JP2003502405A - 新規ベンズイミダゾール誘導体及びこれらの化合物を含有する薬学的に容認された塩 - Google Patents

新規ベンズイミダゾール誘導体及びこれらの化合物を含有する薬学的に容認された塩

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規ベンズイミダゾール化合物、この化合物を含有する薬学的調合物及びこれを用いて治療する方法に関する。本発明の化合物は、ＧＡＢＡ A レセプター複合体のモジュレーションに応答する中枢神経系疾患及び障害の治療に、そして特に麻酔、鎮静及び筋肉弛緩の誘発又は維持に、並びに子供の熱性痙攣を鎮めるために有用である。本発明の化合物はまた獣医によって使用されてよい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は、新規ベンズイミダゾール化合物、この化合物を含有する薬学的調合
物及びこれを用いて治療する方法に関する。
【０００２】 本発明の化合物は、ＧＡＢＡA レセプター複合体(complex) のモジュレーショ
ン(modulation)に応答する中枢神経系疾患及び障害の治療に、そして特に麻酔、
鎮静及び筋肉弛緩の誘発又は維持に、並びに子供の熱性痙攣を鎮めるために有用
である。
【０００３】 本発明の化合物はまた獣医によって使用されてよい。
【０００４】 従来技術 ＧＡＢＡA レセプター複合体、たとえばベンゾジアゼピンレセプター上のモジ
ュラトリー部位（modulatory sites) に結合するか又はこれと相互に作用する剤
は、ＧＡＢＡの作用を増加させる効果、すなわちそのレセプターの陽性モジュラ
トリー作用（a positive modulatory effect) （アゴニスト、半アゴニスト）、
ＧＡＢＡの作用を減少させる効果、すなわちそのレセプターの陰性モジュレーシ
ョン作用（a negative modulation)（逆アゴニスト、半逆アゴニスト）を有する
か、又は上記剤はアゴニスト及び逆アゴニストの両方の作用を遮断することがで
きる（アンタゴニスト又は内因性活性のないリガンド）。
【０００５】 アゴニストは一般に筋弛緩作用、睡眠作用、鎮静作用、抗不安作用及び（又は
）抗けいれん作用を生じ、一方、逆アゴニストはけいれん前の作用、抗麻酔作用
及び不安作用を生じる。抗不安作用を有するが、減少した筋弛緩作用、睡眠作用
及び鎮静作用のない化合物は半アゴニストとして特徴づけられる。半逆アゴニス
トは認識強化剤として有用であるとみなされる。
【０００６】 ベンゾジアゼピンレセプターの完全アゴニストは麻酔薬として有用であるとみ
なされている。しかし現在麻酔薬、そして特に前麻酔薬として利用できる多くの
薬品は、副作用(hang-over effect)並びに長い覚醒時間を引き起こし、その際患
者の慎重な監視が必要である。長い半減期を有する麻酔薬はまた服用過多による
症状(incidents) 、すなわち長引く呼吸低下の間何らかの難題を強いるかもしれ
ない。更に、プロポホル(Propofol)の長引く使用の後、子供において死亡が報告
されているので、最近使用されている、 いくつかの医薬を子供を麻酔するのに使
用することができない。いくつかの麻酔薬は本質的に医療スタッフに対する汚染
の問題を引き起こすガスである。
【０００７】 よく知られている麻酔薬、プロポホルは大豆油、グリセロール及び精製された
卵ホスファチドの混合物として投与され、この混合物は細菌の成長を助長する。
細菌で汚染されたプロポホルの投与は、敗血症及び死を引き起こすと報告されて
いた［Wiklund 等; The New England Journal of Medicine 1997 337 (16)1132-
1141］。更に長い生体内半減期を有する化合物は長引く治療の間及びその後に蓄
積の問題を生じる。すなわちそれは人工呼吸器に拘束された患者に投与する場合
である。化合物を代謝して物質代謝を不活性化する短い半減期は薬用量の予想可
能な相互関係及び薬理作用の持続を可能にする。
【０００８】 理想的には、麻酔効果は化合物のボラス注射又は注入の直後に観察されねばな
らない。作用の迅速な開始は、外科手術に向う患者が経験する不安及び心配の期
間を最小にさせる。
【０００９】 現在多量の鎮静剤、たとえばベンゾジアゼピンで処置された、重い及び連続的
てんかん発作を患う患者には、副作用又は長く続く鎮静効果のない、より短い作
用の化合物が助けになるであろう。
【００１０】 好ましい投与手段は静脈注射又は注入によるので、麻酔化合物は好ましくは水
溶性でなけれなならない。
【００１１】 欧州特許第６１６８０７号明細書にはベンズイミダゾール化合物をベンゾジア
ゼピンレセプターリガンドとして使用することが記載されている。
【００１２】 国際特許出願公開（ＷＯ）第９６／３３１９４号、第９６／３３１９１号及び
第９６／３３１９２号明細書には、ＧＡＢＡレセプター複合体に親和性を有する
ベンズイミダゾール化合物が記載されている。
【００１３】 国際特許出願公開（ＷＯ）第９８／３４９２３号明細書には、ＧＡＢＡレセプ
ター複合体のリガンドとしてのフェニルベンズイミダゾール誘導体が記載されて
いる。
【００１４】 国際特許出願公開（ＷＯ）第９８／１７６５１号明細書には、ベンズイミダゾ
ール化合物をたとえば麻酔薬として使用することが記載されている。
【００１５】 発明の要旨 本発明の目的は、麻酔薬及び（又は）前麻酔薬、鎮静剤、筋肉弛緩薬として又
は子供における熱性けいれん、てんかん重積持続状態の治療に、人工呼吸器に拘
束された患者に使用するために並びに獣医が使用するために有用な新規化合物を
提供することである。
【００１６】 その第一の観点において、本発明は一般式Ｉ
【００１７】
【化７】
【００１８】 ｛式中、 Ｒ’は式−（ａｌｋ）ｑ−Ｒ1 ［式中、 ａｌｋはアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、 ｑは０又は１を示し、 Ｒ1 は式−ＣＯ2 Ｒ2 〔式中、 Ｒ2 は水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル 、チオアルコキシ−アルキル、アルキル−“ヘテロ環”又は−アルキル −ＮＲ3 Ｒ4 （式中、 “ヘテロ環”は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ 環状残基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、シ アノ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル 及びアシル、及び式−（アルキル）ｐ−ＣＮ、−（アルキル）ｐ−ア リール、−（アルキル）ｐ−“ヘテロ環”、−（アルキル）ｐ−ＣＯ 2 −“ヘテロ環”又は−（アルキル−ＣＯ2 ）ｓ−（アルキル）ｔ− ＣＯＲ5 《式中、 ｐ、ｓ及びｔは相互に独立して０又は１であり、 “ヘテロ環”は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテ ロ環状残基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ 、シアノ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボ キシル及びアシルよりなる群から選ばれた置換基によって１回以上 置換され、 Ｒ5 はヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシ−アルコキシ、アルコ キシ−アルコキシ、チオアルコキシ−アルコキシ、又は式−ＮＲ6 Ｒ7 又は−Ｏ−アルキル−ＮＲ6 Ｒ7 〈式中、 Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル 又は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残 基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒド ロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル及びア シルよりなる群から選ばれた置換基によって１回以上置換されて いるか、又は Ｒ6 及びＲ7 はこれらが結合する窒素原子と一緒になって単環状 又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基はハロゲ ン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−アルキル、ア ルコキシ−アルキル、カルボキシル及びアシルよりなる群から選 ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい。 〉 で表わされる基を示す。》 で表わされる基よりなる群から選ばれた置換基によって１回以上置換 されている、 Ｒ3 及びＲ4 は相互に独立して水素、アルキル又はシクロアルキルを 示すか、又は Ｒ3 及びＲ4 はこれらが結合する窒素原子と一緒になって単環状又は 多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基は場合によりハロ ゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−アルキル、アル コキシ−アルキル、カルボキシル及びアシルよりなる群から選ばれた 置換基によって１回以上置換されている。） を示す。〕 で表わされる基を示すか、あるいは Ｒ1 は式
【００１９】
【化８】
【００２０】 〔式中、 ＸはＮ又はＣＨを示し、 Ｒ12は水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシ−アルキルを示し、 Ｒ13は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシ−アル キルを示す。〕 で表わされる基を示すか、又は Ｒ1 は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基は場 合によりアルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カル ボキシル及びアシル、及び式−（アルキル）ｐ−アリール、−（アルキル ）ｐ−“ヘテロ環”、−（アルキル）ｐ−ＣＮ又は−（アルキル−ＣＯ2 ）ｓ−（アルキル）ｔ−ＣＯＲ5 《式中、 ｐ、ｓ及びｔは相互に独立して０又は１であり、 “ヘテロ環”は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテ ロ環状残基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ 、シアノ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボ キシル及びアシルよりなる群から選ばれた置換基によって１回以上 置換され、 Ｒ5 はヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシ−アルコキシ、アルコ キシ−アルコキシ、チオアルコキシ−アルコキシ、又は式−ＮＲ6 Ｒ7 又は−Ｏ−アルキル−ＮＲ6 Ｒ7 〈式中、 Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル 又は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残 基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒド ロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル及びア シルよりなる群から選ばれた置換基によって１回以上置換されて いるか、又は Ｒ6 及びＲ7 はこれらが結合する窒素原子と一緒になって単環状 又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基は場合に よりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−ア ルキル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル及びアシルよりな る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されている。 〉 で表わされる基を示す。》 で表わされる基よりなる群から選ばれた置換基によって１回以上置換 されている。］ で表わされる基を示し、そして Ｒ”は−（アルキル）ｏ−“ヘテロ環”又は−（アルキル）ｏ−ＣＯ2 − （アルキル）ｕ−“ヘテロ環” 〔式中、 ｏ及びｕは相互に独立して０又は１であり、 “ヘテロ環”は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ 環状残基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、シ アノ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル 及びアシル、及び式−（アルキル）ｐ−ＣＮ、−（アルキル）ｐ−ア リール、−（アルキル）ｐ−アラルキル、−（アルキル）ｐ−Ｏ−ア リール、−（アルキル）ｐ−Ｏ−アラルキル、−（アルキル）ｐ−Ｃ Ｏ2 −アリール、−（アルキル）ｐ−ＣＯ2 −アラルキル、−（アル キル）ｐ−“ヘテロ環”、−（アルキル）ｐ−ＣＯ2 −“ヘテロ環” 又は−（アルキル−ＣＯ2 ）ｓ−（アルキル）ｔ−ＣＯＲ5 《式中、 ｐ、ｓ及びｔは相互に独立して０又は１であり、 “ヘテロ環”は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテ ロ環状残基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ 、シアノ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボ キシル及びアシルよりなる群から選ばれた置換基によって１回以上 置換され、 Ｒ5 は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ−ア ルキル、ヒドロキシ−アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコ キシ−アルコキシ、チオアルコキシ−アルキル、チオアルコキシ− アルコキシ、又は式−ＮＲ6 Ｒ7 又は−Ｏ−アルキル−ＮＲ6 Ｒ7 〈式中、 Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル 又は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残 基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒド ロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル及びア シルよりなる群から選ばれた置換基によって１回以上置換されて いるか、又は Ｒ6 及びＲ7 はこれらが結合する窒素原子と一緒になって単環状 又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基は場合に よりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−ア ルキル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル及びアシルよりな る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されている。 〉 で表わされる基を示す。》 で表わされる基よりなる群から選ばれた置換基によって１回以上置換 されている。〕 で表わされる基を示すか、あるいは Ｒ”は−（アルキル）ｍ−ＣＯ2 Ｒ8 〔式中、 ｍは０又は１であり、 Ｒ8 は水素、アルキル、ヒドロキシ−アルコキシ、アルコキシ−アルキ ル、チオアルコキシ−アルキル、又は式−（アルキル）ｐ−ＮＲ9 Ｒ10 〈式中、 ｐは０又は１であり、 Ｒ9 及びＲ10は相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル又は 単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基は場合 によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−アル キル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル及びアシルよりなる群か ら選ばれた置換基によって１回以上置換されているか、又は Ｒ9 及びＲ10はこれらが結合する窒素原子と一緒になって単環状又は 多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基は場合によりハロ ゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−アルキル、アル コキシ−アルキル、カルボキシ及びアシルよりなる群から選ばれた置 換基によって１回以上置換されている。 〉 で表わされる基を示す。〕 で表わされる基を示す。｝ で表わされるベンズイミダゾール誘導体又はその薬学的に容認された塩を提供す
る。
【００２１】 第二の観点によれば、本発明は本発明のベンズイミダゾール誘導体又はその薬
学的に容認された付加塩の治療上有効な量を少なくとも１種の薬学的に容認され
たキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物を提供する。
【００２２】 第三の観点によれば、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患、障害又は症状─
─この疾患、障害又は症状は中枢神経系のＧＡＢＡA レセプター複合体のモジュ
レーションに応答する──の治療、予防又は緩和用薬剤の製造に、本発明のベン
ズイミダゾール誘導体を使用する方法を提供する。
【００２３】 第四の観点によれば、ヒトを含めた動物生体の疾患、障害又は症状───の疾
患、障害又は症状は中枢神経系のＧＡＢＡA レセプター複合体のモジュレーショ
ンに応答する──を治療、予防又は緩和する方法に於て、この方法は本発明のベ
ンズイミダゾール誘導体の治療上有効な量をこれを必要とする上記動物生体に投
与する工程からなる、上記治療方法を提供する。
【００２４】 本発明のその他の目的は、下記の詳細な説明及び例から当業者に明らかになる
。
【００２５】 発明の詳細な説明 ベンズイミダゾール誘導体 その第一観点によれば、本発明は新規ベンズイミダゾール誘導体を提供する。
本発明のベンズイミダゾール誘導体は一般式Ｉ
【００２６】
【化９】
【００２７】 ｛式中、 Ｒ’は式−（ａｌｋ）ｑ−Ｒ1 ［式中、 ａｌｋはアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、 ｑは０又は１を示し、 Ｒ1 は式−ＣＯ2 Ｒ2 〔式中、 Ｒ2 は水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル 、チオアルコキシ−アルキル、アルキル−“ヘテロ環”又は−アルキル −ＮＲ3 Ｒ4 （式中、 “ヘテロ環”は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ 環状残基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、シ アノ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル 及びアシル、及び式−（アルキル）ｐ−ＣＮ、−（アルキル）ｐ−ア リール、−（アルキル）ｐ−“ヘテロ環”、−（アルキル）ｐ−ＣＯ 2 −“ヘテロ環”又は−（アルキル−ＣＯ2 ）ｓ−（アルキル）ｔ− ＣＯＲ5 《式中、 ｐ、ｓ及びｔは相互に独立して０又は１であり、 “ヘテロ環”は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテ ロ環状残基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ 、シアノ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボ キシル及びアシルよりなる群から選ばれた置換基によって１回以上 置換され、 Ｒ5 はヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシ−アルコキシ、アルコ キシ−アルコキシ、チオアルコキシ−アルコキシ、又は式−ＮＲ6 Ｒ7 又は−Ｏ−アルキル−ＮＲ6 Ｒ7 〈式中、 Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル 又は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残 基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒド ロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル及びア シルよりなる群から選ばれた置換基によって１回以上置換されて いるか、又は Ｒ6 及びＲ7 はこれらが結合する窒素原子と一緒になって単環状 又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基は場合に よりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−ア ルキル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル及びアシルよりなる 群から選ばれた置換基によって１回以上置換されている。 〉 で表わされる基を示す。》 で表わされる基よりなる群から選ばれた置換基によって１回以上置換 されている、 Ｒ3 及びＲ4 は相互に独立して水素、アルキル又はシクロアルキルを 示すか、又は Ｒ3 及びＲ4 はこれらが結合する窒素原子と一緒になって単環状又は 多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基は場合によりハロ ゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−アルキル、アル コキシ−アルキル、カルボキシル及びアシルよりなる群から選ばれた置 換基によって１回以上置換されている。） を示す。〕 で表わされる基を示すか、あるいは Ｒ1 は式
【００２８】
【化１０】
【００２９】 〔式中、 ＸはＮ又はＣＨを示し、 Ｒ12は水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシ−アルキルを示し、 Ｒ13は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシ−アル キルを示す。〕 で表わされる基を示すか、又は Ｒ1 は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基は場 合によりアルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カ ルボキシル及びアシル、及び式−（アルキル）ｐ−アリール、−（アル キル）ｐ−“ヘテロ環”、−（アルキル）ｐ−ＣＮ又は−（アルキル− ＣＯ2 ）ｓ−（アルキル）ｔ−ＣＯＲ5 《式中、 ｐ、ｓ及びｔは相互に独立して０又は１であり、 “ヘテロ環”は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテ ロ環状残基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ 、シアノ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボ キシル及びアシルよりなる群から選ばれた置換基によって１回以上 置換され、 Ｒ5 はヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシ−アルコキシ、アルコ キシ−アルコキシ、チオアルコキシ−アルコキシ、又は式−ＮＲ6 Ｒ7 又は−Ｏ−アルキル−ＮＲ6 Ｒ7 〈式中、 Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル 又は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残 基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒド ロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル及びア シルよりなる群から選ばれた置換基によって１回以上置換されて いるか、又は Ｒ6 及びＲ7 はこれらが結合する窒素原子と一緒になって単環状 又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基は場合に よりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−ア ルキル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル及びアシルよりな る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されている。 〉 で表わされる基を示す。》 で表わされる基よりなる群から選ばれた置換基によって１回以上置換さ れている。］ で表わされる基を示し、そして Ｒ”は−（アルキル）ｏ−“ヘテロ環”又は−（アルキル）ｏ−ＣＯ2 −（ アルキル）ｕ−“ヘテロ環” 〔式中、 ｏ及びｕは相互に独立して０又は１であり、 “ヘテロ環”は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ 環状残基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、シ アノ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル 及びアシル、及び式−（アルキル）ｐ−ＣＮ、−（アルキル）ｐ−ア リール、−（アルキル）ｐ−アラルキル、−（アルキル）ｐ−Ｏ−ア リール、−（アルキル）ｐ−Ｏ−アラルキル、−（アルキル）ｐ−Ｃ Ｏ2 −アリール、−（アルキル）ｐ−ＣＯ2 −アラルキル、−（アル キル）ｐ−“ヘテロ環”、−（アルキル）ｐ−ＣＯ2 −“ヘテロ環” 又は−（アルキル−ＣＯ2 ）ｓ−（アルキル）ｔ−ＣＯＲ5 《式中、 ｐ、ｓ及びｔは相互に独立して０又は１であり、 “ヘテロ環”は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテ ロ環状残基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ 、シアノ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボ キシル及びアシルよりなる群から選ばれた置換基によって１回以上 置換され、 Ｒ5 は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ−ア ルキル、ヒドロキシ−アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコ キシ−アルコキシ、チオアルコキシ−アルキル、チオアルコキシ− アルコキシ、又は式−ＮＲ6 Ｒ7 又は−Ｏ−アルキル−ＮＲ6 Ｒ7 〈式中、 Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル 又は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残 基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒド ロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル及びア シルよりなる群から選ばれた置換基によって１回以上置換されて いるか、又は Ｒ6 及びＲ7 はこれらが結合する窒素原子と一緒になって単環状 又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基は場合に よりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−ア ルキル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル及びアシルよりな る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されている。 〉 で表わされる基を示す。》 で表わされる基よりなる群から選ばれた置換基によって１回以上置換 されている。〕 で表わされる基を示すか、あるいは Ｒ”は−（アルキル）ｍ−ＣＯ2 Ｒ8 〔式中、 ｍは０又は１であり、 Ｒ8 は水素、アルキル、ヒドロキシ−アルコキシ、アルコキシ−アルキ ル、チオアルコキシ−アルキル又は式−（アルキル）ｐ−ＮＲ9 Ｒ10 〈式中、 ｐは０又は１であり、 Ｒ9 及びＲ10は相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル又は 単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基は場合 によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−アル キル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル及びアシルよりなる群か ら選ばれた置換基によって１回以上置換されているか、又は Ｒ9 及びＲ10はこれらが結合する窒素原子と一緒になって単環状又は 多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基は場合によりハロ ゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−アルキル、アル コキシ−アルキル、カルボキシ及びアシルよりなる群から選ばれた置 換基によって１回以上置換されている。 〉 で表わされる基を示す。〕 で表わされる基を示す。｝ で表わされる化合物又はその薬学的に容認された塩によって表わされる。
【００３０】 好ましい実施態様において、本発明のベンズイミダゾール誘導体は式Ｉ（Ｒ”
は２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−エトキシ−カルボニル； ピリジン−２−イル−メトキシ−カルボニル； １−メチル−２−ピロリジニル−メトキシ−カルボニル； ３，５−ジメチル−１−プペラジニル−エトキシ−カルボニルを示す。）によっ
て表わされる。
【００３１】 最も好ましい実施態様において、ベンズイミダゾール誘導体は、 ２−（１−アセチル−４−ピペラジニル）−エチル３−（５−（３−フラニル）
−１−ベンズイミダゾール）−ベンゾエート； １−メチル−２−ピロリジルメチル３−（５−（３−フラニル）−１−ベンズイ
ミダゾール）−ベンゾエート； 又はその薬学的に容認された塩である。
【００３２】 その他の好ましい実施態様において、本発明のベンズイミダゾール誘導体は、
式Ｉ［Ｒ1 は式−ＣＯ2 Ｒ2 （式中、Ｒ2 はアルキル、ヒドロキシ−アルキル、
アルコキシ−アルキル、チオアルコキシ−アルキル、アルキル−Ｎ（アルキル） 2 を示す。） を示すか、又は Ｒ1 は式
【００３３】
【化１１】
【００３４】 （式中、Ｒ12はアルキルを示し、Ｒ13はヒドロキシ又はアルコキシを示す。）
で表わされる基を示すか、又は Ｒ1 はフラニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基又はオ
キサジアゾリル基を示す。］によって表わされる。
【００３５】 更に好ましい実施態様において、Ｒ1 は式−ＣＯＯＨ、−ＣＯ2 −ＣＨ3 、
−ＣＯ2 −Ｃ2 Ｈ5 、−ＣＯ2 −ＣＨ2 −ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＯ2 （ＣＨ2 ）2 ＯＣＨ3 、−ＣＯ2 （ＣＨ2 ）2 ＳＣＨ3 、−ＣＯ2 （ＣＨ2 ）2 ＳＣ2 Ｈ5 又
は−ＣＯ2 （ＣＨ2 ）2 Ｎ（ＣＨ3 ）2 の基を示すか、又は Ｒ1 は式
【００３６】
【化１２】
【００３７】 （式中、 Ｒ12はメチル又はエチルを示し、 Ｒ13はヒドロキシ、メトキシ又はエトキシを示す。） で表わされる基を示すか、又は Ｒ1 は２−又は３−フラニル基を示す。
【００３８】 最も好ましい実施態様において、ベンズイミダゾール誘導体は、 ２−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−エチル３−（５−アセチルベン
