ES2303599T3 - Agonistas de los receptores de cannabinoides. - Google Patents

Agonistas de los receptores de cannabinoides. Download PDF

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula estructural: (Ver fórmula) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, haloalquilo, -N(R7)2, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)p; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, haloalquilo, -N(R7)2, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)p; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, Br, Cl, F, CF3, OCF2H, OCF3 y alcoxi, en donde R3 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando n > 1; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)p; R5 y R6, que pueden ser el mismo o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)p; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, haloalquilo, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido, o dos grupos R7 pueden formar un anillo de 4-7 átomos de carbono, en donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)p; L1 se selecciona del grupo que consiste en -C(R2)2-, -(CH(OR2))-, -S(O2)-, -S(O)-, -S-, -O-, -N(R2)-, -C(O)N(H)-, CF2-, y -CH(NHOR2)-; L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -C(=N-O-R2)-, -S(O2)-, -S(O)-, -S-, -C(O)-, -O-, -N(R2)-, -C(O)N(H)- y -N(H)C(O)-; M es un resto heteroarilo o un grupo dihidrobenzofuranilo; n es 0-4; p es 0-5; X puede ser el mismo o diferente y se selecciona del grupo que consiste en Br, Cl, F, CF3, OH, OCF2H, OCF3, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, -O-cicloalquilo, heteroalquilo, -C(O)N(R7)2, -S(O2)R2 y -OS(O2)R2, en donde X se selecciona independientemente cuando p > 1; Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -CH2-, -S(O2)- y -C(O)-; Z se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -CH2-, -S(O2)- y -C(O)-; "cicloheteroalquilo" significa un sistema de anillos condensados mono- o multicíclicos no aromáticos que comprende de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, en donde el cicloheteroalquilo tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo o dichos heteroátomos una estructura de anillos carbocíclicos siempre que los anillos no contengan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes; "heteroarilo" representa grupos aromáticos cíclicos de 5 ó 6 átomos en el anillo o grupos bicíclicos de 11 a 12 átomos en el anillo que tienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, interrumpiendo dicho(s) heteroátomo(s) una estructura de anillos carbocíclicos y que tiene una cantidad suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, siempre que los anillos no contengan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes o "heteroarilo" representa indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinazolinilo, quinolilo o ftalazinilo; con las siguientes condiciones: cuando L2 es un enlace covalente, M está directamente unido a R4; cuando Y es un enlace covalente, R1 está directamente unido al átomo de nitrógeno mostrado en la fórmula I; y cuando Z es un enlace covalente, R2 está directamente unido al átomo de nitrógeno mostrado en la fórmula I.

Description

Agonistas de los receptores de cannabinoides.
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Campo de la invención
La presente invención se refiere a agonistas de los receptores de cannabinoides que se unen a los receptores CB_{2} de cannabinoides Los compuestos de acuerdo con la presente invención generalmente exhiben actividad anti-inflamatoria e inmunomoduladora y son útiles en el tratamiento de estados caracterizados por inflamación e irregularidades inmunomoduladoras. Los ejemplos de estados que pueden ser tratados incluyen, aunque sin estar limitados a ellos, artritis reumatoide, asma, alergia, psoriasis, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes, cáncer, glaucoma, osteoporosis, isquemia renal, ictus cerebral, isquemia cerebral y nefritis. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
Antecedentes de la invención
Los receptores de cannabinoides pertenecen a la superfamilia de los receptores unidos a la proteína G. Se clasifican en los receptores CB_{1} predominantemente neuronales y los receptores CB_{2} predominantemente periféricos. Estos receptores ejercen sus acciones biológicas modulando adenilato-ciclasa y corrientes de Ca^{+2} y K^{+}. Si bien los efectos de los receptores CB_{1} están asociados principalmente al sistema nervioso central, se cree que los receptores CB_{2} tienen efectos periféricos relacionados con la constricción bronquial, la inmunomodulación y la inflamación.
La patente de EE.UU. Nº 5.747.524 describe el uso de ciertos compuestos de aril-benzo[b]tiofeno y benzo[b]furano como antagonistas del receptor CB_{1}.
Según se informa, se han desarrollado diversos compuestos que interactúan con los receptores CB_{2} y/o que tienen, entre otras, actividad anti-inflamatoria asociada a los receptores de cannabinoides. Véase, por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nº. 5.338.753, 5.462.960, 5.532.237, 5.925.768, 5.948.777, 5.990.170 y 6.013.648, 6.017.919 y el documento WO 02/062750.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:
1
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable; en donde:
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, haloalquilo, -N(R^{7})_{2}, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{p};
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, haloalquilo, -N(R^{7})_{2}, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{p};
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, Br, Cl, F, CF_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y alcoxi, en donde R^{3} puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando n > 1;
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{p};
R^{5} y R^{6}, que pueden ser el mismo o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{p};
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, haloalquilo, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido, o dos grupos R^{7} pueden formar un anillo de 4-7 átomos de carbono, en donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{p};
L^{1} se selecciona del grupo que consiste en -C(R^{2})_{2}-, -(CH(OR^{2}))-, -S(O_{2})-, -S(O)-, -S-, -O-, -N(R^{2})-, -C(O)N(H)-, -CF_{2}- y -CH(NHOR^{2})-;
L^{2} se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -CH_{2}-, -CH(CH_{3})-, -C(CH_{3})_{2}-, -C(=N-O-R^{2})-, -S(O_{2})-, -S(O)-, -S-, -C(O)-, -O-, -N(R^{2})-, -C(O)N(H)- y -N(H)C(O)-;
M es un resto heteroarilo o un grupo dihidrobenzofuranilo;
n es 0-4;
p es 0-5;
X puede ser igual o diferente y se selecciona del grupo que consiste en Br, Cl, F, CF_{3}, OH, OCF_{2}H, OCF_{3}, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, -O-cicloalquilo, heteroalquilo, -C(O)N(R^{7})_{2}, -S(O_{2})R^{2} y -OS(O_{2})R^{2}, en donde X se selecciona independientemente cuando p > 1;
Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -CH_{2}-, -S(O_{2})- y -C(O)-; y
Z se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -CH_{2}-, -S(O_{2})- y -C(O)-, con las siguientes condiciones:
cuando L^{2} es un enlace covalente, M está directamente unido a R^{4};
cuando Y es un enlace covalente, R^{1} está directamente unido al átomo de nitrógeno mostrado en la fórmula I; y
cuando Z es un enlace covalente, R^{2} está directamente unido al átomo de nitrógeno mostrado en la fórmula I.
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Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula I, preferentemente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para preparar una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula I, comprendiendo dicho método poner en contacto uno o más compuestos de fórmula I con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de uno o más compuestos de fórmula I para la fabricación de un medicamento para estimular los receptores CB_{2} de cannabinoides en un paciente que necesita dicha estimulación.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de uno o más compuestos de fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras o enfermedades respiratorias.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de uno o más compuestos de fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar la esclerosis múltiple en el que dicho medicamento comprende además uno o más agentes adicionales que pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en interferón B1a, interferón B1b y acetato de glatiramer, o en donde dicho medicamento es para administración conjunta con uno o más de dichos agentes adicionales.
Otro aspecto de la invención se refiere a un kit para tratar el cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras y enfermedades respiratorias que comprende en uno o más envases un compuesto activo para estimular a los receptores CB_{2} de cannabinoides en un paciente que necesita dicha estimulación que comprende en uno o más envases, uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Descripción detallada
La presente invención se refiere a compuestos antagonistas de los receptores de cannabinoides de fórmula I:
2
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, L^{1}, L^{2}, M, n, p, X, Y y Z son como se han definido anteriormente.
L^{1} representa preferentemente -(SO_{2})-, -CH_{2}- o -CH(OH)-.
L^{2} representa preferentemente -(SO_{2})-.
n es preferentemente 0.
R^{1} representa preferentemente CH_{3} o CF_{3}.
R^{2} representa preferentemente H.
R^{4} representa preferentemente furanilo, piridilo, tienilo, quinolilo o fluorofenilo.
R^{5} y R^{6}, que pueden ser el mismo o diferentes, representan preferentemente H o CH_{3}.
X representa preferentemente Cl o F.
M se selecciona preferentemente del grupo que consiste en indolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, furanilo, tienilo, piridinilo, arilo y piridinil-N-óxido. En otra realización, M se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, piridinil-N-óxido, furanilo y tienilo.
Y representa preferentemente -S(O_{2})- o -C(O)-.
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Los compuestos ilustrativos de fórmula I se exponen en la tabla I siguiente en la que Z es un enlace covalente, n es 0, R^{2} es H y R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, M, L^{1}, L^{2}, p, Y y X se definen en la tabla I que aparece a continuación. Sin embargo, los compuestos marcados con un asterisco (*) en la primera columna de la Tabla I no están dentro del alcance de la fórmula I ni de las reivindicaciones que se acompañan, sino que se describen como ejemplos comparativos.
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TABLA 1
3
4
5
6
7
8
9
En una realización preferida, el compuesto de la presente invención está representado por la fórmula:
10
En otra realización preferida, el compuesto de la presente invención está representado por la fórmula:
11 
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En otra realización preferida, el compuesto de la presente invención está representado por la fórmula:
12 
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En otra realización preferida, el compuesto de la presente invención está representado por la fórmula:
13 
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En otra realización preferida, el compuesto de la presente invención está representado por la fórmula:
14 
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En otra realización preferida, el compuesto de la presente invención está representado por la fórmula:
15 
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En otra realización preferida, el compuesto de la presente invención está representado por la fórmula:
16 
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En otra realización preferida, el compuesto de la presente invención está representado por la fórmula:
17 
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En otra realización preferida, el compuesto de la presente invención está representado por la fórmula:
18 
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En otra realización preferida, el compuesto de la presente invención está representado por la fórmula:
19 
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En otra realización preferida, el compuesto de la presente invención está representado por la fórmula:
20 
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En otra realización preferida, el compuesto de la presente invención está representado por la fórmula:
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21 
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En otra realización preferida, el compuesto de la presente invención está representado por la fórmula:
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22 
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En otra realización preferida, el compuesto de la presente invención está representado por la fórmula:
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23 
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El compuesto representado por la siguiente fórmula no está dentro del alcance de las reivindicaciones que se acompañan, sino que se describe como un ejemplo comparativo.
