつて、および（または）Ｒ＿８とＲ＿７とは一緒
   になつて炭素原子２〜５個の直鎖の飽和アルキレン基を
   示し、そして、Ｒ＿９は水素原子、またはフエニル基に
   より置換されていてもよい炭素原子１〜６個のアルキル
   基を示す。 但し基Ｒ＿１〜Ｒ＿４の少なくとも１つはニトロ基を示
   す〕の新規ホモフタールイミドおよび無機または有機酸
   によるその生理学的に適合しうる酸付加塩の製造方法で
   あつて、基Ｒ＿１〜Ｒ＿４の少なくとも１つが水素原子
   である相当する一般式Iの化合物をニトロ化し、所望に
   より得られた一般式Iの化合物を次いで無機または有機
   酸によりその生理学的に適合しうる酸付加塩に変換する
   ことを含む方法。 １５ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＡおよびＢは、等しくてもまた異なつてもよく
   て、メチルまたはフエニル基により置換されていてもよ
   い炭素原子２〜４個の直鎖の飽和アルキレン基を示し、
   Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は、等しくてもま
   た異なつてもよくて、水素、フツ素、塩素または臭素原
   子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはアセチルアミノ
   基、そのアルキル部分が炭素原子１〜３個を含有しうる
   アルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基を示し、Ｒ
   ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７およびＲ＿８は、等しくてもまた
   異なつてもよくて、水素原子、フエニルまたはメトキシ
   フエニル基により置換されていてもよい炭素原子１〜４
   個のアルキル基を示し、あるいはＲ＿６とＲ＿５とは一
   緒になつて、および（または）Ｒ＿８とＲ＿７とは一緒
   になつて炭素原子２〜５個の直鎖の飽和アルキレン基を
   示し、そして、Ｒ＿９は水素原子、またはフエニル基に
   より置換されていてもよい炭素原子１〜６個のアルキル
   基を示す、但し基Ｒ＿１〜Ｒ＿４の少なくとも１つはア
   ミノ基を示す〕の新規ホモフタールイミドおよび無機ま
   たは有機酸によるその生理学的に適合しうる酸付加塩の
   製造方法であつて、基Ｒ＿１〜Ｒ＿４の少なくとも１つ
   がニトロ基を表わす相当する一般式Iの化合物を還元し
   、所望により得られた一般式Iの化合物を次いで無機ま
   たは有機酸によりその生理学的に適合しうる酸付加塩に
   変換することを含む方法。 １６ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＡおよびＢは、等しくてもまた異なつてもよく
   て、メチルまたはフエニル基により置換されていてもよ
   い炭素原子２〜４個の直鎖の飽和アルキレン基を示し、
   Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は、等しくてもま
   た異なつてもよくて、水素、フツ素、塩素または臭素原
   子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはアセチルアミノ
   基、そのアルキル部分が炭素原子１〜３個を含有しうる
   アルキル、アルキコキシまたはアルキルチオ基を示し、
   Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７およびＲ＿８は、等しくてもま
   た異なつてもよくて、水素原子、フエニルまたはメトキ
   シフエニル基により置換されていてもよい炭素原子１〜
   ４個のアルキル基を示し、あるいはＲ＿６とＲ＿５とは
   一緒になつて、および（または）Ｒ＿８とＲ＿７とは一
   緒になつて炭素原子２〜５個の直鎖の飽和アルキレン基
   を示し、そして、Ｒ＿９は水素原子、またはフエニル基
   により置換されていてもよい炭素原子１〜６個のアルキ
   ル基を示す、但し基Ｒ＿１〜Ｒ＿４の少なくとも１つは
   アセチルアミノ基であり、およびＲ＿９は水素原子以外
   の基である〕の新規ホモフタールイミドおよび無機また
   は有機酸によるその生理学的に適合しうる酸付加塩の製
   造方法であつて、基Ｒ＿１〜Ｒ＿４の少なくとも１つが
   アミノ基を示しおよびＲ＿９が水素原子以外の基である
   相当する一般式１の化合物をアセチル化し、所望により
   得られた一般式Iの化合物を次いで無機または有機酸に
   よりその生理学的に適合しうる酸付加塩に変換すること
   を含む方法。 １７ 反応を溶媒の存在において行なう特許請求の範囲
   第１０項〜第１６項のいずれか１つに記載の方法。 １８ 反応を０〜２５０℃の温度、好ましくは１１０〜
   １８０℃の温度で行なう特許請求の範囲第１０項または
   第１７項のいずれか一つに記載の方法。 １９ 反応を水分離器を付した位置中でトルエンの沸騰
   温度において行なう特許請求の範囲第１０項第１７項ま
   たは第１８項のいずれか一つに記載の方法。 ２０ 反応を−５０〜２５０℃の温度、好ましくは使用
   した溶媒の沸騰温度で行なう特許請求の範囲第１１項ま
   たは第１７項のいずれか一つに記載の方法。 ２１ 反応を酸結合剤の存在において行なう特許請求の
   範囲第１１項、第１７項、または第２０項のいずれか一
   つに記載の方法。 ２２ 反応を０〜１００℃の温度、好ましくは４０〜８
   ０℃の温度で行なう特許請求の範囲第１２項または第１
   ７項のいずれか一つに記載の方法。 ２３ 還元を水素添加触媒の存在において水素を用いて
   行なう特許請求の範囲第１２項、第１７項または第２２
   項のいずれか一つに記載の方法。