BRPI0614944A2 - inibidores sulfonamido n-bicìclicos ponte de gama-secretase - Google Patents

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Matthew N Mattson
Christopher M Semko
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Abstract

INIBIDORES SULFONAMIDO N-BICìCLICOS PONTE DE GAMA-SECRETASE. A invenção refere-se a compostos de sulfonamido n-bicíclico de Fórmula I. Fórmula I. Em que A é conforme a descrição na especificação e R~1~ e R~2~ combinam-se para formar um sistema de anéis [3.3.1] ou [3.2.1]. Os compostos de Fórmula I são úteis no tratamento ou prevenção de doenças cognitivas, como a Doença de Alzheimer. A invenção também inclui composições farmacêuticas de compostos de Fórmula I, assim como métodos para tratamento de distúrbios cognitivos, como Doença de Alzheimer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESSULFONAMIDO N-BICÍCLICOS PONTE DE GAMA-SECRETASE".
Este pedido reivindica prioridade do Pedido de Patente Provisó-ria nos EUA sob n° 60/709.961 depositado em 19 de agosto de 2005, incor-porado ao presente instrumento por referência, em sua integridade.
Antecedentes da Invenção
Referência cruzada a aplicações similares
Este pedido reivindica o benefício nos termos da 35 U.S.C.119(e) ao Pedido de Patente Provisória nos EUA sob n° 60/709.961 deposi-tado em 19 de agosto de 2005, incorporado ao presente instrumento por re-ferência, em sua integridade.
Campo da Invenção
A invenção relaciona-se a compostos de sulfonamido n-bicíclioponte, que inibem a liberação de gama-secretase e peptídeo β-amilóide e/oua síntese dos mesmos. Assim, os compostos de sulfonamido n-bicíclico sãoúteis na prevenção de distúrbios cognitivos em pacientes suscetíveis a dis-túrbios cognitivos e/ou no tratamento de pacientes com distúrbios cognitivospara inibir a contínua deterioração de suas condições.
Estado da Técnica
A doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio degenerativo do cé-rebro caracterizado clinicamente pela progressiva perda de memória, fun-ções cognitivas, raciocínio, bom senso e estabilidade emocional que resultagradualmente em profunda desorientação mental, e, por fim, em morte. A DAé uma causa muito comum de distúrbios mentais progressivos (demência)em pessoas idosas θ acredita-se que represente a quarta causa médicamais comum de morte nos Estados Unidos. A DA tem sido observada emraças e grupos étnicos no mundo todo e apresenta um grande problema desaúde pública atualmente, e no futuro. Estima-se que a doença atualmenteafete de dois a três milhões de pessoas só nos Estados Unidos. Hoje, a DAé incurável. Não há qualquer tratamento que evite efetivamente a DA ou quereverta os sintomias e progresso.
Os cérebros de indivíduos acometidos com DA exibem lesõescaracterísticas chamadas de placas senis (ou amilóides), angiopatia amilóide(depósitos de amilóide em vasos sangüíneos) e novelos neurofibrilares.Grande número destas lesões, especialmente as placas amilóides e os no-velos neurofibrilares, são geralmente encontrados em várias áreas do cére-bro humano importantes para a memória e as funções cognitivas em pacien-tes com DA. Números similares destas lesões, em distribuição anatômicamais restrita, também são encontradas nos cérebros de pessoas idosas quenão apresentam quadro clínico de DA. As placas amilóides e a angiopatiaamilóide também caracterizam os cérebros de indivíduos com Trissomia do21 (síndrome de Down) e Hemorragia Cerebral Hereditária com Amiloidósedo tipo holandês (HCHWA-D) Atualmente, um diagnóstico definitivo de DAnormalmente requer a observação das lesões mencionadas acima no tecidocerebral dos pacientes que morreram com este mal, ou, raramente, em pe-quenas amostras biopsiadas de tecido cerebral, coletadas durante um pro-cedimento neuro-cirúrgico invasivo.
O principal componente químico das placas amilóides e depósi-tos amilóides vasculares (angiopatia amilóide), característicos da DA e dosdemais distúrbioé mencionados anteriormente, é uma proteína de aproxima-damente 4,2 kilodálton (KD) com 39-43 aminoácidos designados de peptídeoB-amilóide (BAP) oú às vezes Αβ, ABP, ou B/A4. O peptídeo B-amilóide foiinicialmente purificado e uma seqüência arcial de aminoácidos foi demons-trada por Glenner et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 120:885-890(1984)..O procedimento de isolamento e os dados da seqüência para osprimeiros 28 aminoácidos são descritos na Patente norte-americana4.666.829.