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24 
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En otra realización preferida, el compuesto de la presente invención está representado por la fórmula:
25 
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El compuesto representado por la siguiente fórmula no está dentro del alcance de las reivindicaciones que se acompañan, sino que se describe como un ejemplo comparativo.
26 
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En otra realización preferida, el compuesto de la presente invención está representado por la fórmula:
27 
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Incluso en otra realización preferida, el compuesto de la presente invención está representado por la fórmula:
28 
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Los agonistas de los receptores de cannabinoides de acuerdo con la presente invención pueden tener actividad anti-inflamatoria y/o actividad inmunomoduladora y son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades incluyendo, por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, glaucoma, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, ictus cerebral, isquemia cerebral, nefritis, psoriasis, alergia, trastornos inflamatorios de los pulmones y tracto gastrointestinal, tales como la enfermedad de Crohn y trastornos del tracto respiratorio, tales como obstrucción de las vías respiratorias reversible, asma y bronquitis.
Salvo cuando se indique lo contrario, se aplican las siguientes definiciones a lo largo de toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones. Estas definiciones se aplican independientemente de si un término es utilizado solo o en combinación con otros términos. Por lo tanto, la definición de "alquilo" es aplicable a "alquilo" así como también a los restos "alquilo" de "alcoxi", "haloalquilo", etc.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Alquilo ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los grupos alquilo preferidos en la presente invención son grupos alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a 8 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena. Alquenilo ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa 2 a 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo y n-pentenilo.
"Halo" significa grupos flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere flúor, cloro o bromo, y más preferidos son flúor y cloro.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y más preferidos son flúor y cloro.
"Haloalquilo" o "alquilo halogenado" significa alquilo que tiene uno o más átomos de halógeno como sustituyentes. Los ejemplos no limitativos incluyen -CH_{2}Cl, -CHCl_{2}, -CCl_{3}, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CF_{3}, -CH_{2}-CH_{2}Cl, -CH_{2}-CHCl_{2} y -CHCl-CH_{2}Cl.
"Heteroalquilo" significa una cadena de alquilo lineal o ramificada según lo definido anteriormente que comprende 1 o más heteroátomos, que pueden ser el mismo o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, O y S.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquil- en que el arilo y el alquilo son como se han descrito anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, feniletilo y naftalenilmetilo. El aralquilo está unido a un resto adyacente a través del alquilo.
"Alquilarilo" significa un grupo alquil-aril- en el que el alquilo y el arilo son como se han descrito anteriormente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos alquilarilo adecuados incluyen tolilo y xililo. El alquilarilo está unido a un resto adyacente a través del arilo.
"Aralquenilo" significa un grupo aril-alquenil- en el que los grupos arilo y alquenilo son como se han descrito anteriormente. Los aralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquenilo adecuados incluyen feniletenilo y naftiletenilo. El aralquenilo está unido a un resto adyacente a través del alquenilo.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi. El grupo alquilo está unido a un resto adyacente a través del oxígeno del éter.
"Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El grupo arilo está unido a un resto adyacente a través del oxígeno del éter.
"Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y naftalenilmetoxi. El grupo aralquilo está unido a un resto adyacente a través del oxígeno del éter.
"Alquilamino" significa un grupo -NH_{2} o -NH_{3}^{+} en el que uno o más de los átomos de hidrógeno en el nitrógeno está reemplazado por un grupo alquilo como se ha definido antes.
"Arilamino" significa un grupo -NH_{2} o -NH_{3}^{+} en el que uno o más de los átomos de hidrógeno en el nitrógeno está reemplazado por un grupo arilo como se ha definido antes.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio, etiltio e isopropiltio. El alquilo está unido a un resto adyacente a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El arilo está unido a un resto adyacente a través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito anteriormente. El ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El aralquilo está unido a un resto adyacente a través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-C(O)-. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El alcoxi está unido a un resto adyacente a través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El ariloxi está unido a un resto adyacente a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El aralcoxi está unido a un resto adyacente a través del carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O_{2})-. El alquilo está unido a un resto adyacente a través del sulfonilo. Preferentemente, el resto alquilo del "alquilsulfonilo" es alquilo inferior.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-S(O)-. El alquilo está unido a un resto adyacente a través del sulfinilo. Preferentemente, el resto alquilo del "alquilsulfinilo" es alquilo inferior.
"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O_{2})-. El arilo está unido a un resto adyacente a través del sulfonilo.
"Arilo" significa un sistema de anillos monocíclico o multicíclico aromático que comprende de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo, preferentemente de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser el mismo o diferentes, y son como se definen en la presente memoria. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" representa grupos aromáticos cíclicos de 5 ó 6 átomos en el anillo o grupos bicíclicos de 11 a 12 átomos en el anillo que tienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, interrumpiendo dicho o dichos heteroátomos una estructura de anillos carbocíclicos y que tiene una cantidad suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, siempre que los anillos no contengan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Los heteroarilos preferidos contienen de 5 a 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser el mismo o diferentes, y son como se definen en la presente memoria. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz de heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Los átomos de nitrógeno pueden formar un N-óxido. Están considerados todos los regioisómeros, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros útiles incluyen piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y similares y sus N-óxidos. Los anillos de heteroarilo de 5 miembros útiles incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo y similares. "Heteroarilo" incluye también los siguientes sistemas de anillos benzo-condensados derivados de los grupos heteroarilo antes citados: quinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzofuranilo, benzotienilo e indolilo.
"Sustituyente del sistema de anillos" significa un sustituyente unido a un sistema de anillos aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillos. Los sustituyentes del sistema de anillos pueden ser el mismo o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilamino, arilamino, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aralquiloxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquilo, Y_{1}Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en donde Y_{1} y Y_{2} pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillos condensados mono- o multicíclicos no aromáticos que comprende de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, preferentemente de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo, más preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser el mismo o diferentes, y son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornenilo, adamantilo y similares.
"Cicloheteroalquilo" significa un sistema de anillos condensados mono- o multicíclicos no aromáticos que comprende de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, preferentemente de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo, más preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo, en donde el cicloheteroalquilo tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo o dichos heteroátomos una estructura de anillos carbocíclicos siempre que los anillos no contengan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. El cicloheteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser el mismo o diferentes, y son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos cicloheteroarilo incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares.
"Oxima" significa un resto que contiene radicales -CH(=NOR^{2})-, en donde R^{2} es como se ha definido anteriormente.
La expresión "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
El término "solvato" como se utiliza en la presente memoria significa un agregado que consiste en un ion o molécula de soluto con una o más moléculas de disolvente, por ejemplo, un hidrato que contiene tales iones.
Como se utiliza en la presente memoria, los términos "composición" y "formulación" pretenden abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados, así como también cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados.
"Paciente" incluye mamíferos y otros animales.
"Mamífero" incluye seres humanos y otros animales mamíferos.
La expresión "cantidad farmacéuticamente eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende significar una cantidad de un agente terapéutico del compuesto de fórmula I que tendrá un efecto sobre un tejido, sistema, animal o paciente que está siendo buscado por el administrador (tal como un investigador, médico o veterinario), que incluye el alivio de los síntomas del estado o enfermedad que se está tratando y la prevención, reducción o suspensión de la progresión de la enfermedad o estado, por ejemplo, las enfermedades inflamatorias, inmunomoduladoras o respiratorias indicadas en la presente memoria.
También se contemplan dentro del alcance de la invención los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco" como se emplea en la presente memoria, indica un compuesto que es un precursor de un fármaco que, por administración a un sujeto, experimenta una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos dando un compuesto de la fórmula I o una de sus sales y/o solvatos. Una descripción de profármacos está incluida en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volumen 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, ambas incorporadas en la presente memoria como referencia.
Los compuestos de la fórmula I pueden formar sales, solvatos y profármacos que también están dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de fórmula I en la presente memoria incluye la referencia a sus sales, solvatos y profármacos, salvo indicación contraria.
El término "sal(es)", como se emplea en la presente memoria, incluye sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Adicionalmente, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto un resto básico, tal como, aunque sin limitarse a ellos, una piridina o imidazol, como un resto ácido, tal como, aunque sin limitarse a él, un ácido carboxílico, pueden formarse sales híbridas ("sales internas") que están incluidas dentro del término "sal(es)" como se utiliza en la presente memoria. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), si bien también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de fórmula I pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que precipita la sal o en un medio acuoso seguido por liofilización.
Las sales de adición de ácido ilustrativas incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los mencionados en la presente memoria), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos), undecanoatos y similares. Adicionalmente, los ácidos que son generalmente considerados adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles de compuestos farmacéuticos básicos están descritos, por ejemplo, por S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; y Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York. Estas descripciones se incorporan en la presente memoria como referencia.
Las sales básicas ilustrativas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalino-térreos, tales como las sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil-aminas, y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Se pretende que todas las sales de ácidos y sales de bases sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y se considera que todas las sales de ácidos y de bases son equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención.