ズイミダゾール−１−イル）−ベンゾエートオキシム； ２−（２−ピリジル）−メチル３−（５−アセチルベンズイミダゾール−１−イ
ル）−ベンゾエートオキシム； 又はその薬学的に容認された塩である。
【００３９】 もう一つの好ましい実施態様において、Ｒ”は−（アルキル）ｏ−“ヘテロ環
”であり、式中、ｏは０又は１であり、“ヘテロ環”がフラニル基、２Ｈ−フラ
ニル基、４Ｈ−フラニル基、チエニル基、ピロリル基、２Ｈ−ピロリル（ピロリ
ニル）基、４Ｈ−ピロリル（ピロリジニル）基、イミダゾリル基、オキサゾリル
基、２Ｈ−オキサゾリル（オキサゾリニル）基、４Ｈ−オキサゾリル（オキサゾ
リジニル）基、イソオキサゾリル基、２Ｈ−イソオキサゾリル（イソオキサゾリ
ニル）基、４Ｈ−イソオキサゾリル（イソオキサゾリジニル）基、オキサジアゾ
リル基、２Ｈ−オキサジアゾリル（オキサジアゾリニル）基、４Ｈ−オキサジア
ゾリル（オキサジアゾリニル）基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリ
ジニル基、ピペリジニル基、ピペラジン基、ホモピペラジン基、テトラゾリル基
を示し、このヘテロ環状残基はハロゲン、アルキル、オキソ、アシル、アルキル
−ＣＯ2 Ｈ、アルキル−ＣＯ2 −アルキル、−（アルキル）ｐ−ＣＯ2 −アリー
ル、−（アルキル）ｐ−ＣＯ2 −アラルキル及びアルキル−ＣＯ2 −アルキル−
ＣＯＮＲ6 Ｒ7 （式中、Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素又はアルキルを示す
。）を示す。
【００４０】 別の好ましい実施態様において、“ヘテロ環”がピロリジン−１−イル、ピペ
ラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピリ
ジン−４−イル、４Ｈ−ピリジン−４−イル、特に１，２，５，６−テトラヒド
ロ−ピリジン−４−イル、ピペリジン−４−イル、２Ｈ−イソオキサゾール−３
−イル、特に４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イルを示す。
【００４１】 別の好ましい実施態様において、本発明のベンズイミダゾール誘導体は式Ｉ［
Ｒ”は ４−エトキシカルボニル−４−イミダゾール； ４−メトキシカルボニル−４−イミダゾール； ５−（（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−メトキシカルボニルメチル）−４， ５−ジヒドロイソオキサゾ−ル−３−イル； ５−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−メトキシカルボニルメチル）−４， ５−ジヒドロイソオキサゾ−ル−３−イル； １−イミダゾリルメチル； ４−（１−メチル−５−テトラゾリル）−メチル−１−ピペラジニル； １−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル； ４−（２−オキサゾリジノン−５−イル）−メチル）１−ピペラジニル； ４−（５−メチルオキサジアゾール−３−イル）−メチル）１−ピペラジニル； ４−（３，５−ジメチルイソオキサアゾール−４−イル）−メチル）１−ピペラ
ジニル； ４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）１−ピペラジニル； ４−（２−クロロ−５−チエニル）−メチル）１−ピペラジニル；又は （１−メチル−２−ピロリジニル）−メチルカルボニルである。］ によって表わされる。
【００４２】 最も好ましい実施態様において、本発明のベンズイミダゾール誘導体は、 ２−メトキシエチル１−（３−（４−メトキシカルボニル−１−イミダゾリル）
−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； （Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル）−メチル２−（３−［３−（５−エトキシカ
ルボニル−１−ベンズイミダゾール）−フェニル］−４，５−ジヒドロキシイソ
オキサゾール−５−イル）−アセタート； メチル１−（３−（１−イミダゾリルメチル）−フェニル）−ベンズイミダゾー
ル−５−カルボキシレート； ２−（メチルチオ）−エチル１−（３−（１−イミダゾリルメチル）−フェニル
）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル １−（３−（４−（１−メチル−５−テトラゾリル）メチ
ル−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレ
ート； ２−メトキシエチル １−（３−（１−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリジン−４−イル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレー
ト； ２−メトキシエチル １−（３−（４−（２−オキサゾリジノン−５−イル）メ
チル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキ
シレート； ２−メトキシエチル １−（３−（４−（５−メチルオキサジアゾール−３−イ
ル）メチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カ
ルボキシレート； ２−メトキシエチル １−（３−（４−（３，５−ジメチルオキサジアゾール−
４−イル）メチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−
５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル １−（３−（４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３
−イル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボ
キシレート； ２−メトキシエチル １−（３−（４−（２−クロロ−５−チエニル）−メチル
−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレー
ト； ５−（３−フラニル）−１−（３−（４−メトキシカルボニル−１−イミダゾリ
ル）−フェニル）−ベンズイミダゾール；又は Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル２−（３−（３−（５−（３−フラニル）
−１−ベンズイミダゾリル−フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−
５−イル）−アセタート； 又はその薬学的に容認された塩である。
【００４３】 その他の好ましい実施態様において、本発明のベンズイミダゾール誘導体は、
式Ｉ [Ｒ”は−（アルキル）ｏ−“ヘテロ環”であり、式中、ｏは０又は１であ
り、“ヘテロ環”がピロリル基、２Ｈ−ピロリル（ピロリニル）基、４Ｈ−ピロ
リル（ピロリジニル）基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル
基、２Ｈ−イソオキサゾリル（イソオキサゾリニル）基、４Ｈ−イソオキサゾリ
ル（イソオキサゾリジニル）基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピペリジニ
ル基、ピペラジン基、ホモピペラジン基を示し、このヘテロ環状残基はアルキル
、アシル、アルキル−ＣＯ2 Ｈ、アルキル−ＣＯ2 −アルキル及びアルキル−Ｃ
Ｏ2 −アルキル−ＣＯＮＲ6 Ｒ7 （式中、Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素又
はアルキルを示す。）からなる群より選ばれた置換基によって１回以上置換され
ていてよい。］によって表わされる。
【００４４】 更に好ましい実施態様において、本発明のベンズイミダゾール誘導体は式Ｉ：
Ｒ”は式
【００４５】
【化１３】
【００４６】 ｛式中、 ｏは０又は１であり、 ｎは０、１又は２であり、 ＸはＮ又はＣＨを示し、 ＹはＯ、ＮＲ11又はＣＨＲ11 ［式中、Ｒ11は水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アル キル、カルボキシル又はアシル、あるいは式−（アルキル）ｐ−ＣＮ、− （アルキル）ｐ−アリール、−（アルキル）ｐ−Ｏ−アリール、−（アル キル）ｐ−Ｏ−アラルキル、−（アルキル）ｐ−“ヘテロ環”、−（アル キル）ｐ−ＣＯ2 −“ヘテロ環”又は−（アルキル−ＣＯ2 ）ｓ−（アル キル）ｔ−ＣＯＲ5 《式中、 ｐ、ｓ及びｔは相互に独立して０又は１であり、 “ヘテロ環”は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状 残基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ 、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボキシ及びア シルよりなる群から選ばれた置換基によって１回以上置換され、 Ｒ5 はヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシ−アルコキシ、アルコキシ −アルコキシ、チオアルコキシ−アルコキシ、又は式−ＮＲ6 Ｒ7 又は −Ｏ−アルキル−ＮＲ6 Ｒ7 〈式中、 Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル又は 単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基は場 合によりアルキル及びアシルよりなる群から選ばれた置換基によっ て１回以上置換されているか、又は Ｒ6 及びＲ7 はこれらが結合する窒素原子と一緒になって単環状又は 多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基は場合によりア ルキル及びアシルよりなる群から選ばれた置換基によって１回以上 置換されている。〉 で表わされる基を示す。》 を示す。］ を示し、 Ｒ14及びＲ15は相互の独立して水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ア ルコキシ−アルキル、カルボキシル又はアシルを示す。｝ を示すか、又は Ｒ”は式−ＣＯ2 Ｒ8 ［式中、Ｒ8 はアルキル−ＮＲ9 Ｒ10 （式中、Ｒ9 及びＲ10はこれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジ ン基又はピペラジン基を形成し、この基はアルキル又はアシルよりなる群 から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい。） を示す。］ なる基を示す： によって表わされる。
【００４７】 更に好ましい実施態様において、本発明のベンズイミダゾール誘導体は式Ｉ（
Ｒ”は ４−メトキシカルボニル−メチル−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル； ４−エトキシカルボニル−メチル−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル； ４−メチル−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル； ４−エチル−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル；又は ３，５−ジメチル−１−ピペラジニルを示す。）によって表わされる。
【００４８】 最も好ましい実施態様において、本発明のベンズイミダゾール誘導体は、 ２−メトキシエチル１−（３−（４−エトキシカルボニルメチル−３，５−ジメ
チル−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシ
レート； ２−メチル１−（３−（４−エトキシカルボニルメチル−３，５−ジメチル−１
−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−エチル−３，５−ジメチル−１−ピペラジ
ニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−フェ
ニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート；又は ２−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−エチル３−（５−アセチルベン
ズイミダゾール−１−イル）−ベンゾエートオキシム； 又はその薬学的に容認された塩である。 またもう一つの実施態様において、本発明のベンズイミダゾール誘導体は式Ｉ：
Ｒ”は式
【００４９】
【化１４】
【００５０】 ｛式中、 ｏは０又は１であり、 ｎは０、１又は２であり、 ＸはＮ又はＣＨを示し、 ＹはＮＲ11又はＣＨＲ11 ［式中、Ｒ11は水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、カルボキシ、ア シル又は式−（アルキル）ｐ−ＣＮ、−（アルキル）ｐ−アリール、−（ アルキル）ｐ−Ｏ−アリール、−（アルキル）ｐ−Ｏ−アラルキル、−（ アルキル）ｔ−ＣＯＲ5 又は−（アルキル）ｔ−Ｒ5 （式中、 ｐ及びｔは相互に独立して０又は１であり、 Ｒ5 はヒドロキシ、アルコキシ、ＮＨ2 又はＮＨ（アルキル）又はＮ（ アルキル）2 を示す。） を示す。］ を示す。｝ なる基を示す： によって表わされる。
【００５１】 更に好ましい実施態様において、Ｒ”は式 ４−（メトキシ−カルボニル）−１−ピペラジニルメチル； ４−（エトキシ−カルボニル）−１−ピペラジニルメチル； ４−（メトキシ−カルボニル−メチル）−１−ピペラジニル； ４−（エトキシ−カルボニル−メチル）−１−ピペラジニル； ４−（メトキシ−カルボニル−メチル）−１−ピペラジニルメチル； ４−（エトキシ−カルボニル−メチル）−１−ピペラジニルメチル； １−ピペラジニル； １−ピペラジニル−メチル； ４−アセチル−１−ピペラジニル； ４−メチル−１−ピペラジニル； ４−エチル−１−ピペラジニル； １−メチル−４−ピペリジニル； １−アセチル−４−ピペリジニル； １−メチル−４−ピペリジル； １−アセチル−４−ピペリジル； ４−ｔ．ブトキシカルボニルメチル−１−ピペラジニル； ４−イソプロポキシカルボニルメチル−１−ピペラジニル； ４−カルボキシメチル−１−ピペラジニル； ４−ベンジル−１−ピペラジニル； ４−シアノメチル−１−ピペラジニル； ４−ベンジルオキシ−エチル−１−ピペラジニル； ４−エチル−１−ホモピペラジニル； ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−ピペラジニル； ４−カルバモイルメチル−１−ピペラジニル； ４−ジメチルカルバモイルメチル−１−ピペラジニル又は ４−ジエチルカルバモイルメチル−１−ピペラジニルを示す。 最も好ましい実施態様において、本発明のベンズイミダゾール誘導体は、 ２−メトキシエチル１−（３−（４−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニ
ルメチル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−（エトキシカルボニルメチル）−１−ピペ
ラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−（カルボキシメチル）−１−ピペラジニル
）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−フェニル）
−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−フェニル
）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（１−メチル−４−ピペリジル）−フェニル）−
ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（１−アセチル−４−ピペリジル）−フェニル）
−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−ｔ．ブトキシカルボニルメチル−１−ピペ
ラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−ｉ．プロポキシカルボニルメチル−１−ピ
ペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−［４−（３−（５−メトキシカルボニルベンズイミダゾール−１−イル）−
フェニル）−１−ピペラジニル］−酢酸； ２−（メチルチオ）−エチル１−（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−フ
ェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル１−（３−（１−カルボキシメチル−
４−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート
； ２−メトキシエチル１−（３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−フェニル
）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； メチル１−（３−（４−シアノメチル−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベン
ズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−シアノメチル−１−ピペラジニル）−フェ
ニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； メチル１−（３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイ
ミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−ベンジルオキシエチル−１−ピペラジニル
）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−エチル−１−ホモピペラジニル）−フェニ
ル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メチル１−（３−（４−エチル−１−ホモピペラジニル）−フェニル）−ベ
ンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−エチル−１−ピペラジニル）−フェニル）
−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−ヒドロキシエチル１−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラ
ジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； メチル１−（３−（１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５
−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミ
ダゾール−５−カルボキシレート； ２−ヒドロキシエチル１−（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−フェニル
）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−ヒドロキシエチル１−（３−（４−メトキシカルボニルメチル−１−ピペラ
ジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−ヒドロキシエチル１−（３−（４−エトキシカルボニルメチル−１−ピペラ
ジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−ジエチルカルバモイルメチル−１−ピペラ
ジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−メトキシカルボニルメチル−１−ピペラジ
ニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−カルバモイルメチル−１−ピペラジニル）
−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−ヒドロキシエチル１−（３−（４−カルバモイルメチル−１−ピペラジニル
）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−ヒドロキシエチル１−（３−（４−ジエチルカルバモイルメチル−１−ピペ
ラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−ヒドロキシエチル１−（３−（４−カルバモイルメチル−１−ピペラジニル
）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ５−（３−フラニル）−１−（３−（（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−メチル−フェニル）−ベンズイミダゾール； ５−（３−フラニル）−１−（３−（１−エトキシカルボニルメチル）−４−ピ
ペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール； ５−（３−フラニル）−１−（３−（４−ｔ．ブトキシカルボニルメチル−１−
ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール； ５−（３−フラニル）−１−（３−（１−エトキシカルボニルメチル−１−ピペ
ラジニルメチル）−フェニル）−ベンズイミダゾール； ５−（３−フラニル）−１−（３−（１−エトキシカルボニルメチル−１−ピペ
リジル）−フェニル）−ベンズイミダゾール； ５−（３−フラニル）−１−（３−（４−エトキシカルボニルピペリド−１−イ
ルメチル）−フェニル）−ベンズイミダゾール；又は ５−（３−フラニル）−１−（３−（１−エトキシカルボニル−４−ピペラジニ
ル）−フェニル）−ベンズイミダゾール； 又はその薬学的に容認された塩である。
【００５２】 置換基の定義 本発明の範囲において、ハロゲンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨ
ウ素原子である。
【００５３】 本発明の範囲において、アルキルは一価の飽和の直鎖状又は分枝状炭化水素鎖
を示す。炭化水素鎖は、好ましくは炭素原子１〜１８個を有し（Ｃ1-18アルキル
）、更に好ましくは炭素原子１〜６個を有し（Ｃ1-6 アルキル；低級アルキル）
、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘ
キシルを包含する。好ましい実施態様において、アルキルはＣ1-4 アルキルを示
し、ブチル、イソブチル、第二ブチル及び第三ブチルを包含する。本発明の好ま
しい実施態様において、アルキルはＣ1-3 アルキルを示し、これは特にメチル、
エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。
【００５４】 本発明の範囲において、シクロアルキル基は、好ましくは３〜７個の炭素原子
を有する環状アルキル基（Ｃ3-7 シクロアルキル）を示し、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。
【００５５】 本発明の範囲において、アルケニル基は二重結合１個以上を有する炭素鎖を示
し、これはジエン、トリエン及びポリエンを含む。好ましい具体例において、本
発明のアルケニル基は少なくとも１個の二重結合を含む炭素原子２〜８個（Ｃ2- 8 アルケニル）、より好ましくは炭素原子２〜６個（Ｃ2-6 アルケニル）を有す
る。最も好ましい具体例において、本発明のアルケニル基はエテニル；１，２−
又は２，３−プロペニル；又は１，２−，２，３−又は３，４−ブテニルである
。
【００５６】 本発明の範囲において、アルキニル基は三重結合１個以上を有する炭素鎖を示
し、これはジイン、トリイン及びポリインを含む。好ましい具体例において、本
発明のアルキニル基は少なくとも１個の三重結合を含む炭素原子２〜６個（Ｃ2- 6 アルキニル）を有する。最も好ましい具体例において、本発明のアルキニル基
はエチニル、１，２−又は２，３−プロピニル；１，２−、２，３−又は３，４
−ブチニルである。
【００５７】 本発明の範囲において、アルコキシ−アルキル基は“アルキル−Ｏ−アルキル
”基を示し、この際アルキルは上記に定義した通りである。
【００５８】 本発明の範囲において、チオアルコキシ−アルキル基は“アルキル−Ｓ−アル
キル”基を示し、この際アルキルは上記に定義した通りである。
【００５９】 本発明の範囲において、アルコキシアルコキシ基は“Ｏ−アルキル−Ｏ−アル
キル”基を示し、この際アルキルは上記に定義した通りである。
【００６０】 本発明の範囲において、チオアルコキシ−アルコキシ基は“Ｏ−アルキル−Ｓ
−アルキル”基を示し、この際アルキルは上記に定義した通りである。
【００６１】 本発明の範囲において、アシル基はカルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、アルキルカ
ルボニル基（アルキル−ＣＯ−）又はシクロアルキル−カルボニル（シクロアル
キル−ＣＯ−）を示し、この際アルキル及びシクロアルキルは上記に定義した通
りである。本発明の好ましいアシル基の例は、カルボキシ、アセチル及びプロピ
オニルを含む。
【００６２】 本発明の範囲において、単環状又は多環状アリール残は単環状又は多環状芳香
族炭化水素残基である。本発明の好ましいアリール基の例は、フェニル、ナフチ
ル及びアントラセニルを含む。
【００６３】 本発明の範囲において、アラルキル基は上記に定義した単環状又は多環状アリ
ール基を示し、このアリール基は上記に定義したアルキル基に結合する。本発明
の好ましいアラルキル基の例はベンジル及びフェネチルを含む。
【００６４】 本発明の範囲において、“ヘテロ環”は単環状又は多環状ヘテロ環状基を示し
、これはその環構造中にヘテロ原子１個以上を有する単環状又は多環状残基であ
る。好ましいヘテロ原子は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及びイオウ（Ｓ）を含む。環
構造１個以上は特に芳香族（すなわちヘテロアリール）であるか、又は飽和され
ているか又は部分的に飽和されていてよい。本発明の好ましいヘテロ環状単環状
基は、５−又は６−員成ヘテロ環状単環状基を含む。本発明の好ましいポリ−ヘ
テロ環状基は二環状ヘテロ環状基である。
【００６５】 本発明の好ましい芳香族ヘテロ環状５員成単環状基の例は、 フラン、特に２−又は３−フラニル； チオフェン、特に２−又は３−チエニル； ピロール、特に２−又は３−ピロリル； オキサゾール、特にオキサゾール−（２−，４−又は５−）イル； チアゾール、特にチアゾール−（２−，４−又は５−）イル； イミダゾール、特にイミダゾール−（１−，２−，４−又は５−）イル； ピラゾール、特にピラゾール−（１−，３−，４−又は５−）イル； イソオキサゾール、特にイソオキサゾール−（３−，４−又は５−）イル； イソチアゾール、特にイソチアゾール−（３−，４−又は５−）イル； １，２，３−オキサジアゾール、特に１，２，３−オキサジアゾール−（４−又
は５−）イル； １，２，４−オキサジアゾール、特に１，２，４−オキサジアゾール−（３−又
は５−）イル； １，２，５−オキサジアゾール、特に１，２，５−オキサジアゾール−（３−又
は４−）イル； １，２，３−チアゾール、特に１，２，３−チアゾール−（１−、４−又は５−
）イル； １，２，４−チアジアゾール、特に１，２，４−チアジアゾール−（３−又は５
−）イル； １，２，５−チアジアゾール、特に１，２，５−チアジアゾール−（３−又は４
−）イル；及び １，３，４−チアジアゾール、特に１，３，４−チアジアゾール−（２−又は５
−）イルを含む。
【００６６】 本発明の好ましい飽和された又は部分的に飽和されたヘテロ環状単環状５員成
基は、 １，３−ジオキソラン、特に１，３−ジオキソラン−（２−又は４−）イル； イミダゾリジン、特にイミダゾリジン−（１−，２−，３−，４−又は５−）イ
ル； ２−イミダゾリン、特に２−イミダゾリン−（１−，２−，４−又は５−）イル
； ３−イミダゾリン、特に３−イミダゾリン−（１−，２−，４−又は５−）イル
； ４−イミダゾリン、特に４−イミダゾリン−（１−，２−，４−又は５−）イル
； ２Ｈ- オキサゾール（オキサゾリジン）、特に２Ｈ−オキサゾール−（２−，４
−又は５−）イル； ４Ｈ- オキサゾール（オキサゾリジン）、特に４Ｈ−オキサゾール−（２−，４
−又は５−）イル； １，２，３−オキサジアゾリン、特に１，２，３−オキサジアゾール−（４−又
は５−）イル； １，２，４−オキサジアゾリン、特に１，２，４−オキサジアゾール−（３−又
は５−）イル； １，２，５−オキサジアゾリン、特に１，２，５−オキサジアゾール−（３−又
は４−）イル； １，２，３−オキサジアゾリジン、特に１，２，３−オキサジアゾール−（４−
又は４−）イル； １，２，４−オキサジアゾリジン、特に１，２，４−オキサジアゾール−（３−
又は５−）イル； １，２，５−オキサジアゾリジン、特に１，２，５−オキサジアゾール−（３−
又は４−）イル； ２Ｈ−ピロール（ピロリン）、特に２Ｈ−ピロール−（１−，２−又は３−）イ
ル； ４Ｈ−ピロール（ピロリジン）、特に４Ｈ−ピロール−（１−，２−又は３−）
イル； ピラゾリジン、特にピラゾリジン−（１−，２−，３−，４−又は５−）イル； ２−ピラゾリン、特に２−ピラゾリン−（１−，３−，４−又は５−）イル；及
び ３−ピラゾリン、特に３−ピラゾリン−（１−，３−，４−又は５−）イルを含
む。
【００６７】 本発明の好ましい芳香族ヘテロ環状６員成単環状基は ピリジン、特にピリジン−（２−、３−又は４−）イル； ピリダジン、特にピリダジン−（３−又は４−）イル； ピリミジン、特にピリミジン−（２−、４−又は５−）イル； ピラジン、特にピラジン−（２−、３−、５−又は６−）イル； １，３，５−トリアジン、特に１，３，５−トリアジン−（２−，４−又は６−
）イル及び ホスフィニン、特にホスフィニン−（２−，３−又は４−）イルを含む。
【００６８】 本発明の好ましい飽和された又は部分的に飽和されたヘテロ環状単環状６員成
基の例は、 １，４−ジオキソラン、特に１，４−ジオキソラン−（２−又は３−）イル； １，４−ジチアン、特に１，４−ジチアン−（２−又は３−）イル； モルホリン、特にモルホリン−（２−，３−又は４−）イル； １，４−オキサジン、特に１，４−オキサジン−（２−）イル； オキサジアジン、特にオキサジアジン−（２−，３−又は５−）イル； ピペリジン、特にピペリジン−（１−，２−，３−又は４−）イル； ピペラジン、特にピペラジン−（１−，２−，３−又は４−）イル； ２Ｈ−ピラン、特に２Ｈ−ピラン−（２−，３−又は４−）イル； ４Ｈ−ピラン、特に４Ｈ−ピラン−（２−，３−又は４−）イル； チオモルホリン、特にチオモルホリン−（２−，３−又は４−）イル；及び １，３，５−トリチアン、特に１，３，５−トリチアン−（２−）イルを含む。
【００６９】 本発明の好ましい飽和された又は部分的に飽和されたヘテロ環状単環状７員成
基の例は、 ホモピペリジン、特にホモピペリジン−（１−，２−，３−又は４−）イル；及
び ホモピペラジン、特にホモピペラジン−（１−，２−，３−又は４−）イルを含
む。
【００７０】 本発明の好ましい芳香族ヘテロ環状二環状残基の例は、 インドリジン、特にインドリジン−（１−，２−，３−，５−，６−，７−又は
８−）イル； インドール、特にインドール−（１−，２−，３−，４−，５−，６−又は７−
）イル； イソインドール、特にイソインドール−（１−，２−，３−，４−，５−，６−
又は７−）イル； ベンゾ［ｂ］フラン（ベンゾフラン）、特にベンゾ［ｂ］フラン−（２−，３−
，４−，５−，６−又は７−）イル； ベンゾ［ｃ］フラン（イソベンゾフラン）、特にベンゾ［ｃ］フラン−（１−，
３−，４−，５−，６−又は７−）イル； ベンゾ［ｂ］チオフェン（ベンゾチオフェン）、特にベンゾ［ｂ］チオフェン−
（２−，３−，４−，５−，６−又は７−）イル； ベンゾ［ｃ］チオフェン（イソベンゾチオフェン）、特にベンゾ［ｃ］チオフェ
ン−（１−，３−，４−，５−，６−又は７−）イル； ベンズイミダゾール、特にベンズイミダゾール−（１−，２−，４−，５−，６
−又は７−）イル； ベンズチアゾール、特にベンズチアゾール−（２−，４−，５−，６−又は７−
）イル； プリン、特にプリン−（２−，６−又は８−）イル； キノリン、特にキノリン−（２−，３−，４−，５−，６−，７−又は８−）イ