As análises biológicas moleculares e químicas das proteínasdemonstram que o peptídeo β-amilóide é um pequeno fragmento de umaproteína precursora muito maior chamada proteína precursora de amilóide(APP), que normalmente é produzida por células em muitos tecidos de vá-rios animais, inclusive de seres humanos. O conhecimento da fórmula dogene que codifica a APP demonstrou que o peptídeo β-amilóide aparececomo fragmento de um peptídeo separado da proteína APP por enzimasprotease. O processamento seqüencial da proteína precursora pelas enzi-mas denominadas genericamente de gama-secretase dá origem ao frag-mento peptídeo β-amilóide. Ambas as enzimas foram clonadas molecular-mente e caracterizadas em diferentes níveis.
Diversas linhas de evidência indicam que o depósito progressivode peptídeo β-amilóide no cérebro tem um papel seminal na patogênese daDA e pode preceder os sintomas cognitivos em anos ou décadas. Por exem-plo, consulte Selkoe1 Neuron, 6:487-498 (1991). A mais importante evidênciaé a descoberta de que mutações missentido no DNA no aminoácido 717 daisoforma do aminoácido 770 da APP podem ser encontradas em pessoasdoentes mas não em pessoas não doentes de diversas famílias que sofre deuma forma determinada (familiar) de AD (Goate et al., Nature, 349:704-706(1990); Chartier Harlan et al., Nature, 353:844-846 (1989); e Murrell et al.,Science, 254:97-99 (1991.) Outra destas mutações, conhecida como varian-te sueca, é composta por uma mutação dupla que troca Iisina -metionina596 por asparagina595-leucina596 (com referência à isoforma 695encontrada em uma família sueca) que foi reportada em 1992 (Mullan et al.,Nature Genet., 1:345-347 (1992). Análises de ligações genéticas demonstra-ram que estas mutações, assim como algumas outras mutações no gene daAPP, são a causa molecular específica da DA nas pessoas doentes destasfamílias. Além disso, uma mutação no aminoácido 693 da isoforma do ami-noácido 770 da APP foi identificada como sendo a causa da doença de a-cúmulo do peptídeo β-amilóide, a HCHWA-D, e uma alteração de alaninapara glicina no aminoácido 692 aparentemente é a causa de um fenótipoque se assemelha à DA em alguns pacientes, e HCHWA-D em outros. Adescobertas destas e de outras mutações na APP em casos de AD basea-dos na genética mostra que a alteração do metabolismo da APP, e o subse-qüente acúmulo de seu fragmento peptídeo β-amilóide, pode causar AD.
Apesar dos progressos no entendimento dos mecanismos quegovernam a DA e outras doenças relacionadas ao peptídeo β-amilóide, ain-da há uma necessidade pelo desenvolvimento de métodos e composiçõespara tratamento da(s) doença(s). Idealmente, os métodos de tratamento teri-am a vantagem de ser baseados em drogas capazes de inibir a liberação dopeptídeo β-amilóide e/ou sua síntese in vivo,
Uma abordagem para impedir a síntese do peptídeo amilóide invivo é a inibição da gama-secretase, enzima responsável pela separação docarbóxi-terminal que resulta na produção dos fragmentos de peptídeo β-amilóide 40 ou 42. Os substratos imediatos para gama-secretase são frag-mentos carbóxi-terminal β-segmentado, assim como D-segmentado, (CTF)de APP. O local de segmentação da gama-secretase em fragmentos CTF □-e □- é o previsível domínio da transmembrana da APP. Foi demonstradoque os inibidores de gama-secretase demonstrar afetam a patologia amilóideem modelos de ratos transgênicos (Dovey, H. F., V. John, J. P. Anderson, L.Z. Chen, P. de Saint Andrieu1 LY. Fang1 S. B. Freedman, B. Folmer1 E.Goldbach, E. J. Holsztynska et al. (2001). "Functional gamma-secretase in-hibitors reduce beta-amyloid peptide leveis in brain." J Neurochem 76(1):173-81).