Los compuestos de fórmula I y sus sales, solvatos y profármacos, pueden existir en su forma tautómera (por ejemplo, como una amida o iminoéter). Todas las formas tautómeras están incluidas en la presente memoria como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como también las sales y solvatos de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo las formas enantiómeras (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotámeras, atropisómeros y formas diastereoisómeras, están incluidas dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con los demás estereoisómeros u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R, como la ha definido las Recomendaciones de la IUPAC 1974. Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, se aplique igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la invención.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula I de esta invención. Preferentemente, la composición farmacéutica incluye uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, se pueden utilizar vehículos inertes farmacéuticamente aceptables. Dichos vehículos pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar formados de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Se pueden utilizar comprimidos, polvos, sellos y cápsulas como formas farmacéuticas sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para diversas composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania.
Para preparar supositorios, se funde en primer lugar una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y en ella se dispersa en forma homogénea el ingrediente activo, por ejemplo, por agitación. A continuación, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y de ese modo solidifica.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Un ejemplo incluye agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral.
Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que deben ser convertidas, justo antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para la administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo de matriz o depósito convencionales en la técnica para este fin.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para estimular los receptores CB_{2} de cannabinoides en un paciente que comprende administrar a un paciente una cantidad estimuladora de los receptores CB_{2} de uno o más compuestos de fórmula I. La dosis diaria de un compuesto de fórmula I para estimular los receptores CB_{2} de cannabinoides en un paciente puede variar de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, más preferentemente de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para tratar el cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras o enfermedades respiratorias, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, uno o más compuestos de fórmula I. Preferentemente, la cantidad de compuesto I administrada en este método es una cantidad terapéuticamente eficaz. La dosis diaria de un compuesto de fórmula I para el tratamiento de una enfermedad o estado puede variar de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, más preferentemente de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Para un peso corporal medio de 70 kg, el nivel de dosificación puede variar de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 700 mg de fármaco por día, administrado en una sola dosis o 2-4 dosis divididas. Sin embargo, la dosis exacta la determina el médico responsable y depende de la potencia del compuesto administrado, la edad, el peso, el estado y la respuesta del paciente.
Los compuestos de la presente invención pueden mostrar actividad anti-inflamatoria y/o inmunomoduladora y son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades mencionadas más adelante. Esta utilidad se manifiesta por la actividad demostrada en el siguiente ensayo.
Los potenciales ligandos de los receptores de cannabinoides se escrutaron en cuanto a su capacidad para competir con [^{3}H] CP-55,940 para la unión a receptores de cannabinoides recombinantes. Los compuestos de ensayo se diluyeron en serie en un tampón diluyente (Tris 50 mM pH 7,1, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 3 mM, BSA al 0,1%, DMSO al 10%, metilcelulosa al 0,36% (Sigma M-6385)) a partir de disoluciones madre preparadas en DMSO al 100%. Se transfirieron partes alícuotas (10 \mul) a placas de microtitulación de 96 pocillos. Las preparaciones en membrana del receptor CB2 de cannabinoide humano recombinante (Receptor Biology Nº RB-HCB2) o receptor CB1 de cannabinoide humano recombinante (Receptor Biology Nº RB-HCB1) se diluyeron hasta 0,3 mg/ml en un tampón de unión (Tris 50 mM pH 7,2, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 3 mM, BSA al 0,1%). Se añadieron partes alícuotas (50 \mul) a cada pocillo de la placa de microtitulación. Las reacciones de unión se iniciaron mediante la adición de [^{3}H] CP-55,940 (New England Nuclear Nº NET 1051; actividad específica = 180 Ci/mmol proporcionado por New England Nuclear) a cada pocillo de la placa de microtitulación. Cada 100 \mul de mezcla de reacción contenían [^{3}H] CP-55,940 0,48 nM, 8 \mug de proteína de membrana en tampón de unión que contenía DMSO al 1% y metilcelulosa al 0,036%. Después de incubación durante 2 horas a temperatura ambiente, las mezclas de reacción se filtraron a través de placas filtrantes GF/C revestidas con polietilenimina al 0,5% (UniFilter-96, Packard) con un recolector TomTec Mark 3U (Hamden, CT). La placa filtrante se lavó 5 veces con tampón de unión, se giró 180º y luego se lavó nuevamente 5 veces con tampón de unión. Se cuantificó la radiactividad unida después de la adición de 30 \mul de agente de centelleo Packard Microscint 20 en un contador de centelleo de microplacas Packard TopCount NXT. Se analizaron los datos resultantes y se determinaron los valores Ki para los compuestos utilizando el análisis de regresión no lineal realizado utilizando el programa de ordenador Prism 2.0b (de GraphPad, San Diego, CA). Se analizaron los datos y se determinó la actividad de unión a los receptores de cannabinoides (valores Ki) de los compuestos utilizando GraphPad Prim.
Para los compuestos de esta invención, se observó un intervalo de valores de Ki que varía de aproximadamente 0,1 nM a aproximadamente 1 \muM. Los compuestos preferidos 1-67 tienen valores de Ki que varían de aproximadamente 0,1 nM a aproximadamente 250 nM, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 nM, más preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 nM.
Se considera que un compuesto de esta invención puede ser útil en el tratamiento de una o más de estas enfermedades mencionadas a continuación.
Los ejemplos no limitativos de cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras y enfermedades respiratorias incluyen enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en linfoma de linfocitos T cutáneo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, glaucoma, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, ictus cerebral, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, psoriasis, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y bronquitis. El compuesto I de la invención puede administrarse como una monoterapia. Adicionalmente, el compuesto I de la presente invención puede ser administrado simultáneamente o utilizado en combinación con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDS), tal como metotrexato, azatioptrina, leflunomida, penicilamina, sales de oro, micofenolato mofetilo, ciclofosfamida y otros fármacos similares. También pueden ser administrados simultáneamente o utilizados en combinación con uno o más fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAIDS), tal como piroxicam, naproxeno, indometacina, ibuprofeno y similares; inhibidores selectivos de COX-2, tal como rofecoxib, que está en Vioxx® (de Merck & Company, Whitehouse Station, NJ) y celecoxib, que está en Celebrex® (de Pfizer Inc., New York, New York); inhibidores de COX-1, tal como piroxicam, que está en Feldene® (de Pfizer Inc., Nueva York, Nueva York); inmunosupresores, tales como esteroides, ciclosporina, tacrolimus, rapamicina y similares; modificadores biológicos de la respuesta (BRM), tal como etanercept, que está en Enbrel® (de Wyeth-Ayerst, Filadelfia, PA), infliximab, que está en Remicade® (de Centocor, Inc., Malvern, PA), antagonistas de IL-1, anti-CD40, anti-CD28, IL-10, moléculas anti-adhesión y similares; y otros agentes anti-inflamatorios, tales como inhibidores de quinasa p38, inhibidores de PDE4, inhibidores de TACE, antagonistas de los receptores de quimioquina, talidomida, que está en Thalomid® (Celgene Corporation, Warren, NJ) y otros inhibidores constituidos por moléculas pequeñas de la producción de citoquinas pro-inflamatorias. Otros fármacos con los cuales pueden administrase simultáneamente o utilizarse en combinación los compuestos de la invención incluyen Anaprox, Arava, Arthrotec, Azulfidina, Aspirina, Cataflam, Celestone Soluspan, Clinoril, Cortone Acetato, Cuprimina, Daypro, Decadron, Depen, Depo-Medrol, Disalcid, Dolobid, Naprosyn, Gengraf, Hidrocortisona, Imuran, Indocin, Lodine, Motrin, Miocrisina, Nalfon, Naprelan, Neoral, Orudis, Oruvail, Pediapred, Plaquenil, Prelone, Relafen, Solu-Medrol, Tolectin, Trilisate y Voltaren. Estos incluyen cualquier formulación de los fármacos antes citados.
Para el tratamiento de la esclerosis múltiple, los compuestos de la invención pueden ser administrados simultáneamente o utilizados en combinación con uno o más agentes adicionales, que pueden ser el mismo o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Avonex® (Interferón B-1a de Biogen), Betaseron® (Interferón B-1b de Berlex) y Copaxone® (acetato de glatiramer de Teva Neuroscience Incorporated).
Para el tratamiento de combinación con más de un agente activo, donde los agentes activos están en formulaciones farmacéuticas separadas, los agentes activos pueden administrarse en forma separada o en forma conjunta. Adicionalmente, la administración de un elemento puede ser anterior, simultánea o posterior a la administración del otro agente, u otros agentes. Idealmente, los agentes activos deberían administrarse al mismo tiempo.
Otro aspecto de la invención se refiere a un kit para el tratamiento del cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras y enfermedades respiratorias que comprenden en uno o más envases un compuesto activo para estimular los receptores CB_{2} de cannabinoides en un paciente que comprende en uno o más envases, uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, la cantidad de compuesto I en el kit es una cantidad terapéuticamente eficaz. La dosis diaria de un compuesto de fórmula I para tratamiento de una enfermedad o estado puede variar de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, más preferentemente de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día.
Los compuestos de la presente invención y los compuestos que se describen en la presente memoria como ejemplos comparativos se preparan generalmente mediante procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante los procedimientos descritos a continuación.
En los procedimientos y esquemas se utilizan las siguientes abreviaturas:
Acuoso (aq.), anhidro (anhid), n-butil-litio (n-BuLi), dibromodimetilhidantoína (DBDMH), diisopropiletilamina (DIPEA), éter dietílico (Et_{2}O), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), etanol (EtOH), acetato de etilo (EtOAC), grupo eliminable (LG), ácido meta-cloroperoxibenzoico (MCPBA), ácido metanosulfónico (MsOH), cloruro de metanosulfonilo (MsCl), cromatografía en capa fina preparativa en placas de sílice Merck (PTLC), fenilo (Ph), clorocromato de piridio (PCC), piridina (Py), anhídrido trifluoroacético (TFAA), anhídrido tríflico (Tf_{2}O), tetrahidrofurano (THF), cromatografía en gel de sílice (SGC), cromatografía en capa fina (TLC), temperatura ambiente (temp. ambiente), hora (h), minutos (min), mol (M), kilogramos por centímetro cuadrado (kg/cm^{2}) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (salmuera).
