JPH0649037A - イミダゾール化合物、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

イミダゾール化合物、その製造方法及びその使用方法

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JPH0649037A JP5065688A JP6568893A JPH0649037A JP H0649037 A JPH0649037 A JP H0649037A JP 5065688 A JP5065688 A JP 5065688A JP 6568893 A JP6568893 A JP 6568893A JP H0649037 A JPH0649037 A JP H0649037A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式 （式中、Ｘ，ＹはＣ又はＮ、Ｒ11は水素、ヒドロキシ又
はアルコキシ、Ｒ12及びＲ13は相互に独立して水素、ハ
ロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキルなどＲ4,Ｒ5,Ｒ
6 及びＲ7 は水素、ハロゲン、アミノ、ニトロなどを示
す。）の化合物。 【効果】 この化合物は、薬剤としてたとえば発作、無
酸素症、虚血、片頭痛、又はてんかんを治療するのに有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は治療上有効な化合物及び
その使用方法並びにこの化合物を含有する薬学的組成物
に関する。本発明の化合物はカルシウムチャンネル遮断
剤として価値ある活性を有し、これによってこの化合物
はたとえば無酸素症、虚血、精神病、てんかん、パーキ
ンソン症候群、うつ病及び片頭痛の治療に有用である。
【０００２】
【従来の技術】脳中のカルシウム蓄積（カルシウム過負
荷）が無酸素、虚血、片頭痛及び脳の他の過剰活動、た
とえば、てんかんけいれんの期間の後に現れることは公
知である。中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞中の制御されて
いない高いカルシウム濃度は上記疾病に関連するほとん
どの変性的変化を生じることが知られている。したがっ
て脳細胞のカルシウムチャンネルを遮断することができ
る化合物は無酸素症、虚血、片頭痛、てんかんの治療に
かつ上記疾病に関連する変性的変化の予防に有用であ
る。
【０００３】ＣＮＳ中でいわゆるＬ- タイプカルシウム
チャンネルを遮断する化合物は、ＣＮＳ中でカルシウム
吸収を直接的に遮断することによって上記障害を治療す
るのに有用である。
【０００４】更に、カルシウムチャンネルのいわゆるＮ
- およびＰ- タイプは、神経伝達物質遊離の調節に関係
することは知られている。カルシウムチャンネルのＮ-
及び（又は）Ｐ- タイプを遮断する化合物は、上記の様
に脳の過剰活動期間の後、この様な過剰活動の後にみら
れる増加する神経伝達物質遊離、及びＣＮＳのこの様な
過剰活動の後に特に神経毒性が増加された神経伝達物
質、グルタマートの遊離を阻害して、ＣＮＳ中のカルシ
ウム過負荷を、間接的に及び極めて有効に防止する。更
に、カルシウムチャンネルのＮ- 及び（又は）Ｐ- タイ
プの遮断剤は、問題となる化合物の選択性により種々の
他の神経伝達物質、たとえばアスパラート、ＧＡＢＡ、
グリシン、ドーパミン、セロトニン及びノルアドレナリ
ンの遊離を阻害する。
【０００５】したがってカルシウムチャンネルのＮ- 及
び（又は）Ｐ- タイプの遮断剤は、精神病、パーキンソ
ン症候群、うつ病、てんかん及び他のけいれん障害の治
療に有用である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Ｌ-
タイプ及び（又は）Ｎ- タイプ及び（又は）Ｐ- タイプ
カルシウムチャンネル及び（又は）他のタイプのカルシ
ウムチャンネルを遮断することができる化合物を提供す
ることである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は特に次の事項の
単独で又は組合せてから成る。式
【０００８】
【化６】
【０００９】（式中、ＸはＣ又はＮであり、ＹはＣ又は
Ｎであり、Ｒ11は水素、ヒドロキシ又はアルコキシであ
り、Ｒ12及びＲ13は相互に独立して水素、ハロゲン、Ｃ
Ｆ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキ
シ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、スルフアモイ
ル、ピピリジル、ピロリジニル、アシル、ＣＯ2 Ｈ、Ｃ
Ｏ2-アルキル、ＣＯ- アミノ、ＮＨ- ＣＯ- アルキル；
ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによ
って置換されていてよいフエニルスルホニル；ハロゲ
ン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アル
キニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換
されていてよいフエニルオキシ；ハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ
Ｎ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコ
キシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよい
フエニルアミノ；あるいはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、Ｏ
Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フエノキ
シ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、スルフアモイ
ル、ピピリジニ、ピロリジニル、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2-アル
キル、ＣＯ- アミノ、又はＮＨ- ＣＯ- アルキルによっ
て１又は数回置換されていてよいアリール基であり、Ｒ
4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、ハロゲン、
アミノ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ3 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ- ア
ルキル、アルキル、アシル、アルコキシ、-(ＣＨ2)n -
ＯＨ（式中ｎは０，１，２又は３である。）、-(ＣＨ2)
m -Ｏ- アルキル（式中ｍは０，１，２又は３であ
る。）、-(ＣＨ2)o - Ｏ- アシル（式中ｏは０，１，２
又は３である。）であり、ＸがＮである場合、Ｒ4 は存
在せず、ＹがＮである場合、Ｒ7 は存在しない。）の化
合物から選択された化合物又はその薬学的に妥当な付加
塩の治療上有効な量を、これを必要とするヒトを含めた
生きている動物体に投与することから成る、ヒトを含め
た生きている動物体の中枢神経系のカルシウムチャンネ
ルの部分的又は完全な遮断に敏感である疾病を治療する
方法、及び発作、無酸素症、虚血、片頭痛、又はてんか
んを治療する、上述の方法、及び精神病、パーキンソン
症候群、うつ病、てんかん又は他のけいれん性疾患を治
療する、上述の方法、及び使用される化合物は、１-
〔３-(３- アミノフエニル)-フエニル〕 -５- トリフル
オロメチル- ベンズイミダゾール、１-(３- フエニルフ
エニル)-５- アミノ- ベンズイミダゾール、１- 〔３-
(３- アミノ -２- ピリジル)-フエニル〕 -５- トリフ
ルオロメチル-ベンズイミダゾール、１- 〔３-(２- ア
ミノフエニル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル-
ベンズイミダゾール、１- 〔３-(４- メチルフエニル)-
フエニル〕 -ベンズイミダゾール、１- 〔３-(３- アミ
ノフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、１-
〔３-(３- メトキシフエニル)-フエニル〕 -５- アミノ
- ベンズイミダゾール、３- 〔（３- ピリジル) フエニ
ル〕- イミダゾ〔５，４- ｂ〕ピリジン、１- 〔３-(１
- イミダゾリル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル
- ベンズイミダゾール、１-(３- フエニルフエニル)-５
- メトキシ- ベンズイミダゾール、１- 〔３-(３- クロ
ルフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、１-
〔３-(３- トリフルオロメチル- フエニル)-フエニル〕
- ベンズイミダゾール、又はその薬学的に妥当な付加塩
である、上述の方法、薬学的に妥当なキャリヤー又は希
釈剤と一緒に存在する、その薬学的組成物の形で、有効
成分を投与する、上述の方法、上述の化合物の治療上有
効量を必要とする、ヒトを含めた生きている動物体に投
与することから成る、発作、無酸素症、虚血、偏頭痛、
パーキンソン症候群、てんかん又は他のけいれん性疾患
と関連する変性変化を予防する方法、また式
【００１０】
【化７】
【００１１】（式中、ＸはＣ又はＮであり、ＹはＣ又は
Ｎであり、Ｒ11は水素、ヒドロキシ又はアルコキシであ
り、Ｒ12又はＲ13の１つは水素、ハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ
Ｎ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フエ
ニルアルキル、アミノ、ニトロ、スルフアモイル、ピピ
リジル、ピロリジニル、アシル、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2-アル
キル、ＣＯ- アミノ、ＮＨ- ＣＯ- アルキル；Ｒ12又は
