DE19718181A1

DE19718181A1 - Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE19718181A1
Application number: DE1997118181
Authority: DE
Inventors: Uwe Dipl Chem Dr Ries; Klaus Dipl Biol Dr Binder; Rainer Zimmermann
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1997-04-30
Filing date: 1997-04-30
Publication date: 1998-11-05

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue disubstituierte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel

R_a - A - Het - Ar - E (I),

deren Tautomere, deren Regioisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wert volle Eigenschaften aufweisen.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen E eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen For mel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen For mel I, in denen E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, sowie de ren Tautomere und deren Regioisomere weisen wertvolle pharma kologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Thrombin-hem mende und die Thrombinzeit verlängernde Wirkung.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Ver bindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstel lung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthalten de Arzneimittel und deren Verwendung.

In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
A eine Phenylen-C_1-3-alkylengruppe, in der der Phenylteil durch eine C_1-3-Alkyl-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocar bonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C_1-3-Alkyl)aminocar bonylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte n-C_2-6-Alkylengruppe oder
eine C_5-7-Cycloalkylen-C_1-3-alkylengruppe, in der die mit dem Rest R_a verknüpfte Methylengruppe des Cycloalkylteils durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei die Verknüpfung mit dem Stickstoffatom des Restes Het jeweils über den Alkylenteil der vorstehend erwähnten Gruppen erfolgt,
E eine Cyano- oder R_bNH-C(=NH)-Gruppe, in der
R_b ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C_1-3-Al kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel

oder

in denen
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe,
R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, C_1-3-Alkyl-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppen und
X ein Stickstoffatom oder ein gegebenenfalls durch eine C_1-4-Alkylgruppe substituiertes Kohlenstoffatom darstellen,
und R_a eine Phenyl-C_1-3-alkoxygruppe,
eine durch eine Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Aminogruppe, die am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkanoylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Diphenyl-C_1-3-alkylcarbonylgruppe substituierte Amino- oder C_1-3-Alkylaminogruppe,
eine Phenylaminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei der Alkylsubstituent zusätzlich durch eine Carboxygruppe oder durch einen in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-C_1-3-Alkylaminogruppe substituiert sein kann,
oder, wenn A eine der vorstehend erwähnten Phenylen-C_1-3-alkylen- oder n-C_2-6-Alkylengruppe darstellt,

(a) auch eine R₄-SO₂NR₅-Gruppe,

oder, wenn A eine der vorstehend erwähnten C_5-7

-Cycloalkylen- C_1-3

-alkylengruppen darstellt, in denen die mit dem Rest R_a

verknüpfte Methylengruppe des Cycloalkylteils durch ein Stickstoffatom ersetzt ist,

(b) auch eine R₄-SO₂-Gruppe, in denen
R₄ eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-C_1-3-Alkylaminogruppe substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, eine durch zwei Chlor- oder Bromatome substituierte Aminophenylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Thienylgruppe, eine Phenyl- C_1-3-alkyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Tetrahydrochinolyl- oder Tetrahydroisochinolylgruppe und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch einen in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder in 2- oder 3- Stellung durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-C_1-3-Alkyl-aminogruppe substituiert sein kann.

Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Al kohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C_1-6-Alkanol, ein Phenyl-C_1-3-alkanol, ein C_3-9-Cycloalkanol, wobei ein C_5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C_5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen falls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl- C_1-3-alkoxycarbonyl- oder C_2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C_4-7-Cycloalkenol, ein C_3-5-Alkenol, ein Phenyl-C_3-5-al kenol, ein C_3-5-Alkinol oder Phenyl-C_3-5-alkinol mit der Maß gabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlen stoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen, ein 1,3-Di hydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel

R₆-CO-O-(R₇CR₈)-OH,

in der
R₆ eine C_1-8-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe,
R₇ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R₈ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe darstel len,

oder unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo ab spaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C_1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo nylgruppe, eine C_1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxy carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycar bonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycar bonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C_1-6-alkoxycarbo nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C_1-3-Alkylsulfonyl- C_2-4-alkoxycarbonyl-, C_1-3-Alkoxy-C_2-4-alkoxy-C_2-4-alkoxy carbonyl- oder R₆CO-O-(R₇CR₈)-O-CO-Gruppe, in der R₆ bis R₈ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen.

Des weiteren schließen die bei der Definition der vorstehend er wähnten gesättigten Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, und ungesättigten Alkylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweig te Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Iso butylgruppe etc. ein.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Phenylenmethylengruppe, in der der Phenylteil durch eine Methyl-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Me thylaminocarbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppe substitu iert sein kann,
eine n-C_2-4-Alkylengruppe oder
eine Cyclohexylenmethylengruppe, in der die mit dem Rest R_a verknüpfte Methylengruppe des Cycloalkylteils durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei die Verknüpfung mit dem Stickstoffatom des Restes Het jeweils über den Methylenteil der vorstehend erwähnten Gruppen erfolgt,
E eine Cyano- oder R_bNH-C(=NH)-Gruppe, in der
R_b ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder C_1-3-Alkoxycar bonylgruppe darstellt,
Ar eine Phenylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel

oder

in denen
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl- oder Trifluorme thylgruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppen und
X ein Stickstoffatom oder ein gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiertes Kohlenstoffatom darstellen,

und R_a eine Benzyloxygruppe,
eine durch eine Benzylgruppe substituierte Aminogruppe, die am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Methyl- oder C_2-3-Alkan oylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Diphenyl-C_1-3-alkylcarbonylgruppe substituierte Amino- oder Methylaminogruppe,
eine Phenylaminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom zusätz lich durch eine C_1-2-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei der Alkylsubstituent zusätzlich durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2-Stellung auch durch eine Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppe substituiert sein kann,
oder, wenn A eine der vorstehend erwähnten Phenylenmethylen- oder n-C_2-4-Alkylengruppe darstellt,

(a) auch eine R4-SO₂NR₅-Gruppe,

oder, wenn A eine der vorstehend erwähnten Cyclohexylennie thylengruppen darstellt, in denen die mit dem Rest R_a

ver knüpfte Methylengruppe des Cycloalkylteils durch ein Stick stoffatom ersetzt ist,

(b) auch eine R₄-SO₂-Gruppe, in denen
R₄ eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Methoxy- oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe, eine Naphthylgrup pe, eine durch zwei Chlor- oder Bromatome substituierte Aminophenylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte Thienylgruppe, eine Benzyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Tetrahydrochinolyl- oder Tetra hydroisochinolylgruppe und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-2-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2-Stellung auch durch eine Amino-, Methylamino- oder Dime thylaminogruppe substituiert sein kann,

deren Tautomere, deren Regioisomere, deren Gemische und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel

darstellt, wobei
die übrigen Reste wie eingangs definiert sind,
deren Tautomere, deren Regioisomere, deren Gemische und deren Salze.

Ganz bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine 1,4-Phenylenmethylengruppe, in der der Phenylteil durch eine Methyl-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppe substitu iert sein kann,
eine n-C_2-4-Alkylengruppe oder
eine 1,4-Cyclohexylenmethylengruppe, in der die mit dem Rest R_a verknüpfte Methylengruppe des Cycloalkylteils durch ein Stick stoffatom ersetzt ist, wobei die Verknüpfung mit dem Stick stoffatom des Restes Het jeweils über den Methylenteil der vor stehend erwähnten Gruppen erfolgt,
E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe, in der
R_b ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder C_1-3-Alkoxycar bonylgruppe darstellt,
Ar eine 1,4-Phenylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel

wobei
R₂ ein Wasserstoffatom und
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppen darstellen,

und R_aeine Benzyloxygruppe,
eine durch eine Benzylgruppe substituierte Aminogruppe, die am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Methyl- oder C_2-3-Alkan oylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Diphenyl-C_1-3-alkylcarbonylgruppe substituierte Amino- oder Methylaminogruppe,
eine Phenylaminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom zusätz lich durch eine C_1-2-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei der Alkylsubstituent zusätzlich durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2-Stellung auch durch eine Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppe substituiert sein kann,
oder, wenn A eine der vorstehend erwähnten Phenylenmethylen- oder n-C_2-4-Alkylengruppe darstellt,

(a) auch eine R₄-SO₂NR₅-Gruppe,
oder, wenn A eine der vorstehend erwähnten 1,4-Cyclohexylenme thylengruppen darstellt, in denen die mit dem Rest R_a verknüpf te Methylengruppe des Cycloalkylteils durch ein Stickstoffatom ersetzt ist,
(b) auch eine R₄-SO₂-Gruppe, in denen
R₄ eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Methoxy- oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe, eine Naphthylgrup pe, eine durch zwei Chlor- oder Bromatome substituierte Aminophenylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte Thienylgruppe, eine Benzyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Tetrahydrochinolyl- oder Tetra hydroisochinolylgruppe und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-2-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2-Stellung auch durch eine Amino-, Methylamino- oder Dime thylaminogruppe substituiert sein kann,

deren Tautomere, deren Regioisomere, deren Gemische und deren Salze.

Beispielsweise seien als besonders bevorzugte Verbindungen fol gende erwähnt:

(a) 4-{3-[4-(N-Phenyl-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl}-benzamidin und
4-{1-[4-(N-Phenyl-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2-methyl-1H- benzimidazol-5-yl}-benzamidin (Isomerengemisch),
(b) 4-[3-(4-Naphthalin-1-yl-sulfonylamino-benzyl)-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl]-benzamidin und
4-[1-(4-Naphthalin-1-yl-sulfonylamino-benzyl)-2-methyl-1H-benz imidazol-5-yl]-benzamidin (Isomerengemisch)
(c) 4-[3-(4-Benzolsulfonylamino-benzyl)-2-methyl-3H-benzimida zol-5-yl]-benzamidin,
(d) 4-{3-[4-(Chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl}-benzamidin,
(e) 4-{3-[4-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-8-yl-sulfonylamino)- benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin,
(f) 4-{3-[4-(2-Amino-phenyl-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl}-benzamidin,
(g) 4-{3-[4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-chinolin-8-yl-sulfonyl amino]-benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin,
(h) 4-{3-[4-(N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylami no)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin,
(i) 4-{2-Methyl-3-[4-(Methoxycarbonylmethyl-phenylaminocarbo nyl)-benzyl]-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin,
(j) 4-{2-Methyl-3-[4-(N-carboxymethyl-phenylaminocarbonyl)-ben zyl]-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin und
(k) 4-{3-[4-(Chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl- 7-carboxy-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin

sowie deren Salze.

Die neuen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Ver fahren herstellen, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Het ein Benzimidazolylrest und E eine Cyanogruppe dar stellen:
Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch herge stellten Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a, A und R₁ wie eingangs erwähnt definiert sind.

Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylform amid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Te trahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chloramei sensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Ortho essigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxy silan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclo hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcar bodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol- 1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Te trachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Die Herstellung einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II erfolgt zweckmäßigerweise durch Acylierung eines ent sprechenden o-Phenylendiamins vorzugsweise in einem Lösungsmit tel wie Methylenchlorid, Ether oder Tetrahydrofuran und vor zugsweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Tri ethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Tempe raturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, oder durch Reduktion einer entspechenden o-Amino-nitroverbindung.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe bedeutet, in der R_b ein Was serstoffatom, eine Hydroxy- oder C_1-3-Alkylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R_a - A - Het - Ar - E' (III),

in der
A, Ar, Het und R_a wie eingangs definiert sind und
E' eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls im Reaktionsge misch gebildete Z₁-(HN=)C-Gruppe bedeutet, in der
Z₁ eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt,

mit einem Amin der allgemeinen Formel

H₂N - R_b' (IV),

in der
R_b' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder C_1-3-Alkylgruppe darstellt.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetra hydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV oder mit einem entspre chenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat durchgeführt.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z₁-(HN=)C- Gruppe bedeutet, erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel, in der E eine Cyano gruppe darstellt, mit einem entsprechenden Alkohol wie Metha nol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Tri ethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Me thylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerwei se in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Al kylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Al kyl- oder Aralkylhalogenid.
c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine NH₂-C(=NH)-Gruppe bedeutet:
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

R_a - A - Het - Ar - E'' (V),

in der,
R_a, A, Ar und Het wie eingangs definiert sind und
E'' eine Hydroxyamidinogruppe darstellt.

Die Reduktion erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salz säure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R_a oder A eine Carboxygruppe enthält und E wie eingangs definiert ist oder R_a oder A wie eingangs definiert sind und E eine NH₂-C(=NH)-Gruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R_a' - A - Het - Ar - C - E'' (VI),

in der
A, Ar und Het wie eingangs definiert sind und
die R_a'-A-Gruppe und E'' die für die R_a-A-Gruppe und E eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß die R_a'-A- Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und E wie eingangs definiert ist oder E' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH₂-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt und die R_a'-A-Gruppe die für die R_a-A-Gruppe eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder die R_a'-A-Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und E' eine durch Hydrolyse, Behan deln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH₂-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For mel I übergefürt wird, in der mindestens einer der Reste R_a oder A eine Carboxygruppe enthält und E wie eingangs definiert ist oder R_a oder A wie eingangs definiert sind und E eine NH₂-C(=NH)-Gruppe darstellt.

Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt bei spielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxyl gruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubsti tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßiger weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt wer den,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und
deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemi schen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopro panol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Tem peraturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Enthält die R_a'-A-Gruppe und/oder E'' in einer Verbindung der Formel VI beispielsweise die tert.Butyl- oder tert.Butyloxy carbonylygruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsul fonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Poly phosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Te trahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwi schen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmit tel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahy drofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer kata lytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.

Enthält die R_a'-A-Gruppe und/oder E'' in einer Verbindung der Formel VI beispielsweise die Benzyloxy- oder Benzyloxycarbo nylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem ge eigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.
e. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe und R_a eine durch eine Phenyl- C_1-3-alkylgruppe substituierte Aminogruppe, die am Stick stoffatom zusätzlich durch eine C_1-3-Alkanoylgruppe substi tuiert ist,
eine durch eine Diphenyl-C_1-3-alkylcarbonylgruppe substituierte Amino- oder C_1-3-Alkylaminogruppe,
eine Phenylaminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder, wenn A eine der vorstehend erwähnten Phenylen-C_1-3-alkylen- oder n-C_2-6-Alkylengruppe darstellt,

(a) auch eine R₄-SO₂NR₅-Gruppe,

oder, wenn A eine der vorstehend erwähnten C_5-7

-Cycloalkylen- C_1-3

-alkylengruppen darstellt, in denen die mit dem Rest R_a

(b) auch eine R₄-SO₂-Gruppe, in denen R₄ und R₅ wie eingangs definiert sind, darstellen:
Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R₉ - NH - A - Het - Ar - CN (VII),
in der
A, Ar und Het wie eingangs erwähnt definiert sind und
R₉ die für R₄ eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist, ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkanoyl- oder Diphenyl-C_1-3-al kylcarbonylgruppe oder eine Phenylaminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C_1-3-Alkylgruppe substi tuiert sein kann, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R_a' - X - Z₂ (VIII),
in der
R_a' die für R₄ eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder ein Wasserstoffatom eine Methyl-, Ethyl- oder Diphenyl-C_1-3-al kylgruppe
oder auch, wenn X eine Carbonylgruppe und Z₂ zusammen mit einem an den Stickstoffatom des Restes R₄ gebundenen Wasserstoffatoms eine weitere Kohlenstoff-Stickstoffbinung darstellen, eine Phenylgruppe,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und
Z₂ eine nukleophile Austrittsgruppe wie eine C_1-8-Alkoxygruppe, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder auch, wenn R_a' kein Was serstoffatom darstellt, eine Hydroxygruppe bedeuten,

oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.