Los sustituyentes L^{1}, L^{2}, M, X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} y los símbolos n y p en los esquemas generales siguientes son como se han definido anteriormente. PG representa un grupo protector de N. Ejemplos de grupos protectores de N adecuados en la práctica de la invención incluyen alilo, metoximetilo, benciloximetilo, CG_{3}CO (donde G es un halógeno), benciloxicarbonilo, tritilo, pivaloiloximetilo, tetrahidranilo, bencilo, di(p-metoxifenil)metilo, trifenilmetilo, (p-metoxifenil)difenilmetilo, difenilfosfinilo, bencenosulfenilo, carbamato de metilo, carbamato de 2-trimetilsililetilo, carbamato de 1-metil-1-feniletilo, carbamato de t-butilo ("t-Boc"), carbamato de ciclobutilo, carbamato de 1-metilciclobutilo, carbamato de adamantilo, carbamato de vinilo, carbamato de alilo, carbamato de cinamilo, carbamato de 8-quinolilo, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, carbamato de bencilo, carbamato de 9-antrilmetilo, carbamato de difenilmetilo, carbamato de S-bencilo y el resto:
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Esquema general I
Preparación de compuestos unidos a indolsulfonilo 
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En la etapa 1, el anhídrido trifluoroacético se disuelve en un disolvente inerte adecuado, tal como cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, dicloroetano y similares, y se hace reaccionar con el compuesto A, preferentemente a la temperatura ambiente durante 1-5 h, formando el compuesto B.
En la etapa 2, el compuesto B se disuelve en CISO_{3}H entre 0ºC y la temperatura ambiente, se agita a la temperatura ambiente durante aproximadamente 72 h y luego se vierte en H_{2}O con hielo. Se forma un precipitado que contiene el compuesto C, que puede ser recogido mediante métodos de filtración conocidos en la técnica.
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Etapa alternativa 2
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En la etapa alternativa 2, el compuesto B-1 se disuelve en THF anhidro y se enfría hasta aproximadamente -78ºC y se trata con nBuLi. La especie litiada resultante se enfría bruscamente por burbujeo de SO_{2} gaseoso. La mezcla resultante se calentó hasta la temperatura ambiente y la sal de sulfonato de litio precipitada se recogió por filtración. La sal se volvió a disolver en una mezcla 1:1 de agua y cloruro de metileno y se trató con agente clorante, tal como NCS. Después de tratamiento, se obtuvo el compuesto C.
En la etapa 3, el compuesto C se disuelve en un disolvente adecuado tal como acetona y H_{2}O. Se añade KF y se agita a la temperatura ambiente. Después de la reacción, el producto (compuesto D) puede purificarse por métodos conocidos en la técnica, tales como SGC o cristalización.
En la etapa 4(a), se prepara un indol protegido (compuesto J), por ejemplo, N-Boc indol, utilizado en la etapa 4 disolviendo el grupo protector (PG) definido antes en un disolvente inerte adecuado, tal como cloruro de metileno, dicloroetano, THF y DMF, y se hace reaccionar con un derivado de indol (compuesto I) en presencia de dimetilaminopiridina, trimetilamina e (iPr)_{2}NEt. El producto (compuesto J) puede purificarse por SGC o cristalización.
En la etapa 4, el indol protegido (compuesto J) se disuelve en un disolvente adecuado, tal como EtOAc o éter, se enfría en un baño de hielo seco/IPA y se trata con n-BuLi. El anión resultante se atrapa con el compuesto D. El producto, compuesto E, puede purificarse por cromatografía o cristalización.
En la etapa 5, el compuesto E se disuelve en un disolvente adecuado, tal como dioxano, etanol, metanol o THF y un hidróxido o carbonato de metal alcalino, tal como hidróxido de litio o carbonato de potasio, se añade como una solución acuosa o como un sólido. La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante 0,5-24 h. El producto, compuesto F, puede purificarse por SGC o cristalización.
En la etapa 6, una combinación del compuesto F y una amina terciaria en la forma base se disuelve en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno o dioxano, a la temperatura ambiente, se enfría y se añade un agente electrófilo adecuado representado por R^{1}-Y-LG, en donde LG es preferentemente Cl o F. La mezcla de reacción se agita entre -78ºC y la temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 48 h. El producto (compuesto G) puede purificarse por SGC o cristalización.
En la etapa 7, el compuesto G se disuelve en un disolvente inerte adecuado, tal como THF, cloruro de metileno, dicloroetano o éter. Se utiliza NaOH acuoso como base. Se añade un agente electrófilo representado por R^{4}-L^{2}-LG, en donde LG es preferentemente Cl, y la mezcla de reacción se agita en presencia de un catalizador de transferencia de fases (tal como hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, cloruro de metil-n-butilamonio o hidróxido de benciltrietilamonio) entre 0ºC y 100ºC durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 48 h. El producto (compuesto H) puede ser purificado por SGC o cristalización.
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Esquema general II
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Descripción de las reacciones del esquema general II
En la etapa 1, se disuelve anhídrido trifluoroacético en un disolvente inerte adecuado, tal como cloruro de metileno o dicloroetano, y se hace reaccionar con una bencilamina (compuesto G) a temperatura ambiente durante 1-5 h. Se añade MsOH (2 eq) seguido por DBDMH y la mezcla de reacción se agita, preferentemente durante una noche a temperatura ambiente y se somete a tratamiento acuoso. El producto de bencilamina (compuesto H) se recristaliza, preferentemente en una mezcla de Et_{2}O y hexanos.
En la etapa 2, el compuesto H se disuelve en un disolvente adecuado, tal como THF o éter, se enfría en un baño de hielo seco/acetona (-78ºC) y se trata con n-BuLi. El dianión se trata a continuación con una solución de THF que contiene el compuesto F. La mezcla resultante se calienta hasta aproximadamente la temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 10 h. El producto (compuesto I) puede ser purificado por cromatografía.
En la etapa 3, el compuesto I se disuelve en un disolvente inerte adecuado, tal como THF, cloruro de metileno o dicloroetano, y se hace reaccionar con Et_{3}SiH y TFA entre 0ºC y 100ºC durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 48 h. Después de la reacción, el producto (compuesto J) puede purificarse por cromatografía.
En la etapa 4, el compuesto J se disuelve en un disolvente adecuado, tal como dioxano, etanol, metanol o THF, y se añade un hidróxido o carbonato de metal alcalino, tal como hidróxido de litio o carbonato de potasio, ya sea como una solución acuosa o como un sólido. La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante 0,5-24 h. El producto (compuesto K) puede purificarse por SGC o cristalización.
En la etapa 5, una combinación del compuesto K y una amina terciaria en la forma base se disuelve en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, THF, dicloroetano o dioxano, preferentemente a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría y se añade un agente electrófilo adecuado, representado por la fórmula R^{1}-Y-LG, en donde LG es preferentemente Cl o F. La mezcla de reacción se agita preferentemente a una temperatura entre -78ºC y la temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 48 h. El producto (compuesto L) puede purificarse por SGC o cristalización.
El aldehído (compuesto F) utilizado en la etapa 2 se prepara mediante uno de los dos procedimientos siguientes:
1) Tratando un derivado de indol (compuesto A) con una base adecuada, tal como NaOH, KOH, NaH, (iPr)_{2}NEt o nBuLi, en presencia de un agente electrófilo, representado por la fórmula R^{4}-L^{2}-LG, en donde LG es preferentemente Cl, seguido por orto litiación regioselectiva del producto (compuesto B) y se atrapa con DMF formando el compuesto F.
2) Se disuelve carboxilato de indol (compuesto C) en un disolvente inerte adecuado, tal como THF o éter, y se reduce con LAH, preferentemente entre 0ºC y 100ºC durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 48 h. El alcohol correspondiente (compuesto D) se disuelve en un disolvente inerte adecuado, tal como cloruro de metileno o dicloroetano, y se oxida con MnO_{2} entre 0ºC y 100ºC durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 48 h. El producto (compuesto E) se disuelve en un disolvente inerte adecuado, tal como THF, dicloroetano, DMF o cloruro de metileno, y una base acuosa, tal como NaOH, KOH o (iPr)_{2}NEt. Se añade un agente electrófilo, representado por la fórmula R^{4}-L^{2}-LG, en donde LG es preferentemente Cl, y la mezcla de reacción se agita en presencia de un catalizador de transferencia de fases (tal como hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, cloruro de metil-n-butilamonio o hidróxido de benciltrietilamonio) entre 0ºC y 100ºC durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 48 h. El producto (compuesto F) puede ser purificado por SGC o cristalización.
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Esquema general III
Preparación de los compuestos unidos a indolcarbonilo 
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Descripción de las reacciones del esquema general III
En la etapa 1, el compuesto A (el producto de la etapa 2 del esquema II) se oxida con PCC, en un disolvente inerte adecuado, tal como cloruro de metileno, dicloroetano o THF, obteniéndose el compuesto de carbonilo (B) mediante agitación preferentemente a la temperatura ambiente durante aproximadamente 18 h.
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En la etapa 2, el compuesto B se disuelve en un disolvente adecuado, tal como dioxano, etanol, metanol o THF, y se añade un hidróxido o carbonato de metal alcalino, tal como hidróxido de litio o carbonato de potasio, ya sea como una solución acuosa o como un sólido. La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante 0,5-24 h. El producto (compuesto C) puede purificarse por SGC o cristalización.
En la etapa 3, una combinación del compuesto C y una amina terciaria en la forma base se disuelve en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno o dioxano, a la temperatura ambiente, se enfría y se añade un agente electrófilo adecuado, representado por la fórmula R^{1}-Y-LG, en donde LG es preferentemente Cl. La mezcla de reacción se agita preferentemente entre -78ºC y la temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 48 h. El producto (compuesto D) puede purificarse por SGC o cristalización.