A gama-secretase é reconhecida como sendo um complexo desubunidades múltiplas composto pelas pré-selininas (PS1 ou PS2), nicastri-na, Aph-1, e Pen 2 (De Strooper, B. (2003). "Aph-1, Pen-2, e Nicastrin withPresenilin generate an active gamma-Secretase complex." Neuron 38(1): 9-12; Edbauer1 D., E. Winkler, J. T. Regula, B. Pesold1 H. Steiner e C.Haass(2003). "Reconstitution of gamma-secretase activity." Nat Cell Biol 5(5): 486-8; Kimberly1 W. T., M. J. LaVoie, B. L. Ostaszewski1 W. Ye1 M. S. Wolfe e D.J. Selkoe (2003). "Gamma-secretase is a membrane protein complex com-prised of presenilin, nicastrin, Aph-1, e Pen-2." Proc Natl Acad Sci U S A100(11): 6382-7). Muitas evidências indicam que PS compõe a metade cata-lítica do complexo, enquanto as demais subunidades identificadas são ne-cessárias para a devida maturação e localização subcelular do complexoativo de enzimas (revisto em De Strooper1 B. (2003). "Aph-1, Pen-2, e Nicas-trin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex." Neuron38(1): 9-12). Consistente com esta hipótese: Ratos que passam por "nocau-te" por PS exibem reduções significativas na produção de β-amilóide (DeStrooper1 B., P. Saftig, K. Craessaerts1 H. Vanderstichele1 G. Guhde1 W. An-naert, Κ. Von Figura e F. Van Leuven (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhi-bits the normal cleavage of amyloid precursor protein." Nature 391(6665):387-90; Haass, C. e D. J. Selkoe (1998). "Alzheimer's disease. A technicalKO of amyloid-beta peptide." Nature 391(6665): 339-40; Herreman, A., L.
Semeeis, W. Annaert, D. Colleni L. Schoonjans e B. De Strooper (2000)."Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embry-onic stem cells." Nat Cell Biol 2(7): 461-2); Mostra que mutações de resíduosde aspartato em pontos supostamente ativos na trans-membrana de OS ini-bem a produção de β-amilóide em células de forma dominatemente negativa(Wolfe, M. S., W. Xia1 B. L. Ostaszewski, T. S. Diehl1 W. T. Kimberly e D. J.Selkoe (1999). "Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required forpresenilin endoproteolysis e gamma-secretase activity." Nature 398(6727):513-7; Kimberly, W. T., W. Xia1 T. Rahmati, M. S. Wolfe e D. J. Selkoe(2000). "The transmembrane aspartates in presenilin 1 e 2 are obligatory forgamma-secretase activity e amyloid beta-protein generation." J Biol Chem275(5): 3173-8); transição com base em substrato direta demonstra isósterescriados para inibir a gama-secretase diretamente conjugam-se aPS (Esler,W. P., W. T. Kimberly, B. L. Ostaszewski, T. S. Diehl, C. L. Moore1 J. Y. Tsai,T. Rahmati, W. Xia, D. J. Selkoe e M. S. Wolfe (2000). "Transition-state ana-logue inhibitors of gamma-secretase bind directly to presenilin-1." Nat CellBiol 2(7): 428-34; Li, Υ. M., M. Xu, Μ. T. Lai, Q. Huang, J. L. Castro, J.DiMuzio-Mower, T. Harrison, C. Lellis, A. Nadin, J. G. Neduvelila et al.(2000). "Photoactivated gamma-secretase inhibitors directed to the activesite covalently Iabel presenilin 1." Nature 405(6787): 689-94); por fim, tam-bém demonstrou-se que inibidores alostéricos de gama-secretase vinculam-se diretamente à PS (Seiffert, D., J. D. Bradley, C. M. Rominger, D. H. Ro-minger, F. Yang, J. E. Meredith, Jr., Q. Wang, A. H. Roach, L. A. Thompson,S. M. Spitz et al. (2000). "Presenilin-1 e -2 are molecular targets for gamma-secretase inhibitors." J Biol Chem 275(44): 34086-91.)
Evidências atuais indicam que além do processamento de APPque leva à síntese de β-amilóide, a gama-secretase também é mediadora dasegmentação intramembrana de outras proteínas transmembranas tipo I (re-visto em Fortini, Μ. E. (2002). "Gamma-secretase-mediated proteolysis incell-surface-receptor signaling." Nat Rev Mol Cell Biol 3(9): 673-84, ver tam-bém Struhl, G. e A. Adachi (2000). "Requirements for presenilin-dependentcleavage of notch e other transmembrane proteins." Mol Cell 6(3): 625-36).