ル； イソキノリン、特にイソキノリン−（１−，３−，４−，５−，６−，７−又は
８−）イル； シンノリン、特にシンノリン−（３−，４−，５−，６−，７−又は８−）イル
； フタラジン、特にフタラジン−（１−，４−，５−，６−，７−又は８−）イル
； キナゾリン、特にキナゾリン−（２−，４−，５−，６−，７−又は８−）イル
； キノキサリン、特にキノキサリン−（２−，３−，５−，６−，７−又は８−）
イル； １，８−ナフチリジン、特に１，８−ナフチリジン−（２−，３−，４−，５−
，６−又は７−）イル；及び プテリジン、特にプテリジン−（２−，４−，６−又は７−）イルを含む。
【００７１】 本発明の好ましい芳香族ヘテロ環状三環状基の例は、 カルバゾール、特にカルバゾール−（１−，２−，３−，４−，５−，６−、７
−、８−又は９−）イル； アクリジン、特にアクリジン−（１−，２−，３−，４−，５−，６−、７−、
８−又は９−）イル； フェナジン、特にフェナジン−（１−，２−，３−，４−，６−、７−、８−又
は９−）イル； フェノチアジン、特にフェノチアジン−（１−，２−，３−，４−，６−、７−
、８−，９−又は１０−）イル；及び フェノキサジン、特にフェノキサジン−（１−，２−，３−，４−，６−、７−
、８−，９−又は１０−）イルを含む。
【００７２】 本発明の好ましい飽和された又は部分的に飽和されたヘテロ環状二環状基の例
は、 インドリン、特にインドリン−（１−，２−，３−，４−，５−，６−又は７−
）イル； ３Ｈ−インドール、特に３Ｈ−インドール−（２−，３−，４−，５−，６−又
は７−）イル； １Ｈ−インダゾール、特に１Ｈ−インダゾール−（３−，４−，５−，６−又は
７−）イル； ４Ｈ−キノリジン、特に４Ｈ−キノリジン−（１−，２−，３−，４−，６−，
７−，８−又は９−）イル； キヌクリジン、特にキヌクリジン−（２−，３−，４−，５−，６−，７−又８
−）イル； イソキヌクリジン、特にイソキヌクリジン−（１−，２−，３−，４−，５−，
６−，７−又８−）イル； トロパン、特にトロパン−（１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−又８−
）イル；及び ノルトロパン、特にノルトロパン−（１−，２−，３−，４−，５−，６−又７
−）イルを含む。
【００７３】 薬学的に容認された塩 本発明の化合物は、意図される投与に適するすべての形態で提供することがで
きる。適する形態は、薬学的に（すなわち生理学的に）容認された塩及び本発明
の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を包含している。
【００７４】 薬学的に容認された付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒
性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば塩酸に由来する塩酸塩、硝酸に由来する硝
酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リン酸に由来するリン酸塩、硫酸に由来
する硫酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、酢酸に由来する酢酸塩、アコニチン酸に由
来するアコニチン酸塩、アスコルビン酸に由来するアスコルビン酸塩、ベンゼン
スルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、
ケイヒ酸に由来するケイヒ酸塩、クエン酸に由来するクエン酸塩、エンボン酸(e
mbonic acid)に由来するエンボン酸塩、エナンチン酸(enanthic acid) に由来す
るエナンチン酸塩、フマル酸に由来するフマル酸塩、グルタミン酸に由来するグ
ルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグリコール酸塩、臭化水素酸に由来する
臭化水素酸塩、乳酸に由来する乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マ
ロン酸に由来するマロン酸塩、マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスル
ホン酸に由来するメタンスルホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸に由来するナ
フタレン-2- スルホン酸塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来
するサリチル酸塩、ソルビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来す
るステアリン酸塩、コハク酸に由来するコハク酸塩、酒石酸に由来する酒石酸塩
、トルエン-p- スルホン酸に由来するトルエン-p- スルホン酸塩を包含している
。この様な塩は従来公知の方法で製造することができる。
【００７５】 その他の酸、たとえばシュウ酸──これ自体、薬学的に容認されるとは考えら
れていない──は、本発明の化合物及びその薬学的に容認された酸付加塩を得る
際の中間体として有用な塩の製造に適している。
【００７６】 本発明の化合物の金属塩はアルカリ金属塩、たとえばカルボキシ基を含有する
本発明の化合物のナトリウム塩を包含している。
【００７７】 本発明の範囲いおいて、Ｎ−含有化合物の“オニウム塩”も薬学的に容認され
た塩として考慮される。好ましい“オニウム塩”はアルキル−オニウム塩、シク
ロアルキル−オニウム塩及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩を含む。
【００７８】 本発明の化合物は薬学的に容認された溶剤、たとえば水、エタノール等々と共
に溶解性形（dissoluble forms）で又は非溶解性形（indissoluble forms）で提
供されてよい。溶解性形は水和された形、たとえば一水和物、二水和物、半水和
物、三水和物、四水和物等を包含してよい。一般に、溶解性形は本発明の目的の
ための非溶解性形に相当するものと考えられる。立体異性体 本発明の化合物は、（＋）及び（−）型で並びにラセミ形で存在することがで
きる。これらの異性体及び個々の異性体それ自体のラセミ化合物は本発明の範囲
に含まれる。
【００７９】 ラセミ形を、公知方法及び技術によって光学的対掌体に分割することができる
。そのジアステレオマー塩を分離する１つの方法は、光学的に活性な酸の使用に
よって行われ、光学的に活性アミン化合物の遊離を塩基で処理することによって
行われる。ラセミ化合物の光学的対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリ
ックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。したがって本発明のラセミ化合物
は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩 (酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホ
ン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。
【００８０】 本発明の化合物はまた本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン酸
、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグリ
シン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸を反応させてジアス
テレオマーアミドの生成によってあるいは本発明の化合物と光学的活性なクロロ
ギ酸塩等々を反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩の生成によって分割
することができる。
【００８１】 光学的異性体のその他の分割法は当該技術において知られている。この様な方
法は、Jaques J, Collet A, & Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolu tions" , John Wiley及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。
【００８２】 また、光学的活性化合物も光学的活性出発化合物から製造することができる。
【００８３】 更に、本発明のいくつかの化合物は二重結合の周囲にある置換基の配置によっ
て２つの形、すなわちcis-形及びtrans-形で（Ｚ- 及びＥ- 形）で存在すること
ができる。したがって本発明の化合物は、そのcis-形及びtrans-形（Ｚ- 及びＥ
- 形）であるか又はそれらの混合物であることができる。 製造方法 本発明の新規ベンズイミダゾール誘導体を、通常の化学合成法、たとえば実施
例に記載した方法によって製造する。ここに記載された処理に対する出発化合物
は、公知であるか又は市販の化学物質から常法で容易に製造される。
【００８４】 本発明の化合物は、常法で本発明の他の化合物に変えることができる。
【００８５】 ここに記載された反応最終生成物を、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸
留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
【００８６】 薬学的調合物（薬剤） もう一つの観点において、本発明は本発明ベンズイイミダゾール誘導体の治療
上有効な量を含有する新規の薬学的調合物を提供する。
【００８７】 本発明の化合物を治療で使用するにあたり、そのまま化合物として投与しても
よいが、有効成分を場合により生理学的に容認された塩の形で、１種以上の佐剤
、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他の慣用の薬学的助剤と共に薬学
的調合物の形で提供するが好ましい。
【００８８】 好ましい実施態様において、本発明は本発明の化合物又はその薬学的に容認さ
れた塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種以上及び場合により他の
治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬学的調合物を提供する。キャリヤー
は、製剤中の他の成分と相容でありかつこれに投与される患者に有害でないとい
う意味で“容認”されていなければならない。
【００８９】 本発明の薬学的調合物は経口、直腸、鼻腔、局所（バッカル及び舌下を含めて
）、膣又は腸管外（皮膚−、皮下−、筋肉内−、腹腔内−、静脈内−、動脈内−
、脳内−、眼内注射又は輸液）投与に適するものであるか、あるいは粉末及び液
体エアゾール投与を含む吸入又はガス注入による又は徐放システムによる投与に
適する形のものであってよい。徐放システムの適当な例は、本発明の化合物を含
有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックス────そのマトリックスは
製品の形で、たとえばフィルム又はマイクロカプセルであってよい────を含
む。
【００９０】 通常の佐薬、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明の化合物を、薬剤及びその
単位投薬形とすることができる。このような形態は固体、特に錠剤又は充填カプ
セル、又は液体、たとえば溶液、懸濁液、エマルジョンン、エリキシル又はこれ
によって充填されたカプセル、経口使用するためのすべての形で、直腸投与様坐
剤の形で又は非経口用滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬剤及びその単位
投薬形は通常の成分を通常の割合で、別の有効物質又は成分の存在下又は不存在
下に含有し、この様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、
計画された一日投薬範囲に相応して含有する。
【００９１】 本発明の化合物を、多種の経口及び非経口投薬形で投与することができる。下
記の投薬形は、有効成分として本発明の化合物又は本発明の化学物の薬学的に容
認された塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明らかである。
【００９２】 本発明の化合物から薬剤を製造することに関して薬学的に容認されたキャリヤ
ーは固体又は液体のどちらかである。固形薬剤として粉末、錠剤、丸薬、カプセ
ル、カッシエ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。固体キャリヤーは、希釈
剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカ
プセル化材料として作用してもよい物質１種以上であることができる。
【００９３】 粉末中に、キャリヤーは微粉砕された固体であって、これは微粉砕された有効
成分との混合物中にある。
【００９４】 錠剤中に、有効成分は適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合
され、所望の形態と大きさに圧縮される。
【００９５】 粉末及び錠剤は有効物質約５又は１０〜約７０％を含有する。適するキャリヤ
ーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペク
チン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオバター等々である。
“製造”なる言葉は、キャリヤー含有又は不含で有効物質を有効物質と関連する
キャリヤーによって含有するカプセルを供給するキャリヤーとしてカプセル化材
料を用いる有効物質の調製を含む。同様にカッシエ及びロゼンジも含まれる。錠
剤、粉末、カプセル、丸薬、カッシエ及びロゼンジを経口投与に適する固形で使
用することができる。
【００９６】 坐剤を製造するために、低融点ロウ、たとえば脂肪酸グリセリド又はカカオバ
ターの混合物を先ず融解し、有効成分をこれ中に均一に攪拌によって分散する。
次いで融解された均一な混合物を通常のサイズの型に注ぎ、冷却し、それによっ
て固化する。
【００９７】 膣投与に適する製剤を、有効成分に加えて従来公知の適するキャリヤーを含有
するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー
として製造する。
【００９８】 液剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たとえば水又は水- プロピレ
ングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射液剤をポリエチレングリコ
ール水溶液中の溶液として調製することができる。
【００９９】 本発明による化合物を非経口投与（たとえば注射、たとえばボルス注射液又は
連続注入による）のために調製し、そして単位投薬形でアンプル、前もって充填
された注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添加される保存剤と共
に存在する。製剤を油状又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液又はエマルジョンとな
し、調製剤、たとえば懸濁剤、安定剤及び（又は）分散剤を含有する。あるいは
有効成分は、無菌固体の無菌単離によって又は使用前に適する賦形剤、たとえば
発熱性物質不含無菌水を溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であってよ
い。
【０１００】 経口使用に適する水溶液を、水中に有効成分を溶解し、所望に応じて適する着
色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて製造することができる。
【０１０１】 経口使用に適する水性懸濁液を、微粉砕された有効成分を水中で粘性物質、た
とえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、又は他のよく知られた懸濁液と共に懸濁化することによって製造
することができる。
【０１０２】 使用する少し前に、経口投与のために液状形製剤に変えられる固形製剤も挙げ
られる。この様な液状形として溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。こ
れらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝物質、人工及
び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等々を含有する。
【０１０３】 表皮への局所投与のために、本発明のＳＫ／ＩＫ／ＢＫチャネル調節剤を軟膏
、クリーム又はローションとして又は経皮吸収パッチとして調製する。軟膏及び
クリームをたとえば適する増粘剤及び（又は）ゲル化剤の添加して水性又は油
性ベースを用いて調製する。ローションを水性又は油性ベースを用いて調製し、
これは一般に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤
を含有する。
【０１０４】 口中での局所投与に呈する薬剤としては風味ベース、通常ショ糖及びアカシア
又はトラガント中に有効成分を含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラ
チン及びグリセリン又はショ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル、
及び適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する洗口剤が挙げられる。
【０１０５】 溶液又は懸濁液を鼻腔に通常の手段、たとえば点滴器、ピペット又はスプレー
によって直接に投与する。薬剤は単一又は多様- 投薬形で供給される。点滴器又
はピペットの場合、これは前もって決った適当な量の溶液又は懸濁液を投与する
患者に投与することによって達成される。スプレーの場合、これはたとえば計量
して噴霧するスプレーポンプによって達成される。
【０１０６】 呼吸器官への投与はエアゾール製剤によって達成される。このエアゾール中に
有効成分を適する噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえ
ばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフ
ルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスで加圧パックして供給する。エア
ゾールはまた界面活性剤、たとえばレシチンを通常含有する。薬剤の投薬量は計
量バルブの供給によって調節される。
【０１０７】 あるいは有効成分を、乾燥粉末の形でたとえば適する粉末ベース、たとえば乳
糖、でんぷん、でんぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース
及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形で供給する。
通常、粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成する。粉末製剤は、単位投薬形の形
で、たとえばゼラチンのカプセル又はカードリッジ、又は発泡パックの形で存在
し、これから粉末を吸入器によって投与する。
【０１０８】 呼吸器官への投与を意図する製剤（鼻腔製剤を含む）中で、化合物はたとえば
５ミクロン又はそれ以下の大きさの小粒サイズを一般に有する。この様な粒子サ
イズは従来公知の方法、たとえば微粒子への細砕化によって得られる。
【０１０９】 所望の場合、有効成分の遊離を維持する適した製剤を使用する。
【０１１０】 薬剤は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形で、薬剤を有効成分の適
する量を含有する単位投薬形に再分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、薬
剤の別々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル、及び
小瓶又はアンプル中の粉末であってよい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、カ
ッシエ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらのいずれかの適
する数であってもよい。
【０１１１】 経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体及び連続注入剤が好ましい
製剤である。
【０１１２】 製剤及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣ
ｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版中に見出される。
【０１１３】 治療上有効な薬用量とは、症状又は状態を改善する有効成分のその量を意味す
る。治療上の有効性及び毒性、たとえばＥＤ50及びＬＤ50、は細胞培養又は実験
動物において標準の薬理処理方法によって測定することができる。治療効果と毒
性効果の薬用量割合は治療指標であって、比率ＬＤ50／ＥＤ50によって表わすこ
とができる。大きい治療指標を示す薬学的調合物が好ましい。
【０１１４】 投与される薬用量は、当然のことながら治療される患者の年齢、体重及び状態
並びに投与経路、投薬形態及び投薬治療プログラム（regimen)、及び所望される
結果に慎重に適合されねばならず、正確な薬用量は当然医師によって決定されね
ばならない。
【０１１５】 実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さ及び投与経路に依存し、更に
その量は医師の裁量にまかされており、所望の治療効果を生じるために本発明の
特定の状況に薬用量を適合させることによって変化させることができる。単位投
薬形あたり有効成分約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、
最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する調合物が治療的処置に適当であると
現在考えられている。
【０１１６】 有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく
結果は、ある場合、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（腹腔内）ほ
どの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静
脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲
は、一日あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約１μｇ
／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【０１１７】 好ましい投与法は静脈内及び注入による投与であるので、薬用量範囲は１時間
あたり０．０１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１１８】 生物学的活性 本発明の目的は、ＧＡＢＡA レセプター複合体を調節することができる化合物
を提供することにある。この目的は式Ｉで表わされる新規ベンズイミダゾール誘
導体の提供によって満足される。
【０１１９】 本発明のベンズイミダゾール誘導体は、麻酔薬及び（又は）前麻酔薬として、
鎮静剤として、麻酔状態を誘発させ、そしてその状態を維持するために、筋弛緩
剤として、子供の発熱性痙攣、てんかん重積持続状態と戦うために、人工呼吸装
置に拘束された患者に使用するために特に有用である。
【０１２０】 本発明のベンズイミダゾール誘導体は短期間の作用を示し、この誘導体は治療
上適切な薬用量で水溶性であり、そして静脈内投与に特に良好に適する。
【０１２１】 本発明の化合物は獣医によって使用されてもよい。
【０１２２】 実施例で証明されるように、本発明のベンズイミダゾール誘導体は、試験管内
で又は生体内で 3Ｈ- フルニトラゼパムでの置換によって測定されるようにベン
ゾジアゼピンレセプターに高いないし中程度の親和性を示す。最も好ましい化合
物は完全アゴニストである。すなわちこれらの化合物は本明細書に記載されてい
るように突発的発作試験で最高の効果を発揮する。
【０１２３】 好ましい化合物はたとえば例１４に記載されているｐｔｚ−テストで抗けいれ
ん活性によって測定されるようにＧＡＢＡA レセプター複合体で完全アゴニスト
であり、そして許容ｐｔｚ薬用量を２−５倍増加させる。最も好ましい化合物は
許容薬用量を最も増加させる化合物である。
【０１２４】 本発明のベンズイミダゾール誘導体は３０分以下の半減期を示し、これは短い
作用持続を可能にする。好ましい半減期は約３０秒〜約２０分の範囲にある。最
も好ましい半減期は約２〜約５分の範囲にある。
【０１２５】 好ましい化合物は麻酔の迅速な開始を、すなわち１〜２分より短い時間で誘導
する。１分より短い時間での麻酔の開始が最も好ましい。
【０１２６】 ボラス注射（静脈内）の後又は注入の減少（attenuation)後、麻酔からの覚醒
は短時間で、すなわち約５〜約３０分、好ましくは約５〜約１０分の短い時間で
起らなければならない。その後患者は覚醒から測定して４０分以内に、好ましく
は２０分以内に迅速に正常に戻らなければならない。
【０１２７】 本発明の化合物は鎮痛化合物、たとえばレミフェンタニル（Remifentanile)、
フェンタニル（Fentanyl) 又はその他のオピオイドと共に使用することができる
。
【０１２８】 治療法 もう一つの観点によれば、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は
状態──その疾患、障害又は状態はＧＡＢＡレセプター複合体のモジュレーショ
ンに応答する───治療、予防又は緩和方法を提供し、そしてその方法はベンズ
イミダゾール誘導体の治療上有効な量をこれを必要とする、ヒトを含めた動物生
体に投与することから成る。
【０１２９】 更に好ましい実施態様において、本発明は麻酔、前麻酔、筋肉弛緩、又は鎮静
の誘発又は維持方法、又はより少ない数のけいれん又はてんかん重積持続状態の
治療、予防又は緩和方法を提供する。
【０１３０】 適する注入割合は通常、投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象と
なる症状、患者及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に
基づいて１時間に約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは約０．１〜
約１５ｍｇ／ｋｇである。
【０１３１】 実施例 次の例によって本発明を詳述するが、これらによって請求項に記載された本発
明の範囲は何ら限定されない。
【０１３２】 例１
【０１３３】
【化１５】
【０１３４】 表１のベンズイミダゾール類を下記化合物１ａに関して例示するように上記反
応式にしたがってすべて製造する。
【０１３５】 表１
【０１３６】
【化１６】
【０１３７】
【表１−１】
【０１３８】
【表１−２】
【０１３９】
【表１−３】
【０１４０】
【表１−４】
【０１４１】 a ３つの工程から得られた全収率 “Ｍｐ”は融点を意味する。
【０１４２】 ２−メトキシエチル １−（３−（４−（エトキシカルボニル）−１−ピペラ ジニルメチル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート （１
ａ）：テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に２ａ（０．５７ｇ；１．２５ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルオルトホルマート（０．４２ｍｌ；２．５ｍｍｏｌ）及び触媒
量のｐ−トルエンスルホン酸を有する混合物を３０分間還流加熱する。冷却され
た混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）で洗浄する。
有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥し、減圧下に濃縮させる。残留物を溶離
剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって
精製する。エーテル性塩化水素を溶出液に添加して塩酸塩として生成物を沈殿さ
せる。収量：０．４ｇ（６４％）。融点１７１−１７３℃。
【０１４３】 ２ｂからの２−メトキシエチル １−（３−（４−（エトキシカルボニルメチ ル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシ レート （１ｂ）。酢酸エチル及びアセトン（４：１ｖ／ｖ）を有する混合物を溶
離剤として使用する。融点１６１−１６３℃。
【０１４４】 ２ｃから２−メトキシエチル １−（３−（４−（メトキシカルボニル−１− イミダゾリル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート （１
ｃ）。融点１３２−１３４℃。
【０１４５】 ２ｄから２−メトキシエチル １−（３−（４−（カルボキシメチル）−１− ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート （１
ｄ）。融点１０５−１１０℃。 アセトニトリル、酢酸及び水（８：１：１ｖ／ｖ
／ｖ）を有する混合物をカラムクロマトグラフィー精製用溶離剤として使用する
。塩化水素は添加しない。
【０１４６】 ２ｅから２−メトキシエチル １−（３−（４−メチル−１−ピペラジニル） −フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート （１ｅ）。融点１３
６−１３７℃、マレアートとして単離する。酢酸エチル及びアセトン（４：１ｖ
／ｖ）を有する混合物を溶離剤として使用する。
【０１４７】 ２ｆから２−メトキシエチル １−（３−（４−アセチル−１−ピペラジニル ）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート （１ｆ）。融点１
５７−１６４℃。 酢酸エチル及びアセトン（４：１ｖ／ｖ）を有する混合物を溶
離剤として使用する。
【０１４８】 ２ｇから２−メトキシエチル １−（３−（１−メチル−４−ピペリジル−） フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート （１ｇ）。融点１２３
−１２５℃。 酢酸エチル及びアセトン（４：１ｖ／ｖ）を有する混合物を溶離剤
として使用する。
【０１４９】 ２ｈから２−メトキシエチル １−（３−（１−アセチル−４−ピペリジル− ）フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート （１ｈ）。融点１３
９−１４０℃。 アセトンをカラムクロマトグラフィー精製用溶離剤として使用す
る。
【０１５０】 ２ｉから２−メトキシエチル １−（３−（４−ｔ．ブトキシカルボニルメチ ル−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレ ート （１ｉ）。融点２１８−２２４℃。
【０１５１】 ２ｊから２−メトキシエチル １−（３−（４−ｉ．プロポキシカルボニルメ チル−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシ レート （１ｊ）。融点１５５−１５９℃。
【０１５２】 ２ｋから（（Ｎ．Ｎ−ジエチルカルバモイル）−メチル ２−（３−［３−（ ５−エトキシカルボニル−１−ベンズイミダゾリル）−フェニル］−４，５−ジ ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）−アセタート （１ｋ）。融点１５７−
１５９℃。
【０１５３】 ２ｌからメチル １−（３−（１−イミダゾリルメチル）−フェニル）−ベン ズイミダゾール−５−カルボキシレート （１ｌ）。融点２４１−２４４℃。 ジク
ロロメタン及びメタノール（９：１ｖ／ｖ）を有する混合物を溶離剤として使用
する。
【０１５４】 ２ｍから２−［４−（３−（５−メトキシカルボニルベンズイミダゾール−１ −イル）−フェニル）−１−ピペラジニル］−酢酸 （１ｍ）。融点２１０−２２
０℃。 生成物を溶離剤としてアセトニトリル、酢酸及び水（８：１：１ｖ／ｖ／
