JP2005533809A - カンナビノイドレセプタアゴニスト - Google Patents

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Abstract

式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩（ここで：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書中で記述したとおりである）；それらの医薬組成物、該医薬組成物を製造する方法；およびそれらの使用方法。本発明は、カンナビノイド（ＣＢ２）レセプタに結合するカンナビノイドレセプタアゴニストに関する。本発明による化合物は、一般に、抗炎症活性および免疫調節活性を示し、そして炎症および免疫調節の不規則に特徴がある病気を治療する際に、有用である。治療できる病気の例には、関節リウマチ、喘息、アレルギー、乾癬、クローン病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、癌、緑内障、骨粗鬆症、腎臓虚血、脳卒中、脳虚血および腎炎が挙げられるが、これらに限定されない。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２００２年６月１９日に出願された米国仮特許出願第６０／３８９，７８８号から優先権を主張している。
（発明の分野）
本発明は、カンナビノイド（ＣＢ２）レセプタに結合するカンナビノイドレセプタアゴニストに関する。本発明による化合物は、一般に、抗炎症活性および免疫調節活性を示し、そして炎症および免疫調節の不規則に特徴がある病気を治療する際に、有用である。治療できる病気の例には、関節リウマチ、喘息、アレルギー、乾癬、クローン病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、癌、緑内障、骨粗鬆症、腎臓虚血、脳卒中、脳虚血および腎炎が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、該化合物を含有する医薬組成物に関する。
（発明の背景）
カンナビノイドレセプタは、Ｇ−タンパク質結合レセプタの上科に属する。それらは、主に神経細胞のＣＢ１レセプタおよび主に末梢のＣＢ２レセプタに分類される。これらのレセプタは、アデニル酸シクラーゼおよびＣａ＋２およびＫ＋２カレントを変調することにより、それらの生物学的作用を発揮する。ＣＢ１レセプタの効果は、主に、中枢神経系に関連しているのに対して、ＣＢ２レセプタは、気道狭窄、免疫調節および炎症に関係した末梢効果を有すると考えられている。
ＣＢ２レセプタと相互作用するかおよび／またはカンナビノイドレセプタに付随した抗炎症活性を有する種々の化合物が開発され報告されている。例えば、米国特許第５，３３８，７５３号、第５，４６２，９６０号、第５，５３２，２３７号、第５，９２５，７６８号、第５，９４８，７７７号、第５，９９０，１７０号、第６，０１３，６４８号および第６，０１７，９１９号を参照。
本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関する：
Figure 2005533809
 ここで：
Ｒ１は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、「置換」との用語は、（Ｘ）ｐで置換されていることを意味する；
Ｒ２は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、「置換」との用語は、（Ｘ）ｐで置換されていることを意味する；
Ｒ３は、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３およびアルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｒ３は、同一または異なり得、そしてｎ＞１のとき、別個に選択される；
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、「置換」との用語は、（Ｘ）ｐで置換されていることを意味する；
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり得、別個に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、「置換」との用語は、（Ｘ）ｐで置換されていることを意味する；
Ｒ７は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、ハロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、または２個のＲ７基は、４個〜７個の炭素原子の環を形成でき、ここで、「置換」との用語は、（Ｘ）ｐで置換されていることを意味する；
Ｌ１は、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ（ＯＲ２））−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２およびＣＨ（ＮＨＯＲ２）−からなる群から選択される；
Ｌ２は、共有結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される；
Ｍは、ヘテロアリール部分である；
ｎは、０〜４である；
ｐは、０〜５である；
Ｘは、同一または異なり得、そしてＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２および−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ２からなる群から選択され、ここで、Ｘは、ｐ＞１のとき、別個に選択される；
Ｙは、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）−および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される；そして
Ｚは、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）−および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択されるが、以下の条件がある：
Ｌ２が共有結合の場合、Ｍは、Ｒ４に直接結合される；
Ｙが共有結合の場合、Ｒ１は、式Ｉで示した窒素原子に直接結合される；そして
Ｚが共有結合の場合、Ｒ２は、式Ｉで示した窒素原子に直接結合される。
本発明の他の局面は、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物と、好ましくは、薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物に関する。
本発明の他の局面は、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物を含有する医薬組成物を調製する方法に関し、該方法は、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物を、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体と接触させる工程を包含する。
本発明の他の局面は、そのような刺激が必要な患者におけるカンナビノイドＣＢ２レセプタを刺激する方法に関し、該方法は、ＣＢ２レセプタを有する患者に、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物のＣＢ２レセプタ刺激量を投与する工程を包含する。
本発明の他の局面は、癌、炎症疾患、免疫調節疾患および呼吸器疾患を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要な患者に、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物を投与する工程を包含する。
本発明の他の局面は、多発性硬化症を治療する方法に関し、該方法は、式Ｉの化合物と、１種またはそれ以上の追加薬剤とを同時投与または混ぜ合わせる工程を包含し、該追加薬剤は、同一または異なり得、別個に、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｂ１ａ、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｂ１ｂおよび酢酸グラチラマーからなる群から選択される。
本発明の他の局面は、癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患を治療するキットに関し、該キットは、１個またはそれ以上の容器に、このような刺激が必要な患者のカンナビノイドＣＢ２レセプタを刺激する活性化合物を含有し、１個またはそれ以上の容器に、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体中の請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物を含有する。
（詳細な説明）
本発明は、式Ｉのカンナビノイドレセプタアゴニスト化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関する：
Figure 2005533809
 ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義したとおりである。
Ｌ１は、好ましくは、−（ＳＯ２）−、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−を表わす。
Ｌ２は、好ましくは、−（ＳＯ２）−を表わす。
ｎは、好ましくは、０である。
Ｒ１は、好ましくは、ＣＨ３またはＣＦ３を表わす。
Ｒ２は、好ましくは、Ｈを表わす。
Ｒ４は、好ましくは、フラニル、ピリジル、チエニル、キノリルまたはフルオロフェニルを表わす。
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり得、好ましくは、ＨまたはＣＨ３を表わす。
Ｘは、好ましくは、ＣｌまたはＦを表わす。
Ｍは、好ましくは、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、アリールおよびピリジニル−Ｎ−オキシドからなる群から選択される。他の実施態様では、Ｍは、ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、フラニルおよびチエニルからなる群から選択される。
Ｙは、−Ｓ（Ｏ２）−または−Ｃ（Ｏ）−を表わす。
式Ｉの代表的な化合物は、以下の表Ｉで示され、ここで、Ｚは、共有結合であり、ｎは、０であり、Ｒ２は、Ｈであり、そしてＲ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｍ、Ｌ１、Ｌ２、ｐ、ＹおよびＸは、以下のようにして、表Ｉで定義されている：
（表Ｉ）
Figure 2005533809
Figure 2005533809
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 他の実施態様では、本発明の化合物は、次式により表される：
Figure 2005533809
 他の実施態様では、本発明の化合物は、次式により表される：
Figure 2005533809
 他の実施態様では、本発明の化合物は、次式により表される：
Figure 2005533809
 他の実施態様では、本発明の化合物は、次式により表される：
Figure 2005533809
 他の実施態様では、本発明の化合物は、次式により表される：
Figure 2005533809
 他の実施態様では、本発明の化合物は、次式により表される：
Figure 2005533809
 他の実施態様では、本発明の化合物は、次式により表される：
Figure 2005533809
 他の実施態様では、本発明の化合物は、次式により表される：
Figure 2005533809
 他の実施態様では、本発明の化合物は、次式により表される：
Figure 2005533809
 他の実施態様では、本発明の化合物は、次式により表される：
Figure 2005533809
 他の実施態様では、本発明の化合物は、次式により表される：
Figure 2005533809
 他の実施態様では、本発明の化合物は、次式により表される：
Figure 2005533809
 他の実施態様では、本発明の化合物は、次式により表される：
Figure 2005533809
 他の実施態様では、本発明の化合物は、次式により表される：
Figure 2005533809
 他の実施態様では、本発明の化合物は、次式により表される：
Figure 2005533809
 他の実施態様では、本発明の化合物は、次式により表される：
Figure 2005533809
 他の実施態様では、本発明の化合物は、次式により表される：
Figure 2005533809
 他の実施態様では、本発明の化合物は、次式により表される：
Figure 2005533809
 他の実施態様では、本発明の化合物は、次式により表される：
Figure 2005533809
 本発明のカンナビノイドレセプタアゴニストは、抗炎症活性および／または免疫調節活性を有し得、例えば、以下を含めた種々の病気を治療する際に有用である：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、骨粗鬆症、腎臓虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、乾癬、アレルギー、肺および消化器の炎症障害（例えば、クローン病、）および呼吸器障害（例えば、可逆的気道閉塞、喘息および気管支炎）。
特に明記しない限り、本明細書および請求の範囲を通じて、以下の定義を適用する。これらの定義は、用語が単独で使用されているか他の用語と併用されているかとは無関係に、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」だけでなく、「アルコキシ」、「ハロアルキル」などの「アルキル」部分にも適用される。
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。本発明で好ましいアルキル基は、低級アルキル基である。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を有する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝アルケニルとは、直鎖アルケニルに１個またはそれ以上のアルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、その鎖の中に２個〜６個の炭素原子を有することを意味し、これは、直鎖または分枝であり得る。適当なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、フッ素および塩素がさらに好ましい。
「ハロアルキル」または「ハロゲン化アルキル」とは、１個またはそれ以上のハロ原子置換基を有するアルキルを意味する。非限定的な例には、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２−ＣＨＣｌ２および−ＣＨＣｌ−ＣＨ２Ｃｌが挙げられる。
「ヘテロアルキル」とは、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する上で定義した直鎖または分枝アルキル鎖を意味し、これらは、同一または異なり得、そして別個に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される。
