ES2332416T3

ES2332416T3 - Ligandos de receptores cannabinoides.

Info

Publication number: ES2332416T3
Application number: ES05766578T
Authority: ES
Inventors: Bandarpalle B. Shankar; Eric Gilbert; Razia K. Rizvi; Chunli Huang; Joseph A. Kozlowski; Stuart Mccombie; Neng-Yang Shih
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2004-06-22
Filing date: 2005-06-21
Publication date: 2010-02-04
Anticipated expiration: 2025-06-21
Also published as: CA2571058A1; HK1097189A1; EP1768667A1; DE602005016929D1; US7750158B2; EP1768667B1; ATE444066T1; JP2008503585A; CN101005838A; WO2006002133A1; MX2007000015A; US20060100228A1

Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, donde: A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, tiofenilo, tiazolilo, indolilo, azaindolilo, quinolilo, isoquinolinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, pirrolilo, pirimidinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, benzofuranilo, y benzotiofenilo; B se selecciona entre las Fórmulas B1-B6: **(Ver fórmula)** cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en -(C(R7)2)p-, -O-(C(R7)2)q-, -(C(R7)2)q-O-, -S- (C(R7)2)r-, -(C(R7)2)r-S-, -S(O)-(C(R7)2)r-, -(C(R7)2)r-S(O)-, -S(O2)-(C(R7)2)r-, -(C(R7)2)r-S(O2)-, -N(R7)-(C(R7)2)r-, y -(C(R7)2)r-N(R7)-; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en -(C(R7)2)p-, -O-(C(R7)2)q-, -(C(R7)2)q-O-, -S- (C(R7)2)r-, -(C(R7)2)r-S-, -S(O)-(C(R7)2)r-, -(C(R7)2)r-S(O)-, -S(O2)-(C(R7)2)r-, -(C(R7)2)rS(O2)-, -N(R7)-(C(R7)2)r-, y -(C(R7)2)r-N(R7)-; p es un número entero de 1 a 3; q es 1 o 2; r es un número entero de 0 a 2; s es 0 o 1, con lo que cuando s es 0, Z es un enlace covalente y B tiene una estructura bicíclica; L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -(C(R7)2)p-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(OR7)-, -S(O2)-, -S(O)-, -S-, -O-, -N(R7)-, -C(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)-, -OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, - CF2-, y -C(=N-OR7)-; L2 es -S(O)2-; L3 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(R7)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(OR7)-, -S(O2)-, -S(O)-, -S-, -O-, -N(R7)-, -C(O)N(R7)-, N(R7)C(O)-, -CF2-, y -C(=N-OR7)-; R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -CF3, -Si(alquil)t(arilo)3-t, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, arilo y heteroarilo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo puede estar insustituido o sustituido independientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -N(R7)2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C (O)OR7, -N(R7)C(O)N(R7)2, -NO2, -CN, -S(O2)R7, -S(O2)N(R7)2, y -N(R7)C(=N-CN)NHR7; t es un número entero de 0 a 3; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, halógeno, -N(R7)2, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, y heteroariloxi, donde cada uno de dichos alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, y heteroariloxi puede estar insustituido o sustituido independientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -N(R7)2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(O)OR7, -N(R7)C(O)N (R7)2, -NO2, -CN, -S(O2)R7, -S(O2)N(R7)2, y -N(R7)C(=N-CN)NHR7; n es un número entero de 0 a 4; R3 y R4 son iguales o diferentes, y son independientemente H o alquilo, donde dicho alquilo puede estar insustituido o sustituido independientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, -N(R7)2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(O) OR7, -NR7C(O)N(R7)2, -NO2, -CN, -S(O2)R7, -S(O2)N(R7)2, y -N(R7)C(=N-CN)NHR7; o si B es un de Fórmulas B4-B6, R3 y R4, tomados junto con el átomo de carbono al que se muestran anclados en las Fórmulas B4-B6, forman un grupo carbonilo; o R3 y R4, tomados junto con el átomo de carbono al que se muestran anclados en las Fórmulas B4-B6, forman un sistema anular no aromático, donde dicho anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar insustituido o sustituido independientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, -N(R7)2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O) N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(O)OR7, -NR7C(O)N(R7)2, -NO2, -CN, -S(O2)R7, -S(O2)N(R7)2, y -N(R7)C(=N-CN) NHR7; R5 es H y R6 seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, -CF3, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo puede estar insustituido o sustituido independientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, -N(R7)2, -C(O)R7, -C (O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(O)OR7, -N(R7)C(O)N(R7)2, -NO2, -CN, -S(O2)R7, -S(O2) N(R7)2, y -N(R7)C(=N-CN)NHR7; cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo puede estar insustituido o sustituido independientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, y heteroariloxi; X se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, alquiniloxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, -OH, OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7-, -N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(O)OR7, -NO2 y -CN, donde cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo puede estar insustituido o sustituido independientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, -N(R7)2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(O)OR7, -N(R7)C(O)N(R7)2, -NO2, -CN, -S(O2)R7, -S(O2)N(R7)2, y -N(R7)C(=N-CN)NHR7; o X puede ser un óxido cuando A se selecciona del grupo que consiste en piridilo, tiofenilo, tiazolilo, indolilo, azaindolilo, quinolilo, isoquinolinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirimidinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, y benzotiofenilo; -N(R5)-L3-R6 puede formar opcionalmente un sistema anular; y m es un número entero de 0 a 4.

Description

Ligandos de receptores cannabinoides.

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Núm. 60/581.837, presentada el 22 de Junio de 2004.

Antecedentes

La presente invención se refiere a compuestos útiles como ligandos de receptores cannabinoides y, más concretamente, a compuestos que se unen a receptores cannabinoides (CB_{2}). Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden exhibir actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora y son útiles para el tratamiento condiciones caracterizadas por inflamación e irregularidades inmunomoduladoras. Los ejemplos de las condiciones que se pueden tratar incluyen, pero no están limitadas a, artritis reumatoide, asma, alergia, psoriasis, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso generalizado, esclerosis múltiple, diabetes, cáncer, glaucoma, osteoporosis, isquemia renal, ictus cerebral, isquemia cerebral, y nefritis. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de acuerdo con la presente invención, y métodos para fabricar medicamentos para tratar el cáncer, la inflamación, las condiciones inmunomoduladoras, y las enfermedades respiratorias con tales compuestos.

Los receptores cannabinoides pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G. Se clasifican en receptores CB_{1} predominantemente neuronales y receptores CB_{2} predominantemente periféricos. Si bien los efectos de los receptores CB_{1} están asociados principalmente al sistema nervioso central, se cree que los receptores CB_{2} tienen efectos periféricos relacionados con la constricción bronquial, la inmunomodulación y la inflamación. Se espera que como tal, un agente de unión al receptor CB_{2} selectivo tenga utilidad terapéutica en el control de enfermedades asociadas con la inflamación, la inmunomodulación y la constricción bronquial tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso generalizado, esclerosis múltiple, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, ictus cerebral, isquemia cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de los pulmones y del tracto gastrointestinal, y trastornos del tracto respiratorio tales como la obstrucción reversible de las vías respiratorias, el asma crónica y la bronquitis (véase, p. ej., R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem. 6(8), (1999), 635).

Según se informa se han desarrollado diversos compuestos que interaccionan con los receptores CB_{2} y/o que tienen, inter alia, actividad antiinflamatoria asociada a receptores cannabinoides. Véanse, p. ej., las Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.338.753, 5.462.960, 5.532.237, 5.925.768, 5.948.777, 5.990.170, 6.013.648 y 6.017.919.

El Journal of Heterocyclic Chemistry 1991, vol 28, núm. 8, páginas 2045-2047 se refiere a la síntesis de (1R,4S,5R)-endo-N,N-dimetil-2-azabiciclo[2,2,1]metanamina y describe el compuesto endo-N,N-dimetil-2-tosil-2-azabiciclo
[2,2,1]heptano-5-metano-amina.

El documento WO 2005/037216 describe derivados bicíclicos [3,1,0] como inhibidores del transportador de glicina.

El documento WO 03/042174, que es parte del estado de la técnica bajo el Artículo 54(3) EPC describe ligandos de receptores cannabinoides que comprenden un anillo de piperidina.

Compendio de la invención

La presente descripción proporciona un compuesto representado por la Fórmula I:

1

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto,

donde:

A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, tiofenilo, tiazolilo, indolilo, azaindolilo, quinolilo, isoquinolinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, pirrolilo, pirimidinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, benzofuranilo, y benzotiofenilo;

B se selecciona entre las Fórmulas B1-B7:

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2

3

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cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en -(C(R^{7})_{2})_{p}-, -O-(C(R^{7})_{2})_{q}-, -(C(R^{7})_{2})_{q}-O-, -S-(C(R^{7})_{2})_{r}-, -(C(R^{7})_{2})_{r}-S-, -S(O)-(C(R^{7})_{2})_{r}-, -(C(R^{7})_{2})_{r}-S(O)-, -S(O_{2})-(C(R^{7})_{2})_{r}-, -(C(R^{7})_{2})_{r}-S(O_{2})-, -N(R^{7})-(C(R^{7})_{2})_{r}-, y -(C(R^{7})_{2})_{r}-N(R^{7})-;

cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en -(C(R^{7})_{2})_{p}-, -O-(C(R^{7})_{2})_{q}-, -(C(R^{7})_{2})_{q}-O-, -S-(C(R^{7})_{2})_{r}-, -(C(R^{7})_{2})_{r}-S-, -S(O)-(C(R^{7})_{2})_{r}-, -(C(R^{7})_{2})_{r}-S(O)-, -S(O_{2})-(C(R^{7})_{2})_{r}-, -(C(R^{7})_{2})_{r}-S(O_{2})-, -N(R^{7})-(C(R^{7})_{2})_{r}-, y -(C(R^{7})_{2})_{r}-N(R^{7})-;

p es un número entero de 1 a 3;

q es 1 o 2;

r es un número entero de 0 a 2;

s es 0 o 1, con lo que cuando s es 0, Z es un enlace covalente y B tiene una estructura bicíclica;

L^{1} se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -(C(R^{7})_{2})_{p}-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(OR^{7})-,
-S(O_{2})-, -S(O)-, -S-, -O-, -N(R^{7})-, -C(O)N(R^{7})-, -N(R^{7})C(O)-, -OC(O)N(R^{7})-, -N(R^{7})C(O)O-, -N(R^{7})C(O)N(R^{7})-, -CF_{2}-, y -C(=N-OR^{7})-;

L^{2} se selecciona del grupo que consiste en -(C(R^{7})_{2})_{p}-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(OR^{7})-, -S(O_{2})-, -S(O)-, -S-, -O-, -N(R^{7})-, -C(O)N(R^{7})-, N(R^{7})C(O)-, -OC(O)N(R^{7})-, -N(R^{7})C(O)O-, -N(R^{7})C(O)N(R^{7})-, -CF_{2}-, y -C(=N-OR^{7})-;

L^{3} se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(R^{7})_{2}-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(OR^{7})-, -S(O_{2})-, -S(O)-, -S-, -O-, -N(R^{7})-, -C(O)N(R^{7})-, N(R^{7})C(O)-, -CF_{2}-, y -C(=N-OR^{7})-;

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -CF_{3}, -Si(alquil)_{t}(arilo)_{3-t}, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, arilo y heteroarilo,

donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo puede estar insustituido o sustituido independientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -N(R^{7})_{2}, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -C(O)N(R^{7})_{2}, -N(R^{7})C(O)R^{7}, -N(R^{7})C(O)OR^{7}, -N(R^{7})C(O)N(R^{7})_{2}, -NO_{2}, -CN, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})N(R^{7})_{2}, y -N(R^{7})C(=N-CN)NHR^{7};

t es un número entero de 0 a 3;

R^{2} se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, halógeno, -N(R^{7})_{2}, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, hetero-cicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, y heteroariloxi,

donde cada uno de dichos alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, hetero-cicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, y heteroariloxi puede estar insustituido o sustituido independientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -N(R^{7})_{2}, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -C(O)N(R^{7})_{2}, -N(R^{7})C(O)R^{7}, -N(R^{7})C(O)OR^{7}, -N(R^{7})C(O)N(R^{7})_{2}, -NO_{2}, -CN, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})N(R^{7})_{2}, y -N(R^{7})C=N-CN)NHR^{7};

n es un número entero de 0 a 4;

R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes, y son independientemente H o alquilo,

donde dicho alquilo puede estar insustituido o sustituido independientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, -N(R^{7})_{2}, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -C(O)N(R^{7})_{2}, -N(R^{7})C(O)R^{7}, -N(R^{7})C(O)OR^{7}, -NR^{7}C(O)N(R^{7})_{2}, -NO_{2}, -CN, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})N(R^{7})_{2}, y -N(R^{7})C(=N-CN)NHR^{7}; o

si B es uno de Fórmulas B4-B7, R^{3} y R^{4}, tomados junto con el átomo de carbono al que se muestran anclados en las Fórmulas B4-B7, forman un grupo carbonilo; o

R^{3} y R^{4}, tomados junto con el átomo de carbono al que se muestran anclados en las Fórmulas B4-B7, forman un sistema anular no aromático,

donde dicho anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar insustituido o sustituido independientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, -N(R^{7})_{2}, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}; -C(O)N(R^{7})_{2}, -N(R^{7})C(O)R^{7}, -N(R^{7})C(O)OR^{7}, -NR^{7}C(O)N(R^{7})_{2}, -NO_{2}, -CN, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})N(R^{7})_{2}, y -N(R^{7})C(=N-CN)NHR^{7};

R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, -CF_{3}, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo,

donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo puede estar insustituido o sustituido independientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, -N(R^{7})_{2}, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -C(O)N(R^{7})_{2}, -N(R^{7})C(O)R^{7}, -N(R^{7})C(O)OR^{7}, -N(R^{7})C(O)N(R^{7})_{2}, -NO_{2}, -CN, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})N(R^{7})_{2}, y -N(R^{7})C(=N-CN)NHR^{7};

cada R^{7} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo puede estar insustituido o sustituido independientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, y heteroariloxi;

X se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, alquiniloxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, -OH, OR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}-, -N(R^{7})_{2}, -N(R^{7})C(O)R^{7}, -N(R^{7})C(O)OR^{7}, -NO_{2} y -CN,

donde cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo puede estar insustituido o sustituido independientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, -N(R^{7})_{2}, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -C(O)N(R^{7})_{2}, -N(R^{7})C(O)R^{7}, -N(R^{7})C(O)OR^{7}, -N(R^{7})C(O)N(R^{7})_{2}, -NO_{2}, -CN, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})N(R^{7})_{2}, y -N(R^{7})C(=N-CN)NHR^{7}; o

X puede ser un óxido cuando A se selecciona del grupo que consiste en piridilo, tiofenilo, tiazolilo, indolilo, azaindolilo, quinolilo, isoquinolinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirimidinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, y benzotiofenilo;

-N(R^{5})-L^{3}-R^{6} puede formar opcionalmente un sistema anular; y

m es un número entero de 0 a 4,

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Los compuestos de la presente invención se definen en las reivindicaciones adjuntas.

Los compuestos de la descripción, incluyendo los compuestos de la presente invención, pueden ser útiles como ligandos de receptores cannabinoides. Los compuestos pueden tener actividad antiinflamatoria y/o inmunomoduladora y pueden ser útiles en el tratamiento de diversas condiciones médicas incluyendo, p. ej., linfoma cutáneo de células T; artritis reumatoide, lupus eritematoso generalizado, esclerosis múltiple, glaucoma, diabetes, sepsis, choque, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, enfermedades retinianas, esclerodermia, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, ictus cerebral, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, psoriasis, rechazo de trasplantes, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, enfermedad de Crohn, enfermedades inflamatorias del intestino, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de fatiga respiratoria en adultos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) o bronquitis. Se contempla que un compuesto de esta invención puede ser útil para el tratamiento una o más de las enfermedades enumeradas antes.

La descripción también proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de Fórmula I, por ejemplo, los compuestos de la invención. La composición farmacéutica de la descripción puede comprender también opcionalmente uno o más compuestos de Fórmula I p. ej. uno o más compuestos de la invención, combinados con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y/o uno o más segundos agentes que pueden ser iguales o diferentes entre sí, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMES), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1, inmunosupresores, modificadores de la respuesta biológica (MRB), Interferón \beta1a, Interferón \beta1b, acetato de glatiramer, y otros agentes antiinflamatorios.

A diferencia de los ejemplos operativos, o cuando se indique de otro modo, se debe entender que todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, etcétera utilizados en la memoria y las reivindicaciones están modificados en todos los casos por el término "aproximadamente".

Descripción detallada

En una realización, la descripción proporciona compuestos de Fórmula I, p. ej. compuestos de la invención, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde los diferentes radicales de Fórmula I se describen más abajo.

En otra realización del compuesto de Fórmula I, A está representado por una de las Fórmulas A1-A5, de más abajo:

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En una realización adicional del compuesto de Fórmula I, A está representado por la Fórmula A1.

