JP3647051B2 - イミダゾール化合物、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents
イミダゾール化合物、その製造方法及びその使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3647051B2 JP3647051B2 JP06568893A JP6568893A JP3647051B2 JP 3647051 B2 JP3647051 B2 JP 3647051B2 JP 06568893 A JP06568893 A JP 06568893A JP 6568893 A JP6568893 A JP 6568893A JP 3647051 B2 JP3647051 B2 JP 3647051B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- phenyl
- benzimidazole
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Polymerization Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【産業上の利用分野】
本発明は治療上有効な化合物及びその使用方法並びにこの化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明の化合物はカルシウムチャンネル遮断剤として価値ある活性を有し、これによってこの化合物はたとえば無酸素症、虚血、精神病、てんかん、パーキンソン症候群、うつ病及び片頭痛の治療に有用である。
【0002】
【従来の技術】
脳中のカルシウム蓄積(カルシウム過負荷)が無酸素、虚血、片頭痛及び脳の他の過剰活動、たとえば、てんかんけいれんの期間の後に現れることは公知である。中枢神経系(CNS)の細胞中の制御されていない高いカルシウム濃度は上記疾病に関連するほとんどの変性的変化を生じることが知られている。したがって脳細胞のカルシウムチャンネルを遮断することができる化合物は無酸素症、虚血、片頭痛、てんかんの治療にかつ上記疾病に関連する変性変化(degenerativechanges)の予防に有用である。
【0003】
CNS中でいわゆるL- タイプカルシウムチャンネルを遮断する化合物は、CNS中でカルシウム吸収を直接的に遮断することによって上記障害を治療するのに有用である。
【0004】
更に、カルシウムチャンネルのいわゆるN- およびP- タイプは、神経伝達物質遊離の調節に関係することは知られている。カルシウムチャンネルのN- 及び(又は)P- タイプを遮断する化合物は、上記の様に脳の過剰活動期間の後、この様な過剰活動の後にみられる増加する神経伝達物質遊離、及びCNSのこの様な過剰活動の後に特に神経毒性が増加された神経伝達物質、グルタマートの遊離を阻害して、CNS中のカルシウム過負荷を、間接的に及び極めて有効に防止する。更に、カルシウムチャンネルのN- 及び(又は)P- タイプの遮断剤は、問題となる化合物の選択性により種々の他の神経伝達物質、たとえばアスパラート、GABA、グリシン、ドーパミン、セロトニン及びノルアドレナリンの遊離を阻害する。
【0005】
したがってカルシウムチャンネルのN- 及び(又は)P- タイプの遮断剤は、精神病、パーキンソン症候群、うつ病、てんかん及び他のけいれん障害の治療に有用である。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、L- タイプ及び(又は)N- タイプ及び(又は)P- タイプカルシウムチャンネル及び(又は)他のタイプのカルシウムチャンネルを遮断することができる化合物を提供することである。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明は特に次の事項の単独で又は組合せてから成る。
式
【0008】
【化6】
【0009】
(式中、XはC又はNであり、
YはCであり、
R11は水素、ヒドロキシ又はアルコキシであり、
R12及びR13は相互に独立して水素、ハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、スルフアモイル、ピピリジル、ピロリジニル、アシル、CO2 H、CO2-アルキル、CO- アミノ、NH- CO- アルキル;ハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルスルホニル;ハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルオキシ;ハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルアミノ;あるいはハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フエノキシ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、スルフアモイル、ピピリジニ、ピロリジニル、CO2 H、CO2-アルキル、CO- アミノ、又はNH- CO- アルキルによって1又は多数回置換されていてよいアリール基であり、
R4,R5,R6 及びR7 は相互に独立して水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、CN、CF3 、COOH、COO- アルキル、アルキル、アシル、アルコキシ、-(CH2)n - OH(式中nは0,1,2又は3である。)、-(CH2)m - O- アルキル(式中mは0,1,2又は3である。)、-(CH2)o - O- アシル(式中oは0,1,2又は3である。)であり、
但し、XがNである場合、R4 は存在しない。)
の化合物から選択された化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩を、ヒトを含めた生きている動物体の中枢神経系のカルシウムチャネルの部分的又は完全な遮断用薬剤を製造するために使用する方法、
及び中枢神経系のカルシウムチャネルの部分的又は完全な遮断に係わる疾病は発作、無酸素症、虚血、片頭痛、精神病、パーキンソン症候群、うつ病、てんかん又は他のけいれん性疾患である、上記の方法、
及び中枢神経系のカルシウムチャネルの部分的又は完全な遮断に係わる疾病は発作、無酸素症、虚血、片頭痛、精神病、パーキンソン症候群、うつ病、てんかん又は他のけいれん性疾患に関連する変性変化である、上記の方法、
及び含有される化合物は、
1- 〔3-(3- アミノフエニル)-フエニル〕 -5- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
1-(3- フエニルフエニル)-5- アミノ- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(3- アミノ -2- ピリジル)-フエニル〕 -5- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(2- アミノフエニル)-フエニル〕 -5- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(4- メチルフエニル)-フエニル〕 -ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(3- アミノフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(3- メトキシフエニル)-フエニル〕 -5- アミノ- ベンズイミダゾール、
3- 〔(3- ピリジル) フエニル〕- イミダゾ〔5,4- b〕ピリジン、
1- 〔3-(1- イミダゾリル)-フエニル〕 -5- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
1-(3- フエニルフエニル)-5- メトキシ- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(3- クロルフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(3- トリフルオロメチル- フエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
又はその薬学的に許容し得る付加塩を含有する、上述の方法、
上記化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩は薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と一緒に存在する薬学的調製物の形にある、上述の方法、
上述の化合物の治療上有効量を必要とする、ヒトを含めた生きている動物体に投与することから成る、発作、無酸素症、虚血、偏頭痛、精神病、パーキンソン症候群、てんかん又は他のけいれん性疾患と関連する変性変化を予防する方法、
また式
【0010】
【化7】
【0011】
(式中、XはC又はNであり、
YはCであり、
R11は水素、ヒドロキシ又はC−アルコキシであり、
R12又はR13のうちの1つは水素、ハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、スルフアモイル、ピピリジル、ピロリジニル、アシル、CO2 H、CO2-アルキル、CO- アミノ、NH- CO- アルキル;
R12又はR13のうちの他方はハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルスルホニル;ハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルオキシ;ハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルアミノ;あるいはハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フエノキシ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、スルフアモイル、ピピリジル、ピロリジニル、CO2 H、CO2-アルキル、CO- アミノ、又はNH- CO- アルキルによって1又は多数回置換されていてよいアリール基であり、
R4,R5,R6 及びR7 は相互に独立して水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、CN、CF3 、COOH、COO- アルキル、アルキル、アシル、アルコキシ、-(CH2)n - OH(式中nは0,1,2又は3である。)、-(CH2)m - O- アルキル(式中mは0,1,2又は3である。)、-(CH2)o - O- アシル(式中oは0,1,2又は3である。)であり、
但し、XはCであり、R11, R13, R4,R5,R6 及びR7 は夫々水素である場合、R12はフエニルと異なり、
XがNである場合、R4 は存在しない。)
なる化合物又はその薬学的許容し得る付加塩、
上述の化合物は
1- 〔3-(3- アミノフエニル)-フエニル〕 -5- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
1-(3- フエニルフエニル)-5- アミノ- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(3- アミノ -2- ピリジル)-フエニル〕 -5- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(2- アミノフエニル)-フエニル〕 -5- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(4- メチルフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(3- アミノフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(3- メトキシフエニル)-フエニル〕 -5- アミノ- ベンズイミダゾール、
