MXPA02000107A - Derivados de benzimidazol novedososy composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos. - Google Patents

Derivados de benzimidazol novedososy composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos.

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Abstract

La presente invencion a derivados de bencimidazol novedosos, composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos, y metodos de tratamiento con los mismos; los compuestos de la invencion son utiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central, que responden a modulacion del complejo receptor de GABAA, y en particular para inducir y mantener anestesia, sedacion y relajamiento muscular, asi como para combatir convulsiones febriles en ninos; los compuestos de la invencion tambien pueden ser usados por veterinarios.

Description

DERIVADOS DE BENZ1MIDAZOL NOVEDOSOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN ESTOS COMPUESTOS CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de benzimidazol novedosos, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y métodos de tratamiento con los mismos. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades del sistema nervioso central, que responden a la modulación del complejo receptor de GABAA, y en particular para inducir y mantener anestesia, sedación y relajación muscular, así como para combatir convulsiones febriles en niños. Los compuestos de la invención también pueden ser usados por veterinarios.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agentes que se unen o interactúan con los sitios moduladores en el complejo receptor de GABAA, tales como por ejemplo el receptor de benzodiazepina, pueden tener un efecto sobre la acción de GABA, es decir un efecto modulador positivo del receptor (agonistas, agonistas parciales), un efecto atenuante sobre la acción de GABA, es decir, modulación negativa del receptor (agonistas inversos, agonistas inversos parciales), o pueden bloquear el efecto de tanto de agonistas como de agonistas inversos (antagonistas o ligandos sin actividad). Los agonistas generalmente producen efectos relajantes musculares, hipnóticos, sedantes, ansiolíticos, y/o anticonvulsivantes, mientras que los agonistas inversos producen efectos pro-convulsivos, antiinebriantes o ansiogénicos. Los compuestos con efectos ansiolíticos, pero con o sin efectos relajantes musculares, hipnóticos y sedantes reducidos, se caracterizan como agonistas parciales. Los agonistas inversos parciales se " consideran útiles como ¡ncrementadores de cognición. Los agonistas completos del receptor de benzodiazepina se consideran útiles como anestésicos. Sin embargo, muchos fármacos pueden actualmente disponibles como anestésicos, y especialmente pre-anestésicos, dan origen a efectos de resaca así como tiempos de vigilia largos, en donde es necesario el monitoreo cuidadoso del paciente. Los anestésicos con vida * media larga también imponen dificultades durante incidentes de sobredosis, . es decir, depresión respiratoria prolongada. Además, algunos fármacos actualmente usados no se pueden usar para anestesiar a niños ya que se han reportado muertes en niños después de uso prolongado de Propofol. Algunos anestésicos son gases que inherentemente poseen un problema de contaminación para el personal médico. Un anestésico bien conocido, Propofol, se administra como una mezcla de aceite de soya, glicerol y fosfátido de huevo purificado, dicha mezcla siendo un nutrimento para el creciemiento bacteriano. Se ha reportado que la administración de propofol contaminado con bacterias ocasiona sepsia y la muerte [Wiklund et al, The New Enqland Journal of Medicine 1997 337 (16) 1132-1141]. Además, los compuestos con una vida media in vivo larga darán problemas de acumulación durante y después del tratamiento prolongado, por ejemplo cuando se administran a pacientes restringidos a un respirador. Las vidas medias cortas en donde los compuestos son metabolizados para inactivar metabolitos permiten una correlación de dosis y duración de efecto farmacológico predecibles. De manera ideal, el efecto anestésico se debe observar poco después de una inyección de bolo o infusión del compuesto. Un inicio rápido de acción reduce al mínimo el período de ansiedad y angustia experimentadas por los pacientes que son sometidos a cirugías. Los pacientes que padecen ataques epilépticos severos y continuos actualmente tratados con grandes cantidades de sedantes, por ejemplo, benzodiazepinas, se beneficiarán de los compuestos de acción más corta sin efecto de resaca ni sedación de larga duración. Como la vía preferida de inyección o infusión intravenosa, los compuestos anestésicos deben ser preferiblemente solubles en agua. El documento EP 616807 describe compuestos de benzimidazol para usarse como ligandos de receptor de benzodiazepina.
Los documentos WO 96/33194, WO 96/33191 y WO 96/33192 describen compuestos de benzimidazol que tienen afinidad para el complejo receptor GABA. El documento WO 98/34923 describe derivados de fenilbenzimidazol como ligandos para el complejo receptor GABA. WO 98/17651 describe compuestos de benzimidazol para usarse como, por ejemplo, anestésicos. Sin embargo, los compuestos descritos en la presente son superiores a los compuestos previamente descritos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la invención es proveer compuestos novedosos útiles como anestésicos y/o pre-anestésicos, sedantes, relajantes musculares, y para el tratamiento de convulsiones febriles en niños, estado epiléptico, para usarse en pacientes restringidos a un respirador así como para usos veterinarios. En un primer aspecto, la invención provee un derivado de benzimidazol representado por la fórmula general I, (i) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, R' representa un grupo de la fórmula -(alc)q-R1, en donde (ale) representa alquilo, alquenilo o alquinilo, q es 0 ó 1 , R1 representa un grupo de la fórmula -CO2R2, en donde R2 representa hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, tioalcoxialquilo, alquilo-"heterociclo", o -alquilo-NR3R4 , " en donde "Heterociclo" representa un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, y un grupo de la fórmula -(alquilo)p-CN, -(alquilo)p-arilo, -(alquilo)p-"heterociclo", - " (alquilo)p-CO2-"heterociclo" o -(alquilo-CO2)s-(alquilo)t-COR5, en cuyas formulas p, s y t independientemente uno del otro es 0 ó 1 , "Heterociclo" representa un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, R5 representa hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, tioalcoxialcoxi, o un grupo de la fórmula -NR6R7 o -O-alquilo-NR6R7, en cuyas fórmulas R6 y R7 independientemente uno del otro representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o un grupo heterocíclixo mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcíonalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un " grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíciico puede ser sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo; y R3 y R4 independientemente uno del otro representan hidrógeno, alquilo o ciloalquilo, o R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un '. grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo; y R1 representa un grupo de la fórmula en donde X representa N o CH, R 2 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxialquilo, y R13 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi o hidroxialquilo; R1 representa un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, y un grupo de la fórmula -(alqu¡lo)p-ar¡lo, -• (alquilo)p-"heterociclo", -(alquilo)p-CN o -(alquilo-CO2)s-(alqu¡lo)t-COR5, en cuyas formulas p, s y t independientemente uno del otro es 0 ó 1 , "Heterociclo" representa un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, * alquilo, hidroxi, oxo, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, R5 representa hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, tioalcoxialcoxi, o un grupo de la fórmula -NR6R7 o -O-alquilo-NR6R7, en cuyas fórmulas R6 y R7 independientemente uno del otro representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo; y R" representa -(alquilo)0-"heterociclo" o -(alquilo)0-CO2-(alquilo)u-"heterociclo, en donde o y u independientemente uno del otro es O ó 1 , y "Heterociclo" representa un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, y un grupo de la fórmula -(alquilo)p-CN, -(alquilo)p-arilo, -(alquilo)p-aralquilo, -(alquilo)p-O-arilo, -(alquilo)p-O-aralquilo, -(alquilo)p-C?2-arilo, -(alquilo)p-C?2-aralquilo, -(alquilo)p-"heterociclo", -(alquilo)p-CO2-"heterociclo" o -(alquilo-CO2)s-(alquilo)t-COR5, en cuyas formulas p, s y t independientemente uno del otro es 0 ó 1 , "Heterociclo" representa un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, R5 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, tioalcoxialquilo, tioalcoxialcoxi, o un grupo de la fórmula -NR6R7 o -O-alquilo-NR6R7, en cuyas fórmulas R6 y R7 independientemente uno del otro representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, o Rß y R7 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo; o R" representa -(alquilo)m-CO2R8, en donde m es 0 ó 1 , y R8 representa hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, tioalcoxialquilo, o un grupo de la fórmula -(alquilo)p-NR9R10, en donde p es 0 ó 1 , y R9 y R10 independientemente uno del otro representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, o R9 y R10 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo. En su segundo aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de benzimidazol de acuerdo con la invención, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En su tercer aspecto, la invención provee el uso de un derivado de benzimidazol de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o alivio de un a enfermedad o trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo un humano, dicha enfermedad, trastorno o condición responde a modulación del complejo de receptor de GABA. En su cuarto aspecto, la invención provee un método para tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un cuerpo animal vivo, incluyendo un humano, dicho trastorno, enfermedad o condición responde a modulación de un complejo de receptor de GABA, dicho método comprende administrar a dicho cuerpo animal vivo que necesita del mismo, una cantidad terpéuticamente efectiva de un derivado de benzimidazol de acuerdo con la invención. Otros objetos de la invención serán evidentes para el experto en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y los ejemplos de trabajo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Derivados de bencimidazol En su primer aspecto la invención provee derivados de benzimidazol novedosos. Los derivados de benzimidazol de la invención están representados por la fórmula general I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, R' representa un grupo de la fórmula -(alc)q-R1, en donde (ale) representa alquilo, alquenilo o alquinilo, q es 0 ó 1 R1 representa un grupo de la fórmula -C02R2, en donde R2 representa hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, tioalcoxialquilo, alquilo-'heterociclo", o -alquilo-NR3R4, en donde "Heterociclo" representa un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, y un grupo de la fórmula -(alquilo)p-CN, -(alquilo)p-arilo, -(alquilo)p-"heterociclo", -(alquilo)p-CO2-"heterociclo" o -(alquilo-CO2)s-(alquilo)rCOR5, en cuyas formulas p, s y t independientemente uno del otro es 0 ó 1 , "Heterociclo" representa un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, R5 representa hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, tioalcoxialcoxi, o un grupo de la fórmula -NR6R7 o -O-alquilo-NR6R7, en cuyas fórmulas R6 y R7 independientemente uno del otro representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico puede ser sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, * carboxilo y acilo; y R3 y R4 independientemente uno del otro representan hidrógeno, alquilo o ciloalquilo, o R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados " del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, . alcoxialquilo, carboxilo y acilo; o R1 representa un grupo de la fórmula en donde X representa N o CH, R12 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxialquilo, y R representa hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi o hidroxialquilo; R1 representa un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, y un grupo de la fórmula — (alquilo)p-arilo, - (alquilo)p-"heterociclo", -(alquilo)p-CN o -(alquilo-CO2)s-(alquilo)rCOR5, en cuyas formulas p, s y t independientemente uno del otro es 0 ó 1 , * "Heterociclo" representa un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, R5 representa hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, tioalcoxialcoxi, o un grupo de la fórmula -NR6R7 o -O-alquiio-NR6R7, * en cuyas fórmulas R6 y R7 independientemente uno del otro representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo; y R" representa -(alquilo)0-"heterociclo" o -(alqu¡lo)0-CO2-(alquilo)u-"heterociclo, en donde o y u independientemente uno del otro es 0 ó 1 , y "Heterociclo" representa un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, y un grupo de la fórmula -(alquilo)p-CN, -(alquilo)p-arilo, -(alquilo)p-aralquilo, -(alquilo)p-O-ar¡lo, -(alquilo)p-O-aralquilo, -(alquilo)p-CO2-arilo, -(alquilo)p-CO2-aralquilo, -(alquilo)p-"heterociclo", -(alquilo)p-CO2-"heterociclo" o -(alquilo-CO2)s-(alquilo)t-COR5, en cuyas formulas p, s y t independientemente uno del otro es 0 ó 1 , "Heterociclo" representa un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíciico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, R5 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, tioalcoxialquilo, tioalcoxialcoxi, o un grupo de la fórmula -NR6R7 o -O-alquilo-NR6R7, en cuyas fórmulas R6 y R7 independientemente uno del otro representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o un grupo heterocícllco mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo; o R" representa -(alquilo)m-CO2R8, en donde m es 0 ó 1 , y R8 representa hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, tioalcoxialquilo, o un grupo de la fórmula -(alquilo)p-NR9R10, en donde p es 0 ó 1 , y R9 y R10 independientemente uno del otro representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, o R9 y R10 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo. En una modalidad preferida el derivado de benzimidazol de la * invención está representado por la fórmula I, en donde R" representa 2-(4-acetilpiperazin-1-il)-etoxi-carbonilo; piridin-2-il-metoxi-carbonilo; 1-metiI-2-pirrolidil-metoxi-carbonilo; o 3,5-dimetil-1-piperazinil-etoxi-carbonilo. En una modalidad más preferida, el derivado de benzimidazol es - 3-(5-(3-furanil)-1-benzimidazolil)-benzoato de 2-(1-acetll-4-piperazjnil)-etilo; 3- (5-(3-furanil)-1-benzimidazolil)-benzoato de 1-metil-2-pirrolidilmetilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad preferida el derivado de benzimidazol de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde R1 representa un grupo de la fórmula -CO2R2, en donde R2 representa alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, tioalcoxialquilo, alquilo-N(alquilo)2; o R1 representa un grupo de la fórmula en donde R12 representa alquilo, y R13 representa hidroxi o alcoxi; o R representa un grupo furanilo, un grupo pirazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo oxadiazolilo. En una modalidad más preferida R representa un grupo de la fórmula -COOH, -CO2-CH3, -CO2- C2H5, -CO2-CH2CH(OH), -CO2(CH2)2OCH3, -CO2(CH2)2SCH3, C02(CH2)2SC2H5, o -CO2(CH2)2N(CH3)2; o R1 representa un grupo de la fórmula en donde R12 representa metilo o etilo, y R13 representa hidroxi, metoxi o etoxi; o R1 representa un grupo 2- ó 3-furanilo. En una modalidad más preferida, el derivado de benzimidazol es oxima de 2-(3,5-acetilbenzimidazol-1-il)-benzoato de 2-(3,5-dimetil-1- piperazinil)-etilo; o oxima de 3-(5-acetilbenzimidazol-1-il)-benzoato de 2-(2- piridil)-metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad preferida, el derivado de benzimidazol de la invención está representado por la fórmula I, en donde R" representa un grupo de la fórmula -(alquilo)0-"heterociclo", en donde o es 0 ó 1 , y "Heterociclo" representa un grupo furanilo, un grupo 2H-furanilo, un grupo 4H-furanilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo 2H-pirrolilo (pirrolinilo), un grupo 4H-pirrolilo (pirrolidinilo), un grupo imidazolilo, un grupo " oxazolilo, un grupo 2H-oxazolilo (oxazolinilo), un grupo 4H-oxazolilo (oxazolidinilo), un grupo isoxazolilo, un grupo 2H-isoxazolilo (isoxazolinilo), un grupo 4H-isoxazolilo (isoxazolidinilo), un grupo oxadiazolilo, un grupo 2H- oxadiazolilo (oxadiazolinilo), un grupo 4H-oxadiazolilo (oxadiazolidinilo), un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo piridinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazino, un grupo homopiperazino o un grupo * tetrazolilo, cuyos grupos heterocíclicos pueden ser sustituidos una o más „ veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, oxo, acilo, alquilo-CO2H, alquilo-CO2-alquilo-(alquilo)p-CO2-arilo, - (alquilo)p-CO2-aralquilo y alquilo-CO2-alquilo-CONR6R7, en donde R6 y R7 independientemente uno de otro representan hidrógeno o alquilo. En una modalidad más preferida, ?eterociclo" representa un pirrolidin-1-ilo; un piperazin-1-ilo; un homopiperazin-1-ilo; un ¡midazol-1-ilo; un piridin-4-ilo; un 4H-piridin-4-ilo, en particular un 1 ,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-ilo; un piperidin-4-ilo; un 2H-isoxazol-3-¡lo, en particular un 4,5-dihidro-isoxazol-3-ilo. En una modalidad preferida, el derivado de benzimidazol de la ¡nvención está representado por la fórmula I, en donde R" es 4-etoxicarbonil-1 -imidazolilo; 4-metoxicarbonil-1 -imidazolilo; 5-((N,N-dietilcarbamoil)-metoxi-carbonil-metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-ilo; 5-((N,N-dimetilcarbamoil)-metoxi-carbonil-metil)-4,5-dih id roisoxazoI-3-ilo; 1-imidazolilmetilo; 4-(1 -metil-5-tetrazolil)-metil-1 -piperazinilo; 1-etil-1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-4-ilo; 4-(2-oxazolidinona-5-il)-met¡l)1 -piperazinilo; 4-(5-metiloxadiazol-3-il)-metil)1 -piperazinilo; 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-metil)1 -piperazinilo; 4-(2-oxo-tetrahidrofuran-3-il)-1 -piperazinilo; 4-(2-cloro-5-tienil)-metil-1 -piperazinil; o (1-metil-2-pirrolidil)-metil-carbonilo. En una modalidad máspreferida, el derivado de benzimidazol de la invención es 1 -(3-(4-metoxicarbonil-1 -imjdazolil)-fenil)-benzimidazol-5- carboxilato de 2-metoxietilo; 2-(3-[3-(5-etoxicarbonil-1-benzimidazolil)-fenil]-4,5- dihidroxiisoxazol-5-il)-acetato de (N,N-dietilcarbamoil)-metil; 1 -(3-(1 -imidazolilmetil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de metilo; 1-(3-(1 -imidazolilmetil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2- (metiltio)-etilo; 1 -(3-(4-(1 -metil-5-tetrazolil)metil-1 -piperazinil)-fenll)-" benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1-(3-(1-etil-1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-fenil)-benzim¡dazol-5- carboxilato de 2-metoxietilo; 1-(3-(4-(2-oxazolidinona-5-il)-metil) 