Ｒ13のもう１つはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、
又はニトロによって置換されていてよいフエニルスルホ
ニル；ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロ
によって置換されていてよいフエニルオキシ；ハロゲ
ン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アル
キニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換
されていてよいフエニルアミノ；あるいはハロゲン、Ｃ
Ｆ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキ
シ、フエノキシ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、
スルフアモイル、ピピリジル、ピロリジニル、ＣＯ
2 Ｈ、ＣＯ2-アルキル、ＣＯ- アミノ、又はＮＨ- ＣＯ
- アルキルによって１又は数回置換されていてよいアリ
ール基であり、Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して
水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ3 、ＣＯ
ＯＨ、ＣＯＯ- アルキル、アルキル、アシル、アルコキ
シ、-(ＣＨ2)n - ＯＨ（式中ｎは０，１，２又は３であ
る。）、-(ＣＨ2)m -Ｏ- アルキル（式中ｍは０，１，
２又は３である。）、-(ＣＨ2)o - Ｏ- アシル（式中ｏ
は０，１，２又は３である。）であり、ＸはＣであり、
Ｒ11, Ｒ13, Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は夫々水素である場
合、Ｒ12はフエニルと異なり、ＸがＮである場合、Ｒ4
は存在せず、ＹがＮである場合、Ｒ7 は存在しない。）
なる化合物又はその薬学的妥当な付加塩、上述の化合物
は１- 〔３-(３- アミノフエニル)-フエニル〕 -５- ト
リフルオロメチル- ベンズイミダゾール、１-(３- フエ
ニルフエニル)-５- アミノ- ベンズイミダゾール、１-
〔３-(３- アミノ -２- ピリジル)-フエニル〕 -５- ト
リフルオロメチル-ベンズイミダゾール、１- 〔３-(２-
アミノフエニル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチ
ル- ベンズイミダゾール、１- 〔３-(４- メチルフエニ
ル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、１- 〔３-(３-
アミノフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、１
- 〔３-(３- メトキシフエニル)-フエニル〕 -５- アミ
ノ- ベンズイミダゾール、３- 〔（３- ピリジルフエニ
ル〕- イミダゾ〔５，４- ｂ〕ピリジン、１- 〔３-(１
- イミダゾリル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル
- ベンズイミダゾール、１-(３- フエニルフエニル)-５
- メトキシ- ベンズイミダゾール、１- 〔３-(３- クロ
ロフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、１-
〔３-(３- トリフルオロメチル- フエニル)-フエニル〕
- ベンズイミダゾール、その薬学的に妥当な付加塩であ
り、更に少なくとも１個の薬学的に妥当なキャリヤー又
は希釈剤と共に上述の化合物又はその薬学的に妥当な酸
付加塩の有効量を含有する薬学的に組成物、並びに式
【００１２】
【化８】
【００１３】（式中、ＸはＣ又はＮであり、ＹはＣ又は
Ｎであり、Ｒ11は水素、ヒドロキシ又はアルコキシであ
り、Ｒ12又はＲ13の１つは水素、ハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ
Ｎ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フエ
ニルアルキル、アミノ、ニトロ、スルフアモイル、ピピ
リジル、ピロリジニル、シアル、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2-アル
キル、ＣＯ- アミノ、ＮＨ- ＣＯ- アルキル；Ｒ12又は
Ｒ13のもう１つはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、
又はニトロによって置換されていてよいフエニルスルホ
ニル；ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロ
によって置換されていてよいフエニルオキシ；ハロゲ
ン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アル
キニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換
されていてよいフエニルアミノ；あるいはハロゲン、Ｃ
Ｆ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキ
シ、フエノキシ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、
スルフアモイル、ピピリジル、ピロリジニル、ＣＯ
2 Ｈ、ＣＯ2-アルキル、ＣＯ- アミノ、又はＮＨ- ＣＯ
- アルキルによって１又は数回置換されていてよいアリ
ール基であり、Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して
水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ3 、ＣＯ
ＯＨ、ＣＯＯ- アルキル、アルキル、アシル、アルコキ
シ、-(ＣＨ2)n - ＯＨ（式中ｎは０，１，２又は３であ
る。）、-(ＣＨ2)m -Ｏ- アルキル（式中ｍは０，１，
２又は３である。）、-(ＣＨ2)o - Ｏ- アシル（式中ｏ
は０，１，２又は３である。）であり、ＸはＣであり、
Ｒ11, Ｒ13, Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は夫々水素である場
合、Ｒ12はフエニルと異なり、ＸがＮである場合、Ｒ4
は存在せず、ＹがＮである場合、Ｒ7 は存在しない。）
の化合物を製造するにあたり、 ａ）式
【００１４】
【化９】
【００１５】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ11, Ｒ12, Ｒ13, Ｒ4,
Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 夫々は上述の意味を有する。）の化合
物とギ酸又はその反応性誘導体とを反応させ、本発明の
化合物となす、又は ｂ）式
【００１６】
【化１０】
【００１７】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ11, Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及び
Ｒ7 夫々は上述の意味を有し、Ｒa 及びＲb の１つはヨ
ウ素、Ｒa 及びＲb のもう１つは水素である。）の化合
物とＲ12- Ｂ（ＯＨ)2又はＲ13- Ｂ（ＯＨ)2（式中Ｒ12
及びＲ13は上述の意味を有する。）とを反応させて、本
発明の化合物となすことから成る。
【００１８】Ｒ12及びＲ13の１つは、置換されたアリー
ルが好ましい。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨ
ウ素であり、塩素、臭素及びヨウ素が好ましい基であ
る。
【００１９】アルキルはＣ- 原子数１〜６の直鎖状又は
分枝状鎖を示し、又はＣ- 原子数３〜７の環状アルキル
を示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ- ブチル、ペンチル、ヘキシル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルが挙げられ、これらに限定されない。メチ
ル、エチル、プロピル及びイソプロピルが好ましい基で
ある。
【００２０】アルケニルは１つの二重結合を有するＣ-
原子数２〜６の基を示し、たとえばエチレン、１，２-
又は２，３- プロピレン、１，２- 、２，３- 又は３，
４-ブチレンが挙げられ、これらに限定されない。
【００２１】アルキニルは、１つの三重結合を有する、
Ｃ- 原子数２〜６の基を示し、たとえばエチニル、２，
３- プロピニル、２，３- 又は３，４- ブチニルが挙げ
られ、これらに限定されない。
【００２２】シクロアルキルはＣ- 原子数３〜７のシク
ロアルキルを示し、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙
げられる。
【００２３】シクロアルキルアルキルは、上記シクロア
ルキル及び上記アルキルを示し、たとえばシクロプロピ
ルメチルを意味する。アルコキシはＯ- アルキルを示
し、その際アルキルは上述の意味を有する。
【００２４】フエニルアルキルは上述のフエニル及びア
ルキルを意味する。アシルはＣＨＯ又はＣＯ- アルキル
を示し、その際アルキルは上述の意味を有する。
【００２５】アミノはＮＨ2 又はＮＨ- アルキル又はＮ
-(アルキル)2を示し、その際アルキルは上述の意味を有
する。スルフアモイルはＳＯ2-アミノを示し、その際ア
ミノは上述の意味を有する。
【００２６】アリールは、５- 又は６員成単環状基であ
る。この様なアリール基は、たとえばフエニル、オキサ
ゾール -２- イル、オキサゾール -４- イル、オキサゾ
ール-５- イル、イソオキサゾール -３- イル、イソオ
キサゾール -４- イル、イソオキサゾール -５- イル、
チアゾール -２- イル、チアゾール -４- イル、チアゾ
ール -５- イル、イソチアゾール -３- イル、イソチア