ｖ）を有する混合物を用いて２回カラムクロマトグラフィー分離する。
【０１５５】 ２ｎから２−（メチルチオ）−エチル １−（３−（１−イミダゾリルメチル ）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート （１ｎ）。融点７
１−７５℃。 ジクロロメタン、メタノール及びアンモニア水（９０：１０：１ｖ
／ｖ／ｖ）を有する混合物を溶離剤として使用する。遊離塩基として単離する。
【０１５６】 ２ｏから２−（メチルチオ）−エチル １−（３−（４−メチル−１−ピペラ ジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート （１ｏ）。
融点１２１−１２２℃。
【０１５７】 ２ｐから２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル １−（３−（１−カルボ キシメチル−４−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カル ボキシレート （１ｐ）。融点４７℃（分解しながら）。 アセトニトリル、酢酸、
ピリジン及び水（７：１：１：１ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）を有する混合物を溶離剤とし
て使用する。
【０１５８】 ２ｑから２−メトキシエチル １−（３−（１−イソプロポキシカルボニルメ チル−４−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシ レート （１ｑ）。融点１５５−１５９℃。
【０１５９】 ２ｒから２−メトキシエチル １−（３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル ）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート （１ｒ）。融点１
７２−１７７℃。
【０１６０】 ２ｓからメチル １−（３−（４−シアノメチル−１−ピペラジニル）−フェ ニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート （１ｓ）。融点１６０−１
６２℃。 生成物を遊離塩基として単離する。
【０１６１】 ２ｔから２−メトキシエチル １−（３−（４−シアノメチル−１−ピペラジ ニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート （１ｔ）。融
点９１−９３℃。 生成物を遊離塩基として単離する。
【０１６２】 ２ｕからメチル １−（３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−フェニル ）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート （１ｕ）。融点１５３−１６３
℃。
【０１６３】 ２ｖから２−メトキシエチル １−（３−（４−ベンジルオキシエチル−１− ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート （１
ｖ）。融点１３９−１４１℃。
【０１６４】 ２ｗから２−メトキシエチル １−（３−（４−（１−メチル−５−テトラゾ リル）メチル−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カ ルボキシレート （１ｗ）。融点１９６−１９８℃。
【０１６５】 ２ｘから２−メトキシエチル １−（３−（４−エチル−１−ホモピペラジニ ル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート （１ｘ）。融点
（未確認）。ジクロロメタン及びメタノール（９：１ｖ／ｖ）を有する混合物を
溶離剤として使用する。
【０１６６】 ２ｙから２−メチル １−（３−（４−エチル−１−ホモピペラジニル）−フ ェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート （１ｙ）。融点（未確認
）。ジクロロメタン及びメタノール（９：１ｖ／ｖ）を有する混合物を溶離剤と
して使用する。
【０１６７】 ２ｚから２−メトキシエチル １−（３−（４−エチル−１−ピペラジニル） −フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート （１ｚ）。融点１６
６−１６８℃。
【０１６８】 ２ａａから２−メトキシエチル １−（３−（４−エトキシカルボニルメチル −３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール− ５−カルボキシレート （１ａａ）。融点９０−９４℃。
【０１６９】 ２ｂｂから２−メチル １−（３−（４−エトキシカルボニルメチル−３，５ −ジメチル−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カル ボキシレート （１ｂｂ）。融点１６８−１８１℃。
【０１７０】 ２ｃｃから２−ヒドロキシエチル １−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル ）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレ ート （１ｃｃ）。融点１８２−１９２℃。 酢酸エチル及びメタノール（１：１ｖ
／ｖ）を有する混合物を溶離剤として使用する。
【０１７１】 ２ｄｄから２−メトキシエチル １−（３−（４−エチル−３，５−ジメチル −１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレー ト （１ｄｄ）。融点２０２−２０８℃。 酢酸エチル及びメタノール（１：１ｖ／
ｖ）を有する混合物を溶離剤として使用する。
【０１７２】 ２ｅｅから２−メトキシエチル １−（３−（１−エチル−１，２，５，６− テトラヒドロピリジン−４−イル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カ ルボキシレート （１ｅｅ）。融点１７９−１８０℃。
【０１７３】 ２ｆｆから２−メトキシエチル １−（３−（４−（２−オキサゾリジノン− ５−イル）メチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール− ５−カルボキシレート （１ｆｆ）。油状物として単離する。
【０１７４】 ２ｇｇから２−メトキシエチル １−（３−（４−（５−メチルオキサジアゾ ール−３−イル）メチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾ ール−５−カルボキシレート （１ｇｇ）。油状物として単離する。
【０１７５】 ２ｈｈからメチル １−（３−（１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイ ミダゾール−５−カルボキシレート （１ｈｈ）。融点１７９−２０２℃。 Ｂｏｃ
基を除去し、ついでジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸で処理することによっ
て閉環する。
【０１７６】 ２ｉｉから２−メトキシエチル １−（３−（１−ピペラジニル）−フェニル ）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート （１ｉｉ）。融点１９１−２０
５℃。 Ｂｏｃ基を除去し、ついでジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸で処理す
ることによって閉環する。
【０１７７】 １ｉｉから２−メトキシエチル １−（３−（４−（３，５−ジメチルイソオ キサゾール−４−）メチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダ ゾール−５−カルボキシレート （１ｊｊ）を４−クロロメチル−３，５−ジメチ
ルイソオキサゾールでアルキル化して製造する。融点２１９−２２３℃。
【０１７８】 ２ｋｋから２−メトキシエチル １−（３−（３，５−ジメチル−１−ピペラ ジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート （１ｋｋ）
。融点２１５−２３１℃。 Ｂｏｃ基を除去し、ついでジクロロメタン中でトリフ
ルオロ酢酸で処理することによって閉環する。
【０１７９】 ２ｌｌから２−メトキシエチル １−（３−（４−（２−オキソ−テトラヒド ロフラン−３−イル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール −５−カルボキシレート （１ｌｌ）。融点２２５−２５４℃。
【０１８０】 ２ｉｉから２−メトキシエチル １−（３−（４−（２−クロロ−５−チエニ ル）メチル−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カル ボキシレート （１ｍｍ）を２−クロロメチル−５−クロロチオフェンでアルキル
化して製造する。融点１８５−１８６℃。
【０１８１】 ２ｎｎから２−ヒドロキシエチル １−（３−（４−メチル−１−ピペラジニ ル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート （１ｎｎ）。融
点。 酢酸エチル及びメタノール（１：１ｖ／ｖ）を有する混合物を溶離剤として
使用する。
【０１８２】 ２ｏｏから２−ヒドロキシエチル １−（３−（４−メトキシカルボニルメチ ル−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレ ート （１ｏｏ）。融点。 酢酸エチル及びメタノール（９：１ｖ／ｖ）を有する混
合物を溶離剤として使用する。
【０１８３】 ２ｐｐから２−ヒドロキシエチル １−（３−（４−エトキシカルボニルメチ ル−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレ ート （１ｐｐ）。融点。 酢酸エチル及びメタノール（９：１ｖ／ｖ）を有する混
合物を溶離剤として使用する。
【０１８４】 ２ｑｑから２−メトキシエチル １−（３−（４−ジエチルカルバモイルメチ ル−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレ ート （１ｑｑ）。融点２０２−２０４℃。 酢酸エチル及びメタノール（９：１ｖ
／ｖ）を有する混合物を溶離剤として使用する。
【０１８５】 ２ｒｒから２−メトキシエチル １−（３−（４−メトキシカルボニルメチル −１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレー ト （１ｒｒ）。融点１６１−１６４℃。 酢酸エチル及びメタノール（９：１ｖ／
ｖ）を有する混合物を溶離剤として使用する。
【０１８６】 ２ｓｓから２−メトキシエチル １−（３−（４−カルバモイルメチル−１− ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート （１
ｓｓ）。融点２１１−２１２℃。 酢酸エチル及びメタノール（９：１ｖ／ｖ）を
有する混合物を溶離剤として使用する。
【０１８７】 ２ｔｔから２−ヒドロキシエチル １−（３−（４−カルバモイルメチル−１ −ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート （
１ｔｔ）。融点２６８−２７０℃。 酢酸エチル及びメタノール（９：１ｖ／ｖ）
を有する混合物を溶離剤として使用する。
【０１８８】 ２ｕｕから２−ヒドロキシエチル １−（３−（４−ジエチルカルバモイルメ チル−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシ レート （１ｕｕ）。融点１４９−１５４℃。 酢酸エチル及びメタノール（９：１
ｖ／ｖ）を有する混合物を溶離剤として使用する。
【０１８９】 ２ｖｖから２−ヒドロキシエチル １−（３−（４−カルバモイルメチル−１ −ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート （
１ｖｖ）。ＤＭＦを溶剤として使用し、アセトニトリル、水及び酢酸（８：１：
１ｖ／ｖ／ｖ）を有する混合物を溶離剤として使用する。
【０１９０】 例２
【０１９１】
【化１７】
【０１９２】 表２のジアミン類を下記化合物２ａに関して例示するように上記反応式にした
がって対応するニトロアニリン類（３）の水素添加によって定量的にすべて製造
する。
【０１９３】 表２
【０１９４】
【化１８】
【０１９５】
【表２−１】
【０１９６】
【表２−２】
【０１９７】
【表２−３】
【０１９８】
【表２−４】
【０１９９】
【表２−５】
【０２００】 ２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（（１−エトキシカルボニル− ４−ピペラジニル）−メチル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ａ）：３
ａ（０．７５ｇ；１．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに懸濁する。パラジ
ウム触媒（５０ｍｇ；活性炭上に５％担持）を添加し、水素の取り込みが終了す
るまで環境温度で水素添加する。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発
乾固して、定量的に２ａが残存する。
【０２０１】 下記の化合物を化合物２ａと同様に製造する： ３ｂから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（１−エトキシカルボ ニルメチル）−４−ピペラジニルメチル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （
２ｂ）。
【０２０２】 ３ｃから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（４−メトキシカルボ ニル−１−イミダゾリル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｃ）。
【０２０３】 ３ｅから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（１−メチル−４−ピ ペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｅ）。
【０２０４】 ３ｆから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（１−アセチル−４１ −ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｆ）。
【０２０５】 ３ｇから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（１−メチル−４−ピ ペリジル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｇ）。
【０２０６】 ３ｈから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（１−アセチル−４− ピペリジル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｈ）。
【０２０７】 ３ｉから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（１−ｔ．ブトキシカ ルボニルメチル−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｉ
）。
【０２０８】 ３ｊから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（４−ｉ．プロポキシ カルボニルメチル−１−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２
ｊ）。
【０２０９】 ３ｋから（（Ｎ．Ｎ−ジエチルカルバモイル）−メチル ２−［３−（３−（ （２−アミノ−４−エトキシカルボニルフェニル）−アミノ）−フェニル］−４ ，５−ジヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）−アセタート （２Ｋ）。
【０２１０】 ３ｌからメチル ３−アミノ−４−（３−（（１−イミダゾリル）−メチル） −フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｌ）。
【０２１１】 触媒としてラネーニッケルを用いて３ｎから２−（メチルチオ）−エチル ３ −アミノ−４−（３−（１−イミダゾリルメチル）−フェニルアミノ）−ベンゾ エート （１ｎ）。
【０２１２】 ３ｏから２−（メチルチオ）−エチル ３−アミノ−４−（３−（４−メチル −１−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｏ）。
【０２１３】 ３ｒから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（１−ベンジル−４− ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｒ）。
【０２１４】 ３ｓからメチル ３−アミノ−４−（３−（１−シアノメチル−４−ピペラジ ニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｓ）。
【０２１５】 ３ｔから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（１−シアノメチル− ４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｔ）。ＰｔＯ2 を触
媒として使用する。
【０２１６】 ３ｕからメチル ３−アミノ−４−（３−（１−ベンジル−４−ピペラジニル ）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｕ）。ＰｔＯ2 を触媒として使用する
。
【０２１７】 ３ｖから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（１−（２−ベンジル オキシエチル）−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｖ
）。ＰｔＯ2 を触媒として使用する。
【０２１８】 ３ｗから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（１−（（１−メチル −５−テトラゾリル）−メチル）−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベ ンゾエート （２ｗ）。ＰｔＯ2 を触媒として使用する。
【０２１９】 ３ｘから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（１−エチル−４−ホ モピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｘ）。
【０２２０】 ３ｙから２−メチル ３−アミノ−４−（３−（１−エチル−４−ホモピペラ ジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｙ）。
【０２２１】 ３ｚから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（１−エチル−４−ピ ペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｚ）。
【０２２２】 ３ａａから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（（１−エトキシカ ルボニルメチル）−２，６−ジメチル）−４−ピペラジニルメチル）−フェニル アミノ）−ベンゾエート （２ａａ）。
【０２２３】 ３ｂｂから２−メチル ３−アミノ−４−（３−（（１−エトキシカルボニル メチル）−２，６−ジメチル）−４−ピペラジニルメチル）−フェニルアミノ） −ベンゾエート （２ｂｂ）。
【０２２４】 ３ｃｃから２−ヒドロキシエチル ３−アミノ−４−（３−（１−（２−ヒド ロキシエチル）−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｃ
ｃ）。
【０２２５】 ３ｄｄから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（（１−エチル−２ ，６−ジメチル）−４−ピペラジニルメチル）−フェニルアミノ）−ベンゾエー ト （２ｄｄ）。
【０２２６】 ３ｆｆから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（１−（２−オキサ ゾリジノン−５−イル）メチル）−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベ ンゾエート （２ｆｆ）。
【０２２７】 ３ｇｇから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（１−（５−メチル オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ ）−ベンゾエート （２ｇｇ）。ＰｔＯ2 を触媒として使用する。
【０２２８】 ３ｈｈからメチル ３−アミノ−４−（３−（１−ｂｏｃ−４−ピペラジニル ）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｈｈ）。
【０２２９】 ３ｉｉから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（１−ｂｏｃ−４− ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｉｉ）。
【０２３０】 ３ｋｋから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（１−ｂｏｃ−２， ６−ジメチル−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｋｋ
）。
【０２３１】 ３ｌｌから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（１−（２−オキソ −テトラヒドロフラン−３−イル）−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）− ベンゾエート （２ｌｌ）。
【０２３２】 ３ｎｎから２−ヒドロキシエチル ３−アミノ−４−（３−（４−メチル−１ −ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｎｎ）。
【０２３３】 ３ｏｏから２−ヒドロキシエチル ３−アミノ−４−（３−（４−メトキシカ ルボニルメチル−１−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｏ
ｏ）。
【０２３４】 ３ｐｐから２−ヒドロキシエチル ３−アミノ−４−（３−（４−エトキシカ ルボニルメチル−１−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｐ
ｐ）。
【０２３５】 ３ｑｑから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ エチルカルバモイル）メチル−１−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾ エート （２ｑｑ）。
【０２３６】 ３ｒｒから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（４−メトキシカル ボニルメチル−１−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｒｒ
）。
【０２３７】 ３ｓｓから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（４−カルバモイル メチル−１−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｓｓ）。
【０２３８】 ３ｔｔから２−ヒドロキシエチル ３−アミノ−４−（３−（４−カルバモイ ルメチル−１−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｔｔ）。
【０２３９】 ３ｕｕから２−ヒドロキシエチル ３−アミノ−４−（３−（４−（Ｎ，Ｎ− ジエチルカルバモイル）−メチル−１−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベ ンゾエート （２ｕｕ）。
【０２４０】 例２ａ
【０２４１】
【化１９】
【０２４２】 ２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（１−カルバモイルメチル−４ −ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｄ）。テトラヒドロフ
ラン（５０ｍｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）を有する混合物中に２−メトキシエチル
３−ニトロ−４−（３−（４−ベンジルオキシ−カルボニル−メチル）−１−ピ
ペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート（３ｄ）（３．５ｇ；６．４ｍ
ｍｏｌ）を有する溶液に、パラジウム触媒（０．９ｇ、活性炭上に５％Ｐｄ担持
）及びギ酸アンモニウム（０．８ｇ；１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２
時間還流加熱する。冷却された混合物をセライトを通して濾過し、溶剤を減圧下
で除去して、定量的に２ｄが残存する。
【０２４３】 下記化合物を化合物２ｄと同様に製造する： ３ｍから３−アミノ−４−（３−（１−カルボキシメチル−４−ピペラジニル ）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｍ）。
【０２４４】 ３ｐから２−（ジメチルアミノ）−エチル ３−アミノ−４−（３−（１−カ ルボキシメチル−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｐ
）。
【０２４５】 ３ｖｖから２−ヒドロキシエチル ３−アミノ−４−（３−（１−カルボキシ メチル−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （２ｖｖ）。
【０２４６】 例２ｂ
【０２４７】
【化２０】
【０２４８】 ３ｅｅから２−メトキシエチル ３−アミノ−４−（３−（１−エチル−１， ２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フェニルアミノ）−ベンゾエ ート （２ｅｅ）。ＴＨＦ（５ｍｌ）及び２−メトキシエタノール（５ｍｌ）を有
する混合物中に３ｅｅ（０．９７ｇ；１．９ｍｌ）、硫化ナトリウムノナヒドラ
ート（１．３７ｇ；５．７１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．３ｇ；５．
６１ｍｍｏｌ）を有する混合物を８０℃に２時間加熱する。冷却された混合物を
氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、蒸発乾固する。残留物を溶離剤として酢酸エチル及びメタノール（９：１ｖ
／ｖ）を有する混合物を用いてシリカゲルカラム上で精製する。収量：０．２１
ｇ。
【０２４９】 例３
【０２５０】
【化２１】
【０２５１】 表３のニトロアニリン類を以下の化合物３ａに例示したように上記反応式にし
たがって、４−クロロ−３−ニトロベンゾエート５と置換されたアニリン類（４
）との反応によって製造する。
【０２５２】 表３
【０２５３】
【化２２】
【０２５４】
【表３−１】
【０２５５】
【表３−２】
【０２５６】
【表３−３】
【０２５７】
【表３−４】
【０２５８】 ２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（１−エトキシカルボニル−４ −ピペラジニルメチル）−フェニルアミノ−ベンゾエート （３ａ）：ＮＭＰ（１
０ｍｌ）中に５ａ（０．９４ｇ；３．６２ｍｍｏｌ）、４ａ（１．０ｇ；３．８
３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５３ｌ；３．８０ｍｍｏｌ）を有する
混合物を１１０℃に一晩加熱する。冷却された混合物を水と酢酸エチルに分配す
る。相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。一緒にされた有機相をブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮する。残留物を溶離剤とし
て酢酸エチル及び石油エーテル（１：１ｖ／ｖ）を有する混合物を用いてシリカ
ゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する。収量：０．７５ｇ（４３
％）。
【０２５９】 下記の化合物を化合物３ａと同様に製造する： ４ｂ及び５ａから２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（１−エトキ シカルボニルメチル）−４−ピペラジニルメチル）−フェニルアミノ）−ベンゾ エート （３ｂ）。
【０２６０】 ４ｃ及び５ａから２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（４−メトキ シカルボニル−１−イミダゾリル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｃ）
。
【０２６１】 ４ｄ及び５ａから２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（１−ベンジ ルオキシ−カルボニル−メチル）−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベ ンゾエート （３ｄ）。
【０２６２】 ４ｅ及び５ａから２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（１−メチル −４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｅ）。
【０２６３】 ４ｆ及び５ａから２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（１−アセチ ル−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｆ）。
【０２６４】 ４ｇ及び５ａから２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（１−メチル −４−ピペリジル−）フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｇ）。
【０２６５】 ４ｈ及び５ａから２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（１−アセチ ル−４−ピペリジル−）フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｈ）。
【０２６６】 ４ｉ及び５ａから２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（４−ｔ．ブ トキシカルボニルメチル−１−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエー ト （３ｉ）。
【０２６７】 ４ｊ及び５ａから２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（１−ｉ．プ ロポキシカルボニルメチル−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエ ート （３ｊ）。
【０２６８】 ４ｋ及び５ｂから（（Ｎ．Ｎ−ジエチルカルバモイル）−メチル ２−（３− （３−［Ｎ−（４−エトキシカルボニル−３−ニトロフェニル）−アミノ］−フ ェニル）−４，５−ジヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）−アセタート （
３Ｋ）。
【０２６９】 ４ｌ及び５ｃからメチル ３−ニトロ−４−（３−（（１−イミダゾリル）− メチル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｌ）。
【０２７０】 ４ｌ及び５ｄから２−（メチルチオ）−エチル ３−ニトロ−４−（３−（１ −イミダゾリルメチル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｎ）。