En una realización adicional del compuesto de Fórmula I, A está representado por la Fórmula A2.

En una realización adicional del compuesto de Fórmula I, A está representado por la Fórmula A3.

En una realización adicional del compuesto de Fórmula I, A está representado por la Fórmula A4.

En una realización adicional del compuesto de Fórmula I, A está representado por la Fórmula A5.

En otra realización del compuesto de Fórmula I, B está representado por una de las Fórmulas B1-B3.

En otra realización del compuesto de Fórmula I, B está representado por la Fórmula B1.

En otra realización de la descripción, en el compuesto de Fórmula I, B está representado por una de las Fórmulas B4-B7.

En otra realización del compuesto de Fórmula I, B está representado por la Fórmula B4.

En otra realización del compuesto de Fórmula I, B está representado por la Fórmula B5.

En otra realización del compuesto de Fórmula I, L^{1} es -C(R^{7})_{2}-, -C(O)-, -S(O)-, -C(O)O- o -S(O_{2})-.

En otra realización de la descripción, en el compuesto de Fórmula I, L^{2} es -C(R^{7})_{2}-, -C(O)-, -S(O)- o -S(O_{2})-.

En otra realización del compuesto de Fórmula I, L^{3} es -C(O)-, -C(R^{7})_{2}-, o -S(O_{2})-.

En otra realización del compuesto de Fórmula I, R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo puede estar insustituido o sustituido independientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, heterocicloalquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, -N(R^{7})_{2}, -CN, (C_{1}-C_{6})alcoxi, y -OH.

En otra realización del compuesto de Fórmula I, R^{2} es H, -OH, halógeno, -N(R^{7})_{2}, CF_{3}, alcoxi, alquilo, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{5} o -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{5}.

En otra realización del compuesto de Fórmula I, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes, y son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}.

En otra realización del compuesto de Fórmula I, R^{5} es H o alquilo C_{1}-C_{6}.

En otra realización del compuesto de Fórmula I, R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{5}, o haloalquilo.

En otra realización del compuesto de Fórmula I, R^{7} es H o alquilo C_{1}-C_{6}.

En otra realización del compuesto de Fórmula I, R^{8} es H o alquilo C_{1}-C_{6}.

En otra realización del compuesto de Fórmula I, X se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{5}, -OH, alcoxi, haloalcoxi y -CN.

En una realización adicional del compuesto de Fórmula I, B está representado por la Fórmula B1, Y es -(C(R^{7})_{2})_{p}-, y p es un número entero de 1 a 3.

En una realización adicional del compuesto de Fórmula I, B está representado por la Fórmula B1 y Y es -CH_{2}-.

En una realización adicional del compuesto de Fórmula I, B está representado por la Fórmula B4 y s=0.

En una realización adicional del compuesto de Fórmula I, B está representado por la Fórmula B5, s=2, y Z es -CH_{2}-.

En una realización adicional del compuesto de Fórmula I, A está representado por una de las Fórmulas A1 a A5 y B está representado por una de las Fórmulas B1 a B3.

En una realización adicional de la descripción, en el compuesto de Fórmula I, A está representado por una de las Fórmulas A1 a A5 y B está representado por una de las Fórmulas B4 a B7.

En una realización adicional de la descripción, en el compuesto de Fórmula I, L^{1}, L^{2}, y L^{3} son cada uno independientemente -S(O_{2})- o -CH_{2}-.

En una realización adicional del compuesto de Fórmula I, R^{1} se selecciona del grupo que consiste en fluorofenilo, piridilo, trifluorometoxifenilo, y metoxifenilo.

En una realización adicional del compuesto de Fórmula I, R^{2} es H.

En una realización adicional del compuesto de Fórmula I, R^{3} y R^{4} son H.

En una realización adicional del compuesto de Fórmula I, R^{3} y R^{4}, junto con el carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo.

En una realización adicional del compuesto de Fórmula I, R^{5} es H.

En una realización adicional del compuesto de Fórmula I, R^{6} se selecciona del grupo que consiste en -CH_{3}, -CF_{3}, y ciclopropilo.

En una realización adicional del compuesto de Fórmula I, m=1 y X se selecciona del grupo que consiste en H, -CH_{3}, 2-propilo, F, Cl, Br, -CF_{3}, -OCH_{3}, y -OCF_{3}.

En otra realización adicional del compuesto de Fórmula I, los compuestos de la presente invención están representados por la Fórmulas II a XIX:

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5

6

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donde en las Fórmulas II-XIX, X se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, -CH_{3}, -CF_{3}, -OCH_{3}, -OCF_{3}, -OH, y -CN;

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en 2-fluorofenilo, 2-piridilo, 4-metoxifenilo, y 4-trifluorometoxifenilo;

R^{2} es H o etilo; y

R^{6} se selecciona del grupo que consiste en metilo, trifluorometilo, y ciclopropilo.

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En otra realización adicional, la descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de Fórmula I, p. ej. uno o más compuestos de la invención, combinados con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

En otra realización adicional, la descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de Fórmula I, p. ej. uno o más compuestos de la invención combinados con uno o más segundos agentes, y uno o más uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

En otra realización adicional, la descripción proporciona los métodos para tratar cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras, y/o enfermedades respiratorias con uno o más compuestos de acuerdo con la Fórmula I.

Las siguientes definiciones se utilizan en la presente memoria o son conocidas por otra parte por un experto en la técnica. Excepto cuando se establezca lo contrario, las siguientes definiciones se aplican a lo largo de la memoria y las reivindicaciones. Los nombres químicos, los nombres comunes, y las estructuras químicas se pueden utilizar indistintamente para describir la misma estructura. Estas definiciones se aplican con independencia de si un término se utiliza por sí mismo o combinado con otros términos, a no ser que se indique lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como a las porciones "alquílicas" de "hidroxialquilo", "haloalquilo," "alcoxi," etc.

A no ser que se conozca, establezca o muestre lo contrario, el punto de anclaje para un sustituyente de términos múltiples (términos múltiples que se combinan para identificar un radical sencillo) para una estructura sujeto es a través del último término nombrado del término múltiple. Por ejemplo, un sustituyente cicloalquilalquilo se uniría a una estructura parental a través de la última porción "alquílica" del sustituyente (p. ej., estructura parental cicloalquil-alquílica).

"Paciente" incluye tanto seres humanos como animales.

"Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos.

"Alquilo" significa un grupo o radical hidrocarbonado alifático monovalente que se puede considerar que está formado por la pérdida de un hidrógeno de un alcano. Un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado y puede comprender de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos comprenden de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos comprenden de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena.

El término "ramificado" en referencia a un grupo alquilo significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están anclados a una cadena alquílica lineal.

"Alquilo inferior" significa un grupo alquilo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Los grupos "alquilo inferior" pueden ser lineales o ramificados.

El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales pueden ser iguales o diferentes, y cada sustituyente se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -OH, haloalcoxi, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, -N(R^{7})_{2}, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -C(O)N(R^{7})_{2}, -N(R^{7})C(O)R^{7}, -N(R^{7})C(O)OR^{7}, -N(R^{7})C(O)N(R^{7})_{2}, -NO_{2}, -CN, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})N(R^{7})_{2}, y -N(R^{7})C(=N-CN)NHR^{7}, donde "R^{7}" se define como se ha indicado antes. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.

"Alquenilo" significa un grupo o radical hidrocarbonado insaturado alifático que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono, que se puede considerar que está formado por la pérdida de un hidrógeno de un alqueno. Un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado y puede comprender de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y más preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena.

El término "ramificado" en referencia a un grupo alquenilo significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están anclados a una cadena alquenílica.

"Alquinilo" significa un grupo o radical hidrocarbonado no aromático que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono, que se puede considerar que está formado por la pérdida de un hidrógeno de una alquino. Un grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado y puede comprender de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y más preferiblemente de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena.

El término "ramificado" en referencia a un grupo alquinilo significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están anclados a una cadena alquinílica lineal.

"Arilo" significa un grupo monocíclico o multicíclico aromático, que se puede considerar que está formado eliminando un hidrógeno de un hidrocarburo monocíclico o multicíclico aromático. Un grupo arilo puede comprender de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono en el anillo o los anillos, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y se definen más adelante. Los ejemplos no limitantes de los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.

"Sistema anular" significa un anillo parcialmente insaturado, o completamente saturado, aromático, en el que todos los átomos del anillo son carbono, o uno o más de los átomos del anillo son elementos distintos de carbono, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Un sistema anular puede comprender de 3 a aproximadamente 14 átomos anulares, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos anulares, más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos anulares. Un sistema anular puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes. Un sistema anular puede incluir anillos de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, como se define en la presente memoria, así como anillos de cicloalquilo o heterocicloalquilo parcialmente insaturados (p. ej., ciclohexenilo, tiazolinilo, etc.).

"Sistema anular no aromático" significa cualquier sistema anular definido antes, pero excluyendo los anillos de arilo o heteroarilo.

"Heteroarilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico aromático, que se puede considerar que está formado eliminando y/o remplazando independientemente uno o más de los átomos de carbonos en un anillo hidrocarbonado aromático con uno o más elementos distintos de carbono, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Un grupo heteroarilo puede comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos anulares, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos anulares, más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos anulares. Un grupo heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y se definen más adelante. El prefijo "aza", "oxa" o "tia" antes del nombre raíz heteroarílico significa que al menos un átomo anular es nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede oxidarse opcionalmente al N-oxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de los grupos heteroarilo adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tiofenilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofuranilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo, piridazinilo, pirimidilo, cinolinilo y similares.

También se debe observar que formas tautoméricas tales como , por ejemplo, los radicales:

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se consideran equivalentes en algunas realizaciones de esta invención.

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"Cicloalquilo" significa un sistema anular mono- o multicíclico no aromático (es decir, alifático) que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el anillo o los anillos, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillo cicloalquílicos preferidos comprenden de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos anulares. El cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y se definen más adelante. Los ejemplos no limitantes de los cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de los cicloalquilos multicíclico adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares.

"Heterocicloalquilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico no aromático que comprende de 3 a aproximadamente 10 átomos anulares, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos anulares, en el que uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Si más de un átomo anular es un elemento distinto de carbono, los átomos anulares que no son carbono pueden ser iguales o diferentes. No obstante, heterocicloalquilo no incluye sistemas anulares que tienen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema anular. Los sistemas anulares heterocicloalquílicos comprenden de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos anulares. El prefijo "aza", "oxa" o "tia" antes del nombre raíz heterocicloalquílico significa que al menos uno de los átomos anulares es respectivamente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Cualquier -NH- en un anillo de heterocicloalquilo puede estar presente en forma protegida tal como, por ejemplo, un grupo -N(Boc)-, -N(CBz)-, -N(Tos)- y similares; tales grupos -NH- protegidos son considerados también parte de esta invención. El heterocicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y se definen como antes. El átomo de nitrógeno o azufre del heterocicloalquilo se puede oxidar opcionalmente al correspondiente N-oxido, S-oxido o S,S-dioxido. Los ejemplos no limitantes de los anillos heterocicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, y similares.

Se debe observar que en los sistemas anulares que contienen heteroátomos de esta invención, no hay grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a N, o S. Además, no hay grupos N o S en carbonos adyacentes a otro heteroátomo. Así, por ejemplo, en el anillo:

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no hay -OH unido directamente a los carbonos marcados como 2 y 5, y ninguno de los átomos anulares de las posiciones 2 y 5 pueden ser heteroátomos.

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"Cicloalquiloxi" significa un grupo cicloalquilo, como se ha definido antes, unido al radical de origen a través de un oxígeno del éter. Un ejemplo no limitante de un grupo cicloalquiloxi adecuado es ciclohexiloxi:

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De un modo similar, heterocicloalquiloxi significa un grupo heterocicloalquilo, como se ha definido antes, unido al radical de origen a través de un oxígeno del éter.

"Halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Los halógenos preferidos son flúor, cloro o bromo, más preferiblemente flúor y cloro.

"Sustituyente del sistema anular" significa un sustituyente unido a un sistema anular aromático o no aromático, y que se puede considerar, por ejemplo, que remplaza un hidrógeno disponible en el sistema anular. Un sistema anular puede estar sustituido con uno o más sustituyentes del sistema anular. Si el sistema anular está sustituido con dos o más sustituyentes del sistema anular, los sustituyentes del sistema anular pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C(=N-CN)-NH_{2}, -C(=NH)-NH_{2}, -C(=NH)-NH(alquilo), L_{1}L_{2}N-, L_{1}L_{2}N-alquil-, L_{1}L_{2}NC(O)-, L_{1}L_{2}NSO_{2}- y -SO_{2}NL_{1}L_{2}, donde L_{1} y L_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo. "Sustituyente del sistema anular" puede incluir también un radical sencillo, que se puede considerar que remplaza simultáneamente dos hidrógenos en dos átomos de carbono adyacentes (un hidrógeno en cada carbono) en un sistema anular. Los ejemplos de tal radical incluyen metilendioxi, etilendioxi, -C(CH_{3})_{2}- y similares, que están anclados a los anillos formando estructuras tales como, por ejemplo:

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"Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo- en el que arilo y alquilo son los descritos previamente. Los arilalquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior sustituido con al menos un grupo arilo. Los ejemplos no limitantes de los grupos arilalquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace hacia el radical de origen es a través del alquilo.

"Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo- en el que el alquilo y el arilo son los descritos antes. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo arilo sustituido con al menos un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo es tolilo. El enlace hacia el radical de origen es a través del arilo.

"Heteroaralquilo" o "heteroarilalquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo- en el que el heteroarilo y el alquilo son los descritos antes. Los grupos heteroarilalquilo preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de los grupos arilalquilo adecuados incluyen piridilmetilo, y quinolin-3-ilmetilo. El grupo heteroarilalquilo está unido al radical de origen a través de la porción alquílica del grupo heteroarilalquilo.

"Heteroarilalquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenilo- en el que el heteroarilo y el alquenilo son los descritos antes. El grupo heteroarilo está unido al radical de origen a través de la porción alquenílica del grupo heteroarilalquenilo.

"Heteroarilalquinilo" significa un grupo heteroaril-alquinilo- en el que el heteroarilo y el alquinilo son los descritos antes. El grupo heteroarilo está unido al radical de origen a través de la porción alquinílica del grupo heteroarilalquinilo.

"Alquilheteroarilo" significa un grupo alquil-heteroarilo- en el que el alquilo y el heteroarilo son los descritos antes. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilheteroarilo es metilpiridinilo. El grupo alquilo está unido al radical de origen a través de la porción heteroarílica del grupo alquilheteroarilo.

"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en el que el alquilo se define como antes. Los grupos hidroxialquilo preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de los grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.

"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)- en el que el los grupos alquilo y cicloalquilo son los descritos antes. Los grupos acilo están unidos al radical de origen a través del carbonilo. Los grupos acilo preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de los grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo.

"Aroilo" significa un grupo aril-C(O)- en el que el grupo arilo es el descrito antes. Los grupos aroilo están unidos al radical de origen a través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de los grupos adecuados incluyen benzoilo y 1-naftoilo.

"Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es el descrito antes. Los ejemplos no limitantes de los grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. Los grupos alcoxi están unidos al radical de origen a través del oxígeno del éter.

"Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es el descrito antes. Los ejemplos no limitantes de los grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. Los grupos ariloxi están unidos al radical de origen a través del oxígeno del éter.

"Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es el descrito antes. Los ejemplos no limitantes de los grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenometoxi. Los grupos aralquiloxi están unidos al radical de origen a través del oxígeno del éter.

"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es el descrito antes. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. Los alquiltio adecuados están unidos al radical de origen a través del azufre.

"Ariltio" significa un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es el descrito antes. Los ejemplos no limitantes de los grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. Los grupos ariltio están unidos al radical de origen a través del azufre.

"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es el descrito antes. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. Los grupos aralquiltio están unidos al radical de origen a través del azufre.

"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de los grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. Los grupos alcoxicarbonilo están unidos al radical de origen a través del carbonilo.

"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de los grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. Los grupos ariloxicarbonilo están unidos al radical de origen a través del carbonilo.

"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. Los grupos aralcoxicarbonilo están unidos al radical de origen a través del carbonilo.

"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O_{2})-. Los grupos alquilsulfonilo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo comprende un grupo alquilo inferior. Los grupos alquilsulfonilo están unidos al radical de origen a través del sulfonilo.

"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O_{2})-. Los grupos arilsulfonilo están unidos al radical de origen a través del sulfonilo.

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"Alquilo halogenado" o "haloalquilo" significa un grupo alquilo en el que al menos un hidrógeno se remplaza por un halógeno.

"Heteroalquilo" significa una cadena alquílica lineal o ramificada que comprende de 1 a 12 átomos de carbono en la que al menos un átomo de carbono de la cadena se remplaza por un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, o azufre.