3- 〔(3- ピリジルフエニル〕- イミダゾ〔5,4- b〕ピリジン、
1- 〔3-(1- イミダゾリル)-フエニル〕 -5- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
1-(3- フエニルフエニル)-5- メトキシ- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(3- クロロフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(3- トリフルオロメチル- フエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
その薬学的に許容し得る付加塩であり、
更に少なくとも1個の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に上述の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の有効量を含有する薬学的調製物、並びに式
【0012】
【化8】
【0013】
(式中、XはC又はNであり、
YはCであり、
R11は水素、ヒドロキシ又はC−アルコキシであり、
R12又はR13のうちの1つは水素、ハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、スルフアモイル、ピピリジル、ピロリジニル、シアル、CO2 H、CO2-アルキル、CO- アミノ、NH- CO- アルキル;
R12又はR13のうちの他方はハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルスルホニル;ハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルオキシ;ハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルアミノ;あるいはハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フエノキシ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、スルフアモイル、ピピリジル、ピロリジニル、CO2 H、CO2-アルキル、CO- アミノ、又はNH- CO- アルキルによって1又は多数回置換されていてよいアリール基であり、
R4,R5,R6 及びR7 は相互に独立して水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、CN、CF3 、COOH、COO- アルキル、アルキル、アシル、アルコキシ、-(CH2)n - OH(式中nは0,1,2又は3である。)、-(CH2)m - O- アルキル(式中mは0,1,2又は3である。)、-(CH2)o - O- アシル(式中oは0,1,2又は3である。)であり、
但し、XはCであり、R11, R13, R4,R5,R6 及びR7 は夫々水素である場合、R12はフエニルと異なり、
XがNである場合、R4 は存在しない。)
の化合物を製造するにあたり、
a)式
【0014】
【化9】
【0015】
(式中、X、Y、R11, R12, R13, R4,R5,R6 及びR7 夫々は上述の意味を有する。)
の化合物とギ酸又はその反応性誘導体とを反応させ、本発明の化合物となすか、又は
b)式
【0016】
【化10】
【0017】
(式中、X、Y、R11, R4,R5,R6 及びR7 夫々は上述の意味を有し、Ra 及びRb の1つはヨウ素、Ra 及びRb のもう1つは水素である。)
の化合物とR12- B(OH)2又はR13- B(OH)2(式中R12及びR13は上述の意味を有する。)とを反応させて、本発明の化合物となすことから成る。
【0018】
R12及びR13の1つは、置換されたアリールが好ましい。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、塩素、臭素及びヨウ素が好ましい基である。
【0019】
アルキルはC- 原子数1〜6の直鎖状又は分枝状鎖を示し、又はC- 原子数3〜7の環状アルキルを示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t- ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、これらに限定されない。メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが好ましい基である。
【0020】
アルケニルは1つの二重結合を有するC- 原子数2〜6の基を示し、たとえばエチレン、1,2- 又は2,3- プロピレン、1,2- 、2,3- 又は3,4- ブチレンが挙げられ、これらに限定されない。
【0021】
アルキニルは、1つの三重結合を有する、C- 原子数2〜6の基を示し、たとえばエチニル、2,3- プロピニル、2,3- 又は3,4- ブチニルが挙げられ、これらに限定されない。
【0022】
シクロアルキルはC- 原子数3〜7のシクロアルキルを示し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
【0023】
シクロアルキルアルキルは、上記シクロアルキル及び上記アルキルを示し、たとえばシクロプロピルメチルを意味する。
アルコキシはO- アルキルを示し、その際アルキルは上述の意味を有する。
【0024】
フエニルアルキルは上述のフエニル及びアルキルを意味する。
アシルはCHO又はCO- アルキルを示し、その際アルキルは上述の意味を有する。
【0025】
アミノはNH2 又はNH- アルキル又はN-(アルキル)2を示し、その際アルキルは上述の意味を有する。
スルフアモイルはSO2-アミノを示し、その際アミノは上述の意味を有する。
【0026】
アリールは、5- 又は6員成単環状基である。この様なアリール基は、たとえばフエニル、オキサゾール -2- イル、オキサゾール -4- イル、オキサゾール -5- イル、イソオキサゾール -3- イル、イソオキサゾール -4- イル、イソオキサゾール -5- イル、チアゾール -2- イル、チアゾール -4- イル、チアゾール -5- イル、イソチアゾール -3- イル、イソチアゾール -4- イル、イソチアゾール -5- イル、1,2,4- オキサジアゾール -3- イル、1,2,4- オキサジアゾール -5- イル、1,2,4- チアジアゾール -3- イル、1,2,4- チアジアゾール -5- イル、1,2,5- オキサジアゾール -3- イル、1,2,5- オキサジアゾール -4- イル、1,2,5- チアジアゾール -3- イル、1,2,5- チアジアゾール -4- イル、1- イミダゾリル、2- イミダゾリル、4- イミダゾリル、1- ピロリル、2- ピロリル、3- ピロリル、2- フラニル、3- フラニル、2- チエニル、3- チエニル、2- ピリジル、3- ピリジル、4- ピリジル及びテトラゾリルが含まれる。
【0027】
薬学的に妥当な付加塩の例としては、無機及び有機酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、マンデリン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、ケイヒ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、テスアリン酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、サリチル酸塩及び酢酸塩が挙げられる。この様な塩を、従来公知の方法で形成する。
【0028】
更に、本発明の化合物は、薬学的に妥当な溶剤、たとえば水、エタノール等々と溶媒和された形で及び溶媒和されていない形で存在することができる。一般に溶媒和された形が、本発明の目的にとって溶媒和されていない形に相当すると考えられる。
【0029】
本発明の化合物のいくつかは、(+)及び(−)形及びラセミ形で存在する。ラセミ形は、公知方法で、たとえば光学的に活性な酸でそのジアステレオマー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性なアミンを遊離して、光学的対掌体へ分割する。ラセミ体を光学的対掌体へ分割する他の方法は、光学的に活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー分離に基づく。本発明のラセミ化合物を、たとえばd- 又はl- (酒石酸塩、マンデリン酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩)塩の分別結晶によってその光学的対掌体に分割することができる。本発明の化合物を、本発明の化合物と光学的活性な活性化されたカルボン酸、たとえば(+)又は(−)フエニルアラニン、(+)又は(−)フエニルグリシン、(+)又は(−)シヨウノウ酸から誘導された酸とを反応させてジアステレオマーアミドの形成によってあるいは本発明の化合物と光学的に活性なクロロホルマート等々との反応によってジアステレオマーカルバマートの形成によって分割することもできる。
【0030】
当業者にとって公知である光学的異性体の付加的分割方法を使用し、これは平均的な当業者に明らかなことである。この様な方法は、J.ヤクエス(Jaques)、A.コレット(Collet)、及びS.ヴィレン(Wilen) 、“対掌体、ラセミ体、及び分割”、ジョンヴィレイ(John Wiley)及びサンズ(Sons)、ニューヨーク(1981)によって議論された方法である。
【0031】
本発明の方法の出発化合物は公知であるか又は市場で入手できる化学物質から公知方法で製造することができる。
ここで記載する反応生成物を、常法、たとえば抽出、結晶、蒸留、クロマトグラフィー等々によって単離する。
【0032】
カルシウムチャンネルに対する選択性は、実際にR12及び(又は)R13置換基がこれと結合するフエニル環と共に存在する場合、アリール基の共平面性度合に基づくことを見い出し、そしてカルシウムチャンネルの遮断の選択性及び親和性は、これと結合するフエニル環でアリール環の共平面度合を調節することによって影響をうけることを見い出した。この共平面性の度合は、特にフエニル環に結合する原子に対してオルト位でアリール環に置換することに極めて敏感である。かくて共平面性の度合は、本発明の化合物のアリール環又はこれと結合するフエニル環の置換方法によって適切に調節される。適する置換されたアリール基は、たとえば2- テトラゾリルフエニル、4- アルコキシ- オキサゾール -2- イル、4- アルコキシ -1,2,5- チアゾジアゾール -3- イル、2- アミノフエニル、3- アルコキシフエニル、2- アルコキシ- フエニル、3- アルキル -2- チエニル、3- アルコキシ -2- フラニル、3- シクロアルキル -1,2,4- オキサジアゾール、5- アルキル -3- イソオキサゾリル、3- アミノ -2- ピリジル及び1- アルキル -2- ピロリルである。
生物学
細胞外区画から神経単位へのカルシウムの高い流入が、電圧作動されるカルシウムチャンネルの開放後にみられる。カルシウムチャンネルのこの様な開放を、神経単位膜の脱分極化によって誘発する。粗シナプトゾーム調製は、神経単位膜によって囲まれた小さい小胞を含有し、この様な調製中に電圧作動されるカルシウムチャンネルの開放を調べることができる。下記のテスト中でシナプトゾームへの45Caの流入を、脱分極された条件下に調べる。カルシウム吸収を誘発させる脱分極に関するテスト物質の作用を、調べることができる。
【0033】
このテストで測定されるカルシウム流入は、カルシウムチャンネルのP- 及びL- タイプを表わすと信じられ、カルシウムチャンネルのP- 及びL- タイプ双方を遮断すると信じられている化合物は、しばしば二つの薬用量/応答曲線を示す。このテストで20〜40%までのカルシウム流入を強力に遮断する本発明の化合物は、主にカルシウムのP- タイプの遮断剤であると信じられ、いくぶんかより高い濃度でより完全に又は全体的にカルシウム流入を遮断する本発明の化合物は、P- 及びL- タイプ双方のカルシウムチャンネル遮断剤又は主にL- タイプのカルシウムチャンネル遮断剤であると信じられている。