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、フェニルエチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。このアラルキルは、そのアルキルを介して、隣接部分に連結されている。
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適当なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルおよびキシリルが挙げられる。このアルキルアリールは、そのアリールを介して、隣接部分に連結されている。
「アラルケニル」とは、アリール−アルケニル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルケニルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含有する。適当なアラルケニル基の非限定的な例には、フェニルエテニルおよびナフチルエテニルが挙げられる。このアラルケニルは、そのアルケニルを介して、隣接部分に連結されている。
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。このアルキル基は、そのエーテル酸素を介して、隣接部分に結合している。
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基であり、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。このアリール基は、そのエーテル酸素を介して、隣接部分に結合している。
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよびナフタレニルメトキシが挙げられる。このアラルキル基は、そのエーテル酸素を介して、隣接部分に結合している。
「アルキルアミノ」とは、その窒素上の水素原子の１個またはそれ以上を上で定義したアルキル基で置き換えた−ＮＨ２基または−ＮＨ３ ＋基を意味する。
「アリールアミノ」とは、その窒素上の水素原子の１個またはそれ以上を上で定義したアリール基で置き換えた−ＮＨ２基または−ＮＨ３ ＋基を意味する。
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオ、エチルチオおよびイソプロピルチオが挙げられる。このアルキル基は、そのイオウを介して、隣接部分に結合している。
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、フエニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。このアリールは、そのイオウを介して、隣接部分に結合している。
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオが挙げられる。このアラルキルは、そのイオウを介して、隣接部分に結合している。
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。このアルコキシは、そのカルボニルを介して、隣接部分に結合している。
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。このアリールオキシは、そのカルボニルを介して、隣接部分に結合している。
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。このアラルコキシは、そのカルボニルを介して、隣接部分に結合している。
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。このアルキルは、そのスルホニルを介して、隣接部分に結合している。好ましくは、この「アルキルスルホニル」のアルキル部分は、低級アルキルである。
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。このアルキルは、そのスルフィニルを介して、隣接部分に結合している。好ましくは、この「アルキルスルフィニル」のアルキル部分は、低級アルキルである。
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。このアリールは、そのスルホニルを介して、隣接部分に結合している。
「アリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、６個〜１４個の炭素原子、好ましくは、６個〜１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらは、同一または異なり得、そして上で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、５個または６個の環原子を有する環式芳香族基または１１個〜１２個の環原子を有する二環式基（これは、Ｏ、ＳまたはＮから別個に選択される１個または２個のヘテロ原子を有する）を表わし、該ヘテロ原子は、炭素環構造を遮断し、芳香族性を与えるのに十分な数の非局在化π原子を有するが、但し、これらの環は、隣接酸素および／またはイオウ原子を含有しない。好ましいヘテロアリールは、５個〜６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらは、同一または異なり得、そして上で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成できる。全てのレギオ異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）が考慮される。有用な６員環ヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルなどおよびそれらのＮ−酸化物が挙げられる。有用な５員環ヘテロアリール環には、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリルなどが挙げられる。有用な二環式基には、上記ヘテロアリールから誘導したベンゾ縮合環系（例えば、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリルなど）が挙げられる。
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。
「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式縮合環系を意味し、これは、３個〜１０個の環炭素原子、好ましくは、３個〜７個の環炭素原子、さらに好ましくは、３個〜６個の環炭素原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適当な一環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルネニル、アダマンチルなどが挙げられる。
「シクロヘテロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式縮合環系を意味し、これは、３個〜１０個の環炭素原子、好ましくは、３個〜７個の環炭素原子、さらに好ましくは、３個〜６個の環炭素原子を含有し、ここで、このシクロヘテロアルキルは、Ｏ、ＳまたはＮから別個に選択される１個または２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、炭素環構造を遮断するが、但し、これらの環は、隣接酸素および／またはイオウ原子を含有しない。このシクロヘテロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらは、同一または異なり得、そして上で定義したとおりである。シクロヘテロアリール基の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
「オキシム」とは、−ＣＨ（＝ＮＯＲ２）−ラジカルを含む部分を意味し、ここで、Ｒ２は、上で定義したとおりである。
「必要に応じて置換した」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
本明細書中で使用する「溶媒和物」との用語は、１種またはそれ以上の溶媒分子と共に溶質イオンまたは分子からなる凝集体（例えば、このようなイオンを含有する水和物）を意味する。
本明細書中で使用する「組成物」および「処方」との用語は、特定成分を含有する生成物だけでなく、直接的または間接的に、この特定成分の組合せから得られる任意の生成物を意味する。
「患者」は、哺乳動物および他の動物を包含する。
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する。
「薬学的有効量」または「治療有効量」との用語は、式Ｉの化合物の治療剤が、投与者（例えば、研究者、医師または獣医師）が求める組織、システム、動物または哺乳動物に対して効果を有する量を意味すると解釈され、これには、治療する病気または疾患の症状の緩和、その疾患または病気（例えば、炎症疾患または呼吸器疾患）の進行の遅延または停止が挙げられる。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７） Ｖｏｌｕｍｅ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
式Ｉの化合物は、塩、溶媒和物およびプロドラッグを形成でき、これらもまた、本発明の範囲内である。本明細書中での式Ｉの化合物の言及は、特に明記しない限り、その塩の言及を含むことが分かる。
「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１） １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋで論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（これは、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化のメチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化のデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジルおよび臭化フェネチル）など。
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
式Ｉの化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩およびプロドラッグを含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（例えば、幾何学異性体、光学異性体など）（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。
本発明はまた、本発明の式Ｉの１種またはそれ以上の化合物を含有する医薬組成物に関する。好ましくは、この医薬組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体を含有する。本発明で記述した化合物から製薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体が使用できる。このような担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形状の調製物には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成できる。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖またはラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセルは、経口投与に適当な固形投薬形態として、使用できる。薬学的に受容可能な担体および種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版、（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａで見られ得る。
座剤を調製するためには、低溶融性ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）が、まず、溶融され、その活性成分は、攪拌により、その中で均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合な大きさにした鋳型に鋳込まれ、冷却され、それにより、固化する。
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。
液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体）と組み合わせられ得る。
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
本発明の他の局面は、患者におけるカンナビノイドＣＢ２レセプタを刺激する方法に関し、該方法は、患者に、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物のＣＢ２レセプタ刺激量を投与する工程を包含する。患者におけるカンナビノイドＣＢ２レセプタを刺激する式Ｉの化合物の１日用量は、約０．００１ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、好ましくは、約０．００１ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日、さらに好ましくは、約０．００１ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲であり得る。
本発明の他の局面は、癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要な患者に、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物を投与する工程を包含する。好ましくは、本発明のこの局面で投与する式Ｉの化合物の量は、治療有効量である。疾患または状態を治療するための式Ｉの化合物の１日用量は、約０．００１ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、好ましくは、約０．００１ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日、さらに好ましくは、約０．００１ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲であり得る。７０ｋｇの平均体重には、その投薬レベルは、約０．１〜約７００ｍｇの薬剤／日の範囲であり得、これは、単一用量または２〜４回に分けた容量で与える。しかしながら、正確な用量は、担当医により決定され、投与する化合物の有効性、患者の年齢、体重、状態および応答に依存している。
本発明の化合物は、抗炎症および／または免疫調節活性を示し得、そして以下で列挙した種々の状態を治療する際に有用である。この有用性は、以下のアッセイにおける活性により立証されるように、明らかにされる。