Entre os substratos conhecidos da gama-seeretase, encontra-se o Notch 1de mamíferos. A proteína reagente Notch 1 é importante para determinar odestino da célula durante o desenvolvimento e a homeostase em adultos.Mediante ligação através do ecto-domínio de Notch, Notch passa por pro-cessamento intramembrana e extra-celular seqüencial similar ao da proteínaAPP. O processamento intramembrana de Notch, mediado por gama-seeretase, leva à liberação do domínio intracelular Notch (NICD). O fragmen-to NICD media os sinais de Notch através da translocação para o núcleo, emque regula a expressão de genes que medeiam a diferenciação celular emmuitos tecidos durante o desenvolvimento, assim como em adultos.
A interrupção dos sinais de Notch através de um nocaute genéti-co (KO) resulta em fenótipo embrionário letal em ratos (Swiatek, P. J., C. E.Lindselll F. F. dei Amo, G. Weinmaster e T. Gridley (1994). "Notchl is essen-tial for postimplantation development in mice." Genes Dev 8(6): 707-19; Con-lon, R. A., A. G. Reaume e J. Rossant (1995). "Notchl is required for the co-ordinate segmentation of somites." Development 121(5): 1533-45). O fenóti-po de nocaute por Notch é muito similar ao fenótipo observado em ratos denocaute por PS1, e reproduzido com precisão por ratos de nocaute duplo porPS1/PS2 (De Strooper et al. (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits thenormal cleavage of amyloid precursor protein." Nature 391(6665): 387-90;Donoviel, D. B., A. K. Hadjantonakis, M. Ikeda, H. Zheng, P. S. Hyslop e A.Bernstein (1999). "Mice Iacking both presenilin genes exhibit early embryonicpatterning defects." Genes Dev 13(21): 2801-10; Herreman, A., L. Semeeis,W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans e B. De Strooper (2000). "Total inacti-vation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stemcells." Nat Cell Biol 2(7): 461-2.) Esta similaridade de fenótipos observadaem ratos de nocaute pelo substrato (Notch) ou a enzima (OS) sugere que osinibidores de gama-seeretase que também inibem a função de Notch podemser limitador como agentes terapêuticos devido à importância das funçõesde Notch em tecidos adultos (Fortini, Μ. E. (2002). "Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling." Nat Rev Mol Cell Biol3(9): 673-84). Após nocaute por APP os ratos se desenvolvem normalmentee sem alteração de fenótipo Zheng, H., M. Jiang, Μ. E. Trumbauer1 R. Hop-kins, D. J. Sirinathsinghji1 K. A. Stevens, M. W. Conner, Η. H. Slunt, S. S.Sisodia1 Η. Y. Chen et al. (1996). "Mice deficient for the amyloid precursorprotein gene." Ann N Y Acad Sci 777: 421-6; Zheng, H., M. Jiang, Μ. E.Trumbauer, D. J. Sirinathsinghji, R. Hopkins, D. W. Smith, R. P. Heavens, G.R. Dawson, S. Boyce, M. W. Conner et al. (1995). "beta-Amyloid precursorprotein-deficient mice show reactive gliosis e decreased Iocomotor activity."Cell 81(4): 525-31, portanto, o acúmulo de evidências sugere que os inibido-res de gama-secretase preferidos deveriam ser escolhidos entre aquelesque inibem a gama-secretase do processamento de APP sobre a gama-secretase do processamento de Notch.