Die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel VIII wird ge gebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel VII gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokoh lensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Di methoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethyl chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclo hexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuc cinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluor borat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-te trafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenen falls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyri din, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperatu ren zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel VIII wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden wird vorzugsweise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lö sungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin und die mit einem entsprechenden Isocyanat bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
f. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die mindestens eine der bei der Definition der Reste R_a, A und Ar eingangs erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste mit Ausnahme der R₆-CO-O-(R₇CR₈)-Gruppe für ein Carboxylgruppe enthält und E eine Cyanogruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R_a - A - Het - Ar - CN (IX),

in der
Het wie eingangs definiert ist,
R_a, A und Ar mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß mindestens einer der Reste R_a, A oder Ar eine Carboxylgruppe oder eine mittels eines Alkohols in eine entsprechende Ester gruppe überführbare Gruppe enthält, mit einem Alkohol der all gemeinen Formel

HO - R₁₀ (X),

in der
R₁₀ der Alkylteil einer der eingangs erwähnten in-vivo abspalt baren Reste mit Ausnahme der R₆-CO-O-(R₇CR₈)-Gruppe für ein Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren Formamidacetalen
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₃ - R₁₁ (XI),

in der
R₁₁ der Alkylteil einer der eingangs erwähnten in-vivo abspalt baren Reste mit Ausnahme der R₆-CO-O-(R₅CR₆)-Gruppe für ein Carboxylgruppe und
Z₃ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellen.

Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel X wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelge misch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Alkohol der allgemeinen Formel VI, gegebenen falls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon säure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexyl carbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphe nylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/Azo dicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dime thylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI wird die Umset zung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlo rid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform amid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbe schleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
g. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die mindestens einen der bei der Definition der Reste R_a, A, Ar und E eingangs erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste enthält:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R_a - A - Het - Ar - C(=NH) - NH₂ (XII),

in der
R_a, A, Het und Ar wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₄ - R₁₂ (XIII),

in der
R₁₂ einen in vivo abspaltbaren Rest und
Z₄ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie detemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII, in der Z₄ eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Aceto nitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dime thylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Na triumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durch geführt.
h. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe und R_a eine Phenylaminocarbonylgrup pe, die am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C_1-3-Alkylgrup pe substituiert sein kann, wobei der Alkylsubstituent zusätz lich durch eine Carboxygruppe oder durch einen in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-C_1-3-Alkyl aminogruppe substituiert sein kann, darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
Het und Ar wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der all gemeinen Formel

in der
R₁₃ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe, die zusätz lich durch eine Carboxygruppe oder durch einen in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-C_1-3-Alkylamino gruppe substituiert sein kann, darstellt, oder mit deren reak tionsfähigen Derivaten.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dio xan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mit tels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclo hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkoh lenstoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweck mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
i. Zur Herstellung von Benzimidazolen der allgemeinen Formel I, in denen E eine Cyanogruppe darstellt:
Umsetzung eines Benzimidazols der allgemeinen Formel

in der
R₁ bis R₃, Ar und E wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₄ - A - R_a (XVII),

in der
R_a und A wie eingangs definiert sind und
Z₄ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine substitu ierte Sulfonyloxygruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, dar stellt.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmit tel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Benzol gegebenen falls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Na triumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbydroxid, Kalium tert.butylat, Natriumhydrid, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungs mittel verwendet werden können, vorzugsweise bei Tempera turen zwischen 0 und 100°C, z.B bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 50°C, durchgeführt.

Bei der Umsetzung erhält man vorzugsweise ein Gemisch der 1- und 3-Isomeren, aus welchem anschließend durch Kristal lisation oder chromatographisch unter Verwendung eines Trägers wie Kieselgel oder Aluminiumoxid, das entsprechen de 1-Isomere abgetrennt wird.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe darstellt und die eine Amino- oder Iminogruppe oder eine der eingangs erwähnten mono substituierten Aminogruppen enthält, so kann diese mittels Al kylierung oder Acylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyano gruppe darstellt und die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung oder Amidierung in einen entsprechen den Ester oder Amid übergeführt werden.

Die Alkylierung wird zwechmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahy drofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Ace ton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Ge genwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopro pylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

Die reduktive Alkylierung wird zweckmäßigerweise mit einer ent sprechenden Carbonylverbindung in Gegenwart eines Reduktions mittels, vorzugsweise in Gegenwart eines komplexen Metallhy drids wie Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid zweckmäßiger weise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchge führt.

Die nachträgliche Acylierung, Veresterung oder Amidierung wird zweckmäßigerweise entweder mit einer entsprechenden Säure in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlo rid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydro furan, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisen säureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoes sigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phos phorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexyl carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy- benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-te tramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztria zol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlor kohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Py ridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Tri ethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, oder mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat hiervon wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden in einem Lösungsmit tel wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegen wart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin durch Umsetzung mit einem entsprechen Alkohol oder Amin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyra nylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhy droxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycar bonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig säureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lö sungsmittel wie Methylenchlorid Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise je doch bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(tri phenylphosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungs mittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtempe ratur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer kata lytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)chlorid in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XVII, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.

Des weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kalium hydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Tri ethanolamin in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen For mel I dar und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Regioisomeren, deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine thrombinhemmende Wirkung, eine die Thrombinzeit verlängernde Wirkung und eine Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor VIIa, Faktor Xa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.

Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 4-[3-(4-Benzolsulfonylamino-benzyl)-2-methyl-3H-benzimida zol-5-yl]-benzamidin,
B = 4-{3-[4-(Chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl}-benzamidin,
C = 4-{3-[4-(2-Amino-phenyl-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl}-benzamidin,
D = 4-{2-Methyl-3-[4-(N-ethoxycarbonylmethyl-phenylaminocarbo nyl)-benzyl]-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin,
E = 4-{2-Methyl-3-[4-(N-carboxymethyl-phenylaminocarbonyl)-ben zyl]-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin und
F = 4-{3-[4-(Chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl- 7-carboxy-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin
auf ihre Wirkung auf die Thrombinzeit wie folgt untersucht:
Material: Plasma, aus humanem Citratblut.
Test-Thrombin (Rind), 3O U/ml, Behring Werke, Marburg
Diethylbarbituratacetat-Puffer, ORWH 60/61, Behring Werke, Marburg
Biomatic B10 Koagulometer, Sarstedt

Durchführung

Die Bestimmung der Thrombinzeit erfolgte mit einem Biomatic B10-Koagulometer der Firma Sarstedt.

Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml Di ethylbarbiturat-Puffer (DBA-Puffer) gegeben. Der Ansatz wurde für eine Minute bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0,3 U Test-Thrombin in 0,1 ml DBA-Puffer wurde die Gerinnungsreaktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe von Thrombin die Messung der Zeit bis zur Gerinnung des Ansatzes. Als Kon trolle dienten Ansätze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zugegeben wurden.

Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effective Substanzkonzentration ermittelt, bei der die Throm binzeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

Substanz
Thrombinzeit (ED₂₀₀ in µM)
A	0.14
B	0.15
C	0.14
D	0.07
E	0.20
F	0.13

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung. von tie fen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Pro phylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metasta sierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen geeignet.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß herge stellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombina tion mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder meh reren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kap seln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu tern:

Beispiel 1 4-[3-(3-Benzolsulfonylamino-benzyl)-2-methyl-3H-benzimidazol- 5-yl]-benzamidin-hydrochlorid und 4-[1-(3-Benzolsulfonylamino-benzyl)-2-methyl-1H-benzimidazol- 5-yl]-benzamidin a) 4'-Cyano-4-acetylamino-biphenyl

59,85 g (0,31 Mol) 4'-Cyano-4-amino-biphenyl werden in 600 ml Acetanhydrid suspendiert und 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Filtration über Aktivkohle wird abgekühlt, die gebildeten weißen Kristalle werden abgesaugt, mit Ether gewaschen und ge trocknet.
Ausbeute: 38,15 g (54% der Theorie),
Schmelzpunkt: 232-235°C

b) 4'-Cyano-4-acetylamino-3-nitro-biphenyl

6,4 g (27 mMol) 4'-Cyano-4-acetylamino-biphenyl werden bei 5°C portionsweise zu einer Mischung aus 50 ml rauchender Salpeter säure und 140 ml Eisessig gegeben. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten bei 5°C und eine Stunde bei 40°C gerührt. Nach Ab kühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Eiswas ser gegossen und mit konzentriertem Ammoniak neutralisiert. Der gebildete gelbe Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewa schen und getrocknet.
Ausbeute: 6,90 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt 231-233°C

c) 4-(2-Methyl-1H-benzimidazol-5-yl)-benzonitril

34,5 g (123 mMol) 4'-Cyano-4-acetylamino-3-nitro-biphenyl wer den in 1,3 l Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 2,5 g Palladium auf Aktivkohle (10%ig) 40 Minuten bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Anschließend wird vom Katalysator ab filtriert und mit 2,5 l Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wird 5 × mit je 500 ml Essigester extrahiert, die vereinigten orga nischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in 400 ml Eisessig gelöst und 3 Stun den zum Rückfluß erhitzt. Nach Einengung im Vakuum wird der Rückstand mit Ammoniak neutralisiert, der dabei gebildete weiße Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrock net.
Ausbeute: 18,35 g (82% der Theorie),
Schmelzpunkt: <250°C

d) 4-[2-Methyl-3-(3-nitro-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzo nitril und 4-[2-Methyl-1-(3-nitro-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzoni tril (Isomerengemisch)

2.0 g (8,6 mMol) 4-(2-Methyl-1H-benzimidazol-5-yl)-benzonitril werden in 150 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 1,12 g (10 mMol) Kalium-tert.butylat und 1,71 g (10 mMol) 3-Nitrobenzylchlorid 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingerührt und 3 × mit je 100 ml Eisessig extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Methylenchlorid, später mit Methylenchlorid/Ethanol (50 : 1, 25 : 1 und 19 : 1) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, der weiße Rückstand wird mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 2,15 g (68% der Theorie),
Schmelzpunkt: 193-195°C

e) 4-[2-Methyl-3-(3-amino-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzo nitril und 4-[2-Methyl-1-(3-amino-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzoni tril (Isomerengemisch)

2.1 g (5,7 mMol) 4-[2-Methyl-3-(3-nitro-benzyl)-3H-benzimida zol-5-yl]-benzonitril und 4-[2-Methyl-1-(3-nitro-benzyl)-1H- benzimidazol-5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch) werden in 25 ml Methanol und 50 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 0,4 g Palladium auf Aktivkohle (10%ig) 30 Minuten bei Raum temperatur hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfil triert, mit 10 g Kieselgel versetzt und eingedampft. Es wird an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Methylenchlorid, später mit Methylenchlorid/Ethanol (50 : 1 und 25 : 1) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und einge dampft, der weiße Rückstand wird mit Ether verrieben und abge saugt.
Ausbeute: 1,55 g (81% der Theorie),
Schmelzpunkt: 160-162°C

f) 4-[2-Methyl-3-(3-benzolsulfonylamino-benzyl)-3H-benzimida zol-5-yl]-benzonitril und 4-[2-Methyl-1-(3-benzolsulfonylamino-benzyl)-1H-benzimidazol- 5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch)

1.0 g (3.0 mMol) 4-[2-Methyl-3-(3-amino-benzyl)-3H-benzimida zol-5-yl]-benzonitril und 4-[2-Methyl-1-(3-amino-benzyl)-1H- benzimidazol-5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch) werden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 0,75 g (4,5 mMol) Benzolsulfonylchlorid und 1,0 g Triethylamin (10 mMol) 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abgedampft, der Rückstand in 100 ml Essigester aufgenommen und mit verdünnter Kochsalzlösung extrahiert. Die wäßrige Pha se wird 3 × mit je 50 ml Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Methylenchlorid, später mit Methylenchlorid/Ethanol (50 : 1, 25 : 1 und 19 : 1) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, der weiße Rück stand wird mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 575 mg (41% der Theorie),
Schmelzpunkt: 188-190°C

g) 4-[2-Methyl-3-(3-benzolsulfonylamino-benzyl)-3H-benzimida zol-5-yl]-benzamidin-hydrochlorid und 4-[2-Methyl-1-(3-benzolsulfonylamino-benzyl)-2-methyl-1H-benz imidazol-5-yl]-benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch)

565 mg (1,2 mMol) 4-[2-Methyl-3-(3-benzolsulfonylamino-benzyl)- 3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und 4-[2-Methyl-1-(3-benzol sulfonylamino-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril (Iso merengemisch) werden in 25 ml gesättigter ethanolischer Salz säure gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Sol vens wird abgedampft, der Rückstand wird in 20 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 1,13 g (12 mMol) Ammoniumcarbonat ver setzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur werden 5 g Kieselgel zugegeben. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Methylenchlorid, später mit Methylenchlorid/Ethanol (19 : 1, 9 : 1 und 4 : 1) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und einge dampft, der weiße Rückstand wird mit Ether verrieben und abge saugt.
Ausbeute: 335 mg (53% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 191°C
C₂₈H₂₅N₅O₂S × HCl (495,54/531,96)
Massenspektrum: M⁺ = 496

Beispiel 2 4-[3-(l-Benzolsulfonyl-piperidin-4-yl-methyl)-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl]-benzamidin-hydrochlorid und 4-[1-(l-Benzolsulfonyl-piperidin-4-yl-methyl)-2-methyl-1H- benzimidazol-5-yl]-benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch) a) 4-[3-(1-Benzolsulfonyl-piperidin-4-yl-methyl)-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl]-benzonitril und 4-[1-(1-Benzolsulfonyl-piperidin-4-yl-methyl)-2-methyl-1H-benz imidazol-5-yl]-benzbenzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1d) aus 4-(2-Methyl-1H-benzimida zol-5-yl)-benzonitril und Methansulfonsäure-1-benzolsulfonyl piperidin-4-yl-methylester in Gegenwart von Kalium-tert.butylat in Dimethylformamid.
Ausbeute: 28% der Theorie

b) 4-[3-(1-Benzolsulfonyl-piperidin-4-yl-methyl)-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl]-benzamidin-hydrochlorid und 4-[1-(1-Benzolsulfonyl-piperidin-4-yl-methyl)-2-methyl-1H-benz imidazol-5-yl]-benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-[3-(1-Benzolsulfonyl-pi peridin-4-yl-methyl)-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und 4-[1-(1-Benzolsulfonyl-piperidin-4-yl-methyl)-2-methyl-1H- benzimidazol-5-yl]-benzbenzonitril (Isomerengemisch) und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 14% der Theorie,
C₂₇H₂₉N₅O₂S × HCl (487,60/524,10)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 488

Beispiel 3 4-{3-[4-(3,5-Dichlor-4-amino-benzolsulfonylamino)-benzyl]- 2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin-hydrochlorid und 4-{1-[4-(3, 5-Dichlor-4-amino-benzolsulfonylamino)-benzyl]- 2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin-hydrochlorid Isomerengemisch) a) 4-[2-Methyl-3-(4-nitro-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzo nitril und 4-[2-Methyl-1-(4-nitro-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzoni tril