潜在的なカンナビノイドレセプタリガンドを、組換えカンナビノイドレセプタに結合することについて、［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と競合する能力についてスクリーニングした。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で調製されたストックから、希釈緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．１、１ｍＭ ＥＤＴＡ、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯ、０．３６％メチルセルロース（Ｓｉｇｍａ Ｍ−６３８５））中で連続的に希釈した。アリコート（１０μｌ）を、９６ウェルマイクロタイタープレート中に移した。組換えヒトカンナビノイドＣＢ２レセプタ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ＃ＲＢ−ＨＣＢ２）または組換えヒトカンナビノイドＣＢ１レセプタ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ＃ＲＢ−ＨＣＢ１）の膜調製物を、結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ）中で０．３ｍｇ／ｍｌに希釈した。アリコート（５０μｌ）をマイクロタイタープレートの各ウェルに添加した。結合反応物を、マイクロタイタープレートの各ウェルに、［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ ＃ ＮＥＴ １０５１；比活性＝１８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒから入手可能）の添加によって開始した。約１００μｌの反応混合物は、１％ＤＭＳＯおよび０．０３６％メチルセルロースを含む結合緩衝液中で、０．４８ｎＭ ［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０、８μｇ膜タンパク質を含んだ。室温で２時間インキュベーション後、反応混合物を、ＴｏｍＴｅｃ Ｍａｒｋ ３Ｕ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｈａｍｄｅｎ、ＣＴ）を用いて、０．５％ポリエチレンイミンコーティングＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ−９６、Ｐａｃｋａｒｄ）を通して濾過した。フィルタープレートを５回結合緩衝液で洗浄し、１８０℃回転し、次いで、結合緩衝液を用いて５回再び洗浄した。結合した放射能を、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴマイクロタイタープレートシンチレーションカウンターにおいて、３０μｌのＰａｃｋａｒｄ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０シンチラントの添加に続いて、定量した。得られたデータを分析し、そして化合物についてのＫｉ値を、Ｐｒｉｓｍ２．０ｂ（ＧｒａｐｈＰａｄ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ製）を使用して実施した非線形回帰分析を使用して決定した。このデータを分析し、そしてこの化合物のカンナビノイドレセプタ結合活性（Ｋｉ値）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｍを使用して決定した。
本発明の化合物について、約０．１ｎＭ〜約１μＭの範囲のＫｉ値の範囲が観察された。好ましい化合物１〜６７は、約０．１ｎＭ〜約２５０ｎＭ、好ましくは、約０．１〜約１００ｎＭ、より好ましくは、約０．１〜約１０ｎＭの範囲のＫｉ値を有する。
本発明の化合物が以下に列挙されるこれらの疾患の１つ以上を処置する際に有用であり得ることが企図される。
癌、炎症性疾患、免疫調節疾患、および呼吸器疾患の非限定的な例としては、癌性Ｔ細胞リンパ腫、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、骨粗しょう症、腎臓虚血、心筋梗塞、脳卒中、大脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆性気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎からなる群より選択される疾患が挙げられる。本発明の化合物Ｉは、単独療法として投与され得る。さらに、本発明の化合物Ｉは、メトトレキサート、アザチオプトリンレフルノミド（ａｚａｔｈｉｏｐｔｒｉｎ ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ペニシラミン、金塩、ミコフェノレートモフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ）、シクロホスファミドおよび他の類似の薬物のような１つ以上の疾患改変抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）と同時投与され得るかまたは組み合わせて使用され得る。これらはまた、１つ以上の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど）；ＣＯＸ−２選択的阻害剤（例えば、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）（これは、Ｖｉｏｘｘ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ製）である）およびセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）（これは、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ製）である））；ＣＯＸ−１阻害剤（例えば、Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ（これは、Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ製）である））：免疫抑制剤（例えば、ステロイド、シクロスポリン、Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ、ラパマイシンなど）；生物学的応答改変剤（ＢＲＭ）（例えば、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）（これは、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ製）である）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（これは、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，Ｉｎｃ．、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＰＡ）である）、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０、抗接着分子など）；ならびに他の抗炎症剤（例えば、ｐ３８キナーゼインヒビター、ＰＤＥ４インヒビター、ＴＡＣＥインヒビター、ケモカインレセプタレセプタアンタゴニスト、Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ（これは、Ｔｈａｌｏｍｉｄｅ（登録商標）（Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｗａｒｒｅｎ、ＮＪ）ならびに炎症誘発性サイトカイン産生の他の低分子インヒビターと同時投与され得るか、または組み合わせて使用され得る。本発明の化合物と同時投与され得るかまたは組み合わせて使用され得る他の薬物としては、Ａｎａｐｒｏｘ、Ａｒａｖａ、Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ、Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ、Ａｓｐｉｒｉｎ、Ｃａｔａｆｌａｍ、Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ Ｓｏｌｕｓｐａｎ、Ｃｌｉｎｏｒｉｌ、Ｃｏｒｔｏｎｅ Ａｃｅｔａｔｅ、Ｃｕｐｒｉｍｉｎｅ、Ｄａｙｐｒｏ、Ｄｅｃａｄｒｏｎ、Ｄｅｐｅｎ、Ｄｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌ、Ｄｉｓａｌｃｉｄ、Ｄｏｌｏｂｉｄ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ、Ｇｅｎｇｒａｆ、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｏｎｅ、Ｉｍｕｒａｎ、Ｉｎｄｏｃｉｎ、Ｌｏｄｉｎｅ、Ｍｏｔｒｉｎ、Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ、Ｎａｌｆｏｎ、Ｎａｐｒｅｌａｎ、Ｎｅｏｒａｌ、Ｏｒｕｄｉｓ、Ｏｒｕｖａｉｌ、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ、Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ、Ｐｒｅｌｏｎｅ、Ｒｅｌａｆｅｎ、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ、Ｔｏｌｅｃｔｉｎ、ＴｒｉｌｉｓａｔｅおよびＶｏｌａｔａｒｅｎが挙げられる。これらには、上記の薬物の任意の処方が挙げられる。
多発性硬化症の処置について、本発明の化合物は、１つ以上のさらなる薬剤（同じであり得るかまたは異なり得る）と同時に投与され得るかまたは組み合わせて使用され得、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（Ｂｉｏｇｅｎ製のインターフェロンＢ−１ａ）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）（Ｂｅｒｌｅｘ製のインターフェロンＢ−１ｂ）およびＣｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）（Ｔｅｖａ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ製のグラチラマーアセテート（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ ａｃｅｔａｔｅ））からなる群より独立して選択される。
１種より多い活性剤で併用治療する（この場合、これらの活性剤は、別々の投薬処方にある）には、それらの活性剤は、別々にまたは併用して投与できる。それに加えて、１成分の投与は、他の薬剤の投与の前、投与と同時または投与に引き続いて、行うことができる。理想的には、これらの活性剤は、同時に投与できる。
本発明の他の局面は、癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患を治療するキットに関し、該キットは、１個またはそれ以上の容器に、患者のカンナビノイドＣＢ２レセプタを刺激する活性化合物を含有し、１個またはそれ以上の容器に、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体中の請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物を含有する。好ましくは、このキット内の化合物Ｉの量は、治療有効量である。疾患または状態を治療するための式Ｉの化合物の１日用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／体重１ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／体重１ｋｇ／日、好ましくは、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／体重１ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／体重１ｋｇ／日、さらに好ましくは、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／体重１ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／体重１ｋｇ／日の範囲であり得る。
本発明の化合物は、一般に、当該技術分野で公知の方法（例えば、下記の方法）により、調製される。
それらの手順およびスキームでは、以下の略語を使用する：
水性（ａｑ）、無水（ａｎｈｙｄ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、ジブロモジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）、脱離基（ＬＧ）、メタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣＩ）、Ｍｅｒｃｋシリカプレート上の分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）、フェニル（Ｐｈ）、クロロギ酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ピリジン（Ｐｙ）、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）、無水トリフリック酸（Ｔｆ２Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シリカゲルクロマトグラフィー（ｓｇｃ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）、モル（Ｍ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（ブライン）。
以下の一般スキームにおける置換基Ｌ１、Ｌ２、Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、および記号ｎおよびｐは、上で定義されている。ＰＧは、Ｎ−保護基を表わす。本発明を実施する際に適当なＮ−保護基の例には、以下が挙げられる：アリル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ＣＧ３ＣＯ（ここで、Ｇは、ハロゲンである）、ベンジルオキシカルボニル、トリチル、ピバロイルオキシメチル、テトラヒドロラニル、ベンジル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ジフェニルホスフィニル、ベンゼンスルフェニル、カルバミン酸メチル、カルバミン酸２−トリメチルシリルエチル、カルバミン酸１−メチル−１−フェニルエチル、カルバミン酸ｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｏｃ」）、カルバミン酸シクロブチル、カルバミン酸１−メチルシクロブチル、カルバミン酸アダマンチル、カルバミン酸ビニル、カルバミン酸アリル、カルバミン酸シンナミル、カルバミン酸８−キノリル、４、５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、カルバミン酸ベンジル、カルバミン酸９−アントリルメチル、カルバミン酸ジフェニルメチル、カルバミン酸Ｓ−ベンジルおよび以下の部分：
Figure 2005533809
 （一般スキームＩ）
（インドールスルホニル連結化合物の調製）
Figure 2005533809