ゾール -４- イル、イソチアゾール -５- イル、１，
２，４- オキサジアゾール -３- イル、１，２，４- オ
キサジアゾール -５- イル、１，２，４- チアジアゾー
ル -３- イル、１，２，４- チアジアゾール -５- イ
ル、１，２，５- オキサジアゾール -３- イル、１，
２，５- オキサジアゾール -４- イル、１，２，５- チ
アジアゾール -３- イル、１，２，５- チアジアゾール
-４- イル、１- イミダゾリル、２- イミダゾリル、４
- イミダゾリル、１- ピロリル、２- ピロリル、３- ピ
ロリル、２- フラニル、３- フラニル、２- チエニル、
３- チエニル、２- ピリジル、３- ピリジル、４- ピリ
ジル及びテトラゾリルが含まれる。
【００２７】薬学的に妥当な付加塩の例としては、無機
及び有機酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、リ
ン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレ
イン酸塩、フマール酸塩、マンデリン酸塩、シュウ酸
塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、ケイヒ酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、テスアリン酸
塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、サリチル酸塩及び酢
酸塩が挙げられる。この様な塩を、従来公知の方法で形
成する。
【００２８】更に、本発明の化合物は、薬学的に妥当な
溶剤、たとえば水、エタノール等々と溶媒和された形で
及び溶媒和されていない形で存在することができる。一
般に溶媒和された形が、本発明の目的にとって溶媒和さ
れていない形に相当すると考えられる。
【００２９】本発明の化合物のいくつかは、（＋）及び
（−）形及びラセミ形で存在する。ラセミ形は、公知方
法で、たとえば光学的に活性な酸でそのジアステレオマ
ー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性なアミンを
遊離して、光学的対掌体へ分割する。ラセミ体を光学的
対掌体へ分割する他の方法は、光学的に活性なマトリッ
クス上でのクロマトグラフィー分離に基づく。本発明の
ラセミ化合物を、たとえばｄ- 又はｌ- （酒石酸塩、マ
ンデリン酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩）塩の分別
結晶によってその光学的対掌体に分割することができ
る。本発明の化合物を、本発明の化合物と光学的活性な
活性化されたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フ
エニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグリシン、
（＋）又は（−）シヨウノウ酸から誘導された酸とを反
応させてジアステレオマーアミドの形成によってあるい
は本発明の化合物と光学的に活性なクロロホルマート等
々との反応によってジアステレオマーカルバマートの形
成によって分割することもできる。
【００３０】当業者にとって公知である光学的異性体の
付加的分割方法を使用し、これは平均的な当業者に明ら
かなことである。この様な方法は、Ｊ．ヤクエス(Jaque
s)、Ａ．コレット(Collet)、及びＳ．ヴィレン(Wilen)
、“対掌体、ラセミ体、及び分割”、ジョンヴィレイ
(John Wiley)及びサンズ(Sons)、ニューヨーク（１９８
１）によって議論された方法である。
【００３１】本発明の方法の出発化合物は公知であるか
又は市場で入手できる化学物質から公知方法で製造する
ことができる。ここで記載する反応生成物を、常法、た
とえば抽出、結晶、蒸留、クロマトグラフィー等々によ
って単離する。
【００３２】カルシウムチャンネルに対する選択性は、
実際にＲ12及び（又は）Ｒ13置換基がこれと結合するフ
エニル環と共に存在する場合、アリール基の共平面性度
合に基づくことを見い出し、そしてカルシウムチャンネ
ルの遮断の選択性及び親和性は、これと結合するフエニ
ル環でアリール環の共平面度合を調節することによって
影響をうけることを見い出した。この共平面性の度合
は、特にフエニル環に結合する原子に対してオルト位で
アリール環に置換することに極めて敏感である。かくて
共平面性の度合は、本発明の化合物のアリール環又はこ
れと結合するフエニル環の置換方法によって適切に調節
される。適する置換されたアリール基は、たとえば２-
テトラゾリルフエニル、４- アルコキシ- オキサゾール
-２- イル、４- アルコキシ -１，２，５- チアゾジア
ゾール -３- イル、２- アミノフエニル、３- アルコキ
シフエニル、２- アルコキシ- フエニル、３- アルキル
-２- チエニル、３- アルコキシ -２- フラニル、３-
シクロアルキル -１，２，４- オキサジアゾール、５-
アルキル -３- イソオキサゾリル、３- アミノ -２-ピ
リジル及び１- アルキル -２- ピロリルである。 生物学 細胞外区画から神経単位へのカルシウムの高い流入が、
電圧作動されるカルシウムチャンネルの開放後にみられ
る。カルシウムチャンネルのこの様な開放を、神経単位
膜の脱分極化によって誘発する。粗シナプトゾーム調製
は、神経単位膜によって囲まれた小さい小胞を含有し、
この様な調製中に電圧作動されるカルシウムチャンネル
の開放を調べることができる。下記のテスト中でシナプ
トゾームへの45Ｃａの流入を、脱分極された条件下に調
べる。カルシウム吸収を誘発させる脱分極に関するテス
ト物質の作用を、調べることができる。
【００３３】このテストで測定されるカルシウム流入
は、カルシウムチャンネルのＰ- 及びＬ- タイプを表わ
すと信じられ、カルシウムチャンネルのＰ- 及びＬ- タ
イプ双方を遮断すると信じられている化合物は、しばし
ば二つの薬用量／応答曲線を示す。このテストで２０〜
４０％までのカルシウム流入を強力に遮断する本発明の
化合物は、主にカルシウムのＰ- タイプの遮断剤である
と信じられ、いくぶんかより高い濃度でより完全に又は
全体的にカルシウム流入を遮断する本発明の化合物は、
Ｐ- 及びＬ- タイプ双方のカルシウムチャンネル遮断剤
又は主にＬ- タイプのカルシウムチャンネル遮断剤であ
ると信じられている。 試験操作 雄性ウスターラットから得られた大脳皮質を、氷冷され
た０．３２Ｍサッカロース２０ｍｌ中に均一化する。次
の工程で、温度を０℃〜４℃で保つ。ホモジネートを、
１０分間１，０００ｘｇで遠心分離し、上澄みを２０分
間１８，０００ｘｇで再遠心分離する。得られたペレッ
トを、０．３２Ｍサッカロース（本来の組織のｇにつき
１０ｍｌ）中に再懸濁する。これによって得られたシナ
プトゾーム懸濁液０．０５ｍｌの一部を、ＮａＣｌ緩衝
液０．６２５ｍｌ（１３６ｍＭＮａＣｌ、４ＭｍＫＣ
ｌ、０．３５ｍＭＣａＣｌ2 、１．２ｍＭＭｇＣｌ2 、
２０ｍＭトリスＨＣｌ、１２ｍＭグルコース、ｐＨ７．
４）並びに４８％エタノール中に種々の試験物質０．０
２５ｍＬを含有するガラス管に加える。これらの管を３
０分間、氷上でその後６分間、３７℃で予備- 温置す
る。45Ｃａ吸収を、45ＣａＣｌ2 （比活性：２９−３９
Ｃｉ／ｇ：管につき０．５Ｃｉ）０．４ｍｌの上記ガラ
ス- 管に加えて開始する。脱分極されたサンプルに関し
て、45ＣａＣｌ2 ０．４ｍｌは、ＫＣｌ（１４５ｍＭ）
を、非- 脱分極されたものに関してＮａＣｌ（１４５ｍ
Ｍ）を含有する。サンプルを１５秒間温置する。45Ｃａ
吸収を、ガラスフアイバーフィルターを通して濾過する
ことによって停止する。そのフィルターを、１４５ｍＭ
ＫＣｌ、７ｍＭＥＣＴＡ及び２０ｍＭトリスＨＣｌの氷
冷溶液、ｐＨ７．４（５．０ｍｌ）で３回洗滌する。フ
ィルター上の放射能活性を、液体シンチレーションスペ
クトロメトリーで測定する。実験を、二重に行う。 サンプル調製物 上記テスト物質を、たとえば４８％エタノール１０ｍｌ
中に０．４４ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解する。希釈を、エ
タノール中で行う。テスト物質を０．１、０．３、１．
３、１０......μｇ／ｍｌの濃度でテストする。 結果 一般に低いマイクロモノ範囲（０．５〜２μＭ）での本
発明の化合物は、上記テスト中で測定されたカルシウム
流入２０〜４０％を遮断する。本発明の他の化合物も、
いくぶんかより高い濃度でＬ- タイプカルシウムチャン
ネル遮断性質の特徴を示す。
【００３４】 表 化合物 ＩＣ50（μＭ） １- 〔３-(３- アミノフエニル)-フエニル〕- ５- トリフル １４ オロメチル- ベンズイミダゾール １- 〔３-(３- チエニル) フエニル -５- トリフルオロ ３．４ メチル〕- ベンズイミダゾール １-(４- インドフエニル)-５- フルオロ- ベンズイミダ ７．０ ゾール 本発明の化合物は、低いマイクロモル範囲（０．３〜３
μＭ）でカルシウムチャンネルのＮ- タイプを遮断する
ことが分った（ハミル(Hamill)等、PfluegersArch. ３
９１，８５−１００（１９８１）によって記載されたパ
ッチ- クランプ(patcn-clamp) 法を用いて電気生理学的
試験）。この様な化合物の例は、１- 〔３-(３- アミノ
フエニル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル- ベン
ズイミダゾール、１-(３'-Ｎ，Ｎ- ジエチルアミノ- ビ
フエニル)-５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾー
ル及び１-(３- インドフエニル)-５- トリフルオロメチ
ル- ベンズイミダゾールである。
【００３５】本発明のいくつかの化合も電気生理学的試
験でＬ- タイプカルシウムチャンネルを遮断する。した
がって化合物は、発作、無酸素症、虚血及び片頭痛の治
療に有用である（ＷＯ９１ ２０７９８０参照） 更に、本発明の化合物、たとえば１- 〔３-(３- アミノ
フエニル)-フエニル〕-５- トリフルオロメチル- ベン
ズイミダゾール（０．１〜１ｋｇ）が、アンフエタミン