Hergestellt analog Beispiel 1d) aus 4-(2-Methyl-1H-benzimida zol-5-yl)-benzonitril und 4-Nitro-benzylbromid.
Ausbeute: 66% der Theorie,
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

b) 4-[2-Methyl-3-(4-amino-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzo nitril und 4-[2-Methyl-1-(4-amino-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzoni tril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1e) aus 4-[2-Methyl-3-(4-nitro-ben zyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und 4-[2-Methyl-1-(4-ni tro-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch) und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle.
Ausbeute: 51% der Theorie,
Schmelzpunkt: 204-206°C

c) 4-{3-[4-(3,5-Dichlor-4-amino-benzolsulfonylamino)-benzyl]- 2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril und 4-{1-[4-(3, 5-Dichlor-4-amino-benzolsulfonylamino)-benzyl]- 2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1f) aus 4-[2-Methyl-3-(4-amino-ben zyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und 4-[2-Methyl- 1-(4-amino-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril (Iso merengemisch) und 4-Amino-3,5-dichlorbenzolsulfonylchlorid.
Ausbeute: 58% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 162°C

d) 4-{3-[4-(3,5-Dichlor-4-amino-benzolsulfonylamino)-benzyl]- 2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin-hydrochlorid und 4-{1-[4-(3,5-Dichlor-4-amino-benzolsulfonylamino)-benzyl]- 2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin-hydrochlorid (Isome rengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-{3-[4-(3,5-Dichlor-4-ami no-benzolsulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}- benzonitril und 4-{-[4-(3,5-Dichlor-4-amino-benzolsulfonyl amino)-benzyl]-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 20% der Theorie,
C₂₈H₂₄Cl₂N₆O₂S × HCl (579,51/616,05)
Massenspektrum: M⁺ = 579

Beispiel 4 4-[3-(4-Benzylsulfonylamino-benzyl)-2-methyl-3H-benzimidazol- 5-yl]-benzamidin-hydrochlorid und 4-[1-(4-Benzylsulfonylamino-benzyl)-2-methyl-1H-benzimidazol- 5-yl]-benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch) a) 4-[3-(4-Benzylsulfonylamino-benzyl)-2-methyl-3H-benzimida zol-5-yl]-benzonitril und 4-[1-(4-Benzylsulfonylamino-benzyl)-2-methyl-1H-benzimidazol- 5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1f) aus 4-[2-Methyl-3-(4-amino-ben zyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und 4-[2-Methyl- 1-(4-amino-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril (Iso merengemisch) und Benzylsulfonylchlorid.
Ausbeute: 83% der Theorie,
Schmelzpunkt: 166-168°C

b) 4-[3-(4-Benzylsulfonylamino-benzyl)-2-methyl-3H-benzimida zol-5-yl]-benzamidin-hydrochlorid und 4-[1-(4-Benzylsulfonylamino-benzyl)-2-methyl-1H-benzimidazol- 5-yl]-benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-[2-Methyl-3-(4-amino-ben zyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und 4-[2-Methyl- 1-(4-amino-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril (Iso merengemisch) und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 37% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 232°C
C₂₉H₂₇N₅O₂S × HCl (509,60/546,05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 510

Beispiel 5 4-{3-[4-(5-Chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl} -benzamidin-hydrochlorid und 4-{1-[4-(5-Chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-1H- benzimidazol-5-yl} -benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch) a) 4-{3-[4-(5-Chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl- 3H-benzimidazol-5-yl} -benzonitril und 4-{l-[4-(5-Chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-1H- benzimidazol-5-yl}-benzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1f) aus 4-[2-Methyl-3-(4-amino-ben zyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und 4-[2-Methyl- 1-(4-amino-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril (Isome rengemisch) und 5-Chlorthiophensulfonylchlorid.
Ausbeute: 50% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 152°C

b) 4-{3-[4-(5-Chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl- 3H-benzimidazol-5-yl} -benzamidin-hydrochlorid und 4-{1-[4-(5-Chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-1H- benzimidazol-5-yl}-benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-{3-[4-(5-Chlor-thiophen- 2-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzo nitril und 4-{1-[4-(5-Chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-benzyl]- 2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril (Isomerengemisch) und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 37% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 236°C
C₂₆H₂₂N₅O₂S₂ × HCl (535,95/572,40)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 536/538

Beispiel 6 4-[3-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benz amidin-hydrochlorid und 4-[1-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-methyl-1H- benzimidazol-5-yl]-benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch) a) 4-[3-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl] benzonitril und 4-[1-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]-benzo nitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1d) aus 4-(2-Methyl-1H-benzimida zol-5-yl)-benzonitril und Benzyloxybenzylchlorid.
Ausbeute: 13% der Theorie,
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Petrolether/Essigester 9 : 1)

b) 4-[3-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl] benzamidin-hydrochlorid und 4-[1-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]-benz amidin-hydrochlorid (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-[3-(4-Benzyloxy-benzyl)- 2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und 4-[1-(4-Benzyl oxy-benzyl)-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril (Isome rengemisch) und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 18% der Theorie,
Schmelzpunkt 189-191°C
C₂₉H₂₆N₄O × HCl (446,60/483,05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 447

Beispiel 7 4-{3-[4-(2,2-Diphenylacetamido)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimida zol-5-yl}-benzamidin-diacetat und 4-{1-[4-(2,2-Diphenylacetamido)-benzyl]-2-methyl-1H-benzimida zol-5-yl}-benzamidin-diacetat (Isomerengemisch) a) 4-{3-[4-(2,2-Diphenylacetamido)-benzyl]-2-methyl-3H-benz imidazol-5-yl}-benzonitril und 4-{3-[4-(2,2-Diphenylacetamido)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimida zol-5-yl}-benzonitril (Isomerengemisch)

1,20 g (35,5 mMol) 4-[2-Methyl-3-(4-amino-benzyl)-3H-benzimi dazol-5-yl]-benzonitril und 4-{3-[4-(2,2-Diphenylacetamido)- benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril (Isomeren gemisch) und 915 mg (40 mMol) Diphenylessigsäurechlorid werden in 75 ml Chlorbenzol 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Anschlie ßend wird das Solvens im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird in Methylenchlorid/Ethanol (1 : 1) gelöst und an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Methylenchlorid, später mit Methylenchlorid/Ethanol (50 : 1) eluiert wird. Die gewün schten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, der weiße Rückstand wird mit Petrolether/Ether (1 : 1) verriebe 79828 00070 552 001000280000000200012000285917971700040 0002019718181 00004 79709n und abge saugt.
Ausbeute: 905 mg (48% der Theorie),
Schmelzpunkt: 146-148°C

4. 4-{3-[4-(2,2-Diphenylacetamido)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimi dazol-5-yl}-hydroxybenzamidin und 4-{3-[4-(2,2-Diphenylacetamido)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimida zol-5-yl}-hydroxybenzamidin (Isomerengemisch)

880 mg (1,7 mMol) 4-{3-[4-(2,2-Diphenylacetamido)-benzyl]- 2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril und 4-{3-[4-(2,2- Diphenylacetamido)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-ben zonitril, 347 mg (5,0 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 530 mg (5,0 mMol) Natriumcarbonat werden in 50 ml Methanol 7,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reak tiongemisch in Wasser eingerührt, der dabei gebildete weiße Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrock net.
Ausbeute: 705 mg (76% der Theorie),
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)

c) 4-{3-[4-(2,2-Diphenylacetamido)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimi dazol-5-yl}-benzamidin-diacetat und 4-{3-[4-(2,2-Diphenylacetamido)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimida zol-5-yl}-benzamidin-diacetat (Isomerengemisch)

700 mg (1,2 mMol) 4-{3-[4-(2,2-Diphenylacetamido)-benzyl]-2-me thyl-3H-benzimidazol-5-yl}-hydroxybenzamidin und 4-{3-[4-(2,2- Diphenylacetamido)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-hy droxybenzamidin (Isomerengemisch) werden in 100 ml Eisessig ge löst und nach Zusatz von 0,5 g Palladium auf Aktivkohle (10%) 4,5 Stunden bei 60°C und 5 atm. Wasserstoff hydriert. Anschlie ßend wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der amorphe weiße Rückstand mit Ether verrieben und ge trocknet.
Ausbeute: 410 mg (49% der Theorie),
Schmelzpunkt 187°C
C₃₆H₃₁N₅O × 2 CH₃COOH (549,68/669,79)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 550

Beispiel 8 4-{3-[4-(N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino)- benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzamidin-acetat und 4-{1-[4-(N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino)- 2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]-benzamidin-acetat (Isomerenge misch) a) 4-{3-[4-(N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino)- benzyl]-benzonitril und 4-{1-[4-(N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino)- 2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch)

956 mg (2,0 mMol) 4-{3-[4-(N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-ben zolsulfonylamino)-benzyl}-benzonitril und 4-{1-[4-(N-tert. Butyloxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino)-2-methyl-1H-benz imidazol-5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch) werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst, mit 245 mg (2,2 mMol) Kalium-tert.bu tylat versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. An schließend wird eine Lösung von 430 mg (2,2 mMol) Bromessigsäu re-tert.butylester in 2 ml Dimethylformamid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach auf Eiswasser gegossen und 3 × mit je 50 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Koch salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge dampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Methylenchlorid, später mit Methylenchlorid/Ethanol (50 : 1 und 25 : 1) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und einge dampft.
Ausbeute: 485 mg (42% der Theorie),
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

b) 4-{3-[4-(N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino)- benzyl]-hydroxybenzamidin und 4-{1-[4-(N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino)- 2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]-hydroxybenzamidin (Isomerenge misch)

Hergestellt analog Beispiel 7b) aus 4-{3-[4-(N-tert.Butyloxy carbonylmethyl-benzolsulfonylamino)-benzyl]-benzonitril, 4-{1-[4-(N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino)- 2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und Hydroxylamin-hy drochlorid.
Ausbeute: 54% der Theorie,
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)

c) 4-{3-[4-(N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino)- benzyl]-benzamidin-acetat und 4-{1-[4-(N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino)- 2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]-benzamidin-acetat (Isomerenge misch)

Hergestellt analog Beispiel 7c) aus 4-{3-[4-(N-tert.Butyloxy carbonylmethyl-benzolsulfonylamino)-benzyl]-hydroxybenzamidin und 4-{1-[4-(N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-benzolsulfonylami no)-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]-hydroxybenzamidin und Was serstoff/Palladium in Eisessig.
Ausbeute: 9% der Theorie,
Schmelzpunkt sintert ab 188°C
C₃₄H₃₅N₅O₄S × CH₃COOH (609,69/669,71)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 610

Beispiel 9 4-[3-(4-Benzolsulfonylamino-3-methyl-benzyl)-2-methyl-3H-benz imidazol-5-yl]-benzamidin-acetat und 4-[1-(4-Benzolsulfonylamino-3-methyl-benzyl)-2-methyl-1H-benz imidazol-5-yl]-benzamidin-acetat (Isomerengemisch) a) 4-[2-Methyl-3-(4-nitro-3-methyl-benzyl)-3H-benzimidazol- 5-yl]-benzonitril und 4-[2-Methyl-1-(4-nitro-3-methyl-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl] benzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1d) aus 4-(2-Methyl-1H-benzimida zol-5-yl)-benzonitril und 4-Nitro-3-methyl-benzylchlorid.
Ausbeute: 28% der Theorie,
Schmelzpunkt 186°C

b) 4-[2-Methyl-3-(4-amino-3-methyl-benzyl)-3H-benzimidazol- 5-yl]-benzonitril und 4-[2-Methyl-1-(4-amino-3-methyl-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl] benzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1e) aus 4-[2-Methyl-3-(4-nitro- 3-methyl-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und 4-[2-Methyl-1-(4-nitro-3-methyl-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl] benzonitril und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle.
Ausbeute: 89% der Theorie,
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

c) 4-[2-Methyl-3-(4-benzolsulfonylamino-3-methyl-benzyl)-3H- benzimidazol-5-yl]-benzonitril und 4-[2-Methyl-1-(4-benzolsulfonylamino-3-methyl-benzyl)-1H-benz imidazol-5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1f) aus 4-[2-Methyl-3-(4-amino- 3-methyl-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und 4-[2-Methyl-1-(4-amino-3-methyl-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl] benzonitril und Benzolsulfonylchlorid.
Ausbeute: 23% der Theorie,
Schmelzpunkt: 155°C

d) 4-[3-(4-Benzolsulfonylamino-3-methyl-benzyl)-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl]-benzamidin-acetat und 4-[1-(4-Benzolsulfonylamino-3-methyl-benzyl)-2-methyl-1H-benz imidazol-5-yl]-benzamidin-acetat (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-[2-Methyl-3-(4-benzol sulfonylamino-3-methyl-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzoni tril und 4-[2-Methyl-1-(4-benzolsulfonylamino-3-methyl-benzyl)- 1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch) und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender chromato graphischer Reinigung mit Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig.
Ausbeute: 19% der Theorie,
Schmelzpunkt sintert ab 195°C
C₂₉H₂₇N₅O₂S × CH₃COOH (509,60/569,60)

Beispiel 10 4-{3-[4-(N-Carboxymethyl-benzolsulfonylamino)-benzyl]-2-methyl- 3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin-acetat und 4-{1-[4-(N-Carboxymethyl-benzolsulfonylamino)-benzyl]-2-methyl- 1H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin-acetat (Isomerengemisch)

Eine Lösung von 200 mg (0,3 mMol) 4-{3-[4-(N-tert.Butyloxycar bonylmethyl-benzolsulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimi dazol-5-yl}-benzamidin-acetat, 4-{1-[4-(N-tert.Butyloxycarbo nylmethyl-benzolsulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-1H-benzimida zol-5-yl}-benzamidin-acetat und 2 ml Trifluoressigsäure in Me thylenchlorid werden 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. An schließend wird das Solvens im Vakuum abgedampft, der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 125 mg (62% der Theorie),
Schmelzpunkt: sintert ab 135°C
C₃₀H₂₇N₅O₄S × CF₃COOH (553,58/667,63)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 554

Beispiel 11 4-{3-[4-(N-Phenyl-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl}-benzamidin-acetat und 4-{1-[4-(N-Phenyl-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2-methyl-1H- benzimidazol-5-yl}-benzamidin-azetat (Isomerengemisch) a) 4-[2-Methyl-3-(4-ethoxycarbonyl-benzyl)-3H-benzimidazol- 5-yl]-benzonitril und 4-[2-Methyl-1-(4-ethoxycarbonyl-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl] benzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1d) aus 4-(2-Methyl-1H-benzimidazol- 5-yl)-benzonitril und 4-Brommethyl-benzoesäureethylester.
Ausbeute: 43% der Theorie,
R_f-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

b) 4-[2-Methyl-3-(4-carboxy-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-ben zonitril und 4-[2-Methyl-1-(4-carboxy-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzo nitril (Isomerengemisch)

4.05 g (10,3 mMol) 4-[2-Methyl-3-(4-ethoxycarbonyl-benzyl)-3H- benzimidazol-5-yl]-benzonitril, 4-[2-Methyl-1-(4-ethoxycarbo nyl-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und 5 ml 2 N Na tronlauge werden in Ethanol 45 Minuten bei 40°C gerührt. An schließend wird das Solvens abdestilliert, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit 2 N Essigsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und getrock net.
Ausbeute: 3,05 g (81% der Theorie),
R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)

c) 4-{3-[4-(N-Phenyl-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl}-benzonitril und 4-{1-[4-(N-Phenyl-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2-methyl-1H- benzimidazol-5-yl}-benzonitril (Isomerengemisch)