 工程１では、無水トリフルオロ酢酸を適当な不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ジクロロエタンなど）に溶解し、そして好ましくは、室温で、１〜５時間にわたって、化合物Ａと反応させて、化合物Ｂを形成する。
工程２では、化合物Ｂを、０℃と室温の間で、ＣｌＳＯ３Ｈに溶解し、室温で、約７２時間攪拌し、次いで、氷−Ｈ２Ｏに注ぐ。化合物Ｃを含有する沈殿物が形成され、これは、当該技術分野で公知の濾過方法により、集めることができる。
代替工程２：
Figure 2005533809
 代替工程２では、化合物Ｂ−１を無水ＴＨＦに溶解し、約−７８℃まで冷却し、そしてｎＢｕＬｉで処理する。得られたリチウム化種を、ＳＯ２ガスをバブリングすることによってクエンチする。得られた混合物を、室温まで温め、沈殿したスルホン酸リチウムを濾過により集めた。この塩を、水：塩化メチレンの１：１混合物に再溶解し、そして塩素化剤（例えば、ＮＣＳ）で処理した。ワークアップ後、化合物Ｃが得られた。
工程３では、化合物Ｃを適当な溶媒（例えば、アセトンおよびＨ２Ｏ）に溶解する。ＫＦを加え、それを、室温で攪拌する。ワークアップ後、その生成物（化合物Ｄ）は、当該技術分野で公知の方法（例えば、ｓｇｃまたは結晶化）により、精製できる。
工程４（ａ）では、上で定義したような保護基（ＰＧ）を適当な不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、ＴＨＦおよびＤＭＦ）に溶解することにより、そしてジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンおよび（ｉＰｒ）２ＮＥｔの存在下にて、インドール誘導体（化合物１）と反応させることにより、工程４で使用する保護インドール（化合物Ｊ）（例えば、Ｎ−Ｂｏｃ−インドール）を調製する。その生成物（化合物Ｊ）は、ｓｇｃまたは結晶化により、精製できる。
工程４では、保護インドール（化合物Ｊ）を適当な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃまたはエーテル）に溶解し、ドライアイス／ＩＰＡ浴で冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉで処理する。得られたアニオンを化合物Ｄでトラップする。その生成物である化合物Ｅは、クロマトグラフィーまたは結晶化により、精製できる。
工程５では、化合物Ｅを適当な溶媒（例えば、ジオキサン、エタノール、メタノールまたはＴＨＦ）に溶解し、そして水溶液または固形物として、アルカリ金属水酸化物または炭酸塩（例えば、水酸化リチウムまたは炭酸カリウム）を加える。その反応混合物を、室温で、０．５〜２４時間攪拌する。その生成物である化合物Ｆは、ｓｇｃまたは結晶化により、精製できる。
工程６では、化合物Ｆと第三級アミン塩基との配合を、室温で、適当な溶媒（例えば、塩化メチレンまたはジオキサン）に溶解し、冷却し、そして適当な求電子試薬（これは、Ｒ１−Ｙ−ＬＧで表され、ここで、ＬＧは、好ましくは、ＣｌまたはＦである）を加える。その反応混合物を、−７８℃と室温との間で、約０．５〜約４８時間攪拌する。その生成物（化合物Ｇ）は、ｓｇｃまたは結晶化により、精製できる。
工程７では、化合物Ｇを適当な不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジクロロエタンまたはエーテル）に溶解する。塩基として、ＮａＯＨ水溶液を使用する。Ｒ４−Ｌ２−ＬＧ（ここで、ＬＧは、好ましくは、Ｃｌである）で表される求電子試薬を加え、その反応混合物を、相移動触媒（例えば、硫酸テトラブチルアンモニウム水素、メチル−ｎ−ブチルアンモニウムクロリドまたはベンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシド）の存在下にて、０℃と１００℃の間で、約０．５時間〜約４８時間攪拌する。その生成物（化合物Ｈ）は、ｓｇｃまたは結晶化により、精製できる。
（一般スキームＩＩ）
Figure 2005533809
 反応−一般スキームＩＩの説明：
工程１では、無水トリフルオロ酢酸を適当な不活性溶媒（例えば、塩化メチレンまたはジクロロエタン）に溶解し、そして室温で、１〜５時間にわたって、ベンジルアミン（化合物Ｇ）と反応させる。ＭｓＯＨ（２当量）を加え、続いて、ＤＢＦＭＨを加え、その反応混合物を、好ましくは、室温で、一晩攪拌し、そして水性ワークアップにかける。そのベンジルアミン生成物（化合物Ｈ）を、好ましくは、Ｅｔ２Ｏおよびヘキサンの混合物から再結晶する。
工程２では、化合物Ｈを適当な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはエーテル）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴（−７８℃）にて冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉで処理する。次いで、そのジアニオンを、化合物Ｆを含有するＴＨＦ溶液で処理する。得られた混合物を約ｒｔまで温め、そして約１０時間攪拌する。その生成物（化合物Ｉ）は、クロマトグラフィーにより精製できる。
工程３では、化合物Ｉを適当な不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、塩化メチレンまたはジクロロエタン）に溶解し、そして０℃と１００℃の間で、約０．５〜約４８時間にわたって、Ｅｔ３ＳｉＨおよびＴＦＡと反応させる。ワークアップ後、その生成物（化合物Ｊ）は、クロマトグラフィーにより精製できる。
工程４では、化合物Ｊを適当な溶媒（例えば、ジオキサン、エタノール、メタノールまたはＴＨＦ）に溶解し、そして水溶液または固形物のいずれかとして、アルカリ金属水酸化物または炭酸塩（例えば、水酸化リチウムまたは炭酸カリウム）を加える。その反応混合物を、室温で、０．５〜２４時間攪拌する。その生成物（化合物Ｋ）は、ｓｇｃまたは結晶化により、精製できる。
工程５では、化合物Ｋおよび第三級アミン塩基の配合を、好ましくは、室温で、適当な溶媒（例えば、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジクロロエタンまたはジオキサン）に溶解する。その反応混合物を冷却し、そして適当な求電子試薬（これは、式Ｒ１−Ｙ−ＬＧで表わされ、ここで、ＬＧは、好ましくは、ＣｌまたはＦである）を加える。その反応混合物を、好ましくは、−７８℃と室温の間で、約０．５〜約４８時間攪拌する。その生成物（化合物Ｌ）は、ｓｇｃまたは結晶化により、精製できる。
工程２で使用したアルデヒド（化合物Ｆ）は、以下の２つのうちの１つの手順により、調製される：
１）インドール誘導体（化合物Ａ）を、式Ｒ４−Ｌ２−ＬＧ（ここで、ＬＧは、好ましくは、Ｃｌである）で表される求電子試薬の存在下にて、適当な塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ、（ｉＰｒ）２ＮＥｔまたはｎＢｕＬｉで処理し、続いて、その生成物（化合物メチル−ｎ−ブチルアンモニウムクロリドまたはベンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシドＢ）をレギオ選択的にオルトリチウム化し、そしてＤＭＦで捕捉して、化合物Ｆを形成する。
２）インドールカルボキシレート（化合物Ｃ）を、適当な不活性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはエーテル）に溶解し、そして好ましくは、０℃と１００℃の間で、約０．５時間〜約４８時間にわたって、ＬＡＨで還元する。対応するアルコール（化合物Ｄ）を適当な不活性溶媒（例えば、塩化メチレンまたはジクロロエタン）に溶解し、そして０℃と１００℃の間で、約０．５時間〜約４８時間にわたって、ＭｎＯ２で酸化する。その生成物（化合物Ｅ）を適当な不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジクロロエタン、ＤＭＦまたは塩化メチレン）および水性塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたは（ｉＰｒ）２ＮＥｔ）に溶解する。式Ｒ４−Ｌ２−ＬＧ（ここで、ＬＧは、好ましくは、Ｃｌである）で表される求電子試薬を加え、その反応混合物を、相移動触媒（例えば、硫酸テトラブチルアンモニウム水素、メチル−ｎ−ブチルアンモニウムクロリドまたはベンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシド）の存在下にて、０℃と１００℃の間で、約０．５時間〜約４８時間攪拌する。その生成物（化合物Ｆ）は、ｓｇｃまたは結晶化により、精製できる。
（一般スキームＩＩＩ）
（インドールカルボニル連結化合物の調製）
Figure 2005533809
 反応−一般スキームＩＩＩの説明：
工程１では、化合物Ａ（スキームＩＩの工程２の生成物）を、適当な不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタンまたはＴＨＦ）中にて、好ましくは、ｒｔで、約１８時間攪拌することにより、ＰＣＣでカルボニル化合物（Ｂ）に酸化する。
工程２では、化合物Ｂを適当な溶媒（例えば、ジオキサン、エタノール、メタノールまたはＴＨＦ）に溶解し、そして水溶液または固形物のいずれかとして、アルカリ金属水酸化物または炭酸塩（例えば、水酸化リチウムまたは炭酸カリウム）を加える。その反応混合物を、室温で、０．５〜２４時間攪拌する。その生成物（化合物Ｃ）は、ｓｇｃまたは結晶化により、精製できる。
工程３では、化合物Ｃおよび第三級アミン塩基の配合を、室温で、適当な溶媒（例えば、塩化メチレンまたはジオキサン）に溶解し、冷却し、そして適当な求電子試薬（これは、式Ｒ１−Ｙ−ＬＧで表わされ、ここで、ＬＧは、好ましくは、Ｃｌである）を加える。その反応混合物を、好ましくは、−７８℃と室温の間で、約０．５〜約４８時間攪拌する。その生成物（化合物Ｄ）は、ｓｇｃまたは結晶化により、精製できる。
（一般スキームＩＶ）
（フラニル化合物の調製）
Figure 2005533809
 反応−一般スキームＩＶの説明：
工程１では、ブロモ−フラン（化合物Ａ）（これは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから得た）をＴＨＦまたはエーテルに溶解し、ドライアイス／ＩＰＡ浴で冷却し、そしてｔ−ＢｕＬｉで処理する。得られたアニオンをフッ化スルホニル化合物（化合物ｉ）（これは、スキームＩの工程３で調製する）で捕捉する。その生成物（化合物Ｂ）は、クロマトグラフィーまたは結晶化により、精製できる。
工程２では、化合物ＢをＴＨＦまたはエーテルに溶解し、そして−７８℃で、塩基（例えば、ｔ−ＢｕＬｉ）で処理して、ジアニオンを形成し、これを、適当な求電子試薬（これは、式Ｒ４−Ｌ２−ＬＧで表わされ、ここで、ＬＧは、好ましくは、ＣｌまたはＦである）で捕捉する。その反応混合物を適当なプロトン源（例えば、ＮＨ４Ｃｌまたはリン酸緩衝液）でクエンチし、次いで、適当な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、エーテルまたはメチルアセトン）で抽出する。その生成物（化合物Ｃ）は、ｓｇｃまたは結晶化により、精製できる。
工程３では、化合物Ｃを適当な溶媒（例えば、ジオキサン、エタノール、メタノールまたはＴＨＦ）に溶解する。水溶液または固形物のいずれかとして、アルカリ金属水酸化物または炭酸塩（例えば、水酸化リチウム、炭酸カリウム、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたは炭酸ナトリウム）を加える。その反応混合物を、好ましくは、室温で、０．５〜２４時間攪拌する。その生成物（化合物Ｄ）は、ｓｇｃまたは結晶化により、精製できる。
工程４では、化合物Ｄおよび第三級アミン塩基の配合を、室温で、適当な溶媒（例えば、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジクロロエタンまたはジオキサン）に溶解し、冷却し、そして適当な求電子試薬（これは、式Ｒ１−Ｙ−ＬＧで表わされ、ここで、ＬＧは、好ましくは、Ｃｌである）を加える。その反応混合物を、好ましくは、−７８℃と室温の間で、約０．５〜約４８時間攪拌する。その生成物（化合物Ｅ）は、ｓｇｃまたは結晶化により、精製できる。
（一般スキームＶ）
（ピリジルカルボニルおよびメチレン連結化合物の調製）
Figure 2005533809
 工程１では、塩化アシル（化合物Ａ）およびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンＨＣｌ（化合物Ｂ）（これは、市販されている）を適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサンまたはＣＨ２Ｃｌ２）に溶解し、そして好ましくは、室温で、０．５〜２４時間にわたって、塩基（例えば、トリエチルアミン、（ｉＰｒ）２ＮＥｔおよび／またはＤＭＡＰ）で処理する。その生成物（化合物Ｃ）は、ｓｇｃまたは結晶化により、精製できる。
工程２では、化合物ｉ（これは、スキームＩＩの工程１で調製する）をＴＨＦに溶解し、ドライアイス／ＩＰＡ浴で冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉで処理する。得られたアニオンを化合物Ｃでトラップする。その生成物（化合物Ｄ）は、クロマトグラフィーまたは結晶化により、精製できる。
工程３では、化合物Ｄを適当な溶媒（例えば、ジオキサン、エタノール、メタノールまたはＴＨＦ）に溶解し、そして水溶液または固形物として、アルカリ金属水酸化物または炭酸塩（例えば、水酸化リチウムまたは炭酸カリウム）を加える。その反応混合物を、室温で、０．５〜２４時間攪拌する。その生成物（化合物Ｅ）は、ｓｇｃまたは結晶化により、精製できる。
工程４では、化合物Ｅと第三級アミン塩基との配合を、室温で、適当な溶媒（例えば、塩化メチレンまたはジオキサン）に溶解し、冷却し、そして適当な求電子試薬（これは、Ｒ１−Ｙ−ＬＧで表され、ここで、ＬＧは、好ましくは、Ｃｌである）を加える。その反応混合物を、−７８℃と室温との間で、約０．５〜約４８時間攪拌する。その生成物（化合物Ｆ）は、ｓｇｃまたは結晶化により、精製できる。
工程５では、化合物Ｆを適当な溶媒（例えば、メタノール）に溶解する。０℃で、ＮａＢＨ４を加える。次いで、その反応混合物を、−７８℃と室温の間で、約０．５〜約４８時間攪拌する。その生成物（化合物Ｇ）は、ｓｇｃまたは結晶化により、精製できる。
工程６では、化合物Ｇを適当な溶媒（例えば、塩化メチレン）に溶解し、そして室温で、０．５〜１２０時間にわたって、Ｅｔ３ＳｉＨおよびＴＦＡで処理する。その生成物（化合物Ｈ）は、ｓｇｃまたは結晶化により、精製できる。
（一般スキームＶＩ）
（ジヒドロフラン化合物の調製）
Figure 2005533809
 反応−一般スキームＶＩの説明：
工程１では、２，４−ジブロモフェノール（化合物Ａ）（これは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから得た）およびジブロモエタンを適当な溶媒（例えば、塩化メチレン、ベンゼン、ジクロロエタンまたはトルエン）および水性塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨ）に溶解する。その反応混合物を、相移動触媒（例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化メチル−ｎ−ブチルアンモニウムまたは水酸化ベンジルトリエチルアンモニウム）の存在下にて、０℃と１００℃の間で、約０．５時間〜約４８時間攪拌する。その生成物（化合物Ｂ）は、ｓｇｃまたは結晶化により、精製できる。