El término azaindolilo hace referencia a grupos indolilo en los que uno de los carbonos del anillo de benceno se remplazan por un nitrógeno, por ejemplo como se muestra mediante los ejemplos no limitantes de más abajo:

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El término azaindolilo también incluye las formas tautoméricas, por ejemplo como se muestra mediante los ejemplos no limitantes de más abajo:

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Cuando la estereoquímica no está indicada explícitamente en una estructura, la estructura incluye todas las configuraciones estereoquímicas que tienen la conectividad indicada (p. ej., todos los enantiómeros posibles), así como las mezclas de tales estereoisómeros (p. ej., mezclas racémicas). Por ejemplo,

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o sus mezclas racémicas.

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El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos unidos al átomo o grupo designados se remplaza por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo o grupo designados en las circunstancias existentes, y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de los sustituyentes y/o variables sólo son permisibles si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se significa un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grado de pureza práctico en una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.

El término "opcionalmente sustituido" significa que se permite, pero no se requiere la substitución con los grupos, radicales o restos especificados.

También se debe observar que se supone que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, los esquemas, los ejemplos y las Tablas de la presente memoria tienen átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias.

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Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está presente en forma modificada para excluir las reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a condiciones de reacción concretas. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos normales en la técnica así como mediante la referencia a libros de texto convencionales tales como , por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nueva York, incorporados a la presente memoria como referencia en su totalidad.

Cuando cualquier variable (p. ej., arilo, heterociclo, R^{7}, etc.) aparece más de una vez en cualquier componente o en una fórmula, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada una de las otras apariciones, a no ser que se especifique los contrario.

Según se utiliza en la presente memoria, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende una combinación de ingredientes especificados cualesquiera en cantidades especificadas cualesquiera, así como cualquier producto formado, directamente o indirectamente, de la combinación de ingredientes especificados cualesquiera en cantidades especificadas cualesquiera.

Los profármacos y los solvatos de los compuestos de la descripción, incluyendo los compuestos de la presente invención también se contemplan en la presente memoria. El término "profármaco", según se emplea en la presente memoria, denota un compuesto que es un precursor de fármaco que tras la administración a un paciente, experimenta conversión química mediante procedimientos metabólicos o químicos para producir un compuesto de Fórmula I de la presente invención, o una de sus sales y/o solvatos. Un estudio de los profármacos lo proporcionan T. Higuchi y V. Stella, en Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambas las cuales se incorporan en la presente memoria como referencia a esto.

"Solvato" significa la asociación física de un compuesto de la descripción, p. ej. un compuesto de la presente invención, con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo puentes de hidrógeno. En algunos casos el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de disolvente se incorporen al entramado cristalino del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los ejemplos no limitantes de los solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato donde la molécula de disolvente es H_{2}O.

Se entiende que la referencia en la presente memoria a compuestos de acuerdo con la Fórmula I de la descripción, incluyendo los compuestos de la presente invención, incluye la referencia a sus profármacos y solvatos, a no ser que se indique lo contrario.

Se pretende que "Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" denote una cantidad de un compuesto o una composición de la descripción p. ej. un compuesto de la presente invención, que es eficaz para modular (p. ej., inhibir, activar, o unirse a) receptores CB_{2} y produce de este modo el efecto terapéutico, mejorador, inhibidor o preventivo deseado.

Los compuestos de la descripción (p. ej., los compuestos de acuerdo con las Fórmulas II-XIX tales como los compuestos ilustrados en la Tabla 1, de más abajo) pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta descripción. El término "sal" o "sales", según se emplea en la presente memoria, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales alcalinas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula I de la descripción, p. ej. un compuesto la presente invención, comprende un radical alcalino, tal como pero no limitado a piridinilo, indolilo, o imidazolilo, y un radical ácido, tal como pero no limitado a ácido carboxílico, se pueden formar zwitteriones ("sales internas") y están incluidos en el término "sal" o "sales" según se utiliza en la presente memoria. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), si bien también son útiles otras sales.

Las sales de los compuestos de Fórmula I de la descripción incluyendo los compuestos de la presente invención se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula I con una cantidad adecuada de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio adecuado, tal como uno en el que precipita la sal o en un medio acuoso seguido de liofilización.

Se entiende que la referencia en la presente memoria a compuestos de acuerdo con la Fórmula I de la descripción y a compuestos de la presente invención incluye la referencia a sus sales, a no ser que se indique lo contrario.

Las sales de adición de ácido ilustrativas (es decir, las sales formadas mediante la adición de un ácido adecuado al compuesto de acuerdo con la Fórmula I de la descripción) incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (es decir, tosilatos,) y similares. Adicionalmente, los ácidos que se consideran generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos alcalinos los estudian, por ejemplo, S. Berge et al, en el Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administración, Washington, D.C. en su sitio en la red), que se incorporan en la presente memoria como referencia en su totalidad.

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Las sales alcalinas ilustrativas(es decir, las sales formadas mediante la adición de una base adecuada a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I de la descripción incluyendo un compuesto de la invención,) incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como las sales de sodio, litio, y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como las sales de calcio y magnesio, sales de bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas, y sales de aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Las sales alcalinas pueden incluir también sales formadas cuaternarizando grupos que contienen nitrógeno alcalino de compuestos de acuerdo con la Fórmula I de la presente invención con agentes alquilantes tales como haluros de alquilo inferior (p. ej. cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (p. ej. sulfatos de dimetilo, dietilo, y dibutilo), haluros de cadena larga (p. ej. cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, y estearilo), haluros de aralquilo (p. ej. bromuros bencilo y fenetilo), y otros.

Se pretende que tales sales ácidas y sales alcalinas sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la descripción y se considera que todas las sales ácidas y alcalinas son equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la descripción.

Los compuestos de Fórmula I, p. ej. los compuestos de la invención, y sus sales, solvatos y profármacos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o iminoéter). Todas estas formas tautoméricas están contempladas en la presente memoria como parte de la descripción.

Se contempla que todos los isómeros (por ejemplo, estereoisómeros, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los compuestos de Fórmula I de la descripción, p. ej. los compuestos de la invención, (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de la descripción, así como las sales y solvatos de los profármacos de los compuestos de la descripción), tales como los que pueden existir debido a la presencia de carbonos asimétricos sobre diferentes sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotaméricas, los atropisómeros, y las formas diastereoméricas, caen dentro del alcance de la presente descripción, puesto que son isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo).

Se pretende que las formas polimorfas de los compuestos de Fórmula I, incluyendo los compuestos de la invención, y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de Fórmula I, estén incluidas en la presente descripción.

Los estereoisómeros individuales de los compuestos de Fórmula I pueden estar, por ejemplo, esencialmente libres de otros isómeros, o puede comprender una mezcla de dos o más isómeros. Por ejemplo, los compuestos de la descripción, incluyendo los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de una mezcla racémica, o una mezcla de estereoisómeros seleccionados.

Los centros quirales de los compuestos de la descripción pueden tener una configuración S o R como se define en las Recomendaciones de la IUPAC de 1974. Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato" "profármaco" y similares, se aplique igualmente a la sal, solvato y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la descripción, incluyendo los compuestos de la invención.

Los compuestos ilustrativos (y/o sus sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables) de la presente invención se exponen más abajo en la Tabla I, y hacen referencia a la Fórmula I. R^{1}, R^{6}, -A-X, -B-N(R^{5})- y X se muestran en la Tabla I. R^{5} es H, n=1, m=1, L^{2} es -S(O_{2})-. Por claridad, X-N(R^{6})-, L^{1}, L^{2} y L^{3} también se representan en las estructuras de los radicales A y B en la Tabla I.

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La presente invención incluye todos los isómeros (p. ej., enantiómeros) de los compuestos enumerados más abajo, así como las mezclas de isómeros (p. ej., mezclas racémicas). Las mezclas de isómeros se pueden preparar, por ejemplo, a partir de mezclas isoméricas de las sustancias de partida, o mediante condiciones de reacción en las que se producen los productos isoméricos. Los isómeros específicos se pueden preparar, por ejemplo, a partir de sustancias de partida isoméricamente puras, o mediante aislamiento de isómeros específicos a partir de mezclas isoméricas utilizando métodos conocidos (p. ej., cromatografía utilizando una fase estacionaria quiral).

Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la presente invención (y/o una de sus sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables) en un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender también opcionalmente uno o más de otros agentes terapéuticos.

Los compuestos de Fórmula I, incluyendo los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como ligandos de receptores cannabinoides. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para modular (inhibir o activar) un receptor CB_{2} cannabinoide en un paciente, que comprende administrar a un paciente una cantidad moduladora del receptor CB_{2} de uno o más de los compuestos de Fórmula I, p. ej. uno o más compuestos de la presente invención.

Los compuestos de la descripción, incluyendo los compuestos de la presente invención pueden tener actividad antiinflamatoria y/o actividad inmunomoduladora y pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras, o enfermedades respiratorias. Por ejemplo, uno o más compuestos de acuerdo con la Fórmula I pueden ser útiles para el tratamiento de diferentes condiciones médicas incluyendo linfoma cutáneo de células T, artritis reumatoide, lupus eritematoso generalizado, esclerosis múltiple, glaucoma, diabetes, sepsis, choque, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, enfermedades retinianas, esclerodermia, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, ictus cerebral, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, psoriasis, rechazo de trasplantes, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, enfermedad de Crohn, enfermedades inflamatorias del intestino, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de fatiga respiratoria en adultos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) o bronquitis. Se contempla que un compuesto de esta invención puede ser útil para el tratamiento de una o más de las enfermedades enumeradas.

Adicionalmente, un compuesto de la descripción, p. ej. un compuesto de la presente invención, se puede administrar simultáneamente o utilizar combinado con un segundo agente, por ejemplo fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMES) tales como metotrexato, azatioprina, leflunomida, penicilinamina, sales de oro, micofenolato de mofetilo, ciclofosfamida y otros fármacos similares. También se pueden administrar simultáneamente con o utilizar combinados con uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) tales como piroxicam, naproxeno, indometacina, ibuprofeno y similares; inhibidores selectivos de COX-2 tales como rofecoxib, que es asequible como Vioxx® (de Merck & Company, Whitehouse Stación, NJ) y celecoxib, que es asequible como Celebrex® (de Pfizer Inc., Nueva York, Nueva York); inhibidores de COX-1 tales como Piroxicam, que es asequible como Feldene® (de Pfizer Inc., Nueva York, Nueva York); inmunosupresores tales como esteroides, ciclosporina, Tacrólimo, rapamicina, metotrexato y similares; modificadores de la respuesta biológica (MRB) tales como etanorcept, que es asequible como Enbrel® (de Wyet-Ayerst, Philadelphia, PA), infliximab, que es asequible como Remicade® (de Centocor, Inc., Malvern, PA), antagonistas de IL-1, anti-CD40, anti-CD28, IL-10, moléculas antiadherentes y similares; y otros agentes antiinflamatorios tales como inhibidores de la quinasa p38, inhibidores de PDE4, inhibidores de TACE, antagonistas de receptores de quimioquinas, Talidomida, que es asequible como Talomida® (Celgene Corporación, Warren, NJ) y otros inhibidores de molécula pequeña de la producción de citoquinas proinflamatorias. Otros fármacos con los que se pueden administrar simultáneamente o utilizar combinados los compuestos de la invención incluyen Anaprox® (es decir, naproxeno sódico), Arava® (es decir, leflunomida), Artrotec® (es decir, combinación de diclofenaco y misoprostol), Azulfidina® (es decir, sulfasalazina), Aspirina® (es decir, ácido acetilsalicílico), Cataflam® (es decir, diclofenaco), Celestone®, Soluspan® (es decir, acetato de betametasona y betametasona fosfato sódico), Clinoril® (es decir, sulindac), Cortone Acetato® (es decir, acetato de cortisona), Cuprimina® (es decir, penicilamina), Daypro® (es decir, oxaprozina), Decadron® (es decir, dexametasona), Depen® (es decir; penicilamina), Depo-Medrof® (es decir, acetato de metilprednisolona), Disalcid® (es decir, salsalato), Dolobid® (es decir, diflunisal), Naprosin® (es decir, naproxeno), Gengraf® (es decir, ciclosporina), Hidrocortone® (es decir, hidrocortisona), Imuran® (es decir, azatioprina), Indocin® (es decir, indometacina), Lodin® (es decir, etodolac), Motrin® (es decir, ibuprofina), Miocrisina® (es decir, tiomalato de oro y sodio), Nalfon® (es decir, fenoprofeno cálcico), Naprelan® (es decir, naproxeno sódico), Neoral® (es decir, ciclosporina), Orudis® (es decir, cetoprofeno), Oruvail® (es decir, cetoprofeno), Pediapred® (es decir, prednisolona), Plaquenil® (es decir, hidroxicloroquina), Prelone® (es decir, prednisolona), Relafen® (es decir, nabumetona), Solu-Medrol® (es decir, succinato sódico de metilprednisolona), Tolectin® (es decir, tolmetina sódica), Trilisate® (es decir, trisalicilato de colina-magnesio) y Voltaren® (es decir, diclofenaco). Estos incluyen cualquier formulación de los fármacos nombrados antes.

También adicionalmente, una descripción de compuesto, p. ej. de un compuesto de la presente invención, se puede administrar simultáneamente o utilizar combinada con un antagonista de H1 para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional y/o el asma. Los antagonistas de H1 adecuados pueden ser, por ejemplo, Claritine® (es decir, loratadina), Clarinex® (es decir, desloratadina), Allegra® (es decir, hidrocloruro de fexofenadina), o Zirtec® (es decir, hidrocloruro cetirizina).

En otro aspecto, la descripción proporciona un método para tratar la artritis reumatoide que comprende administrar un compuesto de la presente descripción, p. ej. un compuesto de la invención, combinado con compuesto seleccionado entre la clase que consiste en un inhibidor de COX-2 p. ej. Celebrex® o Vioxx®; un inhibidor de COX-1 p. ej. Feldene® (es decir, piroxicam); un inmunosupresor p. ej. metotrexato o ciclosporina; un esteroide p. ej. \beta-metasona; un compuesto anti-TNF-\alpha, p. ej. Enbrel® o Remicade®; un inhibidor de PDE IV, y otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide.

Además, la descripción proporciona una composición farmacéutica para tratar la artritis reumatoide que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la descripción, p. ej. un compuesto de la presente invención, combinado con un compuesto seleccionado de la clase que consiste en un inhibidor de COX-2, un inhibidor de COX-1, un inmunosupresor, un esteroide, un compuesto anti-TNF-\alpha y otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide, y un portador farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto adicional, la descripción proporciona un método para tratar la esclerosis múltiple que comprende administrar un compuesto de la descripción, p. ej. un compuesto de la presente invención, combinado con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en Avonex® (es decir, interferón \beta-1a), Betaseron® (es decir, Interferón \beta-1b), Copaxona® (es decir, acetato de glatiramer) u otros compuestos indicados para el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Además, la descripción también proporciona una composición farmacéutica para tratar la esclerosis múltiple que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la descripción p. ej. un compuesto de la presente invención, combinado con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en Avonex®, Betaseron®, Copaxona® u otros compuestos indicados para el tratamiento de la esclerosis múltiple, y un portador farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto más, la descripción proporciona un método para tratar la psoriasis que comprende administrar un compuesto de la descripción, p. ej. un compuesto de la presente invención, combinado con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un inmunosupresor, un esteroide y un compuesto anti-TNF-\alpha. En un aspecto, el inmunosupresor es metotrexato, leflunomida, sulfasalazina o ciclosporina, el esteroide es \beta-metasona y el compuesto anti-TNF-\alpha es Enbrel® o Remicade®.

Además, la descripción se refiere a una composición farmacéutica para tratar la psoriasis que incluye una cantidad eficaz de un compuesto de la descripción, p. ej. un compuesto de presente invención, combinado con un compuesto seleccionado entre un inmunosupresor (p. ej., metotrexato, leflunomida o ciclosporina), un esteroide (p. ej., \beta-metasona) y un compuesto anti-TNF-\alpha (p. ej., Enbrel® o Remicade®), y un portador farmacéuticamente aceptable.

Como se ha descrito antes, la descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la descripción, p. ej. uno o más compuestos de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la descripción, incluyendo los compuestos de la presente invención se pueden administrar en cualquier forma de dosificación convencional conocida por los expertos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la descripción, p. ej. los compuestos de la presente invención, (p. ej., uno o más compuestos de acuerdo con las Fórmulas II-XIX, y/o una de sus sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables, combinados opcionalmente con uno o más portadores, excipientes, aditivos, etc. farmacéuticamente aceptables) se pueden preparar utilizando excipientes y aditivos farmacéuticamente aceptables convencionales y técnicas convencionales. Tales excipientes y aditivos farmacéuticamente aceptables incluyen cargas, aglutinantes, disgregantes, tampones, conservantes, anti-oxidantes, lubricantes, aromatizantes, espesantes, agentes colorantes, emulsionantes compatibles no tóxicos y similares.