試験操作
雄性ウスターラットから得られた大脳皮質を、氷冷された0.32Mサッカロース20ml中に均一化する。次の工程で、温度を0℃〜4℃で保つ。ホモジネートを、10分間1,000xgで遠心分離し、上澄みを20分間18,000xgで再遠心分離する。得られたペレットを、0.32Mサッカロース(本来の組織のgにつき10ml)中に再懸濁する。これによって得られたシナプトゾーム懸濁液0.05mlの一部を、NaCl緩衝液0.625ml(136mM
NaCl、4MmKCl、0.35mMCaCl2 、1.2mMMgCl2 、20mMトリスHCl、12mMグルコース、pH7.4)並びに48%エタノール中に種々の試験物質0.025mLを含有するガラス管に加える。これらの管を30分間、氷上でその後6分間、37℃で予備- 温置する。45Ca吸収を、
45CaCl2 (比活性:29−39Ci/g:管につき0.5Ci)0.4mlの上記ガラス- 管に加えて開始する。脱分極されたサンプルに関して、45CaCl2 0.4mlは、KCl(145mM)を、非- 脱分極されたものに関してNaCl(145mM)を含有する。サンプルを15秒間温置する。45Ca吸収を、ガラスフアイバーフィルターを通して濾過することによって停止する。そのフィルターを、145mMKCl、7mMECTA及び20mMトリスHClの氷冷溶液、pH7.4(5.0ml)で3回洗滌する。フィルター上の放射能活性を、液体シンチレーションスペクトロメトリーで測定する。実験を、二重に行う。
サンプル調製物
上記テスト物質を、たとえば48%エタノール10ml中に0.44mg/mlの濃度で溶解する。希釈を、エタノール中で行う。テスト物質を0.1、0.3、1.3、10......μg/mlの濃度でテストする。
結果
一般に低いマイクロモノ範囲(0.5〜2μM)での本発明の化合物は、上記テスト中で測定されたカルシウム流入20〜40%を遮断する。本発明の他の化合物も、いくぶんかより高い濃度でL- タイプカルシウムチャンネル遮断性質の特徴を示す。
【0034】
表
化合物 IC50(μM)
1- 〔3-(3- アミノフエニル)-フエニル〕- 5- トリフル 14
オロメチル- ベンズイミダゾール
1- 〔3-(3- チエニル) フエニル -5- トリフルオロ 3.4
メチル〕- ベンズイミダゾール
1-(4- インドフエニル)-5- フルオロ- ベンズイミダ 7.0
ゾール
本発明の化合物は、低いマイクロモル範囲(0.3〜3μM)でカルシウムチャンネルのN- タイプを遮断することが分った(ハミル(Hamill)等、Pfluegers Arch. 391,85−100(1981)によって記載されたパッチ- クランプ(patcn-clamp) 法を用いて電気生理学的試験)。
この様な化合物の例は、
1- 〔3-(3- アミノフエニル)-フエニル〕 -5- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
1-(3'-N,N- ジエチルアミノ- ビフエニル)-5- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール及び1-(3- インドフエニル)-5- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾールである。
【0035】
本発明のいくつかの化合も電気生理学的試験でL- タイプカルシウムチャンネルを遮断する。
したがって化合物は、発作、無酸素症、虚血及び片頭痛の治療に有用である(WO91 207980参照)
更に、本発明の化合物、たとえば1- 〔3-(3- アミノフエニル)-フエニル〕 -5- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール(0.1〜1kg)が、アンフエタミン又はコカインによって誘発されたマウス中で潜在的に運動亢進性に強力に拮抗する。これらの結果は、中枢神経系で伝達物質遊離でN- 及びP- タイプカルシウムチャンネル遮断剤の影響に完全に従う。
薬剤
通常の賦形剤、キャリヤー又は希釈剤と共に化合物を、薬剤及びその単位投薬形とし、この様な形で固体、たとえば錠剤又は充填カプセル、又は液体、たとえば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、又はこれによって充填されたカプセル、経口使用するためのすべてのものとして、直腸投与坐剤の形で又は非経口(皮下も含む)使用用滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬剤及びその単位投薬形は、通常の成分を通常の割合で、付加的有効化合物又は成分含有又は不含で有し、この様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計画された一日投薬範囲に比例して含有する。したがって錠剤につき有効成分10mg又はもっと巾広く、1〜100mgを含有する錠剤は、適する代表的な単位投薬形である。
【0036】
本発明の化合物を、種々の経口及び非経口投薬形態で投与することができる。次の投薬形態は、有効成分として本発明の化合物又は本発明の化合物の薬学的に妥当な塩のどちらかを含有する。
【0037】
本発明による化合物から薬学的組成物を製造するために、薬学的に妥当なキャリヤーは、固体又は液体のどちらかであることができる。固体形態調製物は、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシエー、坐剤及び分散可能な顆粒を包含する。固体キャリヤーは、希釈剤、風味剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又は被のう剤として作用する物質1又は数種であることができる。
【0038】
粉末中、キャリヤーは微分散された有効成分との混合物の形である微分散された固体である。
錠剤中で、有効成分を適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合し、所望された形及びサイズで圧縮する。
【0039】
粉末及び錠剤は有効化合物を5又は10〜約70%含有するのが好ましい。適するキャリヤーは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低沸点ロウ、ココアバター、等々である。“調製物”なる言葉は、有効物質とキャリヤーとして内包する材料との形態を含めることを意味し、これは有効成分をキャリヤー含有又は不含でこれと関連するキャリヤーによってとり囲まれたカプセルを提供する。同様にカシエー及びロゼンジが挙げられる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシエー及びロゼンジを、経口投与に適する固形形態として使用することができる。
【0040】
坐剤を製造するために、低沸点ロウ、たとえば脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物を先ず融解し、有効物質をたとえば撹拌してそこに均一に分散する。次いで融解された均一混合物を通常の大きに作られた型に注ぎ、冷やし、それによって固化する。
【0041】
液状調製物としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たとえば水又は水- ポリプロピレングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射様液状調製物を、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液で形成することができる。
【0042】
経口使用に適する水性溶液を水中に有効成分を溶解し、所望により適する着色料、風味剤、安定剤及び増粘剤を添加して製造することができる。
経口使用に適する水性懸濁液を、微分散された有効成分を水中に粘性物質、たとえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び他の公知の懸濁剤と共に分散して製造することができる。
【0043】
使用前に速やかに経口投与用液状調製物に変えられる固形調製物も挙げられる。この様な液状形としては、溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、有効成分に加えて、着色料、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤等々が挙げられる。
【0044】
薬学的調製物は、単一投薬形であるのが好ましい。この様な形で、調製物を有効成分の適切な量を含有する単一投薬量に再分割する。単一投薬形は、包装された調製物であることができ、このパッケージは調製物の個別的な量を含有する。たとえば包装された錠剤、カプセル及び小ビン又はアンプルの粉末である。単一投薬形は1個のカプセル、錠剤、カシエー又はロゼンジそれ自体であることができ、あるいは包装された形でこれらのうちのいくつかの適当な数であることができる。
【0045】
経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体は、好ましくは組成物である。
治療法
高い活性度のゆえに、本発明の化合物を、本発明の化合物のCaチャンネル遮断性質に敏感である本発明の化合物の活性又は影響に対して敏感である症状の緩和、治療、又は改善を必要とする患者、たとえば生きている動物体に投与する。本発明の化合物を、その酸付加塩の形で、同時に、又は薬学的に妥当なキャリヤー又は希釈剤と一緒に、特にその薬学的組成物の形で、経口、直腸、又は非経口(皮下を含めて)経路のどれかで、有効量で投与するのが好ましい。適する薬用量の範囲は1−500mg/日、1−100mg/日、特に1−30mg/日である。これは通常投与の正確な形式、投与される形、投与を指示するための徴候、患者及び患者の体重、並びに主治医又は獣医の好み及び経験に基づく。
【0046】
【実施例】
本発明の化合物による方法及び錠剤の形での次の例は本発明を詳述するものであって、これらの例によって本発明は限定されない。
方法A
5- シアノ -1-(2- ハイドロキシ -5- クロロフエニル) ベンズイミダゾール(1a)及び1-(2- ハイドロキシ -5- クロロフエニル) ベンズイミダゾール -5- カルボン酸(4a)
2- アミノ -5'-クロロ -4- シアノ -2'-ヒドロキシジフエニルアミンハイドロクロライド(1b)(1.00g、3.38mmol)、ギ酸(3.1g、67mmol)及び25%水性塩酸(20ml)の混合物を、1時間還流し、次いで蒸発乾固する。水(50ml)及び酢酸エチル(50ml)を加え、混合物を撹拌する。不溶性残留物を、濾過によって分離し、化合物1aとなす。収量:300mg、融点308−310℃。有機相を蒸発し、化合物4aをカラムクロマトグラフィーによって単離する。収量70mg、融点330−334℃。
方法B
1-(3- インドフエニル)-5- トリフルオロメチルベンズイミダゾール(2a)2- アミノ -3'-インド -4- トリフルオロメチルジフエニルアミン(2b)(6.00g、14.4mmol)、ギ酸(13.3g、289mmol)及び25%水性塩酸(100ml)の混合物を、16時間還流する。蒸発乾固後、酢酸エチル(100ml)及び水(100ml)を加える。有機相を分離し、乾燥し、蒸発する。粗生成物を、溶離剤としてメチレンクロライドを用いてカラムクロマトグラフィーで精製する。収量4.2g、融点86−87℃。
方法C
1-(3'-アミノ -3- ビフエニリル)-5- トリフルオロメチルベンズイミダゾールハイドロクロライド(8a)