Sumário da Invenção
Em um aspecto amplo, a invenção fornece compostos de Fórmula I:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Fórmula I
incluindo estereoisômeros, tautômeros, misturas de estereoisômeros e/outautômeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,em que
o anel A é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, emque cada anel é opcionalmente substituído em uma posição substituível comhalogênio, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcóxi CrC6, halo-alquila, haloalcóxi, hidroxila, hidroxialquila, CN, arilóxi, -S(0)o-2-(alquila CrC6), -NR10Rn, alcanoíla CrC6, alquila C0-C3CO2R1, heteroarila, heterociclo-alquila, arila, aralquila, ou -SO2NR10Ri 1;
R1 e R2 combinam para formar um sistema de anéis [3.3.1] ou[3.2.1], em que o nitrogênio é ligado aos dois carbonos ponte, em que 0 ou 1dos carbonos no sistema de anéis é opcionalmente substituído por um grupo-O-, -S(O)x-, ou -NR15- ; em que χ é O, 1 ou 2; e em que o sistema de anéis[3.3.1] ou [3.2.1] é opcionalmente substituído por grupos 1, 2, 3, ou que sãoindependentemente oxo, halogênio, alquila C1-C6, -0-(alquiia CrC^-O-, -S-(alquila CrC4)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila CrC6, alquinila C2-C6, hidróxi,hidroxialquila, alcóxi CrC6, haloalcóxi, -C(O)ORi3, -(alquila C1-C4)-C(O)ORi3, -CONR10R11, -OC(O)NR10Rn, -NR1C(O)OR', -NR1S(O)2R", -OS(O)2R1, -NR1COR", CN1 =N-NR12, ou =N-O-R13;
R1O e Rn, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê-nio ou alquila C1-C61 em que a alquila é opcionalmente substituído por umaarila, em que a arila é opcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 quesão independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, ha-loalcóxi, CN ou NO2; ouR10 e R11 juntos podem formar um anel com 3- membros opcio-nalmente incluindo um heteroátomo adicional como Ν, O ou S;
R12 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou -S02-arila, em que o arila éopcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 que são independentementehalogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;
R13 é hidrogênio ou alquila C1-C6, opcionalmente substituído porarila, hidroxila ou halogênio, em que a arila é opcionalmente substituída porgrupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila,alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;
R15 é hidrogênio, arila, heteroarila, -SO2R', -C(O)R1, -C(O)OU11ou alquila C1-C6, opcionalmente substituído por arila, hidroxila ou halogênio,em que os grupos de arila são opcionalmente substituídas por grupos de 1 a5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalqui-la, haloalcóxi, CN ou NO2;
R' e R" são independentemente hidrogênio, alquila C1-C61 halo-alquila, alquenila C2-C6 ou fenila opcionalmente substituídos por grupos de 1a 5 que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, -C(O)OU1, alcóxiC1-C6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, arilóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10R11, alcanoíla C1-C6, piridila, fenila, NO2, ou -SO2NR10R11;
Os compostos da Fórmula I inibem a liberação de peptídeo β-amilóide e/ou sua síntese e, portanto, são úteis na prevenção de Doença deAlzheimer (DA) em pacientes suscetíveis a DA e/ou no tratamento de paci-entes com DA para inibir a progressiva deterioração de sua condição. Alémdisso, a invenção inclui compostos farmacêuticos contento os compostos daFórmula I, e métodos que empregam estes compostos ou composições notratamento de doenças cognitivas, incluindo a doença de Alzheimer.
A invenção fornece, ainda, um método para tratar um pacienteque tenha doença ou condição selecionada no grupo que compõe a doençade Alzheimer, ou impedir que um paciente a contraia, ajudando a evitar oupostergando a aparição da doença de Alzheimer, para tratar pacientes comdéficit cognitivo leve (MCI) e evitar e postergar a aparição da doença de Al-zheimer em pacientes que progrediriam de MCI para DA, para tratar síndro-me de Down, para tratar pessoas com Hemorragia Cerebral Hereditária comAmiloidóse do tipo holandês, para tratar angiopatia amilóide cerebral e evitaras conseqüências potenciais, isto é, hemorragias Iobares singulares ou re-correntes, para tratamento de outras demências degenerativas, incluindodemências de origem mista vascular e degenerativa, demência associada amal de Parkinson, demência associada à paralisia supranuclear progressiva,demência associada à degeneração cortical basal, degeneração macular poridade ou doença de Alzheimer do tipo corpo Lewy difuso e que tenham ne-cessidade de tal tratamento, composto pela administração de uma quantida-de terapeuticamente eficiente do composto de Fórmula I.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos de sín-tese de compostos de interesse, bem como intermediários úteis para o pre-paro de compostos de interesse.
Descrição Detalhada da Invenção
Conforme descrito acima, a presente invenção fornece compos-tos de acordo com a Fórmula I.