1-piperazinil)-fenil)- benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1-(3-(4-(5-metiloxadiazol-3-il)-metil)1-piperazinil)-fenil)- " benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1 -(3-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)1 -piperazinil)-fenil)- benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1 -(3-(4-(2-oxo-tetrahidrofuran-3-il)-1 -piperazinil)-fenil)- benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1-(3-(4-(2-cloro-5-tienil)-metil-1-piperazinil)-fen¡l)-benzimidazol-5- carboxilato de 2-metoxietilo; 5-(3-furanil)-1 -(3-(4-metoxicarbonil-1 -imidazoli))-fenil)- benzimidazol; o 2-(3-(3-(5-(3-furanil)-1-benzimidazolil)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol- 5-¡l)-acetato de N,N-dietilcarbamoilmetilo; o una sal farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad preferida, el derivado de benzimidazol de la invención está representada por la fórmula I, en donde R" representa un grupo de la fórmula -C?2-(alquilo)0- "heterociclo", en donde o es 0 ó 1 , y " "Heterociclo" representa un grupo pirrolilo, un grupo 2H-pirrolilo (pirrolinilo), un grupo 4H-pirrolilo (pirrolidinilo), un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo 2H-isoxazolilo (isoxazolinilo), un grupo 4H-isoxazolilo (¡soxazolidinilo), un grupo oxadiazolilo, un grupo piridilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazino, un grupo homopiperazino, cuyos grupos heterocíclicos pueden ser sustituidos una o más veces con " sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, acilo, alquilo- . CO2H, alquilo-CO2-alquilo y alquilo-CO2-alquilo- CONR6R7, en donde R6 y R7 independientemente uno de otro representan hidrógeno o alquilo. En una modalidad más preferida, el derivado de benzimidazol de la invención está representado por la fórmula I, en donde en cuya fórmula o es 0 ó 1 , n es 0, 1 ó 2, X representa N o CH, Y representa O, NR11 o CHR11, en donde R11 representa hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo o acilo, o un grupo de la fórmula -(alquilo)p-CN, -(alquilo)p-arilo, -(alquilo)p-O-arilo, -(alquilo)p-O-aralquilo, (alquilo)p"heterociclo", -(alquilo)p-CO2-"heterociclo" o -(alquilo-C?2)s-(alquilo)t-COR5, en donde p, s y t independientemente uno del otro es 0 ó 1 , ?eterociclo" representa un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, R5 representa hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, tioalcoxialcoxi, arilo o aralquilo, o un grupo de la fórmula -NR6R7 o -O-alquilo-NR6R7, en cuyas fórmulas R6 y R7 independientemente uno del otro representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo y acilo, y R14 y R15 independientemente uno del otro representan hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo o acilo; o R" representa un grupo de la fórmula -CO2R8, en donde R8 representa alquilo-NR9R10, en donde R9 y R10 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo pirrolidino o un grupo piperazino, dicho grupo heterocíclico puede ser sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo y acilo. En una modalidad aún más preferida, el derivado de benzimidazol de la ¡nvención está representado por la fórmula I, en donde R" representa: 4-metox¡carbonil-metil-3,5-d¡metil-1 -piperazinilo; 4-etoxicarbonil-metil-3,5-d¡metil-1 -piperazinilo; 4-metil-3,5-dimetil-1 -piperazinilo; 4-etil-3,5-dimetil-1 -piperazinilo; o 3, 5-dimetil-1 -piperazinilo. En una modalidad más preferida, el derivado de benzimidazol de la invención es 1 -(3-(4-etoxicarbonilmetil-3,5-dimetil-1 -piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1 -(3-(4-etoxicarbonilmetil-3,5-dimetil-1 -piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metilo; 1-(3-(4-etil-3,5-dimetil-1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1-(3-(3,5-dimetil-1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; o oxima de 3-(5-acetilbenzimidazol-1-il)-benzoato de 2-(3,5-dimetil-1-piperazinil)-etil; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad preferida, el derivado de benzimidazol de la invención está representado por la fórmula I en donde R" representa un grupo de la fórmula en cuya formula o es 0 ó 1 , n es 0, 1 ó 2, X representa N o CH, y Y representa NR11 o CHR11, en donde R11 representa hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, carboxi, acilo o un grupo de la fórmula -(alquilo)p-CN, -(alquilo)p-arilo, -(alquilo)p-O-ar¡lo, -(alquilo)p-O-aralquilo, -(alquilo)t-COR5 o (alquilo)t-R5, en donde p y t independientemente uno del otro es 0 ó 1 , y R5 representa hidroxi, alcoxi, NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2. En una modalidad preferida, R" representa 4-(metoxi-carbonil)-1 -piperazinilmetilo; 4-(etoxi-carbonil)-1-piperazinilmetilo; 4-(metoxi-carbonil-metil)-1 -piperazinilo; 4-( etoxi-carbonil-metil)-1 -piperazinilo; 4-(metoxi-carbonil-metil)-1 -piperazinilmetilo; 4-(etoxi-carbonil-metil)-1 -piperazinilmetilo; 1 -piperazinilo; 1 -piperazinil-metilo: 4-acetil-1 -piperazinilo; 4-metil-1 -piperazinilo; 4-etil-1 -piperazinilo: 1 -metil-4-piperidinilo; 1-acetil-4-piperid¡n¡lo; 1-metil-4-piperidilo; 1-acetil-4-piperidilo; 4-fer-butox¡carbonilmetil-1 -piperazinilo; 4-isopropoxicarbonilmet¡l-1-piperazin¡lo; 4-carboximetil-1 -piperazinilo; 4-benzil-1 -piperazinilo; 4-cianometil-1 -piperazinilo; 4-benziloxi-etil-1-piperazinilo; 4-etil-1 -homopiperazinilo; 4-(2-hidroxi-etil)-1 -piperazinilo; " 4-carbamoilmetil-1 -piperazinilo; 4-dimetilcarbamoilmetil-1 -piperazinilo; o 4-dietilcarbamoilmetil-1 -piperazinilo. En una modalidad más preferida, el derivado de benzimidazol de la ¡nvención es 1 -(3-(4-(etoxi-carbonil)-1 -piperazinilmetil)-fenil)-benzimidazol-5- " carboxilato de 2-metoxietilo; 1 -(3-(4-( etoxi-carbonil-metil)-1 -piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5- carboxilato de 2-metoxietilo; 1 -(3-(4-carboximetil-1 -piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5- carboxilato de 2-metoxietiIo; 1-(3-(4-metil-1-p¡peraz¡nil)-fenil)-benzimidazol-5-carbox¡lato de 2- metoxietilo; 1-(3-(4-acetil-1-piperazinil)-fenil)-benz¡midazol-5-carboxilato de 2- metoxietilo; 1-(3-(1-metil-4-piperidil)fenil)benzimidazol-5-carboxilato de 2- metoxietil; 1-(3-(1-acetil-4-p¡perid¡l)-fenil)-benzimidazol-5-carbox¡lato de 2- metoxietil; 1 -(3-(4-f-butoxicarbonilmetil-1 -piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5- carboxilato de 2-metoxietilo; 1-(3-(4-/-propoxicarbonilmetil-1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-" carboxilato de 2-metoxietilo; ácido 2-[4-(3-(5-metoxicarbonilbenzimidazol-1-il)-fenii)-1- piperazinilj-acético; 1 -(3-(4-metil-1 -piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2- (metiltio)-etilo; 1 -(3-(1 -carboximetil-4-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5- " carboxilato de 2-(N,N-dimetilamino)-etilo; 1-(3-(4-benzil-1 -piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1-(3-(4-cianometil-1-piperazinil)-fenil)-benzjmidazol-5-carbox¡lato de metilo; 1-(3-(4-cianometil-1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1-(3-(4-benzil-1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de metilo; 1 -(3-(4-benziloxietil-1 -pjperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1-(3-(4-etil-1-homopiperazinil)-fenil)-benz¡midazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1-(3-(4-etil-1-homopiperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato 2-de metilo; 1 -(3-(4-etil-1 -piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1-(3-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-hidroxietilo; 1-(3-(1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de metilo; 1-(3-(1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1 -(3-(4-metil-1 -piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxiIato de 2-hidroxietilo; 1-(3-(4-metoxicarbonilmetil-1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilate de 2-hidroxietilo; 1 -(3-(4-etoxicarbonilmetil-1 -piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-hidroxietilo; 1-(3-(4-dietilcarbamoilmetil-1-piperazinil)-fenil)-benzimidazolo-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1-(3-(4-metoxicarbonilmetil-1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1 -(3-(4-carbamoilmetil-1 -piperazinil)-fenil)-benzim¡dazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1 -(3-(4-carbamoilmetil-1 -piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-hidroxietilo; 1-(3-(4-dietilcarbamoilmetil-1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-hidroxietilo; 1-(3-(4-carboximetil-1-piperazin¡l)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-hidroxietilo; 5-(3-furanil)-1-(3-((4-etoxicarbonil-1-piperazinil)-metil)-fenil)-benzimidazol; 5-(3- furanil)-1 -(3-(1 -(etoxi-carbonil-metil)-4-piperazinil)-fenil)-benzimidazol; 5-(3-furanil)-1 -(3-(4-t-butoxicarbonilmetil-1 -piperazinil)-fenil)-benzimidazol; 5-(3-furanil)-1 -(3-(1 -etoxicarbonilmetil-4-piperazin¡lmetil)-fenil)-benzimidazol; 5-(3-furanil)-1-(3-(1-etoxicarbonilmetil-4-piperidil)-fenil)-benzimidazol; 5-(3-furanil)-1 -(3-(4-etoxicarbon¡lpiperid-1 -ilmetil)-fenil)-benzimidazol; o 5-(3-furanil)-1 -(3-(1 -etoxicarbonil-4-piperazinil)-fenil)- benzimidazol; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Definición de sustituventes En el contexto de esta invención, halógeno representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. En el contexto de esta invención, un grupo alquilo designa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada univalente. La cadena de " hidrocarburo consiste preferiblemente de alrededor de uno a ocho átomos de carbono (alquilo de C-i-ß), muy preferido de uno a seis átomos de carbono (alquilo de C?-6), incluyendo pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, hexilo e isohexilo. En una modalidad preferida, alquilo representa un grupo alquilo de C1-4, incluyendo butilo, isobutilo, butilo secundario y butilo terciario. En una modalidad preferida de esta invención, alquilo representa un grupo ' alquilo de C?-3, que puede ser, en particular, metilo, etilo, propilo o ¡sopropilo. En el contexto de esta ¡nvención, un grupo cicloalquilo designa un grupo alquilo cíclico, preferiblemente conteniendo de alrededor de tres a siete átomos de carbono (cicloalquilo de C3-7), incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. En el contexto de esta invención, un grupo alquenilo designa una cadena de carbono que contiene uno o más dobles enlaces, incluyendo di- ener, tri-enes y poli-enes. En una modalidad preferida, el grupo alquenilo de la ¡nvención comprende de alrededor de dos a seis átomos de carbono (alquenilo C2-6), incluyendo por lo menos un doble enlace. En una modalidad más preferida, el grupo alquenilo de la invención es etenilo; 1 ,2- ó 2,3- propenilo; o 1 ,2-, 2,3-, o 3,4-butenilo. En el contexto de esta invención un grupo alquinilo designa una cadena de carbono que contiene uno o más triples enlaces, incluyendo di- ines, tri-ines y poli-ines En una modalidad preferida, el grupo alquinilo de la invención comprende de alrededor de dos a seis átomos de carbono (alquinilo C2-6), incluyendo por lo menos un triple enlace. En su modalidad más ' preferida, el grupo alquinilo de la invención es etenilo; 1 ,2- ó 2,3-propinilo; o 1 ,2-, 2,3-, o 3,4-butinilo. En el contexto de esta ¡nvención un grupo alcoxialquilo designa un grupo "alquilo-O-alquilo", en donde alquilo es como se definió anteriormente. En el contexto de esta invención un grupo tioalcoxi-alquilo designa un grupo "alquilo-S-alquilo", en donde alquilo es como se definió - anteriormente; En el contexto de esta ¡nvención un grupo alcoxialcoxi designa O-alquilo-O-alquilo", en donde alquilo es como se definió antes. En el contexto de esta invención un grupo tioalcoxi-alcoxi designa O-alquilo-S-alquilo, en donde alquilo es como se definió antes. En el contexto de esta ¡nvención un grupo acilo designa un grupo carboxi (HOOC-), un grupo alquil-carbonilo (alquilo-CO-), o un cicloalquil- carbonilo (cicloalquil-CO-), en donde alquilo y cicloalquilo son como se definió antes. Ejemplos de grupos acilo preferidos de la ¡nvención incluyen carboxi, acetilo y propionilo. En el contexto de esta invención, un grupo arilo designa un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico. Ejemplos de grupos arilo preferidos de la invención ¡ncluye fenilo, naftilo y antracenilo. En el contexto de esta invención un grupo aralquilo designa un grupo arilo mono- o policíclico como se definió antes, en donde el grupo arilo está unido a un grupo alquilo como también se definió anteriormente. * Ejemplos de grupos aralquilo preferidos de la invención incluyen bencilo y fenetilo. En el contexto de esta invención, un "heterociclo" designa un grupo heterocíclico mono- o policíclico, que es un grupo mono- o policíclico, y dicho grupo contiene uno o más heteroátomos en su estructura de anillo. Heteroátomos preferidos incluyen nitrógeno (N), oxígeno (O) y azufre (S). Una o más de las estructuras de anillo pueden, en particular, ser aromáticas (es - decir, un heteroarilo), saturado o parcialmente saturado. Grupos monocíclicos heterocíclicos preferidos de la invención incluyen grupos poli-heterocíclicos de 5 y 6 miembros. Grupos poli-heterocíclicos preferidos de la invención son grupos heterocíclicos bicíclicos. Ejemplos de grupos monocíclicos de 5 miembros heterocíclicos aromáticos de la invención incluyen Furano, en particular 2- ó 3-furanilo; tiofeno, en particular 2- or 3-tienilo; pirrol (azol), en particular 1-, 2- ó 3-pirrolilo; oxazol, en particular oxazol-(2-,4- ó 5-)ilo; tiazol, en particular tiazol-(2-,4-, ó 5-)ilo; imidazol, en particular imidazol-(1-,2-,4- ó 5-)ilo; pirazol, en particular pirazol-(1-,3-,4- ó 5-)ilo; isoxazol, en particular isoxazol-(3-,4- ó 5-)ilo; isotiazol, en particular isotiazol-(3-,4- ó 5-)ilo; 1,2,3-oxadiazol, en particu¡ar 1 ,2,3-oxadiazol-(4- ó 5-)ilo; ' 1 ,2,4-oxadiazol, en particu¡ar 1 ,2,4-oxadiazol-(3- ó 5-)ilo; 1 ,2,5-oxadiazol, en particular 1 ,2,5-oxadiazol-(3- ó 4- )ilo; 1 ,2,3-triazol, en particular 1 ,2,3-triazol-(1-,4- ó 5-)ilo; 1 ,2,4-tiadiazol, en particular 1 ,2,4-tiadiazol-(3- ó 5-)ilo; 1,2,5-tiadiazol, en particular 1 ,2,5-tiadiazol-(3- ó 4- )ilo; y 1 ,3,4-tiadiazol, en particular 1 ,3,4-tiadiazol-(2- ó 5-)ilo. Ejemplos de grupos de 5 miembros monocíclicos heterocíclicos - parcialmente saturados o saturados preferidos de la invención incluyen 1,3-dioxolan, en particular 1 ,3-dioxolan-(2- ó 4-)ilo; imidazolidina, en particular imidazolidin-(1-,2-,3-,4- ó 5-)ilo; 2-imidazolin,a en particular 2-imidazolin-(1-,2-,4- ó 5-)ilo; 3-imidazolina, en particular 3-imidazolin-(1-,2-,4- ó 5-)ilo; 4-imidazolina, en particular 4-imidazolin-(1-,2-,4- ó 5-)ilo; 2H-oxazol (oxazolina), en particular 2H-oxazol-(2-,4- ó 5-)ilo; 4H-oxazol (oxazolidina), en particular 4H-oxazol-(2-,4- ó 5-)ilo; 1,2,3-oxadiazolina, en particular 1 ,2,3-oxadiazol-(4- ó 5-)ilo; 1 ,2,4-oxadiazolina, en partjcular 1 ,2,4-oxadiazol-(3- ó 5-)ilo; 1,2,5-oxadiazolin, en particular 1 ,2,5-oxadiazol-(3- ó 4-)ilo; 1 ,2,3-oxadiazolidina, en particular 1 ,2,3-oxadiazol-(4- ó 5-)ilo; 1 ,2,4-oxadiazolidina, en particular 1 ,2,4-oxadiazol-(3- ó 5-)¡lo; 1 ,2,5-oxadiazolidina, en particular 1 ,2,5-oxadiazol-(3- ó 4-)ilo; 2H-pirrol (pirrolina), en particular 2H-pirrol-(1-,2- ó 3-)¡lo; 4H-pirrol (pirrolidina), en particular 4H-pirrol-(1-,2- ó 3-)ilo; pirazolidina, en particular pirazolidin-(1 -,2-,3-,4- ó 5-)¡lo; 2-pirazolina, en particular 2-pirazolin-(1.,3-,4- ó 5-)ilo; y 3-pirazolina, en particular 3-pirazolin-(1-,3-,4- ó 5-)ilo. Ejemplos de grupo monocíclicos de 6 miembros heterocíclicos aromáticos de la invención incluyen piridina, en particular piridin-(2-,3- ó 4-)ilo; piridazina, en particular piridaz¡n-(3- ó 4-)ilo; pirimidina, en particular pirimidin-(2.,4- ó 5-)¡lo; pirazina, en particular pirazin-(2-,3-,5- ó 6-)ilo; 1,3,5-triazina, en particular 1 ,3,5-triazin-(2-,4- ó 6-)ilo; y fosfinina, en particular fosfinin-(2.,3- ó 4-)¡lo. Ejemplos de grupos de 6 miembros monocíclicos heterocíclicos parcialmente saturados o saturados preferidos de la invención incluyen 1 ,4-dioxolan, en particular 1 ,4-dioxolan-(2, ó 3-)ilo; 1 ,4-ditian, en particular 1 ,4-ditian-(2- ó 3-)ilo; morfolina, en particular morfolin-(2.,3- ó 4-)ilo; 1 ,4-oxazina, en particular 1 ,4-oxazjn-(2-)ilo; oxadiazina, en particular oxadiazin-(2-,3- ó 5-)ilo; piperidina, en particular piperidin-(1-,2-,3- ó 4-)ilo; piperazina, en particular piperazin-(1-,2-,3- ó 4-)¡lo; 2H-pirano, en particular 2H-piran-(2-,3- ó 4-)ilo; 4H-pirano, en particular 4H-piran-(2-,3- ó 4-)ilo; tiomorfolina, en particular tiomorfolin-(2-,3- ó 4-)ilo; y 1 ,3,5-tritiano, en particular 1 ,3,5-tritian-(2-)ilo. Ejemplos de grupo de 7 miembros monocíclicos heterocíclicos parcialmente saturados o saturados preferidos de la invención incluyen homopiperidina, en particular homopiperidin-(1-,2-,3- ó 4-)ilo; y homopiperazina, en particu¡ar homopiperazin-(1-,2-,3- ó 4-)ilo. Ejemplos de grupos bicíclicos heterocíclicos aromáticos preferidos de la invención incluyen indolizina, en particular indolizin-(1-,2-,3-,5-,6-,7- ó 8)ilo; indol, en particular indol-(1-,2-,3-,4-,5-,6- ó.7)ilo; isoindol, en particular isoindol-(1-,2-,3-,4-,5-,6- ó 7-)ilo; benzo[b]furano (benzofurano), en particular benzo[b]furan-(2-,3- ,4-,5-,6- ó 7-)ilo; 5 benzo[c]f urano (isobenzofurano), en particular benzolcjfuran-(1-,3-,4-,5-,6- ó 7-)ilo; benzo[b]tiofeno (benzotiofeno), en particular benzo[b]tiofen-(2-, 3-,4-,5-,6- ó 7-)¡lo; benzo[c]tiofeno (isobenzotiofeno), en particular benzo[c]tiofen-(1-,3-,4-,5-,6- ó 7-)¡lo; benzimidazol, en particular benzimidazol-(1-,2-,4-,5-,6- ó 7-)¡lo; benztiazol, en particular benztiazol-(2-,4-,5-,6- ó 7-)ilo; purina, en particular purin-(2-,6- ó 8-)ilo; quinolina, en particular quinolin-(2-,3-,4-,5-,6-, 7- ó 8-)ilo; isoquinolina, en particular isoquinolin-(1-,3-,4-,5-,6-,7- ó 8-)ilo; cinnolina, en particular cinnolin-(3-,4-,5-,6-,7- ó 8-)¡lo; ftlazina, en particular ftlazin-(1-,4-,5-,6-,7- ó 8-)iIo; quinazolina, en particular quinazolin-(2-,4-,5-,6-,7- ó 8-)ilo; quinoxalina, en particular quinoxalin-(2-,3-,5-,6-,7- ó 8-)¡lo; 1 ,8-naftiridina, en particular 1 ,8-naftiridin-(2-,3-,4-,5-,6- ó 7-)ilo; y pteridina, en particular pteridin-(2-,4-,6- ó 7-)ilo. Ejemplos de grupos tricíclicos heterocíclicos aromáticos preferridos de la ¡nvención incluyen carbazol, en particular carbazol-(1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- ó 9-)ilo; acridina, en particular acridin-(1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- ó 9-)ilo; fenazina, en particular fenazin-(1-,2-,3-,4-,6-, 7-,8- ó 9-)ilo; fenotiazina, en particular fenotiazin-(1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-,9- ó 10-)ilo; y fenoxazina, en particular fenoxazin-(1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-,9- ó 10- )¡lo. Ejemplos de grupo bicíclicos heterocíclicos parcialmente saturados o saturados de la invención incluyen indolina, en particular indolin-(1-,2-,3-,4-,5-,6- ó 7-)ilo; 3H-indol, en particular 3H-indol-(2-,3-,4-,5-,6- ó 7-)ilo; 1H-indazol, en particular 1 H-indazol-(3-,4-,5-,6- ó 7-)¡lo; 4H-quinolizina, en particular 4H-quinolizin-(1-,2-,3-,4-6-,7-,8- ó 9-)i ; quinuclidina, en particular quinucl¡din-(2-,3-,4-,5-,6-,7- ó 8-)ilo; isoquinuclidina, en particular isoquinuclidin-(1-,2-,3-,4-,5-,6-,7- ó 8-)ilo; tropano, en particular tropan-(1-,2-,3-,4-,5-,6-,7- ó 8-)ilo; y nortropano, en particular nortropan-(1-,2-,3-,4-,5-,6- ó 7-)ilo.