又はコカインによって誘発されたマウス中で潜在的に運
動亢進性に強力に拮抗する。これらの結果は、中枢神経
系で伝達物質遊離でＮ- 及びＰ- タイプカルシウムチャ
ンネル遮断剤の影響に完全に従う。 薬剤 通常の賦形剤、キャリヤー又は希釈剤と共に化合物を、
薬剤及びその単位投薬形とし、この様な形で固体、たと
えば錠剤又は充填カプセル、又は液体、たとえば溶液、
懸濁液、エマルジョン、エリキシル、又はこれによって
充填されたカプセル、経口使用するためのすべてのもの
として、直腸投与坐剤の形で又は非経口（皮下も含む）
使用用滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬剤及び
その単位投薬形は、通常の成分を通常の割合で、付加的
有効化合物又は成分含有又は不含で有し、この様な単位
投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計
画された一日投薬範囲に比例して含有する。したがって
錠剤につき有効成分１０ｍｇ又はもっと巾広く、１〜１
００ｍｇを含有する錠剤は、適する代表的な単位投薬形
である。
【００３６】本発明の化合物を、種々の経口及び非経口
投薬形態で投与することができる。次の投薬形態は、有
効成分として本発明の化合物又は本発明の化合物の薬学
的に妥当な塩のどちらかを含有する。
【００３７】本発明による化合物から薬学的組成物を製
造するために、薬学的に妥当なキャリヤーは、固体又は
液体のどちらかであることができる。固体形態調製物
は、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシエー、坐剤及び
分散可能な顆粒を包含する。固体キャリヤーは、希釈
剤、風味剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存
剤、錠剤崩壊剤又は被のう剤として作用する物質１又は
数種であることができる。
【００３８】粉末中、キャリヤーは微分散された有効成
分との混合物の形である微分散された固体である。錠剤
中で、有効成分を適する割合で必要な結合容量を有する
キャリヤーと混合し、所望された形及びサイズで圧縮す
る。
【００３９】粉末及び錠剤は有効化合物を５又は１０〜
約７０％含有するのが好ましい。適するキャリヤーは、
炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、でんぷん、
ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース、低沸点ロウ、ココアバ
ター、等々である。“調製物”なる言葉は、有効物質と
キャリヤーとして内包する材料との形態を含めることを
意味し、これは有効成分をキャリヤー含有又は不含でこ
れと関連するキャリヤーによってとり囲まれたカプセル
を提供する。同様にカシエー及びロゼンジが挙げられ
る。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシエー及びロゼン
ジを、経口投与に適する固形形態として使用することが
できる。
【００４０】坐剤を製造するために、低沸点ロウ、たと
えば脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物を先ず
融解し、有効物質をたとえば撹拌してそこに均一に分散
する。次いで融解された均一混合物を通常の大きに作ら
れた型に注ぎ、冷やし、それによって固化する。
【００４１】液状調製物としては、溶液、懸濁液及びエ
マルジョン、たとえば水又は水- ポリプロピレングリコ
ール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射様液状調製
物を、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液で形成
することができる。
【００４２】経口使用に適する水性溶液を水中に有効成
分を溶解し、所望により適する着色料、風味剤、安定剤
及び増粘剤を添加して製造することができる。経口使用
に適する水性懸濁液を、微分散された有効成分を水中に
粘性物質、たとえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセ
ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及
び他の公知の懸濁剤と共に分散して製造することができ
る。
【００４３】使用前に速やかに経口投与用液状調製物に
変えられる固形調製物も挙げられる。この様な液状形と
しては、溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。
これらの調製物は、有効成分に加えて、着色料、風味
剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増
粘剤、溶解剤等々が挙げられる。
【００４４】薬学的調製物は、単一投薬形であるのが好
ましい。この様な形で、調製物を有効成分の適切な量を
含有する単一投薬量に再分割する。単一投薬形は、包装
された調製物であることができ、このパッケージは調製
物の個別的な量を含有する。たとえば包装された錠剤、
カプセル及び小ビン又はアンプルの粉末である。単一投
薬形は１個のカプセル、錠剤、カシエー又はロゼンジそ
れ自体であることができ、あるいは包装された形でこれ
らのうちのいくつかの適当な数であることができる。
【００４５】経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投
与用液体は、好ましくは組成物である。 治療法 高い活性度のゆえに、本発明の化合物を、本発明の化合
物のＣａチャンネル遮断性質に敏感である本発明の化合
物の活性又は影響に対して敏感である症状の緩和、治
療、又は改善を必要とする患者、たとえば生きている動
物体に投与する。本発明の化合物を、その酸付加塩の形
で、同時に、又は薬学的に妥当なキャリヤー又は希釈剤
と一緒に、特にその薬学的組成物の形で、経口、直腸、
又は非経口（皮下を含めて）経路のどれかで、有効量で
投与するのが好ましい。適する薬用量の範囲は１−５０
０ｍｇ／日、１−１００ｍｇ／日、特に１−３０ｍｇ／
日である。これは通常投与の正確な形式、投与される
形、投与を指示するための徴候、患者及び患者の体重、
並びに主治医又は獣医の好み及び経験に基づく。
【００４６】
【実施例】本発明の化合物による方法及び錠剤の形での
次の例は本発明を詳述するものであって、これらの例に
よって本発明は限定されない。 方法Ａ ５- シアノ -１-(２- ハイドロキシ -５- クロロフエニ
ル) ベンズイミダゾール（１ａ）及び１-(２- ハイドロ
キシ -５- クロロフエニル) ベンズイミダゾール-５-
カルボン酸（４ａ） ２- アミノ -５'-クロロ -４- シアノ -２'-ヒドロキシ
ジフエニルアミンハイドロクロライド（１ｂ）（１．０
０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ギ酸（３．１ｇ、６７ｍｍ
ｏｌ）及び２５％水性塩酸（２０ｍｌ）の混合物を、１
時間還流し、次いで蒸発乾固する。水（５０ｍｌ）及び
酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、混合物を撹拌する。不
溶性残留物を、濾過によって分離し、化合物１ａとな
す。収量：３００ｍｇ、融点３０８−３１０℃。有機相
を蒸発し、化合物４ａをカラムクロマトグラフィーによ
って単離する。収量７０ｍｇ、融点３３０−３３４℃。 方法Ｂ １-(３- インドフエニル)-５- トリフルオロメチルベン
ズイミダゾール（２ａ）２- アミノ -３'-インド -４-
トリフルオロメチルジフエニルアミン（２ｂ）（６．０
０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、ギ酸（１３．３ｇ、２８９
ｍｍｏｌ）及び２５％水性塩酸（１００ｍｌ）の混合物
を、１６時間還流する。蒸発乾固後、酢酸エチル（１０
０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を加える。有機相を分離
し、乾燥し、蒸発する。粗生成物を、溶離剤としてメチ
レンクロライドを用いてカラムクロマトグラフィーで精
製する。収量４．２ｇ、融点８６−８７℃。 方法Ｃ １-(３'-アミノ -３- ビフエニリル)-５- トリフルオロ
メチルベンズイミダゾールハイドロクロライド（８ａ） １-(３- インドフエニル)-５- トリフルオロメチルベン
ズイミダゾール（２ａ）（１．７０ｇ、４．３８ｍｍｏ
ｌ）、３- アミノフエニルボロン酸モノハイドラート
（０．８８ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、テトラキス-(トリ
フエニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ、
０．１３ｍｍｏｌ）、１Ｍ水性ＮａＨＣＯ 3 （１３ｍ
ｌ、１３ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールジメチルエ
ーテル（２６ｍｌ）の混合物を、窒素下で激しく撹拌し
ながら２時間還流する。室温に冷却後、酢酸エチル（１
００ｍｌ）を加える。相を分離し、有機相を水（２×３
０ｍｌ）で洗滌する。溶剤の除去後、粗生成物をシリカ
ゲル上で、溶離剤として先ずメチレンクロライドで、次
いでメチレンクロライド／メタノール（１９：１）でク
ロマトグラフィーによって精製する。次いで生成物をジ
エチルエーテル中に溶解し、ハイドロクロライドとして
沈殿する。収量：１．６ｇ（９４％）、融点２２４−２
２６℃。 方法ＣＣ １-(３'-クロロ -３- ビフエニリル)-ベンズイミダゾー
ル（２３ａ） ３-(１- ベンズイミダゾリル)-ベンベンボロン酸（８６
ｂ）（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、１- クロロ -３-
インドベンゼン（０．５５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、テト
ラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウム（０）
（７３ｍｇ、６３μｍｏｌ）１Ｍ水性ＮａＨＣＯ3 （１
０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールジメチ
ルエーテル（２０ｍｌ）の混合物を、窒素下に激しく撹
拌しながら２時間還流する。冷却後、酢酸エチル（１０
０ｍｌ）を加える。相を分離し、有機相を水（２×３０
ｍｌ）で洗滌する。溶剤の除去後、粗生成物を、シリカ
ゲル上で溶離剤として先ずメチレンクロライドを用い
て、次いでメチレンクロライド／メタノール（１９：
１）を用いてクロマトグラフィーによって精製する。収
量：０．５５ｇ（７０％）、融点７０−７３℃。 方法Ｄ １-(５- クロロ -２- ハイドロキシフエニル)-５- エト
キシカルボニルベンズイミダゾール（６ａ） ４ａ（１７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、濃硫酸（３ｍ
ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及び９９％エタノール（１０
ｍｌ）の混合物を、１時間還流する。シリカゲルを混合
物中に加え、溶剤を蒸発する。粗生成物を含有するシリ
カゲルを、シリカゲルカラムの頂部上置き、生成物をメ
チレンクロライド／エタノール（９：１）によって溶離
する。収量１２０ｍｇ、融点＞３６０℃。 方法Ｅ １-(３'-Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノ -３- ビフエニリル)-
５- トリフルオロメチルベンズイミダゾールハイドロク
ロライド（１０ａ） 化合物８ａ（０．７５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ヨウ化
エチル（３．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム
（２．６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及び９９％エタノール
（２５ｍｌ）の混合物を、４日間還流する。溶剤を蒸発
し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで、溶離剤と
してメチレンクロライドを用いて、次いでメチレンクロ
ライド／メタノール（１９：１）を用いて精製する。次
いで生成物をジエチルエーテル中に溶解し、ハイドロク
ロライドとして沈殿する。収量３５０ｍｇ、融点１０９
−１１１℃。
【００４７】化合物１３ａを、ヨウ化エチルの代りに
１，５- ジヨードペンタンを用いて同様な方法で製造す
る。 方法Ｆ 第１段階 Ｎ-(３- ニトロ -２- ピリジル)-Ｎ- ホルミル -３- ア
ミノフエニルボロン酸 ２- クロロ -３- ニトロピリジン（５．０ｇ、３２．２
ｍｍｏｌ）、３- アミノフエニルボロン酸モノハイドラ
ート（５．１１ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウ
ム（１３．７ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０
０ｍｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌する。室温
に冷却後、酢酸エチル（５００ｍｌ）を加え、固体を濾
過する。溶液を分離濾斗に移し、水性塩酸（３×２００
ｍｌ、１Ｍ）で洗滌する。有機相を乾燥し、溶剤を除去
する。 収量６．５ｇ、融点２４２−２４５℃。 第２段階 Ｎ-(３- アミノ -２- ピリジル)-４- ホルミル -３- ア
ミノフエニルボロン酸ハイドロクロライドを、方法Ｔに
従ってＮ-(３- ニトロ -２- ビリジル)-Ｎ- ホルミル -
３- アミノフエニルボロン酸から製造する。 第３段階 Ｎ-(３- アミノ -２- ピリジル)-３-(３- ピリジル) ア
ニリン Ｎ-(３- アミノ -２- ピリジル)-Ｎ- ホルミル -３- ア
ミノフエニルボロン酸ハイドロクロライド（０．８０
ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、３- ブロモピリジン（０．５
２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフエニル
ホスフィン）パラジウム（０）（０．１１ｇ、０．１０
ｍｍｏｌ）、１Ｍ水性ＮａＨＣＯ3 （１５ｍｌ、１５ｍ
ｍｏｌ）及びエチレングリコールジメチルエーテル（３
０ｍｌ）の混合物を、窒素下に激しく撹拌しながら２時
間還流する。室温に冷却後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を
加え、相を分離する。有機相を水（２×１５ｍｌ）で洗
滌する。溶剤を蒸発し、粗生成物をシリカゲル上で溶離
剤としてメチレンクロライド／メタノール（９：１）を
用いてカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００４８】収量０．６０ｇ、融点１５９−１６０℃。 第４段階 ３- 〔（３- ピリジル) フエニル〕- イミダゾ- 〔５，
４- ｂ〕ピリジン（１２ａ）を、方法Ｂに従ってＮ-(３
- アミノ -２- ピリジル)-３-(３- ピリジル) アニリン
から製造する。
【００４９】同様な方法で、３-(３',５'-ジメチル -３
- ビフエニル)-イミダゾ- 〔５，４- ｂ〕ピリジン（１
４ａ）を、Ｎ-(３- アミノ -２- ピリジル)-Ｎ- ホルミ
ル -３- アミノフエニルホウ酸ハイドロクロライド及び
１- ブロモ -３，５- ジメチルベンゼンからＮ-(３- ア
ミノ -２- ピリジル)-３-(３，５- ジメチルフエニル)
アニリン（油状物）を経て製造する。 方法Ｇ １-(３'-アセトアミド -３- ビフエニル)-５- トリフル
オロメチルベンズイミダゾール（１５ａ） 化合物８ａ（０．７ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、０．１
Ｍ水性ＮａＯＨ（２００ｍｌ）及びジエチルエーテル
（２００ｍｌ）に分割して対応する遊離塩基に変える。
相を分離し、水性相を２回エーテルで抽出する。一緒に
されたエーテル相を乾燥し、蒸発する。残留物を、乾燥
メチレンクロライド（２０ｍｌ）中に溶解する。無水酢
酸（０．２２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、徐々に氷冷し
ながら加える。添加の終了後、混合物を、１時間室温で
撹拌する。メチレンクロライド（５０ｍｌ）及び水（５
０ｍｌ）を加え、水性相を分離する。有機相を乾燥し、
蒸発し、粗生成物を溶離剤として先ずメチレンクロライ
ド、次いでメチレンクロライド／メタノール（１９：
１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製す
る。収量４００ｍｇ、融点１１８−１２０℃。 方法Ｈ １-(３-(１- イミダゾリル)-５- トリフルオロメチルベ
ンズイミダゾール（４９ａ） １-(３- インドフエニル)-５- トリフルオロメチル- ベ
ンズイミダゾール（２ａ）（１．０ｇ、２．５８ｍｍｏ
ｌ）、イミダゾール（０．１９ｇ、２．７３ｍｍｏ
ｌ）、炭酸カリウム（０．３８ｇ、２．７８ｍｍｏ
ｌ）、ＣｕＢｒ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１
- メチル -２- ピロリドンの混合物を、２００℃に１８
時間加熱する。水で希釈し、エーテルで抽出処理し、次
いでシリカゲルでクロマトグラフィー分離する。収量：
０．４３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、５１％。 融点１７７−１８０℃。 方法Ｉ １-(３- ヒドロキシフエニル)-５- トリフルオロメチル
ベンズイミダゾール（８０ａ） 乾燥メチレンクロライド（２０ｍｌ）中に窒素下で１-
(３- メトキシフエニル)-５- トリフルオロメチルベン
ズイミダゾール（７９ａ）（０．５０ｇ、１．７１ｍｍ
ｏｌ）を含有する、氷冷された溶液にボロントリブロマ
イド（メチレンクロライド中の１Ｍ溶液２．６ｍｌ）を
加える。氷浴を除き、反応混合物を２日間室温で撹拌す
る。水で希釈し、エーテルで抽出処理し、次いでクロマ
トグラフィー分離する。収量：０．２９ｇ、１．０４ｍ
ｍｏｌ、６１％。 融点１６８−１７０℃。 方法Ｊ １-(３- カルボキシアミドフエニル)-５- トリフルオロ
メチルベンズイミダゾール（５２ａ） １-(３- カルボキシフエニル)-５- トリフルオロメチル
- ベンズイミダゾール（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）
及びチオニルクロライド（１ｍｌ）の混合物を、４時間
還流する。過剰のチオニルクロライドを留去し、残留物
をＴＨＦ数ｍｌ中に溶解し、濃水性アンモニア（３０ｍ
ｌ）中に注ぎ一晩撹拌する。粗生成物を、濾去し、次い
でシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製す
る。 収量：５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５０％。融点１８
６−１８７℃。 方法Ｋ １-(３- ビフエニリル)-５- ヒドロキシメチルベンズイ
ミダゾール（６１ａ） −７０℃の温度で窒素下に乾燥トルエン中に１-(３- ビ
フエニリル)-５- イソプロポキシカルボニルベンズイミ
ダゾール（０．５２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を含有する溶
液に、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（トルエ
ン中で１．５Ｍ溶液１．１ｍｌ）を加える。−７０℃で
１．５時間後、反応混合物を室温に上げ、次いで２Ｍ水
性塩化アンモニウム及び氷のスラリー中に注ぐ。トルエ
ンで抽出処理後、生成物をシリカゲル上でクロマトグラ
フィーによって精製する。 収量：６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１２％。融点１３０