1-(3- インドフエニル)-5- トリフルオロメチルベンズイミダゾール(2a)(1.70g、4.38mmol)、3- アミノフエニルボロン酸モノハイドラート(0.88g、5.69mmol)、テトラキス-(トリフエニルホスフィン)パラジウム(0)(150mg、0.13mmol)、1M水性NaHCO3 (13ml、13mmol)及びエチレングリコールジメチルエーテル(26ml)の混合物を、窒素下で激しく撹拌しながら2時間還流する。室温に冷却後、酢酸エチル(100ml)を加える。相を分離し、有機相を水(2×30ml)で洗滌する。溶剤の除去後、粗生成物をシリカゲル上で、溶離剤として先ずメチレンクロライドで、次いでメチレンクロライド/メタノール(19:1)でクロマトグラフィーによって精製する。次いで生成物をジエチルエーテル中に溶解し、ハイドロクロライドとして沈殿する。収量:1.6g(94%)、融点224−226℃。
方法CC
1-(3'-クロロ -3- ビフエニリル)-ベンズイミダゾール(23a)
3-(1- ベンズイミダゾリル)-ベンベンボロン酸(86b)(0.5g、2.1mmol)、1- クロロ -3- インドベンゼン(0.55g、2.3mmol)、テトラキス(トリフエニルホスフイン)パラジウム(0)(73mg、63μmol)1M水性NaHCO3 (10ml、10mmol)及びエチレングリコールジメチルエーテル(20ml)の混合物を、窒素下に激しく撹拌しながら2時間還流する。冷却後、酢酸エチル(100ml)を加える。相を分離し、有機相を水(2×30ml)で洗滌する。溶剤の除去後、粗生成物を、シリカゲル上で溶離剤として先ずメチレンクロライドを用いて、次いでメチレンクロライド/メタノール(19:1)を用いてクロマトグラフィーによって精製する。収量:0.55g(70%)、融点70−73℃。
方法D
1-(5- クロロ -2- ハイドロキシフエニル)-5- エトキシカルボニルベンズイミダゾール(6a)
4a(170mg、0.59mmol)、濃硫酸(3mg、0.029mmol)及び99%エタノール(10ml)の混合物を、1時間還流する。シリカゲルを混合物中に加え、溶剤を蒸発する。粗生成物を含有するシリカゲルを、シリカゲルカラムの頂部上置き、生成物をメチレンクロライド/エタノール(9:1)によって溶離する。収量120mg、融点>360℃。
方法E
1-(3'-N,N- ジメチルアミノ -3- ビフエニリル)-5- トリフルオロメチルベンズイミダゾールハイドロクロライド(10a)
化合物8a(0.75g、1.92mmol)、ヨウ化エチル(3.0g、19.2mmol)、炭酸カリウム(2.6g、19.2mmol)及び99%エタノール(25ml)の混合物を、4日間還流する。溶剤を蒸発し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてメチレンクロライドを用いて、次いでメチレンクロライド/メタノール(19:1)を用いて精製する。次いで生成物をジエチルエーテル中に溶解し、ハイドロクロライドとして沈殿する。
収量350mg、融点109−111℃。
【0047】
化合物13aを、ヨウ化エチルの代りに1,5- ジヨードペンタンを用いて同様な方法で製造する。
方法F
第1段階
N-(3- ニトロ -2- ピリジル)-N- ホルミル -3- アミノフエニルボロン酸
2- クロロ -3- ニトロピリジン(5.0g、32.2mmol)、3- アミノフエニルボロン酸モノハイドラート(5.11g、32.2mmol)、炭酸ナトリウム(13.7g、32.2mmol)及びDMF(100ml)の混合物を、100℃で1時間撹拌する。室温に冷却後、酢酸エチル(500ml)を加え、固体を濾過する。溶液を分離濾斗に移し、水性塩酸(3×200ml、1M)で洗滌する。有機相を乾燥し、溶剤を除去する。
収量6.5g、融点242−245℃。
第2段階
N-(3- アミノ -2- ピリジル)-4- ホルミル -3- アミノフエニルボロン酸ハイドロクロライドを、方法Tに従ってN-(3- ニトロ -2- ビリジル)-N- ホルミル -3- アミノフエニルボロン酸から製造する。
第3段階
N-(3- アミノ -2- ピリジル)-3-(3- ピリジル) アニリン
N-(3- アミノ -2- ピリジル)-N- ホルミル -3- アミノフエニルボロン酸ハイドロクロライド(0.80g、2.72mmol)、3- ブロモピリジン(0.52g、3.35mmol)、テトラキス(トリフエニルホスフィン)パラジウム(0)(0.11g、0.10mmol)、1M水性NaHCO3 (15ml、15mmol)及びエチレングリコールジメチルエーテル(30ml)の混合物を、窒素下に激しく撹拌しながら2時間還流する。室温に冷却後、酢酸エチル(50ml)を加え、相を分離する。有機相を水(2×15ml)で洗滌する。溶剤を蒸発し、粗生成物をシリカゲル上で溶離剤としてメチレンクロライド/メタノール(9:1)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【0048】
収量0.60g、融点159−160℃。
第4段階
3- 〔(3- ピリジル) フエニル〕- イミダゾ- 〔5,4- b〕ピリジン(12a)を、方法Bに従ってN-(3- アミノ -2- ピリジル)-3-(3- ピリジル) アニリンから製造する。
【0049】
同様な方法で、3-(3',5'-ジメチル -3- ビフエニル)-イミダゾ- 〔5,4- b〕ピリジン(14a)を、N-(3- アミノ -2- ピリジル)-N- ホルミル -3- アミノフエニルホウ酸ハイドロクロライド及び1- ブロモ -3,5- ジメチルベンゼンからN-(3- アミノ -2- ピリジル)-3-(3,5- ジメチルフエニル) アニリン(油状物)を経て製造する。
方法G
1-(3'-アセトアミド -3- ビフエニル)-5- トリフルオロメチルベンズイミダゾール(15a)
化合物8a(0.7g、1.79mmol)を、0.1M水性NaOH(200ml)及びジエチルエーテル(200ml)に分割して対応する遊離塩基に変える。相を分離し、水性相を2回エーテルで抽出する。一緒にされたエーテル相を乾燥し、蒸発する。残留物を、乾燥メチレンクロライド(20ml)中に溶解する。無水酢酸(0.22g、2.15mmol)を、徐々に氷冷しながら加える。添加の終了後、混合物を、1時間室温で撹拌する。メチレンクロライド(50ml)及び水(50ml)を加え、水性相を分離する。有機相を乾燥し、蒸発し、粗生成物を溶離剤として先ずメチレンクロライド、次いでメチレンクロライド/メタノール(19:1)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製する。収量400mg、融点118−120℃。
方法H
1-(3-(1- イミダゾリル)-5- トリフルオロメチルベンズイミダゾール(49a)
1-(3- インドフエニル)-5- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール(2a)(1.0g、2.58mmol)、イミダゾール(0.19g、2.73mmol)、炭酸カリウム(0.38g、2.78mmol)、CuBr(20mg、0.15mmol)及び1- メチル -2- ピロリドンの混合物を、200℃に18時間加熱する。水で希釈し、エーテルで抽出処理し、次いでシリカゲルでクロマトグラフィー分離する。収量:0.43g、1.51mmol、51%。
融点177−180℃。
方法I
1-(3- ヒドロキシフエニル)-5- トリフルオロメチルベンズイミダゾール(80a)
乾燥メチレンクロライド(20ml)中に窒素下で1-(3- メトキシフエニル)-5- トリフルオロメチルベンズイミダゾール(79a)(0.50g、1.71mmol)を含有する、氷冷された溶液にボロントリブロマイド(メチレンクロライド中の1M溶液2.6ml)を加える。氷浴を除き、反応混合物を2日間室温で撹拌する。水で希釈し、エーテルで抽出処理し、次いでクロマトグラフィー分離する。収量:0.29g、1.04mmol、61%。
融点168−170℃。
方法J
1-(3- カルボキシアミドフエニル)-5- トリフルオロメチルベンズイミダゾール(52a)
1-(3- カルボキシフエニル)-5- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール(100mg、0.3mmol)及びチオニルクロライド(1ml)の混合物を、4時間還流する。過剰のチオニルクロライドを留去し、残留物をTHF数ml中に溶解し、濃水性アンモニア(30ml)中に注ぎ一晩撹拌する。粗生成物を、濾去し、次いでシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製する。
収量:50mg、0.16mmol、50%。融点186−187℃。
方法K
1-(3- ビフエニリル)-5- ヒドロキシメチルベンズイミダゾール(61a)
−70℃の温度で窒素下に乾燥トルエン中に1-(3- ビフエニリル)-5- イソプロポキシカルボニルベンズイミダゾール(0.52g、1.6mmol)を含有する溶液に、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(トルエン中で1.5M溶液1.1ml)を加える。−70℃で1.5時間後、反応混合物を室温に上げ、次いで2M水性塩化アンモニウム及び氷のスラリー中に注ぐ。トルエンで抽出処理後、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製する。
収量:60mg、0.2mmol、12%。融点130−131℃。
方法L
1-(3- ビフエニリル)-5- ホルミルベンズイミダゾール(66a)
トルエン(3ml)中に1-(3- ビフエニリル)-5- ヒドロキシメチルベンズイミダゾール(61a)(0.2g、0.7mmol)を含有する溶液に、ベンゼンセレン酸(0.19g、1mmol)を加える。反応混合物を85℃に2時間加熱する。冷却後、生成物を濾過し、十分に熱水で洗滌する。
収量:80mg、0.27mmol、38%。融点170−172℃。
方法M
1-(3- ビフエニリル)-5- アセトキシメチルベンズイミダゾール(68a)
乾燥メチレンクロライド(5ml)中に1-(3- ビフエニルリル)-5- ヒドロキシメチルベンズイミダゾール(61a)(0.2g、0.7mmol)を含有する溶液に炭酸ナトリウム(80mg、0.8mmol)及びアセチルクロライド(568μL、0.8mmol)を加える。反応混合物を一晩撹拌する。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。生成物を、酢酸エチル/石油エーテル1:1から結晶化して得られる。収量:50mg、0.15mmol、21%。
融点190−191℃。
方法N
1-(3- ビフエニリル)-5- メトキシメチルベンズイミダゾール(73a)
窒素下で乾燥DMF中に1-(3- ビフエニリル)-5- ヒドロキシメチルベンズイミダゾール(61a)(0.16g、0.5mmol)を含有する溶液に、80%水素化ナトリウム懸濁液(20mg、0.7mmol)、次いでインドメタン(33.5μl、0.5mmol)を加える。反応混合物を一晩撹拌し、次いで水中に注ぐ。4M水性HClで中和し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を蒸発乾固し、クロマトグラフィーで精製する。生成物を乾燥エーテルで溶解し、ハイドロクロライドとして沈殿させる。収量:130mg、0.4mmol、80%。融点70−72℃。
方法O
1- 〔3-(3'-N,N- ジエチルアミノ) ビフエニリル〕- ベンズイミダゾールハイドロクロライド(24a)
エーテル(50ml)中に1- 〔3-(3'-アミノ) ビフエニリル〕- ベンズイミダゾールハイドロクロライド(18a)(0.7g、2.17mmol)及びヨードエタン(3.38g、21.7mmol)を含有する溶液に、炭酸カリウム(0.99g、7.18mmol)を加える。反応混合物を、2日間還流する。次いで溶剤を蒸発し、生成物をクロマトグラフィーによって精製する。次いで乾燥エーテル中に溶解し、ハイドロクロライドとして沈殿させる。
収量:200mg、0.5mmol、24%。融点130−132℃。
方法P
1- 〔3-(3'-アミノ) ビフエニリル〕- ベンズイミダゾール -5- カルボン酸(29a)