Em um aspecto, o anel A é fenila, cicloalquila C3-C8, heteroarilaque é piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, tienila, furanila, pirrolila, pira-zolila ou imidazolila, ou heterocicloalquila que é pirrolidnila, piperidinila, pipe-razinila, morfolinila, tiomorfolinila, ou tiomorfolinil-S, S-dióxido, em que cadaum dos anéis acima é opcionalmente substituído em uma posição substituí-vel por halogênio, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcóxi CrC61 haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, hidroxialquila, CN1 arilóxi, -S(0)o-2-(alquila Ci-C6), -NRioRii1 alcanoíla CrC6l alquila C0-C3l CO2R11 heteroarila,heterocicloalquila, arila, aralquila, ou -SO2NRi0Rn.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto deFórmula II, isto é, um composto de Fórmula I com a fórmula:
<formula>formula see original document page 11</formula>
Fórmula Il
em que 0 ou 1 dos carbonos no sistema de anéis [3.2.1] é opcionalmentesubstituído por um grupo -O-, -S(O)x-, ou -NRi5-;
χ é 0, 1, ou 2
o sistema de anéis [3.2.1] é opcionalmente substituído por gru-pos 1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila Ci-C6, -0-(alquila Ci-C4)-0-, -S-(alquila CrC4)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila CrC6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi CrC6, haloalcóxi, -C(O)ORi3, -(alquila CrC4)-C(0)0R13, -CONR10Rn, -OC(O)NRi0Rn, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R1, -NR1COR11, CN, =N-NR12, ou =N-O-Ri3;
R-io e R-i-ι, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê-nio ou alquila CrC6, em que a alquila é opcionalmente substituída por umarila, em que a arila é opcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 quesão independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, ha-loalcóxi, CN ou NO2; ou
R10 e R11 juntos podem formar um anel com 3-8 membros opcio-nalmente incluindo um heteroátomo adicional como Ν, O ou S;
R12 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou -S02-fenila, em que a fenila éopcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 que são independentementehalogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcôxi, CN ou NO2;
R13 é hidrogênio ou alquila CrC6, opcionalmente substituído porarila, hidroxila ou halogênio, em que a arila é opcionalmente substituído porgrupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila,alcóxi, haloalquila, haloalcôxi, CN ou NO2;
Ri5 é hidrogênio, arila, heteroarila, -SO2R', -C(O)R', -C(O)OU',ou alquila C1-C6, opcionalmente substituída por arila, hidroxila ou halogênio,em que os grupos de arila são opcionalmente substituídas por grupos de 1 a5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquiIa, haloalcôxi, CN ou NO2;
R' e R" são independentemente hidrogênio, alquila CrC6, halo-alquila, alquenila C2-C6 ou fenila opcionalmente substituída por grupos de 1a 5 que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, -C(O)OR', alcóxiCi-C6, haloalquila, haloalcôxi, hidroxila, CN, arilóxi, -S02-(alquila CrC6), -NR10R11, alcanoíla Ci-C6, piridila, fenila, NO2, ou -SO2NR10Rn;
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula III, isto é, compostos de Fórmula Il com a fórmula:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Fórmula Ill
em que
o anel A é arila (como fenila ou naftila, preferencialmente fenila),que é opcionalmente substituído em uma posição substituível com halogê-nio, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcóxi CrC6, haloalquila,haloalcôxi, hidroxila, hidroxialquila, CN, fenilóxi, -S(O)0-2-(alquila CrC6),-NR10R11, alcanoíla CrC6, alquila Co-C3CO2R', oxazolila, pirazolila, tiazolila,piridila, pirimidinila, imidazolila, indolila, furanila, tienila, pirrolidinila, piperidi-nila, piperazinila, imidazolidinila, fenila ou fenila alquila CrC4 ou-SO2NR10Rh;
em que O ou 1 dos carbonos no sistema de anéis [3.2.1] é op-cionalmente substituído por um grupo -O-, -S(O)x-, ou -NRi5- ; e em que oanel [3.2.1] é opcionalmente substituído por grupos 1, 2, 3, ou 4 que são in-dependentemente oxo, halogênio, alquila C1-C6, -0-(alquila C1-C4)-0-, -S-(alquila C1-C4)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila C1-C6, alquinila C2-C6, hidróxi,hidroxialquila, alcóxi C1-C6, haloalcóxi, -C(O)OR13, -(alquila C1-C6)-C(O)OR13, CONR10R11, -OC(O)NR10Rn, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R",-OS(O)2R1, -NR1COR", CN, =N-NR12 ou =N-O-Ri3;
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula llla, isto é, compostos da Fórmula Ill com a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 13</formula> Fórmula IIIa
em que
O dos carbonos no sistema de anéis [3.2.1] é opcionalmentesubstituídos por um grupo-O-,-S(O)x-, ou-NR15-;
o sistema de anéis [3.2.1] é opcionalmente substituído por gru-pos 1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila C1-C6, -0-(alquila C1-C4)-0-, -S-(alquila C1-C4)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila C1-C6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi C1-C6, haloalcóxi, -C(O)ORi3, -(alquila C1-C4)-C{0)0R^, -CONR10R11, -OC(O)NR10Rn, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R1, -NR1COR11, CN, =N-NR12, ou =N-O-R13;
R3, R4, R5, R6, R7 são independentemente hidrogênio, halogênio,
alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, CN, hidroxila, alcóxi C1-C6,-alquila C1-C3-OH, -alquil-alcóxi C1-C3, fenilóxi, -S(O2)R1, -NR10R11, alcanoílaC1-C6, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, indolila,furanila, tienila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, imidazolidinila, fenila, oufenila alquila C1-C4; ou
R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel heterocicloalquila ou heteroarila que é opcionalmente substitu-ido por grupos 1, 2, 3 ou 4 que são independentemente alquila C1-C4, alcóxiC1-C4, halogênio, ou alcanoíla C1-C4, em que o grupo alcanoíla é opcional-mente substituído por até 3 átomos de halogênio, ou;
R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel benzeno que é opcionalmente substituído por grupos de 1 a 5que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila,haloalcóxi, CN ou NO2;
R10 e Rn, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê-nio ou alquila C1-C6, em que a alquila é opcionalmente substituído por umfenila, em que a fenila é opcionalmente substituído por grupos de 1 a 5 quesão independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, ha-loalcóxi, CN ou NO2; ou
R10 e Rn juntos podem formar um anel com 3-8 membros opcio-nalmente incluindo um heteroátomo adicional como Ν, O ou S;
R12 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou -S02-fenila, em que o fenila éopcionalmente substituído por grupos de 1 a 5 que são independentementehalogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;
Ri3 é hidrogênio ou alquila C1-C6, opcionalmente substituído porfenila, hidroxila ou halogênio, em que a fenila é opcionalmente substituídopor grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila,alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2; e
R1 e R" são independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, halo-alquila, alquenila C2-Ce ou fenila, opcionalmente substituído por grupos de 1a 5 que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, -C(O)OR', alcóxiC1-C6, haloalquila (como CF3), haloalcóxi (como OCF3), hidroxila, CN1 feniló-xi, -SO2(alquila C1-C6), NR10Rn, alcanoíla C1-C6, piridila, fenila, NO2, ou -SO2NR10R11.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula III ou IIIa, em que o anel [3.2.1] é substituído por oxo, -O(alquila C1-C2)O-, ou -S(alquila C1-C2)S-.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula III ou llla, em que o anel [3.2.1] é substituído por -O-SO2-(alquila C1-C6).