【０２７１】 ４ｌ及び５ｄから２−（メチルチオ）−エチル ３−ニトロ−４−（３−（４ −メチル−１−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｏ）。
【０２７２】 ４ｓ及び５ａから２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（４−ベンジ ル−１−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｒ）。
【０２７３】 ４ｔ及び５ｃからメチル ３−ニトロ−４−（３−（４−シアノメチル−１− ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｓ）。
【０２７４】 ４ｔ及び５ａから２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（４−シアノ メチル−１−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｔ）。
【０２７５】 ４ｓ及び５ｃからメチル ３−ニトロ−４−（３−（４−ベンジル−１−ピペ ラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｕ）。
【０２７６】 ４ｕ及び５ａから２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（４−（（１ −メチル−５−テトラゾリル）−メチル）−１−ピペラジニル）−フェニルアミ ノ）−ベンゾエート （３ｗ）。
【０２７７】 ４ｖ及び５ａから２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（４−エチル −１−ホモピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｘ）。
【０２７８】 ４ｖ及び５ｃからメチル ３−ニトロ−４−（３−（４−エチル−１−ホモピ ペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｙ）。
【０２７９】 ４ｖ及び５ａから２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（４−エチル −１−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｚ）。
【０２８０】 ４ｙ及び５ａから２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（４−エトキ シカルボニルメチル−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−フェニルアミノ ）−ベンゾエート （３ａａ）。
【０２８１】 ４ｙ及び５ｃからメチル ３−ニトロ−４−（３−（４−エトキシカルボニル メチル−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエ ート （３ｂｂ）。
【０２８２】 ４ａａ及び５ａから２−ヒドロキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（４−エ チル−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエー ト （３ｄｄ）。
【０２８３】 ４ｂｂ及び５ａから２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（１−エチ ル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フェニルアミノ）− ベンゾエート （３ｅｅ）。
【０２８４】 ４ｃｃ及び５ａから２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（２−オキ ソ−オキサゾリジノン−５−イル）メチル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｆｆ）。
【０２８５】 ４ｄｄ及び５ａから２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（４−（５ −メチル−３−オキサジアゾリル）メチル）−１−ピペラジニル）−フェニルア ミノ）−ベンゾエート （３ｇｇ）。
【０２８６】 ４ｅｅ及び５ｃからメチル ３−ニトロ−４−（３−（４−ｂｏｃ−ピペラジ ン−１−イル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｈｈ）。
【０２８７】 ４ｅｅ及び５ａから２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（４−ｂｏ ｃ−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｉｉ）。
【０２８８】 ４ｆｆ及び５ａから２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（４−ｂｏ ｃ−３，５−ジメチル−４−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−ベン ゾエート （３ｋｋ）。
【０２８９】 ４ｇｇ及び５ａから２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（４−（２ −オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−１−ピペラジニル）−フェニルアミ ノ）−ベンゾエート （３ｌｌ）。
【０２９０】 ４ｅ及び５ｆから２−ヒドロキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（４−メチ ル−１−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｎｎ）。
【０２９１】 メチル３−ニトロ−４−クロロベンゾエート及び５ｆから２−ヒドロキシエチ ル ３−ニトロ−４−（３−（４−メトキシカルボニルメチル−１−ピペラジニ ル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｏｏ）。
【０２９２】 ４ｂ及び５ｆから２−ヒドロキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（４−エト キシカルボニルメチル−１−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｐｐ）。
【０２９３】 ４ｉｉ及び５ａから２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（４−（Ｎ ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ ）−ベンゾエート （３ｑｑ）。
【０２９４】 メチル３−ニトロ−４−クロロベンゾエート及び５ａから２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（４−メトキシカルボニルメチル−１−ピペラジニル ）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｒｒ）。
【０２９５】 ４ｊｊ及び５ａから２−メトキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（４−カル バモイルメチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−ベンゾエート （３ｓｓ）。
【０２９６】 ４ｊｊ及び５ｆから２−ヒドロキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（４−カ ルバモイルメチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−ベンゾエー ト （３ｔｔ）。
【０２９７】 ４ｉｉ及び５ｆから２−ヒドロキシエチル ３−ニトロ−４−（３−（４−（ Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニルア ミノ）−ベンゾエート （３ｕｕ）。
【０２９８】 例４
【０２９９】
【化２３】
【０３００】 表４の置換されたアニリン類を以下の化合物４ａに例示したようにニトロ化合
物の水素添加によって製造する。
【０３０１】 表４
【０３０２】
【化２４】
【０３０３】
【表４−１】
【０３０４】
【表４−２】
【０３０５】
【表４−３】
【０３０６】
【表４−４】
【０３０７】 １−エトキシカルボニル−４−（３−アミノベンジル）−ピペラジン４ａ．無
水エタノール（５０ｍｌ）中に６ａ（２．２ｇ；７．５ｍｌ）を有する溶液にパ
ラジウム触媒（１００ｍｇ、活性炭上に５％Ｐｄ担持）を添加し、混合物を水素
の取り込みが終了するまで環境温度で水素添加する。セライトを通して濾過し、
溶剤を蒸発させて、４ａが定量的に残存する。
【０３０８】 下記の化合物が化合物４ａと同様にして製造される： ６ｂからエチル ２−（４−（３−アミノフェニル）−１−ピペラジニル）− アセタート （４ｂ）。
【０３０９】 ６ｃからメチル １−（３−アミノフェニル）−４−イミダゾールカルボキシ レート （４ｃ）。
【０３１０】 ６ｄからベンジル ２−（４−（３−アミノフェニル）−１−ピペラジニル） −アセタート （４ｄ）。ＰｔＯ2 を触媒として使用する。
【０３１１】 ６ｅから３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−アニリン（４ｅ）。
【０３１２】 ６ｆから３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−アニリン（４ｆ）。
【０３１３】 ６ｇから３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−アニリン（４ｇ）。
【０３１４】 ６ｈから３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−アニリン（４ｈ）。
【０３１５】 ６ｉからｔ−ブチル ２−（４−（３−アミノフェニル）−１−ピペラジニル ）−アセタート （４ｉ）。
【０３１６】 ６ｊからｉ−プロピル ２−（４−（３−アミノフェニル）−１−ピペラジニ ル）−アセタート （４ｊ）。
【０３１７】 ６ｋから（Ｎ．Ｎ−ジエチルカルバモイル）−メチル ２−（３−（３−アミ ノフェニル）−４，５−ジヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）−アセター ト （４ｋ）。
【０３１８】 ６ｌから１−［（３−アミノフェニル）−メチル］−イミダゾール（４ｌ）。
【０３１９】 ６ｍからエチル ２−（４−［（３−アミノフェニル）−メチル］−１−ピペ ラジニル）−アセタート （４ｍ）。
【０３２０】 ６ｎからエチル ２−（４−（３−アミノフェニル）−１−ピペリジニル）− アセタート （４ｎ）。
【０３２１】 ６ｏからエチル ２−（４−（３−アミノフェニル）−メチル）−１−ピペリ ジニル）−アセタート （４ｏ）。
【０３２２】 ６ｐからエチル ２−（４−（３−アミノフェニル）−１−ピペラジニル）− アセタート （４ｏ）。
【０３２３】 ６ｑから２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−エチル ３−アミノベン ゾエート （４ｑ）。ＴＨＦを溶剤として使用する。
【０３２４】 ６ｒから１−メチル−２−ピロリジルメチル３−アミノベンゾエート（４ｒ）
。ＴＨＦを溶剤として使用する。
【０３２５】 ６ｓから３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−アニリン（４ｓ）。Ｐｔ
Ｏ2 を触媒として使用する。
【０３２６】 ６ｔから２−（４−（３−アミノフェニル）−１−ピペラジニル）−アセトニ トリル （４ｔ）。
【０３２７】 ６ｕから３−（４−（（１−メチルテトラゾール−５−イル）−１−ピペラジ ニル）−アニリン （４ｕ）。ＰｔＯ2 を触媒として使用する。
【０３２８】 ６ｖから３−（４−エチル−１−ホモピペラジニル）−アニリン（４ｖ）。
【０３２９】 ６ｘから３−（４−エチル−１−ピペラジニル）−アニリン（４ｘ）。
【０３３０】 ６ｙから３−（４−エトキシカルボニルメチル−３，５−ジメチル−１−ピペ ラジニル）−アニリン （４ｙ）。
【０３３１】 ６ｚから３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）−アニリ ン （４ｚ）。
【０３３２】 ６ａａから３−（４−エチル−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−アニ リン （４ａａ）。
【０３３３】 ６ｃｃから３−（４−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル−１ −ピペラジニル）−アニリン （４ｃｃ）。
【０３３４】 ６ｄｄから３−（４−（５−メチルオキサジアゾール−３−イル）メチル−１ −ピペラジニル）−アニリン （４ｄｄ）。
【０３３５】 ６ｅｅから３−（４−ｂｏｃ−１−ピペラジニル）−アニリン（４ｅｅ）。
【０３３６】 ６ｆｆから３−（４−ｂｏｃ−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−アニ リン （４ｆｆ）。
【０３３７】 ６ｇｇから３−（４−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−１−ピ ペラジニル）−アニリン （４ｇｇ）。
【０３３８】 国際特許出願公開第９８／１７６５１号明細書に記載されているように３−（ ４−メトキシカルボニルメチル−１−ピペラジニル）−アニリン （４ｈｈ）。
【０３３９】 ６ｉｉから３−（４−（（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル−１−ピペ ラジニル）−アニリン （４ｉｉ）。
【０３４０】 ６ｊｊから３−（４−（カルバモイルメチル）−１−ピペラジニル）−アニリ ン （４ｊｊ）。
【０３４１】 例４ａ ３−（４−（１−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル ）−１−ピペラジニル）−アニリン （４ｂｂ）。無水エタノール（２５ｍｌ）中
に６ｂｂ（例６ｇ）（０．８５ｇ；３．６６ｍｍｏｌ）、硫化ナトリウムノナヒ
ドラート（２．６４ｇ；１１．０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．５８ｇ
；１０．８ｍｍｏｌ）を有する混合物を４時間還流加熱する。冷却された混合物
を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、蒸発させて、４ｂｂが残存する。収量：０．６０ｇ。（８１％）。
【０３４２】 例５
【０３４３】
【化２５】
【０３４４】 ２−メトキシエチル ４−クロロ−３−ニトロベンゾエート５ａ。４−クロロ
−３−ニトロ安息香酸（１０．０ｇ；４９．６ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（５
０ｍｌ）を有する混合物を一晩還流加熱する。過剰の塩化チオニルを蒸発によっ
て除去し、２−メトキシエタノール（５０ｍｌ）を添加する。生じた混合物を８
０℃で４時間攪拌する。冷却された溶液を水（５００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチ
ル（２×１００ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮する。残留物を石油エーテルと共に粉砕して低い温度で融解する固体
（融点３３−３５℃）として５ａ（８．０ｇ；６２％）が残存する。
【０３４５】 下記化合物を化合物５ａと同様に製造する： エチル ４−クロロ−３−ニトロベンゾエート（５ｂ）。
【０３４６】 メチル ４−クロロ−３−ニトロベンゾエート（５ｃ）。
【０３４７】 ２−（メチルチオ）エチル ４−クロロ−３−ニトロベンゾエート（５ｄ）。
【０３４８】 ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル ４−クロロ−３−ニトロベンゾエー ト （５ｅ）。
【０３４９】 ２−ヒドロキシエチル ４−クロロ−３−ニトロベンゾエート（５ｆ）。
【０３５０】 例６ａ
【０３５１】
【化２６】
【０３５２】 １−エトキシカルボニル ４−（３−ニトロベンジル）−ピペラジン（６ａ）
。ＮＭＰ（５ｍｌ）中に３−ニトロベンジルブロマイド（２．２ｇ；１０．０ｍ
ｍｏｌ）を有する溶液に、エチルピペラジン−１−カルボキシレートを攪拌しな
がら滴加する。添加の終了時に、温度は３５０℃に達する。トリエチルアミン（
１．３９ｍｌ）を添加して、温度を４０℃に上昇させる。混合物をジエチルエー
テルで（２５ｍｌ）で希釈する前に更に３０分間攪拌する。混合物を濾過し、濾
液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮する。濃縮物をジエチルエ
ーテルに懸濁させ、濾過する。濾液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸で抽出する。
水性相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってアルカリ性にし、酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、６ａ（１．
７２ｇ；５９％）が残存する。
【０３５３】 例６ｂ
【０３５４】
【化２７】
【０３５５】 １−（３−ニトロフェニル）−ピペラジン。無水ＮＭＰ（３０ｍｌ）中に３−
フルオロニトロベンゼン（２３ｍｌ；０．２１モル）及びピペラジン（５５．５
ｇ；０．６４モル）を有する懸濁液を７０℃に５日間加熱する。冷却された混合
物を水（２５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。一緒にされた抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物を引き続きシリカゲ
ル上でカラムクロマトグラフィーによって溶離剤として酢酸エチル及びメタノー
ル（４：１ｖ／ｖ）及び（１：１ｖ／ｖ）を有する混合物を用いて溶離して精製
し、油性結晶として所望の生成物（３０．７ｇ；７１％）が残存する。
【０３５６】 エチル ２−（４−（３−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル）−アセター ト （６ｂ）。ＤＭＦ（６０ｍｌ）中に１−（３−ニトロフェニル）ピペラジン（
１２．０ｇ；５８ｍｍｏｌ）を有する溶液に、水素化ナトリウム（２．５５ｇ；
６４ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散液）を３０分かけて少しつづ添加する。混合物を
窒素下に保つ。エチル２−ブロモアセタート（７．１ｍｌ；６４ｍｍｏｌ）を添
加し、混合物を環境温度で１時間攪拌し、ついで水（２５０ｍｌ）中に注ぐ。油
性沈殿を濾過し、酢酸エチルに再溶解させ、水洗する。有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発乾固して、６ｂ（１１．０ｇ；６５％）が残存する。
【０３５７】 以下の化合物を化合物６ｂと同様に製造する： １−（３−ニトロフェニル）ピペラジン及びイソプロピル２−ブロモアセター
トからイソプロピル ２−（４−（３−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル） −アセタート （６ｊ）。
【０３５８】 １−（３−ニトロフェニル）ピペラジン及びｔ−ブチル２−ブロモアセタート
からｔ−ブチル ２−（４−（３−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル）−ア セタート （６ｉ）。
【０３５９】 １−（３−ニトロフェニル）ピペラジン及びベンジルクロライドから１−（３ −ニトロフェニル）−４−ベンジルピペラジン （６ｓ）。
【０３６０】 １−（３−ニトロフェニル）ピペラジン及び２−ブロモアセトニトリルから２ −（１−（３−ニトロフェニル）−４−ピペラジニル）−アセトニトリル （６ｔ
）。
【０３６１】 １−（３−ニトロフェニル）ホモピペラジン（１−（３−ニトロフェニル）ピ
ペラジンと同様に製造）及びヨードエタンから１−（３−ニトロフェニル）−４ −エチルホモピペラジン （６ｖ）。
【０３６２】 １−（３−ニトロフェニル）ピペラジン及びヨードメタンから１−（３−ニト ロフェニル）−４−メチルピペラジン （６ｘ）。
【０３６３】 １−（３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチルピペラジン（１−（３−ニト
ロフェニル）ピペラジンと同様に製造）及びエチル２−ブロモアセタートから１ −（３−ニトロフェニル）−４−エトキシカルボニルメチル−３，５−ジメチル ピペラジン （６ｙ）。
【０３６４】 １−（３−ニトロフェニル）ピペラジン及び２−ブロモエタノールから１−（ ３−ニトロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン （６ｚ）。
【０３６５】 １−（３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチルピペラジン（１−（３−ニト
ロフェニル）ピペラジンと同様に製造）及びヨードエタンから１−（３−ニトロ フェニル）−４−エチル−３，５−ジメチルピペラジン （６ａａ）。
【０３６６】 １−（３−ニトロフェニル）ピペラジン及び５−クロロメチル−２−オキサゾ
リジノンから１−（３−ニトロフェニル）−４−（（２−オキソ−オキサゾリジ ン−５−イル）−メチル）−ピペラジン （６ｃｃ）。
【０３６７】 １−（３−ニトロフェニル）ピペラジン及び３−クロロメチル−５−メチルオ
キサジアゾールから１−（３−ニトロフェニル）−４−（（５−メチルオキソジ アゾール−３−イル）−メチル）−ピペラジン （６ｄｄ）。
【０３６８】 １−（３−ニトロフェニル）ピペラジン及び無水Ｂｏｃから１−（３−ニトロ フェニル）−４−ｂｏｃ−ピペラジン （６ｅｅ）。
【０３６９】 １−（３−ニトロフェニル）−２，６−ジメチルピペラジン（１−（３−ニト
ロフェニル）ピペラジンと同様に製造）及び無水Ｂｏｃから１−（３−ニトロフ ェニル）−４−ｂｏｃ−３，５−ジメチルピペラジン （６ｆｆ）。
【０３７０】 １−（３−ニトロフェニル）ピペラジン及びブロモブチロアセトンから１−（ ３−ニトロフェニル）−４−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−ピ ペラジン （６ｇｇ）。
【０３７１】 １−（３−ニトロフェニル）ピペラジン及び３−クロロメチル−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアセトアミドから１−（３−ニトロフェニル）−４−（（Ｎ，Ｎ−ジエチル カルバモイル）−メチル）−ピペラジン （６ｉｉ）。
【０３７２】 １−（３−ニトロフェニル）ピペラジン及び２−クロロアセトアミドから１− （３−ニトロフェニル）−４−（カルバモイルメチル）−ピペラジン （６ｊｊ）
。
【０３７３】 例６ｃ
【０３７４】
【化２８】
【０３７５】 メチル １−（３−ニトロフェニル）−イミダゾール−４−カルボキシレート （６ｃ）。ＮＭＰ１０ｍｌ中に３−フルオロニトロベンゼン（１．７８ｍｌ；１
６．７ｍｍｏｌ）、メチルイミダゾール−４−カルボキシレート及び炭酸カリウ
ム（２．３ｇ；１６．７ｍｍｏｌ）を有する混合物を窒素雰囲気下で一晩１２０
℃に加熱する。冷却された混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、沈殿を濾過し、水
洗し、乾燥して、６ｃ（２．３８ｇ；５８％）を生じる。
【０３７６】 例６ｄ
【０３７７】
【化２９】
【０３７８】 ベンジル ２−（４−（３−ニトロフェニル）−ピペラジニル）−アセタート （６ｄ）。無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に１−（３−ニトロフェニル）ピペラジン
（例６ａ）（１０．０ｇ；４８．３ｍｍｏｌ）を有する溶液に水素化ナトリウム
（２．１２ｇ、６０％鉱油分散液；５３．１ｍｍｏｌ）を少しづつ添加する。混
合物を攪拌し、ベンジル２−ブロモアセタート添加する。この添加は極めて発熱
性である。反応混合物を環境温度で一晩攪拌しながら放置する。混合物を水（２
００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。一緒にされた抽出物を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を溶離剤として酢酸エチルを用いてシ
リカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、６ｃ（１４．４ｇ；
８４％）を生じる。
【０３７９】 例６ｅ
【０３８０】
【化３０】
【０３８１】 １−（３−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン（６ｅ）。３−フルオロ
ニトロベンゼン（２０ｍｌ；０．１９ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（４
０ｍｌ；０．３６ｍｍｏｌ）を有する混合物を１週間１２０℃に加熱する。冷却
された混合物を溶離剤として酢酸エチル及びメタノール（９：１ｖ／ｖ）を用い
てシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する。収量：３３ｇ（
７９％）。
【０３８２】 例６ｆ
【０３８３】
【化３１】
【０３８４】 １−アセチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピペラジン（６ｆ）。１−（３
−ニトロフェニル）ピペラジン（例６ａ）（３３．０ｇ；０．１６ｍｍｏｌ）及
び無水酢酸（１３０ｍｌ）を有する混合物を環境温度で一晩攪拌する。過剰の無
水酢酸を蒸発によって除去し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を攪拌しながら残留物
に添加する。沈殿を濾過し、水洗し、乾燥し、６ｆ（３９ｇ；９８％）が残存す
る。
【０３８５】 例６ｇ
【０３８６】
【化３２】
【０３８７】 ４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン。ジメトキシエタン（８０ｍｌ）及び
水（４０ｍｌ）を有する混合物中に４−ブロモピリジン、塩酸塩（８．０３；４
１．３ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニルボロン酸（６．８５ｇ；４１．０ｍｍｏ
ｌ）、炭酸カリウム（３４．２ｇ；０．２５モル）、１，３−プロパンジオール
（１４．９ｍｌ；０．２１モル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０．２ｇ）を有する混合物を、８０℃で窒素雰囲気中で一晩攪拌する
。冷却された混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過する。濾液を
蒸発乾固し、水を残留物に添加する。激しい攪拌によって生成物が沈殿する。生
成物を濾過し、水洗し、乾燥し、ついで石油エーテルで洗浄する。収量：８．１
５ｇ（９９％）。
【０３８８】 １−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジニウム モノメチル−スル フェート 。４−（３−ニトロフェニル）ピリジン（４．０ｇ；２０ｍｍｏｌ）及
び硫酸ジメチル（１０ｍｌ）を有する混合物を、１００℃に５日間加熱する。冷
却された混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、十分に攪拌する。混
合物をデカンテーションし、油性底部相を更に３回ジエチルエーテルで、１回エ
タノールで洗浄し、結晶性生成物（２．９ｇ；４７％）が残存する。
【０３８９】 １−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピ リジン （６ｇ）。メタノール（５０ｍｌ）中に１−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）ピリジニウムモノメチルスルフェート（２．８ｇ；９．０３ｍｍｏｌ）
を有する懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（０．６８ｇ；１８．０ｍｍｏｌ）を
３０分かけて少しづつ添加する。添加の後、混合物を環境温度で一晩攪拌する。
混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出する
。一緒にされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾
固する。残留物をジエチルエーテルと共に粉砕して、結晶性生成物（１．７ｇ；
８６％）が残存する。
【０３９０】 １−エチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピ リジン （６ｂｂ）をヨードエタンでアルキル化して同様に製造する。
【０３９１】 例６ｈ
【０３９２】
【化３３】
【０３９３】 １−アセチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ ピリジン （６ｈ）。氷酢酸（３０ｍｌ）中に４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン（例６ａ）（４．０ｇ；２０．０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２０ｍｌ）を有す
る混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１．５１ｇ；４０．０ｍｍｏｌ）を１時間
かけて少しづつ添加する。生じた混合物を環境温度で５日間攪拌し、ついで氷水
に注ぐ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エチルでシリカゲルによって溶離し、６ｈ
（１．２９ｇ；２６％）を生じる。
【０３９４】 例６ｋ
【０３９５】
【化３４】
【０３９６】 ３−ニトロベンズアルデヒド オキシム（６ｋ2)。無水エタノール（４０ｍｌ
）中に３−ニトロベンズアルデヒド（５．０ｇ；３３．１ｍｍｏｌ）を有する溶
液にヒドロキシルアミン、塩酸塩（３．４５ｇ；４９．６ｍｍｏｌ）を添加し、
生じた懸濁液を一晩還流加熱する。冷却された混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ
、生成物を濾過し、乾燥する。収量：４．５ｇ（８２％）。
【０３９７】 ２−（３−（３−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５ −イル）−酢酸 。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に６ｋ2 （３．１ｇ；１８．８ｍｍｏｌ
）を有する溶液にビニル酢酸（３．４１ｍｌ；５６．４ｍｍｏｌ）を添加する。
次亜塩素酸ナトリウム水溶液（４７ｍｌ；０．２Ｍ）を温度を２５〜３０℃に保
ちながら滴加する。添加の後、混合物を一晩環境温度で攪拌する。ｐＨをクエン
酸水溶液で４に調整し、混合物を３回ジエチルエーテルで抽出する。一緒にされ
た抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。濃縮物を溶離剤として
酢酸エチル及びメタノール（９：１ｖ／ｖ）を有する混合物を用いてシリカゲル
上でカラムクロマトグラフィーによって精製する。収量：４．７ｇ（９８％）。
【０３９８】 Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル ２−（３−（３−ニトロフェニル）− ４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−酢酸 （６ｋ）。無水ＤＭＦ（
２５ｍｌ）中に６ｋ2 （４．６ｇ；１８．４ｍｍｏｌ）、２−クロロＮ，Ｎ−ジ
エチルアセトアミド（２．５３ｍｌ；１８．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（
５．１ｍｌ；３６．６ｍｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化ナトリウムを有する混合物
を一晩環境温度で攪拌する。溶剤を減圧下で蒸発させて除去し、残留物を水と酢
酸エチルに分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。