エタノール(25ml)中に3'-( 3- アミノフエニル)-4- イソプロポキシカルボニル -2- ニトロ- ジフエニルアミン(800mg、2.0mmol)を含有する溶液を、木炭(100mg)上で5%パラジウムを介して外界圧力で、水素がもはや吸収されなくなるまで水素添加する。懸濁液をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発する。ギ酸(10ml)を加え、混合物を1時間還流加熱する。水を加え、固形物質を濾過する。この物質を、1- 〔3-(3'-ホルムアミド) ビフエニリル〕- ベンズイミダゾール -5- カルボン酸イソプロピルエステルとして同定する。これをエタノール(10ml)及び4M水酸化ナトリウム水溶液(10ml)の混合物中に溶解し、室温で3日間撹拌する。2M水性硫酸(10ml)で中和し、純粋生成物を濾過する。収量:200mg、0.5mmol、30%。融点>300℃。
方法Q
5- アミノ -1-(3- ビフエニリル) ベンズイミダゾールハイドロクロライド(34a)
2,4- ジアミノ -3'-フエニル- ジフエニルアミンハイドロクロライド(1.5g、4.8mmol)及びギ酸(10ml)の混合物を加え、混合物を一晩還流加熱する。pHを水性水酸化ナトリウムの添加によって9に調整する。酢酸エチルで抽出し、次いで乾燥し、蒸発する。固形残留物をエタノール(10ml)及び4M水酸化ナトリウムの混合物中に溶解し、窒素下で一晩撹拌する。水で希釈し、メチレンクロライドで抽出し、乾燥して、HClの添加後、ハイドロクロライドとして生成物が生じる。収量:700mg、2.1mmol、45%。融点247−249℃。
方法R
3-(3- ビフエニリル) イミダゾ〔5,4- b〕ピリジン(39a)及び1-(3- ビフエニリル) イミダゾ〔4,5- b〕ピリジンオキザラート(88a)
N- メチルピロリドン(10ml)中にイミダゾ〔4,5- b〕ピリジン(595mg、5mmol)、3- ブロモビフエニル(1.16g、5mmol)、炭酸カリウム(1.03g、7.5mmol)及び銅粉末(2.0g)を含有する混合物を、窒素下で4時間200℃に加熱する。酢酸エチルで希釈後、混合物をセライトを通して濾過する。水を添加し、相を分離する。酢酸エチルで更に2回抽出後、一緒にされた有機相を乾燥し、蒸発して、淡い褐色油状物を生じる。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー分離は、2つの生成物を別々の分画として生じる。1-(3- ビフエニリル) イミダゾ〔4,5- b〕ピリジンはより一層極性な分画である。この生成物を、オキザラートとして沈殿させる。収量:100mg、0.3mmol、5%。融点174−176℃。3-(3- ビフエニリル) イミダゾ〔5,4- b〕ピリジンの収量:270mg、1mmol、20%。融点89−91℃。
方法S
5- アミノ -1-(3'-メトキシ -3- ビフエニリル)-ベンズイミダゾールハイドロクロライド(56a)
1-(3'-メトキシ -3- ビフエニリル)-5- ニトロベンズイミダゾール(1.5g、4.9mmol)、塩化錫(II)(2.7g)、濃塩酸(20ml)及びエタノール(10ml)の混合物を、2時間還流し、次いで濃アンモニアの添加によって中和し、セライトを通して濾過する。濾過ケーキをエタノールで、次いでメチレンクロライド洗滌する。濾液の相を分離し、水性相を2回メチレンクロライドで抽出する。一緒にされた有機相を水洗し、乾燥し、生成物をハイドロクロライドとして沈殿させる。収量:1.5g、4.3mmol、88%。
融点195−200℃(分解)。
方法T
2- アミノ -5'-クロロ -4- シアノ -2'-ヒドロキシジフエニルアミンハイドロクロライド(1b)
99%エタノール(100ml)中に1C(3.6g、12.4mmol)及び木炭上の5%パラジウムを含有する混合物を、水素895mlを吸収するまで外界圧力で水素添加する。反応混合物を、メタノール性塩化水素(50ml、4.6M)中にセライトを通して濾過する。溶剤及び過剰の塩化水素を蒸発によって除去し、生成物が緑色固体として残存する。
収量:3.6g、融点170−172℃。
方法U
2- アミノ -3'-ヨード -4- トリフルオロメチルジフエニルアミンハイドロクロライド(2B)
3B(6.0g、14.7mmol)、硫化ナトリウム水和物(9.8g、44mmol)、塩化アンモニウム(2.3g、44mmol)及び99%エタノール(100ml)の混合物を窒素下で3時間還流する。室温に冷却後、粗反応混合物を、溶離剤としてメタノールを用いてシリカゲルのカラムに迅速に通す。生成物をメタノール性塩化水素の添加によってハイドロクロライドに変え、溶剤を蒸発する。収量:6.0g、融点182−185℃。
方法V
第1段階
4- フルオロ -3- ニトロベンゾニトリル
生じるスラリーが、まだ0℃で磁気的に撹拌することができるシリカゲルの最大量を、濃硫酸(125ml)に加える。この混合物に、4- フルオロベンゾニトリル(12.5g、103mmol)を加え、次いで硝酸カリウム(10.4g、103mmol)を加える。反応混合物を、0℃に20分間撹拌する。混合物を、シリカゲルの短いカラムに通して、硫酸を生成物から除き、生成物をメチレンクロライドで洗滌する。溶剤を蒸発して、結晶性固体として生成物が残存する。収量:6.0g、融点86−88℃。
第2段階
1-(4-(シアノ -2- ニトロフエニル)-ベンズオキサゾール -2- オン
窒素下でDMF中に4- フルオロ -3- ニトロベンゾニトリル(3.90g、23.5mmol)及び5- クロロオキサゾン(3.98g、23.5mmol)を有する混合物に、水素化ナトリウム(0.85g、28.2mmol)を、10℃以下の温度を氷浴で保ちながら30分かけて加える。氷浴を除き、混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を水(200ml)中に注ぎ、沈殿を濾過によって集める。収量6.1g、融点228−230℃。
第3段階
5'-クロロ -4- シアノ -2'-ヒドロキシ -2- ニトロジフエニルアミン(1C)
1-(4- シアノ -2- ニトロフエニル)-ベンズオキサゾール -2- オン(5.0g、15.8mmol)、水性NaOH(63.3mmol、4M)及びエチレングリコールジメチルエーテル(250ml)の混合物を、50℃で2時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を、シリカゲルカラムに適して無機物を除き、生成物をメタノールで洗滌する。溶剤を蒸発して、生成物が結晶性固体として残存する。収量4.5g、融点210−212℃。
方法Xa
3'-ヨード -2- ニトロ -4- トリフルオロメチルジフエニルアミン(2C)
窒素下で乾燥DMF中に3- ヨードアニリン(11.0g、50mmol)及び4- クロロ -3- ニトロベンズトリフルオライド(11.3g、50mmol)を有する混合物に、水素化ナトリウム(2.55g、85mmol)を少量づつ0.5時間かけて加える。混合物を水(200ml)中に注ぐ。ジエチルエーテル(300ml)を加え、相を分離する。エーテル相を水(3×200ml)で洗滌し、乾燥し、蒸発する。粗生成物を、溶離剤として石油エーテル/メチレンクロライド(4:1)を用いてカラムツロマトグラフィーによって精製する。結晶性生成物を石油エーテルと共に粉砕し、濾過する。収量:12.6g、
融点98−101℃。
方法Xb
方法Xbは方法Xaと同一であるが、溶剤を使用せず、塩基として乾燥炭酸カリウムを用い、180℃の反応温度で行う。
方法Xc
方法Xcは方法Xaと同一であるが、塩基として炭酸カリウムを用い、120℃の反応温度で行う。
方法Y
1- 〔(6- アミノ -2- ピリジル)-3- フエニル〕 -5- トリフルオロメチルベンズイミダゾールハイドロクロライド(43a)
アミド42a(0.6g、1.5mmol)の溶液を、25%水性塩酸(50ml)中で15時間還流する。次いで混合物を蒸発乾固し、粗生成物をエーテルと共に粉砕する。収量:0.55g、94%、融点263−264℃。
【0050】
【表1】
【0051】
【表2】
【0052】
【表3】
【0053】
【表4】
【0054】
【表5】
【0055】
【表6】
【0056】
【表7】
【0057】
【表8】
【0058】
【表9】
【0059】
【表10】
Claims (9)
- 式
YはCであり、
R11は水素、ヒドロキシ又はアルコキシであり、
R 12 又はR 13 のうちの一方は水素であり、そして
R12又はR13のうちの他方はハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルスルホニル;ハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルオキシ;あるいはハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フエノキシ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、スルファモイル、ピペリジル、ピロリジニル、CO2 H、CO2-アルキル、CO- アミノ、又はNH- CO- アルキルによって1回以上置換されていてよいフェニル、ピリジル、イミダゾリル又はチエニルであり、
R4,R5,R6 及びR7 は相互に独立して水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、CN、CF3 、COOH、COO- アルキル、アルキル、アシル、アルコキシ、-(CH2)n - OH(式中nは0,1,2又は3である。)、-(CH2)m - O- アルキル(式中mは0,1,2又は3である。)、-(CH2)o - O- アシル(式中、Oは0,1,2又は3である。)であり、
但し、XがNである場合、R4 は存在しない。)
の化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩を、ヒトを含めた生きている動物体の中枢神経系のカルシウムチャンネルの部分的又は完全な遮断用薬剤を製造するために使用する方法。 - 中枢神経系のカルシウムチャネルの部分的又は完全な遮断に係わる疾病が発作、無酸素症、虚血、片頭痛、精神病、パーキンソン症候群、うつ病、てんかん又は他のけいれん性疾患である、請求項1記載の方法。
- 中枢神経系のカルシウムチャネルの部分的又は完全な遮断に係わる疾病が発作、無酸素症、虚血、片頭痛、精神病、パーキンソン症候群、うつ病、てんかん又は他のけいれん性疾患に関連する変性変化である、請求項1記載の方法。
- 使用される化合物が、
1- 〔3-(3- アミノフエニル)-フエニル〕 -5- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
1-(3- フエニルフエニル)-5- アミノ- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(3- アミノ -2- ピリジル)-フエニル〕 -5- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(2- アミノフエニル)-フエニル〕 -5- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(4- メチルフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(3- アミノフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(3- メトキシフエニル)-フエニル〕 -5- アミノ- ベンズイミダゾール、
3- 〔(3- ピリジル) フエニル〕- イミダゾ〔5,4- b〕ピリジン、
1- 〔3-(1- イミダゾリル)-フエニル〕 -5- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
1-(3- フエニルフエニル)-5- メトキシ- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(3- クロルフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(3- トリフルオロメチル- フエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