0,75 g (1,9 mMol) 4-[2-Methyl-3-(4-chlorcarbonyl-benzyl)-3H- benzimidazol-5-yl]-benzonitril und 4-[2-Methyl-1-(4-chlorcar bonyl-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril (hergestellt aus 4-[2-Methyl-3-(4-carboxy-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-ben zonitril, 4-[2-Methyl-1-(4-carboxy-benzyl)-1H-benzimidazol- 5-yl]-benzonitril und Thionylchlorid) werden in 20 ml Chlorben zol suspendiert, mit 2 ml N-Methylanilin versetzt und 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Solvens abdestil liert, der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 565 mg (67% der Theorie),
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

d) 4-{3-[4-(N-Phenyl-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl}-hydroxybenzainidin und 4-{1-[4-(N-Phenyl-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2-methyl-1H- benzimidazol-5-yl}-hydroxybenzamidin (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 7b) aus 4-{3-[4-(N-Phenyl-methyl aminocarbonyl)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzoni tril, 4-{1-[4-(N-Phenyl-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2-methyl- 1H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril und Hydroxylamin-hydrochlo rid.
Ausbeute: 42% der Theorie,
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)

e) 4-{3-[4-(N-Phenyl-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl}-benzamidin-acetat und 4-{1-[4-(N-Phenyl-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2-methyl-1H- benzimidazol-5-yl}-benzamidin-acetat (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 7c) aus 4-[3-(4-N-Phenyl-N-methyl aminocarbonyl-benzyl)-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-hydroxy benzamidin, 4-[1-(4-N-Phenyl-N-methylaminocarbonyl-benzyl)- 2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]-hydroxybenzamidin und Wasser stoff/Palladium in Eisessig.
Ausbeute: 18% der Theorie,
Schmelzpunkt: 231-233°C
C₃₀H₂₇N₅O × CH₃COOH (473,60/533,60)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 474

Beispiel 12 4-[3-(4-Phenylaminocarbonyl-benzyl)-2-methyl-3H-benzimidazol- 5-yl]-benzamidin-acetat und 4-[1-(4-Phenylaminocarbonyl-benzyl)-2-methyl-1H-benzimidazol- 5-yl-benzamidin-acetat (Isomerengemisch) a) 4-[2-Methyl-3-(4-phenylaminocarbonyl-benzyl)-3H-benzimida zol-5-yl]-benzonitril und 4-[2-Methyl-1-(4-phenylaminocarbonyl-benzyl)-1H-benzimidazol- 5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 11c) aus 4-[2-Methyl-3-(4-carboxy benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril, 4-[2-Methyl- 1-(4-carboxy-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und Ani lin/Thionylchlorid.
Ausbeute: 50% der Theorie,
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

b) 4-[3-(4-Phenylaminocarbonyl-benzyl)-2-methyl-3H-benzimida zol-5-yl]-hydroxybenzamidin und 4-[1-(4-Phenylaminocarbonyl-benzyl)-2-methyl-1H-benzimidazol- 5-yl]-hydroxybenzamidin (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 7b) aus 4-[2-Methyl-3-(4-phenyl aminocarbonyl-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril, 4-[2-Methyl-1-(4-phenylaminocarbonyl-benzyl)-1H-benzimidazol- 5-yl]-benzonitril und Hydroxylamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 60% der Theorie,
R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)

c) 4-[3-(4-Phenylaminocarbonyl-benzyl)-2-methyl-3H-benzimida zol-5-yl]-benzamidin-acetat und 4-[1-(4-Phenylaminocarbonyl-benzyl)-2-methyl-1H-benzimidazol- 5-yl]-benzamidin-acetat (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 7c) aus 4-[3-(4-N-Phenyl-aminocar bonyl-benzyl)-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-hydroxybenzamidin, 4-[1-(4-N-Phenyl-aminocarbonyl-3-methyl-benzyl)-2-methyl-1H- benzimidazol-5-yl]-hydroxybenzamidin und Wasserstoff/Palladium in Eisessig.
Ausbeute: 13% der Theorie,
Schmelzpunkt 242-244°C
C₂₉H₂₅N₅O × CH₃COOH (459,60/519,60)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 460

Beispiel 13 4-[3-(4-Naphthalin-1-yl-sulfonylamino-benzyl)-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl]-benzamidin-hydrochlorid und 4-[1-(4-Naphthalin-1-yl-sulfonylamino-benzyl)-2-methyl-1H- benzimidazol-5-yl]-benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch) a) 4-{3-[(4-Naphthalin-1-yl-sul-onylamino)-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl} -benzonitril und 4-{1-(4-Naphthalin-1-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-1H- benzimidazol-5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1f) aus 4-[2-Methyl-3-(4-amino-ben zyl)-3-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und 4-[2-Methyl-1-(4-ami no-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und Naphthalin- 1-sulfonylchlorid.
Ausbeute: 49% der Theorie,
R_f-Wert: 0,65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

b) 4-[3-(4-Naphthalin-1-yl-sulfonylamino-benzyl)-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl]-benzamidin-hydrochlorid und 4-[1-(4-Naphthalin-1-yl-sulfonylamino-benzyl)-2-methyl-1H- benzimidazol-5-yl]-benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-[3-(4-Naphthalin-1-yl sulfonylamino-benzyl)-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzoni tril, 4-[1-(4-Naphthalin-2-yl-sulfonylamino-benzyl)-2-methyl- 1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar bonat in Ethanol.
Ausbeute: 54% der Theorie,
Schmelzpunkt: 205-207°C
C₃₂H₂₇N₅O₂S × HCl (545,60/582,05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 546

Beispiel 14 4-[3-(4-Naphthalin-2-yl-sulfonylamino-benzyl)-2-methyl-3H-benz imidazol-5-yl]-benzamidin-hydrochlorid und 4-[1-(4-Naphthalin-2-yl-sulfonylamino-benzyl)-2-methyl-1H- benzimidazol-5-yl]-benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch) a) 4-[3-(4-Naphthalin-2-yl-sulfonylamino-benzyl)-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl]-benzonitril und 4-[1-(4-Naphthalin-2-yl-sulfonylamino-benzyl)-2-methyl-1H-benz imidazol-5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1f) aus 4-[2-Methyl-3-(4-amino-ben zyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril, 4-[2-Methyl-1-(4-amino benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und Naphthalin-2-sul fonylchlorid.
Ausbeute: 46% der Theorie,
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

b) 4-[3-(4-Naphthalin-2-yl-sulfonylamino-benzyl)-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl]-benzamidin-hydrochlorid und 4-[1-(4-Naphthalin-2-yl-sulfonylamino-benzyl)-2-methyl-1H-benz imidazol-5-yl]-benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-[3-(4-Naphthalin-2-yl sulfonylamino-benzyl)-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzoni tril, 4-[1-(4-Naphthalin-2-yl-sulfonylamino-benzyl)-2-methyl- 1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcar bonat in Ethanol.
Ausbeute: 52% der Theorie,
Schmelzpunkt: 235-237°C
C₃₂H₂₇N₅O₂S × HCl (545,60/582,05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 546

Beispiel 15 4-[3-(4-Benzolsulfonylamino-3-ethoxycarbonyl-benzyl)-2-methyl- 3H-benzimidazol-5-yl]-benzamidin-hydrochlorid und 4-[1-(4-Benzolsulfonylamino-3-ethoxycarbonyl-benzyl)-2-methyl- 1H-benzimidazol-5-yl]-benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch) a) 4-[2-Methyl-3-(4-nitro-3-ethoxycarbonyl-benzyl)-3H-benzimi dazol-5-yl]-benzonitril und 4-[2-Methyl-1-(4-nitro-3-ethoxycarbonyl-benzyl)-1H-benzimida zol-5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1d) aus 4-(2-Methyl-1H-benzimidazol- 5-yl)-benzonitril und 2-Nitro-5-brommethyl-benzoesäure ethylester.
Ausbeute: 52% der Theorie,
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

b) 4-[2-Methyl-3-(4-amino-3-ethoxycarbonyl-benzyl)-3H-benzimi dazol-5-yl]-benzonitril und 4-[2-Methyl-1-(4-amino-3-ethoxycarbonyl-benzyl)-1H-benzimida zol-5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1e) aus 4-[2-Methyl-3-(4-nitro- 3-ethoxycarbonyl-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril, 4-[2-Methyl-1-(4-nitro-3-ethoxycarbonyl-benzyl)-1H-benzimida zol-5-yl]-benzonitril und Wasserstoff/Palladium.
Ausbeute: 65% der Theorie,
Schmelzpunkt: 182-184°C

c) 4-[2-Methyl-3-(4-benzolsulfonylamino-3-ethoxycarbonyl-benz yl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und 4-[2-Methyl-1-(4-benzolsulfonylamino-3-ethoxycarbonyl-benzyl)- 1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1f) aus 4-[2-Methyl-3-(4-amino- 3-ethoxycarbonyl-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril, 4-[2-Methyl-1-(4-amino-3-ethoxycarbonyl-benzyl)-1H-benzimida zol-5-yl]-benzonitril und Benzolsulfonylchlorid.
Ausbeute: 90% der Theorie,
R_f-Wert: 0,65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

d) 4-[2-Methyl-3-(4-benzolsulfonylamino-3-ethoxycarbonyl-benz yl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzamidin-hydrochlorid und 4-[2-Methyl-1-(4-benzolsulfonylamino-ethoxycarbonyl-benzyl)-1H- benzimidazol-5-yl]-benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-[2-Methyl-3-(4-benzol sulfonylamino-3-ethoxycarbonyl-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]- benzonitril und 4-[2-Methyl-1-(4-benzolsulfonylamino-3-ethoxy carbonyl-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril durch Umset zung mit Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 54% der Theorie,
Schmelzpunkt ab 151°C Zers.
C₃₁H₂₉N₅O₄S × HCl (567,60/604,05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 568

Beispiel 16 4-[2-Methyl-3-(4-sulfonylamino-3-carboxy-benzyl)-3H-benzimida zol-5-yl]-benzamidin und 4-[2-Methyl-1-(4-sulfonylamino-3-carboxy-benzyl)-1H-benzimida zol-5-yl]-benzamidin (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 11b) aus 4-[2-Methyl-3-(4-benzol sulfonylamino-3-ethoxycarbonyl-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]- benzamidin-hydrochlorid und 4-[2-Methyl-1-(4-benzolsulfonyl amino-ethoxycarbonyl-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzamidin- hydrochlorid durch Umsetzung mit Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 49% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 233°C Zers.
C₂₉H₂₅N₅O₄S (539,60)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 540

Beispiel 17 4-[3-(4-Benzolsulfonylamino-3-dimethylaminocarbonyl-benzyl)- 2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzamidin-acetat und 4-[1-(4-Benzolsulfonylamino-3-dimethylaminocarbonyl-benzyl)- 2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]-benzamidin-acetat (Isomerenge misch) a) 4-[3-(4-Benzolsulfonylamino-3-dimethylaminocarbonyl-benzyl)- 2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und 4-[1-(4-Benzolsulfonylamino-3-dimethylaminocarbonyl-benzyl)- 2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch)

Eine Lösung von 550 mg (1,0 mMol) 4-[2-Methyl-3-(4-benzolsul fonylamino-3-ethoxycarbonyl-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-ben zonitril, 4-[2-Methyl-1-(4-benzolsulfonylamino-3-ethoxycarbo nyl-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch) und 2 ml Dimethylamin in 50 ml Ethanol wird 3 Stunden in der Bombe auf 90°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktions gemisch eingedampft, der Rückstand wird in Methylenchlorid/Ethanol (19 : 1) aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Methylenchlorid, später mit Methylenchlorid/Ethanol (50 : 1, 25 : 1 und 19 : 1) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, der weiße Rück stand wird mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 215 mg (40% der Theorie),
Schmelzpunkt 131-133°C

b) 4-[3-(4-Benzolsulfonylamino-3-dimethylaminocarbonyl-benzyl)- 2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzamidin-acetat und 4-[1-(4-Benzolsulfonylamino-3-dimethylaminocarbonyl-benzyl)- 2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]-benzamidin-acetat (Isomerenge misch)

Hergestellt analog Beispiel 7b)/7c) aus 4-[3-(4-Benzolsulfonyl amino-3-dimethylaminocarbonyl-benzyl)-2-methyl-3H-benzimidazol- 5-yl]-benzonitril, 4-[1-(4-Benzolsulfonylamino-3-dimethyl aminocarbonyl-benzyl)-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]-benzoni tril und Hydroxylamin-hydrochlorid/Wasserstoff.
Ausbeute: 20% der Theorie,
Schmelzpunkt ab 215°C Zers.
C₃₁H₃₀N₆O₃S × CH₃COOH (566,69/626,54)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 567

Beispiel 18 4-[3-(4-Benzolsulfonylamino-3-aminocarbonyl-benzyl)-2-methyl- 3H-benzimidazol-5-yl]-benzamidin-acetat und 4-[1-(4-Benzolsulfonylamino-3-aminocarbonyl-benzyl)-2-methyl- 1H-benzimidazol-5-yl]-benzamidin-acetat (Isomerengemisch) a) 4-[3-(4-Benzolsulfonylamino-3-aminocarbonyl-benzyl)-2-me thyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und 4-[1-(4-Benzolsulfonylamino-3-aminocarbonyl-benzyl-2-methyl-1H- benzimidazol-5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 17a) aus 4-[2-Methyl-3-(4-benzol sulfonylamino-3-ethoxycarbonyl-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]- benzonitril, 4-[2-Methyl-1-(4-benzolsulfonylamino-3-ethoxycar bonyl-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril (Isomerenge misch) und Ammoniak.
Ausbeute: 67% der Theorie,
Schmelzpunkt 166-168°C

b) 4-[3-(4-Benzolsulfonylamino-3-aminocarbonyl-benzyl)-2-me thyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzamidin-acetat und 4-[1-(4-Benzolsulfonylamino-3-aminocarbonyl-benzyl)-2-methyl- 1H-benzimidazol-5-yl] -benzamidin-acetat (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 7b)/7c) aus 4-[3-(4-Benzolsulfonyl amino-3-aminocarbonyl-benzyl)-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]- benzonitril, 4-[1-(4-Benzolsulfonylamino-3-aminocarbonyl-ben zyl)-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und Hydroxyl amin-hydrochlorid/Wasserstoff.
Ausbeute: 15% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 228°C Zers.
C₂₉H₂₆N₆O₃S × CH₃COOH (538,57/658,76)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 539

Beispiel 19 4-{3-[4-(N-Acetyl-benzylamino)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimida zol-5-yl}-benzamidin-acetat und 4-{1-[4-(N-Acetyl-benzylamino)-benzyl]-2-methyl-1H-benzimida zol-5-yl}-benzamidin-acetat (Isomerengemisch) a) 4-[3-(4-Benzylamino-benzyl) 2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl] benzonitril und 4-[1-(4-Benzylamino-benzyl)-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]-ben zonitril (Isomerengemisch)

1,07 g (3,2 mMol) 4-[2-Methyl-3-(4-amino-benzyl)-3H-benzimida zol-5-yl]-benzonitril und 4-[2-Methyl-1-(4-amino-benzyl)- 1-benzimidazol-5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch) werden in 35 ml Methanol gelöst und mit 1 ml methanolischer Salzsäure, 340 mg (3,2 mMol) Benzaldehyd und 210 mg (3,2 mMol) Natrium cyanborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf Eiswasser gegossen und mit 2 N Salzsäure auf PH 4 eingestellt. Es wird 3 × mit Essig ester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Solvens wird der weiße Rückstand aus Essig ester/Ethanol/Petrolether (5 : 1 : 2) umkristallisiert.
Ausbeute: 915 mg (67% der Theorie),
Schmelzpunkt: 166-168°C

b) 4-{3-[4-(N-Acetyl-benzylamino)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimi dazol-5-yl}-benzonitril und 4-{1-[4-(N-Acetyl-benzylamino)-benzyl]-2-methyl-1H-benzimida zol-5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 7a) aus 4-[3-(4-Benzylamino-benzyl)- 2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril, 4-[1-(4-Benzyl amino-benzyl)-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und Acetylchlorid.
Ausbeute: 71% der Theorie,
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

c) 4-{3-[4-(N-Acetyl-benzylamino)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimi dazol-5-yl}-benzamidin-acetat und 4-{1-[4-(N-Acetyl-benzylamino)-benzyl]-2-methyl-1H-benzimida zol-5-yl}-benzamidin-acetat (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1f) aus 4-{3-[4-(N-Acetyl-benzyl amino)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril und 4-{1-[4-(N-Acetyl-benzylamino)-benzyl]-2-methyl-1H-benzimida zol-5-yl]-benzonitril durch Umsetzung mit Salzsäure/Ammonium carbonat in Ethanol und anschließender chromatographischer Rei nigung mit Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig.
Ausbeute: 23% der Theorie,
Schmelzpunkt 224-226°C
C₃₁H₂₉N₅O × CH₃COOH (487,61/547,63)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 488