Sales farmacéuticamente aceptables El compuesto químico de la invención se puede proveer en cualquier forma adecuada para la administración pretendida. Formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables y formas de pre o profármaco del compuesto químico de la invención. Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, sales de adición de ácido no tóxico inorgánico y orgánico, tal como el clorhidrato derivado de ácido clorhídrico, el bromhidrato derivado de ácido bromhídrico, el nitrato derivado de ácido nítrico, el perclorato derivado de ácido perclórico, el fosfato derivado de ácido fosfórico, el sulfato derivado de ácido sulfúrico, el formiato derivado de ácido fórmico, el acetato derivado de ácido acético, el aconato derivado de ácido aconítrico, el ascorbato derivado de ácido ascórbico, el bencensulfonato derivado de ácido bencensulfónico, el benzoato derivado de ácido benzoico, el cinamato derivado de ácido cinámico, el citrato derivado de ácido cítrico, el embónate derivado de ácido embónico, el enantato derivado de ácido enántico, el ' fumarato derivado de ácido fumárico, el glutamato derivado de ácido glutámico, el glicolato derivado de ácido glicólico, el lactato derivado de ácido láctico, el maleato derivado de ácido maleico, el malonato derivado de ácidomalónico, el mandelato derivado de ácido mandélico, el metansulfonato derivado de ácido metansulfónico, naftalen-2-sulfonato derivado de ácido naftalen-2-sulfónico, el ftalato derivado de ácido ftálico, el salicilato derivado de ácido salicílico, el sórbate derivado de ácido sórbico, el estearato derivado • de ácido esteárico, el succinato derivado de ácido succínico, el tartrato derivado de ácido tartárico, el toluen-p-sulfonato derivado de ácido p- toluensulfónico y similares. Dichas sales se pueden formar por procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. Otros ácidos tales como ácido oxálico, que puede no ser considerado farmacéuticamente aceptable, puede ser útil en la preparación de sales útiles como intermediarios en la obtención de un compuesto químico de la invención y su sal acida de adición farmacéuticamente aceptable. Sales de metal de un compuesto químico de la invención incluyen sales de metal alcalino, tal como la sal de sodio de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo carboxi. En el contexto de esta invención, las "sales de onio" de compuestos que contienen N también se contemplan como sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales de onio" preferidas incluyen las sales de alquil-onio, las sales de cicloalquil-onio y las sales de cicloalquilalquil-" onio. El compuesto químico de la invención se puede proveer en formas disolubles o indisolubles junto con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas disolubles también pueden incluir formas hidratadas tales como el monohidrato, el hidrato, el dihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato y similares. En general, las formas disolubles se consideran equivalentes a las formas indisolubles para los - propósitos de esta invención.
Isómeros esféricos Los compuestos racémicos de la presente invención pueden existir en formas (+) y (-) así como en formas racémicas. Los racematos de estos isómeros y los isómeros individuales mismos están dentro del alcance de la presente invención.
Las formas racémicas se pueden resolver en las antípodas ópticas por métodos y técnicas bien conocidas. Una forma de separar las sales diastereoméricas es mediante el uso de un ácido ópticamente activo, y leberando el compuesto de amina ópticamente activo mediante tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en las antípodas ópticas se basa en cromatografía sobre una matriz ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente ¡nvención pueden entonces resolverse en sus antípodas ópticas, por ejemplo, por cristalización fraccionada de sales d- o I- (tartratos, mandelatos o alcanforsulfonato). Los compuestos químicos de la presente invención también se pueden resolver mediante la formación de amidas diastereoméricas por reacción de los compuestos químicos de la presente ¡nvención con un ácido carboxílico ópticamente activo tal como aquél derivado de (+) o (-) fenilalanina, (+) o (-) fenilglicina, (+) o (-) ácido alcanfánico o por la formación de carbamatos diastereoméricos mediante reacción del compuesto químico de la presente invención con un cloroformiato ópticamente activo o similar. Métodos adicionales para resolver los isómeros ópticos se conocen en la técnica. Dichos métodos incluyen aquellos descritos por jaques J, Collet A, & Wilen S en Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and sons, New York (1981 ). Los compuestos ópticamente activos también se pueden preparar a partir de materiales de partida ópticamente activos.
Además, algunos de los compuestos químicos de la invención pueden existir en dos formas, forma cis y forma trans (forma Z y E), dependiendo de la disposición de los sustituyentes alrededor del doble enlace -C=C_ Un compuesto químico de la presente invención puede ser, por lo tanto, la forma cis o la forma trans (forma Z y E), o puede ser una mezcla de las mismas.
Métodos de preparación Los derivados de bencimidazol de la ¡nvención se pueden preparar por métodos convencionales para síntesis química, por ejemplo, aquellos descritos en los ejemplos de trabajo. Los materiales de partida para los procedimientos descritos en la presente solicitud son conocidos o se pueden preparar fácilmente por métodos convencionales a partir de compuestos químicos comercialmente disponibles. También un compuesto de la invención se puede convertir a otro compuesto de la invención usando métodos convencionales. Los productos extremos de las reacciones que aquí se describen se pueden aislar mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc. 4 Composiciones farmacéuticas En otro aspecto, la invención provee composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de bencimidazol de la invención. Aunque un compuesto de la invención para usarse en terapia se puede administrar en forma del compuesto químico de partida, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos, reguladores de pH, diluyentes y/u * otros auxiliares farmacéuticos acostumbrados. En una modalidad preferida, la invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto químico de la invención, o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El vehículo(s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañino para el receptor del mismo. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser aquellas adecuadas para administración oral, rectal, bronquial, nasal, tópica (incluyendo bucal o sublingual), transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo inyección o infusión cutánea, subcutánea, intramuscular, ¡ntraperitonea, intravenosa, intraarterial, intracerebral, intraocular), o aquellas en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación, incluyendo polvos y administración de aerosol líquido, o por sistemas de liberación sostenida.
Ejemplos adecuados de sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el compuesto de la ¡nvención, dichas matrices pueden estar en forma de artículos configurados, por ejemplo, películas o microcápsulas. El compuesto químico de la invención, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, se puede colocar en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mismas. Dichas formas incluyen sólidos, en particular formas de tabletas, cápsulas, polvo y comprimidos, y líquidos, en particular soluciones acuosas o no acuosas, * suspensiones, emulsiones, elíxires y cápsulas rellenas con el mismo, todos para uso oral, supositorios para administración rectal, y soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Dichas composiciones farmacéuticas y formas de dosis unitarias pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosis unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva del ingrediente activo en proporción con el intervalo de dosis * diaria pretendida que se va a emplear. El compuesto químico de la presente invención se puede administrar en una amplia variedad de formas de dosis oral y parenteral. Será obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosis pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto químico de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto químico de la invención.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de un compuesto de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, cachets, supositorios y granulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también actúan como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes de tabletas, o un material encapsulante. En los polvos, el vehículo es un polvo finamente dividido que * está en mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y compactado en forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen de cinco o diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, • lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de punto de fusión bajo, manteca de cacao, y similares. Con el término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como vehículo proveyendo una cápsula en la cual el componente activo, con o sin vehículos, sea rodeado por un vehículo, que a su vez esté en asociación con el mismo. De manera similar, se incluyen cachets y triciscos. Se pueden usar tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, cachets y trociscos como formas sólidas adecuadas para administración oral. Para preparar supositorios, una cera de punto de fusión bajo, tal como una mezcla de glicérido de ácido graso o manteca de cacao, se funde primero y el componente activo se dispersa en forma homogénea en la misma, con agitación. La mezcla homogénea fundida se vacía después en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y por consiguiente solidificar. Las composiciones adecuadas para administración vaginal pueden estar presentes como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aspersiones que contienen, además del ingrediente activo, dichos vehículos como se sabe en la técnica que son apropiados. Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol. Por ejemplo, preparaciones líquidas de inyección parenteral se pueden formular como soluciones en solución acuosa de polietilenglicol. El compuesto químico de conformidad con la presente ¡nvención se puede formular para administración parenteral (por ejemplo, como inyección de bolo o infusión continua) y se puede presentar en forma de dosis unitaria en ampolletas, jeringas previamente llenadas, infusión de volumen pequeño o en contenedores de dosis múltiples con un conservador añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización a partir de solución, para reconstituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de usarse. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, saborizantes, estabilizadores y espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden hacer dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de suspensión conocidos. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que sean convertidas, poco antes de usarse, a preparaciones en forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, reguladores de pH, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. Para administración tópica a la epidermis, el compuesto de la invención se puede formular como pomadas, cremas o lociones, o como un parche ttransdérmico. Las pomadas y cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones se pueden formular con una basa acuosa u oleosa y en general contendrán uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizadores, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las composiciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen trociscos que contienen el agente activo en una base con sabor, generalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que contienen el agente activo en un vehículo líquido adecuado. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o aspersión. Las composiciones se pueden proveer en una forma de dosis individual o de dosis múltiples. En el último caso de un gotero o pipeta, esto se puede lograr por el paciente administrando un volumen predeterminado apropiado de la solución o suspensión. En el caso de la aspersión, esta se puede lograr por ejemplo por medio de una bomba de aspersión con atomizador dosificador. La administración al tracto repiratorio se puede lograr por medio de una formulación de aerosol en la cual el ingrediente activo se provee en un paquete presurizado con un propelente adecuado tal como clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano odiclorotetrafluorometano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener en forma conveniente un agente tensioactivo tal como lecitina. La dosis de fármaco se puede controlar proveyendo una válvula dosificadora. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden proveer en forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). De manera conveniente, el vehículo de polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición de polvo puede estar presente en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o paquetes de burbujas de los cuales el polvo se puede administrar por medio de un inhalador. En composiciones diseñadas para administrarse al tracto respiratorio, incluyendo composiciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de 5 mieras o menos. Dicho tamaño de partícula se puede obtener por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por miconización. Cuando se desee, se pueden emplear composiciones adaptadas para dar liberación sostenida del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas son preferiblemente en forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empacada, el empaque conteniendo cantidades discretas de preparación, tales como tabletas, cápsulas, cachets o trociscos mismos empacados, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma empacada. Las tabletas o cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa e infusión continua son composiciones preferidas. Detalles o técnicas adicionales para la formulación y administración se pueden encontrar en la última edición de Reminqton's Pharmaceutical Sciences (Maack Publiching Co., Easton, PA). Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a aquella cantidad de ingrediente activo que mitiga los síntomas o condición. La eficacia terapéutica y toxicidad, por ejemplo, ED50 y LD50> se pueden determinar mediante procedimientos farmacológicos estándares en cultivos de células o animales experimentales. La relación de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y se puede expresar mediante la relación LD50/ED50. Se prefieren composiciones farmacéuticas que presentan índices terapéuticos grandes. La dosis administrada debe ser desde luego cuidadosamente ajustada a la edad, peso y condición del individuo que se está tratando, así como la vía de administración, forma y régimen de dosis, y el resultado deseado, y la dosis exacta desde luego debe ser determinada por el médico. La dosis real depende de la naturaleza y severidad de la enfermedad que se está tratando y la vía de administración, y está dentro de la discreción del médico, y puede variarse por titulación de la dosis a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, está actualmente contemplado que las composiciones farmacéuticas que contienen de alrededor de 0.1 a aproximadamente 500 mg de ingrediente activo por dosis individual, preferiblemente de alrededor de 1 a aproximadamente 100 mg, muy preferiblemente de alrededor de 1 a aproximadamente 10 mg, son adecuadas para tratamientos terapéuticos. Los ingredientes activos se pueden administrar en una o varias dosis por día. En ciertos casos, un resultado satisfactorio se puede obtener a una dosis tan baja como 0.1 µg/kg por vía intravenosa y 1 µg/kg por vía oral. Se considera actualmente que e límite superior de intervalo de dosis es de alrededor de 10 µg/kg por vía intravenosa y de 100 µg/kg por vía oral. Los intervalos preferidos son de alrededor de 0,1 µg/kg a aproximadamente 10 µg/kg por vía intravenosa, y de alrededor de 1 µg/kg a aproximadamente 100 µg/kg por vía oral. Como la forma de administración preferida es intravenosa y por infusión, los intervalos de dosis son de 0.01 µg/kg/hr a aproximadamente 10 µg/kg/hr.
Actividad biológica Un objeto de la presente invención es proveer compuestos capaces de modular el complejo receptor de GABAA, dicho objeto siendo cumplido al proveer los derivados de bencimidazol novedosos de la fórmula I.
Los derivados de bencimidazol de la ¡nvención son particularmente útiles como anestésicos y/o preanestésicos, para inducir y mantener anestesia, como sedantes, como relajantes musculares y para combatir convulsiones febriles en niños, estado epiléptico, para usarse en pacientes restringidos a un respirador. Los derivados de bencimidazol de la invención muestran una corta duración de acción, son solubles en agua a dosis pertinentes terapéuticas, y están particularmente bien adaptadas para administración intravenosa. ' Los compuestos de la invención también pueden ser usados por veterinarios. Como lo demuestran los ejemplos de trabajo, los derivados de bencimidazol de la invención muestran afinidad alta a moderada para el receptor de benzodiazepina como se mide por desplazamiento a 3H- flunitrazepam tanto in vitro como in vivo. Los compuestos más preferidos son " agonistas completos, es decir, ejercen un efecto máximo elevado en la prueba . de ataque apopléjico. Los compuestos preferidos son agonistas completos sobre el complejo receptor de GABAA, por ejemplo, como se mide por la actividad anticonvulsivante en al prueba de PTZ descrita en el ejemplo 14, y da origen a un incremento de 2 a 5 veces de la dosis de PTZ tolerada. Los compuestos más preferidos son aquellos que incrementan más la dosis tolerada.
Los derivados de bencimidazol de la invención muestran vidas medias de menos de 30 minutos, lo que permite una duración de acción corta, Las vidas medias preferidas están en el intervalo de alrededor de 30 segundos a aproximadamente 20 minutos. Las vidas medias más preferidas están en el intervalo de alrededor de 2 a aproximadamente 5 minutos. Los compuestos preferidos inducen un inicio rápido de anestesia, es decir, en menos de 1-2 minutos. Más preferido es un inicio de anestesia en menos de 1 minuto. El despertar de la anestesia después de una inyección de bolo (vía intravenosa) o después de la atenuación de una infusión, debe ocurrir dentro de un período corto, es decir de alrededor de 5 a aproximadamente 30 minutos, preferiblemente de alrededor de 5 a aproximadamente 10 minutos, tiempo después del cual el paciente debe normalizarse rápidamente, es decir, en menos de 40 minutos, preferiblemente en menos de 20 minutos, como se mide desde el momento de despertar. Los compuestos de esta invención se pueden usar junto con compuestos analgésicos tales como Remifentanile, Fentanyl u otros opioides.
Métodos de terapia En otro aspecto, la ¡nvención provee un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición del cuerpo de un animal vivo, incluyendo un ser humano, dicha enfermedad, trastorno o condición respondiendo a la modulación del complejo receptor de GABA, y dicho método consistiendo en administrar al cuerpo de dicho animal vivo, incluyendo un ser humano, que necesita el mismo, una cantidad efectiva de derivado de bencimidazol de la invención. En una modalidad más preferida, la invención provee un método para la inducción o mantenimiento de anestesia o preanestesia, relajamiento muscular o sedación, o para el tratamiento, prevención o alivio de espasmos dispersos o estado epiléptico, En la actualidad se contempla que las velocidades de infusión adecuadas están en el intervalo de alrededor de 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg/hr, muy preferido de alrededor de 0.1 a aproximadamente 15 mg/kg/hr, dependiendo del modo exacto de administración, la forma en que se administra, la indicación hacia la cual está dirigida la administración, el sujeto implicado y el peso corporal del sujeto implicado, y la preferencia y experiencia del médico o veterinario que atiende al sujeto.
EJEMPLOS La ¡nvención se ¡lustra además con referencia a los siguientes ejemplos que no se pretende que sean de ninguna manera, limitantes del alcance de la invención como se reivindica.
EJEMPLO 1 Los benzimidazoles del cuadro 1 se prepararon todos de conformidad con el esquema anterior como se ejemplifica por el compuesto 1a siguiente.