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Esquema general IV
Preparación de compuestos de furanilo 
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Descripción de las reacciones del esquema general IV
En la etapa 1, el bromofurano (Compuesto A) (obtenido de Aldrich Chemical Company, Inc. Milwaukee, WI) se disuelve en THF o éter, se enfría en un baño de hielo seco/IPA y se trata con t-BuLi. El anión resultante se atrapa con el compuesto de fluoruro de sulfonilo (Compuesto i) que se prepara en la etapa 3 del esquema I. El producto (compuesto B) puede purificarse por cromatografía o cristalización.
En la etapa 2, el compuesto B se disuelve en THF o éter, y se trata con una base, tal como t-BuLi a -78ºC formando un dianión, que es atrapado con un agente electrófilo adecuado, representado por R^{4}-L^{2}-LG, en donde LG es preferentemente Cl o F. La reacción se detiene bruscamente con una fuente de protones adecuada, tal como NH_{4}Cl aq. o tampón de fosfato, a continuación se extrae con un disolvente adecuado, tal como EtOAc, éter o metilacetona. El producto (compuesto C) puede purificarse por SGC o cristalización.
En la etapa 3, el compuesto C se disuelve en un disolvente adecuado, tal como dioxano, etanol, metanol o THF. Se añade un hidróxido o carbonato de metal alcalino, tal como hidróxido de litio, carbonato de potasio, NaOH, KOH o carbonato de sodio, ya sea como una solución acuosa o como un sólido. La mezcla de reacción se agita preferentemente a la temperatura ambiente durante 0,5-24 h. El producto (compuesto D) puede purificarse por SGC o cristalización.
En la etapa 4, una combinación del compuesto D y una amina terciaria en la forma base se disuelve en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, THF, dicloroetano o dioxano, a la temperatura ambiente, se enfría y se añade un agente electrófilo adecuado, representado por la fórmula R^{1}-Y-LG, en donde LG es preferentemente Cl.
La mezcla de reacción se agita preferentemente entre -78ºC y la temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 48 h. El producto (compuesto E) puede purificarse por SGC o cristalización.
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Esquema general V
Preparación de compuestos unidos a piridilcarbonilo y metileno 
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En la etapa 1, el cloruro de acilo (compuesto A) y N-metoxil-N-metilamina. HCl (compuesto B) que está disponible en el comercio se disuelven en un disolvente adecuado, tal como THF, dioxano o CH_{2}Cl_{2} y se tratan con una base, tal como trietilamina, (iPr)_{2}NEt y/o DMAP, preferentemente a temperatura ambiente durante 0,5-24 h. El producto (compuesto C) puede purificarse por SGC o cristalización.
En la etapa 2, el compuesto i, que se prepara en la etapa 1 del esquema II, se disuelve en THF, se enfría en un baño de hielo seco/IPA y se trata con n-BuLi. El anión resultante se atrapa con el compuesto C. El producto (compuesto D) puede purificarse por cromatografía o cristalización.
En la etapa 3, el compuesto D se disuelve en un disolvente adecuado, tal como dioxano, etanol, metanol o THF, y se añade un hidróxido o carbonato de metal alcalino, tal como hidróxido de litio o carbonato de potasio, ya sea como una solución acuosa o como un sólido. La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante 0,5-24 h. El producto (compuesto E) puede purificarse por SGC o cristalización.
En la etapa 4, una combinación del compuesto E y una amina terciaria en la forma base se disuelve en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno o dioxano, a temperatura ambiente, se enfría y se añade un agente electrófilo adecuado, representado por R^{1}-Y-LG, en donde LG es preferentemente Cl. La mezcla de reacción se agita entre -78ºC y la temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 48 h. El producto (compuesto F) puede purificarse por SGC o cristalización.
En la etapa 5, el compuesto F se disuelve en un disolvente adecuado, tal como metanol. Se añade NaBH_{4} a 0ºC. A continuación se agita la mezcla de reacción entre -78ºC y la temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 48 h. El producto (compuesto G) puede purificarse por SGC o cristalización.
En la etapa 6, el compuesto G se disuelve en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, y se trata con Et_{3}SiH y TFA a la temperatura ambiente durante 0,5 a 120 h. El producto (compuesto H) puede purificarse por SGC o cristalización.
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Esquema general VI
Preparación de compuestos de dihidrofurano 
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Descripción de las reacciones del esquema general VI
En la etapa 1, se disuelven 2,4-dibromofenol (Compuesto A) (obtenido de Aldrich Chemical Company, Inc. Milwaukee, WI) y dibromoetano en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, benceno, dicloroetano o tolueno, y se trata con una base acuosa, tal como NaOH, KOH o LiOH. La mezcla de reacción se agita en presencia de un catalizador de transferencia de fases (tal como hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, cloruro de metil-n-butilamonio o hidróxido de benciltrietilamonio) entre 0ºC y 100ºC durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 48 h. El producto (compuesto B) puede purificarse por SGC o cristalización.
En la etapa 2, el compuesto B se disuelve en THF o éter, preferentemente entre -78ºC y -100ºC. Después de agitación, la mezcla de reacción se trata con otra porción de base a preferentemente entre -78ºC y -100ºC. El anión resultante se atrapa con el compuesto (i) preparado en la etapa 3 del esquema I. El producto (compuesto C) puede purificarse por cromatografía o cristalización.
En la etapa 3, el producto de la etapa 2 (compuesto C) se disuelve en THF o éter, y se trata con una base, tal como n-BuLi, preferentemente entre -78ºC y -100ºC formando un dianión, que se atrapa con un agente electrófilo adecuado, representado por R^{4}-L^{2}-LG. La reacción se detiene bruscamente con una fuente de protones adecuada, tal como NH_{4}Cl aq. o tampón de fosfato, y a continuación se extrae con EtOAc o éter. El producto (compuesto D) puede purificarse por SGC o cristalización.
En la etapa 4, el producto de la etapa 3 (compuesto D) se disuelve en un disolvente adecuado, tal como dioxano, etanol, metanol o THF y se añade un hidróxido o carbonato de metal alcalino, tal como hidróxido de litio o carbonato de potasio, ya sea como una solución acuosa o como un sólido. La mezcla de reacción se agita preferentemente a la temperatura ambiente durante 0,5-24 h. El producto (compuesto E) puede purificarse por SGC o cristalización.
En la etapa 5, una combinación del producto de la etapa 4 (compuesto E) y una amina terciaria en la forma base, tal como trietilamina o (iPr)_{2}NEt, se disuelve en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, dicloroetano o dioxano, a la temperatura ambiente, se enfría y se añade un agente electrófilo adecuado, representado por R^{1}-Y-LG, en donde LG es preferentemente Cl. La mezcla de reacción se agita preferentemente entre -78ºC y la temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 48 h. El producto (compuesto F) puede purificarse por SGC o cristalización.
Los expertos en la técnica apreciarán que pueden llevarse a cabo reacciones similares a las descritas en los esquemas anteriores en otros compuestos de fórmula I siempre y cuando los sustituyentes presentes no sean susceptibles en las condiciones de reacción descritas. Los materiales de partida para los procedimientos antes descritos están disponibles en el comercio, son conocidos en la técnica o se preparan mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.
La invención descrita en la presente memoria se ilustra mediante la siguiente preparación y ejemplos que no deben ser interpretados como que limitan el alcance de la descripción. Vías mecanísticas alternativas y estructuras análogas pueden ser evidentes para los expertos en la técnica.
Ejemplos Ejemplo I
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Etapa 1: Se disolvió anhídrido trifluoroacético (33,5 ml, 0,24 mol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió una solución de (S)-\alpha-metilbencilamina (28,28 ml, 0,232 mol) (obtenida de Aldrich Chemical Company, Inc. Milwaukee, WI) disuelta en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se agitó durante 10 h. La mezcla de reacción se lavó 4 x 100 ml de agua, 2 x 100 ml de NaHCO_{3} aq. y 1 x 100 ml de salmuera. Los compuestos orgánicos se secaron y concentraron. El producto en bruto (compuesto B) se usó en la etapa 2 sin más purificación.
Etapa 2: Se disolvió el compuesto B de la etapa 1 en 100 ml de ácido clorosulfónico a 0ºC y se agitó durante 72 h dejando que subiera la temperatura hasta alrededor de la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vertió en una mezcla de 500 ml de hielo-H_{2}O y se agitó enérgicamente durante 2 h. El producto (compuesto C) se recogió por filtración, se recristalizó en éter y se secó bajo presión reducida obteniéndose 52 g del compuesto C puro.
Etapa alternativa 2
38
En un matraz secado a la llama bajo un manto de N_{2}, se disolvió el compuesto B-1 (10 g, 33,8 mmol) (Compuesto E del ejemplo 4) en THF anhidro (100 ml) y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió una solución de n-butil-litio (2,0 M en hexanos, 34 ml, 68,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Se añadió una solución de SO_{2} en Et_{2}O (300 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se recogió el sólido mediante filtración por succión y luego se lavó con Et_{2}O. Este sólido se disolvió en una mezcla de H_{2}O (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (60 ml). Se añadieron NCS (4,5 g, 33,7 mmol) y ácido acético (1,8 g) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} (100 ml) y salmuera (100 ml x 2), respectivamente. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentró hasta sequedad obteniéndose el compuesto C de cloruro de sulfonilo correspondiente, 4,35 g (41%).
Etapa 3: A un matraz de fondo redondo se añadió el compuesto C (4,0 g, 13 mmol) y KF (2,2 g, 38 mmol) seguido por adición de acetona (40 ml) y agua (40 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. A continuación se eliminó el disolvente. Se añadió cloruro de metileno (40 ml) y se lavó con solución acuosa de NaCl (40 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentró hasta sequedad obteniéndose 3,75 g (99%) del compuesto D.