−１３１℃。 方法Ｌ １-(３- ビフエニリル)-５- ホルミルベンズイミダゾー
ル（６６ａ） トルエン（３ｍｌ）中に１-(３- ビフエニリル)-５- ヒ
ドロキシメチルベンズイミダゾール（６１ａ）（０．２
ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ベンゼンセレ
ン酸（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物
を８５℃に２時間加熱する。冷却後、生成物を濾過し、
十分に熱水で洗滌する。 収量：８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３８％。融点１７
０−１７２℃。 方法Ｍ １-(３- ビフエニリル)-５- アセトキシメチルベンズイ
ミダゾール（６８ａ） 乾燥メチレンクロライド（５ｍｌ）中に１-(３- ビフエ
ニルリル)-５- ヒドロキシメチルベンズイミダゾール
（６１ａ）（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を含有する溶
液に炭酸ナトリウム（８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び
アセチルクロライド（５６８μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を
加える。反応混合物を一晩撹拌する。混合物を濾過し、
濾液を蒸発乾固する。生成物を、酢酸エチル／石油エー
テル１：１から結晶化して得られる。収量：５０ｍｇ、
０．１５ｍｍｏｌ、２１％。 融点１９０−１９１℃。 方法Ｎ １-(３- ビフエニリル)-５- メトキシメチルベンズイミ
ダゾール（７３ａ） 窒素下で乾燥ＤＭＦ中に１-(３- ビフエニリル)-５- ヒ
ドロキシメチルベンズイミダゾール（６１ａ）（０．１
６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、８０％水素
化ナトリウム懸濁液（２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、次
いでインドメタン（３３．５μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を
加える。反応混合物を一晩撹拌し、次いで水中に注ぐ。
４Ｍ水性ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出する。抽出
物を蒸発乾固し、クロマトグラフィーで精製する。生成
物を乾燥エーテルで溶解し、ハイドロクロライドとして
沈殿させる。収量：１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、８０
％。融点７０−７２℃。 方法Ｏ １- 〔３-(３'-Ｎ，Ｎ- ジエチルアミノ) ビフエニリ
ル〕- ベンズイミダゾールハイドロクロライド（２４
ａ） エーテル（５０ｍｌ）中に１- 〔３-(３'-アミノ) ビフ
エニリル〕- ベンズイミダゾールハイドロクロライド
（１８ａ）（０．７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及びヨード
エタン（３．３８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を含有する溶
液に、炭酸カリウム（０．９９ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）
を加える。反応混合物を、２日間還流する。次いで溶剤
を蒸発し、生成物をクロマトグラフィーによって精製す
る。次いで乾燥エーテル中に溶解し、ハイドロクロライ
ドとして沈殿させる。 収量：２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２４％。融点１３
０−１３２℃。 方法Ｐ １- 〔３-(３'-アミノ) ビフエニリル〕- ベンズイミダ
ゾール -５- カルボン酸（２９ａ）エタノール（２５ｍ
ｌ）中に３'-( ３- アミノフエニル)-４- イソプロポキ
シカルボニル -２- ニトロ- ジフエニルアミン（８００
ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、木炭（１０
０ｍｇ）上で５％パラジウムを介して外界圧力で、水素
がもはや吸収されなくなるまで水素添加する。懸濁液を
セライトを通して濾過し、濾液を蒸発する。ギ酸（１０
ｍｌ）を加え、混合物を１時間還流加熱する。水を加
え、固形物質を濾過する。この物質を、１- 〔３-(３'-
ホルムアミド)ビフエニリル〕- ベンズイミダゾール -
５- カルボン酸イソプロピルエステルとして同定する。
これをエタノール（１０ｍｌ）及び４Ｍ水酸化ナトリウ
ム水溶液（１０ｍｌ）の混合物中に溶解し、室温で３日
間撹拌する。２Ｍ水性硫酸（１０ｍｌ）で中和し、純粋
生成物を濾過する。収量：２００ｍｇ、０．５ｍｍｏ
ｌ、３０％。融点＞３００℃。 方法Ｑ ５- アミノ -１-(３- ビフエニリル) ベンズイミダゾー
ルハイドロクロライド（３４ａ） ２，４- ジアミノ -３'-フエニル- ジフエニルアミンハ
イドロクロライド（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びギ
酸（１０ｍｌ）の混合物を加え、混合物を一晩還流加熱
する。ｐＨを水性水酸化ナトリウムの添加によって９に
調整する。酢酸エチルで抽出し、次いで乾燥し、蒸発す
る。固形残留物をエタノール（１０ｍｌ）及び４Ｍ水酸
化ナトリウムの混合物中に溶解し、窒素下で一晩撹拌す
る。水で希釈し、メチレンクロライドで抽出し、乾燥し
て、ＨＣｌの添加後、ハイドロクロライドとして生成物
が生じる。収量：７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、４５
％。 融点２４７−２４９℃。 方法Ｒ ３-(３- ビフエニリル) イミダゾ〔５，４- ｂ〕ピリジ
ン（３９ａ）及び１-(３- ビフエニリル) イミダゾ
〔４，５- ｂ〕ピリジンオキザラート（８８ａ） Ｎ- メチルピロリドン（１０ｍｌ）中にイミダゾ〔４，
５- ｂ〕ピリジン（５９５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、３- ブ
ロモビフエニル（１．１６ｇ、５ｍｍｏｌ）、炭酸カリ
ウム（１．０３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び銅粉末（２．
０ｇ）を含有する混合物を、窒素下で４時間２００℃に
加熱する。酢酸エチルで希釈後、混合物をセライトを通
して濾過する。水を添加し、相を分離する。酢酸エチル
で更に２回抽出後、一緒にされた有機相を乾燥し、蒸発
して、淡い褐色油状物を生じる。シリカゲル上でのカラ
ムクロマトグラフィー分離は、２つの生成物を別々の分
画として生じる。１-(３- ビフエニリル) イミダゾ
〔４，５- ｂ〕ピリジンはより一層極性な分画である。
この生成物を、オキザラートとして沈殿させる。収量：
１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、５％。融点１７４−１７
６℃。３-(３- ビフエニリル) イミダゾ〔５，４- ｂ〕
ピリジンの収量：２７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２０％。融
点８９−９１℃。 方法Ｓ ５- アミノ -１-(３'-メトキシ -３- ビフエニリル)-ベ
ンズイミダゾールハイドロクロライド（５６ａ） １-(３'-メトキシ -３- ビフエニリル)-５- ニトロベン
ズイミダゾール（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、塩化錫
（ＩＩ）（２．７ｇ）、濃塩酸（２０ｍｌ）及びエタノ
ール（１０ｍｌ）の混合物を、２時間還流し、次いで濃
アンモニアの添加によって中和し、セライトを通して濾
過する。濾過ケーキをエタノールで、次いでメチレンク
ロライド洗滌する。濾液の相を分離し、水性相を２回メ
チレンクロライドで抽出する。一緒にされた有機相を水
洗し、乾燥し、生成物をハイドロクロライドとして沈殿
させる。収量：１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ、８８％。 融点１９５−２００℃（分解）。 方法Ｔ ２- アミノ -５'-クロロ -４- シアノ -２'-ヒドロキシ
ジフエニルアミンハイドロクロライド（１ｂ） ９９％エタノール（１００ｍｌ）中に１Ｃ（３．６ｇ、
１２．４ｍｍｏｌ）及び木炭上の５％パラジウムを含有
する混合物を、水素８９５ｍｌを吸収するまで外界圧力
で水素添加する。反応混合物を、メタノール性塩化水素
（５０ｍｌ、４．６Ｍ）中にセライトを通して濾過す
る。溶剤及び過剰の塩化水素を蒸発によって除去し、生
成物が緑色固体として残存する。 収量：３．６ｇ、融点１７０−１７２℃。 方法Ｕ ２- アミノ -３'-ヨード -４- トリフルオロメチルジフ
エニルアミンハイドロクロライド（２Ｂ） ３Ｂ（６．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、硫化ナトリウム
水和物（９．８ｇ、４４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム
（２．３ｇ、４４ｍｍｏｌ）及び９９％エタノール（１
００ｍｌ）の混合物を窒素下で３時間還流する。室温に
冷却後、粗反応混合物を、溶離剤としてメタノールを用
いてシリカゲルのカラムに迅速に通す。生成物をメタノ
ール性塩化水素の添加によってハイドロクロライドに変
え、溶剤を蒸発する。収量：６．０ｇ、融点１８２−１
８５℃。 方法Ｖ 第１段階 ４- フルオロ -３- ニトロベンゾニトリル 生じるスラリーが、まだ０℃で磁気的に撹拌することが
できるシリカゲルの最大量を、濃硫酸（１２５ｍｌ）に
加える。この混合物に、４- フルオロベンゾニトリル
（１２．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加え、次いで硝酸カ