CUADRO 1 a el rendimiento total de los tres pasos. l-O-^-etoxi-carbonip-l-Diperazinilmetip-fenip-benzimidazol-d-carboxilato de 2-metoxietilo (1a) Una mezcla de 2a (0.57 g; 1.25 mmoles), trietilortoformiato (0.42 ml; 2.5 mmoles) y una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico en tetrahidrofurano (10 ml) se calentó a reflujo durante 30 mintos. La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 M). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo como el eluyente. El producto se precipitó Rendimiento: 0.4 g (64%). Pf. 171-173°C. Los siguientes compuestos se prepararon en analogía con el compuesto 1a: 1-(3-(4-etox¡-carbon¡l-met¡l)-1-piperazin¡l)-fenil)-benzim¡dazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo (1b) a partir de 2b. Una mezcla de acetato de etilo y acetona (4:1 v/v) se uso como el eluyente. Pf. 161-163°C. 1 -(3-(4-metoxicarbonil)-1 -imidazolil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo (1c) a partir de 2c. Pf. 132-134°C. 1-(3-(4-carboximetil-1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo (1d) a partir de 2d. Pf. 105-110°C. Una mezcla de acetonitrilo, ácido acético y agua (8:1 :1 v/v/v) se uso como el eluyente para la purificación cormatográfica de columa. No se añadió cloruro de hidrógeno. 1-(3-(4-metil-1-piperaz¡ni0-feni0-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo (1e) a partir de 2e. Pf. 136-137°C aislado como el maleato. Se uso una mezcla de acetato de etilo y acetona (4:1 v/v) como el eluyente. 1-(3-(4-acetil-1-p¡perazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo (1f) a partir de 2f. Pf. 157-164°C. Se uso una mezcla de acetato de etilo y acetona (4:1 v/v) como el eluyente. 1 -(3-(1 -metil-4-piperidíl)-fen¡D-benz¡midazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo (1g) a partir de 2g. Pf. 123-125°C. Se uso una mezcla de acetato de etilo y acetona (4:1 v/v) como el eluyente. 1-(3-( 1-acet¡l-4-p¡per¡dil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo (1h) a partir de 2h. Pf. 139-140°C. Se uso acetona como el eluyente para la purificación cromatográfica en columa. 1-(3-(4-f-butoxicarbonilmetil-1-piperazin¡l)-fenil)-benzim¡dazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo (1i) a partir de 2¡. Pf. 218-224°C. 1 -(3-( 4-/-propoxicarbonilmetil-1 -piperazinil)-fenil)-benzim¡dazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo (1j) a partir de 2j. Pf. 155-159°C. 2-(3-r3-(5-etox¡carbonil-1-benzimidazol¡p-fenill-4,5-dihidroxiisoxazol-5-ilo)-acetate de ((N.N-dietilcarbamoiO-metil (1 k) a partir de 2k. Pf. 157-159°C. 1 -(3-(1 -¡midazolilmetil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de metilo (11) a partir de 21. Pf. 241-244°C. Se uso una mezcla de diclorometano y metanol (9:1 v/v) como el eluyente. Acido 2-r4-(3-(5-metoxicarbonilbenz¡midazoi-1-il)-fen¡l)-1-piperazinill-acético (1m) a partir de 2m. Pf. 210-220°C. El producto se cromatografió dos veces usando una mezcla de acetonitrilo, agua y ácido acético (8:1 :1 v/v/v) como el eluyente. 1-(3-(1-imidazolilmetil)-fenil)-benzim¡dazol-5-carboxilato de 2-(metiltio)-etilo (1n) a partir de 2n. Pf. 71-75°C. Se uso una mezcla de diclorometano, metanol y amonio acuoso (90:10:1 v/v/v) como el eluyente. Se aisló como la base libre. 1 -(3-(4-metil-1 -piperaziniD-feniO-benzimidazol-carboxilato de 2-(metiltio)-etilo (1 o) a partir de 2o. Pf. 121-122°C. 1 -(3-(1 -carboximet¡l-4-piperaz¡nil)-feniD-benzimidazol-5-carboxilato de 2-(metiitio)-etilo (1p) a partir de 2p. Pf. 47°C (con descomposición). Se usó una mezcla de acetonitrilo, ácido acético, piridina y agua (7:1 :1 :1 v/v/v/v) como el eluyente. 1-(3-(1-isopropox¡carbonílmetil-4-piperazinil)-fenil)-benzimidazol- 5-carboxilato de 2-metoxietilo (1q) a partir de 2q. Pf. 155-159°C. 1 -(3-( 4-benzil-1 -piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxíetilo (1r) a partir de 2r. Pf. 172-177°C. 1-(3-(4-cianometil-1-p¡perazin¡l)-fenil)-benzim¡dazol-5-carboxilato de metilo (1s) a partir de 2s. Pf. 160-162°C. El producto se aisló como la base libre. 1-(3-(4-cianometil-1-p¡perazinil)-fenil)--benzim¡dazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo (1t) a partir de 2t. Pf. 91-93°C. El producto se aisló como la " base libre. 1-(1-(3-(4-benzil-1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de metilo (1 u) a partir de 2u. Pf. 153-163°C. 1 -(3-(4-benziloxiet¡l-1 -piperazinil)-fen¡l)-benzim¡dazol-5- carboxilato de 2-metoxietilo (1 v) a partir de 2v. Pf. 139-141 °C. 1-(3-(4-(1-met¡l-5-tetrazol¡l)metil-1-p¡perazinil)-fenil)- benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo (1w) a partir de 2w. Pf. 196-- 198°C. 1 -(3-(4-etil-1 -homopiperaz¡nil)-fenil)-benzim¡dazol-5- carboxilato de 2-metoxietilo (1x) a partir de 2x. Pf. No definido. Se usó una mezcla de diclorometano y metanol (9:1 v/v) como el eluyente. 1-(3-(4-et¡l-1-homopiperazin¡p-fen¡p-benzim¡dazol-5-carboxilato de 2-metilo (1y) a partir de 2y. Pf. No definido. Se usó una mezcla de diclorometano y metanol (9:1 v/v) como el eluyente. 1-(3-(4-etoxicarbonilmetil-3,5-dimet¡l-1-piperazinil)-fenil)- benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo (1z) a partir de 2z. Pf. 166-168°C. 1-(3-(4-etoxicarbonilmet¡l-3.5-dimet¡l-1 -piperazinil )-fen¡Q- benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo (1aa) a partir de 2aa. Pf. 90-94°C. 1-(3-(4-etoxicarbonilmetil-3,5-dimet¡I-1-p¡perazinil)fenil)- benzimidazol-5-carboxilato de 2-metilo (1 bb) a partir de 2bb. Pf. 168-181 °C. 1-(3-(4-(2-hidroxietil)-1-piperaziniI)-fenil)- benzimidazol-5- carboxilato de 2-hidroxietilo (1cc) a partir de 2cc. Pf. 182-192°C. Se usó una mezcla de acetato de etilo y methanol (1:1 v/v) como el eluyente. " 1-(3-(4-etil-3,5-d¡met¡l-1-p¡peraz¡n¡0-fen¡0-benzímidazole-5- carboxilato de 2-metoxietilo (1dd) a partir de 2dd. Pf. 202-208°C. Se usó una mezcla de acetato de etilo y methanol (1:1 v/v) como el eluyente. 1-(3-(1-etil-1 ,2,5.6-tetrah¡dropiridin-4-il)-fenil)benzim¡dazol-5- carboxílato de 2-metoxietilo (1ee) a partir de 2ee. Pf. 179-180°C. 1-(3-(4-(2-oxazoiid¡nona-5-il)metil-1-piperazinil)fen¡l)- benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo (1ff) a partir de 2ff. Se aisló como - un aceite. 1-(3-(4-(5-met¡loxadiazol-3-il)metil) 1-piperazinil)-fenil)- benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo (1gg) a partir de 2gg. Aislado como un aceite. 1 -(3-(1 -piperaziniD-feniO-benzimidazol-5-carboxilato de metilo (1hh) a partir de 2hh. Pf. 179-202°C. El grupo Boc se removió subsecuentemente al cierre del anillo por tratamiento con ácido trifluoroacético en diclorometano. 1-(3-(1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo (1ii) a partir de 2ii. Pf. 191-205°C. El grupo Boc se removió subsecuentemente al cierre del anillo por tratamiento con ácido trifluoroacético en diclorometano. 1 -(3-(4-(3.5-dimetil¡soxasol-4-il)metil)1 -piperaziniP-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietil (1 jj) se preparó a partir de 1 ii por alquilación con 4-clorometil-3,5-dimetilisoxazol. Pf. 219-223°C. 1-(3(3,5-dimetil-1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo (1kk) a partir de 2kk. Pf. 215-231 °C. El grupo Boc se removió subsecuentemente al cierre del anillo por tratamiento con ácido trifluoroacético en diclorometano. 1-(3-(4-(2-oxo-tetrahidrofuran-3-iO-1-piperazinil)-feniO-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo (1 II) a partir de 2II. Pf. 225-254°C. 1-(3-(4-(2-cloro-5-tienil)metil-1-p¡perazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo (1mm) se preparó a partir de 1ii por alquilación con 2-clorometil-5-clorotiofeno. Pf. 185-186°C. 1-(3-(4-met¡l-1-piperazin¡0-fenil-benzimidazol-5-carboxilato de 2-hidroxietilo (1nn) a partir de 2nn. Pf. Se usó una mezcla de acetato de etilo y metanol (1 :1 v/v) como el eluyente. 1-(3-(4-metoxicarbonilmetil-1-p¡perazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-hidroxietilo (1oo) a partir de 2oo. Pf. Se usó una mezcla de acetato de etilo y metanol (9:1 v/v) como el eluyente. 1 -(3-(4-etoxicarbonilmetil-1 -piperazinil)-feni0-benzim¡dazol-5-carboxilato de 2-hidroxietilo (1pp) a partir de 2pp. Pf. Se usó una mezcla de acetato de etilo y metanol (9:1 v/v) como el eluyente. 1-(3-(4-dietilcarbamo¡lmetil-1-p¡perazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo (1qq) a partir de 2qq. Pf. 202-204°C. Se usó una mezcla de acetato de etilo y metanol (9:1 v/v) como el eluyente. 1-(3-(4-metox¡carbonilmetil-1-piperazinil)-fenil)-benz¡midazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo (1rr) a partir de 2rr. Pf. 161-164°C. Se usó una mezcla de acetato de etilo y metanol (9:1 v/v) como el eluyente. 1 -(3-(4-carbarnoilmetil-1 -piperazinil)-fenil)-benzim¡dazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo (1ss) a partir de 2ss. Pf. 211-212°C. Se usó una mezcla de acetato de etilo y metanol (9:1 v/v) como el eluyente. 1-(3-(4-carbamoilmetil-1-piperaz¡n¡l)-fenil)-benz¡m¡dazol-5-carboxilato de 2-hidroxietilo (1tt) a partir de 2tt. Pf. 268-270°C. Se usó una mezcla de acetato de etilo y metanol (9:1 v/v) como el eluyente. 1-(3-(4-dietilcarbamoilmetil-1-piperazinil)-fen¡l)-benzim¡dazol-5-carboxilato de 2-hidroxietilo (1uu) a partir de 2uu. Pf. 149-154°C. Se usó una mezcla de acetato de etilo y metanol (9:1 v/v) como el eluyente. 1-(3-(4-carboximetil-1-piperazini0-feni0-benzimidazol-5-carboxilato de 2-hidroxietílo (1w) a partir de 2w. Pf. 202-204°C. Se usó DMF como el solvente y, una mezcla de acetonitrilo, agua y ácido acético (8:1:1 v/v/v/), como el eluyente.
EJEMPLO 2 Las diaminas del Cuadro 2 se prepararon todas cuantitativamente por hidrogenación de las nitroanilinas correspondientes (3), de acuerdo con el esquema anterior como se ejemplifica para 2a siguiente CUADRO 2 10 3-am¡no-4-(3-((1-etox¡carbon¡l-4-piperazinil)-metil)-fenilamino)benzoato de 2-metoxietilo (2a). 3a (0.75 g; 1.54 mmoles) se suspendió en tetrahidrofurano. Se añadió catalizador de paladio (50 mg, 5% sobre carbón activado) y la mezcla se hidrógeno a presión ambiente hasta que el hidrógeno absorbido había cesado. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó a sequedad para dejar 2a, cuantitativamente. El siguiente compuesto se preparó en analogía con el compuesto 2a: 3-am¡no-4-(3-(1-etoxi-carbonil-metip-4-piperaz¡nilmetil)-fen¡lamino)benzoato de 2-metoxietilo (2b) a partir de 3b. 3-amino-4-(3-(4-metoxicarbonil-1-imidazolil)-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (2c) a partir de 3c. 3-amino-4-(3-(1-metil-4-piperazini0-fen¡lam¡no)-benzoato de 2-metoxietilo (2e) a partir de 3e. 3-amíno-4-(3-(1-acetíl-4-p¡perazinil)-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (2f) a partir de 3f. 3-amino-4-(3-(1-metil-4-piperidil)-fenilamino)benzoato de 2-metoxietilo (2g) a partir de 3g. 3-amino-4-(3-(1-acetil-4-piperidil)-fenilamino)benzoato de 2-metoxietilo (2h) a partir de 3h. 3-amino-4-(3-f1-f-butoxicarbonilmetil-4-piperazin¡l)-fen¡lamino)-benzoato de 2-metoxietilo (2i) a partir de 3i. 3-amino-4-(3-(1-/-propoxicarbon¡lmetil-4-piperazin¡l)-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (2j) a partir de 3j. 2-r3-(3-((2-amino-4-etoxicarbonilfenil)-amino)-fen¡p-4.5-dihidroisoxasol-5-¡P-acetato de (N,N-diet¡lcarbamoil)-met¡lo (2k) a partir de 3k. 3-amino-4-(3-((1 -imidazol¡l)-metil)-fenilamino)-benzoato de metilo (21) a partir de 31. 3-amino-4-(3-(1-¡midazolilmetil)-fen¡lamino)-benzoato de 2-(metilito)-etilo (2n) a partir de 3n usando níquel de Raney como el catalizador. 3-amino-4-(3-(4-metil-1-piperazinil)-fenilamino)-benzoato de 2-(metilito)-etilo (2o) a partir de 3o. 3-amino-4-(3-(1 -benz¡l-4-piperazinil)-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (2r) a partir de 3r. Se usó PtO2 como el catalizador. 3-am¡no-4-(3-(1-c¡anomet¡l-4-p¡perazinil)-fenilam¡no)-benzoato de metilo (2s) a partir de 3s. 3-amino-4-(3-(1-c¡anometil-4-piperazin¡p-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (2t) a partir de 3t. Se usó PtO2 como el catalizador. 3-amino-4-(3-(1 -benz¡l-4-piperazinil)-fenilamino)-benzoato de metilo (2u) a partir de 3u. Se usó PtO2 como el catalizador. 3-amino-4-f3-(1-(2-benziloxietilo)-4-piperazin¡l)-fen¡lam¡no)- benzoato de 2-metoxietilo (2v) a partir de 3v. Se usó PtO2 como el catalizador. 3-amino-4-(3-(1 -((1 -metil-5-tetrazol¡0-metil-4-piperazinil)- fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (2w) a partir de 3w. Se usó Pt?2 como el catalizador. 3-amino-4-(3-(1-etill-4-homopiperazinil)-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (2x) a partir de 3x. 3-amino-4-(3-(1-et? -4-homop¡perazini0-fen¡lamino)-benzoato de metilo (2y) a partir de 3y. " 3-am¡no-4-(3-(1-etil-4-piperaz¡nil)-fenilamino)-benzoato de 2- metoxietilo (2z) a partir de 3z. 3-amino-4-(3-((1-(etox¡-carbonil-metil)-2.6-dímetil)-4- piperazinilmetip-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (2aa) a partir de 3aa. S-amino^-fS-ffl-fetoxi-carbonil-metil ^T-dimetilH-- p¡peraz¡n¡lmetil)-fenilamino)-benzoato de metilo (2bb) a partir de 3bb. 3-am¡no-4-(3-(1-(2-hidroxietilo)-4-p¡perazin¡l)-fenilamino)-- benzoato de 2-hidroxietilo (2cc) a partir de 3cc. 3-amino-4-(3-((1-et¡l-2,6-dimetil)-4-p¡peraz¡nilmetil)-fenilamino)- benzoato de 2-metoxietilo (2dd) a partir de 3dd. 3-amino-4-(3-(1-(2-oxazolinon-5-il)metil-4-piperazin¡p-fenilamino)- benzoato de 2-metoxíetilo (2ff) a partir de 3ff. 3-amino-4-(3-(1-(5-met¡loxad¡azol-3-il)metil-4-piperazinil)- fenilamino benzoato de 2-metoxietilo (2gg) a partir de 3gg. Se usó PtO2 como el catalizador. 3-amino-4-(3-(1-ooc-4-p¡perazinil)-fenilamino)-benzoato de metilo (2hh) a partir de 3hh. 3-amino-4-(3-(1-Doc-4-piperaz¡nil)-fenilamino)-benzoato de 2- metoxietilo (2¡I) a partir de 3ii. 3-amino-4-(3-(1-ooc-2.6-dimetil-4-p¡peraz¡nil)-fenilam¡no)- benzoato de 2-metoxietilo (2kk) a partir de 3kk. ' 3-amino-4-(3-(1-(2-oxotetrah¡drofuran-3-il)-4-piperazini0- fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (211) a partir de 311. 3-amino-4-(3-(4-metil-1-piperazin¡p-fenilamino)-benzoato de 2- hidroxietilo (2nn) a partir de 3nn. 3-amino-4-(3-(4-metoxicarbonilmetil-1-piperazinil)-fenilamino)- benzoato de 2-hidroxietilo (2oo) a partir de 3oo. 3-am¡no-4-(3-(4-etoxicarnonilmetil-1-piperaz¡n¡l)-fenilamino)-- benzoato de 2-hidroxietilo (2pp) a partir de 3pp. 3-amino-4-(3-(4-(N,N-diet¡l-carbamoil)met¡l-1-piperazinil)- fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (2qq) a partir de 3qq. 3-amino-4-(3-(4-metoxicarbonilmetil-1-piperazinip-fenilamino)- benzoato de 2-metoxietilo (2rr) a partir de 3rr. 3-amino-4-(3-(4-carbamoilmetil-1-piperazin¡l)-fenílamino)- benzoato de 2-metoxietilo (2ss) a partir de 3ss. 3-am¡no-4-(3-(4-carbamoilmetil-1-piperazinil)-fenilam¡no)-benzoato de 2-hidroxietilo (2tt) a partir de 3tt. S-amino^-CS^-fN.N-dietil-carbamoipmetil-l-piperazinil)-fenilaminoVbenzoato de 2-hidroxietilo (2uu) a partir de 3uu.
EJEMPLO 2a 3d, m, p 2 , , p 3-amino-4-(3-(1-carboximetil-4-piperazinil)-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (2d). A una solución de 3-nitro-4-(3-(4-benziloxi-carbonil-metil)-1-piperazinil)-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (3d) (3.5 g; 6.4 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (50 ml) y DMF (5 ml) se añadió catalizador de paladio (0.9 g, 5% de Pd sobre carbón activado) y formiato de amonio (0.8 g; 12.6 mmoles) y la mezclase calentó a reflujo durante 2 horas.
La mezcla enfriada se filtró a través de celite y el solvente se removió bajo presión reducida para dejar 2d, cuantitativamente. Los siguientes compuestos se prepararon en analogía con el compuesto 2d. 3-am¡no-4-(3-(1-carboximetil-4-piperazinil)-fenilamino)-benzoato de metilo (2m) a partir de 3m. 3-amino-4-(3-(1-carbox¡met¡l-4-piperazinil)-fenilamino)-benzoato de 2-(dimetilamino)-etilo (2p) a partir de 3p. 3-am¡no-4-(3-(1-carboximet¡l-4-piperazinip-fenilam¡no)-benzoato de 2-hidroxietilo (2w a partir de 3w.
EJEMPLO 2b 3-amino-4-(3-(1-etil-1 ,2.5.6-tetrah¡dropiridin-4-il)-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (2ee) a partir de 3ee. Una mezcla de 3ee (0.97 g; 1.9 mmoles), sulfuro de sodio nonahidratado (1.37 g; 5.71 mmoles) y cloruro de amonio (0.3 g; 5.61 mmoles) en una mezcla de THF (5 ml) y 2-metoxietanol (5 ml) se calentó a 80° C durante dos horas. La mezcla enfriada se vació en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y metanol (9:1 v/v) como el eluyente. Rendimiento 0.21 g.
EJEMPLO 3 Las nitroanilinas del cuadro 3 se prepararon mediante reacción de 4-cloro-3-nitrobenzoatos 5 con anilinas sustituidas (4), de acuerdo con el esquema anterior como se ilustró para el compuesto 3a siguiente. 3-nitro-4-f3-M-etoxicarbon¡l-4-piperazinilmet¡IVfen¡lam¡noV benzoato de 2-metoxietilo 3a. Una mezcla de 5a (0.94 g; 3.62 mmoles), 4a (1.0 g; 3.83 mmoles) y trietilamina (0.53 ml; 3.80 mmoles) en NMP (10 ml) se calentó a 110(C durante la noche. La mezcla enfriada se dividió entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (1 :1 v/v) como el eluyente. Rendimiento: 0.75 g (43%).
Los siguientes compuestos se prepararon en analogía con el compuesto 3a: 3-n¡tro-4-(3-(1-etoxi-carbonil-met¡p-4-piperazinilmetip-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (3b) a partir de 4b y 5a. 3-nitro-4-(3-(4-metoxicarbonil-1-im¡dazol)-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (3c) a partir de 4c y 5a. 3-nitro-4-(3-(1-(benziloxi-carbonil-meti0-4-p¡perazini0-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (3d) a partir de 4d y 5a. 3-nitro-4-(3-(1-metil-4-p¡perazinil)-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (3e) a partir de 4e y 5a. 3-nitro-4-(3-(1-acet¡l-4-piperazin¡l)-fen¡lamino)-benzoato de 2-metoxietilo (3f) a partir de 4f y 5a. 3-n¡tro-4-(3-(1-metil-4-piperidil)-fenilam¡no)-benzoato de 2-metoxietilo (3g) a partir de 4g y 5a. 3-n¡tro-4-(3-(1-acetil-4-piper¡dil)-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (3h) a partir de 4h y 5a. 3-n¡tro-4-(3-(1-(t-butox¡-carbon¡l-metil)-4-piperazinil)-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (3i) a partir de 4¡ y 5a. 3-nitro-4-(3-(1-(¡-propoxi-carbonil-metil)-4-piperazinil)-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (3j) a partir de A] y 5a. 2-(3-(3-rN-(4-etoxicarbonil-3-nitrofeniO-aminol-fenil)-4.5-dihidroisoxazasol-5-iP-acetato de (N,N-dietilcarbamoil)metilo (3k) a partir de 4k y 5b. 3-nitro-4-(3-(1-imidazolilmetil)-fenilamino)-benzoato de metilo (31) a partir de 41 y 5c. 3-n¡tro-4-(3-(1-imidazolilmet¡l)-fenilamino)-benzoato de 2-(metiltio)-etilo (3n) a partir de 41 y 5d. 3-nitro-4-(3-(4-metil-1 -piperazin¡p-fen¡lamino)-benzoato de 2- (metiltio)-etilo (3o) a partir de 4i y 5d. 3-n¡tro-4-(3-(4-benz¡l-1-piperazinil)-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (3r) a partir de 4s y 5a. 3-nitro-4-(3-(4-(cianometil)-1-piperaziniO-fenilamino)-benzoato de metilo (3s) a partir de 4t y 5c. 3-nitro-4-(3-(4-cianometil)-1-piperazinil)-fen¡lamino)-benzoato de 2-metoxietilo (3t) a partir de 4t y 5a. 3-nitro-4-(3-(4-benzil-1-piperazinil)-fen¡lamino)-benzoato de metilo (3u) a partir de 4s y 5c. 3-n¡tro-4-(3-(4-((1-metil-5-tetrazolil)met¡0-1-piperazin¡0-fenilaminoVbenzoato de 2-metoxietilo (3w) a partir de 4u y 5a. 3-nitro-4-(3-(4-etil-1 -homop¡perazinil)-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (3x) a partir de 4v y 5a. 3-nitro-4-(3-(4-et¡l-1-homopiperaz¡nil)-fenilamino)-benzoato de metilo (3y) a partir de 4v y 5c. 3-nitro-4-(3-(4-etil-1-piperazinil)-fen¡lamino)-benzoato de 2-metoxietilo (3z) a partir de 4v y 5a. 3-nitro-4-(3-(4-etoxicarbonilmetil-3,5-dimetil-1-piperazinil)-fenilaminoVbenzoato de 2-metoxietilo (3aa) a partir de 4y y 5a. 3-n¡tro-4-(3-(4-etox¡carbonilmetil-3,5-dimet¡l-1-piperaz¡ni0-fenilamino)-benzoato de metilo (3bb) a partir de 4y y 5c. 3-nitro-4-(3-(4-etil-3,5-d¡metil-1-p¡perazin¡p-fenilamino)-benzoato de 2-hidroxietilo (3dd) a partir de 4aa y 5a. 3-nitro-4-(3-(1-etil-1 ,2,5,6-tetrah¡dro¡piridin-4-¡l)-fen¡lamino)-benzoato de 2-metoxietilo (3ee) a partir de 4bb y 5a. 3-n¡tro-4-(3-(2-oxo-oxazolidin-5-il)met¡l)-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (3ff) a partir de 4cc y 5a. 3-nitro-4-(3-(4-((5-metil-3-oxadiazolil)metil-1-piperazinil)-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (3gg) a partir de 4dd y 5a. 3-nitro-4-(3-(4-boc-piperazin-1 -il)-fenilamino)-benzoato de metilo (3hh) a partir de 4ee y 5c. 3-nitro-4-(3-(4-boc-piperazin-1-il)-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (3ii) a partir de 4ee y 5a. 3-nitro-4-(3-(4-boc-3,5-dimetilp¡perazin-1-il)-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (3kk) a partir de 4ff y 5a. 3-nitro-4-(3-(4-(2-oxotetrahidrofuran-3-¡l)-1-p¡perazin¡D-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (3II) a partir de 4gg y 5a. 3-n¡tro-4-(3-(4-metil-1-p¡peraz¡n¡p-fenilamino)-benzoato de 2-hidroxietilo (3nn) a partir de 4e y 5f. 3-nitro-4-(3-(4-metoxicarbonilmetil-1-piperaziniO-fenilamino)-benzoato de 2-hidroxietilo (3oo) a partir de 3-nitro-4-clorobenzoato de metilo y 5f. 3-nítro-4-(3-(4-etoxicarbonilmetil-1-piperazin¡0-fenilamino)-benzoato de 2-hidroxietilo (3pp) a partir de 4b y 5f. 3-n¡tro-4-(3-(4-(N,N-dietilcarbamoilmet¡l)-piperazin-1-iO-fenilaminoV-benzoato de 2-metoxietilo (3qq) a partir de 4i? y 5a. 3-nitro-4-(3-(4-metoxicarbonilmetil-1-piperazinil)-fenilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (3rr) a partir de 3-nitro-4-clorobenzoato de metilo y 5a. 3-nitro-4-(3-(4-(carbamoilmeti0-piperazin-1-¡l)-fenilam¡no)-benzoato de 2-metoxietilo (3ss) a partir de 4jj y 5a. 3-nitro-4-(3-(4-(carbamoilmet¡l)-piperazin-1-ip-fenilamino)-benzoato de 2-hidroxietilo (3tt) a partir de 4jj y 5f. 3-nitro-4-(3-(4-N,N-diet¡lcarbamo¡lmetil)-peraz¡n¡l-1-¡l)-fenilamino)-benzoato de 2-hidroxietilo (3uu) a partir 4ii y 5f .
EJEMPLO 4 Las anilinas sustituidas del cuadro 4 se prepararon por hidrogenación de los compuestos nitro correspondientes (6) como se ilustra mediante el compuesto 4a siguiente.
CUADRO 4 1-etoxicarbonil-4-(3-aminobenziQ-piperazina 4a. A una solución de 6a (2.2 g; 7.5 mmoles) en etanol absoluto (50 ml) se añadió catalizador de paladio (100 mg; 5% de Pd sobre carbón activado) y la mezcla se hidrogenó a presión ambiente hasta que la absorción de hidrógeno había cesado. La filtración a través de celite y la evaporación del solvente dejó 4a, cuantitativamente. Los siguientes compuestos se prepararon en analogía con el compuesto 4a: 2-(4-(3-amonifenil)-1-piperaziniD-acetato de etilo (4b) a partir de 6b. 1-(3-amínofenil)-4-¡midazolcarbox¡lato de metilo (4c) a partir de 6c. 2-(4-(3-aminofenil)-1-piperazín¡0-acetato de bencilo (4d) a partir de 6d. PtO2 se usó como el catalizador. 3-(4-metil-1-piperazinil)-anilina (4e) a partir de 6e. 3-(4-acetil-1-piperazinil)-anilina (4f) a partir de 6f. 3-(1 -metil-4-piperidil)-anilina (4g) a partir de 6g. 3-(1-acetil-4-piperidil)-anilina (4h) de 6h. 2-(4-(3-am¡nofenil)-1-piperazinil)-acetato de f-butilo (4i) a partir de ßi. 2-(4-(3-am¡nofenil)-1-piperazinil)-acetato de /-propilo (4j) a partir de ßj. 2-(3-(3-am¡nofenil)-4,5-dih¡dro¡soxazol-5-iDacetato de (N,N-dietilcarbamoiD-metilo (4k) a partir de 6k. 1-r(3-aminofenil)-met¡n-imidazol (41) a partir de 61. 2-(4-í(3-aminofenil)-met¡n-1-p¡perazin¡l)-acetato de etilo (4m) a partir de 6m. 2-(4-(3-aminofen¡l)-1-p¡peridil)-acetato de etilo (4n) a partir de 6n. 2-(4-(3-aminofenil)-metil)-1-piperidil)-acetato de etilo (4o) a partir de 6o. 2-(4-(3-aminofenil;-1-piperaziniD-acetato de etilo (4p) a partir de 6p. 3-aminobenzoato de 2-(4-actil-1-piperazinil)-etilo (4q) a partir de 6q. THF se usó como el solvente. 3-aminobenzoato de 1-metil-2-pirrolidilmetilo (4r) a partir de 6r. THF se usó como el solvente. 3-(4-bencil-1-piperazin¡0-anilina (4s) a partir de 6s. PtO2 se usó como el catalizador. 2-(4-(3-aminofeni0-1-piperazinil)-acetonitrilo (4t) a partir de 6t. 3-(4-((1-metiltetrazol-5-il)metil)-1-piperazinil)-an¡lina (4u) a partir de 6u. PtO2 se usó como el catalizador. 3-(4-etil-1-homopiperazinil)-anilina (4v) a partir de 6v. 3-(4-etil-1-piperazinil)-anilina (4x) a partir de 6x. 3-(4-etoxicarbon¡lmetil-3,5-dimet¡l-1-p¡perazin¡l)-anilína (4y) a partir de 6y. 3-(4-(2-hidroxietil-1-p¡perazinil)-anilína (4z) a partir de 6z. 3-(4-etil-3,5-dimetil-1-piperazinil)-anilina (4aa) a partir de 6aa. 3-(4-(2-oxo-oxazolidin-5-ipmetil-1-piperazinil)-anilina (4cc) a partir de 6cc. 3-(4-(5-met¡loxad¡azol-3-¡l)met¡l-1-piperaziniD-anilina (4dd) a partir de 6dd I.. 3-(4-boc-1-piperazinil)-anilina (4ee) a partir de 6ee. 3-(4-boc-3,5-dimetil-1-piperazinil)-anilina (4ff) a partir de 6ff. 3-(4-(2-oxotetrahidrofuran-3-il)-1-piperazinil)-anilina (4gg) a partir de 6gg. 3-(4-metoxicarbonilmetil-1-piperazinil)-anilina (4hh) como se describe en WO 98/17651. 3-(4-((N.N-diet¡lcarbamoil)metil)-1-piperazinil)-anil¡na (4ii) a partir de 6ii. 3-(4-(carbamo¡lmetil)-1-piperazinil)anilina (4jj) a partir de 6jj.
EJEMPLO 4a 3-(4-(1-et¡l-1 ,2,5,6-tetrahidrop¡ridin-4-il)-1-piperazinil)-anilina (4bb). Una mezcla de 6bb (ejemplo 6g) (0.85 g; 3, .66 mmoles), sulfuro de sodio nonahidratado (2.64 g; 11.0 mmoles) y cloruro de amonio (0.58 g; 10.8 mmoles) en etanol absoluto (25 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla enfriada se vació en agua con hielo y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dejar 4bb. Rendimiento 0.60 g (81%).
EJEMPLO 5 4-cloro-3-nitrobenzoato de 2-metoxietilo 5a. Una mezcla de ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico (10.0 g; 49.6 mmoles) y cloruro de tionilo (50 ml) se calentó a reflujo durante la noche. El exceso de cloruro de tionilo se removió por evaporación y se añadió 2-metoxietanol (50 ml). La mezcla resultante se agitó a 80(C durante 4 horas. La solución enfriada se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La trituración del residuo con éter de petróleo dejó 5a (8.0 g; 62%) como un sólido de punto de fusión bajo (Pf. 33-35(C). Los siguientes compuestos se prepararon en analogía con el compuesto 5a: 4-cloro-3-nitrobenzoato de etilo (5b); 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (5c); 4-cloro-3-nitrobenzoato de 2-(metiltio)etilo (5d); 4-cloro-3-nitrobenzoato de 2-(N,N-d¡met¡lamino)etilo (5e); y 4-cloro-3-nitrobenzoato de 2-hidroxietilo (5f).
EJEMPLO 6a 1 -etoxicarbonil 4-(3-nitrobencil)-piperazina (6a). A una solución de bromuro de 3-nitrobencilo (2.2 g; 10.0 mmoles) en NMP (5 ml) se añadió piperazin-1 -carboxilato de etilo gota a gota con agitación. Al final de la adición, la temperatura había alcanzado 35°C. Se añadió trietilamina (1.39 ml) haciendo que la temperatura aumentara a 40°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales antes de diluirse con éter dietílico (25 ml). La mezcla se filtró y el material filtrado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El concentrado se suspendió en éter dietílico y se filtró. El filtrado se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con ácido clorhídrico diluido. La fase acuosa se volvió alcalina mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturadoy se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad para dejar 6a (1.72 g; 59%).
EJEMPLO 6b 1 -(3-nitrofenil)piperazina. Una suspensión de 3-fluoronitrobenceno (23 ml; 0.21 mmoles) y piperazina (55.5 g; 0.64 mmoles) en NMP anhidro (30 ml) se calentó a 70°C durante cinco días. La mezcla enfriada se diluyó con agua (250 ml) y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columnas sobre gel de sílice eluyendo subsecuentemente con mezclas de acetato de etilo y metanol (4:1 v/v) y (1 :1 v/v) para dejar el producto deseado como cristales oleosos (30.7 g; 71%). 2-(4-(3-nitrofenil)-1-p¡perazinil)-acetatop de etilo (6b). A una solución de 1-(3-nitrofenil)piperazina (12.0 g; 58 mmoles) en DMF (60 ml) se añadió hidruro de sodio (2.55 g; 64 mmoles, 60% de dispersión en aceite mineral) en porciones durante 30 minutos. La mezcla se mantuvo bajo nitrógeno. Se añadió 2-bromoacetato de etilo (7.1 ml; 64 mmoles), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y después se vació en agua (250 ml). El precipitado oleoso se filtró, se redisolvió en acetato de etilo y ' se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad para dejar 6b (11.0 g, 65%). Los siguientes compuestos se prepararo en analogía con el compuesto 6b: 2-(4-(3-nitrofeniD-1-piperazinil)-acetato de isopropilo (6j) a partir de 1-(3-nitrofenil)piperazina y 2-bromoacetato de isopropilo. 2-(4-(3-nitrofenil)-1-p¡peraz¡n¡p-acetato de f-butilo (6i) a partir de - 1-(3-nitrofenil)piperazina y 2-bromoacetato de f-butilo. 1-(3-nitrofenil)-4-bencilpiperazina (6s) a partir de 1-(3- n¡trofenil)piperazina y cloruro de bencilo. 2-(1-(3-nitrofenip-4-piperazinil)-acetonitr¡lo (6t) a partir de 1-(3- nitrofenil)piperazina y 2-bromoacetonitrilo. 1-(3-nitrofenil)-4-etiÍhomopiperazina (6v) a partir de 1-(3- nitrofenil)homopiperazina (preparado de manera análoga a 1-(3- nitrofenil)piperazina) y yodoetano. 1-(3-nitrofenil)-4-metilp¡perazina (6x) a partir de 1-(3- nitrofenil)piperazina y yodometano. 1-(3-nitrofenil)-4-etoxicarbonilmetil-3.5-dimetilpiperazina (6y) a partir de 1-(3-nitrofenil)-2,6-dimetilpiperazina (preparado de manera análoga a 1-(3-nitrofenil)piperazina y 2-bromoacetato de etilo. 1-(3-n¡trofenil)-4-(2-hidroxietil)-p¡peraz¡na (6z) a partir de 1-(3-* nitrofenil)piperazina y 2-bromoetanol.. 1-(3-nitrofenil)-4-etil-3.5-dimetilpiperazina (6aa) a partir de 1-(3- nitrofenil)-2,6-dimetilpiperazina (preparado de manera análoga a 1-(3- nitrofenil)-piperazina) y yodoetano. 1-(3-nitrofenil)-4-((2-oxo-oxazolidin-5-il)-metil)-p¡perazina (6cc) a partir de 1 -(3-nitrofenil)piperazina y 5-clorometil-2-oxazolidinona. 1-(3-n¡trofenil)-4-((5-metiloxadiazol-3-il)-meti0-piperazina (6dd) a " partir de 1 -(3-nitrofenil)piperazina y 3-cloroetil-5-metiloxadiazol. 1-(3-nitrofen¡l)-4-poc-piperazina (6ee) a partir de 1-(3- nitrofenil)piperazina y boc anhidra. 1-(3-n¡trofenil)-4-Poc-3.5-dimetilpiperazina (6ff) a partir de 1-(3- nitrofenil)-2,6-dimetilp¡perazina (preparada de manera análoga a 1-(3- nitrofenil)-piperazina) y boc-anhidra. 1-(3-n¡trofenil)-4-(2-oxotetrahidrofuran-3-il)pidgrazina (6gg) a partir de 1-(3-nitrofenil)piperazina y a-bromobutirolactona. 1-f3-nitrofenil)-4-((N,N-diet¡lcarbamoil)-metil-piperazina (6ii) a partir de 1-(3-nitrofenil)piperazina y 2-cloro-N,N-dietilacetamida. 1-(3-n¡trofen¡l)-4-(carbamo?lmetil)-metil)-piperaz¡na (6jj) a partir de 1-(3-nitrofenil)piperazina y 2-cloroacetamida.
EJEMPLO 6c 1-(3-nitrofen¡l)-im¡dazol-4-carboxilato de metilo (6c). Una mezcla de 3-fluoronitrobenceno (1.78 ml; 16.7 mmoles) imidazol-4-carboxiiato de metilo y carbonato de potasio (2.3 g; 16.7 mmoles) en 10 ml de NMP se - calentó a 120°C en una atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla enfriada se vació an agua (100 ml), el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 6c (2.38 g; 58%) EJEMPLO 6d 2-(4-(3-nitrofenil)-1-piperazinip-acetato de bencilo (6d). A una solución de 1 -(3-nitrofenil)piperazina (ejemplo 6a) (10.0 g; 48.3 mmoles) en DMF anhidra (50 ml) se añadió hidruro de sodio (2.12 g, 60% de dispersión en aceite mineral; 53.1 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó y se añadió 2-bromoacetato de bencilo. La adición fue extremadamente exotérmica. La mezcla de reacción se dejó con agitación a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se vació en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo como el eluyente para dar 6c (14.4 g; 84%) EJEMPLO 6e 1-(3-nitrofeniO-4-metilpiperazina (6e). Una mezcla de 3-fluoronitrobenceno (20 ml; 0.19 mmoles) y 1-metilpipeazina (40 ml; 0.36 mmoles) se calentó a 120°C durante ua semana. La mezcla enfriada se purificó en cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo y metanol (9:1 v/v) como el eluyente. Rendimiento 33 g (79%).
EJEMPLO 6f 1-acetil-4-(3-nitrofenil)-piperazina (6f). Una mezcla de 1-(3-nitrofenil)piperazina (ejemplo 6a) (33.0 g; 0.16 moles) y anhídrido acético (130 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El exceso de anhídrido acético se removió por evaporación y se añadió carbonato de sodio acuoso saturado al residuo con agitación. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 6f (39 g; 98%).