又はその薬学的に許容し得る付加塩である、請求項1記載の方法。 - 使用される化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩が、薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有される、発作、無酸素症、虚血、片頭痛、精神病、パーキンソン症候群、うつ病、てんかん又は他のけいれん性疾患用薬学的調製物の形で使用される、請求項1記載の使用する方法。
- 式
YはCであり、
R11は水素、ヒドロキシ又はアルコキシであり、
R 12 又はR 13 のうちの一方は水素であり、そして
R12又はR13のうちの他方はハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルスルホニル;ハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルオキシ;あるいはハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フエノキシ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、スルファモイル、ピペリジル、ピロリジニル、CO2 H、CO2-アルキル、CO- アミノ、又はNH- CO- アルキルによって1回以上置換されていてよいフェニル、ピリジル、イミダゾリル又はチエニルであり、
R4,R5,R6 及びR7 は相互に独立して水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、CN、CF3 、COOH、COO- アルキル、アルキル、アシル、アルコキシ、-(CH2)n - OH(式中nは0,1,2又は3である。)、-(CH2)m - O- アルキル(式中mは0,1,2又は3である。)、-(CH2)o - O- アシル(式中、Oは0,1,2又は3である。)であり、
但し、XがNである場合、R4 は存在しない。)
なる化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩。 - 1- 〔3-(3- アミノフエニル)-フエニル〕 -5- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
1-(3- フエニルフエニル)-5- アミノ- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(3- アミノ -2- ピリジル)-フエニル〕 -5- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(2- アミノフエニル)-フエニル〕- 5- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(4- メチルフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(3- アミノフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(3- メトキシフエニル)-フエニル〕 -5- アミノ- ベンズイミダゾール、
3- 〔(3- ピリジル) フエニル〕- イミダゾ〔5,4- b〕ピリジン、
1- 〔3-(1- イミダゾリル)-フエニル〕 -5- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
1-(3- フエニルフエニル)-5- メトキシ- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(3- クロロフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
1- 〔3-(3- トリフルオロメチル- フエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、
又はその薬学的に許容し得る付加塩である、請求項6の化合物。 - 少なくとも1個の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に請求項6記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の有効量を含有する、発作、無酸素症、虚血、片頭痛、精神病、パーキンソン症候群、うつ病、てんかん又は他のけいれん性疾患用薬学的調製物。
- 式
YはCであり、
R11は水素、ヒドロキシ又はC−アルコキシであり、
R 12 又はR 13 のうちの一方は水素であり、そして
R12又はR13のうちの他方はハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルスルホニル;ハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよいフエニルオキシ;あるいはハロゲン、CF3 、CN、OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フエノキシ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、スルファモイル、ピペリジル、ピロリジニル、CO2 H、CO2-アルキル、CO- アミノ、又はNH- CO- アルキルによって1回以上置換されていてよいフェニル、ピリジル、イミダゾリル又はチエニルであり、
R4,R5,R6 及びR7 は相互に独立して水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、CN、CF3 、COOH、COO- アルキル、アルキル、アシル、アルコキシ、-(CH2)n - OH(式中nは0,1,2又は3である。)、-(CH2)m - O- アルキル(式中mは0,1,2又は3である。)、-(CH2)o - O- アシル(式中、Oは0,1,2又は3である。)であり、
但し、XがNである場合、R4 は存在しない。)
の化合物を製造するにあたり、
a)式
の化合物とギ酸又はその反応性誘導体とを反応させ、本発明の化合物となすか、又は
b)式
の化合物とR12- B(OH)2又はR13- B(OH)2(式中R12及びR13は上述の意味を有する。)とを反応させて、本発明の化合物となすことから成る、上記化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK0401/92 | 1992-03-26 | ||
DK92401A DK40192D0 (da) | 1992-03-26 | 1992-03-26 | Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0649037A JPH0649037A (ja) | 1994-02-22 |
JP3647051B2 true JP3647051B2 (ja) | 2005-05-11 |
Family
ID=8093115
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP06568893A Expired - Fee Related JP3647051B2 (ja) | 1992-03-26 | 1993-03-24 | イミダゾール化合物、その製造方法及びその使用方法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5360809A (ja) |
EP (1) | EP0563001B1 (ja) |
JP (1) | JP3647051B2 (ja) |
KR (1) | KR100286844B1 (ja) |
AT (1) | ATE134621T1 (ja) |
AU (1) | AU660219B2 (ja) |
CA (1) | CA2092211C (ja) |
DE (1) | DE69301618T2 (ja) |
DK (2) | DK40192D0 (ja) |
ES (1) | ES2085133T3 (ja) |
FI (1) | FI931305A (ja) |
GR (1) | GR3019204T3 (ja) |
NO (1) | NO303779B1 (ja) |
NZ (1) | NZ247233A (ja) |
ZA (1) | ZA932090B (ja) |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5554630A (en) * | 1993-03-24 | 1996-09-10 | Neurosearch A/S | Benzimidazole compounds |
AU675484B2 (en) * | 1993-03-24 | 1997-02-06 | Neurosearch A/S | Benzimidazole compounds, their use and preparation |
CZ101496A3 (en) * | 1993-10-12 | 1996-11-13 | Du Pont Merck Pharma | N-alkyl-n-aryl-pyrimidinamines and derivatives thereof |
WO1995010506A1 (en) * | 1993-10-12 | 1995-04-20 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof |
US5552426A (en) * | 1994-04-29 | 1996-09-03 | Eli Lilly And Company | Methods for treating a physiological disorder associated with β-amyloid peptide |
CA2218552C (en) * | 1995-04-21 | 2002-04-16 | Neurosearch A/S | Benzimidazole compounds and their use as modulators of the gabaa receptor complex |
US6228871B1 (en) | 1995-07-10 | 2001-05-08 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
CZ291647B6 (cs) * | 1996-03-29 | 2003-04-16 | Pfizer Inc. | 6-Fenylpyridyl-2-aminové deriváty, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi |
EP0934281B1 (en) * | 1996-10-21 | 2010-01-06 | Neurosearch A/S | 1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as baga- a? receptor modulators |
GB9702524D0 (en) * | 1997-02-07 | 1997-03-26 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5990146A (en) * | 1997-08-20 | 1999-11-23 | Warner-Lambert Company | Benzimidazoles for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation |
WO2000012089A1 (en) * | 1998-08-31 | 2000-03-09 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
US6162804A (en) * | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