Beispiel 20 4-{3-[4-(N-Phenyl-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2-trifluorme thyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin-acetat und 4-{1-[4-(N-Phenyl-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2-trifluorme thyl-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin-acetat (Isomerengemisch) a) 4'-Cyano-4-trifluoracetylamino-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 1a) aus 4'-Cyano-4-amino-biphenyl und Trifluoressigsäureanhydrid.
Ausbeute: 73% der Theorie,
Schmelzpunkt: 178-179°C.

b) 4'-Cyano-3-nitro-4-trifluoracetylamino-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 1b) aus 4'-Cyano-4-trifluoracetyl amino-biphenyl und Salpetersäure/Eisessig. Ausbeute: 69% der Theorie,
Schmelzpunkt: 170-172°C.

c) 4-(2-Trifluormethyl-1H-benzimidazol-5-yl)-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1c) aus 4'-Cyano-3-nitro-4-tri fluoracetylamino-biphenyl und Wasserstoff/Eisessig. Ausbeute: 98% der Theorie,
Schmelzpunkt: 230-34°C (Zers.)

d) 4-{3-[4-(N-(4-Brom-phenyl)-methylaminocarbonyl)-benzyl]- 2-trifluormethyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und 4-{1-[4-(N-(4-Brom-phenyl)-methylaminocarbonyl]-benzyl]-2-tri fluormethyl-1H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril (Isomeren gemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1d) aus 4-(2-Trifluormethyl-1H- benzimidazol-5-yl)-benzonitril und 4-Brommethyl-benzoesäure- N-(4-brom-phenyl)-methylamid.
Ausbeute: 46% der Theorie,
Schmelzpunkt: 91-93°C

e) 4-{3-[4-(N-Phenyl-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2-trifluor methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin-acetat und 4-{1-[4-(N-Phenyl-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2-trifluorme thyl-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin-acetat (Isomerengemisch)

Hergestellt analog den Beispielen 7b und 7c aus 4-{3-[4-(N-(4- Brom-phenyl)-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2-trifluormethyl-3H- benzimidazol-5-yl]-benzonitril, 4-{1-[4-(N-(4-Brom-phenyl)-me thylaminocarbonyl]-benzyl]-2-trifluormethyl-1H-benzimidazol- 5-yl}-benzonitril und Hydroxylamin-hydrochlorid/Wasserstoff.
Ausbeute: 14% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 104°C
C₃₀H₂₄F₃N₅O × CH₃COOH (527,56/587,62)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 528

Beispiel 21 4-{3-[4-(Chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-trifluormethyl- 3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin-hydrochlorid und 4-{1-[4-(Chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-trifluormethyl- 1H-benzimidazol-5-yl} -benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch) a) 4-[3-(4-Nitro-benzyl)-2-trifluormethyl-3H-benzimidazol- 5-yl]-benzonitril und 4-[1-(4-Nitro-benzyl)-2-trifluormethyl-1H-benzimidazol-5-yl]- benzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1d) aus 4-(2-Trifluormethyl-1H- benzimidazol-5-yl)-benzonitril und 4-Nitrobenzylbromid.
Ausbeute: 98% der Theorie,
R_f-Wert: 0,78 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

b) 4-[3-(4-Amino-benzyl)-2-trifluormethyl-3H-benzimidazol- 5-yl]-benzonitril und 4-[1-(4-Amino-benzyl)-2-trifluormethyl-1H-benzimidazol-5-yl]- benzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1e) aus 4-[3-(4-Nitro-benzyl)- 2-trifluormethyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril, 4-[1-(4-Nitro-benzyl)-2-trifluormethyl-1H-benzimidazol-5-yl] benzonitril (Isomerengemisch) und Wasserstoff/Palladium.
Ausbeute: 94% der Theorie,
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

c) 4-{3-[4-(Chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-trifluorme thyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril und 4-{1-[4-(Chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-trifluormethyl- 1H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1f) aus 4-[3-(4-Amino-benzyl)- 2-trifluormethyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und 4-[1-(4-Amino-benzyl)-2-trifluormethyl-1H-benzimidazol-5-yl]- benzonitril (Isomerengemisch) und Chinolin-8-sulfonylchlorid.
Ausbeute: 65% der Theorie,
R_f-Wert: 0,57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

4-{3-[4-(Chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-trifluorme thyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin-hydrochlorid und 4-{1-[4-(Chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-trifluormethyl- 1H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin-hydrochlorid (Isomeren gemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-{3-[4-(Chinolin-8-yl-sul fonylamino)-benzyl]-2-trifluormethyl-3H-benzimidazol-5-yl}-ben zonitril und 4-{1-[4-(Chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]- 2-trifluormethyl-1H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril (Isomerenge misch) und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 22% der Theorie,
Schmelzpunkt: 208-210°C
C₃₁H₂₃F₃N₆O₂S × HCl (600,62/637,07)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 601

Beispiel 22 4-{3-[4-(N-Carboxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl-sul fonylamino)-benzyl]-2-trifluormethyl-benzimidazol-1-yl-methyl}- 3H-benzimidazol-5-yl-benzamidin-trifluoracetat und 4-{1-[4-(N-Carboxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl-sul fonylamino)-benzyl]-2-trifluormethyl-benzimidazol-1-yl-methyl}- 1H-benzimidazol-5-yl-benzamidin-trifluoracetat (Isome rengemisch) a) 4-{3-[4-(N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-trifluormethyl-benzimi dazol-1-yl-methyl}-3H-benzimidazol-5-yl-benzonitril und 4-{1-[4-((N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-trifluormethyl-benzimi dazol-1-yl-methyl}-1H-benzimidazol-5-yl-benzonitril (Isomeren gemisch)

Hergestellt analog Beispiel 8a) aus 4-{3-[4-(Chinolin-8-yl-sul fonylamino)-benzyl]-2-trifluormethyl-3H-benzimidazol-5-yl}-ben zonitril, 4-{1-[4-(Chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-me thyl-1H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril und Bromessigsäure tert.butylester.
Ausbeute: 47% der Theorie,
R_f-Wert: 0,70 (Kieselgel; Essigester/Petrolether 1 : 1)

b) 4-{3-[4-(N-Carboxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl sulfonylamino)-benzyl]-2-trifluormethyl-benzimidazol-1-yl-me thyl}-3H-benzimidazol-5-yl-benzamidin-trifluoracetat und 4-{1-[4-(N-Carboxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl-sul fonylamino)-benzyl]-2-trifluormethyl-benzimidazol-1-yl-methyl}- 1H-benzimidazol-5-yl-benzamidin-trifluoracetat (Isomeren gemisch)

Hergestellt analog Beispiel 7a)/b) und Beispiel 10 aus 4-{3-[4-(N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-trifluormethyl-benz imidazol-1-yl-methyl}-3H-benzimidazol-5-yl-benzonitril, 4-{1-[4-(N-tert.Butyloxycarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-trifluormethyl-benz imidazol-1-yl-methyl}-1H-benzimidazol-5-yl-benzonitril, Hy droxylamin-hydrochlorid/Wasserstoff und anschließender Ester spaltung mit Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 51% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 188°C
C₃₃H₂₉F₃N₆O₄S × CF₃COOH (662,64/747,69)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 663

Beispiel 23 4-[3-(4-Benzolsulfonylamino-benzyl)-2-ethyl-3H-benzimidazol- 5-yl]-benzamidin-hydrochlorid und 4-[1-(4-Benzolsulfonylamino-benzyl)-2-ethyl-1H-benzimidazol- 5-yl]-benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch) a) 4'-Cyano-4-propionylamino-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 1a) aus 4'-Cyano-4-amino-biphenyl und Propionylchlorid.
Ausbeute: 97% der Theorie,
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95 : 5)

b) 4'-Cyano-4-propionylamino-3-nitro-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 1b) aus 4'-Cyano-4-propionylamino biphenyl und Salpetersäure.
Ausbeute: 99% der Theorie,
R_f-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95 : 5)

c) 4-(2-Ethyl-1H-benzimidazol-5-yl)-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1c) aus 4'-Cyano-4-propionylamino- 3-nitro-biphenyl und Wasserstoff/Eisessig.
Ausbeute: 46% der Theorie,
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95 : 5)

d) 4-[2-Ethyl-3-(4-nitro-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzo nitril und 4-[2-Ethyl-1-(4-nitro-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1d) aus 4-(2-Ethyl-1H-benzimidazol- 5-yl)-benzonitril und 4-Nitro-benzylbromid.
Ausbeute: 61% der Theorie,
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 95 : 5)

e) 4-[2-Ethyl-3-(4-amino-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzo nitril und 4-[2-Ethyl-1-(4-amino-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1e) aus 4-[2-Ethyl-3-(4-nitro-ben zyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril, 4-[2-Ethyl-1-(4-nitro benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und Wasserstoff/Pal ladium.
Ausbeute: 62% der Theorie,
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 95 : 5)

f) 4-[2-Ethyl-3-(4-benzolsulfonylamino-benzyl)-3H-benzimidazol- 5-yl]-benzonitril und 4-[2-Ethyl-1-(4-benzolsulfonylamino-benzyl)-1H-benzimidazol- 5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1f) aus 4-[2-Ethyl-3-(4-amino-ben zyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril, 4-[2-Ethyl-1-(4-amino benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und Benzolsulfonyl chlorid.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0,85 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 90 : 10)

g) 4-[3-(4-Benzolsulfonylamino-benzyl)-2-ethyl-3H-benzimidazol- 5-yl]-benzamidin-hydrochlorid und 4-[1-(4-Benzolsulfonylamino-benzyl)-2-ethyl-1H-benzimidazol- 5-yl]-benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-[2-Ethyl-3-(4-benzolsulfo nylamino-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril, 4-[2-Ethyl- 1-(4-benzolsulfonylamino-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzoni tril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 64% der Theorie,
Schmelzpunkt: 185-187°C (Zers.)
C₂₉H₂₇N₅O₂S × HCl (509,64/546,09)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 510

Beispiel 24 4-[3-(4-Benzolsulfonylamino-benzyl)-2-n-propyl-3H-benzimidazol- 5-yl]-benzamidin-hydrochlorid und 4-[1-(4-Benzolsulfonylmino-benzyl)-2-n-propyl-1H-benzimidazol- 5-yl]-benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-[2-n-Propyl-3-(4-benzol sulfonylamino-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril, 4-[2-n-Propyl-1-(4-benzolsulfonylamino-benzyl)-1H-benzimidazol- 5-yl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 185-187°C (Zers.)
C₃₀H₂₉N₅O₂S × HCl (523,67/560,12)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 524

Beispiel 25 4-{3-[4-(4-Methoxy-benzolsulfonylamino)-benzyl]-2-n-propyl-3H- benzimidazol-5-yl}-benzamidin-hydrochlorid und 4-{1-[4-(4-Methoxy-benzolsulfonylamino)-benzyl]-2-n-propyl-1H- benzimidazol-5-yl}-benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-{2-n-Propyl- 3-[4-(4-methoxy-benzolsulfonylamino)-benzyl]-3H-benzimidazol- 5-yl}-benzonitril, 4-{2-n-Propyl-1-[4-(4-methoxy-benzolsulfo nylamino)-benzyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 84% der Theorie,
Schmelzpunkt 197-200°C (Zers.)
C₃₁H₃₁N₅O₃S × HCl (553,70/590,15)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 554

Beispiel 26 4-{3-[4-(Chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-ethyl-3H-benz imidazol-5-yl}-benzamidin-hydrochlorid und 4-{1-[4-(Chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-ethyl-1H-benz imidazol-5-yl}-benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-{3-[4-(Chinolin-8-yl-sul fonylamino)-benzyl]-2-ethyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril, 4-{1-[4-(Chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-ethyl-1H-benz imidazol-5-yl}-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 49% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 188°C (Zers.)
C₃₂H₂₈N₆O₂S × HCl (560,69/597,14)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 561

Beispiel 27 4-[3-(4-Benzolsulfonylamino-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benz amidin-hydrochlorid und 4-[1-(4-Benzolsulfonylamino-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benz amidin-hydrochlorid (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-[3-(4-Benzolsulfonylamino benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril, 4-[1-(4-Benzol sulfonylamino-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 89% der Theorie,
Schmelzpunkt: 232-234°C (Zers.)
C₂₇H₂₃N₅O₂S × HCl (481,59/518,04)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 482

Beispiel 28 4-{3-[4-(N-Methyl-benzolsulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl} -benzamidin-acetat und 4-{1-[4-(N-Methyl-benzolsulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-1H- benzimidazol-5-yl}-benzamidin-acetat (Isomerengemisch) a) 4-{3-[4-(N-Methyl-benzolsulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl}-benzonitril und 4-{1-[4-(N-Methyl-benzolsulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-1H- benzimidazol-5-yl}-benzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1d) aus 4-(2-Methyl-1H-benzimidazol- 5-yl)-benzonitril und 4-(N-Methyl-benzolsulfonylamino)-ben zylbromid.
Ausbeute: 73% der Theorie,
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95 : 5)

b) 4-{3-[4-(N-Methyl-benzolsulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl} -benzamidin-acetat und 4-{1-[4-(N-Methyl-benzolsulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-1H- benzimidazol-5-yl}-benzamidin-acetat (Isomerengemisch)

Hergestellt analog den Beispielen 7b und 7c aus 4-{3-[4-(N-Me thyl-benzolsulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol- 5-yl}-benzonitril und 4-{1-[4-(N-Methyl-benzolsulfonylamino)- benzyl]-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril und Hydro xylamin-hydrochlorid/Wasserstoff.
Ausbeute: 59% der Theorie,
C₂₉H₂₇N₅O₂S × CH₃COOH (509,64/569,70)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 510

Beispiel 29 4-[3-(4-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-methyl-3H-benzimidazol- 5-yl]-benzamidin-hydrochlorid und 4-[1-(4-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-methyl-1H-benzimidazol- 5-yl]-benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch) a) 4-[3-(4-Nitro-phenyl)-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzo nitril und 4-[1-(4-Nitro-phenyl)-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]-benzoni tril (Isomerengemisch)