Se contemplan todas las rutas de administración incluyendo, pero no limitadas a, parenteral, transdérmica, subcutánea, intramuscular, sublingual, inhalación, rectal y tópica. Las formas de administración unitarias apropiadas, incluyen formas orales tales como comprimidos, cápsulas, polvos, sellos, gránulos y soluciones o suspensiones, formas de administración sublinguales y bucales, aerosoles, implantes, formas de administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal, intraocular, subcutánea o rectal.

Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos, p. ej., se puede añadir un agente humectante tal como laurilsulfato sódico a los compuestos micronizados o no micronizados de la descripción, p. ej. los compuestos de la presente invención y mezclar con un vehículos farmacéutico tal como sílice, gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga o similares. Los comprimidos pueden estar recubiertos de sacarosa, diferentes polímeros, u otras sustancias apropiadas. Los comprimidos se pueden tratar de manera que tengan una actividad prolongada o retardada y de manera que liberen una cantidad predeterminada de principio activo continuamente o a intervalos predeterminados, p. ej., utilizando resinas iónicas y similares.

Se puede obtener una preparación en forma de cápsulas de gelatina, p. ej., mezclando uno o más compuestos de la descripción, p. ej. uno o más compuestos de la presente invención con un diluyente, tal como un éster de glicol o a glicerol, e incorporando la mezcla resultante a cápsulas de gelatina dura o blanda.

Una preparación en forma de jarabe o elixir puede comprender uno o más compuestos de la descripción, p. ej. uno o más compuestos de la presente invención, combinados con otros ingredientes, p. ej., con un edulcorante, metilparabeno y propilparabeno como antisépticos, agentes aromatizantes y un colorante apropiado.

Los polvos o gránulos dispersables en agua pueden comprender uno o más compuestos de la descripción p. ej. uno o más compuestos de la presente invención, mezclados con, p. ej., dispersantes, agentes humectantes o agentes suspensores, tales como polivinilpirrolidona, así como con edulcorantes y/u otros agentes aromatizantes.

Los supositorios para la administración rectal pueden comprender uno o más compuestos de la descripción, p. ej. uno o más compuestos de la presente invención, combinados con, p. ej., aglutinantes que se funden a la temperatura rectal, por ejemplo manteca de cacao o polietilenglicoles.

La administración parenteral, intranasal o intraocular puede proporcionarse, p. ej., mediante suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles y inyectables que comprenden uno o más compuestos de la descripción, p. ej. uno o más compuestos de la presente invención y dispersantes y/o solubilizantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo, propilenglicol o polietilenglicol.

De este modo, para preparar una solución acuosa para la inyección intravenosa de uno o más compuestos de la descripción, p. ej. uno o más compuestos de la presente invención, es posible utilizar un co-disolvente, p. ej., un alcohol tal como etanol o un glicol tal como polietilenglicol o propilenglicol, y un tensioactivo hidrófilo tal como Tween® 80. Se puede preparar una solución oleosa inyectable intramuscularmente, p. ej., solubilizando uno o más compuestos de la presente invención con un triglicérido o un éster de glicerol.

La administración tópica se puede proporcionar incorporando uno o más compuestos de la descripción, p. ej. uno o más compuestos de la presente invención, p. ej., en cremas, pomadas o geles.

La administración transdérmica se puede proporcionar utilizando parches en forma de parche multilaminado, o con un reservorio, que comprende uno o más compuestos de la descripción, p. ej. uno o más compuestos de la presente invención, y un disolvente apropiado.

La administración mediante inhalación se puede proporcionar mediante, p. ej., un aerosol que comprende uno o más compuestos de la descripción, p. ej. uno o más compuestos de la presente invención y trioleato de sorbitán o ácido oleico, por ejemplo, junto con triclorofluorometano, diclorofluorometano, dicloro-tetrafluoroetano o cualquier otro gas propelente biológicamente compatible. Alternativamente, el sistema de inhalación puede comprender uno o más compuestos de la descripción, p. ej. uno o más compuestos de la presente invención, opcionalmente asociados con un excipiente, en forma de polvo.

Los compuestos de la descripción, p. ej. los compuestos de la presente invención, se pueden formular también en microcápsulas o microesferas, p. ej., liposomas, opcionalmente con uno o más portadores o aditivos.

Para el tratamiento de las condiciones crónicas, se pueden administrar uno o más compuestos de la descripción, p. ej. uno o más compuestos de la presente invención desde implantes que proporcionan la liberación prolongada de los compuestos de la presente invención. Las composiciones que comprenden los compuestos de la descripción, p. ej. los compuestos de la presente invención, se pueden preparar también en forma de una suspensión oleosa o en forma de una suspensión de microesferas en un medio isotónico.

La dosis diaria de un compuesto de la descripción, p. ej. un compuesto de la presente invención, para modular un receptor CB_{2} cannabinoides en un paciente y/o para el tratamiento de una enfermedad o condición citada antes, es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg/kg. Para un peso corporal medio de 70 kg, el nivel de dosificación es por lo tanto de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 700 mg de fármaco por día, administrado en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. La dosis exacta, no obstante, es determinada por el médico clínico que atienda y depende de la potencia del compuesto administrado, la edad, el peso, el estado y la respuesta del paciente.

Los compuestos de la descripción, p. ej. los compuestos de la presente invención, se pueden utilizar combinados con agentes antirreumáticos modificadores de la enfermedad, antagonistas de H1, los compuestos útiles en el tratamiento de la esclerosis múltiple, y/o compuestos útiles en el tratamiento de la psoriasis, como se ha descrito antes. La administración y la dosificación de tales agentes están de acuerdo con el programa enumerado en la hoja de información del producto de los agentes aprobados, en the Physicians Desk Reference (PDR) así como con protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica.

Resultará evidente para los expertos en la técnica que la administración de otros agentes activos utilizados combinados con los compuestos de la descripción puede variarse dependiendo de la enfermedad que esté siendo tratada y los efectos conocidos de los agentes sobre esa enfermedad. Asimismo, de acuerdo con el conocimiento del médico clínico experto, los protocolos terapéuticos (p. ej. cantidades de dosificación y tiempos de administración) pueden variarse en vista de los efectos observados de los agentes administrados sobre los pacientes, y en vista de las respuestas observadas de a enfermedad a los agentes administrados.

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Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de algunos de los compuestos de la invención y no se debe considerar que limitan la invención descrita en la presente memoria. Las rutas mecánicas alternativas y las estructuras análogas resultarán evidentes para los expertos en la técnica.

Las siguientes abreviaturas se utilizan en los procedimientos y los esquemas: acuoso (ac.), anhidro (anhid), n-butilo (n-Bu), n-butil litio (n-BuLi), concentrado (conc.), días (d), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), dimetilformamida (DMF), etanol (EtOH), etilo (Et), acetato de etilo (EtOAc), horas (h), grupo eliminable (LG), hidroxibenzotriazol (HOBT ácido), meta-cloroperoxibenzoico (MCPBA), diisopropilamiduro de litio (LDA), cloruro de metanosulfonilo (MsCI), metanol (MeOH), minutos (min), metilo (Me), metil litio (MeLi), molar (moles por litro, M), N-clorosuccinimida (NCS), N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), normal (N), atm (atmósferas), cromatografía en capa fina preparativa (PTLC), temperatura ambiente (rt), solución saturada de cloruro de sodio (salmuera), cromatografía de gel de sílice (sgc), 2-(terc-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo (BOC-ON), terc-butoxicarbonilo (BOC), anhidrido trifluoroacético (TFAA), ácido trifluoroacético (TFA), anhidrido trifluorometanosulfónico (Tf_{2}O), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc) y tetrahidrofurano (THF). En un procedimiento de elaboración típico, la mezcla de reacción se diluye con un disolvente adecuado, tal como EtOAc, Et_{2}O, o CH_{2}Cl_{2}, y se lava sucesivamente con soluciones acuosas ácidas, alcalinas, o neutras apropiadas. La solución orgánica se separa, se seca sobre un agente secante apropiado tal como MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4}, se filtra, y el disolvente se elimina mediante evaporación.

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Esquema General 1

Los compuestos de acuerdo con la Fórmula I, en la que el radical A tiene la estructura A1, el radical L^{2} es -S(O_{2})-, el radical L^{1} es -S(O_{2})-, -C(O)-, o -CH_{2}-, y el radical B tiene la estructura B1, B2, o B3, se pueden preparar mediante el método general mostrado en el Esquema General 1, de más abajo.

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Esquema General 1

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Descripción del Esquema General 1

En las Etapas 1A, 1B, y 1C, las aminas cíclicas de fórmulas ii, iiii, y iv, respectivamente, se hacen reaccionar con una base adecuada tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno o dicloroetano. Después se añade un cloruro de arilsulfonilo de fórmula i para dar las sulfonamidas v, vi, y vii correspondientes. La reacción se puede llevar a cabo a bajas temperaturas, p. ej., a temperaturas que oscilan de -15ºC a 0ºC.

En las Etapas 2A, 2B, y 2C, los compuestos de fórmulas v, vi, y vii se pueden disolver en un disolvente adecuado tal como THF o DME, y después se hacen reaccionar con una base adecuada tal como n-BuLi, a una baja temperatura, p. ej., temperaturas que oscilan de -110ºC a -78ºC. El anión resultante se puede tratar con un electrófilo adecuado tal como un cloruro de alquilo (p. ej., para proporcionar un producto en el que L^{1} es -CH_{2}-), un cloruro de ácido (p. ej., para proporcionar un producto en el que L^{1} es -C(O)-), un aldehído (p. ej., para proporcionar un producto en el que L^{1} es -CH_{2}-), un fluoruro de sulfonilo (p. ej., para proporcionar un producto en el que L^{1} es -S(O_{2})-), o a disulfuro (p. ej., para proporcionar un producto en el que L^{1} es -S(O_{2})-) para dar los productos viii, ix, y x.

El grupo funcional L^{3} deseado se puede introducir en el producto mediante la selección de las aminas cíclicas adecuadas de fórmulas ii, iii, o iv que tienen la funcionalidad deseada en L^{3}. Los métodos para preparar tales aminas cíclicas serían fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Alternativamente, el radical -L^{3}R^{8} deseado se puede proporcionar remplazando el radical -L^{3}R^{6} en viii, ix, o x o se puede remplazar por un radical -L^{3}R^{6} deseado, diferente utilizando procedimientos de desprotección bien conocidos.

Esquema General 1A

Alternativamente, los compuestos viii, ix, y x se pueden preparar mediante otros métodos, por ejemplo de acuerdo con Esquema General 1A, de más abajo.

Esquema General 1A

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Descripción del Esquema General 1A

En la Etapa 1, el nitrocompuesto xi se reduce con un agente reductor, p. ej., SnCl_{2} o Zn, en un disolvente alcohólico que contiene un ácido (p. ej., HCl) para formar el compuesto amínico xii. En la Etapa 2, el compuesto amínico xii se puede disolver en una mezcla de ácidos (p. ej., una mezcla 1:1 de ácido acético y HCl), y después se enfría (p. ej., a 0ºC). Después se puede añadir lentamente NaNO_{2} acuoso a la solución enfriada. La solución resultante se agita durante 0,5-1 h y después se vierte en una solución refrigerada de ácido acético saturada con gas SO_{2} en presencia de CuCl, para dar el cloruro de sulfonilo xiii.

En las Etapas 3A, 3B, y 3C, las aminas de fórmulas ii, iii, y iv, respectivamente, se hacen reaccionar con una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno o dicloroetano. Después se añade el cloruro de arilsulfonilo de fórmula xiii (p. ej., a temperaturas que oscilan de -15ºC a 0ºC) para dar las sulfonamidas viii, ix, y x correspondientes.

El grupo funcional L^{1} deseado se puede introducir en el producto mediante la preparación del nitrocompuesto xi apropiado que tiene la funcionalidad deseada en L^{1}. Los métodos para preparar tales nitrocompuestos serían fácilmente evidentes para los expertos en la técnica.

El grupo funcional L^{3} deseado se puede introducir en el producto mediante la selección de las aminas cíclicas apropiadas de fórmulas ii, iii, o iv que tienen la funcionalidad deseada en L^{3}. Los métodos para preparar tales aminas cíclicas serían fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Alternativamente, el radical -L^{3}R^{6} deseado se puede proporcionar remplazando el radical -L^{3}R^{6} en viii, ix, o x o se puede remplazar por un radical -L^{3}R^{6} deseado, diferente utilizando procedimientos de desprotección bien conocidos.

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Esquema General 2

Los compuestos de acuerdo con la Fórmula I, en la que el radical A tiene la estructura A2 o A4 (donde Q es =CH- o =N-), el radical L^{1} es -S(O_{2})-, -C(O)-, o -CH_{2}-, el radical L^{2} es -SO_{2}-, y el radical B tiene la estructura B1, B2, o B3, se pueden preparar mediante el método general mostrado en el Esquema General 2, de más abajo.

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Esquema General 2

29

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Descripción del Esquema General 2

En la Etapa 1, (Boc)_{2}O se disuelve en un disolvente inerte adecuado tal como THF, cloruro de metileno, o diclorometano, y se hace reaccionar con un compuesto de fórmula xiv para dar el compuesto xv.

En la Etapa 2, el compuesto xv se disuelve en un disolvente tal como THF o DME, y después se hace reaccionar con una base tal como n-BuLi (p. ej., a un intervalo de temperatura de reacción de -110ºC a -78ºC). El anión resultante se expone a gas SO_{2} durante un período de 1-2 h y después se deja templando a temperatura ambiente. El disolvente se separa y el residuo se vuelve a disolver en un disolvente tal como cloruro de metileno o dicloroetano, y después se trata con N-clorosuccinimida para dar el cloruro de sulfonilo xvi.

En las Etapas 3A, 3B, y 3C, las aminas de fórmulas ii, iii, y iv, respectivamente, se hacen reaccionar con una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno o dicloroetano. Después se añade el cloruro de sulfonilo xvi (p. ej., a temperaturas de reacción de, p. ej., -15ºC a 0ºC) para dar las sulfonamidas protegidas con N-Boc xvii, xviii, y xix correspondientes.

En las Etapas 4A, 4B, y 4C, las sulfonamidas protegidas con N-Boc xvii, xviii, y xix se disuelven en un disolvente tal como dioxano o THF, y después se tratan con una base tal como LiOH para dar los derivados desprotegidos xx, xxi, y xxii, correspondientes respectivamente.

En las Etapas 5A, 5B, y 5C, los compuestos xx, xxi, y xxii se disuelven en disolventes tales como DMF o DMSO y después se tratan sucesivamente con una base tal como CsCO_{3} y después con electrófilos adecuados tales como un cloruro de alquil- o aril-sulfonilo (p. ej., para proporcionar un producto en el que L^{1} es -S(O_{2})-), un cloruro de ácido alquílico o arílico (p. ej., para proporcionar un producto en el que L^{1} es -C(O)-), o un haluro de alquilo (p. ej., para proporcionar un producto en el que L^{1} es -CH_{2}-) para dar los productos xxiii, xxiv, y xxv.

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Esquema General 2A

Alternativamente, los compuestos xxiii, xxiv, y xxv se pueden preparar mediante otros métodos, por ejemplo de acuerdo con Esquema General 2A, de más abajo.

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Esquema General 2A

30

Descripción del Esquema General 2A

En la Etapa 1, el derivado de indol (o azaindol) xiv se disuelve en un disolvente tal como tolueno, benceno, o xileno, y después se trata con una base acuosa tal como NaOH o KOH y una cantidad catalítica de un catalizador de a transferencia de fase tal como Aliquat® (es decir, cloruro de metiltricaprililamonio) o bromuro de benciltrietilamonio. La solución resultante se trata después con un electrófilo adecuado representado por la fórmula R^{1}L^{1}-LG, donde LG representa un grupo eliminable tal como cloruro, bromuro, fluoruro o mesilato, para dar el compuesto xxvi. Mediante la selección apropiada del electrófilo, se puede introducir el grupo deseado L^{1} (p. ej., -S(O_{2})-, -C(O)-, -CH_{2}-, etc.).

En la Etapa 2, el compuesto xxvi se disuelve en un disolvente tal como THF o DME y después se hace reaccionar con una base tal como n-BuLi (p. ej., a un intervalo de temperatura de reacción de -110ºC a -78ºC. El anión resultante se expone después a gas SO_{2} durante un período de 1-2 h y se deja templando a temperatura ambiente. El disolvente se separa y el residuo se vuelve a disolver en disolvente tal como cloruro de metileno o dicloroetano y después se trata con N-clorosuccinimida para dar el cloruro de sulfonilo xxvii.

En las Etapas 3A, 3B, y 3C, las aminas de fórmulas ii, iii, y iv, respectivamente, se mezclan con una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno o dicloroetano. Después se añade el cloruro de sulfonilo xxvii para dar las sulfonamidas xxiii, xxiv, y xxv correspondientes (p. ej., a temperaturas de reacción que oscilan de -15ºC a 0ºC).

El grupo funcional L^{3} deseado se puede introducir en el producto mediante la selección de las aminas cíclicas apropiadas de fórmulas ii, iii, o iv que tienen la funcionalidad deseada en L^{3}. Los métodos para preparar tales aminas cíclicas serían fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Alternativamente, el radical -L^{3}R^{6} deseado se puede proporcionar remplazando el radical -L^{3}R^{6} e en viii, ix, o x o se puede remplazar por un radical -L^{3}R^{6} deseado, diferente utilizando procedimientos de desprotección bien conocidos.

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Esquema General 3

Los compuestos de acuerdo con la Fórmula I, en la que el radical A tiene la estructura A3 o A5 (donde Q es =CH- o =N-), el radical L^{1} es -S(O_{2})-, -C(O)-, o -CH_{2}-, el radical L^{2} es -SO_{2}-, y el radical B tiene la estructura B1, B2, o B3, se pueden preparar mediante el método general mostrado en el Esquema General 3, de más abajo.

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Esquema General 3

31

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Descripción del Esquema General 3

En la Etapa 1, el derivado de indol (o azaindol) xiv se disuelve en un disolvente tal como DMF y se trata con una base tal como NaH, KH, o CaH_{2}. La solución resultante se trata después con un electrófilo adecuado representado por la fórmula R^{1}-L^{1}-LG, donde LG representa un grupo eliminable tal como cloruro, bromuro o tiolato, para dar xxviii (p. ej., a una temperatura que oscilan de -15ºC a 0ºC). Mediante la selección apropiada del electrófilo, se puede introducir el grupo deseado L^{1} (p. ej., -S(O_{2})-, -C(O)-, -CH_{2}-, etc.).

En la Etapa 2, el compuesto xxviii se disuelve en un disolvente tal como DMF o tolueno, y después se trata con una base tal como NaH, KH, o CaH_{2}. La solución resultante se trata con un electrófilo adecuado representado por la fórmula R^{7}-LG, donde LG representa un grupo eliminable tal como cloruro, bromuro, o mesilato, para dar el compuesto xxix (p. ej., a una temperatura que oscila de -15ºC a 0ºC).

En la Etapa 3, el compuesto xxix se disuelve en un disolvente tal como THF o DME y después se hace reaccionar con una base tal como n-BuLi (p. ej., a una temperatura de reacción que oscila de -110ºC a -78ºC). El anión resultante se expone a gas SO_{2} durante un período de 1-2 h y después se deja templando a temperatura ambiente. El disolvente se separa y el residuo se vuelve a disolver en disolvente tal como cloruro de metileno o dicloroetano y después se trata con N-clorosuccinimida para dar el cloruro de sulfonilo xxx.

En las Etapas 4A, 4B, y 4C, las aminas de fórmulas ii, iii, y iv, respectivamente, se hacen reaccionar con una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno o dicloroetano. Después se añade el cloruro de sulfonilo xxx para dar las sulfonamidas xxxi, xxxii, y xxxiii correspondientes (p. ej., a temperaturas de reacción que oscilan de -15ºC a 0ºC).

Se debe observar que los grupos reactivos no implicados en cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria se pueden proteger durante las reacciones con grupos protectores convencionales que se pueden retirar mediante procedimientos convencionales después de la reacción. La siguiente Tabla II muestra algunos grupos protectores típicos:

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TABLA II

32

Preparación de la Sustancia de Partida A

33

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Etapa 1

Se añadió (trifenilfosfanilideno)acetato de metilo (104,5 g, 0,31 mmoles) a una solución de N-Boc-piperidina (49,79 g, 0,25 moles) en tolueno (625 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo y se agitó durante 17 h. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo resultante se pre-adsorbió después sobre gel de sílice y se purificó haciéndolo eluir a través de un taco de gel de sílice con acetato de etilo/hexanos al 50%, para producir el éster insaturado (a) (62,16 g, 0,243 moles) en forma de un sólido de color blanco.

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Etapa 2

Se añadió terc-butóxido de potasio (450 g, 0,41 moles) a una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio (90,0 g, 0,41 moles) en DMSO (700 mL), en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El éster insaturado (a) (59,64 g, 0,23 moles) preparado en la etapa 1 se disolvió en DMSO (0,26 L) y se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 20 h a temperatura ambiente y después se añadió salmuera (1 L). Luego se añadió NH_{4}Cl acuoso saturado a la mezcla de reacción con el fin de ajustar el pH a aproximadamente 7. La mezcla de reacción se extrajo después varias veces con éter, los extractos en éter se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO_{4} anhidro, se filtraron, y se concentraron a vacío para producir el éster (b) (53,5 g, 0,20 moles) en forma de un aceite.

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Etapa 3

Se añadió una solución acuosa de LiOH (2N, 200 mL) a una solución del éster (b) preparado en la etapa 2 (53,5 g, 0,20 moles) en THF (200 mL). La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 17 h, se diluyó con agua (750 mL) y se lavó con éter. La fase en etérica se descartó, y la fase acuosa se aciduló a un pH de 3-4 con HCl 6N. La fase acuosa acidulada se extrajo después con éter varias veces. Los lavados con éter se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO_{4} anhidro, se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar el ácido carboxílico (c) (49,25 g, 0,19 moles) en forma de un sólido de color blanco.

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Etapa 4

Se añadió trietilamina (8,7 g, 0,086 moles) seguido de cloroformiato de etilo (9,4 g, 0,86 moles) a una solución del ácido carboxílico (c) (20,0 g, 0,078 moles) en acetona (78 mL) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 40 minutos. Después se añadió azida sódica (10,2 g, 0,15 moles) en agua (50 mL) a la mezcla. La mezcla se dejó templando después a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Después se añadió agua, y después la mezcla se extrajo varias veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y salmuera, después se secaron (MgSO_{4} anhidro), se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar un aceite. El aceite se recogió en tolueno (200 mL), se añadió 2,2,2-tricloroetanol (14,0 g, 0,094 moles), y la mezcla se templó a reflujo y se agitó a reflujo durante 17 h. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se añadió EtOAc (250 mL). Después, la mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4} anhidro), se filtró y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo/hexanos al 35%) para proporcionar el carbamato (d) (24,4 g, 0,061 moles).

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Etapa 5

Se añadió HCl/Et_{2}O (2 N, 50 mL) a una solución del carbamato (d) preparado en la etapa 4 (24,4 g, 0,061 moles) en CH_{2}Cl_{2} (100 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se concentró a vacío para producir (e) en forma de una espuma higroscópica (17,4 g, 0,0,052 moles).

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Preparación de la Sustancia de Partida B

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34

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El alcohol de partida (e) (1\alpha, 5\alpha, 6\alpha)-3-bencil-6-hidroximetil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano se preparó mediante métodos conocidos (es decir, Brighty, K. E; Castaldi, M. J Synlett, 1996, 1097, incorporada a la presente memoria como referencia en su totalidad).

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Etapa 1

El alcohol (e) (11 g, 54 mmoles) y trietilamina (38 mL, 27 mmoles) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (200 mL) y se enfriaron a 0ºC. La solución enfriada se agitó, y se añadió gota a gota CH_{3}SO_{2}Cl (en forma de una solución en CH_{2}Cl_{2}; 6 mL, 78 mmoles, 25 mL CH_{2}Cl_{2}), y se continuó agitando durante 3-4 h. La mezcla de reacción se lavó después dos veces con 100 mL de agua y dos veces con 100 de salmuera. Las fases orgánica y acuosa se separaron, y la fase orgánica se secó, y se concentró para proporcionar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:6). Las fracciones apropiadas se recogieron de la columna cromatográfica y se concentraron para proporcionar el compuesto clorado puro (f) en forma de un aceite (7 g, 59%).

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Etapa 2

El compuesto clorado preparado en la etapa 1 se disolvió en DMF (100 mL) y se trató con NaN_{3} (10,3 g, 157 mmoles), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 36-48 h. La mezcla de reacción se diluyó después con 100 mL agua y se extrajo con acetato de etilo (dos veces con 100 mL de acetato de etilo). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron, y se concentraron para producir la azida pura (g) (6,2 g, 87%).

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Etapa 3

La azida (g) (6,2 g, 27 mmoles) preparada en la etapa 2 y trifenilfosina (15 g, 57 mmoles) se disolvieron en 100 mL de THF, y después se añadió agua (6 mL, 333 mmoles). La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 16-24 h. El disolvente se eliminó y la amina bruta (h) se obtuvo sin purificación adicional.

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Etapa 4

La amina bruta (h) preparada en la etapa 3 y N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) (0,66 g, 5,4 mmoles) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (100 mL). A esta solución se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (7 g, 33 mmoles), en porciones, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó después dos veces (50 mL) con agua y una vez con salmuera (50 mL). La fase orgánica se aisló y se secó, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se sometió a cromatografía de gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexano 1:3 como disolvente de elución. Las fracciones eluidas se combinaron y se concentraron para producir 6,9 g de del carbamato
puro (i) (84%).

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Etapa 5

El carbamato (i) (1,9 g, 6,3 mmoles) preparado en la etapa 4 se disolvió en metanol (100 mL) y se mezcló con hidróxido de paladio (20%, 0,4 g). La mezcla se transfirió a una botella Parr, que después se cargó con hidrógeno a una presión de 1,36 atm. La botella Parr se sacudió durante 10 h. El hidrógeno restante se eliminó de la botella Parr a vacío, y la reacción se filtró a través de Celite (tierra de diatomeas). El producto filtrado se concentró después para proporcionar la amina pura B (1,4 g).

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Preparación de la Sustancia de Partida C

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35

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Se preparó N-Benciltropinanocarbonitrilo (j) utilizando procedimientos conocidos (véase, por ejemplo: Montzka, T. A.; Matiskella, J. D.; Partyka, R. A. Tetrahedron Letters 1974, 14, 1325; Lowe, J. A.; Drozda, S. E.; McLean, S.; Bryce, D. K.; Crawford, R.T.; Snider, R. M.; Tsuchiya, M. J. Med. Chem. 1994, 37, 2831; ambas las cuales se incorpora a la presente memoria como referencia en su totalidad).

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Etapa 1

A LiAlH_{4} se le añadió THF seco (40 mL) y la mezcla se enfrió después a 0ºC. Después se añadió el carbonitrilo (j) (0,9 g, 3,8 mmoles, en una solución de 10 mL de THF) a la mezcla gota a gota. La mezcla de reacción se dejó templando a temperatura ambiente y se agitó durante 48 h, después se enfrió para volver a 0ºC y se sofocó mediante la adición sucesiva de 1 mL de agua, 2 mL de NaOH ac. 0,5 N, y 1 mL de agua. La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 2 h y después se filtró a través de Celite. El producto filtrado se concentró para producir (k) puro en forma de un aceite (0,9 g, 100%).

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Etapa 2

El producto bruto (k) preparado en la etapa 1 y trietilamina (TEA) (0,6 mL, 4,3 mmoles) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2}(50 mL). Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,85 g, 3,9 mmoles) a esta solución en porciones, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó después dos veces con 50 mL de agua y una vez con 50 mL de salmuera. La fase orgánica se secó y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se sometió a cromatografía de gel de sílice utilizando metanol saturado con amoniaco 2,5% en CH_{2}Cl_{2} como disolvente de elución. Las fracciones eluidas se combinaron y se concentraron para producir 0,78 g de del carbamato puro producto
(i) (61%).

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Etapa 3

El carbamato (i) (0,8 g, 2,3 mmoles) de la etapa 2 se disolvió en metanol (60 mL) y se trató con hidróxido de paladio (20%, 0,08 g). La mezcla se transfirió a una botella Parr, que después se cargó con hidrógeno a una presión de 1,36 atm.. La botella Parr se sacudió durante 10 h. El hidrógeno se eliminó de la botella Parr a vacío, y la mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El producto filtrado se concentró después para proporcionar la amina pura C (0,6 g; R^{2} es H).

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Etapa 4

La sustancia de partida N-benciltropinanocarbonitrilo (j) (0,6 g, 2,6 mmoles) en THF anhidro (50 mL) se enfrió a -70ºC y se trató con diisopropilamina de litio (LDA) (2,65 mL, solución 2M en THF). La solución resultante se trató después con yoduro de etilo (1,2 g, 7,8 mmoles) y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se sofocó con agua y se dejó templando a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se aisló y se lavó sucesivamente una vez con 50 mL de agua y dos veces con 50 mL de salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró y el producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexano 1:3 como disolvente de la mezcla de elución. El Compuesto (m) se convirtió en el compuesto (c) (R^{2} = C_{2}H_{5}) utilizando métodos similares a los descritos en las Etapas 1, 2, y 3, excepto que en lugar de N-benciltropinanocarbonitrilo (j) (es decir, R^{2} = H), se utilizó la sustancia de partida análoga donde R^{2} es C_{2}H_{5}.

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Ejemplo 1

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36

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Los compuestos que tienen la fórmula general mostrada antes se pueden preparar mediante los métodos descritos más abajo, o mediante métodos similares que podrían resultar evidentes para los expertos en la técnica.

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(Esquema pasa a página siguiente)

37

Etapa 1

Se añadió TEA (1,45 g, 14,4 mmoles) al carbamato A (1,94 g, 5,75 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, seguido de la adición de cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (1,52 g, 7,18 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se dejó templando a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h, se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con HCl 1N, agua, y salmuera, después se secó (MgSO_{4} anhidro), se filtró, y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para producir la sulfonamida (1a) (2,0 g, 4,2 mmoles).

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Etapa 2

Se añadió polvo de cinc (17,7 g, 273 mmoles) a una solución de la sulfonamida (1a) (2,0 g, 4,2 mmoles) y AcOH (42 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyó con EtOAc, se filtró a través de un taco de gel de sílice, y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno, después se añadió NaHCO_{3} saturado, y la mezcla se agitó vigorosamente durante 15 minutos. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4} anhidro), se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar la amina (1b) (0,95 g, 3,2 mmoles).

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Etapa 3

Se añadió trifluoroacetato de etilo (0,37 g, 2,6 mmoles) a una solución de la amina (1b) (0,26 g, 0,86 mmoles) en dicloroetano (3 mL). La mezcla resultante se templó a 45ºC y se añadió trifluoroacetato de etilo (0,24 g, 1,72 mmoles). La mezcla de reacción se templó después a 60ºC, se agitó durante 6 h y después se concentró a vacío. El producto bruto concentrado se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 30%) para proporcionar la trifluoroacetamida (1c) (0,167 g, 0,42 mmoles).

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Etapa 4

Se añadió n-butil litio (1,6 M, 0,59 mL) a una solución de trifluoroacetamida (1c) (0,16 g, 0,42 mmoles) en THF a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h, y después se añadió disulfuro de 2-fluorofenilo (0,16 g, 0,63 mmoles) en THF (0,6 mL). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 2 h. Después se añadió agua, la mezcla se templó a temperatura ambiente, y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4} anhidro), se filtraron, y se concentraron a vacío. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 35%) para proporcionar un producto intermedio racémico (0,13 g, 0,25 mmoles). El producto intermedio racémico se disolvió en DCE sin purificación o aislamiento adicional, y a esto se le añadió m-CPBA (0,21 g, 0,84 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 17 h a temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4} anhidro), se filtró, y se concentró a vacío. El producto concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en placa preparativa de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 45%) para proporcionar (1d) (0,067 g, 0,12 mmoles).

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Etapa 5

Los dos enantiómeros de la amina (1b) (1,42 g, 4,71 mmoles) se separaron mediante HPLC quiral (columna Chiralpak AD, 5 cm x 50 cm, tamaño de partícula 20 \mum, velocidad de flujo 48 mL/min) eluyendo con IPA/hexanos al 25% para proporcionar el isómero A (1e) (0,57 g, 1,9 mmoles) y el isómero B (1f) (0,55 g, 1,8 mmoles).

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Etapa 6

Se añadieron TEA (0,16 g, 1,58 mmoles) seguido de anhídrido trifluoroacético (0,20 g, 0,94 mmoles) a una solución del enantiómero (1e) (0,24 g, 0,79 mmoles) en DCE (2,6 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó templando a temperatura ambiente, y se agitó durante 18 h. La mezcla se diluyó después con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4} anhidro), se filtró, y se concentró a vacío. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 30%) para proporcionar la trifluoroacetamida (1g) (0,25 g, 0,63 mmoles).

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Etapa 7

Se añadió n-butil litio (1,8 M, 0,67 mL) a una solución de la trifluoroacetamida (1g) (0,21 g, 0,54 mmoles) en THF (2 mL) que se enfrió a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y después se añadió disulfuro de 2-fluorofenilo (0,17 g, 0,68 mmoles) en THF (0,8 mL). La mezcla de reacción se dejó templando lentamente a temperatura ambiente a lo largo de 17 h. Después se añadió NH_{4}Cl saturado, y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4} anhidro), se filtraron, y se concentraron a vacío. El producto purificado resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc/hexanos 30%) para proporcionar una mezcla de la trifluoroacetamida de partida y del tioéter producto deseado (0,13 g). La mezcla se recogió en DCE (2 mL) sin purificación adicional, y se añadió m-CPBA (0,22 g, 0,90 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La mezcla de reacción se diluyó después con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4} anhidro), se filtró, y se concentró a vacío. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 30-40%) para proporcionar (1h) (0,034 g, 0,061 mmoles).

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Etapa 8

Se añadió LiOH acuoso (2N, 0,09 mL) a una solución de (1h) (0,034 g, 0,06 mmoles) en THF (0,5 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 27 h, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4} anhidro), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar la amina (1l) (0,028 g, 0,06 mmoles).

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Etapa 9

Se añadió TEA (0,012 g, 0,12 mmoles) seguido de cloruro metanosulfonilo (0,010 g, 0,09 mmoles) a una solución de la amina (1i) (0,026 g, 0,06 mmoles) en DCE (0,4 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 h, y después se concentró a vacío. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía en placa preparativa de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 70%) para proporcionar el Compuesto de metanosulfonamida 17 (0,016 g, 0,03 mmoles).

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Etapa 10

Se añadió TEA (0,15 g, 1,5 mmoles) seguido de anhídrido trifluoroacético (0,19 g, 0,88 mmoles) a una solución de la amina (1f) (0,22 g, 0,73 mmoles) en DCE (2,4 mL) mantenida a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó templando lentamente a temperatura ambiente mientras se agitaba durante 17 h. Después se añadió CH_{2}Cl_{2} a la mezcla de reacción, que se lavó después con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4} anhidro), se filtró y se concentró a vacío para proporcionar la trifluoroacetamida (1j) (0,27 g, 0,67 mmoles).

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Etapa 11

Se añadió n-butil litio (1,8 M, 0,80 mL) a una solución de (1j) (0,25 g, 0,64 mmoles) en THF (2,1 ml), mantenida a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 25 minutos. Después se añadió disulfuro de 2-fluorofenilo (0,24 g, 0,96 mmoles) en THF (0,8 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó templando lentamente a temperatura ambiente a lo largo de 19 h. Después se añadió NH_{4}Cl saturado, y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4} anhidro), se filtraron, y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 30%) para proporcionar el tioéter (0,23 g, 0,44 mmoles). El tioéter se recogió en DCE (3 mL) sin purificación o aislamiento adicional, después se añadió m-CPBA (0,38 g, 1,54 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después se añadió CH_{2}Cl_{2} a la mezcla, y la mezcla se lavó con agua y salmuera, y la capa orgánica se secó (MgSO_{4} anhidro), se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc/hexanos 35%) para proporcionar (1k) (0,13 g, 0,23 mmoles).

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Etapa 12

Se añadió LiOH acuoso (2N, 0,35 mL) a una solución de (1k) (0,13 g, 0,23 mmoles) en THF (1,5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 21 h. Después se añadió agua, y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4} anhidro), se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar la amina (1l) (0,11 g, 0,23 mmoles).

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Etapa 13

Se añadió TEA (0,02 g, 0,20 mmoles) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,016 g, 0,15 mmoles) a una solución de la amina (1l) (0,046 g, 0,10 mmoles) en DCE (0,7 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en placa preparativa de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 70%) para proporcionar el Compuesto 18 (0,04 g, 0,08 mmoles).

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Etapa 14

Se añadió TEA (0,02 g, 0,16 mmoles) seguido de Tf_{2}O (0,035 g, 0,12 mmoles) a una solución de la amina (1l) (0,05 g, 0,11 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 5 h y después se templó a temperatura ambiente. Se añadió CH_{2}Cl_{2} a la mezcla de reacción, que se lavó después con agua y salmuera. La fase orgánica se secó después (MgSO_{4} anhidro), se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en placa preparativa de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 35%) para proporcionar el Compuesto 19 (0,045 g, 0,08 mmoles).

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Los Compuestos 16, 23, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, y 40 (Tabla 1) se prepararon utilizando métodos similares a los descritos antes en el Ejemplo 1. Un experto en la técnica entendería fácilmente estas variaciones en los métodos del Ejemplo 1.

Por ejemplo, el Compuesto 16 se preparó de una manera similar a los Compuestos 17 y 18, excepto que la mezcla racémica (1b) se sometió a las etapas 6-9, sin la etapa de separación quiral (es decir, la etapa 5).

Los Compuestos 23, 27, y 28 se prepararon de una manera similar a la del Compuesto 19, excepto que en la etapa 11, se utilizaron disulfuro de 2-piridilo, disulfuro de 4-trifluorometoxifenilo, y disulfuro de 4-metoxifenilo, respectivamente, en lugar de disulfuro de 2-fluorofenilo.

El Compuesto 29 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 19, excepto que en la etapa 1, A se hizo reaccionar con cloruro de 4-trifluorometilbencenosulfonilo.

El Compuesto 30 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 19, excepto que en la etapa 1, A se hizo reaccionar con cloruro de 4-trifluorometilbenceno-sulfonilo, y en la etapa 11, el disulfuro de 2-fluorofenilo se remplazó por disulfuro de 4-trifluorometoxifenilo.

El Compuesto 31 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 19, excepto que en la etapa 1, A se hizo reaccionar con cloruro de 4-trifluorometilbencenosulfonilo, y en la etapa 11, disulfuro de 2-fluorofenilo se remplazó por disulfuro de 2-piridilo.

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El Compuesto 32 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 19, excepto que en la etapa 1, A se hizo reaccionar con cloruro de 4-trifluorometoxibencenosulfonilo.

El Compuesto 33 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 19, excepto que en la etapa 1, A se hizo reaccionar con cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo, y en la etapa 11, el disulfuro de 2-fluorofenilo se remplazó por disulfuro de 2-piridilo.

El Compuesto 34 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 19, excepto que en la etapa 1, A se hizo reaccionar con cloruro de bencenosulfonilo, y en la etapa 11, el disulfuro de 2-fluorofenilo se remplazó por disulfuro de 2-piridilo.

El Compuesto 35 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 19, excepto que en la etapa 1, A se hizo reaccionar con cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo, y en la etapa 11, el disulfuro de 2-fluorofenilo se remplazó por disulfuro de 2-piridilo.

El Compuesto 36 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 18, excepto que en la etapa 7, el disulfuro de 2-fluorofenilo se remplazó por disulfuro de 2-piridilo.

El Compuesto 37 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 18, excepto que en la etapa 7, el disulfuro de 2-fluorofenilo se remplazó por disulfuro de 2-piridilo, y en la etapa 9, se utilizó cloruro de ciclopropilsulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo.

El Compuesto 38 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 19, excepto que en la etapa 1, A se hizo reaccionar con cloruro de 4-hidroxibencenosulfonilo, y en la etapa 11, el disulfuro de 2-fluorofenilo se remplazó por disulfuro de 2-piridilo.

El Compuesto 39 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 32, excepto que en la etapa 11, el disulfuro de 2-fluorofenilo se remplazó por disulfuro de 2-piridilo, y en la etapa 14, el producto amínico intermedio formado después de la etapa 12 se hizo reaccionar con triflato de 2,2,2-trifluoroetilo en lugar de Tf_{2}O.

El Compuesto 40 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 19, excepto que en la etapa 1, A se hizo reaccionar con cloruro de 4-trifluorometoxibencenosulfonilo, y en la etapa 11, el disulfuro de 2-fluorofenilo se remplazó por disulfuro de 2-piridilo.

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Ejemplo 2

38

39

Etapa 1

Se añadió TEA (0,62 g, 6,12 mmoles) seguido de (Boc)_{2}O (0,84 g, 3,82 mmoles) a una solución del compuesto intermedio (1f) (0,92 g, 3,06 mmoles) en DCE (10 mL), que se preparó en la etapa 5 de el método descrito en el Ejemplo 1. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó después con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 1N, HCl 1 N, agua, y salmuera. La fase orgánica se secó después (MgSO_{4} anhidro), se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar el carbamato (2a) (1,22 g, 3,04 mmoles).

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Etapa 2

Se condensó NH_{3} en un matraz a -78ºC (125 mL). Se añadieron trozos de sodio sólido al NH_{3} para mantener un color azul. Se añadió una solución del carbamato (2a) preparado en la etapa 1 (1,22 g, 3,0 mmoles) en THF (12 mL) se añadió a la mezcla de NH_{3} condensado y sodio. La mezcla de reacción viró a color naranja y se añadió sodio adicional hasta que se mantuvo un color azul. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2,5 h. Después se añadió NH_{4}Cl sólido y se hizo pasar gas N_{2} sobre la mezcla de reacción con el fin de evaporar el NH_{3} líquido. Después se añadieron NaCl sólido y NaOH 1N, y la mezcla de reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases se combinaron y se lavaron con agua y salmuera, después se secaron (MgSO_{4} anhidro), se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar la amina no racémica (2b) (0,53 g, 2,34 mmoles).

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Etapa 3

Se añadió NaOH acuoso al 50% (30 mL) seguido de bromuro de benciltrietilamonio (0,025 g, 0,11 mmoles) y cloruro de 2-fluorofenilsulfonilo (6,0 g, 31 mmoles) a una solución de indol (3,0 g, 26 mmoles) en tolueno (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Después se añadió agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4} anhidro), se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar (2c) (7,0 g, 25,7 mmoles).

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Etapa 4

Se añadió n-butil litio (1,1 M, 12 mL) a una solución de diisopropilamina (1,32 g, 13,1 mmoles) en THF (22 mL) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 1 h, proporcionando de ese modo una solución de LDA (diisopropilamina de litio). La solución de LDA se añadió después a una solución del derivado de indol (2c) preparada en la etapa 3 (3,0 g, 10,9 mmoles) en THF (26 mL), que se mantuvo a -78ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 1 h, y después se hizo burbujear gas SO_{2} a través de la mezcla de reacción durante 15 minutos. Se retiró el baño refrigerante, lo que permitió que la reacción se templara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El sólido resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (26 mL) y se añadió N-clorosuccinimida (1,75 g, 13,1 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 75 minutos, después se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4} anhidro), se filtró, y se concentró a vacío. El residuo resultante se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 15%) para proporcionar (2d) (1,3 g, 3,5 mmoles) que contenía aproximadamente 20% del indol de partida (2c).

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Etapa 5

Se añadió TEA (0,059 mL, 0,42 mmoles) seguido del cloruro de indolsulfonilo (2d) (0,04 g, 0,17 mmoles) preparado en la etapa 4 a una solución de la amina (2b) (0,10 g, 0,21 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N, agua, y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4} anhidro), se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite que se purificó mediante cromatografía en placa prep. de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 40%) para proporcionar (2e) (0,07 g, 0,12 mmoles).

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Etapa 6

Se añadió HCl/dioxano (4N, 1,5 mL) a una solución de la N-boc-amina (2e) (0,07 g, 0,12 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} preparada en la etapa 5. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h, y después se concentró a vacío para proporcionar (2f) con un rendimiento cuantitativo. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se añadió TEA (0,043 mL, 0,31 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC y después se añadió Tf_{2}O (0,022 mL, 0,13 mmoles). La mezcla de reacción se dejó templando lentamente a temperatura ambiente a lo largo de 15 h, después se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N, agua, y salmuera. La fase orgánica se separó y se secó (MgSO_{4} anhidro), se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en placa preparativa de gel de sílice (EtOAc/hexanos 35%) para proporcionar el Compuesto 22 (0,05 g, 0,08 mmoles).

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Utilizando los isómeros racémicos o resueltos de la amina (1a) (p. ej., la mezcla racémica (1b), o los isómeros resueltos (1e) o (1f), preparados mediante los métodos del Ejemplo 1) se prepararon los Compuestos 20, 21, 24, 25, 26, 41, 42, y 43 de Tabla 1 utilizando métodos similares a los descritos antes en el Ejemplo 2. Estas variaciones en los métodos del Ejemplo 2 serían fácilmente entendidas por los expertos en la técnica.

El Compuesto 20 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 22, excepto que se utilizó la amina racémica (1b) en la etapa 1 en lugar del isómero (1f), y en la etapa 6, se utilizó cloruro de metanosulfonilo en lugar de Tf_{2}O.

El Compuesto 21 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 22, excepto que se utilizó la amina racémica (1b) en la etapa 1 en lugar del isómero (1f).

El Compuesto 25 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 22, excepto que se utilizó la amina racémica (A) en la etapa 5 en lugar del isómero (2b), y se utilizó 5-bromoindol en lugar de indol en la etapa 3.

El Compuesto 24 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 25, excepto que se utilizó la amina (A) en lugar de la amina (2b), y en la etapa 5, se utilizó cloruro de metanosulfonilo en lugar de Tf_{2}O.

El Compuesto 26 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 25, excepto que se utilizó la amina isomérica (1f) en lugar de la amina racémica (A).

El Compuesto 41 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 22, excepto que se utilizó cloruro de 2-piridilsulfonilo en la etapa 3 en lugar de cloruro de 2-fluorofenilsulfonilo.

El Compuesto 42 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 21, excepto que se utilizó el azaindol

40

en lugar de indol en la etapa 3.

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El Compuesto 43 se preparó de una manera similar a la de Compuesto 42, excepto que en la etapa 6, se utilizó cloruro de metanosulfonilo en lugar de Tf_{2}O.

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Ejemplo 3

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41

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Los compuestos que tienen las fórmulas generales mostradas antes se pueden preparar mediante los métodos mostrados más abajo, o mediante métodos similares que entenderían los expertos en la técnica.

42

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Etapa 1

Una solución de 2-fluorobencenotiol (0,7 g, 5,5 mmoles) en THF anhidro (30 mL) se enfrió a 0ºC y se trató con NaH (0,26 g, 11,1 mmoles). Después de agitar durante 0,5 h, se añadió 2-fluoro-4-cloronitrobenceno y la mezcla de reacción se dejó templando a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 h adicionales, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó sucesivamente con agua (50 mL) después salmuera (50 mL). La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para producir 1,5 g del nitrocompuesto (3a), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

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Etapa 2

Se disolvió cloruro de estaño (2,4 g) en etanol:HCl 3:1 (30 mL), se enfrió a 0ºC, y se agitó hasta su disolución. El nitrocompuesto (3a) (1,2 g, 3,9 mmoles) de la etapa 1 se añadió en porciones, y la suspensión resultante se agitó durante 10 h a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con NaOH acuoso (10 mL, 1N). Los componentes orgánicos volátiles (p. ej., etanol) se eliminaron a presión reducida y el producto se extrajo de la fase acuosa con acetato de etilo (extraído dos veces con 50 mL de acetato de etilo). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron (MgSO_{4} anhidro). El disolvente se eliminó para proporcionar 1,03 g de la amina (3b), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

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Etapa 3

La amina (3b) de la etapa 2 (10,3 g, 3,6 mmoles) se disolvió en ácido acético:HCl 3:2 (10 mL) y se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución acuosa de NaNO_{2} (0,3 g, 4,3 mmoles) a la solución, gota a gota, y la solución se agitó durante 0,5 h. La mezcla intermedia de la sal de diazonio resultante se vertió lentamente en ácido acético presaturado con gas SO_{2} y después se trató con una cantidad catalítica de CuCl (0,8 g). La mezcla se agitó durante 1 h y después se vertió sobre hielo picado. Esta mezcla se extrajo dos veces con 50 mL de CH_{2}Cl_{2}, se secó y se concentró para proporcionar el cloruro de sulfonilo (3c), que se utilizó en la siguiente etapa.

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Etapa 4

Una solución de la amina B (0,06 g, 0,283 mmoles) y trietilamina (0,3 mL, 1,4 mmoles) en cloruro de metileno (25 mL) se trató con el cloruro de sulfonilo (3c) preparado en la etapa 3. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó después con cloruro de metileno (50 mL) y se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso (50 mL), agua (dos alícuotas de 50 mL cada una), y salmuera (50 mL). Las fases orgánicas se separaron, se secaron, y se concentraron para producir un producto bruto (3d), que se purificó mediante cromatografía en placa preparativa de gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexano 1:2 como disolvente de elución.

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Etapa 5

Una solución de el producto (3d) de la etapa 4 (0,088 g, 0,172 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) se trató con m-CPBA (0,097 g, 0,4 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y se lavó sucesivamente con NaHSO_{3} acuoso al 5% (50 mL), NaHCO_{3} acuoso (50 mL), agua (50 mL), y salmuera (50 mL). Las fases orgánicas se separaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en placa preparativa de gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexano (1:2) como disolvente, para proporcionar 0,085 g de la sulfona producto pura (3e).

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Etapa 6

Una solución de la sulfona producto (3e) preparada en la Etapa 5 (0,085 g, 0,156 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) se trató con ácido trifluoroacético (0,06 mL, 0,77 mmoles) y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y se lavó sucesivamente con agua (50 mL) y salmuera (30 mL). Las fases orgánicas se separaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron para producir la amina pura (3f) (0,08 g).

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Etapa 7

Una solución de la amina (3f) (0,03 g, 0,067 mmoles) preparada en la etapa previa y trietilamina (0,009 mL, 0,0667 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) se enfrió a -70ºC y se trató con anhídrido trifluorometanosulfónico (0,016 g, 0,059 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se sofocó con NaHCO_{3} acuoso (20 mL). La mezcla sofocada se templó después a temperatura ambiente y se diluyó con CH_{2}CL_{2} (50 mL). La fase orgánica se separó, se secó, y se concentró, y después el producto bruto se sometió a cromatografía en placa preparativa de gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexano 1:2 como disolvente para proporcionar el Compuesto 11 puro (0,02 g).

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Los Compuestos 6, 7, 8, 9, 56, y 57 de Tabla 1 se prepararon utilizando métodos similares a los descritos antes en el Ejemplo 3. Estas variaciones en los métodos del Ejemplo 3 serán fácilmente comprendidas por los expertos en la técnica.

El Compuesto 6 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 11, excepto que en la etapa 1, se utilizó 2-piridinotiol en lugar de 2-fluorobencenotiol.

El Compuesto 7 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 6, excepto que en la etapa 7, se utilizó cloruro de metanosulfonilo en lugar de anhídrido trifluorometanosulfónico.

El Compuesto 8 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 6, excepto que en la etapa 1, se utilizó 2-fluoro-4-trifluorometoxinitrobenceno en lugar de 2-fluoro-4-cloronitrobenceno.

El Compuesto 9 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 11, excepto que en la etapa 7, se utilizó cloruro de metanosulfonilo en lugar de anhídrido trifluorometanosulfónico.

El Compuesto 56 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 6, excepto que en la etapa 7, la amina intermedia producto preparada en la etapa 6 se hace reaccionar con triflato de 2,2,2-trifluoroetilo en lugar de Tf_{2}O.

El Compuesto 57 se preparó de acuerdo con Esquema General 1, donde el intermedio vi (donde s = 0 y R^{2}, R^{3}, y R^{4} = H) se hace reaccionar con n-BuLi seguido de (t-BuOC(O))_{2}O. El intermedio vi se preparó de una manera similar a la del compuesto (1a) en el Ejemplo 1 (es decir, haciendo reaccionar la amina B con TEA y cloruro de 4-clorobencenosulfonilo).

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Ejemplo 4

43

Los compuestos que tienen la estructura general mostrada antes (es decir, los Compuestos 50, 51, 58 y 59) se prepararon utilizando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 3, excepto que se utilizó la amina C (en la que R^{2} es H o -CH_{2}CH_{3}) en lugar de la amina B. Estas variaciones en los métodos del Ejemplo 3 serían fácilmente comprendidas por los expertos en la técnica.

Por ejemplo, los Compuestos 50 y 51 se prepararon de una manera similar a la de los Compuestos 6 y 7, excepto que en la etapa 4, se utilizó la amina C (R^{2} = H) en lugar de la amina B. De un modo similar, los Compuestos 58 y 59 se prepararon de una manera similar a la de los Compuestos 56 y 6, respectivamente, excepto que en la etapa 4, se utilizó la amina C (R^{2} = -CH_{2}CH_{3}) en lugar de la amina B.

El Compuesto 55 se preparó de acuerdo con Esquema General 1, donde el intermedio vii (donde s = 2, Z = -CH_{2}-, y R^{2}, R^{3}, y R^{4} = H) se hace reaccionar con n-BuLi seguido de (t-BuOC(O))_{2}O. El intermedio vii se preparó de una manera similar a la del compuesto (1a) en el Ejemplo 1 (es decir, haciendo reaccionar la amina C con TEA y cloruro 4-clorobencenosulfonilo).

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Ejemplo 5

44

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Etapa 1

Se añadió n-BuLi (20,3 mL, 2,5M en hexanos, 50,6 mmoles) gota a gota a lo largo de un período de 0,5 h a una solución en THF (150 mL) de N-Boc-indol (10,0 g, 46 mmoles) mantenida a -70ºC. La mezcla se agitó durante 1 h y después se hizo burbujear gas SO_{2} en la solución durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó templando después a 10ºC a lo largo de un período de 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se volvió a disolver en CH_{2}Cl_{2} (200 mL) y se trató con NCS (9,2 g, 69 mmoles) y se agitó durante 10 h. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua (2 X 50 mL), y salmuera (2 x 50 mL). La fase orgánica se secó y se concentró para proporcionar un producto bruto que se hizo pasar a través de un lecho de gel de sílice utilizando hexano:acetato de etilo 9:1 como disolvente de elución. Las fracciones se recogieron y se concentraron a vacío para producir 19,5 g de cloruro de indolsulfonilo (5a).

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Etapa 2

Una solución de la amina B (0,3 g, 1,4 mmoles) y trietilamina (0,99 mL, 7 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (30 mL) a temperatura ambiente se trató con el cloruro de indolsulfonilo (5a) preparado en la etapa 1 (0,5 g, 1,55 mmoles). La mezcla se agitó durante 16 h y después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 mL) y se lavó once con agua (50 mL) y dos veces con salmuera (50 mL cada lavado). La fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para producir un producto bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexano 1:1 como disolvente de elución. Las fracciones apropiadas se recogieron y se combinaron, y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el producto puro (5b) (0,46 g).

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Etapa 3

El producto (5b) preparado en la etapa 2 (0,45 g, 0,91 mmoles) y LiOH (7 mL, solución 1 M en H_{2}O) en dioxano (25 mL) se calentó a 40ºC durante 16h y después se calentó durante 1 h adicional a 60ºC. El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para producir un producto bruto, que después se sometió a cromatografía en placa preparativa de gel de sílice para producir 0,36 g del producto puro (5c).

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Etapa 4

Una solución del producto (5c) preparado en la etapa 3 (0,25 g, 0,64 mmoles) en DMF (20 mL) se trató con CsCO_{3} (0,5 g, 1,6 mmoles) seguido de cloruro de 2-fluorofenilsulfonilo (0,15 g, 0,7 mmoles) y se agitó durante 40 h. La mezcla de reacción se diluyó después con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL). La fase orgánica se secó y se concentró para proporcionar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en placa preparativa de gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexano (1:2) para producir el producto puro (5d) (0,25 g).

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Etapa 5

Una solución del producto (5d) a temperatura ambiente preparada en la etapa 4 (0,07 g, 0,13 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) se trató con ácido trifluoroacético (0,07 g, 0,636 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h y después el disolvente se eliminó para producir una amina producto (5e), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

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Etapa 6

La amina producto (5e) preparada en la etapa 5 y trietilamina (0,024 mL, 0,14 mmoles) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (15 mL) y se enfriaron a -70ºC. Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,034 g, 0,042 mmoles) a esta solución y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se templó después a 0ºC, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y se lavó dos veces con agua (15 mL cada lavado) y una vez con salmuera (15 mL). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y el producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en placa preparativa de gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexano 1:2 para proporcionar 0,025 g del Compuesto 12 puro.

Los Compuestos 3, 10, 13, 14, y 15 de la Tabla 1 se prepararon utilizando métodos similares a los descritos antes en el Ejemplo 5. Estas variaciones en los métodos del Ejemplo 5 serían fácilmente comprendidas por los expertos en la técnica.

Por ejemplo, el Compuesto 3 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 12, excepto que en la etapa 1, se utilizó el azaindol protegido

45

en lugar de N-Boc-indol.

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El Compuesto 10 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 12, excepto que en la etapa 4, se utilizó cloruro de 2-piridilsulfonilo en lugar de cloruro de 2-fluorofenilsulfonilo, y en la etapa 6, se utilizó cloruro de metanosulfonilo en lugar de anhídrido trifluorometanosulfónico.

El Compuesto 13 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 12, excepto que en la etapa 6, se utilizó cloruro de metanosulfonilo en lugar de anhídrido trifluorometanosulfónico.

El Compuesto 14 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 12, excepto que en la etapa 1, se utilizó el 5-cianoindol protegido

46

en lugar de N-Boc-indol, y en la etapa 4, se utilizó cloruro de 2-piridilsulfonilo en lugar de cloruro de 2-fluorofenilsulfonilo.

El Compuesto 15 se preparó de una manera similar a la del Compuesto 12, excepto que en la etapa 4, se utilizó cloruro 2-piridilsulfonilo en lugar de cloruro de 2-fluorofenilsulfonilo.

Ejemplo 6

47

Los compuestos que tienen la estructura general mostrada antes se prepararon utilizando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó la amina C (es decir, R^{2} = H o -CH_{2}CH_{3}) en lugar de amina B. Estas variaciones en los métodos del Ejemplo 5 serían fácilmente comprendidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los Compuestos 46-49 se prepararon de una manera similar a la de los Compuestos 12, 13, 15, 10, respectivamente, excepto que se utilizó la amina C (R^{2} = H) en lugar de la amina B. De un modo similar, el Compuesto 54 se preparó de una
manera similar a la del Compuesto 12, excepto que se utilizó la amina C (R^{2} = -CH_{2}CH_{3}) en lugar de la amina B.

Ejemplo 7

48

49

Etapa 1

Se añadió indol (2,4 g, 20 mmoles) a una solución en DMF (100 mL) que contenía NaH (0,78g) a 0ºC. Después de agitar la solución durante 15 minutos, se añadió disulfuro de 2-fluorofenilo (5,2 g, 20 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó templando a temperatura ambiente a lo largo de un período de 4 h. El disolvente se eliminó y el producto bruto se volvió a disolver en acetato de etilo (100 mL) y después se lavó sucesivamente con agua (50 mL) y salmuera (50 mL). La fase orgánica se secó y se concentró. El producto resultante se recristalizó en una mezcla de hexano:acetato de etilo, proporcionando de ese modo (7a) en forma de un sólido de color blanco (3,7 g).

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Etapa 2

Una solución de (7a) preparado en la etapa 1 (2,5 g, 10 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) se trató con m-CPBA (10,6 g, 62 mmoles), en porciones, y la mezcla resultante se agitó después durante 40 h. La mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de CH_{2}Cl_{2} y se lavó sucesivamente con NaHSO_{3} acuoso, (50 mL), NaHCO_{3} acuoso (50 mL), y salmuera (50 mL). La fase orgánica se secó y se concentró para producir un producto bruto, que se metiló utilizando el siguiente procedimiento sin purificación adicional.

El producto bruto preparado antes se disolvió en THF (50 mL) y se trató con NaH (0,864 g, 36 mmoles) seguido de yodometano (3,4 mL, 36 mmoles). La mezcla se agitó después durante 20 h, se sofocó con 5 mL agua, se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó sucesivamente con agua (50 mL) y salmuera (50 mL). La fase orgánica se secó y se concentró para producir un producto bruto (7b), que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (utilizando acetato de etilo:hexanos 3:7 como disolvente de elución).

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Etapa 3

Una solución de (7b) preparado en la etapa 2 (1,4 g, 4,8 mmoles) en THF anhidro (40 mL) se enfrió a -78ºC, se trató gota a gota con diisopropilamiduro de litio (7 mmoles), se agitó durante 40 min, y después se hizo burbujear a través de la solución gas SO_{2} durante 0,5 h. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 15 h, y después se templó a temperatura ambiente. El volumen de la solución se redujo a 15 mL a presión reducida y se añadió hexano frío, ocasionando de ese modo que precipitara un sólido de la solución. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con hexano frío (50 mL). El sólido se volvió a disolver en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y se trató con N-clorosuccinimida (1,3 g, 9,5 mmoles) y se agitó durante 0,5 h. La mezcla de reacción se lavó después sucesivamente con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), y después se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó y el producto bruto se hizo pasar a través de un lecho de gel de sílice y se hizo eluir con acetato de etilo:hexano (1:2) y se concentró para proporcionar el producto puro (7c) (1,4 g, 75%).

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Etapa 4

Una solución de la amina B (0,17 g, 0,8 mmoles) y trietilamina (0,55 mL, 3,94 mmoles) en cloruro de metileno (25 mL) se trató con el cloruro de sulfonilo (7c) (0,28 g, 0,78 mmoles) preparado en la etapa 3. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 h, se diluyó con cloruro de metileno (50 mL) y se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso (50 mL), agua (dos alícuotas de 50 mL cada una), y salmuera (50 mL). La fase orgánica se secó y se concentró para producir un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en placa preparativa de gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexano 1:2 como disolvente de elución, proporcionando de ese modo 0,26 g del producto puro (7d).

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Etapa 5

Una solución del carbamato (7d) preparado en la etapa 4 (0,25 g, 0,44 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) se trató con ácido trifluoroacético (0,2 mL, 2,6 mmoles) y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso diluido con CH_{2}Cl_{2} (50 mL), y se lavó sucesivamente con agua (50 mL) y salmuera (30 mL). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para producir la amina pura (7e) (0,18 g).

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Etapa 6

Una solución de la amina (7e) (0,09 g, 0,19 mmoles) preparada en la etapa 5 y trietilamina (0,032 mL, 0,23 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) se enfrió a -70ºC y se trató con anhídrido trifluorometanosulfónico (0,048 g, 0,173 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se sofocó con NaHCO_{3} acuoso (20 mL). La mezcla resultante se templó a temperatura ambiente y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 mL). La fase orgánica se secó y se concentró, y el producto bruto resultante se sometió a cromatografía en placa preparativa de gel de sílice utilizando CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} al 5% como disolvente de desarrollo para proporcionar el Compuesto 1 bruto (0,06 g).

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Los Compuestos 2, 4, y 5 se prepararon utilizando métodos similares a los descritos en el Ejemplo 7, y que serían fácilmente comprendidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el Compuesto 2 se preparó mediante métodos similares a aquellos mediante los cuales se preparó el compuesto 1, excepto que en la etapa 6, se utilizó cloruro de metanosulfonilo en lugar de anhídrido trifluorometanosulfónico. Los compuestos 4 y 5 se prepararon mediante métodos similares a los de Compuestos 1 y 2, respectivamente, excepto que en la etapa 2, el átomo de nitrógeno del indol se alquiló con bromuro de isopropilo en lugar de yoduro de metilo.

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Ejemplo 8

50

Los compuestos que tienen la estructura general mostrada antes se prepararon utilizando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 7, excepto que se utilizó la amina C en lugar de la amina B. Estas variaciones en el método del Ejemplo 7 serían fácilmente comprendidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los Compuestos 52 y 53 se prepararon de una manera similar a la del Compuestos 2 y 1, respectivamente, excepto que se utilizó la amina C en lugar de la amina B.

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Ejemplo 9

51

Los compuestos que tienen la estructura general mostrada antes se prepararon utilizando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 7, excepto que se utilizó la amina A en lugar de la amina B. Estas variaciones en el método del Ejemplo 7 serían fácilmente comprendidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los Compuestos 44 y 45 se prepararon de una manera similar a la de los Compuestos 1 y 2, respectivamente, excepto que se utilizó la amina A en lugar de la amina B.

Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden llevar a cabo reacciones similares a las descritos en los esquemas anteriores para preparar otros compuestos de Fórmula I. Las sustancias de partida para los procedimientos anteriores son asequibles comercialmente, conocidas en la técnica, o se preparan mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.

Los compuestos de la descripción, incluyendo los compuestos de la presente invención exhiben actividad anti-inflamatoria y/o actividad inmunomoduladora y son útiles en el tratamiento de diferentes condiciones médicas incluyendo, p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso generalizado, esclerosis múltiple, glaucoma, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, ictus cerebral, isquemia cerebral, nefritis, psoriasis, alergia, trastornos inflamatorios de los pulmones y el tracto gastrointestinal tales como la enfermedad de Crohn, y trastornos del tracto respiratorio tales como la obstrucción reversible de las vías respiratorias, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y bronquitis. Esta utilidad se manifiesta según se demostró mediante la actividad en el siguiente análisis.

Se escrutaron los ligandos potenciales de receptores cannabinoides en busca de la capacidad para competir con CP-55.940[H^{3}], que es un ligando de receptor conocido, por la unión a receptores cannabinoides recombinantes. Los compuestos de ensayo se diluyeron seriamente en Tampón Diluyente (Tris 50 mM pH 7,1, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 3 mM, BSA al 0,1%, DMSO al 10%, metilcelulosa al 0,36% (Sigma M-6385)) de provisiones de partida preparadas en DMSO al 100%. Se transfirieron alícuotas (10 \muL) a placas de microtitulación de 96 pocillos. Las preparaciones de membrana de receptores CB_{2} cannabinoides humanos recombinantes (Receptor Biology #RB-HCB2) o receptores CB_{1} cannabinoides humanos recombinantes (Receptor Biology #RB-HCB1) se diluyeron a 0,3 mg/mL en Tampón de Unión (Tris 50 mM pH 7,2, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 3 mM, BSA al 0,1%). Se añadieron alícuotas (50 \muL) a cada pocillo de la placa de microtitulación. Las reacciones de unión se iniciaron mediante la adición de CP-55.940[H^{3}] (New England Nuclear # NET 1051; actividad específica = 180 Ci/mmol) a cada pocillo de la placa de microtitulación. Cada 100 \mul de mezcla de reacción contenían 0,48 nM CP-55.940-[H^{3}], 15 \mug de proteína de membrana en tampón de unión que contenía DMSO al 1% y metilcelulosa al 0,036%. Después de incubar durante 2 horas a temperatura ambiente, las reacciones se filtraron a través de placas de filtro GF/C recubiertas de polietilenimina al 0,5% (UniFilter-96, Packard) con una Cosechadora TomTec Mark 3U (Harnden, CT). La placa del filtro se lavó 5 veces con tampón de unión, se giró 180º, después se volvió a lavar 5 veces con tampón de unión. La raciactividad unida se cuantificó después de la adición de 30 \mul de líquido de centelleo Packard Microscint 20 en un contador de centelleo de microplaca Packard TopCount NXT. Se realizó el análisis de regresión no lineal de los datos resultantes utilizando Prism 2,0b (GraphPad, San Diego, CA).

Se encontró que los compuestos de la descripción, incluyendo los compuestos de la presente invención, exhibían potentes afinidades por el receptor CB_{2} según se midió mediante los valores de Ki (en nM). Las actividades (potencias) para los compuestos de la descripción se determinan midiendo sus vales de K_{i}. A menor valor de Ki, más activo es el compuesto para modular el receptor CB_{2}. Los compuestos de la descripción, incluyendo los compuestos de la invención, exhiben un amplio intervalo de actividades. Los valores medios de Ki para CB_{2} de los compuestos que tienen la Fórmula I generalmente oscilan de >0 nM (p. ej., 0,01 nM) a aproximadamente 1000 nM, preferiblemente de aproximadamente 0,1 nM a aproximadamente 1000 nM, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 nM a aproximadamente 100 nM, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0,1 nM a aproximadamente 20 nM. Son muy preferidos los compuestos que tienen valores medios de Ki de menos de aproximadamente 20 nM para el receptor CB_{2}.

Se encontró que los compuestos de la presente invención exhibían actividad de unión al receptor CB2 en el intervalo de 0,1 a 1000 nM. Por ejemplo, los compuestos 20, 41, 9, 13, 22, 11, 6, 60, 61, 31, 47, 59, 62, y 58 tienen valores de K_{i}, respectivamente, de 0,24, 0,4, 0,65, 1, 1, 1,46, 1,5, 3,3, 3,9, 5, 7, 25,9, 28, y 41 nM.

Los compuestos son también altamente selectivos para la modulación de un receptor, a diferencia de la modulación de un receptor CB_{1}. Un "modulador selectivo" significa que la razón de selección de la K_{i} del receptor CB_{1} respecto a la K_{i} del receptor CB_{2} de un compuesto es mayor de aproximadamente 1, preferiblemente mayor de aproximadamente 100, más preferiblemente mayor de aproximadamente 500, incluso más preferiblemente mayor de aproximadamente 1000, y muy preferiblemente mayor de aproximadamente 3000. Por ejemplo, los compuestos 20, 41, 9, 13, 22, 11, 6, 60, 61, 31, 47, 59, 62, y 58 tienen una razón de selección del valor de K_{i} del receptor CB_{1} respecto a la del receptor CB_{2} de, respectivamente, aproximadamente 15000, 3500, 2700, 3400, 400, 1000, 6300, 4100, 1200, 71, 790, 52, 1,9, y 770.

Claims

1. Un compuesto de Fórmula I:

52

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto,

donde:

B se selecciona entre las Fórmulas B1-B6:

53

cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en -(C(R^{7})_{2})_{p}-, -O-(C(R^{7})_{2})_{q}-, -(C(R^{7})_{2})_{q}-O-, -S-(C(R^{7})_{2})_{r}-, -(C(R^{7})_{2})_{r}-S-, -S(O)-(C(R^{7})_{2})_{r}-, -(C(R^{7})_{2})_{r}-S(O)-, -S(O_{2})-(C(R^{7})_{2})_{r}-, -(C(R^{7})_{2})_{r}S(O_{2})-, -N(R^{7})-(C(R^{7})_{2})_{r}-, y -(C(R^{7})_{2})_{r}-N(R^{7})-;

p es un número entero de 1 a 3;

q es 1 o 2;

r es un número entero de 0 a 2;

L^{2} es -S(O)_{2}-;

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -CF_{3}, -Si(alquil)_{t}(arilo)_{3-t}, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, arilo y heteroarilo,

t es un número entero de 0 a 3;

R^{2} se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, halógeno, -N(R^{7})_{2}, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, y heteroariloxi,

donde cada uno de dichos alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, y heteroariloxi puede estar insustituido o sustituido independientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -N(R^{7})_{2}, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -C(O)N(R^{7})_{2}, -N(R^{7})C(O)R^{7}, -N(R^{7})C(O)OR^{7}, -N(R^{7})C(O)N(R^{7})_{2}, -NO_{2}, -CN, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})N(R^{7})_{2}, y -N(R^{7})C(=N-CN)NHR^{7};

n es un número entero de 0 a 4;

R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes, y son independientemente H o alquilo,

si B es un de Fórmulas B4-B6, R^{3} y R^{4}, tomados junto con el átomo de carbono al que se muestran anclados en las Fórmulas B4-B6, forman un grupo carbonilo; o

R^{3} y R^{4}, tomados junto con el átomo de carbono al que se muestran anclados en las Fórmulas B4-B6, forman un sistema anular no aromático,

donde dicho anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar insustituido o sustituido independientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, -N(R^{7})_{2}, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -C(O)N(R^{7})_{2}, -N(R^{7})C(O)R^{7}, -N(R^{7})C(O)OR^{7}, -NR^{7}C(O)N(R^{7})_{2}, -NO_{2}, -CN, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})N(R^{7})_{2}, y -N(R^{7})C(=N-CN)NHR^{7};

R^{5} es H y R^{6} seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, -CF_{3}, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo,

\newpage

-N(R^{5})-L^{3}-R^{6} puede formar opcionalmente un sistema anular; y

m es un número entero de 0 a 4.

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2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde B es uno de Fórmulas B1-B3.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde B es uno de Fórmulas B4-B6.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde:

L^{1} es -C(R^{7})_{2}-, -C(O)-, -S(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, o -S(O_{2})-;

L^{3} es -C(R^{7})_{2}-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, o -S(O_{2})-;

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo,

donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo puede estar insustituido o sustituido independientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -N(R^{7})_{2}, -CN, (C_{1}-C_{6})alcoxi, y -OH;

R^{2} es H, -OH, halógeno, -N(R^{7})_{2}, CF_{3}, alcoxi, alquilo, (C_{1}-C_{6})haloalquilo, (C_{3}-C_{5})cicloalquilo o -CH_{2}-(C_{3}-C_{5})cicloalquilo;

R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes, y son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{5} es H;

R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{5}, o haloalquilo; y

X se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{5}, -OH, alcoxi, haloalcoxi y -CN.

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5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde A está representado por la Fórmula A1:

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54

\newpage

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde A está representado por la Fórmula A2:

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55

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7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde A está representado por la Fórmula A3:

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56

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8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde A está representado por la Fórmula A4:

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57

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9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde A está representado por la Fórmula A5:

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58

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10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde B está representado por la siguiente Fórmula B1:

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59

donde Y es -(C(R^{7})_{2})_{p}- y p es un número entero de 1 a 3.

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11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde p=1.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde B está representado por la siguiente estructura:

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60

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13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde B está representado por la siguiente Fórmula B5:

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61

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donde Z es -(C(R^{7})_{2})_{p}-, s=1, y p es 1 o 2.

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14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, donde B está representado por la siguiente estructura:

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62

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15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde A está representado por una de las siguientes Fórmulas A1 -A5:

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63

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y B está representado por una de las Fórmulas B1-B3.

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16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde A está representado por una de las siguientes Fórmulas A1-A5:

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64

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y B está representado por una de las Fórmulas B4-B6.

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17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde L^{1}, y L^{3} son independientemente -S(O_{2})-, -C(O)O-, -OC(O)-, o -CH_{2}-.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde L^{1}, L^{2}, y L^{3} son cada uno -S(O_{2})-.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en fluorofenilo, piridilo, trifluorometoxifenilo, y metoxifenilo.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{6} se selecciona del grupo que consiste en -CH_{3}, -CF_{3}, y ciclopropilo.

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por una de las siguientes Fórmulas II-XIX:

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65

66

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donde X se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, -CH_{3}, -CF_{3}, -OCH_{3}, -OCF_{3}, -OH, y -CN;

R^{2} se selecciona del grupo que consiste en H y etilo; y

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22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por una de las siguientes Fórmulas:

67

R^{2} se selecciona del grupo que consiste en H y etilo; y R^{6} se selecciona del grupo que consiste en metilo, trifluorometilo, y ciclopropilo.

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23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por una de las siguientes Fórmulas:

68

680

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24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por una de las siguientes Fórmulas:

69

R^{2} se selecciona del grupo que consiste en H y etilo; y

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25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{5} es H, n=1, m=1, L^{2} es -S(O_{2})-, y L^{1}, L^{3}, R^{1}, R^{6}, A-X, -B-N(R^{5})- y X se muestra en la siguiente Tabla:

70

71

72

73

74

75

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26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{5} es H, n=1, m=1, L^{2} es -S(O_{2})-, y L^{1}, L^{3}, R^{1}, R^{6}, -A-X, -B-N(R^{5})- y X se muestran en la siguiente Tabla: donde R^{5} es H, n=1, m=1, L^{2} es -S(O_{2})-, y L^{1}, L^{3}, R^{1}, R^{6}, A-X, -B-N(R^{5})- y X se muestran en la siguiente Tabla:

76

77

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27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la siguiente estructura:

78

o sus sales y/o solvatos.

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28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la siguiente estructura:

79

o sus sales y/o solvatos.

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29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la siguiente estructura:

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80

o sus sales y/o solvatos.

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30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la siguiente estructura:

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81

o sus sales y/o solvatos.

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31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la siguiente estructura:

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82

o sus estereoisómeros, sales y/o solvatos.

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32. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, y uno o más uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

33. El método para preparar la composición farmacéutica de la reivindicación 32, que comprende:

mezclar uno o más compuestos de Fórmula I con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

34. El uso de uno o más compuestos de Fórmula I:

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83

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o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto,

donde:

B se selecciona entre las Fórmulas B1-B7:

84

cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en -(C(R^{7})_{2})_{p}-, -O-(C(R^{7})_{2})_{q}-, -(C(R^{7})_{2})_{q}-O-, -S-(C(R^{7})_{2})_{r}-, -(C(R^{7})_{2})_{r}-S-. -S(O)-(C(R^{7})_{2})_{r}-, -(C(R^{7})_{2})_{r}-S(O)-, -S(O_{2})-(C(R^{7})_{2})_{r}-, -(C(R^{7})_{2})_{r}-S(O_{2})-, -N(R^{7})-(C(R^{7})_{2})_{r}-, y -(C(R^{7})_{2})_{r}-N(R^{7})-;

cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en -(C(R^{7})_{2})_{p}-, -O-(C(R^{7})_{2})_{q}-, -(C(R^{7})_{2})_{q}-O-, -S-(C(R^{7})_{2})_{r}-, -(C(R^{7})_{2})_{r}S-, -S(O)-(C(R^{7})_{2})_{r}-, -(C(R^{7})_{2})_{r}-S(O)-, -S(O_{2})-(C(R^{7})_{2})_{r}-, -(C(R^{7})_{2})_{r}-S(O_{2})-, -N(R^{7})-(C(R^{7})_{2})_{r}-, y -(C(R^{7})_{2})_{r}-N(R^{7})-;

p es un número entero de 1 a 3;

q es 1 o 2;

r es un número entero de 0 a 2;

L^{2} es -S(O)_{2}-;

L^{3} se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(R^{7})_{2}-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(OR^{7})-, -S(O_{2})-, -S(O)-, -S-, -O-, -N(R^{7})-, -C(O)N(R^{7})-, N(A^{7})C(O)-, -CF_{2}-, y -C(=N-OR^{7})-;

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -CF_{3}, -Si(alquil)_{t}(arilo)_{3-t}, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo,

t es un número entero de 0 a 3;

donde cada uno de dichos alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, y heteroariloxi puede estar insustituido o sustituido independientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -N(R^{7})_{2}, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -C(O)N(R^{7})_{2}, -N(R^{7})C(O)R^{7}, -N(R^{7})C(O)OR^{7}, -N(R^{7})C(O)N(R^{7})_{2}, -NO_{2}, -CN, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})N(R^{7})_{2}, y -N(R^{7})C(=N-CN)NHR^{7}; n es un número entero de 0 a 4;

R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes, y son independientemente H o alquilo,

si B es un de Fórmulas B4-B6, R^{3} y R^{4}, tomados junto con el átomo de carbono al que se muestran anclados en las Fórmulas B4-B6 forman un grupo carbonilo; o

donde dicho anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar insustituido o sustituido independientemente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, -N(R^{7})_{2}, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -C(O)N(R^{7})_{2}, -N(R^{7})C(O)R^{7}, -N(R^{7})C(O)OR^{7}, -NR^{7}C(O)N(R^{7})_{2}, -NO_{2}, -CN, S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})N(R^{7})_{2}, y -N(R^{7})C(=N-CN)NHR^{7};

-N(R^{5})-L^{3}-R^{6} puede formar opcionalmente un sistema anular; y

m es un número entero de 0 a 4,

para la fabricación de un medicamento para modular los receptores CB_{2} cannabinoides en un paciente.

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35. El uso de la reivindicación 34 para el tratamiento del cáncer, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades inmunomoduladoras o las enfermedades respiratorias.

36. El uso de la reivindicación 35, donde la cantidad del compuesto o de los compuestos de Fórmula I es una cantidad terapéuticamente eficaz.

37. El uso de la reivindicación 35, donde dichos cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras, o enfermedades respiratorias son una o más enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en linfoma cutáneo de células T, artritis reumatoide, lupus eritematoso generalizado, esclerosis múltiple, glaucoma, diabetes, sepsis, choque, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, enfermedades retinianas, esclerodermia, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, ictus cerebral, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, psoriasis, rechazo de trasplantes, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, enfermedad de Crohn, enfermedades inflamatorias del intestino, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de fatiga respiratoria en adultos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y bronquitis.

38. El uso de la reivindicación 37, donde cualquier compuesto de Fórmula I se combina con uno o más segundos agentes que pueden ser iguales o diferentes entre sí, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en FAMES, AINES, Inhibidores de COX-2, Inhibidores de COX-1, inmunosupresores, MRB, antagonistas de IL-1, moléculas anti-CD40, moléculas anti-CD28, moléculas anti-adherentes, y otros agentes antiinflamatorios o el tratamiento comprende la administración del medicamento con uno o más de dichos segundos agentes.

39. El uso de la reivindicación 38, donde dicho segundo agente comprende uno o más FAMES seleccionados independientemente del grupo que consiste en metotrexato, azatioprina, leflunomida, penicilinamina, sales de oro, micofenolato de mofetilo, y ciclofosfamida.

40. El uso de la reivindicación 38, donde dicho segundo agente comprende uno o más AINES seleccionados independientemente del grupo que consiste en piroxicam, naproxeno, indometacina, e ibuprofeno.

41. El de la reivindicación 38, donde dicho segundo agente comprende piroxicam.

42. El uso de la reivindicación 38, donde dicho segundo agente comprende uno o más Inhibidores de COX-2 seleccionados independientemente del grupo que consiste en rofecoxib y celecoxib.

43. El uso de la reivindicación 38, donde dicho segundo agente comprende uno o más inmunosupresores seleccionados del grupo que consiste en esteroides, ciclosporina, Tacrólimo, y rapamicina.

44. El uso de la reivindicación 38, donde dicho segundo agente comprende uno o más MRB seleccionados independientemente del grupo que consiste en etanorcept, infliximab, antagonistas de IL-1, anti-CD40, anti-CD28, IL-10, y moléculas anti-adherentes.

45. El uso de la reivindicación 38, donde dicho segundo agente comprende uno o más de otros agentes antiinflamatorios seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la quinasa p38, inhibidores de PDE4, inhibidores de TACE, antagonistas de receptores de quimioquinas, y Talidomida.

46. El uso de la reivindicación 38, donde el medicamento es para la administración oral o subcutánea.