【０３９９】 例６ｌ
【０４００】
【化３５】
【０４０１】 １−（３−ニトロベンジル）−イミダゾール（６ｋ）。ＮＭＰ（１０ｍｌ）中
に３−ニトロベンジルブロマイド（１０ｇ；４６．３ｍｍｏｌ）及びイミダゾー
ル（６．３ｇ；９２．５ｍｍｏｌ）を有する混合物を一晩８０℃で攪拌する。冷
却された混合物を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ）の添加によって
アルカリ性にする。沈殿を濾過し、水洗し、乾燥して、６ｌ（６．９ｇ；７３％
）を生じる。
【０４０２】 例６ｍ
【０４０３】
【化３６】
【０４０４】 １−アセチル−４−（３−ニトロベンジル）−ピペラジン（６ｍ2 ）。ＴＨＦ
（５０ｍｌ）中に１−アセチルピペラジン（５．０ｇ；３９．０ｍｍｏｌ）を有
する溶液に、トリエチルアミン（５．６ｍｌ；３９．０ｍｍｏｌ）及び３−ニト
ロベンジルブロマイド（８．４ｇ；３９．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１
時間環境温度で攪拌し、溶剤を蒸発によって除去する。残留物を水と酢酸エチル
に分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、６ｍ2 を定量
的に生じる。
【０４０５】 １−（３−ニトロベンジル）−ピペラジン（６ｍ1 ）。ジメトキシエタン（１
００ｍｌ）中に６ｍ2 （１０．２ｇ；３９．０ｍｍｏｌ）を有する溶液に、水酸
化ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ；１Ｍ）を添加し、混合物を一晩還流加熱する
。混合物を蒸発乾固し、残留物をエタノール及びジクロロメタン（２：１ｖ／ｖ
）を有する混合物で抽出する。抽出物を蒸発乾固して、６ｍ1 （６．１ｇ；７１
％）が残存する。
【０４０６】 エチル ２−（４−（３−ニトロベンジル）−１−ピペラジニル）−アセター ト （６ｍ）。無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中に６ｍ1 （２．５ｇ；１１．３ｍｍｏｌ
）を有する溶液に、水素化ナトリウム（１３．６ｍｍｏｌ；０．５４ｇ、６０％
鉱油分散液）及びエチル２−ブロモアセタート（１，２５ｍｌ；１１．３ｍｍｏ
ｌ）を添加する。発熱性反応を１５分以内に終了する。混合物を氷水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、６
ｍが定量的に残存する。
【０４０７】 例６ｎ
【０４０８】
【化３７】
【０４０９】 １−（エトキシ−カルボニル−メチル）−４−（３−ニトロフェニル）−ピリ ジニウム ブロマイド （６ｎ1 ）。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に４−（３−ニトロフ
ェニル）ピリジン（２．２５ｇ；１１．３ｍｍｏｌ）及びエチル２−ブロモアセ
タート（１．５ｍｌ；１３．５ｍｍｏｌ）を有する混合物を一晩還流加熱する。
冷却された混合物を濾過し、結晶性生成物をＴＨＦで洗浄し、乾燥して、６ｎ1 （３．４９ｇ；８４％）が残存する。
【０４１０】 １−（エトキシ−カルボニル−メチル）−４−（３−ニトロフェニル）−１， ２，５，６−テトラヒドロピリジン （６ｈ）。無水エタノール（５０ｍｌ）中に
６ｎ1 （２．９０ｇ；７．８８ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に、水素化ホウ素ナト
リウム（０．６０ｇ；１５．９ｍｍｏｌ）を１時間かけて少しづつ添加する。混
合物を環境温度で２日間攪拌し、ついで氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、酢酸エチルでシリカゲルによって溶離
し、６ｎ（１．６５ｇ；７２％）を生じる。
【０４１１】 例６ｏ
【０４１２】
【化３８】
【０４１３】 エチル １−（３−ニトロベンジル）−ピペリジン−４−カルボキシレート（
６ｏ）。ＮＭＰ（３ｍｌ）中に３−ニトロベンジルクロライド（２．０ｇ；１１
．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６５ｍｌ；１１．７ｍｍｏｌ）を有
する溶液にエチルイソニペコタート（１．８ｍｌ；１１．７ｍｍｏｌ）を添加す
る。混合物を一晩８０℃に加熱する。冷却された混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固
して、６ｏが定量的に残存する。
【０４１４】 例６ｐ
【０４１５】
【化３９】
【０４１６】 １−エトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−ピペラジン（６ｐ）
。ＮＭＰ（５ｍｌ）中に３−フルオロ−１−ニトロベンゼン（３．３７ｍｌ；３
１．６ｍｍｏｌ）を有する溶液にトリエチルアミン（４．８３ｍｌ；３１．６ｍ
ｍｏｌ）及びエチル１−ピペラジンカルボキシレート（４．６３ｇ；３１．６ｍ
ｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃に５日間加熱する。冷却された混合物を氷
水に注ぎ、少量のエタノールを添加する。激しい攪拌によって生成物が沈殿する
。生成物を濾過し、水洗し、乾燥し、ついで石油エーテルで洗浄し、乾燥して６
ｐ（３．３４ｇ；３８％）が残存する。
【０４１７】 例６ｑ
【０４１８】
【化４０】
【０４１９】 １−アセチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン（６ｑ1 ）。トル
エン（５０ｍｌ）中に１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（５．５ｍｌ；
４２．３ｍｍｏｌ）を有する溶液に、無水酢酸（４．０ｍｌ；４２．４ｍｍｏｌ
）を添加する。混合物を一晩８０℃に加熱する。溶剤を減圧下に除去し、残留物
を数回ジエチルエーテル及び石油エーテル（１：１ｖ／ｖ）の混合物で洗浄し、
油状物として６ｑ1 （５．２ｇ；７２％）が残存する。
【０４２０】 ２−（１−アセチル−４−ピペラジニル）−エチル ３−ニトロベンゾエート （６ｑ）。ＴＨＦ（２５ｍｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）を有する混合物中に３−ニ
トロベンゾイルクロライド（２．５ｇ；１３．５ｍｍｏｌ）を有する溶液にトリ
エチルアミン（１．８７ｍｌ；１３．５ｍｍｏｌ）、触媒量の４−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノ）ピリジン及び６ｑ1 （２．３２ｇ；１３．５ｍｍｏｌ）を添加す
る。混合物を８０℃に２時間加熱し、その後溶剤を減圧下に除去する。残留物を
ジクロロメタンに再溶解させ、希塩酸（４Ｍ）で抽出する。水性相を水酸化ナト
リウム水溶液（４Ｍ）の添加によってアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出す
る。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。濃縮物を溶離剤
としてジクロロメタン、メタノール及びアンモニア水（９０：１０：１ｖ／ｖ／
ｖ）を有する混合物を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって
精製する。収量：１．０ｇ（２３％）。
【０４２１】 例６ｒ
【０４２２】
【化４１】
【０４２３】 （１−メチル−２−ピロリジル）−メチル ３−ニトロベンゾエート（６ｒ）
。ＴＨＦ（２５ｍｌ）中に３−ニトロベンゾイルクロライド（２．５ｇ；１３．
５ｍｍｏｌ）を有する溶液に、トリエチルアミン（１．８７ｍｌ；１３．５ｍｍ
ｏｌ）、触媒量の４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン及び（ｓ）−（−）
−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（１．６１ｍｌ；１３．５ｍｍｏｌ）
を添加する。混合物を１．５時間還流加熱し、環境温度で一晩攪拌しながら放置
する。溶剤を蒸発によって除去し、残留物をジクロロメタンと希塩酸（４Ｍ）に
分配する。水性相を水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ）の添加によってアルカリ性
にし、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で濃縮し、６ｒ（２．８ｇ；７８％）が残存する。
【０４２４】 濃縮物を溶離剤として酢酸エチル及び石油エーテル（９：１ｖ／ｖ）を有する
混合物を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する。収
量：２．６ｇ（３８％）。
【０４２５】 例６ｕ １−（３−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−５−テトラゾリル）−メチ ル）−ピペラジン （６ｕ）。ＤＭＦ（２５ｍｌ）中に６ｔ（２．４０ｇ；１０．
０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．４３ｇ；２２．０ｍｍｏｌ）及び塩化ア
ンモニウム（０．６４ｇ；１２．０ｍｍｏｌ）を有する溶液を一晩１２０℃に加
熱する。冷却された混合物を氷水に注ぎ、沈殿を濾過し、水洗し、空気乾燥して
、テトラゾ−ル（２．０３ｇ）が残存する。
【０４２６】 この中間生成物を窒素雰囲気下でＤＭＦ（２５ｍｌ）に懸濁させ、水素化ナト
リウム（０．２８ｇ；７．０ｍｍｏｌ）を添加する。水素の揮発が終了してから
ヨードメタン（０．４４ｍｌ；７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を環境温度で
４時間攪拌する。混合物を水４容量で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。残留物をジエチルエーテル及び石油
エーテル（１：１ｖ／ｖ）を有する混合物と共に粉砕して、６ｕが残存する。収
量：０．９５ｇ。
【０４２７】 例７
【０４２８】
【化４２】
【０４２９】 表５のフラニル置換されたベンズイミダゾール類を下記の化合物７ａに例示す
るように上記反応式にしたがってすべて製造する。
【０４３０】 表５
【０４３１】
【化４３】
【０４３２】
【表５】
【０４３３】 ５−（３−フラニル）−１−（３−（（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ ジニル）−メチル−フェニル）−ベンズイミダゾール （７ａ）。ＴＨＦ中に８ａ
（０．１３ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）を有する溶液に、トリエチルオルトホルミア
ート（０．１ｍｌ；０．６２ｍｍｏｌ）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を
添加する。混合物を８０℃に３０分間加熱する。冷却された混合物を酢酸エチル
で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、ついで水で連続的に洗浄する。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、小容量に濃縮する。生成物をエーテル性塩化水素を添加
しながら、塩酸塩として沈殿させる。濾過して、生成物が定量的に残存する。融
点２４８−２５０℃。
【０４３４】 下記化合物を化合物７ａと同様に製造する： ８ｂから５−（３−フラニル）−１−（３−（１−エトキシカルボニルメチル ）−４−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール （７ｂ）。生成物を
酢酸エチル及びエタノール（９：１ｖ／ｖ）を有する混合物を用いてシリカゲル
上で精製し、遊離塩基として単離する。融点１１３−１１４．５℃。
【０４３５】 ８ｃから５−（３−フラニル）−１−（３−（４−メトキシカルボニルメチル −１−イミダゾリル）−フェニル）−ベンズイミダゾール （７ｃ）。融点２２１
−２２３℃。
【０４３６】 ８ｄから５−（３−フラニル）−１−（３−（４−ｔ．ブトキシカルボニルメ チル−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール （７ｄ）。生成物
を溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製し、遊離塩基として単離
する。融点１３１−１３２℃。
【０４３７】 ８ｅからＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル ２−（３−（３−（５−（３ −（３−フラニル）−１−ベンズイミダゾリル）−フェニル）−４，５−ジヒド ロイソオキサゾール−５−イル）−アセタート （７ｅ）。生成物を溶離剤として
酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製し、遊離塩基として単離する。
【０４３８】 ８ｆから５−（３−フラニル）−１−（３−（１−エトキシカルボニルメチル −１−ピペラジニルメチル）−フェニル）−ベンズイミダゾール （７ｆ）。生成
物を酢酸エチル及びエタノール（９：１ｖ／ｖ）を有する混合物を用いてシリカ
ゲル上で精製し、遊離塩基として単離する。
【０４３９】 ８ｇから５−（３−フラニル）−１−（３−（１−エトキシカルボニルメチル −１−ピペリジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール （７ｇ）。生成物を溶
離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製し、遊離塩基として単離する
。融点１１４．５−１１５℃。
【０４４０】 ８ｈから５−（３−フラニル）−１−（３−（４−エトキシカルボニルピペリ ド−１−イルメチル）−フェニル）−ベンズイミダゾール （７ｈ）。生成物を酢
酸エチル及びエタノール（９：１ｖ／ｖ）を有する混合物を用いてシリカゲル上
で精製し、遊離塩基として単離する。
【０４４１】 ８ｉから５−（３−フラニル）−１−（３−（１−エトキシカルボニル−４− ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール （７ｉ）。生成物を溶離剤と
して酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製し、遊離塩基として単離する。融点
１３１−１３２℃。
【０４４２】 ８ｊから２−（１−アセチル−４−ピペラジニル）−エチル ３−（５−（３ −フラニル）−１−ベンズイミダゾリル）−ベンゾエート （７ｊ）。融点１６７
−１６８℃。
【０４４３】 ８ｋから１−メチル−２−ピロリジルメチル ３−（５−（３−フラニル）− １−ベンズイミダゾリル）−ベンゾエート （７ｋ）。融点１９８−２００℃。
【０４４４】 例８
【０４４５】
【化４４】
【０４４６】 表６のフラニル置換されたフェニレンジアミン類を下記化合物８ａに例示する
ように対応するニトロ化合物（９）の水素添加によって定量的にすべて製造する
。
【０４４７】 表６
【０４４８】
【化４５】
【０４４９】
【表６】
【０４５０】 ２−アミノ−４−（３−フラニル）−Ｎ−（３−（１−エトキシカルボニル− ４−ピペラジニルメチル）−フェニル）−アニリン （８ａ）。エタノール（１０
ｍｌ）中に９ａ（０．３７ｇ；０．８２ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に、Ｐｄ−触
媒（活性炭上に５％Ｐｄ担持）を添加し、水素取り込みが終了するまで混合物を
水素添加する。混合物をセライトを通して濾過し、溶剤を蒸発によって除去し、
所望の生成物が定量的に残存する。
【０４５１】 下記化合物を化合物８ａと同様に製造する： ９ｂから２−アミノ−４−（３−フラニル）−Ｎ−（３−（１−エトキシカル ボニルメチル−４−ピペラジニル）−フェニル）−アニリン （８ｂ）。
【０４５２】 溶剤としてメタノールを用いて９ｃから２−アミノ−４−（３−フラニル）− Ｎ−（３−（４−メトキシカルボニル−１−イミダゾリル）−フェニル）−アニ リン （８ｃ）。
【０４５３】 溶剤としてＴＨＦを用いて９ｄから２−アミノ−４−（３−フラニル）−Ｎ− （３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−フェニル）−アニ リン （８ｄ）。
【０４５４】 溶剤としてＴＨＦを用いて９ｅからＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル ２ −（３−（３−（２−アミノ−４−（３−フラニル）−フェニルアミノ）−フェ ニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾリン−５−イル）−アセタート （８ｅ）
。
【０４５５】 ９ｆから２−アミノ−４−（３−フラニル）−Ｎ−（３−（１−エトキシカル ボニルメチル−４−ピペラジニルメチル）−フェニル）−アニリン （８ｆ）。
【０４５６】 ９ｇから２−アミノ−４−（３−フラニル）−Ｎ−（３−（１−エトキシカル ボニル−４−ピペリジル）−フェニル）−アニリン （８ｇ）。
【０４５７】 ９ｈから２−アミノ−４−（３−フラニル）−Ｎ−（３−（１−エトキシカル ボニル−１−ピペリジルメチル）−フェニル）−アニリン （８ｈ）。
【０４５８】 ９ｉから２−アミノ−４−（３−フラニル）−Ｎ−（３−（１−エトキシカル ボニル−１−ピペラジニル）−フェニル）−アニリン （８ｉ）。
【０４５９】 溶剤としてＴＨＦを用いて９ｊから２−（４−アセチル−１−ピペラジニル） エチル ３−（２−アミノ−４−（３−フラニル）−フェニル）−アミノ）−ベ ンゾエート （８ｊ）。
【０４６０】 溶剤としてＴＨＦを用いて９ｋから１−メチル−２−ピロリジルメチル ３− （２−アミノ−４−（３−フラニル）−フェニル）−アミノ）−ベンゾエート （
８ｋ）。
【０４６１】 例９
【０４６２】
【化４６】
【０４６３】 表７のフラニル置換されたニトロアニリン類を、下記化合物９ａに記載したよ
うに１０（国際特許出願公開第９６／３３１９４号明細書に記載されているよう
に製造）と置換されたアニリン類の反応によってすべて製造する。
【０４６４】 表７
【０４６５】
【化４７】
【０４６６】
【表７】
【０４６７】 ２−ニトロ−４−（３−フラニル）−Ｎ−（３−（１−エトキシカルボニル− ４−ピペラジニルメチル）−フェニル）−アニリン （９ａ）。ＮＭＰ（５ｍｌ）
中に１０（０．７５ｇ；３．６１ｍｍｏｌ）を有する溶液にトリエチルアミン（
０．５３ｍｌ；３．６１ｍｍｏｌ）及び４ａ（１．０ｇ；３．８３ｍｍｏｌ）を
添加する。混合物を２日間１１０℃に加熱し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。
濃縮物を溶離剤として酢酸エチル及び石油エーテル（１：１ｖ／ｖ）を有する混
合物を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する。収量
：２３％。
【０４６８】 下記化合物を化合物９ａと同様に製造する： １０及び４ｂから２−ニトロ−４−（３−フラニル）−Ｎ−（３−（１−エト キシカルボニルメチル−４−ピペラジニル）−フェニル）−アニリン （９ｂ）。
【０４６９】 １０及び４ｃから２−ニトロ−４−（３−フラニル）−Ｎ−（３−（４−メト キシカルボニル−４−イミダゾリル）−フェニル）−アニリン （９ｃ）。酢酸エ
チルを溶剤として使用する。
【０４７０】 １０及び４ｉから２−ニトロ−４−（３−フラニル）−Ｎ−（３−（１−ｔ− ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−フェニル）−アニリン （９ｄ）。
【０４７１】 １０及び４ｋからからＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル ２−（３−（３ −（Ｎ−（２−ニトロ−４−（３−フラニル）−フェニルアミノ）−フェニル） −４，５−ジヒドロイソオキサゾリン−５−イル）−アセタート （９ｅ）。酢酸
エチル及び及び石油エーテル（９：１ｖ／ｖ）を有する混合物を溶離剤として使
用する。
【０４７２】 １０及び４ｍから２−ニトロ−４−（３−フラニル）−Ｎ−（３−（１−エト キシカルボニルメチル−４−ピペラジニルメチル）−フェニル）−アニリン （９
ｆ）。
【０４７３】 １０及び４ｎから２−ニトロ−４−（３−フラニル）−Ｎ−（３−（１−エト キシカルボニル−４−ピペリジル）−フェニル）−アニリン （９ｇ）。
【０４７４】 １０及び４ｏから２−ニトロ−４−（３−フラニル）−Ｎ−（３−（４−エト キシカルボニル−１−ピペリジルメチル）−フェニル）−アニリン （９ｈ）。
【０４７５】 １０及び４ｐから２−ニトロ−４−（３−フラニル）−Ｎ−（３−（４−エト キシカルボニル−１−ピペラジニル）−フェニル）−アニリン （９ｉ）。
【０４７６】 １０及び４ｑから２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）エチル ３−（Ｎ −（２−ニトロ−４−（３−フラニル）−フェニル）−アミノ）−ベンゾエート （９ｊ）。酢酸エチルを溶離剤として使用する。
【０４７７】 １０及び４ｒから１−メチル−２−ピロリジルメチル ３−（Ｎ−（２−ニト ロ−４−（３−フラニル）−フェニル）−アミノ）−ベンゾエート （９ｋ）。ジ
クロロメタン、メタノール及びアンモニア水を有する混合物を溶離剤として使用
する。
【０４７８】 例１０
【０４７９】
【化４８】
【０４８０】 ５−（３−フラニル）−１−（３−（１−（３−メチル−５−オキサジアゾリ ルメチル）−４−ピペラジン）−フェニル）−ベンズイミダゾール （１１）。無
水エタノール（１０ｍｌ）中にナトリウム（０．１２ｇ；５．２ｍｍｏｌ）を有
する溶液に分子ふるい（０．５ｇ）、アセトアミド−オキシム（０．１９ｇ；２
．５７ｍｍｏｌ）及び７ｂ（１．０ｇ；２．３２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物
を一晩還流加熱する。冷却された懸濁液をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し
、すべての有機化合物が溶解されるまで攪拌する。分子ふるいを濾過し、濾液を
水、ついでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固する。残留
物をトルエンに溶解させ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加する。混合物
を１００℃に一晩加熱し、その後冷却された混合物を炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固する。残留物をジエチルエーテルと
共に粉砕して、１１（０．４７ｇ；４６％）が残存する。融点１２９−１３０℃
。
【０４８１】 例１１
【０４８２】
【化４９】
【０４８３】 エチル （Ｅ）−３−（１−（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−フェ ニル）−ベンズイミダゾール−５−イル）−プロペノエート （１２）。不活性雰
囲気下に保たれた水素化ナトリウム（４０ｍｇ；６０％鉱油分散液、１．０ｍｍ
ｏｌ）の懸濁液に、トリエチルホスホンアセタート（０．２ｍｌ；１．０ｍｍｏ
ｌ）を添加する。混合物を澄明な溶液が生じるまで、混合物を環境温度で攪拌す
る。無水トルエン（５ｍｌ）中の溶液１３（０．３３ｇ；０．９４ｍｍｏｌ）を
添加する。攪拌を室温で１５分間つづけて、その後温度を一晩６０〜６５℃に上
昇させる。溶剤を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと水に分配する。相を分
離し、水性相を酢酸エチルで３回抽出する。一緒にされた有機抽出物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮する。濃縮物を溶離剤としてジクロロメタン、メタノー
ル及びアンモニア水（９０：１０：１ｖ／ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でカラ
ムクロマトグラフィーによって精製する。生成物を含有する分画を蒸発乾固し、
無水エタノールに再溶解させ、エーテル性塩化水素の添加によって塩酸塩として
沈殿させる。収量：０．２８ｇ（６８％）。融点１８０−１９０℃（分解しなが
ら）。
【０４８４】
【化５０】
【０４８５】 ５−アセチル−１−（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−フェニル）− ベンズイミダゾール （１３）。無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に１４（０．７５ｇ；
２．３４ｍｍｏｌ）を有する溶液に水素化ナトリウム（０．１ｇ、６０％鉱油分
散液）を添加する。混合物を３０分間攪拌し、ヨードメタン（０．１５ｍｌ；２
．３４ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、減圧で濃縮する。濃縮物
を酢酸エチル及びメタノール（９：１ｖ／ｖ，１：１ｖ／ｖ）を有する混合物を
連続的に用いてカラムクロマトグラフィーによって精製する。収量：０．３４ｇ
（４１％）。
【０４８６】
【化５１】
【０４８７】 ５−アセチル−１−（３−（１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダ ゾール （１４）。ジメトキシエタン（１４０ｍｌ）中に１５（８．３ｇ；２３．
０ｍｍｏｌ）を有する溶液に水酸化ナトリウム水溶液’７０ｍｌ；１Ｍ）を添加
し、混合物を一晩還流加熱する。揮発性溶剤を除去し、水性懸濁液をジクロロメ
タンで抽出する。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ジクロロメタ
ン、メタノール及びアンモニア水（９０：１０：１ｖ／ｖ／ｖ）を用いてシリカ
ゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する。収量：４．８ｇ（６５％
）。
【０４８８】
【化５２】
【０４８９】 ５−アセチル−１−（３−（１−アセチル−４−ピペラジニル）−フェニル） −ベンズイミダゾール （１５）。１６（１７．７ｇ；５０．３ｍｍｏｌ）を例１
に記載したようにトリエチルオルトホルミエートで処理する。生成物をジクロロ
メタン、メタノール及びアンモニア水（９０：１０：１ｖ／ｖ／ｖ）を用いてシ
リカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する。収量：１６．０ｇ（
８８％）。
【０４９０】 ２−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）エチル ３−（５−アセチルベ ンズイミダゾール−１−イル）−ベンゾエート を１５と同様に製造する。化合物
を無水エタノール中でヒドロキシアミンクロライドを用いて処理し、２−（３， ５−ジメチル−１−ピペラジニル）エチル ３−（５−アセチルベンズイミダゾ ール−１−イル）−ベンゾエート オキシム （１５ａ）を生じる。融点２５５−
２６０℃。
【０４９１】 ２−（２−ピリジル）メチル３−（５−アセチルベンズイミダゾール−１−イ
ル）−ベンゾエートを１５と同様に製造する。この化合物を無水エタノール中で
ヒドロキシアミンクロライドを用いて処理し、２−（２−ピリジル）メチル３−
（５−アセチルベンズイミダゾール−１−イル）−ベンゾエート オキシム（１
５ｂ）を生じる。融点１６２−１６３℃。
【０４９２】
【化５３】
【０４９３】 Ｎ−（４−アセチル−２−アミノフェニル）−３−（１−アセチル−４−ピペ ラジニル）−アニリン （１６）。１７（４５ｇ；９３．６ｍｍｏｌ）を例２に記
載したように水素添加して、１６が定量的に生じる。
【０４９４】
【化５４】
【０４９５】 Ｎ−（４−アセチル−２−ニトロフェニル）−３−（１−アセチル−４−ピペ ラジニル）−アニリン （１７）。無水ＮＭＰ（５０ｍｌ）中に１８（１７．１ｇ
；９３．６ｍｍｏｌ）（前記国際特許出願公開（ＷＯ）第９６／３３１９１号明
細書に記載されているように製造）及びトリエチルアミン（１３ｍｌ；９３．６
ｍｍｌ）を有する溶液に４ｆを添加し、混合物を４時間８０℃に加熱する。冷却
された混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を硫酸ナト
リウムで抽出し、蒸発乾固して、１７が定量的に残存する。
【０４９６】 例１２
【０４９７】
【化５５】
【０４９８】 エチル １−（３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−フェニル）−６− フルオロベンズイミダゾール−５−カルボキシルレート （１９）を２０から例１
と同様に製造する。酢酸エチル及びエタノール（９：１ｖ／ｖ）を有する混合物
を溶離剤として使用する。収量：５５％。融点未確認。
【０４９９】
【化５６】
【０５００】 エチル ３−アミノ−４−（３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−フェ ニル）−アミノ−６−フルオロベンゾエート （２０）を２１から例２と同様に製
造する。無水エタノールを溶剤として使用する。定量的収量。
【０５０１】
【化５７】
【０５０２】 エチル ４−（３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−フェニル）−アミ ノ−６−フルオロ−３−ニトロベンゾエート （２１）。無水ＮＭＰ（１０ｍｌ）
中に２２（１．０ｇ；４．３３ｍｍｏｌ）、４ｆ（０．９５ｇ；４．３３ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン（０．６ｍｌ；０．３３ｍｍｌ）を有する混合物を１
時間８０℃に加熱する。冷却された混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する
。有機抽出物を硫酸マグネシウムで抽出し、減圧下で濃縮し、溶離剤として酢酸
エチルを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する。収
量：１．５３ｇ（８２％）。
【０５０３】
【化５８】
【０５０４】 エチル ２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゾエート（２２）。濃硫酸（６
ｍｌ）中にエチル２，４−ジフルオロベンゾエート（３．４ｇ；１８．３ｍｍｏ
ｌ）を有する溶液に硝酸カリウム（１．９４ｇ；１９．２ｍｍｏｌ）を１時間か
けて−５℃で少しづつ添加する。添加の後、温度を４．５時間かけて２０℃に上
昇させる。混合物を激しく攪拌しながら氷水に注ぐ。生成物を濾過し、水洗し、
空気乾燥する。収量：３．２ｇ（７６％）。
【０５０５】 例１３ 試験管内及び生体内結合活性 ＧＡＢＡ認識部位及びベンゾジアゼピン調節ユニット（modulatory unit)を 3 Ｈ- ムスシモル及び 3Ｈ- フルニトラゼパムそれぞれで選択的に標識することが
できる。
【０５０６】 １３Ａ： 3Ｈ- フルニトラゼパム（〔３Ｈ〕ＦＮＭ）結合の試験管内阻害組織調製物 その他に明記しない限り、調製物を０〜４℃で調製する。雄性ウスターラット
（１５０−２００ｇ）の大脳皮質を５〜１０秒間トリス−ＨＣｌ（３０ｍＭ、ｐ
Ｈ７．４）中でウルトラタラックスホモジナイザーを用いて均質化する。懸濁液
を２７，０００×ｇで１５分間遠心分離し、ペレットを３回緩衝液（２７，００
０×ｇで１０分間遠心分離された）で洗浄する。洗浄されたペレットを緩衝液２
０ｍｌで均質化し、３０分間水浴（３７℃）上でインキュベートして、内因性Ｇ
ＡＢＡを除去し、ついで２７，０００×ｇで１０分間遠心分離する。ついでペレ
ットを緩衝液中で均質化し、２７，０００×ｇで１０分間遠心分離する。最終ペ
レットを緩衝液３０ｍｌに懸濁させ、調製物を凍結させ−２０℃で保存する。
【０５０７】 アッセイ 調製物を解かし、２℃で２７，０００×ｇで１０分間遠心分離する。ペレット
を２回２０ｍｌで５０ｍＭトリスクエン酸塩（ｐＨ７．１）でウルトラタラック
スホモジナイザーを用いて洗浄し、２７，０００×ｇで１０分間遠心分離する。
最終ペレットを５０ｍＭトリスクエン酸塩、ｐＨ７．１（原組織ｇあたり緩衝液
５００ｍｌ）に懸濁し、ついで結合アッセイに使用する。組織０．５ｍｌのアリ
コートをテスト溶液の２５μＬ及び 3Ｈ−ＦＮＭ（１ｎＭ、最終濃度）の２５μ
Ｌに添加し、混合し、４０分間２℃でインキュベートする。非特異結合をクロナ
ゼパム（１μＭ、最終濃度）を用いて測定する。インキュベートの後、サンプル
を氷冷された緩衝液５ｍｌに添加し、吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスフィル
ター上に直接注ぎ、直ちに氷冷された緩衝液５ｍｌで洗浄する。フィルター上の