リウム（１０．４ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加える。反応
混合物を、０℃に２０分間撹拌する。混合物を、シリカ
ゲルの短いカラムに通して、硫酸を生成物から除き、生
成物をメチレンクロライドで洗滌する。溶剤を蒸発し
て、結晶性固体として生成物が残存する。収量：６．０
ｇ、融点８６−８８℃。 第２段階 １-(４-(シアノ -２- ニトロフエニル)-ベンズオキサゾ
ール -２- オン 窒素下でＤＭＦ中に４- フルオロ -３- ニトロベンゾニ
トリル（３．９０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）及び５- クロ
ロオキサゾン（３．９８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を有す
る混合物に、水素化ナトリウム（０．８５ｇ、２８．２
ｍｍｏｌ）を、１０℃以下の温度を氷浴で保ちながら３
０分かけて加える。氷浴を除き、混合物を室温で１時間
撹拌する。混合物を水（２００ｍｌ）中に注ぎ、沈殿を
濾過によって集める。収量６．１ｇ、融点２２８−２３
０℃。 第３段階 ５'-クロロ -４- シアノ -２'-ヒドロキシ -２- ニトロ
ジフエニルアミン（１Ｃ） １-(４- シアノ -２- ニトロフエニル)-ベンズオキサゾ
ール -２- オン（５．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、水性
ＮａＯＨ（６３．３ｍｍｏｌ、４Ｍ）及びエチレングリ
コールジメチルエーテル（２５０ｍｌ）の混合物を、５
０℃で２時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を、シリ
カゲルカラムに適して無機物を除き、生成物をメタノー
ルで洗滌する。溶剤を蒸発して、生成物が結晶性固体と
して残存する。収量４．５ｇ、融点２１０−２１２℃。 方法Ｘａ ３'-ヨード -２- ニトロ -４- トリフルオロメチルジフ
エニルアミン（２Ｃ） 窒素下で乾燥ＤＭＦ中に３- ヨードアニリン（１１．０
ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び４- クロロ -３- ニトロベンズ
トリフルオライド（１１．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を有す
る混合物に、水素化ナトリウム（２．５５ｇ、８５ｍｍ
ｏｌ）を少量づつ０．５時間かけて加える。混合物を水
（２００ｍｌ）中に注ぐ。ジエチルエーテル（３００ｍ
ｌ）を加え、相を分離する。エーテル相を水（３×２０
０ｍｌ）で洗滌し、乾燥し、蒸発する。粗生成物を、溶
離剤として石油エーテル／メチレンクロライド（４：
１）を用いてカラムツロマトグラフィーによって精製す
る。結晶性生成物を石油エーテルと共に粉砕し、濾過す
る。収量：１２．６ｇ、 融点９８−１０１℃。 方法Ｘｂ 方法Ｘｂは方法Ｘａと同一であるが、溶剤を使用せず、
塩基として乾燥炭酸カリウムを用い、１８０℃の反応温
度で行う。 方法Ｘｃ 方法Ｘｃは方法Ｘａと同一であるが、塩基として炭酸カ
リウムを用い、１２０℃の反応温度で行う。 方法Ｙ １- 〔（６- アミノ -２- ピリジル)-３- フエニル〕 -
５- トリフルオロメチルベンズイミダゾールハイドロク
ロライド（４３ａ） アミド４２ａ（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、
２５％水性塩酸（５０ｍｌ）中で１５時間還流する。次
いで混合物を蒸発乾固し、粗生成物をエーテルと共に粉
砕する。収量：０．５５ｇ、９４％、融点２６３−２６
４℃。
【００５０】
【表１】
【００５１】
【表２】
【００５２】
【表３】
【００５３】
【表４】
【００５４】
【表５】
【００５５】
【表６】
【００５６】
【表７】
【００５７】
【表８】
【００５８】
【表９】
【００５９】
【表１０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＦ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２１３ 8829−4Ｃ 409/04 ２３５ 8829−4Ｃ 471/04 １０７ Ａ 8829−4Ｃ 487/04 １４４ 7019−4Ｃ (72)発明者 エルゼベト・エスターガール・ニールセン デンマーク国、コペンハーゲン・カー、ベ ンデルスガーデン、22 (72)発明者 パーレ・クリストプヘルセン デンマーク国、バ−レループ、アクセル・ ジユエルス・アレー、48

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、ＸはＣ又はＮであり、 ＹはＣ又はＮであり、 Ｒ11は水素、ヒドロキシ又はアルコキシであり、 Ｒ12及びＲ13は相互に独立して水素、ハロゲン、Ｃ
    Ｆ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロ
    アルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキ
    シ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、スルフアモイ
    ル、ピピリジル、ピロリジニル、アシル、ＣＯ2 Ｈ、Ｃ
    Ｏ2-アルキル、ＣＯ- アミノ、ＮＨ- ＣＯ- アルキル；
    ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによ
    って置換されていてよいフエニルスルホニル；ハロゲ
    ン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アル
    キニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換
    されていてよいフエニルオキシ；ハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ
    Ｎ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコ
    キシ、アミノ、又はニトロによって置換されていてよい
    フエニルアミノ；あるいはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、Ｏ
    Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フエノキ
    シ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、スルファモイ
    ル、ピピリジル、ピロリジニル、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2-アル
    キル、ＣＯ- アミノ、又はＮＨ- ＣＯ- アルキルによっ
    て１又は数回置換されていてよいアリール基であり、 Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、ハロゲ
    ン、アミノ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ3 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ
    - アルキル、アルキル、アシル、アルコキシ、-(ＣＨ2)
    n - ＯＨ（式中ｎは０，１，２又は３である。）、-(Ｃ
    Ｈ2)m -Ｏ- アルキル（式中ｍは０，１，２又は３であ
    る。）、-(ＣＨ2)o - Ｏ- アシル（式中ｏは０，１，２
    又は３である。）であり、 ＸがＮである場合、Ｒ4 は存在せず、 ＹがＮである場合、Ｒ7 は存在しない。）の化合物から
    選択された化合物又はその薬学的に妥当な付加塩の治療
    上有効な量を、これを必要とするヒトを含めた生きてい
    る動物体に投与することから成る、ヒトを含めた生きて
    いる動物体の中枢神経系のカルシウムチャンネルの部分
    的又は完全な遮断に敏感である疾病を治療する方法。
  2. 【請求項２】 発作、無酸素症、虚血、片頭痛、又はて
    んかんを治療する、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 精神病、パーキンソン症候群、うつ病、
    てんかん又は他のけいれん性疾患を治療する請求項１記
    載の方法。
  4. 【請求項４】 使用される化合物は、１- 〔３-(３- ア
    ミノフエニル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル-
    ベンズイミダゾール、１-(３- フエニルフエニル)-５-
    アミノ- ベンズイミダゾール、１- 〔３-(３- アミノ -
    ２- ピリジル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル-
    ベンズイミダゾール、１- 〔３-(２- アミノフエニル)-
    フエニル〕 -５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾ
    ール、１- 〔３-(４- メチルフエニル)-フエニル〕- ベ
    ンズイミダゾール、１- 〔３-(３- アミノフエニル)-フ
    エニル〕- ベンズイミダゾール、１- 〔３-(３- メトキ
    シフエニル)-フエニル〕 -５- アミノ- ベンズイミダゾ
    ール、３- 〔（３- ピリジル) フエニル〕- イミダゾ
    〔５，４- ｂ〕ピリジン、１- 〔３-(１- イミダゾリ
    ル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル- ベンズイミ
    ダゾール、１-(３- フエニルフエニル)-５- メトキシ-
    ベンズイミダゾール、１- 〔３-(３- クロルフエニル)-
    フエニル〕- ベンズイミダゾール、１- 〔３-(３- トリ