3,0 g (12,8 mMol) 4-(2-Methyl-1H-benzimidazol-5-yl)-benzonitril werden in 30 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit 1,6 g (14 mMol) Kalium-tert.butylat versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 2.0 g (14 mMol) 4-Fluor-nitrobenzol wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 500 ml Eiswasser wird 3 × mit je 150 ml Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Ma gnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Essigester/Cyclohexan (2 : 1) elu iert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und ein gedampft.
Ausbeute: 3,05 g Öl (67% der Theorie),
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Essigester)

b) 4-[3-(4-Amino-phenyl)-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzo nitril und 4-[1-(4-Amino-phenyl)-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]-benzoni tril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1e) aus 4-[3-(4-Nitro-phenyl)-2-me thyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril, 4-[1-(4-Nitro-phenyl)- 2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und Wasserstoff/Pal ladium.
Ausbeute: 82% der Theorie,
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)

c) 4-[3-(4-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-methyl-3H-benzimida zol-5-yl]-benzonitril und 4-[1-(4-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-methyl-1H-benzimidazol- 5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1f) aus 4-[3-(4-Amino-phenyl)-2-me thyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril, 4-[1-(4-Amino-phenyl)- 2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und Benzolsulfonyl chlorid.
Ausbeute: 79% der Theorie,
R_f-Wert: 0,65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1 + Am moniak)

d) 4-[3-(4-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-methyl-3H-benzimida zol-5-yl]-benzamidin-hydrochlorid und 4-[1-(4-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-methyl-1H-benzimidazol- 5-yl]-benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-[3-(4-Benzolsulfonylamino phenyl)-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril, 4-[1-(4-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-methyl-1H-benzimidazol- 5-yl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 75% der Theorie,
C₂₇H₂₃N₅O₂S × HCl (481,59/518,04)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 482

Beispiel 30 4-[3-(4-Benzolsulfonylamino-butyl)-2-methyl-3H-benzimidazol- 5-yl]-benzamidin-hydrochlorid und 4-[1-(4-Benzolsulfonylamino-butyl)]-2-methyl-1H-benzimidazol- 5-yl} -benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch) a) 4-[3-(4-Phthalimido-butyl)-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]- benzonitril und 4-[1-(4-Phthalimido-butyl)-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]-ben zonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1d) aus 4-(2-Methyl-1H-benzimidazol- 5-yl)-benzonitril und 4-Brombutyl-phthalimid.
Ausbeute: 37% der Theorie,
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9 : 1)

b) 4-[3-(4-Aminobutyl)-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzoni tril und 4-[1-(4-Aminobutyl)]-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril Isomerengemisch)

1,35 g (3,0 mMol) 4-[3-(4-Phthalimido-butyl)-2-methyl-3H-benz imidazol-5-yl]-benzonitril und 4-[1-(4-Phthalimido-butyl)-2-me thyl-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril werden in 25 ml Ethanol suspendiert und mit 15 ml Methylamin (40%ige Lösung in Wasser) versetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Solvens ab gedampft, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Es sigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Me thylenchlorid/Ethanol/Ammoniak (50 : 10 : 1, 20 : 1 : 0,5 und 9 : 1 : 0,5) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 0,25 g Öl (27% der Theorie),
R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)

c) 4-{3-[4-(4-Benzolsulfonylamino-butyl)]-2-methyl-3H-benzimi dazol-5-yl}-benzonitril und 4-{1-[4-(4-Benzolsulfonylamin-butyl)-2-methyl-1H-benzimidazol- 5-yl]-benzonitril (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1f) aus 4-[3-(4-Aminobutyl)-2-me thyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril, 4-[1-(4-Aminobutyl)]- 2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril und Benzolsulfo nylchlorid.
Ausbeute: 49% der Theorie,
R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Essigester)

d) 4-{3-[4-(4-Benzolsulfonylamino-butyl)]-2-methyl-3H-benzimi dazol-5-yl}-benzamidin-hydrochlorid und 4-{1-[4-(4-Benzolsulfonylamino-butyl)]-2-methyl-3H-benzimida zol-5-yl}-benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-{3-[4-(4-Benzolsulfonyl aminobutyl)]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril 4-{1-[4-(4-Benzolsulfonylamino-butyl)-2-methyl-1H-benzimidazol- 5-yl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 85% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 132°C
C₂₅H₂₇N₅O₂S × HCl (461,60/498,06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 462

Beispiel 31 4-[3-(3-Benzolsulfonylaminopropyl)-2-methyl-3H-benzimidazol- 5-yl]-benzamidin-hydrochlorid und 4-[1-(3-Benzolsulfonylaminopropyl)-2-methyl-1H-benzimidazol- 5yl}-benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-[3-(3-Benzolsulfonylami nopropyl)-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril, 4-[1-(3-Benzolsulfonylaminopropyl)-2-methyl-1H-benzimidazol- 5-yl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 85% der Theorie,
C₂₄H₂₅N₅O₂S × HCl (447,57/484,04)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 448

Beispiel 32 4-[3-(2-Benzolsulfonylaminoethyl)-2-methyl-3H-benzimidazol- 5-yl]-benzamidin-hydrochlorid und 4-[1-(2-Benzolsulfonylaminoethyl)-2-methyl-1H-benzimidazol- 5-yl]-benzamidin-hydrochlorid (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-[3-(2-Benzolsulfonyl aminoethyl)-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril, 4-[1-(2-Benzolsulfonylaminoethyl)-2-methyl-1H-benzimidazol- 5-yl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 80% der Theorie,
C₂₃H₂₃N₅O₂S × HCl (433,54/470,01)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 434

Beispiel 33 4-[3-(4-Benzolsulfonylamino-benzyl)-2-methyl-3H-benzimidazol- 5-yl]-benzamidin-hydrochlorid a) 4'-Cyano-4-acetylamino-3-(4-nitrobenzyl)amino-biphenyl

1,25 g (5,0 mMol) 4'-Cyano-4-acetylamino-3-amino-biphenyl wer den in 25 ml Dimethylformamid gelöst, mit 2,23 g (17 mMol) N-Ethyl-diisopropylamin und 1,19 g (5,5 mMol) 4-Nitrobenzyl bromid versetzt und und l Stunde auf 100°C erhitzt. Nach Abküh lung wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, der ge bildete Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei an fangs mit Methylenchlorid, später mit Methylenchlorid/Ethanol (50 : 1, 25 : 1 und 19 : 1) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt, eingedampft, mit Ether verrieben und getrock net.
Ausbeute: 785 mg Öl (55% der Theorie),
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

b) 4-[2-Methyl-3-(4-nitro-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzo nitril

780 mg (2,0 mMol) 4'-Cyano-4-acetylamino-3-(4-nitrobenzyl)- amino-biphenyl werden in 25 ml Eisessig gelöst und 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, durch Zusatz von Ammoniak wird der PH-Wert auf 4 eingestellt. Der gebildete weiße Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 525 mg (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: 134-136°C

c) 4-[2-Methyl-3-(4-amino-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzo nitril

Hergestellt analog Beispiel 1e) aus 4-[2-Methyl-3-(4-nitro-ben zyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und Wasserstoff/Palla dium.
Ausbeute: 90% der Theorie,
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

d) 4-[2-Methyl-3-(4-benzolsulfonylamino-benzyl)-3H-benzimida zol-5-yl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1f) aus 4-[2-Methyl-3-(4-amino-ben zyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und Benzolsulfonylchlo rid.
Ausbeute: 72% der Theorie,
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

e) 4-[3-(4-Benzolsulfonylamino-benzyl)-2-methyl-3H-benzimida zol-5-yl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-[2-Methyl-3-(4-benzolsul fonylamino-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 75% der Theorie,
C₂₈H₂₅N₅O₂S × HCl (495,50/531,95)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 496

Beispiel 34 4-[1-(4-Benzolsulfonylamino-benzyl)-2-methyl-1H-benzimidazol- 5-yl]-benzamidin-hydrochlorid a) 4'-Cyano-4-N-acetyl-N-(4-nitrobenzyl)amino-3-nitro-biphenyl

4,16 g (0,1 mol) 4'-Cyano-4-N-acetylamino-3-nitro-biphenyl wer den in 400 ml siedendem Aceton gelöst und mit 2,06 g (0,15 mol) Kaliumcarbonat versetzt. Nach Zugabe von 3,25 g (0,15 mol) 4-Nitro-benzylbromid wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird der gebildete Nieder schlag abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft und an Kiesel gel chromatographiert, wobei anfangs mit Petrolether, später mit Petrolether/Essigester (9 : 1, 8 : 2 und 7 : 3) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt, eingedampft, mit Pe trolether/Ether (1 : 1) verrieben und getrocknet.
Ausbeute: 3,85 g Öl (93% der Theorie),
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1 : 1)

b) 4-[2-Methyl-1-(4-amino-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzo nitril

Hergestellt analog Beispiel 1c) aus 4'-Cyano-4-[N-acetyl- N-(4-nitrobenzyl)amino]-3-nitro-biphenyl und Wasserstoff/Palla dium und anschließendem Ringschluß in Eisessig.
Ausbeute: 19% der Theorie,
Schmelzpunkt: 206-207°C

c) 4-[2-Methyl-1-(4-benzolsulfonylamino-benzyl)-1H-benzimida zol-5-yl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1f) aus 4-[2-Methyl-1-(4-amino-ben zyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und Benzolsulfonylchlo rid.
Ausbeute: 44% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 145°C

d) 4-[1-(4-Benzolsulfonylamino-benzyl)-2-methyl-1H-benzimida zol-5-yl]-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-[2-Methyl-1-(4-benzolsul fonylamino-benzyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und Salz säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 44% der Theorie,
Schmelzpunkt 240-242°C
C₂₈H₂₅N₅O₂S × HCl (495,50/531,95)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 496

Beispiel 35 4-{3-[4-(Chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H-benz imidazol-5-yl}-benzamidin-hydrochlorid a) 4-{3-[4-(Chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl}-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1f) aus 4-[2-Methyl-3-(4-amino-ben zyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und Chinolin-8-sulfonyl chlorid.
Ausbeute: 81% der Theorie,
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

b) 4-{3-[4-(Chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl}-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-{3-[4-(Chinolin-8-yl-sul fonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 70% der Theorie,
Schmelzpunkt 250-252°C
C₃₁H₂₆N₆O₂S × HCl (546,66/583,12)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 547

Beispiel 36 4-{3-[4-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-8-yl-sulfonylamino)-benz yl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 7c) aus 4-{3-[4-(Chinolin-8-yl-sul fonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin hydrochlorid und Wasserstoff/Palladium.
Ausbeute: 72% der Theorie,
Schmelzpunkt: 255-257°C
C₃₁H₃₀N₆O₂S × HCl (552,66/587,16)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 551

Beispiel 37 4-{3-[4-(2-Amino-phenyl-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl}-benzamidin-hydrochlorid a) 4-{3-[4-(2-Nitro-phenylsulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl}-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1f) aus 4-[2-Methyl-3-(4-amino-ben zyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und 2-Nitrophenylsul fonylchlorid.
Ausbeute: 86% der Theorie,
R_f-Wert: 0,62 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

b) 4-{3-[4-(2-Amino-phenyl-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl}-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1e) aus 4-{3-[4-(2-Nitro-phenylsul fonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril und Wasserstoff/Palladium.
Ausbeute: 28% der Theorie,
C₂₈H₂₃N₅O₂S (493,50)
Massenspektrum: M⁺ = 493

c) 4-{3-[4-(2-Amino-phenyl-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl}-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-{3-[4-(2-Amino-phenylsul fonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 66% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 202°C
C₂₈H₂₆N₆O₂S × HCl (510,63/547,08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 511

Beispiel 38 4-{3-[4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-chinolin-8-yl-sulfonyl amino]-benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin-dihy drochlorid a) 4-{3-[4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-chinolin-8-yl-sulfonyl amino]-benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 8a) aus 4-{3-[4-(Chinolin-8-yl-sul fonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril und Dimethylaminoethylchlorid.
Ausbeute: 74% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 115°C

b) 4-{3-[4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-chinolin-8-yl-sulfonyl amino]-benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin-dihy drochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-{3-[4-[N-(2-Dimethylami noethyl)-chinolin-8-yl-sulfonyl-amino]-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl}-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 24% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 218°C
C₃₅H₃₅N₇O₂S × 2HCl (617,78/690,68)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 618

Beispiel 39 4-{3-[4-(N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino)- benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin-hydrochlorid a) 4-{3-[4-(N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino benzyl)-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 8a) aus 4-{3-[4-(Chinolin-8-yl-sul fonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril und Bromessigsäureethylester.
Ausbeute: 44% der Theorie,
Schmelzpunkt: 193-194°C

b) 4-{3-[4-(N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylami no)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 1g) aus 4-{3-[4-(N-Ethoxycarbonyl methyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino-benzyl)-2-methyl-3H-benz imidazol-5-yl]-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 76% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 205°C
C₃₅H₃₂N₆O₄S × HCl (632,75/669,20)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 633

Beispiel 40 4-{3-[4-(N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]- 2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 11b) aus 4-{3-[4-(N-Ethoxycarbo nylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl}-benzamidin-hydrochlorid und Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 49% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 92°C
C₃₃H₂₈N₆O₄S × CH₃COOH (604,63/664,75)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 605

Beispiel 41 4-{2-Methyl-3-[4-(N-ethoxycarbonylmethyl-phenylaminocarbonyl)- benzyl]-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin a) 4-[2-Methyl-3-(4-ethoxycarbonyl-benzyl)-3H-benzimidazol- 5-yl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 33a/b) aus 4'-Cyano-4-acetylamino- 3-amino-biphenyl und 4-Brommethylbenzoesäureethylester sowie und anschließendem Ringschluß in Eisessig.
Ausbeute: 46% der Theorie,
R_f-Wert: 0,70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

4-[2-Methyl-3-(4-carboxy-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-ben zonitril

Hergestellt analog Beispiel 11b) aus 4-[2-Methyl-3-(4-ethoxy carbonyl-benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und Natron lauge.
Ausbeute: 54% der Theorie,
R_f-Wert 0,15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

c) 4-{2-Methyl-3-[4-(N-ethoxycarbonylmethyl-phenylaminocar bonyl)-benzyl]-3H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 11c) aus 4-[2-Methyl-3-(4-carboxy benzyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und N-Phenylglycin methylester/Thionylchlorid.
Ausbeute: 61% der Theorie,
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)

d) 4-{2-Methyl-3-[4-(N-ethoxycarbonylmethyl-phenylaminocar bonyl)-benzyl]-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1f) aus 4-{2-Methyl-3-[4-(N-ethoxy carbonylmethyl-phenylaminocarbonyl)-benzyl]-3H-benzimidazol- 5-yl}-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 45% der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 155°C
C₃₃H₃₁N₅O₃ × HCl (545,60/582,05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 546

Beispiel 42 4-{2-Methyl-3-[4-(N-carboxymethyl-phenylaminocarbonyl)-benzyl]- 3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 11b) aus 4-{2-Methyl-3-[4-(N-eth oxycarbonylmethyl-phenylaminocarbonyl)-benzyl]-3H-benzimidazol- 5-yl}-benzamidin-hydrochlorid und Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 28% der Theorie,
Schmelzpunkt: 235-237°C
C₃₁H₂₇N₅O₃ (517,60)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 518

Beispiel 43 4-{3-[4-(N-Methyl-benzolsulfonylamino)-benzyl]-2-n-propyl- 7-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin-acetat a) 4-(2-n-Propyl-7-methyl-3H-benzimidazol-5-yl)-benzonitril