放射能量を、通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特異結合は
全結合量から非特異結合を差し引いた数である。
【０５０８】 結果 ＩＣ50を算出する前に、２５−７５％特異結合阻害を得なければならない。
【０５０９】 テスト値をＩＣ50として表わす（3 Ｈ−ＦＮＭの特異結合を５０％阻害するテ
スト物質の濃度（μＭ））。
【０５１０】 １ ＩＣ50＝（適用されたテスト物質濃度、μＭ）×──────── Ｃｏ （───−１） Ｃｘ ｛上記式中、 Ｃｏはコントロールアッセイ中の特異結合である。
【０５１１】 Ｃｘはテストアッセイ中の特異結合である。
【０５１２】 （算出は正常の質量作用動力学であるとする。）｝ これらの実験の結果を下記表８に示す。
【０５１３】 １３Ｂ：3 Ｈ−ＦＮＭ結合の生体内阻害 イントロダクション 試験管内結合研究によって、ベンゾジアゼピン〔 3Ｈ〕ＦＮＭは選択的に、そ
して高い親和性をもってＧＡＢＡA レセプターイオンチャネル複合体に結合する
ことが実証される。また〔 3Ｈ〕ＦＮＭはマウスでの生体内レセプター標識研究
に使用することができる。ＧＡＢＡA レセプターが広範に分布されるので〔 3Ｈ
〕ＦＮＭ結合の蓄積は脳全体に生じることになる。〔 3Ｈ〕ＦＮＭの特異結合は
薬理学的に活性なベンゾジアゼピンの同時投与又は前投与によって又はいくつか
のベンゾジアゼピン様化合物によって部分的に又は完全に防ぐことができる。
【０５１４】 方法 使用されるすべてのテスト物質を１０％トウィーン８０中で製造された溶液で
ある。雌性ＮＭＲＩマウス（２５ｇ）３匹のグループに、食塩水０．２ｍｌ中の
〔 3Ｈ〕ＦＮＭ５０ｍＣｉを尾の血管から静脈内注射する。〔 3Ｈ〕ＦＮＭの注
射１５分後、テスト物質を静脈内注射する。〔 3Ｈ〕ＦＮＭの注射２０分後、マ
ウスを断頭により殺生し、前脳をすばやく削り、氷冷された５０ｍＭトリス- ク
エン酸塩１２ｍｌ中に、ウルトラタラックスホモジナイザーを用いて均質化する
。１ｍｌアリコート３個をＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルターを通して直ちに
濾過し、氷冷された緩衝液２×５ｍｌで洗滌する。フィルター上及びホモジナー
ト２００ｍｌ中の放射能量を、通常のシンチレーション計数器によって測定する
。未処理マウスグループをコントロールとして使用する。マウスの非特異結合グ
ループを測定するために、〔 3Ｈ〕ＦＮＭ注射１０分前にクロナゼパム（２５ｍ
ｇ／ｋｇ）を腹腔内注射する。特異結合はクロナゼパム処理されたマウス中の結
合量をコントロールから差し引いた結合量である。
【０５１５】 結果 ＥＤ50値を薬用量応答曲線から測定する。テスト物質の１つの薬用量しか投与
しない場合、ＥＤ50値を次のように算出する。但し、特異結合阻害は２５−７５
％の範囲内である。
【０５１６】 １ ＤＥ50＝（投薬量、ｍｇ／ｋｇ）×──────── Ｃｏ （───−１） Ｃｘ ｛上記式中、 Ｃｏはコントロール中の特異結合であり、Ｃｘはテスト物質で処理されたマウ ス中の特異結合である。｝ これらの実験の結果を下記表８に示す。
【０５１７】 表８ テスト化合物 試験管内結合 生体内結合 ＩＣ50（μＭ） ＥＤ50（ｍｇ／ｋｇ） 本発明： １ｂ ０．２６ ０．９ ７ｊ ０．００２８ １．９ ７ｉ ０．０００８ １．８ ７ｇ ０．０００９ １．４ ７ｃ ０．０００７ ０．４３ １ｌ ０．０１２ ０．７５ ７ｆ ０．０００６ ０．１７ 比較化合物： ＷＯ９８／１７６５１ の化合物４ｄ3 ０．０６ ０．２２ ＷＯ９８／１７６５１ の化合物４ｊ １．１ １３．３ ＷＯ９８／１７６５１ の化合物４ｍ １．０ ６ 例１４ ＰＴＺ慢性けいれん このテストの目的は、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）によって誘発された
慢性けいれんの拮抗作用を示すことである。ＰＴＺは静脈内注入後マウスに慢性
けいれんを誘発させる。ＰＴＺ誘発されたけいれんの拮抗作用はベンゾジアゼピ
ン認識部位に対するリガンドの作動特徴の尺度である。
【０５１８】 操作 各グループに６匹マウス、すなわち雌性ＮＭＲＩマウス（Bomholdgaad,Ry) 、
２０ｇに賦形剤又はテスト物質を静脈内投与する。５分後、ＰＴＺ−溶液を尾静
脈にあるカニューレを通して速度０．７ｍｌ／分で静脈内に注入する。注入に開
始から慢性けいれんの発生までの時間を記録する。
【０５１９】 各マウスにおいてけいれんを誘発するのに必要なＰＴＺの薬用量を体重１ｋｇ
あたりのＰＴＺとして算出する。マウス６匹の各実験グループに対する平均±ｓ
ｄを算出する。ＥＤ100 を、ＰＴＺ閾値を１００ｍｇＰＴＺ／ｋｇに増加させる
薬用量を表わす線形回帰によって算出する。
【０５２０】 賦形剤処理されたコントロールの閾値は３７〜３９ｍｇＰＴＺ／ｋｇの範囲内
である。実験の各シリーズのコントロールとしてＰＴＺを賦形剤処理されたマウ
ス６匹に注入する。
【０５２１】 これらの実験の結果を下記表９に示す。
【０５２２】 表９ テスト化合物 ＥＤ100 （mg/kg ） 30mg/kgでのＰＴＺ閾値 （mg/kg ） 本発明： １ｂ １．６ ２００ ７ｊ １３ １７０ ７ｉ ２．５ １４０ ７ｇ １．２ ２００ ７ｃ ２０ １１０ １ｌ １７ １２０ ７ｆ ２．７ １２０ 比較化合物： ＷＯ９８／１７６５１ の化合物４ｄ3 ０．１６ ２３０ ＷＯ９８／１７６５１ の化合物４ｊ １６ １４０ ＷＯ９８／１７６５１ の化合物４ｍ ９ １７５ 例１５ 有効性の評価 上記テストで有望なプロフィールを示す選択された化合物を、有効性及び作用
の持続に関して評価し、次のように従来技術と比較する。
【０５２３】 テスト物質（等張グルコース５０ｍｇ／ｍｌ）の水溶液をボラス注射と豚（２
５−３０ｋｇ）に投与する。各物質の実際の薬用量を下記表中に含める。豚を麻
酔誘発の時間、麻酔の持続時間及び麻酔から覚醒後の正常な時間に関して観察す
る。
【０５２４】 これらの観察値を下記表１０に示す。この表に、従来技術の化合物（ＷＯ９８
／１７６５１）の比較データも含める。
【０５２５】 表１０ 化合物Ｎｏ． ボラス 誘発時間 維持された 覚醒後の 薬用量 麻酔 正常な時間 （ｍｇ／ｋｇ） （分） （分） （分） ７ｊ ３ ０．５ ８a ２０ １ｂ ０．０６ １．３ １０ １５ ＷＯ98/17651 の化合物４ｄ3 ０．０３ ０．７５ ６０ １２０ ＷＯ98/17651 の化合物４ｊ ３ １．０ ０b − ＷＯ98/17651 の化合物４ｍ ３ − ０c − a 不自然な眠り。b 浅い眠り／鎮静。c 穏やかな鎮静にみ観察。
【０５２６】 錠剤から本発明の化合物が誘発時間、作用の持続及び回復時間に関して極めて
有利なプロフィールを有することが結論づけられる。あまりにも弱い麻酔作用か
あまりにも長い回復時間のどちらかを示す従来技術の化合物に比らべて、本発明
によって提供される化合物は期待できる麻酔に対する基準を満たす。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｐ 21/02 Ａ６１Ｐ 21/02 25/00 25/00 25/08 25/08 25/20 25/20 25/22 25/22 Ｃ０７Ｄ 401/10 Ｃ０７Ｄ 401/10 403/10 403/10 403/12 403/12 405/04 405/04 405/12 405/12 405/14 405/14 409/12 409/12 413/10 413/10 413/14 413/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB06 BB09 CC26 CC34 CC36 CC47 CC51 CC52 CC58 CC73 CC75 CC92 DD10 DD25 DD26 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC39 BC50 BC54 BC62 BC67 BC69 BC71 GA02 GA04 GA07 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA04 ZA05 ZA06 ZA94

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ 【化１】 ｛式中、 Ｒ’は式−（ａｌｋ）ｑ−Ｒ1 ［式中、 ａｌｋはアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、 ｑは０又は１を示し、 Ｒ1 は式−ＣＯ2 Ｒ2 〔式中、 Ｒ2 は水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル 、チオアルコキシ−アルキル、アルキル−“ヘテロ環”又は−アルキル −ＮＲ3 Ｒ4 （式中、 “ヘテロ環”は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ 環状残基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、シ アノ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル 及びアシル、及び式−（アルキル）ｐ−ＣＮ、−（アルキル）ｐ−ア リール、−（アルキル）ｐ−“ヘテロ環”、−（アルキル）ｐ−ＣＯ 2 −“ヘテロ環”又は−（アルキル−ＣＯ2 ）ｓ−（アルキル）ｔ− ＣＯＲ5 《式中、 ｐ、ｓ及びｔは相互に独立して０又は１であり、 “ヘテロ環”は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテ ロ環状残基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ 、シアノ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボ キシル及びアシルよりなる群から選ばれた置換基によって１回以上 置換され、 Ｒ5 はヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシ−アルコキシ、アルコ キシ−アルコキシ、チオアルコキシ−アルコキシ、又は式−ＮＲ6 Ｒ7 又は−Ｏ−アルキル−ＮＲ6 Ｒ7 〈式中、 Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル 又は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残 基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒド ロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル及びア シルよりなる群から選ばれた置換基によって１回以上置換されて いるか、又は Ｒ6 及びＲ7 はこれらが結合する窒素原子と一緒になって単環状 又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基はハロゲ ン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−アルキル、ア ルコキシ−アルキル、カルボキシル及びアシルよりなる群から選 ばれた置換基によって１回以上置換されてよい。 〉 で表わされる基を示す。》 で表わされる基よりなる群から選ばれた置換基によって１回以上置換 されている、 Ｒ3 及びＲ4 は相互に独立して水素、アルキル又はシクロアルキルを 示すか、又は Ｒ3 及びＲ4 はこれらが結合する窒素原子と一緒になって単環状又は 多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基は場合によりハロ ゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−アルキル、アル コキシ−アルキル、カルボキシル及びアシルよりなる群から選ばれた 置換基によって１回以上置換されている。） を示す。〕 で表わされる基を示すか、あるいは Ｒ1 は式 【化２】 〔式中、 ＸはＮ又はＣＨを示し、 Ｒ12は水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシ−アルキルを示し、 Ｒ13は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシ−アル キルを示す。〕 で表わされる基を示すか、又は Ｒ1 は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基は場合 によりアルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボ キシル及びアシル、及び式−（アルキル）ｐ−アリール、−（アルキル） ｐ−“ヘテロ環”、−（アルキル）ｐ−ＣＮ又は−（アルキル−ＣＯ2 ） ｓ−（アルキル）ｔ−ＣＯＲ5 《式中、 ｐ、ｓ及びｔは相互に独立して０又は１であり、 “ヘテロ環”は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテ ロ環状残基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ 、シアノ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボ キシル及びアシルよりなる群から選ばれた置換基によって１回以上 置換され、 Ｒ5 はヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシ−アルコキシ、アルコ キシ−アルコキシ、チオアルコキシ−アルコキシ、又は式−ＮＲ6 Ｒ7 又は−Ｏ−アルキル−ＮＲ6 Ｒ7 〈式中、 Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル 又は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残 基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒド ロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル及びア シルよりなる群から選ばれた置換基によって１回以上置換されて いるか、又は Ｒ6 及びＲ7 はこれらが結合する窒素原子と一緒になって単環状 又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基は場合に よりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−ア ルキル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル及びアシルよりな る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されている。 〉 で表わされる基を示す。》 で表わされる基よりなる群から選ばれた置換基によって１回以上置換 されている。］ で表わされる基を示し、そして Ｒ”は−（アルキル）ｏ−“ヘテロ環”又は−（アルキル）ｏ−ＣＯ2 −（ アルキル）ｕ−“ヘテロ環” 〔式中、 ｏ及びｕは相互に独立して０又は１であり、 “ヘテロ環”は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状 残基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ 、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル及び アシル、及び式−（アルキル）ｐ−ＣＮ、−（アルキル）ｐ−アリー ル、−（アルキル）ｐ−アラルキル、−（アルキル）ｐ−Ｏ−アリー ル、−（アルキル）ｐ−Ｏ−アラルキル、−（アルキル）ｐ−ＣＯ2 −アリール、−（アルキル）ｐ−ＣＯ2 −アラルキル、−（アルキル ）ｐ−“ヘテロ環”、−（アルキル）ｐ−ＣＯ2 −“ヘテロ環”又は −（アルキル−ＣＯ2 ）ｓ−（アルキル）ｔ−ＣＯＲ5 《式中、 ｐ、ｓ及びｔは相互に独立して０又は１であり、 “ヘテロ環”は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテ ロ環状残基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ 、シアノ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボ キシル及びアシルよりなる群から選ばれた置換基によって１回以上 置換され、 Ｒ5 は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ−ア ルキル、ヒドロキシ−アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコ キシ−アルコキシ、チオアルコキシ−アルキル、チオアルコキシ− アルコキシ、又は式−ＮＲ6 Ｒ7 又は−Ｏ−アルキル−ＮＲ6 Ｒ7 〈式中、 Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル 又は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残 基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒド ロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル及びア シルよりなる群から選ばれた置換基によって１回以上置換されて いるか、又は Ｒ6 及びＲ7 はこれらが結合する窒素原子と一緒になって単環状 又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基は場合に よりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−ア ルキル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル及びアシルよりな る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されている。 〉 で表わされる基を示す。》 で表わされる基よりなる群から選ばれた置換基によって１回以上置換 されている。〕 で表わされる基を示すか、あるいは Ｒ”は−（アルキル）ｍ−ＣＯ2 Ｒ8 〔式中、 ｍは０又は１であり、 Ｒ8 は水素、アルキル、ヒドロキシ−アルコキシ、アルコキシ−アルキル 、チオアルコキシ−アルキル、又は式−（アルキル）ｐ−ＮＲ9 Ｒ10 〈式中、 ｐは０又は１であり、 Ｒ9 及びＲ10は相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル又は 単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基は場合 によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−アル キル、アルコキシ−アルキル、カルボキシル及びアシルよりなる群か ら選ばれた置換基によって１回以上置換されているか、又は Ｒ9 及びＲ10はこれらが結合する窒素原子と一緒になって単環状又は 多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基は場合によりハロ ゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−アルキル、アル コキシ−アルキル、カルボキシ及びアシルよりなる群から選ばれた置 換基によって１回以上置換されている。 〉 で表わされる基を示す。〕 で表わされる基を示す。｝ で表わされるベンズイミダゾール誘導体又はその薬学的に容認された塩。
  2. 【請求項２】Ｒ”が、 ２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−エトキシ−カルボニル； ピリジン−２−イル−メトキシ−カルボニル； １−メチル−２−ピロリジニル−メトキシ−カルボニル； ３，５−ジメチル−１−プペラジニル−エトキシ−カルボニルを示す、請求項１
    記載のベンズイミダゾール誘導体。
  3. 【請求項３】上記誘導体が、 ２−（１−アセチル−４−ピペラジニル）−エチル３−（５−（３−フラニル）
    −１−ベンズイミダゾール）−ベンゾエート； １−メチル−２−ピロリジルメチル３−（５−（３−フラニル）−１−ベンズイ
    ミダゾール）−ベンゾエート； ２−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−エチル３−（５−アセチルベン
    ズイミダゾール−１−イル）−ベンゾエートオキシム； ２−（２−ピリジル）−メチル３−（５−アセチルベンズイミダゾール−１−イ
    ル）−ベンゾエートオキシム； 又はその薬学的に容認された塩である、請求項１記載のベンズイミダゾール誘導
    体。
  4. 【請求項４】Ｒ1 が式−ＣＯ2 Ｒ2 （式中、Ｒ2 はアルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、チ
    オアルコキシ−アルキル、アルキル−Ｎ（アルキル）2 を示す。） を示すか、又は Ｒ1 が式 【化３】 （式中、 Ｒ12はアルキルを示し、 Ｒ13はヒドロキシ又はアルコキシを示す。） で表わされる基を示すか、又は Ｒ1 がフラニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基又はオ
    キサジアゾリル基を示す、請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 が式−ＣＯＯＨ、−ＣＯ2 −ＣＨ3 、−ＣＯ2 −Ｃ2 Ｈ 5 、−ＣＯ2 −ＣＨ2 −ＣＨ（ＯＨ）、−ＣＯ2 （ＣＨ2 ）2 ＯＣＨ3 、−ＣＯ 2 （ＣＨ2 ）2 ＳＣＨ3 、−ＣＯ2 （ＣＨ2 ）2 ＳＣ2 Ｈ5 又は−ＣＯ2 （ＣＨ 2 ）2 Ｎ（ＣＨ3 ）2 の基を示すか、又は Ｒ1 が式 【化４】 （式中、 Ｒ12はメチル又はエチルを示し、 Ｒ13はヒドロキシ、メトキシ又はエトキシを示す。） で表わされる基を示すか、又は Ｒ1 が２−又は３−フラニル基を示す、請求項４記載のベンズイミダゾール誘導
    体。
  6. 【請求項６】 上記誘導体が、 ２−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−エチル３−（５−アセチルベン
    ズイミダゾール−１−イル）−ベンゾエートオキシム； ２−（２−ピリジル）−メチル３−（５−アセチルベンズイミダゾール−１−イ
    ル）−ベンゾエートオキシム； 又はその薬学的に容認された塩である、請求項５記載のベンズイミダゾール誘導
    体。
  7. 【請求項７】Ｒ”が−（アルキル）ｏ−“ヘテロ環”であり、 式中、ｏは０又は１であり、 “ヘテロ環”がフラニル基、２Ｈ−フラニル基、４Ｈ−フラニル基、チエニル基 、ピロリル基、２Ｈ−ピロリル（ピロリニル）基、４Ｈ−ピロリル（ピロリジ ニル）基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、２Ｈ−オキサゾリル（オキサゾ リニル）基、４Ｈ−オキサゾリル（オキサゾリジニル）基、イソオキサゾリル 基、２Ｈ−イソオキサゾリル（イソオキサゾリニル）基、４Ｈ−イソオキサゾ リル（イソオキサゾリジニル）基、オキサジアゾリル基、２Ｈ−オキサジアゾ リル（オキサジアゾリニル）基、４Ｈ−オキサジアゾリル（オキサジアゾリニ ル）基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジニル基、ピペリジニル 基、ピペラジン基、ホモピペラジン基、テトラゾリル基を示し、このヘテロ環 状残基はハロゲン、アルキル、オキソ、アシル、アルキル−ＣＯ2 Ｈ、アルキ ル−ＣＯ2 −アルキル、−（アルキル）ｐ−ＣＯ2 −アリール、−（アルキル ）ｐ−ＣＯ2 −アラルキル及びアルキル−ＣＯ2 −アルキル−ＣＯＮＲ6 Ｒ7 （式中、Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素又はアルキルを示す。）を示す、 請求項４又は５記載のベンズイミダゾール誘導体。
  8. 【請求項８】“ヘテロ環”がピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル
    、ホモピペラジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピリジン−４−イル、
    ４Ｈ−ピリジン−４−イル、特に１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４
    −イル、ピペリジン−４−イル、２Ｈ−イソオキサゾール−３−イル、特に４，
    ５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イルを示す、請求項７記載のベンズイミ
    ダゾール誘導体。
  9. 【請求項９】Ｒ”が ４−エトキシカルボニル−４−イミダゾール； ４−メトキシカルボニル−４−イミダゾール； ５−（（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−メトキシカルボニルメチル）−４， ５−ジヒドロイソオキサゾ−ル−３−イル； ５−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−メトキシカルボニルメチル）−４， ５−ジヒドロイソオキサゾ−ル−３−イル； １−イミダゾリルメチル； ４−（１−メチル−５−テトラゾリル）−メチル−１−ピペラジニル； １−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル； ４−（２−オキサゾリジノン−５−イル）−メチル）１−ピペラジニル； ４−（５−メチルオキサジアゾール−３−イル）−メチル）１−ピペラジニル； ４−（３，５−ジメチルイソオキサアゾール−４−イル）−メチル）１−ピペラ
    ジニル； ４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）１−ピペラジニル； ４−（２−クロロ−５−チエニル）−メチル）１−ピペラジニル；又は （１−メチル−２−ピロリジニル）−メチルカルボニルである、請求項８記載の
    ベンズイミダゾール誘導体。
  10. 【請求項１０】上記化合物が、 ２−メトキシエチル１−（３−（４−メトキシカルボニル−１−イミダゾリル）
    −フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； （Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル）−メチル２−（３−［３−（５−エトキシカ
    ルボニル−１−ベンズイミダゾール）−フェニル］−４，５−ジヒドロキシイソ
    オキサゾール−５−イル）−アセタート； メチル１−（３−（１−イミダゾリルメチル）−フェニル）−ベンズイミダゾー
    ル−５−カルボキシレート； ２−（メチルチオ）−エチル１−（３−（１−イミダゾリルメチル）−フェニル
    ）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル １−（３−（４−（１−メチル−５−テトラゾリル）メチ
    ル−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレ
    ート； ２−メトキシエチル １−（３−（１−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロ
    ピリジン−４−イル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレー
    ト； ２−メトキシエチル １−（３−（４−（２−オキサゾリジノン−５−イル）メ
    チル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキ
    シレート； ２−メトキシエチル １−（３−（４−（５−メチルオキサジアゾール−３−イ
    ル）メチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カ
    ルボキシレート； ２−メトキシエチル １−（３−（４−（３，５−ジメチルオキサジアゾール−
    ４−イル）メチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−
    ５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル １−（３−（４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３
    −イル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボ
    キシレート； ２−メトキシエチル １−（３−（４−（２−クロロ−５−チエニル）−メチル
    −１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレー
    ト； ５−（３−フラニル）−１−（３−（４−メトキシカルボニル−１−イミダゾリ
    ル）−フェニル）−ベンズイミダゾール；又は Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル２−（３−（３−（５−（３−フラニル）
    −１−ベンズイミダゾリル−フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−
    ５−イル）−アセタート； 又はその薬学的に容認された塩である、請求項９記載のベンズイミダゾール誘導
    体。
  11. 【請求項１１】Ｒ”が−（アルキル）ｏ−“ヘテロ環”であり、 式中、ｏは０又は１であり、 “ヘテロ環”がピロリル基、２Ｈ−ピロリル（ピロリニル）基、４Ｈ−ピロリル
    （ピロリジニル）基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、
    ２Ｈ−イソオキサゾリル（イソオキサゾリニル）基、４Ｈ−イソオキサゾリル（
    イソオキサゾリジニル）基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピペリジニル基
    、ピペラジン基、ホモピペラジン基を示し、このヘテロ環状残基はアルキル、ア
    シル、アルキル−ＣＯ2 Ｈ、アルキル−ＣＯ2 −アルキル及びアルキル−ＣＯ2 −アルキル−ＣＯＮＲ6 Ｒ7 （式中、Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素又はア
    ルキルを示す。）からなる群より選ばれた置換基によって１回以上置換されてい
    てよい、請求項４又は５記載のベンズイミダゾール誘導体。
  12. 【請求項１２】Ｒ”が式 【化５】 ｛式中、 ｏは０又は１であり、 ｎは０、１又は２であり、 ＸはＮ又はＣＨを示し、 ＹはＯ、ＮＲ11又はＣＨＲ11 ［式中、Ｒ11は水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アル キル、カルボキシル又はアシル、あるいは式−（アルキル）ｐ−ＣＮ、− （アルキル）ｐ−アリール、−（アルキル）ｐ−Ｏ−アリール、−（アル キル）ｐ−Ｏ−アラルキル、−（アルキル）ｐ−“ヘテロ環”、−（アル キル）ｐ−ＣＯ2 −“ヘテロ環”又は−（アルキル−ＣＯ2 ）ｓ−（アル キル）ｔ−ＣＯＲ5 《式中、 ｐ、ｓ及びｔは相互に独立して０又は１であり、 “ヘテロ環”は単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状 残基は場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ 、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、カルボキシ及びア シルよりなる群から選ばれた置換基によって１回以上置換され、 Ｒ5 はヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシ−アルコキシ、アルコキシ −アルコキシ、チオアルコキシ−アルコキシ、又は式−ＮＲ6 Ｒ7 又は −Ｏ−アルキル−ＮＲ6 Ｒ7 〈式中、 Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル又は 単環状又は多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基は場 合によりアルキル及びアシルよりなる群から選ばれた置換基によっ て１回以上置換されているか、又は Ｒ6 及びＲ7 はこれらが結合する窒素原子と一緒になって単環状又は 多環状ヘテロ環状残基を示し、このヘテロ環状残基は場合によりア ルキル及びアシルよりなる群から選ばれた置換基によって１回以上 置換されている。〉 で表わされる基を示す。》 を示す。］ を示し、 Ｒ14及びＲ15は相互の独立して水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ア ルコキシ−アルキル、カルボキシル又はアシルを示す。｝ を示すか、又は Ｒ”が式−ＣＯ2 Ｒ8 ［式中、Ｒ8 はアルキル−ＮＲ9 Ｒ10 （式中、Ｒ9 及びＲ10はこれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジ ン基又はピペラジン基を形成し、この基はアルキル又はアシルよりなる群 から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい。） を示す。］ なる基を示す、請求項４又は５記載のベンズイミダゾール誘導体。