Etapa 4: Se disolvieron indol (10 g, 85 mmol) (compuesto E) y Boc_{2}O (18,79 g, 85 mmol) en cloruro de metileno (200 ml). Se añadió DMAP (cat.) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa de NaCl (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad. El producto en bruto se purificó por SGC (EtOAc al 25%/hexanos) obteniéndose 18,6 g (100%) del compuesto F.
Etapa 5: En un matraz secado a la llama bajo un manto de N_{2}, se disolvió el compuesto F (2,0 g, 9,2 mmol) en THF anhidro (20 ml) y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió una solución de n-butil-litio (1,7 M en hexanos, 5,9 ml, 10,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min. Se añadió el compuesto D (0,5 g, 1,7 mmol) en THF (1,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 h. Se añadió otra porción del compuesto F (0,5 g, 1,7 mmol) en THF (1,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante varias horas antes del lento calentamiento de la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 día. A continuación se detuvo bruscamente la reacción con NH_{4}Cl acuoso saturado (20 ml). Se añadió acetato de etilo (30 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad. Se purificó el producto en bruto por SGC (EtOAc al 25%/hexanos) obteniéndose 570 mg (43%) del Compuesto G.
Etapa 6: (90 mg, 0,23 mmol) del compuesto G se disolvió en metanol (1,5 ml) a la temperatura ambiente. Se añadió LiOH (1,0 M, 0,90 ml, 0,90 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se eliminó y se añadieron CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y salmuera (15 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con más CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta sequedad obteniéndose el compuesto H. Este material se utilizó sin más purificación.
Etapa 7: Se disolvió el compuesto H de la etapa 6 en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (26 mg, 0,23 mmol) seguido por la adición de trietilamina (25 mg, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadió salmuera (15 ml) y se extrajo con 2 x 25 ml de CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 50%/hexanos) obteniéndose 65 mg del compuesto I.
Etapa 8: El compuesto I (64 mg, 0,17 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Se añadió NaOH (1,0 M, 1,5 ml) seguido por la adición de cloruro de 2-fluorofenilsulfonilo (33 mg, 0,17 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (cat.) La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Durante este tiempo, se añadió una porción adicional de cloruro de 2-fluorofenilsulfonilo (33 mg, 0,17 mmol). A continuación se retiró la capa acuosa y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 50%/hexanos) obteniéndose 29 mg (32%) del compuesto J.
Etapa 2. Una alternativa a la etapa 2 en el ejemplo I implica la siguiente reacción:
Ejemplo II
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Etapa 1: Se disolvió el compuesto A (preparado a partir de la etapa 5 del Ejemplo 1) en THF (10 ml) y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió NaH (10 mg, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h.
A la mezcla de reacción se añadió bromuro de p-Cl-benzoico (31 mg, 0,15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió cloruro de metileno (30 ml) y se lavó con NaCl acuoso (30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentró hasta sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 25%/hexanos) obteniéndose 7,0 mg (33%) del compuesto B.
Etapa 2: Se disolvió el compuesto B (7,0 mg, 17 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,0 mg, 17 mmol) seguido por la adición de trietilamina (2,0 mg, 20 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se eliminó el disolvente y el producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 50%/hexanos) obteniéndose 3,0 mg (36%) del compuesto C.
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Ejemplo III
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Etapa 1: Se disolvió el compuesto A (46 mg, 0,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a la temperatura ambiente. Se añadió cloruro de 2-fluorbenzoilo (22 mg, 0,14 mmol) seguido por la adición de trietilamina (15 mg, 0,15 mmol) y DMAP (cat.). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió otra porción de cloruro de 2-fluorobenzoilo (22 mg, 0,14 mmol) a la mezcla de reacción, que se agitó a continuación durante 4 h más. La mezcla de reacción se lavó con NaCl acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se concentró hasta sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 50%/hexanos) obteniéndose 7,0 mg (12%) del compuesto B.
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Ejemplo IV
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Etapa 1: En un matraz secado a la llama bajo un manto de N_{2}, se disolvió indol (5,0 g, 43 mmol) (obtenido de Aldrich Chemical Company, Inc. Milwaukee, WI) en THF anhidro (40 ml) y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 18 ml, 45 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h mientras se calentaba hasta 0ºC. La suspensión de reacción se enfrió hasta -78ºC y se añadió gota a gota una solución de cloruro de p-metoxifenilsulfonilo (9,7 g, 44 mmol) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} (2% ac, 120 ml) y se extrajo con éter dietílico (4 x 50 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con NaHCO_{3} (aq. al 2%, 50 ml), H_{2}O (4 x 75 ml) y salmuera (2 x 50 ml) respectivamente. Se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró obteniéndose 12,4 g del material en bruto. Este material se lavó adicionalmente con hexanos obteniéndose 11,8 g (96%) del compuesto puro B.
Etapa 2: En un matraz secado a la llama bajo un manto de N_{2}, se disolvió diisopropilamina (0,4 g, 3,9 mmol) en THF anhidro (8 ml) y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 1,46 ml, 3,65 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h para formar LDA. A esta solución se añadió gota a gota una solución del compuesto B (1,0 g, 3,48 mmol) en THF (10 ml).
La mezcla se agitó durante 1,5 h a una temperatura inferior a -70ºC y a continuación se dejó calentar lentamente hasta 5ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se volvió a enfriar hasta -78ºC y se añadió DMF (0,50 g, 6,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en HCl (aq. al 10%, 150 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). La capa orgánica reunida se lavó con salmuera, luego se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad. El producto en bruto se purificó por SGC (EtOAc al 10%/hexanos) obteniéndose 367 mg (33%) del compuesto C.
Etapa 3: Se disolvió TFAA (67 ml, 0,474 mol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió una solución de (S)-\alpha-metilbencilamina (56,4 g, 0,465 mol) disuelta en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) (obtenida de Aldrich Chemical Company, Inc. Milwaukee, WI) y se retiró el baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió MsOH (80 ml, 1,23 mol) seguido por DBDMH (65 g, 0,227 mol). La mezcla de reacción se dejó con agitación durante una noche a la temperatura ambiente luego se detuvo la reacción bruscamente con NaHSO_{3} aq. 1M. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO_{4} y se concentró obteniéndose 130 g del producto en bruto, que se recristalizó en éter dietílico y hexanos proporcionando 46 g (32%) del compuesto E.
Etapa 4: En un matraz secado a la llama bajo un manto de N_{2}, se disolvió el compuesto E (0,28 g, 0,94 mmol) en THF anhidro (20 ml) y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió una solución de metil-litio (1,4 M en hexanos, 0,74 ml, 1,04 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min. Se añadió una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 0,41 ml, 1,03 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió el compuesto C (0,36 g, 1,13 mmol) en THF (3 ml) a la mezcla de reacción a -78ºC y se calentó lentamente hasta -10ºC. A continuación se detuvo bruscamente la reacción con NH_{4}Cl acuoso saturado (20 ml). Se añadió acetato de etilo (30 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 33%/hexanos) obteniéndose 330 mg (66%) del compuesto F.
Etapa 5: Se disolvió el compuesto F (50 mg, 95 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añadió trietilsilano (440 mg, 3,825 mmol) seguido por la adición de TFA (47 mg, 0,42 mmol). A continuación se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante una noche seguido por reflujo durante 2-3 h. La reacción se detuvo bruscamente por adición de NaHCO_{3} (aq. sat.). Se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml).
Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente, el producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 40%/hexanos) obteniéndose 33 mg (67%) del compuesto G.
Etapa 6: Se disolvió el compuesto F (277 mg, 0,52 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a la temperatura ambiente. Se añadió Celite (320 mg) seguido por la adición de PCC (414 mg, 1,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El sólido se separó por filtración y la capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 30%/hexanos) obteniéndose 71,4 mg (26%) del compuesto H.
Etapa 7: Se disolvió el compuesto H (36,5 mg, 69 mmol) en metanol (10 ml) a la temperatura ambiente. Se añadió NaOH (2,0 M, 0,52 ml, 1,04 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se eliminó el disolvente y se añadió CH_{2}Cl_{2} (15 mL) y salmuera (15 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con más CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron obteniéndose 21,6 mg (72%) del compuesto I.
Etapa 8: Se disolvió el compuesto I (21,6 mg, 50 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (23 mg, 0,2 mmol) seguido por la adición de piridina (39 mg, 0,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió salmuera (15 ml) y se extrajo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2}) obteniéndose 4,8 mg (19%) del compuesto J.
Ejemplo V 
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42 
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Etapa 1: En un matraz secado a la llama bajo un manto de N_{2}, se disolvió 3-bromofurano (1,3 g, 9,0 mmol) en THF anhidro (50 ml) y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió una solución de n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 5,6 ml, 9,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió el compuesto i, fluoruro de sulfonilo (preparado en la etapa 3 del ejemplo I) (0,90 g, 3,0 mmol) en THF (3 ml) a la mezcla de reacción a -78ºC y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y la reacción se detuvo bruscamente con NH_{4}Cl acuoso saturado (20 ml). Se añadió acetato de etilo (100 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 50%/hexanos) obteniéndose 440 mg (42%) del compuesto B.
Etapa 2: En un matraz secado a la llama bajo un manto de N_{2}, se disolvió el compuesto B (440 mg, 1,3 mmol) en THF anhidro (20 ml) y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió una solución de t-butil-litio (1,5 M en hexanos, 1,7 ml, 2,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min. Se añadió disulfuro de 2-fluorofenilo (0,32 g, 1,3 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 h antes de calentar lentamente hasta 0ºC. A continuación se detuvo bruscamente la reacción con NH_{4}Cl acuoso saturado (50 ml). Se añadió acetato de etilo (100 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad. El producto en bruto del compuesto C se utilizó sin más purificación.
Etapa 3: Se disolvió el compuesto C (270 mg, 0,57 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). Se añadió mCPBA (210 mg, 57-86%, 0,69 mmol) y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se lavó con NaHSO_{3} (40 ml) y NaHCO_{3} (50 ml). Las capas orgánicas se reunieron y secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El material en bruto se purificó por SGC (EtOAc al 50%/hexanos) obteniéndose 120 mg (43%) del compuesto D.
Etapa 4: Se disolvió el compuesto D (70 mg, 0,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añadió mCPBA (30 mg, 57-86%, 0,10 mmol) y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con NaHSO_{3} (40 ml) y NaHCO_{3} (50 ml). Las capas orgánicas se reunieron y secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El material en bruto se purificó por SGC (EtOAc al 50%/hexanos) obteniéndose 59 mg (82%) del compuesto E.
Etapa 5: Se disolvió el compuesto E (53 mg, 0,10 mmol) en dioxano (5 ml) a la temperatura ambiente. Se añadió LiOH (1,0 M, 1 ml, 1 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó, se añadieron CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y salmuera (15 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con más CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta sequedad obteniéndose el compuesto F.
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Etapa 6: Se disolvió el producto en bruto del compuesto F en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió Et_{3}N (15 mg, 0,15 mmol) seguido por la adición de anhídrido trifluorometanosulfónico (34 mg, 0,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h antes de calentar hasta 0ºC. Se añadió salmuera (15 ml) y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 50%/hexanos) obteniéndose 35 mg del compuesto G.
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Ejemplo VI 
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Etapa 1: A una suspensión de N,O-dimetilhidroxilamina (compuesto B), cloruro de hidrógeno (0,80 g, 8,2 mmol) en cloruro de metileno (35 mL) se añadió Et_{3}N (1,0 g, 9,8 mmol). Se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min. A la solución resultante se añadió gota a gota una solución de 2-(4-clorofenoxi)piridina (compuesto A) (2,0 g, 7,5 mmol) (obtenido de Maybridge Ltd. Reino Unido) en cloruro de metileno (40 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche y se añadió H_{2}O (40 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El producto en bruto se purificó por SGC (EtOAc al 25%/hexanos) obteniéndose 2,2 g (88%) del compuesto C.
Etapa 2: En un matraz secado a la llama bajo un manto de N_{2}, se disolvió el compuesto i (preparado en la etapa 3 del ejemplo IV) (0,1 g, 0,34 mmol) en THF anhidro (20 ml) y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió una solución de metil-litio (1,4 M en hexanos, 0,27 ml, 0,37 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min. Se añadió una solución de n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 0,23 ml, 0,37 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió el compuesto C (0,12 g, 0,41 mmol) en THF (3 ml) a la mezcla de reacción a -78ºC y se calentó lentamente hasta -10ºC. A continuación se detuvo bruscamente la reacción con NH_{4}Cl acuoso saturado (20 ml). Se añadió acetato de etilo (30 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 40%/hexanos) obteniéndose 44 mg (29%) del compuesto D.
Etapa 3: Se disolvió el compuesto D (39 mg, 0,09 mmol) en dioxano (3 ml) a la temperatura ambiente. Se añadió LiOH (1,0 M, 0,52 ml, 0,52 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se eliminó el disolvente y se añadió CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y salmuera (15 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con más CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta sequedad obteniéndose el compuesto E. Este material se utilizó sin más purificación.
Etapa 4: El producto en bruto del compuesto E se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (33 mg, 0,28 mmol) seguido por la adición de piridina (56 mg, 0,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadió salmuera (15 ml) y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 50%/hexanos) obteniéndose 24 mg del compuesto F en forma de un aceite incoloro.
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Etapa 5: Una solución del compuesto F (0,28 g, 0,64 mmol) en EtOH (34 ml) y H_{2}O (7 ml) se trató con NaOAc (1,05 g, 13 mmol) seguido por H_{2}NOH.HCl (0,89 g, 13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 17 días. Se eliminó el EtOH a vacío. El material en bruto se disolvió en EtOAc y se lavó dos veces con H_{2}O y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 50%/hexanos) obteniéndose 60 mg (21%) del compuesto G.
Etapa 6: A una solución del compuesto F (0,28 g, 0,65 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió NaBH_{4} (0,2 g, 5,2 mmol) a 0ºC y se agitó durante 0,5 h. Se añadió H_{2}O para detener bruscamente la reacción. Se eliminó el MeOH a vacío. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 25 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Se obtuvo el compuesto H eliminando el disolvente orgánico. Esto dio 0,28 g del compuesto H.
Etapa 7: A una solución del compuesto H (0,28 g, 0,64 mmol) en cloruro de metileno (25 ml) se añadió Et_{3}SiH (1,5 g, 13 mmol) y TFA (0,28 g, 5,1 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 5 días. Se añadió NaHCO_{3} aq. para detener bruscamente la reacción. El producto se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 50%/hexanos) obteniéndose 30 mg (11%) del compuesto I.
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Ejemplo VII 
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44 
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Etapa 1: A una suspensión de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (compuesto B) (0,75 g, 7,7 mmol) en cloruro de metileno (35 ml) se añadió Et_{3}N (0,94 g, 9,2 mmol). Se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min. A la solución resultante se añadió gota a gota una solución de 2-(4-clorofeniltio)piridina (compuesto A) (2,0 g, 7,0 mmol) (obtenida de Maybridge Chemical Company Ltd., Reino Unido) en cloruro de metileno (40 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche y se añadió agua (40 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El producto en bruto se purificó por SGC (EtOAc al 25%/hexanos) obteniéndose 2,14 g (99%) del compuesto C.
Etapa 2: En un matraz secado a la llama bajo un manto de N_{2}, se disolvió el compuesto i (preparado en la etapa 3 del ejemplo IV) (0,1 g, 0,34 mmol) en THF anhidro (20 ml) y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió una solución de metil-litio (1,4 M en hexanos, 0,27 ml, 0,37 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min. Se añadió una solución de n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 0,23 ml, 0,37 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió el compuesto C (0,12 g, 0,41 mmol) en THF (3 ml) a la mezcla de reacción a -78ºC. La mezcla se calentó lentamente hasta -10ºC y a continuación se detuvo la reacción con NH_{4}Cl acuoso saturado (20 ml). Se añadió acetato de etilo (30 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 40%/hexanos) obteniéndose 96 mg (61%) del compuesto D.
Etapa 3: Se disolvió el compuesto D (93 mg, 0,2 mmol) en dioxano (3 ml) a la temperatura ambiente. Se añadió LiOH (1,0 M, 1,2 ml, 1,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se eliminó y se añadieron CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y salmuera (15 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con más CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta sequedad obteniéndose el compuesto E.
Etapa 4: El producto en bruto del compuesto E se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (94 mg, 0,8 mmol) seguido por la adición de piridina (162 mg, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadió salmuera (15 ml) y se extrajo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 50%/hexanos) obteniéndose 54 mg del compuesto F.
Etapa 5: El compuesto F (30 mg, 0,067 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). Se añadió mCPBA (33,2 mg, 57-86%, 0,13 mmol) y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con NaHSO_{3} (30 ml) y NaHCO_{3} (30 ml). Las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El material en bruto se purificó por SGC (EtOAc al 50%/hexanos) obteniéndose 28 mg (86%) del compuesto G.
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Ejemplo VIII 
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45 
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Etapa 1: Una mezcla de 2,4-dibromofenol (compuesto A) (5 g, 0,02 mol), 1,2 dibromoetano (37 ml, 0,4 moles) (obtenido de Aldrich Chemical Company, Inc. Milwaukee, WI) y NaOH aq. (14 ml, 3N), Bu_{4}N^{+}HSO_{4}^{-} (0,34 g, 1 mmol) se agitó vigorosamente a 70ºC durante 10 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La capa orgánica se lavó con NaOH (1N), HCl (1N), agua y salmuera, respectivamente. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad. El producto en bruto se purificó por recristalización en éter:hexano obteniéndose 3,2 g (45%) del compuesto B puro.
Etapa 2: En un matraz secado a la llama bajo un manto de N_{2}, se disolvió el compuesto B (2,6 g, 7,2 mmol) en THF anhidro (40 ml) y se enfrió hasta -100ºC. Se añadió una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 3,17 ml, 7,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó hasta -78ºC. Se añadió un equivalente adicional de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 3,17 ml, 7,9 mmol) y se agitó durante 30 min seguido por la adición de MeLi (1,4 M, 5,6 ml, 7,8 mmol). A la mezcla resultante se añadió el compuesto i (preparado en la etapa 3 del ejemplo I) (2,2 g, 7,2 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h antes de la detención brusca de la reacción con NH_{4}Cl aq. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con agua (100 ml) y salmuera (50 ml) respectivamente. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 40%/hexanos) obteniéndose 1,2 g (42%) del compuesto C.
Etapa 3: En un matraz secado a la llama bajo un manto de N_{2}, se disolvió el compuesto C (1,1 g, 2,8 mmol) en THF anhidro (20 ml) y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió una solución de n-butil-litio (1,7 M en hexanos, 3,6 ml, 6,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min. Se añadió disulfuro de piridina (0,6 g, 3,0 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2 h antes de calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. A continuación se detuvo bruscamente la reacción con NH_{4}Cl acuoso saturado (50 ml). Se añadió acetato de etilo (100 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad. El producto en bruto se purificó por SGC (EtOAc al 25%/hexanos) obteniéndose 670 mg del compuesto D.