工程２では、化合物Ｂを、好ましくは、−７８℃と−１００℃の間で、ＴＨＦまたはエーテルに溶解する。攪拌後、その反応混合物を、好ましくは、−７８℃〜−１００℃の間で、塩基の他の部分で処理する。得られたアニオンを化合物（ｉ）（これは、スキームＩの工程３で調製した）で捕捉する。その生成物（化合物Ｃ）は、クロマトグラフィーまたは結晶化で精製できる。
工程３では、工程２の生成物（化合物Ｃ）をＴＨＦまたはエーテルに溶解し、そして好ましくは、−７８℃と−１００℃の間で、塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）で処理して、ジアニオンを形成し、これを、適当な求電子試薬（これは、式Ｒ４−Ｌ２−ＬＧで表わされる）で捕捉する。その反応混合物を適当なプロトン源（例えば、ＮＨ４Ｃｌまたはリン酸緩衝液）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃまたはエーテルで抽出する。その生成物（化合物Ｄ）は、ｓｇｃまたは結晶化により、精製できる。
工程４では、工程３の生成物（化合物Ｄ）を適当な溶媒（例えば、ジオキサン、エタノール、メタノールまたはＴＨＦ）に溶解し、そして水溶液または固形物のいずれかとして、アルカリ金属水酸化物または炭酸塩（例えば、水酸化リチウムまたは炭酸カリウム）を加える。この反応混合物を、好ましくは、約０．５〜約４８時間、−７８℃と室温との間で攪拌する。その反応混合物を、好ましくは、室温で、０．５〜２４時間攪拌する。その生成物（化合物Ｅ）は、ｓｇｃまたは結晶化により、精製できる。
工程５では、工程４の生成物（化合物Ｅ）および第三級アミン塩基（例えば、トリエチルアミンまたは（ｉＰｒ）２ＮＥｔ）の配合を、室温で、適当な溶媒（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタンまたはジオキサン）に溶解し、冷却し、そして適当な求電子試薬（これは、Ｒ１−Ｙ−ＬＧで表わされ、ここで、ＬＧは、好ましくは、Ｃｌを表わす）を加える。反応混合物を、好ましくは、−７８℃と室温との間で、約０．５時間〜約４８時間、攪拌する。その生成物（化合物Ｆ）は、ｓｇｃまたは結晶化により、精製できる。
当業者は、上記スキームで記述されたものと類似の反応が、存在している置換基が記述された反応条件に影響されない限り、式Ｉの他の化合物に対して実行されることを認識している。上記方法の出発物質は、市販されているか、当該技術分野で公知であるか、または当該技術分野で周知の手順により調製される。
本明細書中で開示した発明は、以下の調製例および実施例で例示されるが、これらは、本開示の範囲を限定するとは解釈すべきではない。代替的な機構経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
（実施例Ｉ）
Figure 2005533809
 工程１：無水トリフルオロ酢酸（３３．５ｍｌ、０．２４ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、そして氷浴で冷却した。（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（２８．２８ｍｌ、０．２３２ｍｏｌ）（これは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから得、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した）を加え、そして１０時間攪拌した。その反応物を水（４×１００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍｌ）およびブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄した。それらの有機物を乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物（化合物Ｂ）を、さらに精製することなく、工程２に入れた。
工程２：工程１から得た化合物Ｂを、０℃で、クロロスルホン酸１００ｍＬに溶解し、その温度を約室温まで上げつつ、７２時間攪拌した。その反応混合物を氷−Ｈ２Ｏ混合物５００ｍｌに注ぎ、そして２時間激しく攪拌した。その生成物（化合物Ｃ）を濾過により集め、エーテルから再結晶し、そして減圧下にて乾燥して、５２ｇの純粋なＣを得た。
代替工程２：
Figure 2005533809
 火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物Ｂ−１（１０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）（実施例４から得た化合物Ｅ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．０Ｍ、３４ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２０分間攪拌した。ＳＯ２のＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）溶液を加え、その反応物を１時間攪拌した。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして一晩攪拌した。吸引濾過により固形物を集め、次いで、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。この固形物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）の混合物に溶解した。ＮＣＳ（４．５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）および酢酸（１．８ｇ）を加え、その反応物を、ｒｔで、２時間攪拌した。層分離し、その有機層を、それぞれ、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、乾燥状態まで濃縮して、対応する塩化スルホニル化合物Ｃ（４．３５ｇ、４１％）を得た。
工程３：丸底フラスコに、化合物Ｃ（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＫＦ（２．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、アセトン（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、溶媒を除去した。塩化メチレン（４０ｍＬ）を加え、それを、ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、乾燥状態まで濃縮して、３．７５ｇ（９９％）の化合物Ｄを得た。
工程４：インドール（１０ｇ、８５ｍｍｏｌ）（化合物Ｅ）およびＢｏｃ２Ｏ（１８．７９ｇ、８５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解した。ＤＭＡＰ（触媒）を加え、その反応物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をｓｇｃ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１８．６ｇ（１００％）の化合物Ｆを得た。
工程５：火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物Ｆ（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．７Ｍ、５．９ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を４５分間攪拌した。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の化合物Ｄ（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の化合物Ｆ（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の別の部分を加え、この混合物を、−７８℃で、数時間攪拌した後、その反応混合物を室温までゆっくりと温めた。この反応混合物を、室温で、１日攪拌した。次いで、その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、そして層分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をｓｇｃ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、５７０ｍｇ（４３％）の化合物Ｇを得た。
工程６：化合物Ｇ（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、室温で、メタノール（１．５ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（１．０Ｍ、０．９０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を加え、そして層分離した。その水層を追加ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮して、化合物Ｈを得た。この物質を、さらに精製することなく、使用した。
工程７：工程６から得た化合物ＨをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして一晩攪拌した。ブライン（１５ｍＬ）を加え、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍｌ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、６５ｍｇの化合物Ｉを得た。
工程８：化合物Ｉ（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（１．０Ｍ、１．５ｍＬ）を加え、続いて、塩化２−フルオロフェニルスルホニル（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（触媒）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この期間中にて、追加部分の塩化２−フルオロフェニルスルホニル（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その水層を除去し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２９ｍｇ（３２％）の化合物Ｊを得た。
工程２：実施例Ｉの工程２の代わりの工程には、以下の反応が関与している：
（実施例ＩＩ）
Figure 2005533809
 工程１：化合物Ａ（これは、実施例１の工程５から調製した）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ＮａＨ（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温まで温め、そして１時間攪拌した。
この反応混合物に、ｐ−Ｃｌ−安息香酸臭化物（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、２日間攪拌した。塩化メチレン（３０ｍｌ）を加え、それを、ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、７．０ｍｇ（３３％）の化合物Ｂを得た。
工程２：化合物Ｂ（７．０ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（２．０ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（２．０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして一晩攪拌した。溶媒を除去し、その粗生成物をＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３．０ｍｇ（３６％）の化合物Ｃを得た。
（実施例ＩＩＩ）
Figure 2005533809
 工程１：化合物Ａ（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。塩化２−フルオロベンゾイル（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。この反応混合物に、追加部分の塩化２−フルオロベンゾイル（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、これを、次いで、さらに４時間攪拌した。その反応混合物をＮａＣｌ水溶液で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、７．０ｍｇ（１２％）の化合物Ｂを得た。
（実施例ＩＶ）
Figure 2005533809
 工程１：火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、インドール（５．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）（これは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから得た）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中で２．５Ｍ、１８ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、０℃まで温めつつ、１時間攪拌した。この反応懸濁物を−７８℃まで冷却し、そして塩化ｐ−メトキシフェニルスルホニル（９．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして２日間攪拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３（２％水溶液、１２０ｍＬ）に注ぎ、そしてジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、それぞれ、ＮａＨＣＯ３（２％水溶液、５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４×７５ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１２．４ｇの粗製物質を得た。この物質をヘキサンでさらに洗浄して、１１．８ｇ（９６％）の純粋な化合物Ｂを得た。
工程２：火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、ジイソプロピルアミン（０．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中で２．５Ｍ、１．４６ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を０．５時間攪拌して、ＬＤＡを形成した。この溶液に、化合物Ｂ（１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。
その混合物を、−７０℃未満で、１．５時間攪拌し、次いで、１．５時間にわたって、５℃までゆっくり温めた。この反応混合物を室温までゆっくり温めた。この反応混合物を−７８℃まで再冷却し、そしてＤＭＦ（０．５０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＨＣｌ（１０％ａｑ、１５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をｓｇｃ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３６７ｍｇ（３３％）の化合物Ｃを得た。