Zu einer Suspension von 1,0 g (4,0 mMol) 2-n-Propyl-5-brom- 7-methyl-3H-benzimidazol in 15 ml Toluol werden unter Stick stoff 0,14 g (0,12 mMol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palla dium(0), eine Lösung von 0,84 g (7,9 mMol) Natriumcarbonat in 5 ml Wasser und eine Lösung von 0,51 g (4,0 mMol) 4-Cyano phenyl-boronsäure in 3 ml Methanol zugegeben. Das Reaktions gemisch wird unter Stickstoff 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird 3 × mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumcarbonatlösung und wäßrigem Ammoniak gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid + 2% Ethanol eluiert wird. Die ge wünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 0,32 g Öl (29% der Theorie),
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95 : 5)

b) 4-{3-[4-(N-Methyl-benzolsulfonylamino)-benzyl]-2-n-propyl- 7-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1d) aus 4-(2-n-Propyl-7-methyl-3H- benzimidazol-5-yl)-benzonitril und 4-(N-Methyl-benzolsulfonyl amino)-benzylbromid.
Ausbeute: 89% der Theorie,
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Essigester)

c) 4-{3-[4-(N-Methyl-benzolsulfonylamino)-benzyl]-2-n-propyl- 7-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin-acetat

Hergestellt analog den Beispielen 7b und7c aus 4-{3-[4-(N-Methyl benzolsulfonylamino)-benzyl]-2-n-propyl-7-methyl-3H-benzimida zol-5-yl}-benzonitril und Hydroxylamin-hydrochlorid/Wasser stoff.
Ausbeute: 25% der Theorie,
R_f-Wert: 0,70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 2 : 1 + Eisessig)
C₃₂H₃₃N₅O₂S × CH₃COOH (551,72/611,78)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 552

Beispiel 44 4-[3-(4-Benzolsulfonylaminomethyl-benzyl)-2,7-dimethyl-3H- benzimidazol-5-yl]-benzamidin-acetat a) 4-Cyanobenzyl-2,7-dimethyl-5-brom-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 1d) aus 2,7-Dimethyl-5-brom-benzimi dazol und 4-Cyanobenzylbromid.
Ausbeute: 75% der Theorie,
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)

b) 4-Aminomethyl-benzyl-2,7-dimethyl-5-brom-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 1c) aus 4-Cyanobenzyl-2,7-dimethyl- 5-brom-benzimidazol und Wasserstoff/ethanolischem Ammoniak/Raney-Nickel.
Ausbeute: 97% der Theorie,
R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1 + Am moniak)

c) 4-Benzolsulfonylaminomethyl-benzyl-2,7-dimethyl-5-brom benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 1f) aus 4-Aminomethyl-benzyl-2,7-di methyl-5-brom-benzimidazol und Benzolsulfonylchlorid.
Ausbeute: 54% der Theorie,
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1 + Am moniak)

d) 4-[3-(4-Benzolsulfonylaminomethyl-benzyl)-2,7-dimethyl-3H- benzimidazol-5-yl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 43a) aus 4-Benzolsulfonylaminome thyl-benzyl-2,7-dimethyl-5-brom-benzimidazol und 4-Cyano phenylboronsäure.
Ausbeute: 72% der Theorie,
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1 + Am moniak)

e) 4-[3-(4-Benzolsulfonylaminomethyl-benzyl)-2,7-dimethyl-3H- benzimidazol-5-yl]-benzamidin-acetat

Hergestellt analog Beispiel 7b/c) aus 4-[3-(4-Benzolsulfonyl aminomethyl-benzyl)-2,7-dimethyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzo nitril und Hydroxylamin-hydrochlorid/Wasserstoff.
Ausbeute: 29% der Theorie,
R_f-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 2 : 1 + Eisessig)
C₃₀H₂₉N₅O₂S × CH₃COOH (523.67/560,12)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 524

Beispiel 45 4-{3-[4-(N-Phenyl-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2,6,7-trimethyl- 3H-benzimidazol-5-yl]-benzamidin-acetat a) 2,6,7-Trimethyl-5-brom-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 1c) aus 4-Brom-2,3-dimethyl-6-ni troanilin und Wasserstoff/Palladium/Eisessig.
Ausbeute: 35% der Theorie,
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)

b) 4-(2,6,7-Trimethyl-3H-benzimidazol-5-yl)-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 43a aus 2,6,7-Trimethyl-5-brom benzimidazol und 4-Cyanophenylboronsäure.
Ausbeute: 11% der Theorie,
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester/Ethanol = 10 : 3)

c) 4-{3-[4-(N-Phenyl-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2,6,7-trime thyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1d) aus 4-(2,6,7-Trimethyl-3H-benz imidazol-5-yl]-benzonitril und 4-Brommethyl-benzoesäure-N-me thyl-N-(4-bromphenyl)-amid.
Ausbeute: 44% der Theorie,
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol 10 : 3)

d) 4-{3-[4-(N-Phenyl-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2,6,7-trime thyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzamidin-acetat

Hergestellt analog den Beispielen 7b und 7c aus 4-{3-[4-(N- (4-Bromphenyl)-methylaminocarbonyl-benzyl)-2,6,7-trimethyl-3H- benzimidazol-5-yl]-benzonitril und Hydroxylamin-hydrochlorid/Wasserstoff.
Ausbeute: 97% der Theorie,
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C₃₂H₃₁N₅O × CH₃COOH (501,64/561,69)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 502

Beispiel 46 4-{3-[4-(Chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-7-carb oxy-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin a) 2-Methyl-5-brom-7-carboxy-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 1c) aus 2-Acetamido-3-nitro-5-brom benzoesäure und Wasserstoff/Palladium/Eisessig.
Ausbeute: 82% der Theorie,
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 1 : 1)

b) 2-Methyl-5-brom-7-tert.butyloxycarbonyl-benzimidazol

Eine Mischung von 10,9 g (53 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid, 4,6 g (62 mMol) tert.Butanol und 100 mg Kupfer-(I)-chlorid wird 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 60 ml Methy lenchlorid zugegeben, die entstandene Lösung wird zu einer Lö sung von 4,6 g (18 mMol) 2-Methyl-5-brom-7-carboxy-benzimidazol in 60 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach 4 Stunden bei Raum temperatur wird vom gebildeten Niederschlag abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid + 2,5% Ethanol eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 2,3 g Öl (41% der Theorie),
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)

c) 4-[3-(4-Nitro-benzyl)-2-methyl-5-brom-7-tert.butyloxycar bonyl-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 1d) aus 2-Methyl-5-brom-7-tert.bu tyloxycarbonyl-benzimidazol und 4-Nitrobenzylbromid.
Ausbeute: 56% der Theorie,
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Aceton 9 : 1)

d) 4-[3-(4-Nitro-benzyl)-2-methyl-7-tert.butyloxycarbonyl-3H- benzimidazol-5-yl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 43a) aus 4-[3-(4-Nitro-benzyl)-2-me thyl-5-brom-7-tert.butyloxycarbonyl-benzimidazol und 4-Cyano phenylboronsäure.
Ausbeute: 73% der Theorie,
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Aceton 9 : 1)

e) 4-[3-(4-Amino-benzyl)-2-methyl-7-tert.butyloxycarbonyl-3H- benzimidazol-5-yl]-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1e) aus 4-[3-(4-Nitro-benzyl)-2-me thyl-7-tert.butyloxycarbonyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und Wasserstoff/Palladium.
Ausbeute: 60% der Theorie,
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95 : 5)

f) 4-{3-[4-(Chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl- 7-carboxy-3H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1f) aus 4-[3-(4-Amino-benzyl)-2-me thyl-7-tert.butyloxycarbonyl-3H-benzimidazol-5-yl]-benzonitril und Chinolin-8-yl-sulfonylchlorid.
Ausbeute: 84% der Theorie,
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)

g) 4-{3-[4-(Chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl- 7-carboxy-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin

Hergestellt analog Beispiel 1f) aus 4-{3-[4-(Chinolin-8-yl-sul fonylamino)-benzyl]-2-methyl-7-carboxy-3H-benzimidazol-5-yl}- benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol sowie an schließender Spaltung des gebildeten Ethylesters mit Natron lauge analog Beispiel 11.b.
Ausbeute: 28% der Theorie,
C₃₂H₂₆N₆O₄S (590,68)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 591

Beispiel 47 4-{3-[4-(N-Phenyl-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2-methyl-3H- chinazolin-4-on-6-yl}-benzamidin-acetat a) 2-Methyl-4-(4-chinazolin-4-on-6-yl)-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 43a) aus 2-Methyl-6-brom-chinazolin- 4-on und 4-Cyanophenylboronsäure.
Ausbeute: 52% der Theorie,
Schmelzpunkt: 355-356°C

b) 44-{3-[4-(N-Phenyl-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2-methyl- 3H-chinazolin-4-on-6-yl}-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1d) aus 2-Methyl-4-(4-chinazolin- 4-on-6-yl)-benzonitril und 4-Brommethyl-benzoesäure-N-(4-brom phenyl)-N-methylamid.
Ausbeute: 46% der Theorie,
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)

c) 4-{3-[4-(N-Phenyl-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2-methyl-3H- chinazolin-4-on-6-yl}-benzamidin-acetat

Hergestellt analog den Beispielen 7b und 7c aus 4-{3-[4-(N-Phe nyl-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2-methyl-3H-chinazolin-4-on-6- yl}-benzonitril und Hydroxylamin-hydrochlorid/Wasserstoff.
Ausbeute: 97% der Theorie,
Schmelzpunkt 220-222°C
C₃₁H₂₇N₅O₂ × CH₃COOH (501,59/561,66)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 502

Beispiel 48 4-{1-[4-(N-Methyl-benzolsulfonylamino)-benzyl]-1,2,3,4-tetra hydrochinolin-2-on-7-yl}-benzamidin-acetat a) 4-(4-Cyanophenyl)-zimtsäuremethylester

17,10 g (66 mMol) 4-Brom-4'-cyano-biphenyl, 9,18 g (108 mMol) Acrylsäuremethylester, 21,92 g (2 mol) Triethylamin, 1,27 g (6,2 mMol) Tri-o-tolyl-phosphin und 600 mg (2,6 mMol) Palla diumacetat werden 13 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Ab kühlung wird der pH-Wert durch Zusatz von 2N Salzsäure auf pH 4 eingestellt, der gebildete weiße Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Anschließend wird aus Essigester um kristallisiert.
Ausbeute: 11,35 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: 169-172°C

b) 4-(4-Cyanophenyl)-phenylpronionsäuremethylester

Hergestellt analog Beispiel 1c) aus 4-(4-Cyanophenyl)-zimtsäu remethylester und Wasserstoff/Palladium.
Ausbeute: 97% der Theorie,
Schmelzpunkt: 87-89°C

c) 4-(4-Cyano-phenyl)-2-nitrophenylpropionsäuremethylester und 4-(4-Cyano-phenyl)-3-nitrophenylpropionsäuremethylester (Iso merengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1b) aus 4-(4-Cyanophenyl)-phenyl propionsäuremethylester und Kaliumnitrat/Schwefelsäure.
Ausbeute: 87% der Theorie,
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Petrolether/Essigester 7 : 3)

d) 7-(4-Cyanophenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on

Hergestellt analog Beispiel 1c) aus 4-(4-Cyano-phenyl)-2-ni trophenylpropion-säuremethylester, 4-(4-Cyano-phenyl)-3-nitro phenylpropionsäuremethylester (Isomerengemisch) und Wasser stoff/Palladium/Eisessig, und anschließender chromatographi scher Trennung.
Ausbeute: 18% der Theorie,
Schmelzpunkt 210-212°C

e) 4-{1-[4-(N-Methyl-benzolsulfonylamino)-benzyl]-1,2,3,4-te trahydrochinolin-2-on-7-yl}-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1d) aus 7-(4-Cyanophenyl)-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-on und 4-(N-Methyl-benzolsulfonylamino)- benzylbromid.
Ausbeute: 53% der Theorie,
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

f) 4-{1-[4-(N-Methyl-benzolsulfonylamino)-benzyl]-1,2,3,4-te trahydrochinolin-2-on-7-yl}-benzamidin-acetat

Hergestellt analog Beispiel 7b/c) aus 4-{1-[4-(N-Methyl-benzol sulfonylamino)-benzyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-7-yl}- benzonitril und Hydroxylamin-hydrochlorid/Wasserstoff.
Ausbeute: 14% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 178°C
C₃₀H₂₈N₄O₃S × CH₃COOH (524,58/561,07)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 525

Beispiel 49 4-{1-[4-(N-Methyl-benzolsulfonylamino)-benzyl]-indol-6-yl}- benzamidin-acetat a) 4'-Cyano-4-methyl-3-nitro-biphenyl und 4'-Cyano-4-methyl- 2-nitro-biphenyl (Isomerengemisch)

Hergestellt analog Beispiel 1b) aus 4'-Cyano-4-methyl-biphenyl und Salpetersäure/Eisessig.
Ausbeute: 100% der Theorie,
R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel; Petrolether/Essigester 4 : 1)

b) 4-(4-Cyanophenyl)-2-nitro-phenylacetaldehyd

7,6 g (32 mMol) 4'-Cyano-4-methyl-3-nitro-biphenyl und 4'-Cyano-4-methyl-2-nitro-biphenyl werden in 35 ml Dimethyl formamid gelöst. Nach Zugabe von 11,4 g (95 mMol) Dimethyl formamid-dimethylacetal und 2,28 g (32 mMol) Pyrrolidin wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff 8 Stunden auf 130°C er hitzt. Anschließend wird das Solvens abgedampft, der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und 2 × mit Kochsalzlösung ex trahiert. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat wird das rot braune Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Me thylenchlorid eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 3,4 g (40% der Theorie),
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid)

c) 6-(4-Cyanophenyl)-indol

Zu einer Lösung von 3,3 g (12,4 mMol) 4-(4-Cyanophenyl)-2-ni tro-phenylacetaldehyd in 100 ml Ethanol wird eine Lösung von 20,7 g (74 mMol) Eisen-(II)-sulfat in 250 ml Wasser zugegeben und anschließend zum Rückfluß erhitzt. Zu der siedenden Lösung werden langsam 50 ml konzentriertem Ammoniak zugetropft. An schließend wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden zum Rückfluß er hitzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und einge dampft.
Ausbeute: 0,36 g Öl (13% der Theorie),
R_f-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid)

d) 4-{1-[4-(N-Methyl-benzolsulfonylamino)-benzyl]-indol-6-yl}- benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1d) aus 6-(4-Cyanophenyl)-indol und 4-(N-Methyl-benzolsulfonylamino)-benzylbromid.
Ausbeute: 72% der Theorie,
R_f-Wert: 0,65 (Kieselgel; Methylenchlorid)

e) 4-{1-[4-(N-Methyl-benzolsulfonylamino)-benzyl]-indol-6-yl}- benzamidin-acetat

Hergestellt analog den Beispielen 7b und 7c aus 4-{1-[4-(N-Me thyl-benzolsulfonylamino)-benzyl]-indol-6-yl}-benzonitril und Hydroxylamin-hydrochlorid/Wasserstoff.
Ausbeute: 62% der Theorie,
C₂₉H₂₆N₄O₂S × CH₃COOH (494,63/554,68)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 495

Beispiel 50 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff	75,0 mg
Mannitol	50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke	ad 10,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lö sung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 51 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff	35,0 mg
Mannitol	100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke	ad 10,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 52 Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Milchzucker	98,0 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg
(5) Magnesiumstearat	2,0 mg
215,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 53 Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff	350,0 mg
(2) Milchzucker	136,0 mg
(3) Maisstärke	80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	30,0 mg
(5) Magnesiumstearat	4,0 mg
600,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 54 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Milchzucker	58,0 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg
(4) Magnesiumstearat	2,0 mg
160,0 mg

Herstellung

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 55 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff	350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	30,0 mg
(4) Magnesiumstearat	4,0 mg
430,0 mg

Herstellung

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Gr6Be 0 abgefüllt.