Etapa 4: Se disolvió el compuesto D (670 mg, 1,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) con THF (0,2 ml). Se añadió mCPBA (740 mg, 57-86%, 2,9 mmol) y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se recogió con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHSO_{3} (40 ml) y NaHCO_{3} (50 ml). Las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El material en bruto se purificó por SGC (EtOAc al 50%/hexanos) obteniéndose 300 mg (42%) del compuesto E.
Ejemplo IX 
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46 
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Etapa 1: Se trató cloruro de sulfonilo disponible en el comercio (compuesto A) (1 g, 3 mmol) (obtenido de Lancaster Synthesis Ltd., Reino Unido) en 20 ml de acetona con fluoruro de potasio en exceso (1,4 g, 24 mmol) en una solución acuosa de 20 ml. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h y luego se diluyó con 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con 2 X 50 ml de agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron obteniéndose el fluoruro de sulfonilo en forma de sólido puro (compuesto B) (0,8 g).
Etapa 2: Se trató trifluoroacetamida de bromofenetilamina (compuesto i preparado en la etapa 3 del ejemplo IV) (0,5 g, 18 mmol) en 25 ml de THF anhidro con metil-litio (2 mmol) a -78ºC. Después de agitar la mezcla durante 15 min, se añadió nBuLi (2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h y luego se añadió fluoruro de sulfonilo (compuesto B) (0,5 g) en una solución de 10 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, y al mismo tiempo, la temperatura se dejó que se elevara hasta 0ºC. A continuación se detuvo bruscamente la reacción con cloruro de amonio acuoso. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 25 ml). Las capas orgánicas se secaron y se concentraron bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía de placas preparativa utilizando acetato de etilo al 30%/hexano como disolvente de desarrollo obteniéndose el compuesto C (0,06 g).
Utilizando los materiales de partida apropiados en los procedimientos antes descritos o las modificaciones de los procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, se prepararon los compuestos mostrados en las siguientes tablas. Los números de los compuestos en la tabla de compuestos siguiente corresponden a los números de los compuestos de la tabla 1. Una vez más, los compuestos marcados con un asterisco (*) no están dentro del alcance de las reivindicaciones que se acompañan sino que se describen como ejemplos comparativos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA DE COMPUESTOS
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47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
Se entenderá que pueden efectuarse diversas modificaciones a las realizaciones y ejemplos descritos en la presente memoria. Por lo tanto, la descripción que antecede no debe ser interpretada como limitativa, sino meramente como ilustrativa de las realizaciones preferidas.

Claims (47)

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural:
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57 
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o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; en donde:
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, haloalquilo, -N(R^{7})_{2}, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{p};
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, haloalquilo, -N(R^{7})_{2}, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{p};
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, Br, Cl, F, CF_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y alcoxi, en donde R^{3} puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando n > 1;
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{p};
R^{5} y R^{6}, que pueden ser el mismo o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{p};
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, haloalquilo, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido, o dos grupos R^{7} pueden formar un anillo de 4-7 átomos de carbono, en donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{p};
L^{1} se selecciona del grupo que consiste en -C(R^{2})_{2}-, -(CH(OR^{2}))-, -S(O_{2})-, -S(O)-, -S-, -O-, -N(R^{2})-, -C(O)N(H)-, CF_{2}-, y -CH(NHOR^{2})-;
L^{2} se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -CH_{2}-, -CH(CH_{3})-, -C(CH_{3})_{2}-, -C(=N-O-R^{2})-, -S(O_{2})-, -S(O)-, -S-, -C(O)-, -O-, -N(R^{2})-, -C(O)N(H)- y -N(H)C(O)-;
M es un resto heteroarilo o un grupo dihidrobenzofuranilo;
n es 0-4;
p es 0-5;
X puede ser el mismo o diferente y se selecciona del grupo que consiste en Br, Cl, F, CF_{3}, OH, OCF_{2}H, OCF_{3}, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, -O-cicloalquilo, heteroalquilo, -C(O)N(R^{7})_{2}, -S(O_{2})R^{2} y -OS(O_{2})R^{2}, en donde X se selecciona independientemente cuando p > 1;
Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -CH_{2}-, -S(O_{2})- y -C(O)-;
Z se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -CH_{2}-, -S(O_{2})- y -C(O)-;
\newpage
"cicloheteroalquilo" significa un sistema de anillos condensados mono- o multicíclicos no aromáticos que comprende de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, en donde el cicloheteroalquilo tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo o dichos heteroátomos una estructura de anillos carbocíclicos siempre que los anillos no contengan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes;
"heteroarilo" representa grupos aromáticos cíclicos de 5 ó 6 átomos en el anillo o grupos bicíclicos de 11 a 12 átomos en el anillo que tienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, interrumpiendo dicho(s) heteroátomo(s) una estructura de anillos carbocíclicos y que tiene una cantidad suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, siempre que los anillos no contengan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes o "heteroarilo" representa indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinazolinilo, quinolilo o ftalazinilo;
con las siguientes condiciones:
cuando L^{2} es un enlace covalente, M está directamente unido a R^{4};
cuando Y es un enlace covalente, R^{1} está directamente unido al átomo de nitrógeno mostrado en la fórmula I; y
cuando Z es un enlace covalente, R^{2} está directamente unido al átomo de nitrógeno mostrado en la fórmula I.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L^{1} es -S(O_{2})-, -CH_{2}- o -CH(OH)-.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L^{2} es -S(O_{2})-
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y es -S(O_{2})- o -C(O)-.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{1} es CH_{3} o CF_{3}.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{5} y R^{6}, que pueden ser el mismo o diferentes, son H o CH_{3}.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es 0.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es Cl.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde M se selecciona del grupo que consiste en indolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, furanilo, tienilo, piridinilo, arilo y piridinil-N-óxido.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Z es un enlace covalente, n es 0, R^{2} es H y R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, M, L^{1}, L^{2}, p, Y y X se definen en la siguiente tabla:
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58
59
60
61
62
63 
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11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\newpage
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
65 
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
66 
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
67 
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
68 
\vskip1.000000\baselineskip
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
69 
\vskip1.000000\baselineskip
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
70 
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18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
71 
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19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
72 
\vskip1.000000\baselineskip
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
73 
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21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
74 
\vskip1.000000\baselineskip
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
75 
\vskip1.000000\baselineskip
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
76 
\vskip1.000000\baselineskip
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
77 
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25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
78 
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26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
79 
\newpage
27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
80 
\vskip1.000000\baselineskip
28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
81 
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29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho alquilo es alquilo C_{1-6}.
30. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1.
31. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 30, que comprende además uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
32. Un método para preparar la composición farmacéutica de la reivindicación 31, comprendiendo dicho método poner en contacto uno o más compuestos de fórmula I con dicho uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
33. El uso de uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para estimular los receptores CB_{2} de cannabinoides en un paciente.
34. El uso de uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras o enfermedades respiratorias.
35. El uso de acuerdo con la reivindicación 34, en donde dicho cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras o enfermedades respiratorias son una o más enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en linfoma de linfocitos T cutáneos, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, glaucoma, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, ictus cerebral, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, psoriasis, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, obstrucción de las vías respiratorias reversible, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y bronquitis.
36. El uso de acuerdo con la reivindicación 34, en donde dicho medicamento comprende además uno o más segundos agentes que pueden ser el mismo o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en DMARDS, NSAIDS, inhibidores selectivos de COX-2, inhibidores de COX-1, inmunosupresores, BRM y agentes anti-inflamatorios, o en donde dicho medicamento es para administrar simultáneamente con uno o más de dichos segundos agentes.
37. El uso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde dichos DMARDS pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metotrexato, azatioptrina, leflunomida, penicilinamina, sales de oro, micofenolato mofetilo y ciclofosfamida.
38. El uso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde dichos NSAIDS pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en piroxicam, naproxeno, indometacina e ibuprofeno.
39. El uso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde dicho inhibidor de COX-1 es piroxicam.
40. El uso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde dicho inhibidor selectivo de COX-2 es rofecoxib o celecoxib.
41. El uso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde dichos inmunosupresores pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en esteroides, ciclosporina, tacrolimus o rapamicina.
42. El uso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde dichos BRM pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en etanercept, infliximab, antagonistas de IL-1, anti-CD40, anti-CD28, IL-10 y moléculas anti-adhesión.
43. El uso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde dichos agentes anti-inflamatorios pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en inhibidores de quinasa p38, inhibidores de PDE4, inhibidores de TACE, antagonistas de los receptores de quimioquina y talidomida.
44. El uso de acuerdo con la reivindicación 34, en donde dicho medicamento comprende además un segundo agente seleccionado del grupo que consiste en Anaprox, Arava, Arthrotec, Azulfidina, Aspirina, Cataflam, Celestone Soluspan, Clinoril, Cortone Acetato, Cuprimina, Daypro, Decadron, Depen, Depo-Medrol, Disalcid, Dolobid, Naprosyn, Gengraf, Hidrocortisona, Imuran, Indocin, Lodine, Motrin, Miocrisina, Nalfon, Naprelan, Neoral, Orudis, Oruvail, Pediapred, Plaquenil, Prelone, Relafen, Solu-Medrol, Tolectin, Trilisate y Voltaren, o en donde dicho medicamento se administra simultáneamente con dicho segundo agente.
45. El uso de acuerdo con la reivindicación 34, en donde dicho medicamento es para administración oral o subcutánea.
46. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar esclerosis múltiple, en el que dicho medicamento comprende además uno o más agentes adicionales que pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en interferón B1a, interferón B1b y acetato de glatiramer, o en donde dicho medicamento es para administración simultánea con uno o más de dichos agentes adicionales.
47. Un kit para tratar el cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras y enfermedades respiratorias, que comprende en uno o más envases un compuesto activo para estimular a los receptores CB_{2} de cannabinoides en un paciente, que comprende en uno o más envases, uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
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