JP2001518470A (ja) * | 1997-09-26 | 2001-10-16 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 新規な血管形成阻害剤 |
US6465484B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
US6541479B1 (en) * | 1997-12-02 | 2003-04-01 | Massachusetts College Of Pharmacy | Calcium channel blockers |
AU760250B2 (en) | 1998-12-04 | 2003-05-08 | Neurosearch A/S | New benzimidazolone-, benzoxazolone-, or benzothiazolone derivatives as ion channel modulating agents |
UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
EP1194410B1 (en) * | 1999-06-22 | 2006-01-18 | Neurosearch A/S | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds |
GB9921150D0 (en) | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
JP2004501109A (ja) * | 2000-05-24 | 2004-01-15 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | Gaba受容体に対するリガンドとしての3−フェニル−イミダゾ−ピリミジン誘導体 |
US7022480B1 (en) | 2001-10-11 | 2006-04-04 | The Regents Of The University Of California | Exons of the hSKCa3/KCNN3 gene |
GB0208394D0 (en) * | 2002-04-11 | 2002-05-22 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB0208392D0 (en) * | 2002-04-11 | 2002-05-22 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
GB0212048D0 (en) * | 2002-05-24 | 2002-07-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
CN1784388B (zh) * | 2003-03-13 | 2012-02-22 | 出光兴产株式会社 | 含氮杂环衍生物及使用该衍生物的有机电致发光元件 |
JP2006522070A (ja) * | 2003-04-03 | 2006-09-28 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | ベンズイミダゾール誘導体及びこれをgabaa受容体複合体をモジュレートするために使用する方法 |
US7442709B2 (en) | 2003-08-21 | 2008-10-28 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N3-substituted imidazopyridine c-Kit inhibitors |
EP1664021A1 (en) * | 2003-08-21 | 2006-06-07 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted benzimidazolyl c-kit inhibitors |
US7504401B2 (en) | 2003-08-29 | 2009-03-17 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cancer agents and uses thereof |
CN1902181A (zh) | 2003-10-28 | 2007-01-24 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作离子通道调控剂的苯并咪唑 |
EP1877052B1 (en) * | 2005-04-13 | 2009-07-22 | Neurosearch A/S | Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex |
EP1888549A2 (en) * | 2005-05-19 | 2008-02-20 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Biaryls useful as modulators of ion channels |
JPWO2007007463A1 (ja) * | 2005-07-11 | 2009-01-29 | 出光興産株式会社 | 電子吸引性置換基を有する含窒素複素環誘導体及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子 |
EP1956013B1 (en) * | 2005-11-30 | 2016-04-13 | Fujifilm RI Pharma Co., Ltd. | Diagnostic and remedy for disease caused by amyloid aggregation and/or deposition |
PL1996556T3 (pl) * | 2005-12-05 | 2010-05-31 | Neurosearch As | Pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie do modulowania kompleksu receptorowego GAEAA |
TWI391381B (zh) | 2006-03-24 | 2013-04-01 | Neurosearch As | 新穎的苯并咪唑衍生物、含有其之醫藥組成物、及其於製造藥物之用途 |
US20100190826A1 (en) * | 2007-07-24 | 2010-07-29 | Akio Kakefuda | Benzimidazole derivative |
JP5507543B2 (ja) * | 2008-04-29 | 2014-05-28 | ノバルティス アーゲー | アクチビン様受容体キナーゼ(alk4またはalk5)阻害剤としてのイミダゾ−ピリジン誘導体 |
WO2010055130A1 (en) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Neurosearch A/S | Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex |
TW201029986A (en) * | 2008-11-14 | 2010-08-16 | Neurosearch As | Novel compounds |
TW201029987A (en) * | 2008-11-14 | 2010-08-16 | Neurosearch As | Novel compounds |
WO2010055133A1 (en) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Neurosearch A/S | Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex |
WO2010087319A1 (ja) | 2009-01-27 | 2010-08-05 | アステラス製薬株式会社 | 前立腺癌治療剤として有効な物質のスクリーニング方法 |
US8278460B2 (en) * | 2009-10-15 | 2012-10-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzimidazoles |
WO2012131501A1 (en) * | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Substituted benzimidazole compounds as cot kinase inhibitors |
US9694005B2 (en) | 2013-04-04 | 2017-07-04 | University Of Maryland, Baltimore | Nonsteroidal and steroidal compounds with potent androgen receptor down-regulation and anti prostate cancer activity |
EP4249070A3 (en) | 2019-04-12 | 2024-04-17 | Riboscience LLC | Bicyclic heteroaryl derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors |
CN112142622A (zh) * | 2020-11-02 | 2020-12-29 | 江苏宝众宝达药业有限公司 | 一种4-氟-3-硝基苯腈的合成方法 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1570893A (ja) * | 1968-06-18 | 1969-06-13 | ||
HU190412B (en) * | 1981-09-17 | 1986-09-29 | Warner-Lambert Co,Us | Process for producing substituted 4,5-dihiydro-6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones and 6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones |
US4492708A (en) * | 1982-09-27 | 1985-01-08 | Eli Lilly And Company | Antiviral benzimidazoles |
US4734415A (en) * | 1982-08-13 | 1988-03-29 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,5-dihydro-6-(substituted)-phenyl-3(2H)-pyridazinones and 6-(substituted) phenyl-3(2H)-pyridazinones |
US4503061A (en) * | 1983-07-22 | 1985-03-05 | Warner-Lambert Company | Substituted phenyl-pyridinones as cardiotonic agents |
JPS59185691A (ja) * | 1983-04-06 | 1984-10-22 | Ricoh Co Ltd | ジアゾ系感熱記録材料 |
US4550119A (en) * | 1983-05-23 | 1985-10-29 | Warner-Lambert Company | 2,4-Dihydro-5-[(substituted)phenyl]-4,4-disubstituted-3H-pyrazol-3-ones |
JPS61151176A (ja) * | 1984-12-24 | 1986-07-09 | Sumitomo Chem Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤 |
MY104933A (en) * | 1987-09-30 | 1994-07-30 | Pfizer Ltd | Platelet activating factor antagonists |
FR2643903A1 (fr) * | 1989-03-03 | 1990-09-07 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux |
WO1991016313A1 (en) * | 1990-04-13 | 1991-10-31 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted benzimidazoles |
GB9010637D0 (en) * | 1990-05-11 | 1990-07-04 | Secr Defence | A high frequency multichannel diversity differential phase shift(dpsk)communications system |
DE4015535A1 (de) * | 1990-05-15 | 1991-11-21 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von n-substituierten imidazolen |
PH31175A (en) * | 1990-10-31 | 1998-03-20 | Squibb & Sons Inc | Indole and benzimi-dazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives. |
DK0520200T3 (da) * | 1991-06-24 | 1998-09-23 | Neurosearch As | Imadazol-forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
US5210091A (en) * | 1991-06-24 | 1993-05-11 | Neurosearch A/S | Imidazole compounds and their use |
-
1992
- 1992-03-26 DK DK92401A patent/DK40192D0/da not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-03-23 CA CA002092211A patent/CA2092211C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-24 FI FI931305A patent/FI931305A/fi unknown
- 1993-03-24 DK DK93610022.1T patent/DK0563001T3/da active
- 1993-03-24 AT AT93610022T patent/ATE134621T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 JP JP06568893A patent/JP3647051B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-24 ZA ZA932090A patent/ZA932090B/xx unknown
- 1993-03-24 NO NO931080A patent/NO303779B1/no unknown
- 1993-03-24 NZ NZ247233A patent/NZ247233A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 KR KR1019930004595A patent/KR100286844B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 DE DE69301618T patent/DE69301618T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 AU AU35406/93A patent/AU660219B2/en not_active Ceased
- 1993-03-24 ES ES93610022T patent/ES2085133T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 EP EP93610022A patent/EP0563001B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 US US08/036,425 patent/US5360809A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-05 GR GR960400608T patent/GR3019204T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU660219B2 (en) | 1995-06-15 |
ES2085133T3 (es) | 1996-05-16 |
AU3540693A (en) | 1993-09-30 |
DK0563001T3 (da) | 1996-08-05 |
CA2092211C (en) | 2003-08-26 |
DE69301618T2 (de) | 1996-08-22 |
ATE134621T1 (de) | 1996-03-15 |
DK40192D0 (da) | 1992-03-26 |
ZA932090B (en) | 1993-10-15 |
DE69301618D1 (de) | 1996-04-04 |
NO931080L (no) | 1993-09-27 |
US5360809A (en) | 1994-11-01 |
FI931305A (fi) | 1993-09-27 |
KR100286844B1 (ko) | 2001-04-16 |
KR930019638A (ko) | 1993-10-18 |
NO931080D0 (no) | 1993-03-24 |
FI931305A0 (fi) | 1993-03-24 |
GR3019204T3 (en) | 1996-06-30 |
EP0563001A1 (en) | 1993-09-29 |
JPH0649037A (ja) | 1994-02-22 |
EP0563001B1 (en) | 1996-02-28 |
NZ247233A (en) | 1995-03-28 |
NO303779B1 (no) | 1998-08-31 |
CA2092211A1 (en) | 1993-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3647051B2 (ja) | イミダゾール化合物、その製造方法及びその使用方法 | |
EP1499589B1 (fr) | Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
US5463074A (en) | Imidazolyl or imidazoylalkyl substituted with a four or five membered nitrogen containing heterocyclic ring | |
EP1527048B1 (fr) | Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
US6100279A (en) | Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom | |
KR19990007941A (ko) | 벤즈이미다졸 화합물 및 감마-아미노부틸산 수용체 착물의 조절자로 그들의 용도 | |
FR2719311A1 (fr) | Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic. | |
HUT70741A (en) | Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists | |
JPH06192254A (ja) | ピペリジン誘導体、その製造方法及びその治療への応用 | |
FR2861074A1 (fr) | Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
WO2005037785A2 (fr) | Derives de n-[phenyl(pyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide, et n-[azepan-2-yl) phenylmethyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
DE69608551T2 (de) | Bicyclische amin-derivate und ihre verwendung als antipsychotische wirkstoffe | |
EA011635B1 (ru) | Новые производные амида гетероциклической карбоновой кислоты | |
US20090221657A1 (en) | Compounds, Compositions Containing Them, Preparation Thereof and Uses Thereof I | |
JP5053092B2 (ja) | ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法及びその使用i | |
TW201408650A (zh) | 尿素化合物及其作爲酵素抑制劑之用途 | |
JPH09510706A (ja) | ドパミン作動性活性を有するベンゾイミダゾール誘導体 | |
DE69406678T2 (de) | Heterozyclische amine mit zns-wirksamkeit | |
FR2906251A1 (fr) | Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
JPH06293760A (ja) | アリール置換ヘテロ環式化合物 | |
AU1296799A (en) | Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom | |
DE69622415T2 (de) | 12H-Dibenzo[d,g][1,3]dioxocin Derivate | |
JP2000509730A (ja) | キノキサリンジオン類 | |
FR2694292A1 (fr) | Dérivés de benzimidazole-2-thione-, leur préparation et leur application en tant que médicament. | |
CA2758367A1 (fr) | Derives de n-[(7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20030708 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20031216 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040720 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20041019 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050201 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050208 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |