JPS6156165A - 新規なベンツイミダゾ−ル化合物、その製造方法及びこの化合物を含む製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は価値のある治療性質を有する新規化合物、その
ような化合物を含む薬剤組成物、そのような化合物な製
造する方法および治療法におけるそれらの使用に関する
。この化合物はヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤として特
に有用であり、それらは胃酸の分泌な抑制するので消化
性潰瘍疾患およびその他胃の酸性によって起こりまたは
悪化される状態に有用である。

発明の内容 本発明は式Ｉ （式中のＲ１およびＲ２は同一または異なっていてよく
、そして水素、Ｃ１からＣ３ｔでのアルキル基であるか
またはＲ１およびＲ２はそれらが結合する窒素と共に場
合によっては置換される複素環式環を形成し；Ｒ３お工
びＲ４は同一または異っていてヨく、水素、Ｃ１から０
３までのアルキルまたは場合によっては置換されるＣ３
からＣ６ｆでのシクロアルキル基であるか、またはＲ３
お工びＲ４はそれらが結合する窒素と共に場合によって
は置換される複素環式環を形成し； Ｅは酸素ｉたは硫黄原子に接続しまたにそれらによって
中断されるアルキレン基であり；Ｊは水素または置換基
であり； ｍは０．１または２であり：ｐは０．１または２である
）の新規化合物およびそれらの薬学的に受容できる酸付
加物塩類を与える。

好筐しくにアルキレン基Ｅは３から５個までの炭素原子
を有する。好適なＥ基は−（ＯＨ２）２−８−０Ｈ２−
ｈ−（Ｃ！　Ｈ２）３．８−　または−（ＯＨ２）ｎ、
０−　（但しｎは６Ｉ４゜または５である）である。特
に好ましいＥ基は（ＣＨ２）ｎ、Ｏ（但しｎは３または
４である）である。

Ｊが置換基であるときは、好ましくはその基はハロ萱た
はニトロ基のような電子吸引基である。

さらに好着しくはＪ基は水素、クロロまたはニトロであ
る。

本発明によって与えられる好ましい化合物においてはＥ
は（ＣＨ２）ｎ・０（但しｎは３普たけ４である）を表
わし、そしてＪは水素を表わす。

Ｒ１および／またはＲ２がアルキル基である場合はその
基はメチル、エチル、ゾロぎル捷たけイソゾロビルが可
能である。Ｒ１お工びＲ２がそれらが結合する窒素と共
に複素環式環を形成する場合はその環は全部で４．５．
６または７個の原子を含むことができる。環はＲ１お工
びＲ２が結合している窒素原子に８口えてさらに異原子
（例えば窒素原子、硫黄原子または酸素原子）を含むこ
とができそして二重結合を宮むことができる。複素環式
環が置換されるときは置換基は０１から０３までのアル
キル基（例えばメチル基）が可能でありこれは環中に存
在する炭素原子またはさらに何れかの窒素原子に結合す
ることができる。好適な複素環式８式％ レンイミノ、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、メチルピロリジニル、メチ
ルピペラジニル、メチルぎベリジノ、またはアゼチジニ
ルである。都合のよいＮＲ１Ｒ２基はアミノ、メチルア
ミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミン、エチルメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ピロジニル、ピペリジノ
、モルホリノ、メチルピロリジニル、メチルぎペラジニ
ル、甘りはアゼチジニルである。特に好ましくはＮＲ１
Ｒ２基はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピペ
リジノ、またはピロリジニルである。

Ｒ３および／またはＲ４がアルキル基であるときはその
基はメチル、エチル、プロピル筐たはイソゾロビルが可
能である。Ｒ３および／またはＲ４がシクロアルキル基
である場合はその基はシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルが可能であり場合によ
っては１から３個までの炭素原子？含むアルキル基、例
えばメチル基によって置換される。Ｒ３およびＲ４がそ
れらが結合する窒素と共に複素環式環を形成する場合は
七の環は全部で４．５．６または７個の原子を含むこと
ができる。環はＲ３およびＲ４が結合している窒素原子
に加えてさらに異原子（例えば窒素原子、硫黄原子また
は酸素原子）な合むことができそして二重結合を含むこ
とができる。複素環式環が置換されるときは置換基はＣ
１から０３ｆでのアルキル基（例えはメチル基）が可能
でありこれは環中に存在する炭素原子またはさらに何れ
かの窒素原子またはヒドロキシル基に結合することがで
きろ。好適な複素環式環の例はピロリジニル、ピペリジ
ノ、ヘキサメチレンイミノ、テトラヒドロピリジル、ピ
ペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、メチルピロ
リジニル、メチルピペラジニル、メチルピペリジノ、ま
たはヒドロキシピペリジノである。都合の工いＮＲ３Ｒ
，基はメチルアミノ、ジメチルアミン、ジエチルアミノ
、エチルメチルアミノ、ゾロビルアミノ、ピロリジニル
、ぎベリジノ、ヘキサメチレンイミノ、テトラヒドロピ
リジル、モルホリノ、メチルピロリジニル、メチルピペ
リジノ、ヒドロキシピペリジノ、シクロヘキシルアミノ
またはシクロゾロビルアミノである。

特に好ましくはＮＲ３Ｒ，基はジメチルアミノ、プロピ
ルアミノ、ぎベリジノまたはピロリジニルである。

式■の好ましい化合物は式中のｍおよびｐが１でありそ
してＥが（ｃＨ２）１１・０（但しｎは３または４であ
る）を表わすものである。

式■の化合物は溶媒化合物としてまたは薬学的に受容で
きる酸との塩として存在することができる。そのような
塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン
酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、くえん酸塩、フマル酸塩
、酒石酸塩、ジ−バラ−トルオイル酒石酸塩、こはく酸
塩、乳酸塩並びにアスパラギン酸およびグルタミン酸の
ようなジカルボキシアミノ酸との塩を含む。そのような
塩は溶媒化合物（例えば水化物）の形で存在することが
できる。

本発明によって与えられる式■の特定化合物はニー　　
　　　　　　　　　　　　　　　□１５−メチルカーバ
モイルメチル−２−４３−（３−ピペリジノメチル−フ
ェノキシープｄビル〕ベンツイミダゾール ５−メチルカーバモイルメチル−２−［３−（３−ピロ
リジン−１−イル−メチルフェノキシ−プロビル〕ペン
ツイミダ１戸−ル ５−ピロリジン−１−イルカ−ボニルメチル−２−［３
−（３−ピロリジン−１−イルメチルフェノキシ）ゾロ
ピル〕ペンツイミｒ−戸一ル２−［３−（３−ｆベリジ
ノメチルフェノキシ）ゾロ２ル］−５−ピロリジン−１
−（シカ−ビニルメチルペンツイミダ１戸−ル ２−１：３−（３−ジメチルアミノメチルフェノキシ）
フロビル）−５−ピロリジン−１−イルカ−ボニルメチ
ルベンツイミダ１アール ２−１：３−（３−へキサメチレンイミノメチルフェノ
キシ）プロピル−５−ピロリジン−１−イルカ−ボニル
メチルベンツイミダゾール２−（３−（５−シクロへキ
シルアミノメチルフェノキシ）プロピル〕−５−ピロリ
ジンー１−イルカ−ざニルメチルベンツイミダゾール２
−（３−［，１５−（４−メチルピペリジノメチル）フ
ェノキシフプロピル）−５−ピロリジン−１−イルカ−
がニルメチルベンツイミダ１戸−ル２−［３−（ろ−モ
ルホリノメチルフェノキシ）プロピル〕−５−ピロリジ
ンー１−イルカ−ボニルメチルベンツイミダゾール ２−（３−［３−（２−メチルピロリジン−１−イルメ
チル）フェノキシフプロピル）−５−ピロリジン−１−
イルカ−ボニルメチルベンツイミダ１戸−ル ２−（３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）プロぎル
：）−５−ピロリジン−１−イルヵーボニルメチルベン
ツイミダゾール ２−４３−（３−メチルアミノメチルフェノキシ）プロ
ピル］−５−ピロリジンー１−４ルヵーボニルメチルベ
ンツイミダデール ５−ピロリジン−１−イルカ−ボニルメチル−２−（３
−（３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェノキ
シフプロピル）ペンツィミダゾール ２−［３−（３−プロピルアミンメチルフェノキシ）プ
ロピル］−５−ピロリジンー１−イルカーホニルメチル
ペンツイミター戸−ル ２−（３−［３−（１，２，３，６−テトラヒｒロー１
−ピリジルメチル）フェノキシ〕−ゾロ♂ル）−５−ピ
ロリジン−１−１ル力−ボニルメチルベンツイミダヘ戸
−ル ５−ぎベリジノカーボニルメチル−２−［３−（３−ピ
ロリジン−１−イル−メチルフェノキシ）プロピル〕ベ
ンツイミダ１戸−ル ５−（２−ジメチルカーバモイルエチル）−２−［３−
（３−ピペリジノ−メチルフェノキシ）プロピル〕ペン
ツイミド戸−ル ２−〔３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ〕グロビ
ル］−５−（２−に？クリシン−１−イルカ−ボニルエ
チル）ベンツイミダ１７）−ル５−ジメチルカーバモイ
ルメチル−２−［３−（３−ピペリジノメチル−フェノ
キシ）プロピル〕ベンツイミダ−戸−ル ５−（２−メチルピロリジン−１−イルカ−ボニルメチ
ル）−２−［３−（３−ピロリジン−１−イルメチルフ
ェノキシ）プロピル〕ペンツィミ　ダ・戸−ル ２−（３−（３−ジメチルアミノメチルフェノキシ）プ
ロピル）−５−（４−メチルビペラジン−１−イルカ−
ボニルメチル）ベンツイミダを戸−ル ２−［３−（３−ジエチルアミノメチルフェノキシ）プ
ロピル）−５−ジメチルカーバモイルメチルベンツイミ
ダデール ２−〔ろ−（３−ジメチルアミノメチルフェノキシ）プ
ロピル〕−５−イソゾロビルカーバモイルメチルペンツ
イミダ１戸−ル ２−　（３−（３−ジメチルアミノメチルフェノキシ）
プロピル］−５−Ｎ−エチルーμｍメチルカーバモイル
メチルベンツイミダ１戸−ル２−［３−（３−ジメチル
アミノメチルフェノキシ）プロピル〕−５−ジメチルカ
ーバモイルメチルベンツイミダゾール ２−（３−（３−ジメチルアミノメチルフェノキシ）７
°口ピル〕−５−モルホリフカーボニルメチルベンツイ
ミダ・戸−ル ５−ジメチルカーバモイルメチル−２４３−（３−Ｎ−
工＋ルーμｍメチルーアミノメチルフェノキシ）７°ロ
ピル〕ペンツイミダ１戸−ル５−ジエチルカーバモイル
メチル−２−［３−（３−ジメチルアミノ−メチルフェ
ノキシ）プロピル〕ペンツイミダ１戸−ル ２−［４−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）メチル
）−５−ピロリジン−１−４ルカーポニルメチルベンツ
イミダデール ５−ジメチルカーバモイル−２−［３−（３−ピペリジ
ノメチルフェノキシ）−ゾａビル〕ベンツイミダゾール ５−カーバモイルメチル−２−［３−（３−ピペリジノ
メチルフェノキシ）−ゾロビル〕ベンツイ　ミ　ｌ）戸
−ル ２−［３−（４−クロロ−６−ピペリジノメチルフェノ
キシ）プロピル〕−５−メチルカーバモイルメチルベン
ツイミダ１戸−ル ２−　（３−［３−（４−ヒドロキシピペリジノメチル
）フェノキシ〕グロビル）−５−メチルカーバモイルメ
チルベンツイミダゾール２−（３−［３−（３−ヒドロ
キシピペリジノメチル）フェノキシフプロぎル）−５−
メチルカーバモイルメチルペンツイミダを戸−ル２−［
３−（３−シクロプロピルアミノメチルフェノキシ）プ
ロピル〕−５−メチルカーバモイルメチルペンツイミダ
１戸−ル ５−メチルカーバモイルメデル−２−〔５−（３−ピペ
リジノメチルフェノキシ）−ペンチル〕ベンツイミダゾ
ール ５−アゼチジン−１−イルカ−ボニルメチル−２−［３
−（３−ピペリジノ−メチルフェノキシ）プロピル〕ペ
ンツイミダゾール ２−（３−（３−ジメチルアミノメチルフェノキシ）プ
ロピル］−５−メチルーカーバモイルメチルベンツイミ
ダ１戸−ル ５−メチルカーバモイルメチル−２−［２−（３−ビベ
リジノメチルーベンジルチオ）エチル〕ベンツイミダゾ
ール ５−メチルカーバモイルメチル−２−（３−（３−ピペ
リジノメチル−フェニルチオ）プロピル〕ペンツイミダ
ゾール ５−メチルカーバモイルメチル−２−［３−（４−ニト
ロ−３−ピペリジノ−メチルフェノキシ）プロピル〕ペ
ンツイミダゾール ２−［３−（２−クロロ−３−一ペリジノメチルフェノ
キシ）プロピル〕−５−メチルヵーバモイルメチルベン
ツイミダゾール およびそれらの薬学的に受容できる酸付加物塩類である
。

本発明はまた治療上有効量の式Ｉの化合物な薬学的に受
容できる希釈剤または担体と共に含む薬剤組成物な含む
。

治療上の使用において活性物質は経口的に、直腸に、注
射薬としてまたは局部的に、好ましくは経口的に与える
ことができる。従って本発明の治療組成物は経口、直腸
、注射または局部の投薬に対して公知の治療組成物の何
れの形もとることもできる。そのような組成物に使うた
めに好適な薬学的に受容できる担体は薬剤技術において
は周知である。本発明の組成物は０．１−９０重量係の
活性物質を含むことができる。本発明の組成物は一般に
単位投薬形体でつくられる。

経口投薬に対する組成物は本発明の好ましい組成物であ
りそしてそれらはそのような投薬に対する公知の薬剤の
形、例えば錠剤、カプセル、シラツブおよび水性または
油状懸濁液である。これらの組成物の製造に使われる賦
形剤は薬剤技術において公知の賦形剤である。錠剤は活
性化合物を燐酸カルシウムのような不活性希釈剤と共に
分解剤、例えばとうもろこし澱粉、および滑剤、例えば
ステアリン酸マグネシウムの存在において混合し、そし
て混合物を公知の方法によって錠剤にしてつくることが
できる。錠剤はこの技術に熟練した人々に公知の方法で
本発明の化合物の持続的放出な与えるように処方するこ
とができる。その工つな１［ 錠剤は、もしも望むならば、公知の方法によって、例え
ば酢酸フタル酸セルロースの使用によって腸溶成（ａｎ
ｔθｒｉｃ　ｃｏａｔｉｎｇｓ）と共に与えることがで
きる。同様に、カプセル、例えば賦形剤を加えまたは加
えない活性化合物を含む硬質または軟質ゼラチン　カプ
セルは通例の方法によってつくることができそして、も
しも望むならば、公知の方法において腸溶皮と共に与え
られる。カプセルの内側の活性成分は持続される放出形
で処方することができる。錠剤およびカプセルは都合よ
くそれぞれ１から５（１０）ｎｇまでの活性化合物を含
むことができる。経口投薬用のその他の組成物には例え
ば、ナトリウム　カーだキシメチルセルロースのような
無毒性懸濁剤の存在において水性媒質中に活性化合物を
甘む水性懸濁液、および本発明の化合物な好適な植物油
、例えば落花生油中に含む油性懸濁液を含む。

直腸投薬に好適な本発明の組成物はそのような投薬に対
する公知の薬剤形態、例えばココア　バターまたはポリ
エチレン　グリコール基剤による座薬である。

注射投薬に好適な本発明の組成物はそのような投薬に対
する公知の薬剤形態、例えば水性および油性媒質中の無
菌懸濁液または好適な溶剤中の無菌溶液である。

局部投薬用の組成物は本発明の薬学的に活性な化合物が
その中に分散されそれによって化合物な皮膚を通して投
与するために化合物を皮膚と接触を保つようにする基剤
で構成することができる。

別法として活性化合物を薬学的に受容できるクリームま
たは軟膏基剤中に分散させることができる。

成る種の処方においては本発明の化合物な極めて小さい
寸法の粒子、例えば流動エネルギー微粉砕（ｆｌｕｉｄ
　ｅｎｅｒｇｙ　ｍ土１１ｔｎｇ）によって得られるよ
うな形で用いることが有利であろう。

本発明の組成物においては活性化合物を、もしも望むな
らば、その他の適合した薬学的活性成分と提携させるこ
とができろ。

式Ｉの化合物の治療上の有効量を含有する薬剤組成物は
消化性潰瘍および人間の胃酸過多によって引き起こされ
または悪化されるその他の軟化を処置するために使うこ
とができろ。そのような処置においては１日に投与され
る弐Ｉの化合物の量は１から１５（１０）１１ｇまで好
ましくは２５から８００岬までの範囲である。

式■の化合物の調製に対して下記に記述する方法はさら
に本発明の特徴を構成する。

弐Ｉの化合物は式■のジアミン （式中のＹは式−ＮＲＩＲ２０基でありそしてＲ１，Ｒ
２お工びｍは式■に関して定義した通りである）と式■
の化合物 １　　　　〔式中のＪ　、　Ｆｉ　、　Ｒ３，Ｒ，お工
びｐは式■に関して定義した通りでありそしてＺは（ａ
）式■−ＩＮ のイミデート基またはその塩であり（式中のＡは酸素原
子でありそしてＲ５はアルキル基、好ましくは１から４
個までの炭素原子を含むアルキル基であり、場合によっ
ては置換されていても良く、例えばＲ５はベンジルであ
り得る）　、（ｂ）シアン基、（Ｃ）式−０００Ｈのカ
ルボン酸基、（ｄ）カルボン酸ハライド基、例えば式−
〇〇’Ｊの基、（ｅ）カルボン酸エステル基、例えば式
−ｃｏｏＲ６の基（但しＲは場合によっては置換される
アルキル基で好ましくは１から４個までの炭素原子を含
む）　、（ｆ）式−ＣＯＮ）Ｔ２の基のようなカル４ぐ
ン酸アミド基、（ｇ）ホルミル基、（ｈ）式−ＣＨ（Ｏ
Ｒ？）２のアセタル基（但しＲ７は場合によっては置換
されるアルキル基で好ましくは１−４個の炭素原子を含
む）（例えば２は式−ａＨ（ｏＭｅ）２のジメトキシメ
チル基であり得ろ）　、（ｉ）アミジン基または置換ア
ミジン基（万一フェニルアミジン基のような）またはそ
の塩、（＋）イミドイル　ハライド基好ましくは式−〇
（（Ｊ）＝ＮＲＢの基（但しＲｅは場合によっては置換
されるアルキル基好ましくは１−４個の炭素原子を含み
筐たは了り一ル基好ましくにフェニル基である）　、（
ｋ）式■のチオイミデート基またはそれらの塩（但し式
中のＡは硫黄原子でありそしてＲ５は前に定義した通り
である）または（１）オルソエステル基例えば弐〇（Ｏ
ＲＩＯ）　Ｃ式中のＲＩＯは場合によっては置換される
アルキル基であり、好ましくは１−４個の炭素原子を含
む）である〕 との反応によってつくることができる。Ｒ３および／ま
たはＲ４がＨである弐Ｉの化合物の製造において、−Ｎ
Ｒ３Ｒ，基は例えばＲ３およびが共にＨであるときはフ
タルイミドの形成によって保護することができる。

式Ｉの化合物は式■の化合物 〔式中のＹはヒドロキシ基または式−０Ｒ９（但しＲ９
は場合によっては置換されるアルキル基で好ましくは１
−４個の炭素原子を含む〕でありそしてＫ　＋　Ｊ　＊
　Ｒ３＋　Ｒ４、ｍおよびｐは式Ｉ［関して定義する通
りである〕からこの技術に熟練した人々に周知の酸また
はエステルからアミｒをつくる方法によってつくられる
。

式■の化合物は式■ 〔式中Ｃ’）　Ｙ　４１式−ＮＲ１Ｒ２（但しＲ１＋　
Ｒ２お工びｍは式Ｉに関して定義した通りである）の基
である〕の化合物と式■〔式中の２は上に記した基の何
れかの１つ（ホルミル基、アセタル基またはオルソエス
テル基に対するものを除く）である〕の化合物との反応
によって式■ バ４ の化合物を与え続いて式■の化合物Ｑ）還元的環イヒに
よって式■の化合物を与えろことによって得られる。

Ａ表 式■中の２　　　　　　　　　　式■中σつＸイミデー
トまたはその塩　　　　　ＮＨシアノ　　　　　　　　
　　　　　　ＮＨ−ＯＯＯＨ０ −ＯＯＣ２０ −ＯＯＯＨ６０ −Ｃ０ＮＨ２０ アミジンまたはその塩　　　　　　ＮＨＮ−フェニルア
ミジンまたは七〇つ塩　　　　　ＮＰｈ−０（Ｃヱ）＝
ＮＲ８′ＮＲ８ 式■の化合物は式■（式中のＹは弐ＮＲＩＲ２の基であ
る）の化合物と式■（式中の２はホルミル基またはアセ
タル基）の化合物との反応によって式（式中のＹは弐Ｎ
ＲＩＲ２の基でありそしてＩＴｉ、Ｊ。

Ｒ４１Ｒ２＋　Ｒ３＋　Ｒ４ｍおよびｐは式ＩＫ関シテ
定義した通りである）の化合物を与え続いてニトロ基の
還元および酸化的環化によって式Ｉの化合物を与えるこ
とにより得られる。

式■の化合物は式■ （式中のＹは式−ＮＲ１Ｒ２の基でありそしてＷは式−
ＮＩ（２の基でありそしく　Ｗ　ｈ　Ｊ　＃　Ｒ１＋　
Ｒ２＋Ｒ３ｅ”４　＋ｍおよびｐは式Ｉに関して定義し
た通りである）の化合物の例えば四酢酸鉛との反応によ
る環化によってつくることができる。

本発明によって与えられる好ましい化合物〔そこではＪ
は水素でありそしてＥは−（ＣＨ２）ｎ−ｏ（但しｎは
３または４である）である〕は弐Ｉの化合物をつくるた
めの上に言及した何れの方法によってもつくることがで
きる。

式■のジアミン化合物（そこではＹは式−ＮＲ１Ｒ２の
基または一０Ｒ９である）は対応する式■の２−ニトロ
アニリンの、例えばナトリウム　ジチオナイトまたは還
元鉄による還元によってつくることができる。式■（式
中のＹは式−ＮＲ１Ｒ２の基である）の２−ニトロアニ
リンは式■（式中のＹは式−０Ｒ９の基である）のニト
ロアニリンと式ＲＩＲ２ＮＨのアミンとの反応によって
つくることができる。

式■（式中のＹは式−ＣＨ９０基である）の２−ニトロ
アニリンは（ａ）ω−（４−アミノフェニル）−アルカ
ン酸（但しアミノ基は例えばアシル化によって保護され
る）のエステルの硝化により、引き続きアミノ基の脱保
護によりまたは（ｂ）式Ｘのシアノ化合物 〔式中のｍは０．１または２であり、これはω−（４−
アミノフェニル）−アルカノニトリルの硝化により（そ
こではアミン基は例えばアシル化によって保護される）
そしてアミノ基の脱保閥によってつくられる〕のアルコ
−リンスによってつくることができる。

式中の２がイミデート基である式■の化合物は式中の２
がイミデート塩基である式■の化合物の塩基性化によっ
てつくることができ、後者の化合物は酸と弐Ｒ５０Ｈの
アルコールを式中の２がシアノ基である式■の化合物と
反応させてつくることができる（例えば塩化水嵩の存在
においてエタン−ルをジオキサンと混合してイミテート
塩を与えそこではＲ５はエチルである）。式中の２が式
−０ＯＯＨの基である式■の化合物は式中の２が式−Ｃ
ＯＯＲの基またはシアノ基である弐■の化合物の加水分
解によってつくることができる。式中の２が式−ＣＯＣ
ｊ　、−ｃｏｏＲ６またｆ’ｊ、−０ＯＮＨ２の基であ
る式■の化合物は式中の２が式−〇〇〇Ｈの基である弐
■の化合物からこの技術で周知の方法によってつぐるこ
とができる。式中の２が式−０００Ｒ６の基である式■
の化合物は式中の２がシアノ基である式■の化合物のア
ルコーリシスによってつくることができる。式中の２が
式０ＯＮＨ２の基である式■の化金物はこの技術で周知
のように式中の２がシアノ基である弐■の化合物の穏や
かな加水分解によってつくることができる。式中の２が
ホルミル基である弐■の化合物は式中の２がシアノ基で
ある式■の化合物の、例えばジインブチルアルミニウム
水素化物による還元に工ってつくることができる。

式中の２が式−ＣＨ（ｏＲ））２のアセタル基である弐
■の化合物は式Ｒ７０Ｈのアルコールと式中の２がホル
ミル基である弐■の化合物との酸触媒の存在における反
応によってつくることができろ。式中の２がアミジン基
である弐■の化合物は（ａ）式中の２がイミデート基の
塩である弐■の化合物に対するアンモニアの作用によっ
て、または（→式中の２がイミデート基である弐■の化
合物に対する塩化アンモニウムの作用によってつくるこ
とができる。

式中の２がμｍフェニルアミジン塩である弐■の化合物
はアンモニアと式中の２が式−〇（Ｃ４）＝ＮＰｈの塩
化イミドイルである式■の化合物との反応によってつく
ることができる。式中の２が式−Ｃ（ＣＬ）＝ＮＲ８の
塩化イミドイルである弐■の化合物は対応するアミド（
即ち、式中の２が式−ＣＯＮＨＲＦＩの基である弐■の
化合物）に対する塩化チオニルの反応によってつくるこ
とができる。式中の２がチオイミデート基またはその塩
である式■の化合物は、例えば、式中の２が式−０ＯＮ
Ｈ２である弐■の化合物に対する五硫化燐の反応によっ
てつくられるチオアミドの、例えばハロゲン化アルキル
によるアルキル化によってつくられる。式中の２が式−
Ｃ（ＯＲ１ｏ）３０基である式■の化合物は式中の２が
イミデート基の塩である式■の化合物に対する弐Ｒ１０
０Ｈのアルコールの反応によってつくることができる。

式中の２がシアノ基、ホルミル基捷たは式−０ＯＯＨ、
−０００Ｒ６，−ＣＯＮＨ２、−０Ｈ（ＯＲ））２また
は−０（ＯＲＩＱ）３の基のうちの１つでありそしてＥ
が式（ＯＨ２）ｎＯの基である弐■の化合物は式ＸＩ（
式中のＪ　ｈ　Ｒ３＋Ｒ４＋　ｎおよびｐは式ＩＦＣ関
して定義した通りである）のフェノールと式Ｚ（ＯＨｚ
）ｎＸ’　Ｃ式中のＸ′は例えばブロモ基の残基である
）の化合物との反応によってつくろことができる。別法
として式中の２がシアン基でありそしてＥが式（ＯＨ２
）ｎＯの基である弐■の化合物は弐■のフェノールと式
Ｘ　（ＯＨ２）ｎＸ’　　（式中のＸ＃は列えはクロロ
基の残基である）の化合物との反応により引き続きｘＩ
基をシアノ基によって置換することによってつくること
ができる。

式中のＥが式（ＯＨ２）ｎＯの基であり、ｐが１または
２であり、２がシアノ基、ホルミル基または式％式％（ びＲ４がＨである式■の化合物は以下の一連の反応によ
ってつくることができる：　　−（ｎ−・ロダン化３−
メトキシベンジルまたはノーロデン化３−メトキシフェ
ネチル（例えば６−メドキシベンジルクロライド）とカ
リウム　フタルイミドとの反応、（１１）生じた生成物
と、例えばピリジン塩酸塩との反応によるメトキシ基の
ヒドロキシ基への変換、ｃｉｉｉ）生じたフェノールと
式ｚ、（（Ｒ２）ｎｘ’との反応そして（１■）その生
成物と、例えば、水性メチルアミンとの反応。

式中のＥが式（ＣＨ２）ｎｏの基であり、ｐ＝１そして
２がシアノ基、ホルミル基または式−０００Ｈ。

−０ＯＯＲ６，−ＣＯＮＨ２，−ＣＨ（ＯＲ７）２まり
ｔｉ−０（ＯＲｘｏ）３ａ）基の１つである弐■の化合
物は式ｚ（ＣＨ２）ｎｘ′の化金物と６−ヒトロキシペ
ンツアルデヒドとの１５７−ｉに続いて、例えば還元的
アミノ化によるアルデヒド基の式−〇Ｈ２ＮＲ３Ｒ４の
基への転化によってつくることができる。

式中のＥが式（ＯＨ２）３”’の基である式■の化合物
は式中のＥが（ＣＨ２）ｎｏである式■の化合物の調製
に対して前に記載したものと類似の方法によって化ジフ
ェノールを対応するチオフェノールに置き換えてつくる
ことができる。式中のＥが式（ＯＨ２）ＳＣＨ２の基で
ある式■の化合物は式ｚ（ＣＨ２）２Ｘ′の化合物とベ
ンジルインチオ尿素（この化合物はチオ尿素と対応する
ハロゲン化ベンジル、列えば、対応する塩化ベンジルと
の反応によってつくられる）との反応によってつくるこ
とができる。

式中のＹが式−ＣＨ９の基である式Ｖの化合物は（ａ）
式中のＹが式−０Ｒ９のアルコキシ基である式■のジア
ミンと式中の２が上に記載した基のうちのイミデート基
またはその塩またはチオイミデート基筺たはその塩を除
いた何れかの基である弐■の化合物との反応によって（
１））式中のＹが式−０Ｒ９の基である式■の化合物と
式中の２が上記の基（ホルミル基、アセタル基またはオ
ルソエステル基は除込て）の何れかの１つである式■の
化合物との反応によって式中のＸが上記のＡ表中に与え
られる意味を有する式■の化合物を与え引続き式■の化
合物の還元的環化によって（ｃ）式中のＹが式−ＣＨ９
０基である式■の化合物と式中の２がホルミルまたはア
セタル基またはオルソエステル基である式■の化合物と
の反応によって式■の化合物を与え続いてニトロ基の還
元および酸化的環化によって（（１）式中のＹが式−０
Ｒ９の基でありそしてＷが式−ＮＨ２の基である式■の
化合物の、例えば四酢酸鉛との反応による環化によって
つくることができる。

式中のＹがヒドロキシ基である式Ｖの化合物は式中のＹ
が式−ＣＨ９の基である式Ｖの化合物の調製に対して直
ぐ上に記載したものと類似の反応によってつくることが
できる。式中のＹがヒドロキシ基である式Ｖの化合物は
式中のＹがヒドロキシ基まｌま たは式−０Ｒ９の基でありそしてＷが弐ＮＨ２の基であ
る式■の化合物を次亜塩素酸ナトリウム続いて炭酸ナト
リウムとの反応による環化によってつくることができる
。式中のＹがヒドロキシ基でありそしてｍ　＝　Ｑであ
る式■の化合物は４−シアノ−〇−フェニレンジアミン
と式中の２が上に記載した基のうちのイミデート基また
はその塩捷たはチオイミデート基またはその塩を除いた
何れかの基である弐■の化合物との間の反応生成物の加
水分解によってつくることができる。式中のＹが式−０
Ｒ９の基である式Ｖの化合物は４−シアノ−０−フェニ
レンジアミンと式中の２が上に記載した基のうちのイミ
デート基またはその塩またはチオイミデート基またはそ
の塩を除いた何れかの基である式ＩＩＩの化合物との間
の反応生成物のアルコーリシスによってつくることがで
きる。式中のＹがヒドロキシ基である式■の化合物は公
知の方法によって式中のＹが式−ＣＨ９０基である式Ｖ
のエステルに転化することができる。式中のｍ　＝　ｉ
である式Ｖの化合物は（ａ）この技術で周知の方法例え
ば式中ＣＩ）ｍ　＝　ＱそしてＹがヒドロキシル基また
は式０Ｒ９０基である化合物の還元に工って生じろアル
コールを経る方法による式中のｍ　＝　Ｑである式■の
化合物の均一化（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｉｏｎ）　ＩＩＣ
Ｊ：　ツて、またハ（ｂ）４−アセチル−Ｏ−フェニレ
ンジアミンと式中の２が上に記載した基のうちのイミデ
ート基またはその塩またはチオイミデート基またはその
塩を除いた何れかの基である式■の化合物との反応によ
ってつくられるアセチル化合物の転化、例えば、メタノ
ール中のタリウム　トリナイトレートの反応による式中
のＹ＝ＯＭθである式Ｖの化合物の形成によって得られ
る。式中のｍ　＝　１そしてＹがヒドロキシ基である式
Ｖの化合物は例えば４−アセチル−０−フェニレンジア
ミンと式中の２が上に記載した基のうちのイミデート基
またはその塩またはチオイミデート基またはその塩を除
いた何れかの基である式■の化合物との反応によってつ
くられるアセチル化合物のウィルｒロットーキンドラ−
（Ｗｉｌｌｇｅｒｏｄｔ−Ｋｉｎｄｌｅｒ　）反応によ
る転化によってつくることができる。

式中のＷが弐ＮＨ２の基である式■の化合物は式■ ｙ−ｃｏ、（ａＨ２）ｍ （式中のＥ、Ｊ　ｒ　Ｒ１ｅＲ２＋Ｒ３＋Ｒ４＋Ｒ９＋
　ｍおよびｐは前に定義した通りでありそしてＹはヒド
ロキシ基、式−〇Ｒ９０基または弐ＮＲＩＲ２の基であ
る）の化合物と式中の２がイミデート基またはその塩ま
たはチオイミデート基またはその基である式■の化合物
との反応によってまたは式中のＹが０Ｒ９４たはＮＲ１
Ｒ２（但しＲ１とＲ２は共に水素ではない）である弐■
の化合物と式中の２がシアン基である弐■の化合物との
ルイス酸、列えは塩化アルミニウムの存在における反応
によってつくることかできる。式中のＷが式−ＮＨ２の
基でありセしてＹが式ＯＲ９の基または式−ＮＲ１Ｒ２
（但しＲ１とＲ２は共ＫＨではない）の基である式ＩＸ
の化合物は飼えば式中のＷが塩累原子である式■の化合
物（これは例えば式中の２が式−ＣＯＣ，Ｌである弐■
の化合物と式■のアミンとの反応によってつくられるア
ミドとチオニルとの反応によってつくることができる）
に対するアンモニアの反応によってつくられる。

式中１）＝１である弐■のフェノールはペンツアルヂヒ
Ｖを弐ＨＮＲ３Ｒ４のアミンと蟻酸または還元剤例えば
ナトリウム水素化はう素またはナトリウム　シアノ水素
化はう素の存在において反応させることによってｍ−ヒ
Ｐロキシベンツアルデヒドの還元的アミン化によってつ
くることができる。

式中のＲ３およびＲ，０）　１っ筐たは双方がＨ以外の
ものである弐Ｍのフェノールは式訓 （式中ＣＩ）　Ｊ　、　Ｒ３、Ｒ４お工びｐは式Ｉに関
して定義された通りであり、Ｒ３お工びＲ４の１つまた
は双方はＨである）の化合物のアルキル化にエリそして
引続き例えば臭化水素との反応によってメトキシ基をヒ
ドロキシル基に転化させるごトニょってつくることがで
きる。式中のＲ３およびＲ４がＨである式訓の化合物は
例えばざラン　ジメチルサルファイド錯体ＴＬよる３−
メトキシベンゾニトリルの還元によって式中のｐが１で
ある式腫の化合物を与えまたは６−メドキシフエニルア
セトニトリルの還元によって式中のｐが２である式■の
化合物を与えてつくることができる。

本発明は式■の中間化合物をさらに与える。

〔式中のＹはＮＲ１Ｒ２（但しＲ１およびＲ２は同一ま
たは異っていてよくそして水素、ｃｌから０３までのア
ルキル基であるかまたはＲ１とＲ２はそれらが結合する
窒素と共に場合によっては置換される複素環式環を形成
する〕であり；そしてｍ＝ｏ、１または２； 但し条件としてｍが０の場合、ＹはＮＨ２ではなり０本
発明によって与えられる式■の特定中間化合物はニー ４−ピロリジン−１−イルカ−ボニルメチル−〇−フェ
ニレンジアミン； ４−ピペリジノカーボニルメチル−〇−フェニレンジア
ミン： ４−（４−メチルビペラジン−１−イルカ−ボニルメチ
ル）−〇−フェニレンジアミン；４−（４−、ｌチルピ
ロリジン−１−イルカ−ボニルメチル）−〇−フェニレ
ンジアミン１４−モルホリノカービニルメチル−０−フ
ェニレンジアミン： ４−（２−ピロリジン−１−イルカ−ボニルエチル）−
〇−フェニレンジアミン； ４−アゼチジン−１−イルカ−ボニルメチル−〇−フェ
ニレンジアミン； ４−メチルカーバモイルメチルー０−フェニレンジアミ
ン； ４−ジメテルカーバモイルメチルー〇−フェニレンジア
ミン； −○−フェニレンジアミン； ４−ジエチルカーバモイルメチルー〇−フェニレンジア
ミン； ４−インプロビルカーバモイルメチルー０−フェニレン
ジアミン； ４−（２−ジメチルカーバモイルエチル）−０−フェニ
レンジアミン； ４−カーバモイルメチルー〇−フ二二レンジアミン。

本発明はまた式■の中間化合物な与える。

（式中のＥは酸素また硫黄原子に接続し贅たはそれらに
よって中断されるアルキレン基であり；Ｊは水素筒たは
置換基であり； Ｒ３およびＲ４は同一かまたは異っていてよくそして水
素、Ｃ１から０３までのアルキルまたは場合によっては
置換されるＣ３から０６までのシクロアルキル基である
か、またはＲ３およびＲ４はそれらが結合する窒素と共
に場合によっては置換される複素環式環を形成し： ｐは０．１または２であり：そして ２は弐■のイミデート基 またはその塩（但しＡは酸素原子でありそしてＲ５は場
合によっては置換されるＣ工から０４までのアルキル基
である）である。

本発明によって与えられる特定な中間化合物は二　− エチル４−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）ブチル
イミデート； エチル４−（３−ピロリジン−１−イルメチルフェノキ
シ）ブチルイミデート； エテル４−（３−ヘキサメチレンイミノメチルフェノキ
シ）ブチルイミデート； エチル４−　［３−、、（４−メチル２ベリジノメチル
）フェノキシコブチルイミデート； エチル４−４３−（１，２，３，＜Ｓ−テトラヒドロ−
１−ピリジルメチル）−フェノキシコブチルイミデート
； エチル４−（３−モルホリノメチルフェノキシ）ブチル
イミデート； エチル４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イルメ
チル）フェノキシフ−ブチルイミデート；エチル４−（
３−メチルアミノメチルフェノキシ）ブチルイミデート
； エチル４−（３−ジメチルアミノメチルフェノキシ）ブ
チルイミデート； エチル４−（３−ジエチルアミノメチルフェノキシ）ブ
チルイミデート； エチル４−（３−Ｎ−エチル−秋−メチルアミノメチル
フェノキシ）−ブチルイミデート；エチル４−（３−プ
ロピルアミンメチルフェノキシ）ブチルイミデート； エチル４−（６−シクロへキシルアミノメチルフェノキ
シ）ブチルイミデート； エチル４−［３−（４−ヒドロキシピペリジノメチル）
フェノキシフ−ブチルイミデート；エチル４−（３−シ
クロゾロぎルアミノメチルフェノキシ）ブチルイミデー
ト； エチル４−［３−（３−ヒドロキシピペリジノメチル）
フェノキシ〕−プチルイミチート；エチル５−（３−１
ｆｆベリジノメチルフエノキシ）バレルイミデート； エチル６−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）ヘキサ
ノイミデート； エチル４−（４−クロロ−３−ピペリジノメチルフェノ
キシ）ブチルイミテート； エチル４−　（２−クロロ−３−ピペリジノメチルフェ
ノキシ）ブチルイミデート； エチル４−（４−ニトロ−３−ピペリジノメチルフェノ
キシ）ブチルイミデート； エチル４−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）
フェノキシコブチルイミデート；エチル４−（６−シメ
チルアミノフエノキシ）ブチルイミデート； エチル６−（３−ピペリジノメチルペンジルチオ）ゾロ
ビオンイミ？−ト； エチル４−（３−ピペリジノメチルフェニルチオ）ブチ
ルイミデート、 およびそれらの酸付加物塩類、例えば塩酸塩類。

本発明はまた式■の中間物化合を与える。

〔式中のＹは式−ＮＲ１Ｒ２の基（但しＲ１お工びＲ２
は同一または異っていてよく、そして水素、Ｃ１からＣ
３′！でのアルキル基またはＲ１とＲ２はそれらが結合
する窒素と共に場合によっては置換される複素環式環を
形成する）であり；そしてｍは０゜１または２である〕
。

本発明によって与えられろ式■の特定中間化合物はニー ２−ニトロ−４−ピロリジン−１−イルカ−ｙｇ＝ルメ
チルアニリン； ２−ニトロ−４−ピペリジノカーボニルメチルアニリン
； ４−（４−メチルビペラジン−１−イルカ−ボニルメチ
ル）−２−ニトロ−アニリン； ４−（２−メチルピロリジン−１−イルカ−ボニルメチ
ル）−２−ニトロアニリン； ４−モルホリノカーボニルメチル−２−ニトロアニリン
； ２−ニトロ−４−（２−ピロリジン−１−イルカ−ボニ
ルエチル）アニリン； ４−アゼチジン−１−イルカ−ボニルメチル−２−ニト
ロアニリン； ４−メｆルカーハモイルメチルー２−ニトロアニリ　ン
　； ４−ジメチルカーバモイルメチルー２−ニトロアニリン
； ４−ｐ−エチル−Ｎ−メチルカーバモイルメチル＝２−
ニトロアニリン； ４−ジエチルカーバモイルメチルー２−ニトロアニリン
； ４−インゾロビルカーバモイルメチル−２−二トロアニ
リン； ４−（２−ジメチルカーバモイルエチル）２−ニトロア
ニリン； ４−カーバモイルメチルー２−ニトロアニリン本発明は
以下の実施例によって例解されるが、実施例１から１６
までは式■のジアミンの調製を記載し、実施例１７から
４２筐では弐■の化合物の調製を記載しそして実施列４
６から９５までは式■の化合物の調製を記載する。各実
施例の生成物は元素分析、赤外線スペクトル分析法、プ
ロトン磁気共鳴スペクトル分析法、質量スペクトル分析
法およびクロマトグラフィーのような慣用の実験室技法
によって特徴づけた。

一実施−列１ エタノール（７５０ｍ／）中のエチル４−アミノ−６−
ニトロフエニルアセｆ−）（３０ｇ）およびピロリジン
（１５０ｍ／）を７２時間加熱還流した。さらにピロリ
ジン部分（７５お工び３０−）をそれぞれ２４お工び４
８時間後に加えた。冷却したときに２−二トロー４−ピ
ロリジン−１−イルカ−ボニル−、メチルアニリン（融
点１５７−１５９°Ｃ）が橙色板状に沈積した。

水（１１２９ｄ）およびメタノール（１［１２９−）中
でナトリウムジチオナイト（２４５，９）と炭酸ナトリ
ウムｃ１９６ｇ）の混合物なかき普ぜそして２−ニトロ
−４−ピロリジン−１−イルカ−ボニルメチルアニリン
（３０，５ｇ）を５分間に亘って加えた。さらに水（１
４６８ｍ）を加えそして溶液な６５分間加熱還流させた
。容量を数段階で減圧にして減少させ各段階間にいくら
かの固形物質を濾別した。そのように除去した固形物を
メタノールで洗いそして洗滌液を最終の濾液と合体した
。得られた溶液を蒸発乾固しそして残渣なトルエンによ
り次にエタノールによって共沸蒸留した。乾燥させた残
渣を沸騰エタノールで抽出しそして溶液を濾して与えら
れた溶液を蒸発すると４−ピロリジン−１−イルカ−ボ
ニルメチル−〇−フエニ、レンジアミン（融点１０５−
１０８’Ｃ）を生じた。

実施例１中に記載したのと同様の方法で第１衣中に掲げ
た式■のニトロアニリンおよび式■のジアミンなつくっ
た。それぞれの場合反応の過程を薄層クロマトグラフィ
ーを用いて追跡しそして所望の反応が未完成のときは引
き続きカロ熱しそして必要に応じて追加の反応体を加え
た。

０　　。

１１　　へ　へ 饗　へ困　マμ】℃さ　二ごコ 実施例８ エチル４−アミノ−６−ニトロフエニルアセテート（２
２，４ｇ）とエタノール中のメチルアミンの３３　％　
（Ｗ／ｌ溶液（１２４＋ｎｌ　）との混合物す室温で２
４時間攪拌するとその間に４−メチルーカーバモイルメ
チルー２−ニトロアニリン（融点１６５−１６９°Ｃ）
が溶液から分離した。

その結果生じたニトロアニリン（１６，４５ｇ）を水（
１６６４屑７りおよびメタノールＣ６６Ｃ６６Ｂ中のナ
トリウム　ジチオナイ）（１５７，９）と炭酸ナトリウ
ム（２３９ｇ）の攪拌している懸濁液に加えそして溶液
を２時間加熱還流した。蒸発によって容量を約５００　
＋＋＋／に減じた。沈澱する固形物があれば濾過してメ
タノールで洗った。沈静液は濾液に加えそして混合ｖｌ
Ｊな蒸発乾固した。残渣なトルエンによりそして次にエ
タノールによって共沸蒸留乾固した。生じた渇色固体を
沸騰エタノールによって抽出した。抽出液は熱い間に濾
しＴム冷却すると４−メチルカーパモイルメチルー〇−
フェニレンジアミン（融点１３６−１３８℃）カ濾液か
ら沈澱した。

実施例９ エタノール中のメチルアミンの３３％（Ｗ／Ｖ）溶液（
５ＤＯｍ７り中のエチル４−アミノ−６−ニトロフエニ
ルアセテート（２５ｇ）の溶液をオートクレーブ中でｉ
ｓｏ’ｃにおいて２［１−２５気圧の圧力で６８時間熱
した。冷却後混合物の容量を蒸発によって４−メチルカ
ードモイルメチル−２ニトロアニリン（融点１６５−１
６９°Ｃ）が生じるまで減じた。

上記でつくったニトロアニリンを実施例８中に記載する
ようにして還元して４−メチルカーバモイルメチルー〇
−フェニレンジアミン（融点１３６−１６８°Ｃ）な与
えた。

実施例９中に記載するところと類似の方法において第１
［表中に掲げる式■のニトロアニリンおよび式■のジア
ミンをつくった。下記の註は第■表に関するものである
。

」 （１）ジアミンは油であつ１こがその沸点は側らなかつ
た。

（２）　　オートクレーブ処理後に得られた反応混合物
は蒸発乾固しそして残渣を酢酸エチルに浴かした。抽出
物す水洗しそして溶剤を除いて得た残渣な下記の註（３
）゛または（４）のように処理した。

（３）　　ニトロアニリンなインプロパツールかう結晶
させた。

＋４１＝トロアニリンをフラッシュ　クロマトグラフィ
ーでＮ製した。

（５）　　ジアミンを無機汚染物との混合物として分離
し１こ。有機成分なスペクトロ分析で確かめた。

（６）　　オートクレーブ処理後に得られた反応混合物
を蒸発乾固しセして残渣を熱エタノールで蒸解した。溶
液を濃縮し冷却すると褐色固形物を生じこれは捨てた。

溶液を蒸発乾固しセして残渣を熱い間にエタノールによ
ってつき砕くとニトロアニリンを橙色固体として与えた
。

を 実施例１６ 工業用メチル変性エチルアルコール（１８６ｍｇ）中の
実施例８に記載するようにしてつくった４−メチルカー
バモイルメチルー２−ニトロアニリン（３，３４９）の
浴液に還元鉄粉（９，８７９）および次いで水（３７，
ｄ）中の塩化アンモニア（０，３７３９）の溶液を加え
た。混合物な１時間加熱還流しそして次に珪藻土〔セラ
イ）（ＯＷＬ工ＴＥ）の商品名で販売される〕な通して
濾した。集められた固形物質を熱工業用メチル変性エチ
ルアルコールで洗った。溶剤を蒸発除去しそして残渣を
トルエンに工って共沸蒸留によって乾固した。乾燥した
残渣を工業用メチル変性エタノールから再結晶させて４
−メチルカーバモイルメチルー〇−フェニレンジアミン
（融点１４［１−１４２°Ｃ）を与えた。

朶膚−烈ユ−η 氷水浴中に冷却させたエタノール（２５ｍｇ）中のろ−
ヒドロキシーベンツアルデヒド（４，９ｇ）およびピペ
リジン（６，８，９）の攪拌中の溶液にナトリウム水素
化はう素（１，５；１１’）をｖｒＪえた。混合物を環
境温度において１６時間攪拌し次いで水（２５０ｍ／）
中に注入しそして生じた混合物を２Ｎ塩酸によって酸性
化した。酸性化した混合物を酢酸エチルによって抽出し
そして水性相をアンモニア水溶液（比重０．８８０）の
添加によってアルカリ性にして無色の固体としてＮ−３
〜ヒドロキペンジルビベリジン（融点１３５−１３９°
Ｃ）な生じた。

ジメチルホルムアルデヒド（１００ｍ／）中のＮ−３−
ヒドロキシ−ベンジルぎベリジン（９，５５ｇ）および
無水炭酸カリウム（１３，１）の混合物を環境温度で１
７時間がきまぜた。４〜ブロモブチロニトリル（５−）
を加えそしてこの混合物を環境温度において２４時間か
きまぜた。水（４容量）を加えそして生じた混合物を酢
酸エチルによって抽出した。抽出物な水洗し、乾かしそ
して浴剤を除去して油を残しこれを蒸留（１９０−２０
０℃／　０．１　ａｍ　）によって精製しまたは活性化
珪酸マグネシウム〔フロリシル（ＦＬＯＲ工Ｓ工Ｌ）の
商品名によって販売される〕を詰めたカラムによるクロ
マトグラフィーによって４−（３−ピペリジノメチルフ
ェノキシ）ブチロニトリルを油として与えた。

類似の方法で第■表中に掲げた式中の２がシアノであり
、Ｊが氷菓であり、Ｅが−（ＣＴ（２）・０でありそし
てｐ＝１である式■の化合物を油としてつくりそしてク
ロマトグラフィーおよび分光分析法によって特性づけた
。

第■表 実施例　　　ＮＲ３Ｒ４精製方法 １８　ピロリジン−１−イル　　　蒸留、１８０℃／Ｑ
、１５ｍｉＨｇ１９　ヘキサメチレンイミノ　　　クロ
マトグラフィー２０　４−メチルピペリジノ　　　りロ
マトグラフイー２１　　１．２．５．６−テトラヒドロ
　クロマトグラフィービリジ−１−イル ２２　モルホリノ　　　　　　　　蒸留、１６４−１６
７’α勺、０２５　Ｍ融２ろ　　メチルピロリジン−１
−イル　　クロマトグラフィー２４　　メチルアミノ　
　　　　　　　りロマトグラフイー２５　ジメチルアミ
ノ　　　　　　クロマトグラフィー２６　　ジエチルア
ミノ　　　　　　油の精製は企図せず２７　　エチルメ
チルアミノ　　　　油の精製は企図せず２８　　プロピ
ルアミノ　　　　　　クロマトグラフィー２９　　　シ
クロへキシルアミノ　　　りロマトグラフィー３０　　
４−ヒドロキシベンジル　０クロマトグラフイー６１　
　　シクロゾロピルアミノ　　　りロマトグラフィー３
２　　３−ヒドロキシぎベリジノ　油の精製は企図せず
実施例３６ 実施例１７中に記載したのと類似の方法にょってＮ−３
−ヒドロキベンジルピペリジンと５−ブロモバレロニト
リルとの反応によって５−（３−ピペリジノメチルフェ
ノキシ）バレロニトリル（沸点１６０−１６４°Ｏ／　
０．１　ｍｙｎ　Ｈｇ）をッ＜ッた。

実施例３４ Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン（９，５５
，９）を６−ブロモヘキサンニトリル（１０，２ｇ）お
よび炭酸加里（１３，８ｇ）と共に　　　　１゜アセト
ン（１５０−）中で６６時間加熱還流させた。反応混合
物を冷却しそして濾過した。溶剤な蒸発除去しそして残
渣を１００　’０で１時間かきまぜて未反応６−ブロモ
ヘキサンニトリル＆除去ｆろと６−（６−ピペリジノメ
チルフェノキシ）ヘキサンニトリルが油として生じた。

実施例３５ 実施例１７に記載したのと類似の方法で無水エタノール
（６Ｂ、ｎｌ）中で５−ヒドロキシ−２−二トロペンツ
アルデヒｐ＜　１ａｓ　）とピペリジン（１２，３ｄ）
およびナトリウム水素化はう素（２，７ｇ）の反応によ
ってＮ−（５−ヒドロキシ−２−二トロペンジル）ピペ
リジンを与え次いでこれな４−ブロモブチロニトリル（
４，１７りと反Ｕ５すせて４−（４−ニトロ−３−ピペ
リジノメチルフェノキシ）ブチロニトリルを与えた。

実施例３６ 実施例１７に記載したのと類似の方法で無水エタノール
（１０ｍ／）中で２−クロロ−５−ヒドロキシベンツア
ルデヒド（１，３７９ｇ）、ピペリジン（１，８ｍＡ　
）およびナトリウム水素化はう素（０・３３Ｉ）の反応
によってＮ−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）
ぎベリジンを生じ次めでこれを４−ブロモブチロニトリ
ルと反応させると４−（４−クロロ−３−一ペリジノメ
チルフエノキシ）ブチロニトリルを生じた。

実施例６７ 実施例１７に記載したのと類似の方法で無水エタノール
（６０ｍ）中の２−クロロ−３−ヒドロキシベンジルデ
ヒ）’（９ｇ）をピペリジン（１１，７ｍ）およびナト
リウム水素化はう素Ｃ２，２ｇ）によって処理してＮ−
（２−クロロ−６−ヒドロキシベンジル）ピペリジンを
生じた。

このようにしてつくったピペリジンを４−ブロモブチル
ニトリルと反応させて４−（２−クロロ−６−ピペリジ
ノメチルフェノキシ）ブチロニトリルを与えた。

り例３８ クロロホルム（６５０ｍｇ）中の６−メドキシフエニル
酢酸（５００，！ｉ’　）の攪拌懸濁液に塩化チオニル
（６５０ｍｇ）を約１０分間に亘って滴下添加した。濁
った溶液な４Ｔ時間加熱還流し次いで室温まで冷やした
。過剰の塩化チオニルとクロロホルムを留去した。冷た
い残渣を無水エーテル（１立）中に溶かしそして氷冷し
た水性アンモニア溶液（比重０．８８０．６．５立）中
に注入した。ろ−メトキシフェニルアセトアミド（融点
１２４−１２７°Ｃ）が沈澱した。

塩化チオニル（１２４９ｄ）を０−５°Ｃにおいて攪拌
中の無水ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ＞に窒素の
下で約２時間に亘って滴下して加えた。

ろ−メトキシフェニルアセトアミド（４０３，７ｇ）を
４５分間に亘って上の溶液に少し宛窒素下で温度を［）
−５℃間に保ちながら加えた。次いで反応混合物をさら
に２時間０−５°Ｃにおい、てかき筺ぜた。反応混合物
を注意深く氷／水（６立）上に注いた。水性混合物をエ
ーテルによって抽出した。

抽出物を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾かしそして真
空蒸発させて赤色液体を与えた。粗生成物を蒸留（１１
０−１１２°Ｏ／１２ｍａｇ）してろ一メトキシフェニ
ルアセトニトリルな与えた。

無水テトラヒドロフラン（１５０ｍ１）中の６＝メトキ
シフエニルアセトニトリル（３２，１’）の攪拌中の溶
液にボラン　ジメチルサルファイド（４５ｍ）を滴下に
よって加えた。溶液を２時間加熱還流しそして次Ｋ　Ｏ
’Ｃに冷やした。溶液を窒素下で０℃においてがきまぜ
そして水（７４ｍ／）をＩＯえ、続いて濃塩酸（１４９
ｍ）な１時間に亘って加えた。濁った溶液を蒸気浴上で
４時間加熱しそして次に室温まで冷却した。懸濁液を５
Ｎ塩酸（３０ｍ　）で希釈しそして酸性混合物をエーテ
ルで洗い次いで５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にしてエ
ーテルで抽出した。抽出物を水で洗い、乾かしそして蒸
発させると残渣を生じこれを無水エーテルｃ　５０ａｄ
　）中［ｇかした。エタノール（３０ｍ）中の塩化水素
の飽和溶液を加え次いてさらに無水エーテル（１５０ｍ
／）を７１１１えそしてこの混合物を０℃に冷やすと２
−（６−メトキシフェニル）−エチルアミン塩酸［（１
１１１１１２１−１２６°Ｃ）な生じる。塩酸塩（２７
，３，９）を５Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍ／）中に
溶がしそしてエーテルで抽出した６抽出物を水（５０ｍ
／）で洗いそして乾かした。溶剤を蒸発によって除去す
ると遊離塩基を与えた。

無水キシレン（５，５ｍ／）中の無水炭酸ナトリウム（
０，９２３ｇ）、２−（３−メトキシフェニル）エチル
アミン（０，５ｇ）および１．４−ジブロモブタン（０
，４３＋ｄ）の攪拌懸濁液を１６時間加熱還流させた。

反応混合物を室温まで冷却しそして濾過した。濾液＆５
Ｎ塩酸で抽出した。酸性抽出物なエーテルで洗い次いで
５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化しそしてエーテル
で抽出した。エーテル抽出物な水で洗い、乾かしそして
エーテルを蒸発によって除くと３−（２−ピロリジン−
１−イルエチル）フェノールを与えた。

フェノール（９，９９ｇ）の４８％臭化水酸（４００＋
＋ｄ）中の溶液を７時間加熱還流させ次いで室温まで冷
却した。反応混合物をさらに０°Ｃ″！で冷却しそして
過剰の水性アンモニア溶液（比重０．８８０　）を攪拌
しながら加えた口塩基性混合物をエーテルによって抽出
した。抽出物を水で洗い、乾かしそして溶剤を蒸発によ
って除去すると６−（２−ピロリジン−１−イルエチル
）フェノール（融点９９−１０２．５°Ｃ）を生じた。

無水ジメチルホルムアミド（８−）中のフェノール（０
，６６ｇ）および無水炭酸カリウム（０，９５ｙ〕の懸
濁液を室温で１６時間攪拌した。４−プロモジチロニト
リル（０，５１ｇ）を加えそしてこの懸濁液を室温にお
いて２４時間攪拌した。反応混合物を水（８０ｍｇ）中
に注ぎ入れそして酢酸エチルによって抽出した。抽出物
を水で洗い、乾かしそして蒸発に工って浴剤を除くと残
渣が生じたのでこれを減圧下で加熱して過剰の４−プロ
モーブチロニトリルを除去した。その結果生じた物質を
３％アセトン／石油エーテル（沸点６０−８０００　）
中に溶かしそして活性化珪酸マグネシウム（フロリシル
の商品名によって販売される）を詰めたカラム上でクロ
マドグ２フイーによって精製して４−［３−（２−ピロ
リジン−１−イルエチル）フェノキシコブチロニトリル
を得た。

実施列３９ ３−ジメチルアミノフェノール（５Ｐ　）、　ｔｉｌｔ
酸カリウム（１０，０５ｇ）およびジメチルホルムアミ
ド（８５ｍ／）の懸濁液を室温で５時間攪拌した。

４−ブロモブチロニトリル（７，３ｒｄ　）を加えそし
て懸濁液を１７時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ
入れそして酢酸エチルによって抽出した。

抽出物を水で洗い、乾かしそして溶剤を除くと４−（６
−ジメチルアミノフェノキシ）ブチロニトリルを生じた
。

実施例４０ 水素化リチウムアルミニウム（５９）ｋ乾燥テトラヒド
ロフラン（２００ｍ／）中のメチル６−ビペリジノカー
ボニルペンゾエート（１２，９、！１’　）の攪拌溶液
に窒素下で少し宛加えそして混合物を３時間還流しなが
ら攪拌した。窒素下で冷却しながら水な滴下して７１０
えて過剰の還元剤を分解した。

反応混合物を珪藻±（セライトの商品名で販売される）
を通して濾過しこれを水および酢酸エチルで洗いそして
有機層を分離した。水性層を酢酸エチルで洗った。合体
した抽出物を水で洗い、乾かしそして蒸発させてろ一ピ
ペリジノメチルベンジルアルコールを与えた。

無水ジクロルメタン（＜５Ｏｔｄ）中の上記のアルコー
ル（２，０５ｇ）’ｒ無水ジクロルメタン（１〇−）中
の塩化チオニル（３，３ｍ）の溶液によって処理しそし
て２，５時間加熱還流させた。生成物を真空中で蒸発さ
せると油を与えこれを無水テトラヒドロフランから結晶
させると無色の結晶の３−ピペリジノメチルペンジルク
ロライド塩酸塩（融点１５６−１６０°Ｃ）を与えた。

上記でつくったベンジルクロライド塩酸塩（１，７３ｇ
）とチオ尿素（［１，５ｇ）の無水エタノール（１４ｍ
Ｊ）中の混合物を１６時間還流沸騰させた。反応混合物
を冷却しそｌ−て結晶させると２−（３−ピペリジノ−
メチルペンジル）インチオ尿素２塩酸塩がクリム状固本
として生じた（融点２２４−２２６°Ｃ） 水（７−）とエタノール（５−）の混合物中の上記のイ
ンチオ尿素（１，２，９）と６−クロロプロビオニトリ
ル（０，４ｍ／　）の攪拌溶液を０−５°Ｃで２．５Ｎ
の水酸化す）　ＩＪウム（５，３−）で処理した。

反応混合物を０−５°Ｃでさらに１時間攪拌しそして２
０℃に温ためた。反応混合物を酢酸エチルで抽出しそし
て抽出物な水で洗い、乾かしそして蒸発させてろ−（３
−ピペリジノメチルペンジルチオ）ゾロビオニトリルを
油として与えた。

実施Ｆ！ＡＵ４１ 無水ジメチルホルムアミ）’（４ｍ／）中の３−一ペリ
ジノーメチルチオフェノール（０，３６ｇ）ノ攪拌懸濁
液を無水炭酸カリウム（０，５ｇ）によって処理しそし
て６０分間攪拌した。次に４−ブロモブチロニトリル（
０，１８ｍＪ）をジメチルホルムアミド（１−）と共に
反応混合物に加えそして生じた懸濁液を室温において４
８時間攪拌した。生じた生成物を５容量の水中に注ぎ入
れそして酢酸エチルで抽出した；抽出物を水で洗い、乾
かしそして蒸発させて４−（３−ピペリジノメチルフェ
ニルチオ）ブチロニトリルを橙赤色油として与えた。

実施列４２ 実施例１７中に記載したのと類似の方法でＮ−３−ヒド
ロキシベンジルぎベリジンおよびエチル４−プロモゾチ
レートからエチル４−（３−ピペリジノメチルフェノキ
シ）ブチレート（沸点１９〇−２００°Ｃ／　０．００
５ｍｍ　Ｈｇ　）をつくツタ。生じたエステル（２１，
４ｇ）を次いで水酸化カリウム（３，６，！９’）、水
（２１０ｍ／）および工業用メチル変性エタノール（２
１０ｍ）と共に３０分間加熱還流して７１０水分解した
。次に５Ｎ塩酸（１３，７ｍｊ）を加えそして溶剤を真
空下で蒸発除去した。残渣をトルエンでそして次にエタ
ノールで共ｓ蒸留によって乾燥させた。残渣をエタノー
ル（４２０ｔｄ）によって蒸解した。エタノール性液を
濾過しそして濾液から溶剤を除くと黄色油を与えこれは
メタノールとエーテルの混合物から４−（３−ピペリジ
ノメチルフェノキシ）−酪酸（融点７３−７７’Ｃ）を
晶出した。

実施例４３ 実施例１７中に記載するようにしてつくった４−（３−
１：ペリジノメチルフェノキシ）ブチロニトリル（０，
９ｇ）のエタノール（５−）とジオキサン（５−）の混
合物中の水冷溶液な塩化水素がスによって飽和した。混
合物を１６時間放置する間Ｉ／Ｃ温度は環境温度まで上
った。次いで溶剤を蒸Ｒ［よって除去するとエチル４−
（３−ピペリジノメチルフェノキシ）ブチルイミデート
の塩酸塩が無色の油として生じた。イミデート塩を実施
例８に記載したようにしてつくった４−メチルカーバモ
イルメチルー〇−フェニレンジアミン（０，６ｇ）およ
びエタノール（３８ｍＡ）と混合しそしてその混合物を
４Ｔ時間加熱還流させた。溶剤を真空蒸発させセして残
渣を水に浴かした。水性溶液を酢酸エチルによって洗い
そして次にアンモニア水（比重０．８８０）を加えてア
ルカリ性にした。

溶液を酢酸エチルによって抽出しそして抽出物を洗いそ
して乾かした。酢酸エチルを部分的に除去すると５−メ
チルカーバモイルメチル−２−［３−（３−ピペリジノ
メチルフェノキシ）プロピル〕ベンツイミダゾール（融
点１１１−１１５°Ｃ）が無色結晶として晶出した。〔
式Ｉ％に＝−（０Ｈ２）・０゜Ｊは水素である、Ｒ１−
メチル、Ｒ２＝Ｈ％ＮＲ３Ｒ４＝ピペリジノ、ｍ＝１、
そしてｐ＝１〕。

実施例４３中に記載したのと類似の方法に、；：って第
■表中に掲げた式■の化合物をつくった。Ａ欄は使用し
た式■のジアミンの調製が見出だせる実施例を与えそし
てＢ欄は使用した式ｍ（Ｚ＝Ｃ！Ｎ）のシアノ化合物の
調製を見出すことができる丈施例を与える。

へ　　　−Ｆ　　　−−で 日　　　−−−−− １−）　　　　１）　川　　　川　　１）　用謬 ｍ　　の　　−寸　　旧　　Ｏ 豐（イ）（イ）へ寸 ■　　ω　　の　　の　　ω　　の 実施例４９ 実施例４３中に記載したのと類似の方法で実施例１８の
生成物および実施例１中に記載したよう圧してつくった
ジアミンから２−（：３−（３−ピロリジン−１−イル
メチルフェノキシ）−ソロピル）−５−ピロリジン−１
−イルカ−ボニルメチルベンツイミダ１！−ルをつくっ
た。酢酸エチル（３３＋ｄ）中のベース（０，［）０３
２モル）の溶液を酢酸エチル（２１５ｍｊ）中のしく＋
）−酒石酸水和物（０，５４ｇ）の濾過溶液に加えた。

沈澱な生じたのでこれを濾別して酢酸エチルおよび石油
エーテル（沸点４０−６０°Ｇ）によって洗うと２−〔
３−（３−ｔ？ピロリジン１−イルメチルフェノキシ）
−ゾロピル）−５−ピロリジン−１−イルカ−ボニルメ
チルベンツイミダプールＬ（→−セスキ酒石酸塩（融点
８８−９２°Ｃ）を与えた。この生成物は分析によって
１モルの酢酸エチルを含むことを示した。〔式Ｉ　％Ｋ
　＝　（ＯＨ２）３・Ｏ、Ｊ＝水素、ＮＲＩＲ２＝ピロ
リジン−１−イル、ＮＲ３Ｒ，＝ピロリジンー１−イル
、ｍ　＝　１およびｐ＝１〕。

実施例５０−８０ 実施例４９に記載するようにして第Ｖ表中に掲げた弐Ｘ
ＩＶ の酒石酸塩を得た。Ａ欄は使用したジアミンの調製が見
出だせる実施例を与え、Ｂ欄は使用した弐ｍ（Ｚ＝ｃＮ
）のシアン化合物の調製が見出だせる実施例を与える。

多くの塩は溶媒化合物として得られそしてＮＶ表中ｙ欄
は分析によって存在する酢酸エチルのモル数を与えそし
て２欄は存在する水のモル数を与える。実施例４９中に
記載されろ方法からの変化は下記の註によって確認され
る。

（１）塩は２−プロパツールから結晶した。生成物は０
．２５モルの２−プロパツールを會む。

（２）塩は２−プロパツールから結晶した。生成物は１
モルの２−プロパツールを含む。

（３）塩は２−プロパツールから結晶した。生成物は０
．５モルの２−プロパツールを含む。

（Ｉ２）塩は工業用メチル変性エタノールと酢酸エチル
との混合物から結晶した。生成物は０．２５モルのエタ
ノールを會む。

下記の註も第７表に対して適用しそして観測した生成物
の融点に関するものである。

（４）５８°Ｃで崩壊し次いで１５０℃で分解な伴なっ
て溶融した。

（５）６３°Ｃで崩壊し次いで１５９°Ｃで分解を伴な
って溶融した。

（６１６２−６７°Ｃで溶融し次いで再度固化しそして
１３）−１３６℃で分解を伴なって溶融した。

（７１５８，５°Ｃで崩壊し次いで７６−７８℃におい
て溶融し１６５°Ｃにおいて発泡。

（８）軟化しそして７５°Ｃ以上の温度で収縮した。

（９）　　軟化しそして６８°Ｃにおいて収縮し次いで
徐徐に分解する。

（１０）　　軟化しそして７３℃において収縮し次いで
徐徐に分解する。

［１１１軟化しそして７５°Ｃにおいて収縮し次いで除
徐に分解する。

（１３）７８−８３℃において崩壊し次いで１４５°Ｃ
において分解を伴なって溶融した。

＃：ｉ　！　西　目 Ｃ 叩　（イ）　　　　り 凶　　　　　　　　　　　　　　ＯＣＴ−０＝　　−へ
　　あ ０■ｌ’ｂｒｓの １つ　　い　　ｌ”−００％ −の％ＯＩＳ＋−。

ｈ　　　　　　　ＯＬｎ　　　の トへ−Ｆ　　でで 自　　−−−−で　　−− ｑ　　（イ）　　（イ）　　哨　　梢　　（イ）　　（
イ）　　梢目　　Ｆ　　　ｒ　　　ｒ　　　Ｆ　　−−
−恣 〉 賊　　　　　　　　＼　　　　　　　　余歳　　Ｑ　余
　余　金　余　東 ！　　ヤ　　ヤ　　ヤ　　ヤ　　！　　！コ）；２コ２
コ ロロロロロｌｌｌ１１ シ　シ　ＱｌＪ　　シ　シ　シ　シ ＜　Ｆｒ　ｒ　ｒ　ｒ　ｒ　？ 一〇−へ（イ）寸Ｌｌ’）−０ 目Ｌｎの的の旧旧旧 −１−′−１ ＯＦ　　へ　　−−Ｆ　　− 蛸　　梢　　梢　　（イ）　　（イ）　　　　　　唖　
　（イ）歳　　　　　　　　　　　へ の ！ −で　セ　−　−へ　さ 柑　亜　里　＝ Ｃｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＬＩ”１７
　７　　岨　　　　　　　　ＬＯ轡 リ　の　　　　　　　　　　プ　　　　巳　−寸＋Ｏ℃
で℃−へべ　旧 −のへ　ト℃ ＞　　　Ｃｍ　　　Ｃｉ　　　ＯＣＤ　　　　　　でＣ
ｉ島　　−−−−で　　　　　　−− ｃ３　　　（イ）　　（イ）　　（イ）　　（イ）　　
　　　　（イ）　　　　　　梢　　（イ）目　　　へ　
　ＣＮ　　　−マ１　　　　　　　で時　　　　　　　
−〒１国 旨 Ｈｑ　　ＬｒＩ％Ｏｈ　　　　　の　　　　ｃｈ。

国　　Ｃ−Ｃ℃　　−０ＣＣｈ ｏ　　　　　　　　　　　　０　　０　　　Ｃ’Ｊ　　
　０　　０（イ）梢（イ）哨１０寸哨（イ）（イ）ｍＮ
） で　　−−−−−−で　　−−■ 実施例８１ 実施列４９中に記載したのと類似の方法で実施例４１の
生成物および実施例８中に記載するようにしてつくった
ジアミンから５−メチルカーバモイルメチル−２−［３
−（３−ピペリジノ−メチルフェニルチオ）プロピル〕
ペンツイミダｆ−ル（１，（Ｓ　）　Ｌ（＋）−酒石酸
塩（融点８４°Ｃ（分解））をつくった。生成物は１モ
ルの酢酸エチルおよび１モルの水を含んだ。

実施例８２ 実施例４９中に記載したのと類似の方法で実施例３５の
生成物および実施例８に記載するようにしてつくったジ
アミンから５−メチルカーバモイルメチル−２−４３−
（４−ニトロ−６−ピペリジノメチルフェノキシ）プロ
ピル〕ベンツイミダゾールＬ（＋）−酒石酸塩〔融点７
０−７５°Ｃで崩壊次いで１３０°Ｃ′″Ｃ：浴融（分
解）〕なつくつた。

実施例８３ ソー−−−−一− 実施例４９中に記載したのと類似の方法で実施例３６の
生成物および実施例８中に記載するようにしてつくった
ジアミンから２−［３−（４−クロロ−６−ピペリジノ
メチルフェノキシ）７″口ビル］−５−メチルカーパモ
イルメチルベンツィミダ・戸−ルＬ（＋）−七スキ酒石
酸塩〔融点７４°Ｃで収縮し次いで１１６°で溶融（分
解）した〕をつくった。

１０制例］Ｌ渠 実施例４９に記載するのと類似の方法で実施例３７の生
成物および実施例８ＶＣ記載するようにしてつくったジ
アミンから２−ｒ：３−（２−クロロ−３−ピペリジノ
メチルフェノキシ）−プロピル〕−５−メチルカーバモ
イルメチルベンツイミダデ−ル１．７　Ｌ（＋）−酒石
ｔ［（８点７８−８３９Ｃ）をつくった。

災−１獅」−町 実施列４９に記載するようにしてつくった２−［３−（
３−ピロリジン−１−イルメチルフェノキシ）プロピル
］　−５（６）−テトラメチレンーカーバモイルメチル
ベンツイミダデール（０，５４ｙ）をエタノールの最少
容量中に溶かしそしてエタノール中のくえん酸１水塩（
０，２５ｇ）の溶液を加えた。溶液を濾過しセして濾液
の容量を蒸発によって減じた。アセトンを加えると２−
［３−（３−ビロリジン−１−イルメチルフェノキシ）
フロビル］−５−ピロリジンー１−イルカー〆ニルーメ
チルベンツイミダ・戸−ル（１，９）＜えん酸塩（融点
６８°Ｃ）を与えた。〔式ＩＥ＝（ＣＨ２）３・０５Ｊ
＝水素、ＮＲＩＲ２＝ピロリジン−１−イル；ＮＲ３Ｒ
，＝ピロリジンー１−イＡ／　；　ｍ　＝　１およびｐ
＝１〕生成物は０６５モルのアセトンを含んでいた。

実施例８６ 実施例４９の生成物を水に溶かしそして溶液なアンモニ
ア水浴液（比重０．８８０　）によって塩基性にした。

得られた溶液を酢酸エチルで抽出しそして抽出物を水で
洗いそして乾かした。蒸発によって溶剤を除くと褐色油
を生じこれを静置すると結晶した。エーテルによって砕
くと２−〔ろ−（６−ビロリジンー１−イルメチルフェ
ノキシ）プロピル〕−５−ピロリジンー１−イルカーボ
ニルメチルベンツイミダ１戸−ル（融点１３６−１３８
℃）な与えた。〔式■、Ｅ　＝　（ＯＨ２）・Ｏ，、Ｔ
＝水素、ＮＲ１Ｒ２−ピロリジン−１−イル；　ＮＲ３
Ｒ４＝ピロリジン−１−イル：ｍ＝１およびｐ＝１〕。

実施例８７ エチルろ、４−ジアミノベンデエー）　（０，９ｇ）、
実施列４２中に記載するようにしてつくった４−（３−
ピペリジノメチルフェノキシ）−酪ｅ（２，１ｇ）およ
び４Ｎ塩酸（６−）の混合物４９０分間攪拌しなから７
１０熱還流させた。さらに別の酪酸（２，１，９）およ
び４Ｎ塩酸（６ｍｌ　）を９口えそして混合物を９０分
間加熱還流させた。反応混合物な冷却しそして水（１０
容量）中に注入した。

アンモニア水（比重０．８８０）を９口えて溶液をアル
カリ性にして混合物を酢酸エチルで抽出した。

抽出物を水で洗い、乾かしそして溶剤を除くと残渣を与
えたのでこれをシリカデル板上で調！Ｊ！＋−クロマト
グラフィーによりジクロルメタンとメタノールの１：１
混合物を用いて精製して５−エトキシカーボニル−２４
３−（Ｓ−ビペリジノメチルフエノキシ）プロピル〕ペ
ンツイミダ１戸−ルな油として与えた。

上目己のようにしてつくったエステル（０，８ｇ）の工
業用メチル変性エタノール（’１５ｍｇ）および５Ｎ水
酸化ナトリウム溶液（１−）中の溶液を７時間加熱還流
させた。反応混合物シ冷却し、水で（１０容量）希釈し
そして氷酢酸を加えて中和した。水性溶液を酢酸で洗い
そして水を減圧で蒸発除去して５−カーボキシ−２−（
３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピル〕−
ベンツイミダゾールを与えた。

上記のようにしてつくった酸（０，９１ｇ、）のジクロ
ロメタン（５０ｍ）中の攪拌懸濁液に塩化チオニル（０
，５ｍＪ　）を、そして次に２滴のジメチルホルムアミ
ドを加えた。この混合物を環境温度で１時間攪拌した後
さらに塩化チオニル（１−）な加えそして環境温度にお
いて２４時間攪拌を続けた。溶剤および過剰の薬品を蒸
発によって除きそしてエタノール中のジメチルアミンの
３３％Ｃｗ／ｖ）溶液（５０ｍＪ）を残渣に加えた。得
られた溶液を環境温度に１６時間保った。溶剤を蒸発に
よって除去すると残査を与えたのでこれを水に溶かした
。

アルカリ性になるまでアンモニア水溶液（比重０．８　
Ｂ　Ｏ）を加えろと油を分離したのでこれを酢酸エチル
中に抽出した。酢酸エチル溶液を水で抗論、乾かしそし
て溶剤を除去すると泡状物を生じこれをさらに加えた酢
酸エチル中に浴かした。その結果生じた溶液を酢酸エチ
ルＣ６８ｍ１＞中のＬ（＋）−酒石酸水和物（０，１７
１，９）の溶液に加えると５−ジメチルカーバモイル−
２−［３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピ
ル〕ペンツイミダゾール（１，６）Ｌ（＋）酒石酸塩を
生じた、これは６３−６＜ＳｏＣにおいて崩壊しそして
１１６℃以上の温度において発泡を伴なって分解した。

〔式■、Ｅ＝−（ＯＨ２）・０、Ｊ−氷菓、Ｒ１および
Ｒ２＝　Ｍｅ　；　ＮＲ３Ｒ４−ピペリジノ；ｍ＝０お
よびｐ＝１〕。

実施例８８−９５ 下表■中に掲げた実施例４３の生成物の塩を酢　　　　
。

酸エチル中の実施列４３の生成物を適切な酸によって処
理してつくった。第４表中生成物中に存在する酢酸エチ
ルのモル数はＸ欄中にそして水のモル数はｙ欄中に与え
られる。

第■表 実施例　　　塩　　　　　　　　ｘｙ　　　　融　点８
９　　（１，３）塩酸塩　　　　０．２５　　０．５　
　８６−９０°Ｃ（分解）９〇　　二硝酸塩　　　　　
　０．５　　０．５　　吸湿性固体融点は測定しなか った ９１　　（１，５）こはく酸塩　　０．５　　０．９　
　４５°Ｃで軟化し９２　〈えん酸塩　　　　　　　　
　　１，０　　７８°Ｃで軟化１１５°Ｃで溶融 ９３　　（１，５）フマール酸塩　　　　　　０．６　
　６５°Ｃで軟化１００℃で溶融 ９４（０，９）シゆう酸塩　　　　　　０．７５　６８
°Ｇで収縮９５°Ｇで溶融 ９５　ジ−バラ−トルイル酒石　　　　　０．５　　１
１６−１２０°Ｃ酸塩 実施例４６から８７までの化合物の治療上の活性を以下
の試験において立証するニー １）６４°Ｃにおけるタイロード（Ｔ７ｒＯｄｅ）溶液
を含みそして９５％酸素および５チ二酸化炭素を泡で吹
き込む１５−の臓器浴（ｏｒｇａｎ　ｂａｔｈ）中に据
付けた単離したモルモットの心房の調製物（ｐｒθｐａ
ｒａｔｉｏｎ　）の自然の収縮度数を連続的に記録する
ことによってヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤の活性を測
定した。ヒスタミンの漸増量（０，２５から１２８μＭ
まで）を逐次臓器浴に加え、前の濃度に対する一定の応
答に達したときに連続的量な導入した。計数的ロジック
系（ｄｉｇｉｔａｌ　ｌｏｇｉｃ６ｙｓｔｅｍ）　［バ
リー（ｐａｒｒｙ）　Ｍ、およびウッド（ＷＯｏａ）、
ＲｌＧ（１９７８）プリテイツシュジャナルオブ　ファ
ーマコロジー（Ｂｒｉｔ、　、Ｔ、　Ｐｈａｒ　−ｍａ
ｅＯｌ。）、６４．４７４頁〕を使用して臓器浴中のヒ
スタミンの各濃度における一定の心房収縮速度を測定し
た。試験中の化合物の不在中のヒスタミンによる自然速
度を越えて心臓が刺激されつる最高速度を１００％とし
て表現した。心房調製物周囲の液を入れ替えそして調製
物を当初の収縮度数を回復する捷でそのま＼にした。試
験化合物を臓器浴に加え、そして少なくとも５分間待っ
た後、さらにヒスタミンに対する【Ｃ答曲線を得て試験
化金物の存在における最高速度を与えた。各濃度の薬剤
は少なくとも２つの別個の調製物に対して試験した。臓
器浴中の濃度で１０μＭｌたけそれ以下において最大速
度に減少を引き起こす化合物はヒスタミンＨ２−受容体
拮抗剤活性な証するものと考えられる。実施例４３から
８７１での中に記載される式■の化合物は総て臓器浴中
の試験化合物の濃度が１μＭまたはそれ以下である場合
に最高速度の減少な与えた。

２）弐■の化合物の胃酸分泌に及ぼす効果を迷走神経支
配を除去した胃袋の犬について測った。−晩の断食後ヒ
スタミンニ燐酸塩を６μｇ、１（９−１，分−１の割合
で静脈内に注ぎ込んで各犬に胃散分泌のかなり多い刺激
を生じさせた。１５分間隔で胃液の試料を集めた。容量
を測りそして＃濃度な満足にに工って決定した。連続的
に１５分間隔で３回測定して胃散の発生が一定であった
ときに試験中の■の化合物を経口的に投与した。１５分
間隔の胃液の捕集をさらに４時間続けた。各化合物は６
投与水準まで２ないし４匹の犬において試験した。

各投与水準において１５分間隔に亘る酸分泌の最大低下
を測定しそしてこの試験においてもしも胃酸の分泌が１
０■／ｋｇ″またけそれ以下の経口処方において抑制さ
れた場合はその化合物は活性であると考えられた。

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I （式中のＲ＿１およびＲ＿２は同一または異なつていて
   よく、そして水素、Ｃ＿１からＣ＿３までのアルキル基
   であるかまたはＲ＿１およびＲ＿２はそれらが結合する
   窒素と共に場合によつては置換される複素環式環を形成
   し；Ｒ＿３およびＲ＿４は同一または異つていてよく、
   水素、Ｃ＿１からＣ＿３までのアルキルまたは場合によ
   つては置換されるＣ＿３からＣ＿６までのシクロアルキ
   ル基であるか、またはＲ＿３およびＲ＿４はそれらが結
   合する窒素と共に場合によつては置換される複素環式環
   を形成し； Ｅは酸素または硫黄原子に接続しまたはそれらによつて
   中断されるアルキレン基であり； Ｊは水素または置換基であり； ｍは０、１または２であり；ｐは０．１まは２である）
   ； およびそれらの薬学的に受容できる酸付加物塩類。
2. （２）Ｅが酸素または硫黄原子に接続するＣ＿３からＣ
   ＿５までのアルキレン基または硫黄原子によつて中断さ
   れるＣ＿３からＣ＿５までのアルキレン基を表わす特許
   請求の範囲第（１）項に記載の化合物。
3. （３）Ｅが（ＣＨ＿２）＿ｎＯ（但しｎは３、４または
   ５である）である特許請求の範囲第（２）項に記載の化
   合物。
4. （４）Ｊが水素、クロロまたはニトロである特許請求の
   範囲第（１）−（３）項の何れかの１項に記載の化合物
   。
5. （５）Ｅが（ＣＨ＿２）＿ｍＯ（但しｎは３または４で
   ある）を表わしそしてＪが水素を表わす特許請求の範囲
   第（１）項に記載の化合物。
6. （６）ＮＲ＿１Ｒ＿２がアミノ、メチルアミノ、ジメチ
   ルアミノ、イソプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、
   ジエチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリ
   ノ、メチルピロリジニル、メチルピペラジニル、または
   アゼチジニルである特許請求の範囲第（１）−（５）項
   の何れかの１項に記載の化合物。
7. （７）ＮＲ＿１Ｒ＿２がアミノ、メチルアミノ、ジメチ
   ルアミノ、ピペリジノ、またはピロリジニルである特許
   請求の範囲第（１）−（６）項の何れかの１項に記載の
   化合物。
8. （８）ＮＲ＿３Ｒ＿４がメチルアミノ、ジメチルアミノ
   、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、プロピルアミ
   ノ、ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ
   、テトラヒドロピリジル、モルホリノ、メチルピロリジ
   ニル、メチルピペリジノ、ヒドロキシピペリジノ、シク
   ロヘキシルアミノ、またはシクロプロピルアミノである
   特許請求の範囲第（１）−（７）項の何れかの１項に記
   載の化合物。
9. （９）ＮＲ＿３Ｒ＿４がジメチルアミノ、プロピルアミ
   ノ、ピペリジノ、またはピロリジニルである特許請求の
   範囲第（１）−（８）項の何れかの１項に記載の化合物
   。
10. （１０）５−メチルカーバモイルメチル−２−〔３−（
    ３−ピペリジノメチル−フェノキシ）プロピル〕ベンツ
    イミダゾール又はその薬学的に受容できる酸付加物塩類
    。
11. （１１）治療上有効量の式 I の化合物を薬学的に受容
    できる希釈剤または担体と共に含む薬剤組成物。
12. （１２）ヒスタミンＨ＿２−受容体拮抗剤として使用す
    るための式 I の化合物。
13. （１３）胃酸によつて引き起こされまたは悪化される消
    化性潰瘍またはその他の疾患の処置に用いるための式
    I の化合物。
14. （１４）式IIのジアミン ▲数式、化学式、表等があります▼　II （式中のＹは式−ＮＲ＿１Ｒ＿２の基でありそしてＲ＿
    １、Ｒ＿２およびｍは特許請求の範囲第（１）項中に定
    義する通りである）と式IIIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼　III 〔式中のＪ、Ｅ、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびｐは特許請求の
    範囲第（１）項中に定義する通りでありそしてｚは（ａ
    ）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼　IV （但しＡは酸素原子でありそしてＲ＿５は場合によつて
    は置換されるアルキル基である）のイミデート基または
    その塩、（ｂ）シアノ基、（ｃ）式−ＣＯＯＨのカルボ
    ン酸基、（ｄ）カルボン酸ハライド基、（ｅ）カルボン
    酸エステル基、（ｆ）カルボン酸アミド基、（ｇ）ホル
    ミル基、（ｈ）アセタール基、（ｉ）アミジン基、置換
    アミジン基またはその塩、（ｊ）イミドイル　ハライド
    基、（ｋ）式IVのチオイミデート基（式中Ａは硫黄原子
    でありそしてＲ＿５は上に定義する通りである）又はそ
    の塩または（ｌ）オルソエステル基である〕との反応を
    含む式 I の化合物を製造する方法。
15. （１５）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼　Ｖ 〔式中のＹはＯＨ基または式ＯＲ＿９基（但しＲ＿９は
    場合によつては置換されるアルキル基である）でありそ
    してＥ、Ｊ、Ｒ＿３、Ｒ＿４、ｍおよびｐは特許請求の
    範囲第（１）項に定義する通りである〕の化合物の式
    I の化合物への転化を含む式 I の化合物の製造方法。
16. （１６）式VII ▲数式、化学式、表等があります▼　VII （式中のＸはＡ表中に与えられた意味を有し、Ｙは式Ｎ
    Ｒ＿１Ｒ＿２の基でありそしてＥ、Ｊ、Ｒ＿１、Ｒ＿２
    、Ｒ＿３、Ｒ＿４、ｍおよびｐは特許請求の範囲第（１
    ）項中に定義する通りである）の化合物の還元的環化を
    含む式 I の化合物の製造方法。
17. （１７）式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼　VIII （式中のＹは式ＮＲ＿１Ｒ＿２の基でありそしてＥ、Ｊ
    、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、ｍおよびｐは特許
    請求の範囲第（１）項中に定義する通りである）の化合
    物のニトロ基の還元および酸化的環化を含む式 I の化
    合物の製造方法。
18. （１８）式IX ▲数式、化学式、表等があります▼　IX （式中のＹは式−ＮＲ＿１Ｒ＿２の基であり、Ｗは式−
    ＮＨ＿２の基でありそしてＥ、Ｊ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ
    ＿３、Ｒ＿４、ｍおよびｐは特許請求の範囲第（１）項
    中に定義する通りである）の化合物の環化を含む式 I
    の化合物の製造方法。
19. （１９）式II ▲数式、化学式、表等があります▼　II 〔式中のＹはＮＲ＿１Ｒ＿２（但しＲ＿１およびＲ＿２
    は同一または異なることが可能であり、そして水素、Ｃ
    ＿１からＣ＿３までのアルキル基であるかまたはＲ＿１
    およびＲ＿２はそれらが結合する窒素と共に場合によつ
    ては置換される複素環式環を形成する）であり；そして
    ｍは０、１または２である、但し条件としてｍが０であ
    る場合はＹはＮＨ＿２ではない〕の化合物。
20. （２０）４−メチルカーバモイルメチル−０−フェニレ
    ンジアミン。
21. （２１）式III ▲数式、化学式、表等があります▼　III 〔式中のＥは酸素または硫黄原子に接続しまたはそれら
    によつて中断されるアルキレン基であり；Ｊは水素また
    は置換基であり；Ｒ＿３およびＲ＿４は同一または異な
    ることが可能であり、そして水素、Ｃ＿１からＣ＿３ま
    でのアルキルまたは場合によつては置換されるＣ＿３か
    らＣ＿６までのシクロアルキル基であるか、またはＲ＿
    ３およびＲ＿４はそれらが結合する窒素と共に場合によ
    つては置換される複素環式環を形成し；ｐは０、１また
    は２であり；そしてＺは式IV ▲数式、化学式、表等があります▼　IV （但しＡは酸素原子でありそしてＲ＿５は場合によつて
    は置換されるＣ＿１からＣ＿４までのアルキル基または
    その塩である）のイミデート基である〕の化合物。
22. （２２）式VI ▲数式、化学式、表等があります▼　VI 〔式中のＹは式−ＮＲ＿１Ｒ＿２の基（但しＲ＿１およ
    びＲ＿２は同一または異なることが可能であり、そして
    水素、Ｃ＿１からＣ＿３までのアルキル基であるかまた
    はＲ＿１およびＲ＿２はそれらが結合する窒素と共に場
    合によつては置換される複素環式環を形成する）であり
    ；そしてｍは０、１または２である〕 の化合物。
23. （２３）４−メチルカーバモイルメチル−２−ニトロア
    ニリン。