    フルオロメチル- フエニル)-フエニル〕- ベンズイミダ
    ゾール、又はその薬学的に妥当な付加塩である、請求項
    １記載の方法。
  5. 【請求項５】 薬学的に妥当なキャリヤー又は希釈剤と
    一緒に存在する、その薬学的組成物の形で、有効成分を
    投与する、請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物の治療上有効量を
    必要とする、ヒトを含めた生きている動物体に投与する
    ことから成る、発作、無酸素症、虚血、偏頭痛、パーキ
    ンソン症候群、てんかん又は他のけいれん性疾患と関連
    する変性変化を予防する方法。
  7. 【請求項７】 式 【化２】 （式中、ＸはＣ又はＨであり、 ＹはＣ又はＮであり、 Ｒ11は水素、ヒドロキシ又はアルコキシであり、 Ｒ12又はＲ13の１つは水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、
    ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
    キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フエニル
    アルキル、アミノ、ニトロ、スルフアモイル、ピピリジ
    ル、ピロリジニル、アシル、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2-アルキ
    ル、ＣＯ- アミノ、ＮＨ- ＣＯ- アルキル；Ｒ12又はＲ
    13のもう１つはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又
    はニトロによって置換されていてよいフエニルスルホニ
    ル；ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケ
    ニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロに
    よって置換されていてよいフエニルオキシ；ハロゲン、
    ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換され
    ていてよいフエニルアミノ；あるいはハロゲン、Ｃ
    Ｆ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロ
    アルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキ
    シ、フエノキシ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、
    スルフアモイル、ピピリジル、ピロリジニル、ＣＯ
    2 Ｈ、ＣＯ2-アルキル、ＣＯ- アミノ、又はＮＨ- ＣＯ
    - アルキルによって１又は数回置換されていてよいアリ
    ール基であり、 Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、ハロゲ
    ン、アミノ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ3 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ
    - アルキル、アルキル、アシル、アルコキシ、-(ＣＨ2)
    n - ＯＨ（式中ｎは０，１，２又は３である。）、-(Ｃ
    Ｈ2)m -Ｏ- アルキル（式中ｍは０，１，２又は３であ
    る。）、-(ＣＨ2)o - Ｏ- アシル（式中ｏは０，１，２
    又は３である。）であり、 ＸがＣ、Ｒ11, Ｒ13, Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は夫々水素
    である場合、Ｒ12はフエニルと異なり、 ＸがＮである場合、Ｒ4 は存在せず、 ＹがＮである場合、Ｒ7 は存在しない。）なる化合物。
  8. 【請求項８】 これは、１- 〔３-(３- アミノフエニ
    ル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル- ベンズイミ
    ダゾール、１-(３- フエニルフエニル)-５- アミノ- ベ
    ンズイミダゾール、１- 〔３-(３- アミノ -２- ピリジ
    ル)-フエニル〕 -５- トリフルオロメチル-ベンズイミ
    ダゾール、１- 〔３-(２- アミノフエニル)-フエニル〕
    - ５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、１-
    〔３-(４- メチルフエニル)-フエニル〕- ベンズイミダ
    ゾール、１- 〔３-(３- アミノフエニル)-フエニル〕-
    ベンズイミダゾール、１- 〔３-(３- メトキシフエニ
    ル)-フエニル〕 -５- アミノ- ベンズイミダゾール、３
    - 〔（３- ピリジル) フエニル〕- イミダゾ〔５，４-
    ｂ〕ピリジン、１- 〔３-(１- イミダゾリル)-フエニ
    ル〕 -５- トリフルオロメチル- ベンズイミダゾール、
    １-(３- フエニルフエニル)-５- メトキシ- ベンズイミ
    ダゾール、１- 〔３-(３- クロロフエニル)-フエニル〕
    - ベンズイミダゾール、１- 〔３-(３- トリフルオロメ
    チル- フエニル)-フエニル〕- ベンズイミダゾール、そ
    の薬学的に妥当な付加塩である請求項７の化合物。
  9. 【請求項９】 少なくとも１個の薬学的に妥当なキャリ
    ヤー又は希釈剤と共に請求項７記載の化合物又はその薬
    学的に妥当な酸付加塩の有効量を含有する薬学的に組成
    物。
  10. 【請求項１０】 式 【化３】 （式中、ＸはＣ又はＮであり、 ＹはＣ又はＮであり、 Ｒ11は水素、ヒドロキシ又はアルコキシであり、 Ｒ12又はＲ13の１つは水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、
    ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
    キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、フエニル
    アルキル、アミノ、ニトロ、スルフアモイル、ピピリジ
    ル、ピロリジニル、アシル、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2-アルキ
    ル、ＣＯ- アミノ、ＮＨ- ＣＯ- アルキル；Ｒ12又はＲ
    13のもう１つはハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又
    はニトロによって置換されていてよいフエニルスルホニ
    ル；ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケ
    ニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、又はニトロに
    よって置換されていてよいフエニルオキシ；ハロゲン、
    ＣＦ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、アルコキシ、アミノ、又はニトロによって置換され
    ていてよいフエニルアミノ；あるいはハロゲン、Ｃ
    Ｆ3 、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロ
    アルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキ
    シ、フエノキシ、フエニルアルキル、アミノ、ニトロ、
    スルフアモイル、ピピリジル、ピロリジニル、ＣＯ
    2 Ｈ、ＣＯ2-アルキル、ＣＯ- アミノ、又はＮＨ- ＣＯ
    - アルキルによって１又は数回置換されていてよいアリ
    ール基であり、 Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、ハロゲ
    ン、アミノ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ3 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ
    - アルキル、アルキル、アシル、アルコキシ、-(ＣＨ2)
    n - ＯＨ（式中ｎは０，１，２又は３である。）、-(Ｃ
    Ｈ2)m -Ｏ- アルキル（式中ｍは０，１，２又は３であ
    る。）、-(ＣＨ2)o - Ｏ- アシル（式中ｏは０，１，２
    又は３である。）であり、ＸがＣ、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ4 、
    Ｒ5 、Ｒ6 、及びＲ7 が夫々水素である場合、Ｒ12はフ
    エニルと異なり、 ＸがＮである場合、Ｒ4 は存在せず、 ＹがＮである場合、Ｒ7 は存在しない。）の化合物を製
    造するにあたり、 ａ）式 【化４】 （式中Ｘ、Ｙ、Ｒ11, Ｒ12，Ｒ13，Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ
    7 夫々は上述の意味を有する。）の化合物とギ酸又はそ
    の反応性誘導体とを反応させ、本発明の化合物となす、
    又は ｂ）式 【化５】 （式中Ｘ、Ｙ、Ｒ11, Ｒ4 Ｒ5 Ｒ6 及びＲ7 夫々は上述
    の意味を有し、Ｒa 及びＲb の１つはヨウ素、Ｒa 及び
    Ｒb のもう１つは水素である。）の化合物とＲ12- Ｂ
    （ＯＨ)2又はＲ13- Ｂ（ＯＨ)2（式中Ｒ12及びＲ13は上
    述の意味を有する。）とを反応させて、本発明の化合物
    となすことから成る、上記化合物の製造方法。
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