  13. 【請求項１３】Ｒ”が ４−メトキシカルボニル−メチル−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル； ４−エトキシカルボニル−メチル−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル； ４−メチル−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル； ４−エチル−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル；又は ３，５−ジメチル−１−ピペラジニルを示す、請求項１２記載の化合物。
  14. 【請求項１４】化合物が、 ２−メトキシエチル１−（３−（４−エトキシカルボニルメチル−３，５−ジメ
    チル−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシ
    レート； ２−メチル１−（３−（４−エトキシカルボニルメチル−３，５−ジメチル−１
    −ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−エチル−３，５−ジメチル−１−ピペラジ
    ニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−フェ
    ニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート；又は ２−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−エチル３−（５−アセチルベン
    ズイミダゾール−１−イル）−ベンゾエートオキシム； 又はその薬学的に容認された塩である、請求項１２記載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｒ”が式 【化６】 ｛式中、 ｏは０又は１であり、 ｎは０、１又は２であり、 ＸはＮ又はＣＨを示し、 ＹはＮＲ11又はＣＨＲ11 ［式中、Ｒ11は水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、カルボキシ、アシ ル又は式−（アルキル）ｐ−ＣＮ、−（アルキル）ｐ−アリール、−（ア ルキル）ｐ−Ｏ−アリール、−（アルキル）ｐ−Ｏ−アラルキル、−（ア ルキル）ｔ−ＣＯＲ5 又は−（アルキル）ｔ−Ｒ5 （式中、 ｐ及びｔは相互に独立して０又は１であり、 Ｒ5 はヒドロキシ、アルコキシ、ＮＨ2 又はＮＨ（アルキル）又はＮ（ アルキル）2 を示す。） を示す。］ を示す。｝ なる基を示す、請求項１２記載の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｒ”が式 ４−（メトキシ−カルボニル）−１−ピペラジニルメチル； ４−（エトキシ−カルボニル）−１−ピペラジニルメチル； ４−（メトキシ−カルボニル−メチル）−１−ピペラジニル； ４−（エトキシ−カルボニル−メチル）−１−ピペラジニル； ４−（メトキシ−カルボニル−メチル）−１−ピペラジニルメチル； ４−（エトキシ−カルボニル−メチル）−１−ピペラジニルメチル； １−ピペラジニル； １−ピペラジニル−メチル； ４−アセチル−１−ピペラジニル； ４−メチル−１−ピペラジニル； ４−エチル−１−ピペラジニル； １−メチル−４−ピペリジニル； １−アセチル−４−ピペリジニル； １−メチル−４−ピペリジル； １−アセチル−４−ピペリジル； ４−ｔ．ブトキシカルボニルメチル−１−ピペラジニル； ４−イソプロポキシカルボニルメチル−１−ピペラジニル； ４−カルボキシメチル−１−ピペラジニル； ４−ベンジル−１−ピペラジニル； ４−シアノメチル−１−ピペラジニル； ４−ベンジルオキシ−エチル−１−ピペラジニル； ４−エチル−１−ホモピペラジニル； ４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−ピペラジニル； ４−カルバモイルメチル−１−ピペラジニル； ４−ジメチルカルバモイルメチル−１−ピペラジニル又は ４−ジエチルカルバモイルメチル−１−ピペラジニルを示す、請求項１５記載の
    ベンズイミダゾール誘導体。
  17. 【請求項１７】化合物が、 ２−メトキシエチル１−（３−（４−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニ
    ルメチル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−（エトキシカルボニルメチル）−１−ピペ
    ラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−（カルボキシメチル）−１−ピペラジニル
    ）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−フェニル）
    −ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−フェニル
    ）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（１−メチル−４−ピペリジル）−フェニル）−
    ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（１−アセチル−４−ピペリジル）−フェニル）
    −ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−ｔ．ブトキシカルボニルメチル−１−ピペ
    ラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−ｉ．プロポキシカルボニルメチル−１−ピ
    ペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−［４−（３−（５−メトキシカルボニルベンズイミダゾール−１−イル）−
    フェニル）−１−ピペラジニル］−酢酸； ２−（メチルチオ）−エチル１−（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−フ
    ェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル１−（３−（１−カルボキシメチル−
    ４−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート
    ； ２−メトキシエチル１−（３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−フェニル
    ）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； メチル１−（３−（４−シアノメチル−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベン
    ズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−シアノメチル−１−ピペラジニル）−フェ
    ニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； メチル１−（３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイ
    ミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−ベンジルオキシエチル−１−ピペラジニル
    ）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−エチル−１−ホモピペラジニル）−フェニ
    ル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メチル１−（３−（４−エチル−１−ホモピペラジニル）−フェニル）−ベ
    ンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−エチル−１−ピペラジニル）−フェニル）
    −ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−ヒドロキシエチル１−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラ
    ジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； メチル１−（３−（１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５
    −カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミ
    ダゾール−５−カルボキシレート； ２−ヒドロキシエチル１−（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−フェニル
    ）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−ヒドロキシエチル１−（３−（４−メトキシカルボニルメチル−１−ピペラ
    ジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−ヒドロキシエチル１−（３−（４−エトキシカルボニルメチル−１−ピペラ
    ジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−ジエチルカルバモイルメチル−１−ピペラ
    ジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−メトキシカルボニルメチル−１−ピペラジ
    ニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−メトキシエチル１−（３−（４−カルバモイルメチル−１−ピペラジニル）
    −フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−ヒドロキシエチル１−（３−（４−カルバモイルメチル−１−ピペラジニル
    ）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−ヒドロキシエチル１−（３−（４−ジエチルカルバモイルメチル−１−ピペ
    ラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ２−ヒドロキシエチル１−（３−（４−カルバモイルメチル−１−ピペラジニル
    ）−フェニル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート； ５−（３−フラニル）−１−（３−（（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
    ニル）−メチル−フェニル）−ベンズイミダゾール； ５−（３−フラニル）−１−（３−（１−エトキシカルボニルメチル）−４−ピ
    ペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール； ５−（３−フラニル）−１−（３−（４−ｔ．ブトキシカルボニルメチル−１−
    ピペラジニル）−フェニル）−ベンズイミダゾール； ５−（３−フラニル）−１−（３−（１−エトキシカルボニルメチル−１−ピペ
    ラジニルメチル）−フェニル）−ベンズイミダゾール； ５−（３−フラニル）−１−（３−（１−エトキシカルボニルメチル−１−ピペ
    リジル）−フェニル）−ベンズイミダゾール； ５−（３−フラニル）−１−（３−（４−エトキシカルボニルピペリド−１−イ
    ルメチル）−フェニル）−ベンズイミダゾール；又は ５−（３−フラニル）−１−（３−（１−エトキシカルボニル−４−ピペラジニ
    ル）−フェニル）−ベンズイミダゾール； 又はその薬学的に容認された塩である、請求項１５記載の化合物。
  18. 【請求項１８】請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に
    容認された付加塩の治療上有効な量を少なくとも１種の薬学的に容認されたキャ
    リヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物。
  19. 【請求項１９】ヒトを含めた動物生体の疾患、障害又は症状──この疾患、
    障害又は症状は中枢神経系のＧＡＢＡA レセプター複合体のモジュレーションに
    応答する──の治療、予防又は緩和用薬剤の製造に、請求項１〜１７のいずれか
    に記載のベンズイミダゾール誘導体を使用する方法。
  20. 【請求項２０】薬剤が麻酔、前麻酔、筋肉弛緩、又は鎮静を誘発するための
    ものであるか又はより少ない数のけいれん又はてんかん重積持続状態の治療、予
    防又は緩和のためのものである、請求項１９記載の使用方法。 、請求項７記載の薬学的調合物。
  21. 【請求項２１】ヒトを含めた動物生体の疾患、障害又は症状───の疾患、
    障害又は症状は中枢神経系のＧＡＢＡA レセプター複合体のモジュレーションに
    応答する──を治療する方法に於て、この方法は請求項１〜１７のいずれかに記
    載のベンズイミダゾール誘導体の治療上有効な量をこれを必要とする上記動物生
    体に投与する工程からなる、上記治療方法。
  22. 【請求項２２】麻酔、前麻酔、筋肉弛緩、又は鎮静の誘発又は維持、又はよ
    り少ない数のけいれん又はてんかん重積持続状態の治療、予防又は緩和のための
    、請求項２１記載の治療方法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007509108A (ja) * 2003-10-23 2007-04-12 アクゾ ノベル ナムローゼ フェンノートシャップ １，５，７−三置換ベンズイミダゾール誘導体及びｇａｂａａ受容体複合体を調節するためのその使用
JP2007521325A (ja) * 2003-10-28 2007-08-02 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド イオンチャネルのモジュレーターとして有用なベンズイミダゾール
JP2008528517A (ja) * 2005-01-25 2008-07-31 エピックス デラウェア， インコーポレイテッド 置換アリールアミン化合物および５−ｈｔ６調節因子としてのその使用

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
DE60025604T2 (de) * 1999-06-22 2006-07-27 Neurosearch A/S Benzimidazol-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
GB0117277D0 (en) 2001-07-16 2001-09-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP4302980B2 (ja) * 2000-11-10 2009-07-29 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド Ｇａｂａ受容体リガンドとしてのイミダゾ−トリアジン誘導体
AU2002221566A1 (en) * 2000-12-20 2002-07-01 Neurosearch A/S Novel benzimidazole derivatives for the treatment of gaba-alpha mediated disorders
PA8535601A1 (es) 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
US6743796B2 (en) * 2001-05-07 2004-06-01 Wyeth Piperazinyl-isatins
AUPR625901A0 (en) * 2001-07-10 2001-08-02 Mcgregor, Neil A method for treatment and/or prophylaxis
GB0212048D0 (en) 2002-05-24 2002-07-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
NZ541544A (en) 2003-04-03 2008-06-30 Neurosearch As Benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex
ATE386519T1 (de) 2003-04-03 2008-03-15 Neurosearch As Benzimidazole derivate und ihre anwendung als gaba a rezeptor komplex modulatoren
DE602004013299T2 (de) * 2003-04-10 2009-06-25 Neurosearch A/S Neue benzimidazolderivative und ihre pharmazeutische zusammensetzungen
US20050137142A1 (en) * 2003-11-03 2005-06-23 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
US20060185357A1 (en) * 2004-05-07 2006-08-24 Kovacevich Ian D Independently drawing and tensioning lines with bi-directional rotary device having two spools
MXPA06013944A (es) 2004-06-08 2007-10-08 Neurosearch Sweden Ab Nuevas fenilpiperidinas/piperazinas disustituidas como moduladores de la neurotransmision de dopamina.
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
MX2007004215A (es) 2004-10-13 2007-12-12 Neurosearch Sweden Ab Proceso para la sintesis de 4-(3-metansulfonilfenil)-1-n- propilpiperidina.
MX2007012624A (es) * 2005-04-13 2008-01-11 Neurosearch As Derivados de benzimidazol y su uso para la modulacion del complejo del receptor gaba-a.
WO2006111516A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-26 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
WO2006111517A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-26 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
US20090062304A1 (en) * 2005-04-19 2009-03-05 Lene Teuber Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gaba-alpha receptor complex
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
WO2007042544A2 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Neurosearch A/S Imidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
EP1940822A1 (en) 2005-10-14 2008-07-09 NeuroSearch A/S Imidazole derivatives and their use for modulating the gaba-a receptor complex
DE602006010602D1 (de) * 2005-12-05 2009-12-31 Neurosearch As Benzimidazolderivate und ihre verwendung zur modulierung des gabaa-rezeptorkomplexes
TWI391381B (zh) 2006-03-24 2013-04-01 Neurosearch As 新穎的苯并咪唑衍生物、含有其之醫藥組成物、及其於製造藥物之用途
JO2972B1 (en) * 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
CA2687912C (en) 2007-06-08 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
AU2008258487B2 (en) * 2007-06-08 2012-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
WO2008148851A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
PE20100083A1 (es) 2008-06-05 2010-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar
CN102206204B (zh) * 2011-04-08 2012-12-12 奇方(天津)医药科技有限公司 一种苯并咪唑类化合物及其医药用途
CA2856749A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 IVAX International GmbH The hydrobromide salt of pridopidine
EP2844346B1 (en) 2012-04-04 2020-01-01 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pharmaceutical compositions for combination therapy
KR20200023034A (ko) * 2018-08-24 2020-03-04 일양약품주식회사 이속사졸 유도체 및 그의 제조방법

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0649037A (ja) * 1992-03-26 1994-02-22 Neurosearch As イミダゾール化合物、その製造方法及びその使用方法
EP0616807A1 (en) * 1993-03-24 1994-09-28 Neurosearch A/S Benzimidazole useful in the treatment of central nervous system disorders
US5554630A (en) * 1993-03-24 1996-09-10 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds
WO1996033192A1 (en) * 1995-04-21 1996-10-24 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds and their use as modulators of the gabaa receptor complex
WO1996033191A1 (en) * 1995-04-21 1996-10-24 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds and their use as modulators of the gabaa receptor complex
WO1998017651A1 (en) * 1996-10-21 1998-04-30 Neurosearch A/S 1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as baga-a receptor modulators
WO1998034923A1 (en) * 1997-02-07 1998-08-13 Merck Sharp & Dohme Limited Phenylbenzimidazole derivatives as ligands for gaba receptors
WO1999019323A1 (en) * 1997-10-10 1999-04-22 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds and their use

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE788751A (fr) * 1971-09-13 1973-01-02 Teijin Ltd Membranes polymeres permselectives
US5149814A (en) * 1987-09-30 1992-09-22 Pfizer Inc Alkyl 2-benzylidene-4-(2-alkylimidazopyrid-1-yl) benzoylacetate esters as intermediate compounds
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0525129A4 (en) * 1990-04-13 1993-03-24 Smith-Kline Beecham Corporation Substituted benzimidazoles
US6034114A (en) * 1990-12-14 2000-03-07 Smithkline Beecham Plc Medicament
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE4237656A1 (de) * 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
FR2755364B1 (fr) * 1996-11-06 1999-01-22 Eugene Perma Sa Composition pour la deformation permanente des fibres keratiniques, obtention et mise en oeuvre
US6124463A (en) * 1998-07-02 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists
DE60025604T2 (de) * 1999-06-22 2006-07-27 Neurosearch A/S Benzimidazol-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE10060292A1 (de) * 2000-12-05 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung substituierter Benzimidazole zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, welche durch Inhibierung des Na+/H+-Austauschers beeinflusst werden können und sie enthaltendes Medikament

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0649037A (ja) * 1992-03-26 1994-02-22 Neurosearch As イミダゾール化合物、その製造方法及びその使用方法
EP0616807A1 (en) * 1993-03-24 1994-09-28 Neurosearch A/S Benzimidazole useful in the treatment of central nervous system disorders
US5554630A (en) * 1993-03-24 1996-09-10 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds
US5554632A (en) * 1993-03-24 1996-09-10 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds
WO1996033192A1 (en) * 1995-04-21 1996-10-24 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds and their use as modulators of the gabaa receptor complex
WO1996033191A1 (en) * 1995-04-21 1996-10-24 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds and their use as modulators of the gabaa receptor complex
WO1996033194A1 (en) * 1995-04-21 1996-10-24 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds and their use as modulators of the gaba a receptor complex
WO1998017651A1 (en) * 1996-10-21 1998-04-30 Neurosearch A/S 1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as baga-a receptor modulators
WO1998034923A1 (en) * 1997-02-07 1998-08-13 Merck Sharp & Dohme Limited Phenylbenzimidazole derivatives as ligands for gaba receptors
WO1999019323A1 (en) * 1997-10-10 1999-04-22 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds and their use

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007509108A (ja) * 2003-10-23 2007-04-12 アクゾ ノベル ナムローゼ フェンノートシャップ １，５，７−三置換ベンズイミダゾール誘導体及びｇａｂａａ受容体複合体を調節するためのその使用
JP2007521325A (ja) * 2003-10-28 2007-08-02 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド イオンチャネルのモジュレーターとして有用なベンズイミダゾール
JP2008528517A (ja) * 2005-01-25 2008-07-31 エピックス デラウェア， インコーポレイテッド 置換アリールアミン化合物および５−ｈｔ６調節因子としてのその使用

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