Beispiel 56 Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff	100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500)	600,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000)	460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat	840,0 mg
2000,0 mg

Claims

1. Disubstituierte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
R_a - A - Het - Ar - E (I),
in der
A eine Phenylen-C_1-3-alkylengruppe, in der der Phenylteil durch eine C_1-3-Alkyl-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocar bonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C_1-3-Alkyl) aminocar bonylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte n-C_2-6-Alkylengruppe oder
eine C_5-7-Cycloalkylen-C_1-3-alkylengruppe, in der die mit dem Rest R_a verknüpfte Methylengruppe des Cycloalkylteils durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei die Verknüpfung mit dem Stickstoffatom des Restes Het jeweils über den Alkylenteil der vorstehend erwähnten Gruppen erfolgt,
E eine Cyano- oder R_bNH-C(=NH)-Gruppe, in der
R_b ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C_1-3-Al kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel
oder
in denen
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe,
R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoffatome, C_1-3-Alkyl-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppen und
X ein Stickstoffatom oder ein gegebenenfalls durch eine C_1-4-Alkylgruppe substituiertes Kohlenstoffatom darstellen,
und R_a eine Phenyl-C_1-3-alkoxygruppe,
eine durch eine Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Aminogruppe, die am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkanoylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Diphenyl-C_1-3-alkylcarbonylgruppe substituierte Amino- oder C_1-3-Alkylaminogruppe,
eine Phenylaminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann,
wobei der Alkylsubstituent zusätzlich durch eine Carboxygruppe oder durch einen in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-C_1-3-Alkylaminogruppe substituiert sein kann,
oder, wenn A eine der vorstehend erwähnten Phenylen-C_1-3-alkylen- oder n-C_2-6-Alkylengruppe darstellt,

(a) auch eine R₄-SO₂NR₅-Gruppe,

oder, wenn A eine der vorstehend erwähnten C_5-7-Cycloalkylen- C_1-3-alkylengruppen darstellt, in denen die mit dem Rest R_a verknüpfte Methylengruppe des Cycloalkylteils durch ein Stickstoffatom ersetzt ist,

(b) auch eine R₄-SO₂-Gruppe, in denen
R₄ eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-C_1-3-Alkylaminogruppe substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, eine durch zwei Chlor- oder Bromatome substituierte Aminophenylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Thienylgruppe, eine Phenyl- C_1-3-alkyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Tetrahydrochinolyl- oder Tetrahydroisochinolylgruppe und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch einen in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder in 2- oder 3- Stellung durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-C_1-3-Alkyl-aminogruppe substituiert sein kann,

bedeuten. wobei unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C_1-6-Alkanol, ein Phenyl- C_1-3-alkanol, ein C_3-9-Cycloalkanol, wobei ein C_5-8-Cyclo alkanol zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen sub stituiert sein kann, ein C_5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methy lengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl- C_1-3-alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonyl- oder C_2-6-Alkanoyl gruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalka nolteil zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen sub stituiert sein kann, ein C_4-7-gycloalkenol, ein C_3-5-Alkenol, ein Phenyl-C_3-5-alkenol, ein C_3-5-Alkinol oder Phenyl-C_3-5-al kinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgrup pen, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
R₆-CO-O-(R₇CR₈)-OH,
in der
R₆ eine C_1-8-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe,
R₇ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R₈ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe darstel len,
oder unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo ab spaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C_1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo nylgruppe, eine C_1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxy carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycar bonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycar bonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C_1-6-alkoxycarbo nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C_1-3-Alkylsulfonyl- C_2-4-alkoxycarbonyl-, C_1-3-Alkoxy-C_2-4-alkoxy-C_2-4-alkoxy carbonyl- oder R₆CO-O-(R₇CR₈)-O-CO-Gruppe, in der R₆ bis R₈ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen ist,
deren Tautomere, deren Regioisomere, deren Gemische und deren Salze.

2. Disubstituierte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine Phenylenmethylengruppe, in der der Phenylteil durch eine Methyl-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Me thylaminocarbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppe substitu iert sein kann,
eine n-C_2-4-Alkylengruppe oder
eine Cyclohexylenmethylengruppe, in der die mit dem Rest R_a verknüpfte Methylengruppe des Cycloalkylteils durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei die Verknüpfung mit dem Stickstoffatom des Restes Het jeweils über den Methylenteil der vorstehend erwähnten Gruppen erfolgt,
E eine Cyano- oder R_bNH-C(=NH)-Gruppe, in der
R_b ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder C_1-3-Alkoxycar bonylgruppe darstellt,
Ar eine Phenylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel
oder
in denen
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl- oder Trifluorme thylgruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppen und
X ein Stickstoffatom oder ein gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiertes Kohlenstoffatom darstellen,
und R_aeine Benzyloxygruppe,
eine durch eine Benzylgruppe substituierte Aminogruppe, die am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Methyl- oder C_2-3-Alkan oylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Diphenyl-C_1-3-alkylcarbonylgruppe substituierte Amino- oder Methylaminogruppe,
eine Phenylaminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom zusätz lich durch eine C_1-2-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei der Alkylsubstituent zusätzlich durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2-Stellung auch durch eine Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppe substituiert sein kann,
oder, wenn A eine der vorstehend erwähnten Phenylenmethylen- oder n-C_2-4-Alkylengruppe darstellt,

(a) auch eine R₄-SO₂NR₅-Gruppe,

oder, wenn A eine der vorstehend erwähnten Cyclohexylenme thylengruppen darstellt, in denen die mit dem Rest R_aver knüpfte Methylengruppe des Cycloalkylteils durch ein Stick stoffatom ersetzt ist,

deren Tautomere, deren Regioisomere, deren Gemische und deren Salze.

3. Disubstituierte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel
darstellt, wobei
die übrigen Reste wie im Anspruch 1 oder 2 definiert sind,
deren Tautomere, deren Regioisomere, deren Gemische und deren Salze.

4. Disubstituierte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine 1,4-Phenylenmethylengruppe, in der der Phenylteil durch eine Methyl-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppe substitu iert sein kann,
eine n-C_2-4-Alkylengruppe oder
eine 1,4-Cyclohexylenmethylengruppe, in der die mit dem Rest R_a verknüpfte Methylengruppe des Cycloalkylteils durch ein Stick stoffatom ersetzt ist, wobei die Verknüpfung mit dem Stick stoffatom des Restes Het jeweils über den Methylenteil der vor stehend erwähnten Gruppen erfolgt,
E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe, in der
R_b ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder C_1-3-Alkoxycar bonylgruppe darstellt,
Ar eine 1,4-Phenylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel
wobei
R₂ ein Wasserstoffatom und
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppen darstellen,
und R_a eine Benzyloxygruppe,
eine durch eine Benzylgruppe substituierte Aminogruppe, die am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Methyl- oder C_2-3-Alkan oylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Diphenyl-C_1-3-alkylcarbonylgruppe substituierte Amino- oder Methylaminogruppe,
eine Phenylaminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom zusätz lich durch eine C_1-2-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei der Alkylsubstituent zusätzlich durch eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2-Stellung auch durch eine Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppe substituiert sein kann,
oder, wenn A eine der vorstehend erwähnten Phenylenmethylen- oder n-C_2-4-Alkylengruppe darstellt,

(a) auch eine R₄-SO₂NR₅-Gruppe,

oder, wenn A eine der vorstehend erwähnten 1,4-Cyclohexylenme thylengruppen darstellt, in denen die mit dem Rest R_a verknüpf te Methylengruppe des Cycloalkylteils durch ein Stickstoffatom ersetzt ist,

deren Tautomere, deren Regioisomere, deren Gemische und deren Salze.

5. Folgende disubstituierte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:

(a) 4-{3-[4-(N-Phenyl-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl} -benzamidin und
4-{1-[4-(N-Phenyl-methylaminocarbonyl)-benzyl]-2-methyl-1H- benzimidazol-5-yl}-benzamidin (Isomerengemisch),
(b) 4-[3-(4-Naphthalin-1-yl-sulfonylamino-benzyl)-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl]-benzamidin und
4-[1-(4-Naphthalin-1-yl-sulfonylamino-benzyl)-2-methyl-1H- benzimidazol-5-yl]-benzamidin (Isomerengemisch),
(c) 4-[3-(4-Benzolsulfonylamino-benzyl)-2-methyl-3H-benzimida zol-5-yl]-benzamidin,
(d) 4-{3-[4-(Chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl}-benzamidin,
(e) 4-{3-[4-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-8-yl-sulfonylamino)- benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin,
(f) 4-{3-[4-(2-Amino-phenyl-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl-3H- benzimidazol-5-yl}-benzamidin,
(g) 4-{3-[4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-chinolin-8-yl-sulfonyl amino]-benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin,
(h) 4-{3-[4-(N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylami no)-benzyl]-2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin,
(i) 4-{2-Methyl-3-[4-(N-ethoxycarbonylmethyl-phenylaminocarbo nyl)-benzyl]-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin,
(j) 4-{2-Methyl-3-[4-(N-carboxymethyl-phenylaminocarbonyl)-ben zyl]-3H-benzimidazol-5-yl}-benzamidin und
(k) 4-{3-[4-(Chinolin-8-yl-sulfonylamino)-benzyl]-2-methyl- 7-carboxy-3H-benzimidazol-5-yl} -benzamidin

sowie deren Salze.

6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in denen E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe dar stellt.

7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungs mitteln.

8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 5, in denen E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 zur Herstellung eines Arznei mittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung, einer thrombinhemmender Wirkung und einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen.

9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An sprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß

a. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Het ein Benzimidazolylrest und E eine Cyanogruppe dar stellen, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a, A und R₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, cyclisiert wird oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe bedeutet, in der R_b ein Was serstoffatom, eine Hydroxy- oder C_1-3-Alkylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
R_a - A - Het - Ar - E' (III),
in der
A, Ar, Het und R_a wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
E' eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls im Reaktionsge misch gebildete Z₁-(HN=)C-Gruppe bedeutet, in der
Z₁ eine Alkoxy-, Alkylthio-, Aralkoxy- oder Aralkylthio gruppe darstellt,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
H₂N - R_b' (IV),
in der
R_b' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder C_1-3-Alkylgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine NH₂-C(=NH)-Gruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
R_a - A - Het - Ar - E'' (V),
in der
R_a, A, Ar und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
E'' eine Hydroxyamidinogruppe darstellt, reduziert wird oder
d. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R_a oder A eine Carboxygruppe enthält und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist oder R_a oder A wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und E eine NH₂-C(=NH)-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allge meinen Formel
R_a' - A - Het - Ar - C - E'' (VI),
in der
A, Ar und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und die R_a'-A-Gruppe und E'' die für die R_a-A-Gruppe und E in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe be sitzen, daß die R_a' -A-Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist oder E' eine durch Hydro lyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH₂-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt und die R_a'-A-Gruppe die für die R_a-A-Gruppe in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist oder die R_a'-A-Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und E' eine durch Hydrolyse, Behan deln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH₂-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For mel I übergefürt wird, in der mindestens einer der Reste R_a oder A eine Carboxygruppe enthält und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist oder R_a oder A wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und E eine NH₂-C(=NH)-Gruppe darstellt, über geführt wird oder
e. zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe und R_a eine durch eine Phenyl- C_1-3-alkylgruppe substituierte Aminogruppe, die am Stick stoffatom zusätzlich durch eine C_1-3-Alkanoylgruppe substi tuiert ist,
eine durch eine Diphenyl-C_1-3-alkylcarbonylgruppe substituierte Amino- oder C_1-3-Alkylaminogruppe,
eine Phenylaminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder, wenn A eine der vorstehend erwähnten Phenylen-C_1-3-alkylen- oder n-C_2-6-Alkylengruppe darstellt,
- (a) auch eine R₄-SO₂NR₅-Gruppe,
oder, wenn A eine der vorstehend erwähnten C_5-7-Cycloalkylen- C_1-3-alkylengruppen darstellt, in denen die mit dem Rest R_a verknüpfte Methylengruppe des Cycloalkylteils durch ein Stick stoffatom ersetzt ist,
- (b) auch eine R₄-SO₂-Gruppe, in denen R₄ und R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
  R₉ - NH - A - Het - Ar - CN (VII),
  in der
  A, Ar und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
  R₉ die für R₄ in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist, ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkanoyl- oder Di phenyl-C_1-3-alkylcarbonylgruppe oder eine Phenylaminocarbonyl gruppe, die am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituiert sein kann, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
  R_a' - X - Z₂ (VIII),
  in der
  R_a' die für R₄ in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist oder ein Wasserstoffatomeine Methyl-, Ethyl- oder Diphenyl-C_1-3-alkylgruppe
  oder auch, wenn X eine Carbonylgruppe und Z₂ zusammen mit einem an den Stickstoffatom des Restes R₄ gebundenen Wasserstoffatoms eine weitere Kohlenstoff-Stickstoffbinung darstellen, eine Phenylgruppe,
  X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und
  Z₂ eine nukleophile Austrittsgruppe oder auch, wenn R_a' kein Wasserstoffatom darstellt, eine Hydroxygruppe bedeuten, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten acyliert wird oder
f. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die mindestens eine der bei der Definition der Reste R_a, A und Ar in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste mit Ausnahme der R₆-CO-O-(R₇CR₈)-Gruppe für ein Carboxyl gruppe enthält und E eine Cyanogruppe darstellt, eine Verbin dung der allgemeinen Formel
R_a - A - Het - Ar - CN (IX),
in der
Het wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist,
R_a, A und Ar mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, daß mindestens einer der Reste R_a, A oder Ar eine Carboxylgruppe oder eine mittels eines Alkohols in eine entsprechende Estergruppe überführbare Gruppe enthält, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO - R₁₀ (X),
in der
R₁₀ der Alkylteil einer der in den Ansprüchen l bis 5 erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste mit Ausnahme der R₆-CO-O-(R-CR₈)- Gruppe für ein Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren Formamidacetalen
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₃ - R₁₁ (XI),
in der
R₁₁ der Alkylteil einer der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste mit Ausnahme der R₆-CO-O-(R₅CR₆)- Gruppe für ein Carboxylgruppe und
Z₃ eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder
g. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die mindestens einen der bei der Definition der Reste R_a, A, Ar und E in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formel
R_a - A - Het - Ar - C(=NH) - NH₂ (XII),
in der
R_a, A, Het und Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₄ - R₁₂ (XIII),
in der
R₁₂ einen in vivo abspaltbaren Rest und
Z₄ eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
h. zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe und R_aeine Phenylaminocarbonylgrup pe, die am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C_1-3-Alkylgrup pe substituiert sein kann, wobei der Alkylsubstituent zusätz lich durch eine Carboxygruppe oder durch einen in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-C_1-3-Alkyl aminogruppe substituiert sein kann, darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Het und Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der
R₁₃ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe, die zusätz lich durch eine Carboxygruppe oder durch einen in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-C_1-3-Alkylamino gruppe substituiert sein kann, darstellt, oder mit deren reak tionsfähigen Derivaten umgesetzt wird oder
i. zur Herstellung von Benzimidazolen der allgemeinen For mel I, in denen E eine Cyanogruppe darstellt, ein Benzimi dazol der allgemeinen Formel
in der
R₁ bis R₃, Ar und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 defi niert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₄ - A - R_a (XVII),
in der
R_a und A wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
Z₄ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe darstellt und die eine Amino- oder Iminogruppe oder eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten monosubstituierten Aminogruppen enthält, mittels Alkylierung oder Acylierung in eine entspre chende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe darstellt und die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung oder Amidierung in einen entsprechenden Ester oder Amid übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Regioisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.