工程３：ＴＦＡＡ（６７ｍＬ、０．４７４ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、そして氷水浴で冷却した。（Ｓ）−αメチルベンジルアミン（５６．４ｇ、０．４６５ｍｏｌ）の溶液（これは、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した）（これは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから得た）を加え、この氷浴を除去した。その反応混合物を、ｒｔで、３時間攪拌した。この反応混合物を氷浴で冷却し、そしてＭｓＯＨ（８０ｍＬ、１．２３ｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＢＤＭＨ（６５ｇ、０．２２７ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、ｒｔで、一晩攪拌したままにし、次いでも１Ｍ ＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチした。その有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１３０ｇの粗生成物を得、これを、ジエチルエーテルおよびヘキサンから再結晶して、４６ｇ（３２％）の化合物Ｅを得た。
工程４：火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物Ｅ（０．２８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．４Ｍ、０．７４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５分間攪拌した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中で２．５Ｍ、０．４１ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を３０分間攪拌した。この反応混合物に、−７８℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｃ（０．３６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして−１０℃までゆっくりと温めた。次いで、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、そして層分離した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３３０ｍｇ（６６％）の化合物Ｆを得た。
工程５：化合物Ｆ（５０ｍｇ、９５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。トリエチルシラン（４４０ｍｇ、３．８２５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＦＡ（４７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、続いて、２〜３時間還流した。この反応物を、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を加えることにより、クエンチした。それをＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、その粗生成物をＰＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３３ｍｇ（６７％）の化合物Ｇを得た。
工程６．化合物Ｆ（２７７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した。セライト（３２０ｍｇ）を加え、続いて、ＰＣＣ（４１４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その固形物を濾過により除き、その有機層をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、７１．４ｍｇ（２６％）の化合物Ｈを得た。
工程７：化合物Ｈ（３６．５ｍｇ、６９ｍｍｏｌ）を、室温で、メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（２．０Ｍ、０．５２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、３日間攪拌した。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を加え、そして層分離した。その水層を追加ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、２１．６ｍｇ（７２％）の化合物Ｉを得た。
工程８．化合物Ｉ（２１．６ｍｇ、５０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（３９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして一晩攪拌した。ブライン（１５ｍＬ）を加え、そして抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、４．８ｍｇ（１９％）の化合物Ｊを得た。
（実施例Ｖ）
Figure 2005533809
 工程１：火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、３−ブロモフラン（１．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．６Ｍ、５．６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５分間攪拌した。この反応混合物に、−７８℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の塩化スルホニル化合物ｉ（これは、実施例Ｉの工程３で調製した）（０．９０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、そして３時間攪拌した。この反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そしてＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）飽和水溶液でクエンチした。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、そして層分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４４０ｍｇ（４２％）の化合物Ｂを得た。
工程２：火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物Ｂ（４４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ｔ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．５Ｍ、１．７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の二硫化２−フルオロフェニル（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、−７８℃で、１時間攪拌した後、０℃までゆっくりと温めた。次いで、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、そして層分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。化合物Ｃの粗生成物を、さらに精製することなく、使用した。
工程３：化合物Ｃ（２７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した。ｍＣＰＢＡ（２１０ｍｇ、５７〜８６％、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、１時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ３（４０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質をｓｇｃ（５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製して、１２０ｍｇ（４３％）の化合物Ｄを得た。
工程４：化合物Ｄ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。ｍＣＰＢＡ（３０ｍｇ、５７〜８６％、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＳＯ３（４０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質をｓｇｃ（５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製して、５９ｍｇ（８２％）の化合物Ｅを得た。
工程５：化合物Ｅ（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、室温で、ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（１．０Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、３時間攪拌した。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を加え、そして層分離した。その水層を追加ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮して、化合物Ｆを得た。
工程６：化合物Ｆの粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水トリフルオロメタンスルホン酸（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２時間攪拌した後、０℃まで温めた。ブライン（１５ｍＬ）を加え、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３５ｍｇの化合物Ｇを得た。
（実施例ＶＩ）
Figure 2005533809
 工程１：Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（化合物Ｂ）、塩化水素（０．８０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３５ｍＬ）懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。それを、室温で、１０分間攪拌した。得られた溶液に、２−（４−クロロフェノキシ）ピリジン（化合物Ａ）（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）（これは、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｌｔｄ．ＵＫから得た）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、そしてＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をｓｇｃ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２．２ｇ（８８％）の化合物Ｃを得た。
工程２：火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物ｉ（これは、実施例ＩＶの工程３で調製した）（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。メチルリチウムの溶液（ヘキサン中で１．４Ｍ、０．２７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５分間攪拌した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．６Ｍ、０．２３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３０分間攪拌した。この反応混合物に、−７８℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｃ（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、そして−１０℃までゆっくりと温めた。次いで、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）飽和水溶液でクエンチした。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、そして層分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４４ｍｇ（２９％）の化合物Ｄを得た。
工程３：化合物Ｄ（３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、室温で、ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（１．０Ｍ、０．５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を加え、そして層分離した。その水層を追加ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮して、化合物Ｅを得た。この物質を、さらに精製することなく、使用した。
工程４：化合物Ｅの粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（５６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。ブライン（１５ｍＬ）を加え、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、無色オイルとして、２４ｍｇの化合物Ｆを得た。
工程５：化合物Ｆ（０．２８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）溶液をＮａＯＡｃ（１．０５ｇ、１３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、Ｈ２ＮＯＨ・ＨＣｌ（０．８９ｇ、１３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を、６５℃で、１７日間攪拌した。真空により、ＥｔＯＨを除去した。その粗製物質をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてＨ２Ｏで２回、ブラインで１回洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、６０ｍｇ（２１％）の化合物Ｇを得た。