EJEMPLO 6q 4-(3-nitrofen¡p-pir¡dina. Una mezcla de clorhidrato de 4-* bromopiridina (8.03; 41.3 mmoles), ácido 3-nitrofenilborónico (6.85 g; 41.0 mmoles), carbonato de potasio (34.2 g; 0.25 moles), 1 ,3-propanodiol (14.9 ml; 0.21 moles) y tetrakis(trifenilfosfina)paIadio (0.2 g) en una mezcla de dimetoxietano (80 ml) y agua (40 ml) se agitó a 80°C en una atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celite. El material filtrado se evaporó a sequedad y se añadió agua al residuo. La agitación vigorosa hizo que el producto se • precipitara. El producto se filtró, se lavó con agua, se secó y subsecuentemente se lavó con éter de petróleo. Rendimiento 8.15 g (99%).
Monometilsulfato de 1-metil-4-(3-nitrofenil)piridinio. Una mezcla de 4-(3-nitrofenil)piridina (4.0 g; 20 mmoles) y dimetilsulfato (10 ml) se calentó a 100°C durante cinco días. La mezcla enfriada se diluyó con éter dietílico (50 ml) y se agitó uniformemente. La mezcla se decantó y la capa de fondo oleosa se lavó tres veces con éter dietílico y una vez con etanol para dar el producto cristalino (2.9 g; 47%). 1 -metil-4-(3-n¡trofen¡l)-1 ,2.5.6-tetrahidropiridina (6g). A una suspensión de monometilsulfato de 1-met¡l-4-(3-n¡trofenil)piridinio (2.8 g; 9.03 mmoles) en metanol (50 ml) se añadió borhidruro de sodio (0.68 g; 18.0 mmoles) en porciones durante 30 minutos. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad . La trituración del residuo con éter dietílico dio el producto cristalino (1.7 g; 86%). 1-et¡l-4-(3-nitrofenil)-1 ,2,5.6-tetrahidropirid¡na (6bb) se preparó análogamente por alquilación con yodoetano.
EJEMPLO 6h 1 -acetil-4-(3-nitrofenil)-1 ,2,5.6-tetrahidropiridina (6h). A una mezcla de 4-(3-nitrofenil)piridina (ejemplo 6g) (4.0 g; 20.0 mmoles) y anhídrido acético (20 ml) en ácido acético glacial (30 ml) se añadió borhidruro de sodio (1.51 g; 40.0 mmoles) en porciones durante una hora. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante cinco días y después se vació en agua con hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se eluyó a través de gel de sílice con acetato de etilo para dar 6h (1.29 g; 26%).
EJEMPLO 6K 6k2 6k Oxima de 3-nitrobenzaldehido (6k2). A una solución de 3-nitrobenzaldehido (5.0 g; 33.1 mmoles) en etanol absoluto (40 ml) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (3.45 g; 49.6 mmoles) y la suspensión resultante se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla enfriada se vació en agua (100 ml) y el producto se filtró y se secó. Rendimiento: 4.5 g (82%). Acido 2-(3-(3-nitrofeni0-4,5-d¡h¡droisoxasol-5-il)acético. A una solución de 6k (3.1 g; 18.8 mmoles) en THF (30 ml) se añadió ácido vinilacético (3.41 ml; 56.4 mmoles) Una solución acuosa de hipoclorito de sodio (47 ml; 0.2 M) se añadió gota a gota manteniendo la temperatura entre 25-30°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El pH se ajustó a 4 mediante adición de ácido cítrico acuoso y la mezcla se extrajo tres veces con éter dietílico. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y metanol (9:1 v/v) como el eluyente. Rendimiento: 4.7 g (98%). 2-(3-(3-n¡trofenil)-4,5-dihidroisoxasol-5-il)acetato de N.N-dietilcarbamoilmetilo (6k). Una mezcla de 6k (4.6 g; 18.4 mmoles), 2-cloro- N,N-dietilacetamida (2.53 ml; 18.4 mmoles), trietilamina (5.1 ml; 36.6 mmoles) y una cantidad catalítica de yoduro de sodio en DMF anhidra (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió por evaporación bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. EJEMPLO 61 61 1 -(3-nitobencil)-imidazol (6k). Una mezcla de bromuro de 3- nitrobencilo (10 g; 46.3 mmoles) e imidazol (6.3 g; 92.5 mmoles) en NMP (10 ml) se agitó a 80° durante la noche. La mezcla enfriada se vació en agua con hielo y se volvió alcalina mediante la adición de hidróxido de sodio acuoso (4 M). El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 61 (6.9 g; 73%).
EJEMPLO 6m 6m 1-acetil-4-(3-nitrobencil)piperaz¡na (61T12). A una solución de 1- acetilpiperazina (5.0 g; 39.0 mmoles) en THF (50 ml) se añadió trietilamina " (5.6 ml; 39.0 mmoles y bromuro de 3-nitrobencilo (8.4 g; 39.0 mmoles. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el solvente se removió por evaporación. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida pada dar 6nri2, cuantitativamente. 1 -(3-nitrobencil)p¡perazina (6m?). A una solución de 61112 (10.2 g; 39.0 mmoles) en dimetoxietano (100 ml) se añadió hidróxido de sodio acuoso (120 ml; 1 M) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se extrajo por una mezcla de tanol y diclorometano (2:1 v/v). El extracto se evaporó a sequedad para dar 6m<| (6.1 g; 71%). 2-(4-(3-n¡trobencil)-1-piperazinil)acetato de etilo (6m). A una solución de 6m«j (2.5 g; 11.3 mmoles) en DMF anhidra (20 ml) se añadió hidruro de sodio (13.6 mmoles; 0.54 g, 60% de dispersión en aceite mineral) y 2-bromoacetato d eetilo (1.25 ml; 11.3 mmoles). La reacción exotérmica se completó en 15 minutos. La mezcla se vació en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad para dar 6m cuantitativamente.
EJEMPLO 6n 6n Bromuro de 1-(etoxi-carbon¡l-metil)-4-(3-n¡trofenil)-piridinio (ßn-j). Una mezcla de 4-(3-n¡trofen¡l)pir¡d¡na (2.25 g; 11.3 mmoles) y 2-bromoacetato de etilo (1.5 ml; 13.5 mmoles) en THF (10 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla enfriada se filtró y el producto cristalino se lavó con THF y se secó para dar 6n-| (3.49 g; 84%). 1-(etoxi-carbonil-metip-4-(3-n¡trofenil)-1 ,2.5.6-tetrahidropiridina (6n). A una suspensión de 6n-j (2.90 g; 7.88 mmoles) en etanol absoluto (50 ml) se añadió borhidruro de sodio (0.60 g; 15.9 mmoles) en porciones durante 1 hora. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, se vació en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se eluyó a través de gel de sílice con acetato de etilo para dar 6n (1.65 g; 72%).
EJEMPLO 6o 6o 1-(3-nitrofenil)-piperidin-4-carboxilato de etilo (6o). A una solución de cloruro de 3-nitrobencilo (2.0 g; 11.7 mmoles) y trietilamina (1.65 ml; 11.7 mmoles) en NMP (3 ml) se añadió isonipecotato de etilo (1.8 ml; 11.7 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla enfriada se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad para dar 6o, cuantitativamente.
EJEMPLO 6p 6p 1-etoxicarbon¡l-4-(3-nitrofen¡l)piperaz¡na (6p). A una solución de 3-fl uoro-1 -nitrobenceno (3.37 ml; 31.6 mmoles) en NMP (5 ml) se añadió trietilamina (4.38 ml; 31.6 mmoles) y 1-piperazincarboxilato de etilo (4.63 g; 31.6 mmoles) y la mezcla se calentó a 120°C durante cinco días. La mezcla enfriada se vació en agua con hielo y se añadió un volumen pequeño de atanol. La agitación vigorosa hizo que el producto se precipitara. El producto se filtró, se lavó con éter de petróleo y se secó para dar 6p (3.34 g; 38%).
EJEMPLO 6q 6q, • 1-acet¡l-4-(2-hidroxietil)-piperazina (6q?). A una solución de 1-(2-hidroxietil)piperazina (5.5 ml; 42.3 mmoles) en tolueno (50 ml) se añadió anhídrido acético (4.0 ml; 42.4 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se lavó varias veces con una mezcla de éter dietílico y éter de petróleo (1 :1 v/v) para dar 6q? como un aceite (5.2 g; 72%). 3-nitrobenzoato de 2-(1-acetil-4-piperazinil)-etilo (6q). A una solución de cloruro de 3-nitrobencilo (2.5 g; 13.5 mmoles) en una mezcla de THF (25 mi) y DMH (5 ml) se añadió trietilamina (1.87 ml; 13.5 mmoles), una cantidad catalítica de 4-(N,N-dimetilamino)piridina y 6q-j (2.32 g; 13.5 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas, después de lo cual el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se volvió a disolver en diclorometano y se extrajo con ácido clorhídrico diluido (4 M). La fase acuosa se volvió alcalina mediante la adición de hidróxido de sodio acuoso (4 M) y se extrajo con diclorometano. Este extracto se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco acuoso (90:10:1 v/v/v) como el eluyente. Rendimiento: 1.0 g (23%).
EJEMPLO 6r 3-nitrobenzoato de (1-metil-2-p¡rrolidil)-metilo (6r). A una solución de cloruro de nitrobenzoilo (2.5 g; 13.5 mmoles) en THF (25 ml) se añadió trietilamina (1.87 ml; 13.5 mmoles), una cantidad catalítica de 4-(N,N-dimetilamino)piridina y (S)-(-)-1-metil-2-pirroIidinmetanol (1.61 ml; 13.5 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas y se dejó con agitación a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió por evaporación y el residuo se dividió entre diclorometano y ácido clorhídrico diluido (4 M). La fase acuosa se volvió alcalina mediante la adición de hidróxido de sodio acuoso (4 M) y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar 6r (2.8 g; 78%). El concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo como el eluyente (9:1 v/v). Rendimiento: 2.6 g (38%).
EJEMPLO 6u 1-(3-nitrofen¡p-4-((1-metil-5-tetrazol¡l)-metil)-piperazina (6u). Una solución de 6t (2.40 g; 10.0 mmoles), azida de sodio (1.43 g; 22.0 mmoles) y cloruro de amonio (0.64 g; 12.0 mmoles) en DMF (25 ml) se calentó a 120°C durante la noche. La mezcla enfriada se vació en agua con hielo y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó con aire para dar un tetrazol (2.03 g). El producto intermediario se suspendió en DMF (25 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se añadió hidruro de sodio (0.28 g, 7.0 mmoles). Cuando la evolución de hidrógeno había cesado, se añadió yodometano (0.44 ml; 7.1 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con cuatro volúmenes de agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. El residuo se trituró con una mezcla de éter dietílico y éter de petróleo (1 :1 v/v) para dar 6u. Rendimiento: 0.95 g.
EJEMPLO 7 8 7 Los benzimidazoles sustituidos con furanilo del cuadro 5 se prepararon de acuerdo con el esquema anterior como se ilustra para el ejemplo 7a siguiente.
CUADRO 5 5-(3-furanip-1-(3-((4-etoxicarbon¡l-1-piperazinip-metil)-fen¡p-benzimidazol (7a). A una solución de 8a (0.13 g; 0.31 mmoles) en THF se añadió ortoformiato de trietilo (0.1 ml; 0.62 mmoles) y una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico. La mezcla se calentó a 80°C durante 30 minutos. La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo y se lavó con hidróxido de sodio acuoso y agua, sucesivamente. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a un volumen pequeño. El producto se precipitó como el clorhidrato mediante adición de ácido clorhídrico etéreo. La filtración dio el producto, cuantitativamente. Pf. 248-250°C. Los siguientes compuestos se preparó en analogía con el compuesto 7a: 5-(3-furanip-1-(3-(1-etox¡-carbonil-met¡l)-4-piperazinil)-fenil)-benzimidazol (7b) a partir de 8b. El producto se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y etanol (9:1 v/v) y se aisló como la base libre. Pf. 113-114.5°C. 5-(3-furanil)-1 -(3-(4-metoxicarbonil-1 -imidazoliQ-fenil)-benzimidazol (7c) a partir de 8c. Pf. 221-223°C. 5-(3-furanil)-1-(3-(4-f-butoxicarbonilmetil-1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol (7d) a partir de 8d. El producto se purificó sobre gel de sílice usando acetato de etilo como el eluyente y se aisló como la base libre. Pf. 131-132°C. 2-(3-(3-(5-(3-furan¡p-1-benzimidazolip-fenip-4.5-dihidroisoxazol-5-il)acetato de N.N-dletilcarbamoilmetilo (7e) a partir de 8e. El producto se purificó sobre gel de sílice usando acetato de etilo como el eluyente y se aisló como la base libre. 5-(3-furanip-1-(3-(1-etoxicarbonilmetil-4-piperazinilmet¡p-fenil)-benzimidazol (7f) a partir de 8f. El producto se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y etanol (9:1 v/v)como el eluyente y se aisló como la base libre. 5-(3-furanil)-1-(3-(1-etoxicarbonilmetil-4-piperidil)-fenil)-benzimidazol (7g) a partir de 8g. El producto se purificó sobre gel de sílice usando acetato de etilo como el eluyente y se aisló como la base libre. Pf. 114.5-115°C. 5-(3-furanil)-1 -(3-(4-etoxicarbonilpiperid-1 -ilmetiD-fenil)-benzimidazol (7h) a partir de 8h. El producto se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y etanol (9:1 v/v) como el eluyente y se aisló como la base libre. 5-(3-furanil)-1-(3-(1-etoxicarbonil-4-piperaz¡nil)-fenil)-benzimidazol (7i) a partir de 8¡. El producto se purificó sobre gel de sílice usando acetato de etilo como el eluyente y se aisló como la base libre. Pf. 131-132°C. 5-(3-furanil)-1-benzim¡dazol¡l)benzoato de 2-(1-acetil-4-piperazinin-etilo (7j) a partir de 8]. Pf. 167-168°C. 3-(5-(3-furanil)-1-benzim¡dazolil)-benzoato de 1-metil-2-pirrolidilmetilo (7k) a partir de 8k. Pf. 198-200°C.
EJEMPLO 8 Las fenilendiaminas sustituidas con furanilo del cuadro 6 se prepararon todas cuantitativamente por hidrogenación de los compuestos nitro correspondientes (9) como se ilustra para el compuesto 8a siguiente CUADRO 6 2-amino-4-(3-furanin-N-(3-M-etoxicarbonil-4-piperazinilmetilV feniD-anilina (8a). A una suspensión de 9a (0.37 g; 0.82 mmoles) en etanol (10 ml) se añadió catalizador de paladio (5% de Pd sobre carbón activado) y la mezcla se hidrogenó hasta que la absorción de hidrógeno había cesado. La mezcla se filtró a través de celite y el solvente se removió por evaporación para dar el producto deseado, cuantitativamente.
Los siguientes compuestos se prepararon en analogía con el compuesto 8a: 2-amino-4-(3-furanil)-N-(3-(1-etoxicarbon¡lmetil-4-p¡peraziniO- feniD-anilina (8b) a partir de 9b. 2-amino-4-(3-furan¡p-N-(3-(4-metoxicarbonil-1-imidazolil)-fen¡l)- anilina (8c) a partir de 9c usando metanol como el solvente. 2-amino-4-(3-furanip-N-(3-(1-f-butoxicarbonil-4-piperazinil)-fenil)- anilina (8d) a partir de 9d usando THF como el solvente. 2-(3-(3-(2-am¡no-4-(3-furanil)-fenilamino)-fenil-4,5-' dihidroisoxazolin-5-iDacetato de N.N-dietilcarbamoilmetilo (8e) a partir de 9e usando THF como el solvente. 2-amino-4-(3-furanil)-N-(3-(1-etoxicarbonilmetil-4- piperazinilmetiD-feniD-anilina (8f) a partir de 9f. 2-amino-4-(3-furanil)-N-(3-(1-etoxicarbonil-4-piperid¡p-fenil)- anilina (8g) a partir de 9g. 2-amino-4-(3-furanip-N-(3-(4-etoxicarbonil-1-piperidilmetip-fenil)-- anilina (8h) a partir de 9h. 2-amino-4-(3-furani0-N-(3-(4-etoxicarbonil-1-piperazinil)-fen¡0- anilina (8i) a partir de 9¡. 3-(N-(2-am¡no-4-(3-furanil)-fenil)-amino)-benzoato de 2-(4-acetil- 1-piperazinil)etilo (8j) a partir de 9j usando THF como el solvente. 3-(N-(2-amino-4-(3-furan¡0-feniD-amino-benzoato de 1-metil-2- pirrolidilmetilo (8k) a partir de 9k usando THF como el solvente.
EJEMPLO 9 Las nitroanilinas sustituidas con furanilo del cuadro 7 se prepararon todas por reacción de 10 (preparado como se describe en WO 96/33194) con anilinas sustituidas (4 (véase ejemplo 4)) como se describe para el compuesto 9a siguiente.
CUADRO 7 anilina (9a). A una solución de 10 (0.75 g; 3.61 mmoles) en NMP (5 ml) se añadió trietilamina (0.53 ml; 3.61 mmoles) y 4a (1.0 g; 3.83 mmoles). La mezcla se calentó a 110°C durante dos días y después se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una mezcla de ace y éter de petróleo (1 :1 v/v) como el eluyente. Rendimiento: 23% Los siguientes compuestos se prepararon en analogía con el compuesto 9a: 2-nitro-4-(3-furanip-N-(3-(1-etoxicarbonilmet¡l-4-piperazinil)-fenil)-anilina (9b) a partir de 10 y 4b. 2-nitro-4-(3-furanil)-N-(3-(4-metoxicarbonil-1-imidazol¡l)-fenil)-anilina (9c) a partir de 10 y 4c. Se usó acetato de etilo como el eluyente. 2-nitro-4-(3-furanil)-N-(3-(1-f-butoxicarbonil-4-piperazinil)-fenil)-anilina (9d) a partir de 10 y 4i. 2-(3-(3-fN-(2-nitro-4-(3-furanil)-fenil)-amino)-fenil-4,5-dihidroisoxazolin-5-¡pacetato de N.N-dietilcarbamoilmetilo (9e) a partir de 10 y 4k. Se usó una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (9:1 v/v) como el eluyente. 2-nitro-4-(3-furan¡l)-N-(3-(1-etoxicarbonilmetil-4-piperazinilmetip-feniP-anilina (9f) a partir de 10 y 4m. 2-n¡tro-4-(3-furanil)-N-(3-(1-etoxicarbonil-4-piperidil)-fenil)-anilina (9g) a partir de 10 y 4n. Se usó acetato de etilo como el eluyente. 2-nitro-4-(3-furanil)-N-(3-(4-etoxicarbonil-1-piperid¡lmetil)-fenil)-anilina (9h) a partir de 10 y 4o. 2-nitro-4-(3-furanil)-N-(3-(4-etoxicarbonil-1-piperazinil)-fenil)-anilina (9i) a partir de 10 y 4p. 3-(N-(2-nitro-4-(3-furan¡l)-fenil)-amino)-benzoato de 2-(4-acetil-1 -piperaziniDetilo (9j) a partir de 10 y 4q. Se usó acetato de etilo como el euyente. 3-(N-(2-n¡tro-4-(3-furaniP-feniP-amino-benzoato de 1-metil-2-pirrolidilmetilo (9k) a partir de 10 y 4r. Se usó una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco acuosos (90:10:1 ) como el eluyente.
EJEMPLO 10 5-(3-furaniP-1-(3-(1-(3-met¡l-5-oxadiazolilmet¡P-4-piperaz¡n)-feniP-benzimidazol (11). A una solución de sodio (0.12 g; 5.2 mmoles) en etanol absoluto (10 ml) se añadió tamices moleculares (0.5 g), acetamida-oxima (0.19 g; 2.57 mmoles) y 7b (1.0 g; 2.31 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La suspensión enfriada se diluyó con diclorometano (50 ml) y se agitó hasta que se había disuelto todo el material orgánico. Los tamices moleculares se filtraron y el material filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en tolueno y se añadió una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico. La mezcla se calentó a 10020C durante la noche, después de lo cual la mezcla enfriada se lavó con carbonato de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El residuo se trituró con éter dietílico para dar 11 (0.47 g; 46%). Pf. 129-130°C.
EJEMPLO 11 13 12 (E)-3-(1-(3-(4-metil-1-p¡perazinil)-feniP-benzimidazol-5-¡P-propenoato de etilo (12). A una suspensión de hidruro de sodio (40 mg, 60% de dispersión en aceite mineral, 1.0 mmoles) mantenida a una atmósfera inerte se añadió acetato de trietilfosfona (0.2 ml; 1.0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se formó una so clara. Una solución 13 (0.33 g; 0.94 mmoles) en tolueno anhidro (5 ml) se añadió. La agitación se continuó durante 15 minutos a temperatura ambiente después de lo cual la temperatura se elevó a 60-65°C durante la noche. Los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces co acetato de etilo. Los extratos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco acuoso (90:10:1 v/v/v) como el eluyente. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron a sequedad, se volvieron a disolver en etanol absoluto y se precipitaron como el clorhidrato mediante la adición de ácido clorhídrico etéreo. Rendimiento: 0.28 g (68%). Pf. 180-190°C (con descomposición). 14 13 5-acetil-1 -(3-4-metil-1 -piperaziniP-feniP-benzimidazol (13). A una solución de 14 (0.75 g; 2.34 mmoles) en DMF anhidra (10 ml) se añadió hidruro de sodio (0.1 g, 60% de dispersión en aceite mineral). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se añadió yodometano (0.15 ml; 2.34 mmoles). Después de una hora, la mezcla se vació en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El concentrado se purificó por cromatografía en columna usando mezclas de acetato de etilo y metanol (9:1 v/v, 1 :1 v/v), sucesivamente como eluyentes. Rendimiento: 0.34 g (41 %). 15 14 5-acetil-1 -(3-(1 -piperaziniP-feniP-benzimidazol (14). A una solución de 15 (8.3 g; 23.0 mmoles) en dimetoxietano (140 ml) se añadió hidróxido de sodio acuoso (70 ml; 1 M) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. El solvente volátil se removió y la suspensión acuosa se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se eluyó a travé de una columna de gel de sílice con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco acuoso (90:10:1 v/v/v). Rendimiento 4.8 g (65%). 16 15 5-acetil-1 -(3-(1 -acetil-4-piperaziniP-feniP-benzimidazol (15). 16 (17.7 g; 50.3 mmoles) se trató con ortoformiato de trietilo como se describe en el ejemplo 1. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una mezcla de dlclorometano, metanol y amoniaco acuoso (90:10:1 v/v/v) como el eluyente. Rendimiento: 16.0 g (88%). 3-(5-acetilbenz¡midazol-1-¡l)-benzoato de 2-(3,5-dimetíl-1-piperaziniPetilo se preparó análogamente a 15. El compuesto se trató con clorhidrato de hidroxilamina en etanol absoluto para dar oxima de 3-(5-acetilbenzimidazol-1 -iP-benzoato de 2-(3,5-dimetil-1 -piperaziniPetilo (15a) Pf. 255-260°C. Se preparó 3-(5-acetilbenzimidazol-1-il)benzoato de 2-(2-piridil)metilo análogamente a 15. Este compuesto se trató con clorhidrato de hidroxilamina en etanol absoluto para dar oxima de 3-(5-acetilbenzimidazol-1-il)benzoato de 2-(2-pirid¡l)-metilo (15b) Pf. 162-163°C. 17 16 N-(4-acetil-2-am¡nofeniP-3-(1-acetil-4-piperazin¡P-anilina (16). 17 (45 g; 93.6 mmoles) se hidrogenó como se describe en el ejemplo 2 para dar 16, cuantitativamente. 18 4f 17 N-(4-acetil-2-nitrofeniP-3-(1-acetil-4-piperaziniP-anilina (17). A una solución de 18 (17.1 g; 93.6 mmoles) (preparada como se describió anteriormente: WO 96/33191) y trietilamina (13 ml; 93.6 mmoles) en NMP anhidro (50 mi) se añadió 4f y la mezcla se calentó a 80°C du cuatro horas. La mezcla enfriada se vació en agua con hielo y se extrajo tres veces con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad para dar 17, cuantitativamente.
EJEMPLO 12 20 19 1-(3-(4-acetil~1-piperaziniP-feniP-6-fluorobenzimidazol-5-carboxilato de etilo (19) se preparó análogamente al ejemplo 1 a partir de 20.
Una mezcla de acetato de etilo y etanol (9:1 v/v) se usó como el eluyente. Rendimiento 55%. Pf. indefinido. 21 20 3-amino-4-(3-(4-acetil-1-piperaziniP-feniP-amino-6-fluorobenzoato de etilo (20) se preparó a partir de 21 en analogía con el ejemplo 2. Se usó etanol absoluto como solvente. Rendimiento cuantitativo.
EtOjC . Oj 22 4f 21 4-(3-(4-acetil-1-piperazin¡P-feniP-amino-6-fluoro-3-n¡trobenzoato de etilo (21). Una mezcla de 2,4-difluoro-5-nitrobenzoato de etilo (22) (1.0 g; 4.33 mmoles), 4f (0.95 g; 4.33 mmoles) y trietilamina (0.6 ml; 0.33 mmoles) en NMP anhidro (10 ml) se calentó a 80°C durante una hora. La mezcla enfriada se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo como el eluyente. Rendimiento 1.53 g (82%). 22 2,4-difluoro-5-nitrobenzoato de etilo (22). A una solución enfriada (-5-0°C) de 2,4-difluorobenzoato de etilo (3.4 g; 18.3 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (6 ml) se añadió nitrato de potasio (1.94 g; 19.2 mmoles) en pequeñas porciones durante una hora a -5°C. Después de la adición, la temperatura se dejó elevar a 20°C durante 4.5 horas. La mezcla se vació en agua con hielo mediante agitación vigorosa. El producto se filtró, se lavó con agua y se secó con aire. Rendimiento: 3.2 g (76%).
EJEMPLO 13 Actividad de unión in vitro e in vivo El sitio de reconocimiento de GABA y la uidad moduladora de benzodiazepina puede ser selectivamente marcada con ^H-muscimol y ^ -flunitrazepam, respectivamente. 13A: Inhibición in vitro de unión a ^H-flunitrazepam (^H-FNM) Preparación de tejido Las preparaciones se realizan a 0-4°C a menos que se indique otra cosa. La corteza cerebral de ratas Wistar macho (150- 200 g) se homogeniza durante 5-10 segundos en 20 ml de Tris-HCl (30 mM, pH 7.4) usando un homogenizador Ultra-Turrax. La suspensión se centrifuga a 27,000 x g durante 15 minutos y la pastilla se lava tres veces con regulador de pH (centrifugado a 27,000 x g durante 10 minutos). La pastilla lavada se homogeniza en 20 ml de regulador de pH y se incuba en un baño de agua (37°C) durante 30 minutos para remover GABA endógeno y después se centrifuga durante 10 minutos a 27,000 x g. La pastilla después se homogeniza en regulador de pH y se centrifuga durante 10 min a 27,000 x g. La pastilla final se vuelve a suspender en 30 ml de regulador de pH y la preparación se congela y se almacena a -20°C.
Prueba La preparación de membrana se descongela y se centrifuga a 2°C durante 10 minutos a 27,000 x g. La pastilla se lava dos veces con 20 ml de Tris-citrato 50 mM, pHde 7.1 usando un homogenizador Ultra-Turax y se centrifuga durante 10 minutos a 27,000 x g. La pastilla final se vuelve a suspender en Tris-citrato 50 Mn, pH de 7.1 (500 ml de regulador por gramo de tejido original) y después se usa para pruebas de uión. Se añaden alícuotas de 0.5 ml de tejido a 25 µl de solución d eprueba y 25 µl de 3H-FNM (1 nM, concentración final), se mezcla y se incuba durante 40 minutos a 2°C. La unión no específica se detemrina usando Clonazepam (1 µM, concentración final). Después de incubación, las muestras se añaden a 5 mi de regulador de pH enfriado con hielo y se vacían directamente en filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C bajo succión y se lavan inmediatamente con 5 ml de regulador de pH enfriado con hielo. La cantidad de radioactividad sobre los filtros se determina mediante conteo de escintilación de líquidos convencional. La unión específica es unión total menos unión no específica.
Resultados 25-75% de inhibición de unión específica se debe obtener, antes de calcular una CI50. El valor de prueba se dará como CI50 (la concentración (µM) de la sustancia de prueba que inhibe la unión específica de ^H-FNM en 50%). 1 CI50 = (concentración de sustancia de prueba aplicada, µM) x Co ( 1 ) Cx en donde C0 es unión específica en pruebas de control, y Cx es la unión específica en el ensayo de prueba. (Los cálculos suponen cinética de acción-masa normal. Los resultados de estos experimentos se muestran en el cuadro 8 más adelante. 13B: Inhibición in vivo de unión de 3H-FNM Introducción Los estudios de unión in vitro han demostrado que la benzodiazepina [3H]FNM se une selectivamente y conalta afinidad al complejo de receptor-canal de iones de GABAA [^H]FNM también se puede usar para estudios de mareaje de receptor in vivo en ratón. La acumulación de unión de [3H]FNM ocurrirá en el cerebro ya que los receptores de GABAA están ampliamente distribuidos. La unión específica de [3H]FNM se puede prevenir parcialmente o completamente mediante administración simultánea o previa de benzodiazepinas farmacológicamente activas o mediante algunos compuestos similares a las benzodiazepinas.
Método Todas las sustancias usadas son soluciones preparadas en TWEEN 80 al 10%. Grupos de tres ratones NMRI hembras (25 g) se inyectaron vía intravenosa por la vena de la cola con 5.0 µCi de [3H]FNM en 0.2 ml de solución salina. Quince minutos después de inyectarse con [3H]FNM, la sustancia de prueba se administra por vía intravenosa. Veinte minutos después de la inyección con [3H]FNM, los ratones son sacrificados por decapitación, los cerebros anteriores se extirpan rápidamente y se homogeneizan en 12 ml de Tris-citrato 50 mM enfriado con hielo, pH de 7.1 usando un homogeneizador Ultra-Turrax. Tres alícuotas de 1 ml se filtran inmediatamente a través de filtros de fibra de vidrio GF/C y se lavan con 2 x 5 mi de regulador de pH enfriado con hielo. Las cantidades de radioactividad en los filtros y en 200 µl de homogenado se determinan por conteo de escintilación convencional. Grupos de ratones no tratados sirven como controles. Para determinar los grupos de unión no específica de ratones se inyectan con Clonazepam (25 mg/kg) por vía intraperitoneal 10 minutos antes de la inyección de [3H]FNM. La unión específica es la cantidad de unión en controles menos la cantidad de unión en ratones tratados con Clonazepam.
Resultados El valor de ED50 se determina a partir de las curvas de respuesta a la dosis. Si sólo una dosis de sustancia de prueba se administra, el valor de ED50 se calcula de la siguiente manera, siempre que la inhibición de unión específica esté dentro de la escala de 25-75%. 1 CI50 = (dosis administrada, mg/kg)) x Co ( 1 ) Cx en donde C0 es unión específica en controles y Cx es unión específica en ratones tratados con sustancia de prueba.
Los resultados de estos experimentos se muestran en el cuadro 8 siguiente.
CUADRO 8 EJEMPLO 14 Convulsiones clónicas por PTZ El propósito de esta prueba es mostrar antagonismo de convulsiones clónicas inducidas por pentilentetrazol (PTZ). PTZ induce convulsiones clónicas en ratones después de infusión intravenosa. El antagonismoa de convulsiones inducidas por PTZ es una medida para el carácter agonístico de ligandos para el sitio de reconocimiento de benzodiazepina.
Procedimiento A seis ratones NMRI hembra (Bomholdtgaard, Ry), que pesaban 20 g, en cada grupo se administró por vía intravenosa vehículo de sustancia d eprueba. Después de cinco minutos, la solución con PTZ se infundió por vía intravenosa a una velocidad de 0.7 ml/minuto a través de una cánula colocada en la vena de la cola. El tiempo desde el inicio de la infusión hasta la aprición de convulsiones clónicas se registró. La dosis de PTZ requerid para inducir convulsión en cada ratón se calcula como PTZ/kg de peso corporal. Se calculan las medias MASMENOS desviación estándar para cada grupo experimental de 6 ratones. Se calcula ED-ioo Por regresión lineal que expresa la dosis que incrementa el umbral de PTZ a 100 mg PTZ/kg. El umbral de los controles tratados con vehículo está en el intervalo de 37-39 mg de PTZ/kg. Como control en cada serie de experimentos se infunde PTZ en 6 ratones tratados con vehículo. Los resultados de estos experimentos se muestran en el cuadro 9 siguiente.
CUADRO 9 EJEMPLO 15 Evaluación de eficacia Los compuestos seleccionados que mostraron un perfil prometedor en las pruebas anteriores se evaluaron con respecto a eficacia y duración de acción y se compararon con la técnica anterior de la siguiente manera.
Las soluciones acuosas de las sustancias de prueba (50 mg/ml de glucosa isotónica) se administaron a cerdos (25-30 kg) como inyecciones de bolo. La dosis real de cada sustancia se incluye en el siguiente cuadro. Se observó a los cerdos con respecto al tiempo de inducción de anestesia, la duración de la anestesia y el tiempo de normalización después de despertar de la anestesia. Estas observaciones se compilaron en el cuadro 10 siguiente. Este cuadro también provee datos comparativos para compuestos de la técnica anterior (WO 98/17651). a Sueño inquietante b sedación/sueño ligero 0 sólo se observó sedación moderada A partir del cuadro se puede concluir que los compuestos de la presente invención tienen un perfil muy ventajoso con respecto al tiempo de inducción, duración de acción y tiempo de recuperación. En comparación con los compuestos de la técnica anterior, que muestran ya sea un efecto anestésico demasiado débil o un tiempo de recuperación demasiado largo, los compuestos provistos por la presente ¡nvención cumplen con los criterios para anestésicos prometedores.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un derivado de benzimidazol representado por la fórmula general I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, R' representa un grupo de la fórmula -(alc)q-R1, en donde (ale) representa alquilo, alquenilo o alquinilo, q es 0 ó 1 , R1 representa un grupo de la fórmula -CO2R2, en donde R2 representa hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, tioalcoxialquilo, alquilo-"heterociclo", o -alquilo-NR3R4 , en donde "Heterociclo" representa un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, y un grupo de la fórmula -(alqullo)p-CN, -(alqullo)p-arilo, -(alquilo)p-"heterociclo", -(alquilo)p-CO2-"heterociclo" o -(alqu¡lo-CO2)s-(alquiIo)t-COR5, en cuyas formulas p, s y t independientemente uno del otro es 0 ó 1 , "Heterociclo" representa un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, R5 representa hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, tioalcoxialcoxi, o un grupo de la fórmula -NR6R7 o -O-alquilo-NR6R7, en cuyas fórmulas R6 y R7 independientemente uno del otro representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o un grupo heterocíclixo mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico puede ser sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo; y R3 y R4 independientemente uno del otro representan hidrógeno, alquilo o ciloalquilo, o R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo; y representa un grupo de la fórmula en donde X representa N o CH, R 2 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi o hidroxialquilo, y R13 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi o hidroxialquilo; o R1 representa un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, y un grupo de la fórmula — (alquilo)p-arilo, -(alquilo)p-"heterociclo", -(alquilo)p-CN o -(alquilo-CO2)s-(alquilo)t-COR5, en cuyas formulas p, s y t independientemente uno del otro es 0 ó 1 , "Heterociclo" representa un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, R5 representa hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, tioalcoxialcoxi, o un grupo de la fórmula -NR6R7 o -O-alquilo-NR6R7, en cuyas fórmulas R6 y R7 independientemente uno del otro representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo; y R" representa -(alquilo)0-"heterociclo" o -(alquilo)0-C?2-(alquilo)u-"heterociclo, en donde o y u independientemente uno del otro es 0 ó 1 , y "Heterociclo" representa un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, y un grupo de la fórmula -(alquilo)p-CN, -(alquilo)p-arilo, -(alquilo)p-aralquilo, -(alquilo)p-O-arilo, (alquilo)p-O-aralquilo, -(alqu¡lo)p-CO2-arilo, -(alquilo)p-CO2-aralquilo, -(alquilo)p-"heterociclo", -(alquilo)p-CO2-"heterociclo" o -(alquilo-C02)s-(alqu¡lo)t-COR5, en cuyas formulas p, s y t independientemente uno del otro es 0 ó 1 , "Heterociclo" representa un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, R5 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, tioalcoxialquilo, tioalcoxialcoxi, o un grupo de la fórmula -NR6R7 o -O-alquilo-NR6R7, en cuyas fórmulas R6 y R7 independientemente uno del otro representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo; o R" representa -(alquilo)m-CO2R8, en donde m es 0 ó 1 , y R8 representa hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, tioalcoxialquilo, o un grupo de la fórmula -(alquilo)p-NR >9aDR10 , en donde p es 0 ó 1 , y Ra y R 10 independientemente uno del otro representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, o R9 y R10 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo.
2.- El derivado de bencimidazol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R" representa 2-(4-acetilpiperazin-1 -il)-etoxi-carbonilo; piridin-2-il-metoxi-carbonilo; 1 -metil-2-pirrolidil-metoxi-carbonilo; o 3,5-dimetil-l-piperazinil-etoxi-carbonilo.
3.- El derivado de bencimidazol de conformidad con la reivindicación 2, que es 2-(1-acetil-4-piperazjnil)-etilo; 3-(5-(3-furanil)-1-benzimidazolil)-benzoato de 1-metil-2-p¡rrolidilmet¡lo; oxima de 2-(3,5-acetilbenzimidazol-1-il)-benzoato de 2-(3,5-dimetil-1-piperazinil)-etilo; o oxima de 3-(5-acetilbenzimidazol-1-il)-benzoato de 2-(2-p¡ridil)-metilo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4.- El derivado de bencimidazol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 representa un grupo de la fórmula -CO2R2, en donde R2 representa alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, tioalcoxialquilo, alquilo-N(alquilo)2; o R1 representa un grupo de la fórmula en donde R12 representa alquilo, y R13 representa hidroxi o alcoxi; o R1 representa un grupo furanilo, un grupo pirazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo oxadiazolilo.
5.- El derivado de bencimidazol de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 representa un grupo de la fórmula -COOH, -CO2-CH3, -CO2-C2H5, -CO2-CH2CH(OH), -CO2(CH2)2OCH3, -CO2(CH2)2SCH3, -CO2(CH2)2SC2H5, o -CO2(CH2)2N(CH3)2; o R1 representa un grupo de la fórmula en donde R12 representa metilo o etilo, y R13 representa hidroxi, metoxi o etoxi; o R1 representa un grupo 2- ó 3-furanilo.
6.- El derivado de bencimidazol de conformidad con la reivindicación 5, es oxima de 2-(3,5-acetilbenzimidazol-1-il)-benzoato de 2-(3,5-dimetil-1-piperazinil)-etilo; o oxima de 3-(5-acetilbenzimidazol-1-il)- benzoato de 2-(2-piridil)-metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7.- El derivado de bencimidazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5, caracterizado además porque R" representa un grupo de la fórmula -(alquilo)0-"heterociclo", en donde o es 0 ó 1 , y ?eterociclo" representa un grupo furanilo, un grupo 2H-furanilo, un grupo 4H-furanilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo 2H-pirrolilo (pirrolinilo), un grupo 4H-pirrolilo (pirrolidinilo), un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo 2H-oxazolilo (oxazolinilo), un grupo 4H-oxazolilo (oxazolidinilo), un grupo isoxazolilo, un grupo 2H-isoxazolilo (isoxazolinilo), un grupo 4H-isoxazolilo (isoxazolidinilo), un grupo oxadiazolilo, un grupo 2H-oxadiazolilo (oxadiazolinilo), un grupo 4H-oxadiazolilo (oxadiazolidinilo), un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo piridinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazino, un grupo homopiperazino o un grupo tetrazolilo, cuyos grupos heterocíclicos pueden ser sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, oxo, acilo, alquilo-CO?H, alquilo-C?2-alquilo-(alquilo)p-C?2-arilo, -(alquilo)p-CO2-aralquilo y alquilo-CO2-alqu¡lo-CONR6R7, en donde R6 y R7 independientemente uno de otro representan hidrógeno o alquilo.
8.- El derivado de bencimidazol de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque "Heterociclo" representa un pirrolidin-1-ilo; un piperazin-1-ilo; un homopiperazin-1-ilo; un imidazol-1-ilo; un piridin-4-ilo; un 4H-piridin-4-ilo, en particular un 1 ,2,5,6-tetrahidro-piridin-4-¡lo; un piperidin-4-ilo; un 2H-isoxazol-3-ilo, en particular un 4,5-dihidro-isoxazol-3-ilo.
9.- El derivado de bencimidazol de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R" 4-etoxicarbonil-1-imidazolilo; 4-metoxicarbonil-1 -imidazolilo; 5-((N,N-dietilcarbamoil)-metoxi-carbonil-met¡l)-4,5-d¡hidroisoxazol-3-ilo; 5-((N,N-dimetilcarbamo¡l)-metox¡-carbonil-metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-ilo; 1 -imidazolilmetilo; 4-(1 -metil-5-tetrazolil)-metil-1 -piperazinilo; 1-etil-1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-4-ilo; 4-(2-oxazolidinona-5-il)-metil)1 -piperazinilo; 4-(5-metiloxadiazol-3-il)-metil)1 -piperazinilo; 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-metil)1 -piperazinilo; 4-(2-oxo-tetrahidrofuran-3-il)-1 -piperazinilo; 4-(2-cloro-5-tienil)-met¡I-1 -piperazinil; o (1-metil-2-pirrolidil)-metil-carbonilo.
10.- El derivado de bencimidazol de conformidad con la reivindicación 9, que es 1-(3-(4-metoxicarbonil-1-imjdazolil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 2-(3-[3-(5-etoxicarbonil-1-benzimidazolil)-fenil]-4,5-dihidroxiisoxazoI-5-il)-acetato de (N,N-dietilcarbamoil)-metilo; 1 -(3-(1 -imidazolilmetil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de metilo; 1-(3-(1-¡midazolilmetil)-fenil)-benzimidazol-5-carbox¡lato de 2-(metiltio)-etilo; 1 -(3-(4-(1 -metil-5-tetrazolil)metil-1 -piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1-(3-(1-etil-1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1-(3-(4-(2-oxazolidinona-5-il)-metil) 1 -piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1 -(3-(4-(5-metiloxadiazol-3-il)-metil)1 -piperazinil)-fenil)- benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1-(3-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1-(3-(4-(2-oxo-tetrahidrofuran-3-il)-1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carbox¡lato de 2-metoxietilo; 1 -(3-(4-(2-cloro-5-tienil)-met¡l-1 -piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 5-(3-furanil)-1-(3-(4-metoxicarbonil-1-imidazoli))-fenil)-benzimidazol; o 2-(3-(3-(5-(3-furanil)-1-benzimidazoIil)-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-acetato de N,N-dietilcarbamoilmetilo; o una sal farmacéuticamente aceptable.
11.- El derivado de bencimidazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5, caracterizado además porque R" representa un grupo de la fórmula -C?2-(alquilo)0-"heterociclo", en donde o es 0 ó 1 , y "Heterociclo" representa un grupo pirrolilo, un grupo 2H-pirroliIo (pirrolinilo), un grupo 4H-pirrolilo (pirrolidinilo), un grupo ¡midazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo 2H-isoxazolilo (isoxazolinilo), un grupo 4H-isoxazolilo (isoxazolidinilo), un grupo oxadiazolilo, un grupo piridilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazino, un grupo homopiperazino, cuyos grupos heterocíclicos pueden ser sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, acilo, alquilo-CO2H, alquilo-CO2-alquilo y alquilo-CO2-alquilo- CONR6R7, en donde R6 y R7 independientemente uno de otro representan hidrógeno o alquilo.
12.- El derivado de bencimidazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5, caracterizado además porque R" representa un grupo de la fórmula I, en donde en cuya fórmula o es 0 ó 1 , n es 0, 1 ó 2, X representa N o CH, Y representa O, NR11 o CHR11, en donde R 1 representa hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo o acilo, o un grupo de la fórmula -(alquilo)p-CN, -(alquilo)p-arilo, -(alquilo)p-O-arilo, -(alquilo)p-O-aralquilo, (alquilo)p"heterociclo", -(alquilo)p-C?2-"heterociclo" o -(alquilo-C?2)s-(alquilo)r COR5, en donde p, s y t independientemente uno del otro es 0 ó 1 , "Heterociclo" representa un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo y acilo, R5 representa hidroxi, alcoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, tioalcoxialcoxi, arilo o aralquilo, o un grupo de la fórmula -NRdR7 o -O-alquilo-NR6R7, en cuyas fórmulas R6 y R7 independientemente uno del otro representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o un grupo heterocíclico mono- o policíclico, dicho grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo y acilo, y R14 y R 5 independientemente uno del otro representan hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo o acilo; o R" representa un grupo de la fórmula -CO2R8, en donde R8 representa alquilo-NR9R10, en donde R9 y R10 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo pirrolidino o un grupo piperazino, dicho grupo heterocíclico puede ser sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo y acilo.
13.- El derivado de bencimidazol de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R" representa: 4-metoxicarbon¡l-metil-3,5-dimetil-1-piperazinilo; 4-etoxicarbonil-metil-3,5-dimetil-1 -piperazinilo; 4-met¡l-3,5-dimetil-1 -piperazinilo; 4-etil-3,5-dimetil-1 -piperazinilo; o 3,5-dimetil-1 -piperazinilo.
14.- El derivado de bencimidazol de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque 1-(3-(4-etoxicarbonilmetil-3,5-dimetil-1-piperazin¡l)-fenil)-benzimidazol-5-carbox¡lato de 2-metoxietilo; 1-(3-(4-etoxicarbonilmetil-3,5-dimetil-1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metilo; 1 -(3-(4-etil-3,5-dimetil-1 -piperazin¡l)-fenil)-benz¡midazol-5-carbox¡lato de 2-metoxietilo; 1-(3-(3,5-d¡metil-1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; u oxima de 3-(5-acetilbenzimidazol-1-il)-benzoato de 2-(3,5-d¡metil-1-p¡perazinil)-etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15.- El derivado de bencimidazol de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R" representa un grupo de la fórmula en cuya formula o es 0 ó 1 , n es 0, 1 ó 2, X representa N o CH, y Y representa NR11 o CHR11, en donde R11 representa hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, carboxi, acilo o un grupo de la fórmula -(alquilo)p-CN, -(alquilo)p-arilo, -(alquilo)p-O-arilo, -(alquilo)p-O-aralquilo, -(alquilo)t-COR5 o (alquilo)t-R5, en donde p y t independientemente uno del otro es 0 ó 1 , y R5 representa hidroxi, alcoxi, NH2> NH(alquilo) o N(alquilo)2.
16.- El derivado de bencimidazol de conformidad con la reivindicación 15 caracterizado además porque R" representa 4-(metox¡-carbonil)-1 -piperazinilmetilo; 4-(etoxi-carbonil)-1 -piperazinilmetilo; 4-(metoxi-carbonil-metil)-1 -piperazinilo; 4-( etoxi-carbonil-metil)-1 -piperazinilo; 4-(metox¡-carbonil-metil)-1 -piperazinilmetilo; 4-(etoxi-carbonil-metil)-1 -piperazinilmetilo; 1 -piperazinilo; 1-piperazinil-metilo: 4-acetil-1 -piperazinilo; 4-metil-1-piperazinilo; 4-etil-1 -piperazinilo: 1-metil-4-piperidinilo; 1-acetil-4-piperidinilo; 1-metil-4-piperidilo; 1 -acetil-4-piperidilo; 4-ter-butox¡carbonilmetil-1 -piperazinilo; 4-isopropoxicarbonilmetil-1 -piperazinilo; 4-carboximetil-1 -piperazinilo; 4-benzil-1 -piperazinilo; 4-cianometil-1 -piperazinilo; 4-benziloxi-etil-1 -piperazinilo; 4-etil-1 -homopiperazinilo; 4-(2-hidroxi-etil)-1 -piperazinilo; 4-carbamoilmetil-1 -piperazinilo; 4-dimetilcarbamo¡lmetil-1 -piperazinilo; o 4-d¡etilcarbamoilmetil-1-piperazinilo.
17.- El derivado de bencimidazol de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque es 1 -(3-(4-(etoxi-carbonil)-1 -piperazin¡lmetil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1-(3-(4-( etoxi-carbonil-metil)-1 -piperaz¡nil)-fenil)-benzimidazoI-5-carboxilato de 2- metoxietilo; 1 ~(3-(4-carboximetil-1 -piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1 -(3-(4-metil-1 -piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1 -(3-(4-acetil-1 -piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietiIo; 1-(3-(1-met¡l-4-piperidil)fenil)benzimidazol-5-carboxilatode 2-metoxietilo; 1-(3-(1-acetil-4-piperidil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1 -(3-(4-f-butoxicarbonilmetil-1 -piperazinil)-fenil)-benz¡midazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1-(3-(4-/-propoxicarbonilmetil-1-piperaziniI)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; ácido 2-[4-(3-(5-metox¡carbon¡lbenzimidazol-1-il)-fenil)-1-piperazin¡l]-acét¡co; 1-(3-(4-metil-1-piperazinil)-fenil)-benzim¡dazol-5-carboxilato de 2-(metiltio)-etilo; 1-(3-(1-carboximet¡I-4-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-(N,N-dimetilamino)-etilo; 1-(3-(4-benzil-1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1-(3-(4-cianometil-1-piperazinil)-fen¡l)-benzjmidazol-5-carboxilato de metilo; 1-(3-(4-cianometil-1-p¡perazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1-(3-(4-benzil-1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de metilo; 1-(3-(4-benzilox¡etil-1-pjperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1-(3-(4-et¡I-1-homopiperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietil; 1-(3-(4-etil-1-homopiperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metil; 1 -(3-(4-etil-1 -piperazin¡l)-fenil)-benzimidazol-5-carbox¡lato de 2-metoxietilo; 1-(3-(4-(2-hidrox¡etil)-1-piperazinil)-fen¡l)-benzimidazol-5-carbox¡lato de 2-hidroxietilo; 1-(3-(1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxiIato de metilo; 1-(3-(1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietil; 1 -(3-(4-metil-1 - piperaziniI)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-hidroxietilo; 1-(3-(4-metoxicarbon¡lmetil-1-piperazinil)-fenil)-benzimidazoI-5-carboxilate de 2-hidroxietilo; 1 -(3-(4-etoxicarbonilmetil-1 -piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-hidroxietilo; 1-(3-(4-dietilcarbamoilmetil-1-piperazinil)-fenil)-benzimidazolo-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1-(3-(4-metoxicarbonilmetil-1-piperazin¡l)-fen¡l)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-metoxietilo; 1-(3-( 4-carbamoilmetil-1 -piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxiIato de 2-metoxietilo; 1 -(3-(4-carbamoilmetil-1 -piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-hidroxietilo; 1 -(3-(4-dietilcarbamoilmeti'I-1 -piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxilato de 2-hidroxietilo; 1-(3-(4-carboximetil-1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol-5-carboxiIato de 2-hidroxietilo; 5-(3-furanil)-1-(3-((4-etoxicarbonil-1-piperazinil)-metil)-fenil)-benzimidazol; 5-(3- furanil)-1-(3-(1-(etoxi-carbonil-metil)-4-piperazinil)-fenil)-benzimidazol; 5-(3-furaniI)-1-(3-(4-t-butox¡carbonilmetil-1-piperazinil)-fenil)-benzimidazol; 5-(3-furanil)-1-(3-(1-etoxicarbon¡lmetil-4-piperaz¡nilmet¡l)-fenil)-benz¡midazol; 5-(3-furanil)-1 -(3-(1 -etox¡carbonilmetil-4-piperidil)-fenil)-benzimidazol; 5-(3-furanil)-1-(3-(4-etoxicarbonilpiperid-1-ilmetil)-fenil)-benzimidazol; o 5-(3-furanil)-1 -(3-(1-etoxicarbonil-4-piperazinil)-fenil)-benzim¡dazol; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18.- Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de bencimidazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable del mismo.
19.- El uso de un derivado de bencimidazol de cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo un ser humano, dicha enfermedad, trastorno o condición respondiendo a la modulación del complejo receptor de GABA.
20.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde el medicamento es para inducir anestesia, pre-anestesia, relajamiento muscular o sedación, o para tratamiento, prevención o alivio de espasmos dispersos o estado epiléptico.
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
RU2243226C2 (ru) * 1999-06-22 2004-12-27 НьюроСёрч А/С Новые производные бензимидазола и содержащие эти соединения фармацевтические композиции
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
ES2251518T3 (es) * 2000-11-10 2006-05-01 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Derivados de imidazo-triazina como ligandos para receptores gaba.
GB0117277D0 (en) * 2001-07-16 2001-09-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU2002221566A1 (en) * 2000-12-20 2002-07-01 Neurosearch A/S Novel benzimidazole derivatives for the treatment of gaba-alpha mediated disorders
PA8535601A1 (es) 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
US6743796B2 (en) 2001-05-07 2004-06-01 Wyeth Piperazinyl-isatins
AUPR625901A0 (en) * 2001-07-10 2001-08-02 Mcgregor, Neil A method for treatment and/or prophylaxis
GB0212048D0 (en) 2002-05-24 2002-07-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE602004011914T2 (de) 2003-04-03 2008-06-12 Neurosearch A/S Benzimidazole derivate und ihre anwendung als gaba a rezeptor komplex modulatoren
AU2004226179A1 (en) 2003-04-03 2004-10-14 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABA-a receptor complex
ATE393148T1 (de) * 2003-04-10 2008-05-15 Neurosearch As Neue benzimidazolderivative und ihre pharmazeutische zusammensetzungen
EP1678144A1 (en) 2003-10-23 2006-07-12 Akzo Nobel N.V. 1,5,7-TRISUBSTITUTED BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR MODULATING THE GABA-a RECEPTOR COMPLEX
CN1902181A (zh) * 2003-10-28 2007-01-24 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作离子通道调控剂的苯并咪唑
AU2004290499C1 (en) * 2003-11-03 2011-02-24 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
US20060185357A1 (en) * 2004-05-07 2006-08-24 Kovacevich Ian D Independently drawing and tensioning lines with bi-directional rotary device having two spools
DE602005017784D1 (de) 2004-06-08 2009-12-31 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
EP1802573B1 (en) 2004-10-13 2016-09-28 Teva Pharmaceuticals International GmbH Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine
EP1856075A1 (en) 2005-01-25 2007-11-21 Epix Delaware, Inc. Substituted arylamine compounds and their use as 5-ht6 modulators
WO2006108800A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
EP1874758A1 (en) 2005-04-19 2008-01-09 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
US20090062304A1 (en) * 2005-04-19 2009-03-05 Lene Teuber Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gaba-alpha receptor complex
WO2006111517A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-26 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
WO2007042545A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Neurosearch A/S Imidazole derivatives and their use for modulating the gaba-a receptor complex
US7858649B2 (en) 2005-10-14 2010-12-28 Neurosearch A/S Imidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex
AU2006324046A1 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex
TWI391381B (zh) 2006-03-24 2013-04-01 Neurosearch As 新穎的苯并咪唑衍生物、含有其之醫藥組成物、及其於製造藥物之用途
JO2972B1 (en) * 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
AR066911A1 (es) * 2007-06-08 2009-09-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperidina / piperazina
JP5443342B2 (ja) 2007-06-08 2014-03-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
WO2008148851A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JP5579170B2 (ja) * 2008-06-05 2014-08-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｄｇａｔ阻害剤とｐｐａｒ作動薬を含有する薬剤組み合わせ物
CN102206204B (zh) * 2011-04-08 2012-12-12 奇方(天津)医药科技有限公司 一种苯并咪唑类化合物及其医药用途
US9012476B2 (en) 2011-12-08 2015-04-21 IVAX International GmbH Hydrobromide salt of pridopidine
EA027748B1 (ru) 2012-04-04 2017-08-31 Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх Применение придопидина в комбинации с тетрабеназином для лечения двигательных нарушений и ожирения
KR20200023034A (ko) * 2018-08-24 2020-03-04 일양약품주식회사 이속사졸 유도체 및 그의 제조방법

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE788751A (fr) * 1971-09-13 1973-01-02 Teijin Ltd Membranes polymeres permselectives
US5149814A (en) * 1987-09-30 1992-09-22 Pfizer Inc Alkyl 2-benzylidene-4-(2-alkylimidazopyrid-1-yl) benzoylacetate esters as intermediate compounds
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2077897A1 (en) * 1990-04-13 1991-10-14 Robert G. Franz Substituted benzimidazoles
US6034114A (en) * 1990-12-14 2000-03-07 Smithkline Beecham Plc Medicament
DK40192D0 (da) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE4237656A1 (de) * 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
AU675484B2 (en) * 1993-03-24 1997-02-06 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, their use and preparation
US5554630A (en) * 1993-03-24 1996-09-10 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds
DE69617665T2 (de) * 1995-04-21 2002-05-08 Neurosearch As Ballerup Benzmidazolverbindungen und ihre verwendung als modulatoren des gabaa-rezeptor-komplexes
DK0821682T3 (da) * 1995-04-21 2000-12-04 Neurosearch As Benzimidazolforbindelser og deres anvendelse som modulatorer af gaba-a-receptorkomplekset
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US6218547B1 (en) * 1996-10-21 2001-04-17 Neurosearch A/S 1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as GABA-a receptor modulators
FR2755364B1 (fr) * 1996-11-06 1999-01-22 Eugene Perma Sa Composition pour la deformation permanente des fibres keratiniques, obtention et mise en oeuvre
GB9702524D0 (en) * 1997-02-07 1997-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU742172B2 (en) * 1997-10-10 2001-12-20 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, pharmaceutical compositions containing the comp ounds and their use
US6124463A (en) * 1998-07-02 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists
RU2243226C2 (ru) * 1999-06-22 2004-12-27 НьюроСёрч А/С Новые производные бензимидазола и содержащие эти соединения фармацевтические композиции
DE10060292A1 (de) * 2000-12-05 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung substituierter Benzimidazole zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, welche durch Inhibierung des Na+/H+-Austauschers beeinflusst werden können und sie enthaltendes Medikament

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