工程６：化合物Ｆ（０．２８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（０．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、そして０．５時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加えて、この反応をクエンチした。真空により、ＭｅＯＨを除去した。その混合物を塩化メチレン（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を除去することにより、化合物Ｈを得た。それにより、０．２８ｇの化合物Ｈが得られた。
工程７：化合物Ｈ（０．２８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．２８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、５日間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、この反応物をクエンチした。その生成物を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３０ｍｇ（１１％）の化合物Ｉを得た。
（実施例ＶＩＩ）
Figure 2005533809
 工程１：Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩化水素（化合物Ｂ）（０．７５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３５ｍＬ）懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（０．９４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。それを、室温で、１０分間攪拌した。得られた溶液に、２−（４−クロロフェニルチオ）ピリジン（化合物Ａ）（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）（これは、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．，ＵＫから得た）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして水（４０ｍＬ）を加えた。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をｓｇｃ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２．１４ｇ（９９％）の化合物Ｃを得た。
工程２：火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物ｉ（これは、実施例ＩＶの工程３で調製した）（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。メチルリチウムの溶液（ヘキサン中で１．４Ｍ、０．２７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５分間攪拌した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．６Ｍ、０．２３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３０分間攪拌した。この反応混合物に、−７８℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｃ（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、−１０℃までゆっくりと温め、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）飽和水溶液でクエンチした。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、そして層分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、９６ｍｇ（６１％）の化合物Ｄを得た。
工程３：化合物Ｄ（９３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、室温で、ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（１．０Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を加え、そして層分離した。その水層を追加ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮して、化合物Ｅを得た。
工程４：化合物Ｅの粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（９４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（１６２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。ブライン（１５ｍＬ）を加え、抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、５４ｍｇの化合物Ｆを得た。
工程５：化合物Ｆ（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した。ｍＣＰＢＡ（３３．２ｍｇ、５７〜８６％、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＳＯ３（３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質をｓｇｃ（５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製して、２８ｍｇ（８６％）の化合物Ｇを得た。
（実施例ＶＩＩＩ）
Figure 2005533809
 工程１：２，４−ジブロモフェノール（化合物Ａ）（５ｇ、０．０２ｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（３７ｍＬ、０．４ｍｏｌ）（これは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ．Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから得た）およびＮａＯＨ水溶液（１４ｍＬ、３Ｎ）Ｂｕ４Ｎ＋ＨＳＯ４ −（０．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で、１０時間激しく攪拌した。その混合物を室温まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加えた。その有機層を、それぞれ、ＮａＯＨ（１Ｎ）、ＨＣｌ（１Ｎ）、水およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をエーテル：ヘキサンからの結晶化により精製して、３．２ｇ（４５％）の純粋な化合物Ｂを得た。
工程２：火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物Ｂ（２．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、そして−１００℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ、３．１７ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を３０分間攪拌した。この反応混合物を−７８℃まで温めた。等量の追加ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ、３．１７ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を加え、それを、３０分間攪拌し、続いて、ＭｅＬｉ（１．４Ｍ、５．６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物ｉ（これは、実施例Ｉの工程３で調製した）（２．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、それぞれ、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１．２ｇ（４２％）の化合物Ｃを得た。
工程３：火炎乾燥したフラスコにて、Ｎ２ブランケット下で、化合物Ｃ（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中で１．７Ｍ、３．６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を４５分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の二硫化ピリジン（０．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、−７８℃で、２時間攪拌した後、室温までゆっくりと温めた。次いで、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、そして層分離した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をｓｇｃ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、６７０ｍｇの化合物Ｄを得た。
工程４：化合物Ｄ（６７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）と共に、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した。ｍＣＰＢＡ（７４０ｍｇ、５７〜８６％、２．９ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、そしてＮａＨＳＯ３（４０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。それらの有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質をｓｇｃ（５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製して、３００ｍｇ（４２％）の化合物Ｅを得た。
（実施例ＩＸ）
Figure 2005533809
 工程１：アセトン２０ｍＬ中の市販の塩化スルホニル（化合物Ａ）（１ｇ、３ｍｍｏｌ）（これは、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ．，ＵＫから得た）を、水溶液２０ｍＬ中にて、過剰のフッ化カリウム（１．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を３時間攪拌し、次いで、酢酸エチル１００ｍＬで希釈した。それらの有機物を水２×５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、純粋な固形物である塩化スルホニル（化合物Ｂ）（０．８ｇ）を得た。
工程２：無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のブロモフェネチルアミントリフルオロアセトアミド（実施例ＩＶの工程３で調製した化合物ｉ）（０．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、メチルリチウム（２ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間、混合物を攪拌した後、ｎＢｕＬｉ（２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を０．５時間攪拌し、次いで、ＴＨＦ溶液１０ｍＬ中にて、塩化スルホニル（化合物Ｂ）（０．５ｇ）を加えた。この反応混合物を３時間攪拌し、同時に、その温度を０℃まで上げた。次いで、この反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄した。それらの有機物を乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を分取プレートクロマトグラフィー（これは、展開溶媒として、３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用する）で精製して、化合物Ｃ（０．０６ｇ）を得た。
上記手順またはそれらの手順の改変（これらは、当業者に周知である）において適当な出発物質を使用して、以下の表で示した化合物を調製した。化合物の表における化合物番号は、表１の化合物番号に対応している。
（化合物の表）
Figure 2005533809
Figure 2005533809
Figure 2005533809
Figure 2005533809
Figure 2005533809
Figure 2005533809
Figure 2005533809
Figure 2005533809
Figure 2005533809
Figure 2005533809
Figure 2005533809
Figure 2005533809
 本明細書中で開示した実施態様および実施例に対して、種々の変更を行い得ることが分かる。従って、上記記述は、限定ではなく、単に、好ましい実施態様の例示と見なすべきである。当業者は、添付の請求の範囲の範囲および精神に入る種々の変更を想定している。

Claims (49)

  1. 以下の構造式により表わされる化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
    Figure 2005533809
     ここで：
    Ｒ１は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、「置換」との用語は、（Ｘ）ｐで置換されていることを意味する；
    Ｒ２は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、「置換」との用語は、（Ｘ）ｐで置換されていることを意味する；
    Ｒ３は、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３およびアルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｒ３は、同一または異なり得、そしてｎ＞１のとき、別個に選択される；
    Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、「置換」との用語は、（Ｘ）ｐで置換されていることを意味する；
    Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり得、別個に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、「置換」との用語は、（Ｘ）ｐで置換されていることを意味する；
    Ｒ７は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、ハロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、または２個のＲ７基は、４個〜７個の炭素原子を有する環を形成でき、ここで、「置換」との用語は、（Ｘ）ｐで置換されていることを意味する；
    Ｌ１は、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ（ＯＲ２））−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＦ２−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２および−ＣＨ（ＮＨＯＲ２）−からなる群から選択される；
    Ｌ２は、共有結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される；
    Ｍは、ヘテロアリール部分である；
    ｎは、０〜４である；
    ｐは、０〜５である；
    Ｘは、同一または異なり得、そしてＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ２および−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ２からなる群から選択され、ここで、Ｘは、ｐ＞１のとき、別個に選択される；
    Ｙは、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）−および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される；そして
    Ｚは、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）−および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択されるが、以下の条件がある：
    Ｌ２が共有結合のとき、Ｍは、Ｒ４に直接結合される；
    Ｙが共有結合のとき、Ｒ１は、式Ｉで示した窒素原子に直接結合される；そして
    Ｚが共有結合のとき、Ｒ２は、式Ｉで示した窒素原子に直接結合される、
    化合物。
  2. Ｌ１が、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｌ２が、−Ｓ（Ｏ２）−である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｙが、−Ｓ（Ｏ２）−または−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、ＣＨ３またはＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ５およびＲ６が、同一または異なり得、ＨまたはＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  7. ｎが、０である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｘが、Ｃｌである、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｍが、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、アリールおよびピリジニル−Ｎ−オキシドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｚが、共有結合であり、ｎが、０であり、Ｒ２が、Ｈであり、そしてＲ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｍ、Ｌ１、Ｌ２、ｐ、ＹおよびＸが、以下の表で定義されている、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2005533809
    Figure 2005533809
    Figure 2005533809
    Figure 2005533809
    Figure 2005533809
    Figure 2005533809
    Figure 2005533809
    Figure 2005533809
    Figure 2005533809
  11. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2005533809
  12. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2005533809
  13. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2005533809
  14. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2005533809
  15. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2005533809
  16. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2005533809
  17. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2005533809
  18. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2005533809
  19. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2005533809
  20. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2005533809
  21. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2005533809
  22. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2005533809
  23. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2005533809
  24. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2005533809
  25. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2005533809
  26. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2005533809
  27. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2005533809
  28. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2005533809
  29. 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2005533809
  30. 前記アルキルが、低級アルキルの種々の定義に入る、請求項１に記載の化合物。
  31. 請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物を含有する、医薬組成物。
  32. さらに、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体を含有する、請求項３１に記載の医薬組成物。
  33. 請求項３２に記載の医薬組成物を調製する方法であって、前記式Ｉの１種またはそれ以上の化合物を、前記１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体と接触させる工程を包含する、方法。
  34. 患者におけるカンナビノイドＣＢ２レセプタを刺激する方法であって、ＣＢ２レセプタを有する患者に、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物のＣＢ２レセプタ刺激量を投与する工程を包含する、方法。
  35. 癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患を治療する方法であって、このような治療が必要な患者に、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物を投与する工程を包含する、方法。
  36. 投与する化合物Ｉの量が、治療有効量である、請求項３５に記載の癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患を治療する方法。
  37. 前記癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患が、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、骨粗鬆症、腎臓虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、血管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆的気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎からなる群から選択される１種またはそれ以上の疾患である、請求項３５に記載の癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患を治療する方法。
  38. さらに、請求項１に記載の化合物と、１種またはそれ以上の第二薬剤とを同時投与または混ぜ合わせる工程を包含し、該第二薬剤が、同一または異なり得、別個に、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制薬およびＢＲＭｓからなる群から選択される、請求項３５に記載の癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患を治療する方法。
  39. 前記ＤＭＡＲＤＳが、同一または異なり得、別個に、メトトレキセート、アザチオプリン、レフルノミド、ペニシリナミン、金塩、ミコフェノール酸モフェチルおよびシクロホスファミドからなる群から選択される、請求項３８に記載の癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患を治療する方法。
  40. 前記ＮＳＡＩＤＳが、同一または異なり得、別個に、ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシンおよびイブプロフェンからなる群から選択される、請求項３８に記載の癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患を治療する方法。
  41. 前記ＣＯＸ−１阻害剤が、ピロキシカムである、請求項３８に記載の癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患を治療する方法。
  42. 前記ＣＯＸ−２選択的阻害剤が、レフェコキシブまたはセレコキシブである、請求項３８に記載の癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患を治療する方法。
  43. 前記免疫抑制薬が、同一または異なり得、別個に、ステロイド、シクロスポリン、タクロリムスまたはラパマイシンからなる群から選択される、請求項３８に記載の癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患を治療する方法。
  44. 前記ＢＲＭｓが、同一または異なり得、別個に、エタネルセプト、インフリキシマブ、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗−ＣＤ４０、抗−ＣＤ２８、ＩＬ−１０および抗−接着分子からなる群から選択される、請求項３８に記載の癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患を治療する方法。
  45. 前記抗炎症薬が、同一または異なり得、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニストおよびサリドマイドからなる群から選択される、請求項３８に記載の癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患を治療する方法。
  46. さらに、請求項１に記載の化合物と、第二薬剤とを同時投与または混ぜ合わせる工程を包含し、該第二薬剤が、Ａｎａｐｒｏｘ、Ａｒａｖａ、Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ、Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ、Ａｓｐｉｒｉｎ、Ｃａｔａｆｌａｍ、Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ Ｓｏｌｕｓｐａｎ、Ｃｌｉｎｏｒｉｌ、Ｃｏｒｔｏｎｅ Ａｃｅｔａｔｅ、Ｃｕｐｒｉｍｉｎｅ、Ｄａｙｐｒｏ、Ｄｅｃａｄｒｏｎ、Ｄｅｐｅｎ、Ｄｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌ、Ｄｉｓａｌｃｉｄ、Ｄｏｌｏｂｉｄ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ、Ｇｅｎｇｒａｆ、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｏｎｅ、Ｉｍｕｒａｎ、Ｉｎｄｏｃｉｎ、Ｌｏｄｉｎｅ、Ｍｏｔｒｉｎ、Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ、Ｎａｌｆｏｎ、Ｎａｐｒｅｌａｎ、Ｎｅｏｒａｌ、Ｏｒｕｄｉｓ、Ｏｒｕｖａｉｌ、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ、Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ、Ｐｒｅｌｏｎｅ、Ｒｅｌａｆｅｎ、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ、Ｔｏｌｅｃｔｉｎ、ＴｒｉｌｉｓａｔｅおよびＶｏｌａｔａｒｅｎからなる群から選択される、請求項３５に記載の癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患を治療する方法。
  47. 前記投与が、経口または皮下である、請求項３５に記載の癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患を治療する方法。
  48. 多発性硬化症を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物と、１種またはそれ以上の追加薬剤とを同時投与または混ぜ合わせる工程を包含し、該追加薬剤は、同一または異なり得、別個に、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｂ１ａ、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｂ１ｂおよび酢酸グラチラマーからなる群から選択される、方法。
  49. 癌、炎症疾患、免疫調節疾患または呼吸器疾患を治療するキットであって、該キットは、１個またはそれ以上の容器に、患者のカンナビノイドＣＢ２レセプタを刺激する活性化合物を含有し、１個またはそれ以上の容器に、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体中の請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物を含有する、
    キット。
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