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Ill ou llla, em que o anel [3.2.1] é substituído por =N-NR12Ou =N-O-R13, em que:
R12 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou-SO2-fenila, em que a fenila éopcionalmente substituída por 1 a 3 grupos que são independentemente ha-logênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, CF3, OCF3, CN ou NO2; e
R13 é hidrogênio ou CrC6, opcionalmente substituído por fenila,hidroxila ou halogênio, em que a fenila é opcionalmente substituído por gru-pos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila C1-C6,alcóxi C1-C4, haloalquila CrC4, haloalcóxi CrC4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Ill ou llla, em que o anel [3.2.1] é substituído por =N-NR12, emque R12 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou -S02-fenila, em que fenila é opcional-mente substituído por grupos de 1 a 4 que são independentemente halogê-nio, hidroxila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Ill ou llla, em que o anel [3.2.1] é substituído por =N-0-R13;emque R13 é hidrogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Ill ou llla, em que o anel [3.2.1] é substituído 1 ou 2 grupos, emque ao menos um deles é =N-O-R13, em que R13 é C1-C6, opcionalmentesubstituído por fenila, hidroxila, ou halogênio, em que o fenila é opcional-mente substituído por 1 a 3 grupos que são independentemente halogênio,hidroxila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Ill ou llla, em que o anel [3.2.1] não é substituído.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Ill ou llla, em que o anel [3.2.1] é substituído por arila ou hetero-arila, como fenila ou piridila, e arila e heteroarila são opcionalmente substitu-ídas por halogênio, hidroxila, alquila CrC6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C4,haloalcóxi C1-C4, CN ou NO2.Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Ill ou llla, em que o anel [3.2.1] é substituído 1 ou 2 grupos, emque ao menos uma é alquenila C2-C6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Ill ou llla, em que o anel [3.2.1] é substituído 1 ou 2 grupos, emque ao menos uma é hidroxila ou alcóxi C1-C6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula III, em que 1 dos carbonos no sistema de anéis [3.2.1] é opcio-nalmente substituído por um grupo -O-, -S(O)x-, ou -NR15-, em que Ri5, éhidrogênio, alquila CrC6 opcionalmente substituída por fenila, hidroxila, ouhalogênio, ou fenila, em que os grupos de fenila são opcionalmente substitu-ídas por grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila,alquila Ci-C6, alcóxi CrC6, haloalquila CrC4, haloalcóxi CrC4, CN ou NO2,em que χ é O, 1, ou 2.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto deFórmula lllb, isto é, compostos de Fórmula Ill com a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que
R3, R4, R5, R6, R7 são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila CrC6, haloalquila CrC6, haloalcóxi CrC6, CN, hidroxila, alcóxi CrC6,-alquila CrC3-OH, -alquil-alcóxi C1-C3, fenilóxi, -S(O2)R1, -NR10Rn, alcanoílaCrC6, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, indolila,furanila, tienila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, imidazolidinila, fenila, oufenila alquila C1-C4; ou
R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel heterocicloalquila ou heteroarila que é opcionalmente substitu-ido por grupos 1, 2, 3 ou 4 que são independentemente alquila CrC4, alcóxiCrC4, halogênio, ou alcanila CrC4, em que o grupo alcanoíla é opcional-mente substituído por até 3 átomos de halogênio, ou;
R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel benzeno que é opcionalmente substituído por grupos de 1 a 5que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila,haloalcóxi, CN ou NO2;
R10 e R11, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê-nio ou alquila CrCe1 em que a alquila é opcionalmente substituída por umfenila, em que a fenila é opcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 quesão independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, ha-loalcóxi, CN ou NO2; ou
R10 e R11 juntos podem formar um anel com 3-8 membros opcio-nalmente incluindo um heteroátomo adicional como Ν, O ou S;
R12 é hidrogênio, alquila CrC6 ou-S02-fenila, em que a fenila éopcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 que são independentementehalogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;
R13 é hidrogênio ou alquila C1-C6, opcionalmente substituído porfenila, hidroxila ou halogênio, em que a fenila é opcionalmente substituídapor grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila,alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;
R15 é H, fenila, piridila, pirimidinila, oxazolila, tienila, furanila, pir-rolila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, imidazolidinila, indolila, -SO2R', -C(O)R1, -C(O)OR', ou alquila CrC6, opcionalmente substituído por fenila,hidroxila ou halogênio, em que os grupos cíclicos são opcionalmente substi-tuídos por grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila,alquila CrC6, alcóxi CrC4, haloalquila CrC4 (como CF3), haloalcóxi CrC4(como OCF3), amino, NH(alquila C1-C4), N(alquila CrC4) (alquila CrC4), CNou NO2; e
R' e R" são independentemente hidrogênio, alquila CrC6, halo-alquila, alquenila C2-C6 ou fenila, opcionalmente substituídos por grupos de 1a 5 que são independentemente halogênio, alquila CrC6, -C(O)OR', alcóxiC1-C6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, fenóxi, -S02-(alquila C1-C6),-NR10Rn, alcanoíla C1-C6, piridila, fenila, NO2, ou -SO2NR10Rii.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Illb, em que Ri5é hidrogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula lllb, em que Ri5 é alquila C1-C6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula lllb, em que Ri5 é alquila C1-C6, substituído por fenila, hidroxila,ou halogênio, em que os grupos de fenila são opcionalmente substituídaspor grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquilaC1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula lllb, em que R15 é fenila, opcionalmente substituída por gruposde 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila C1-C6, al-cóxi C1-C6, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C4, CN ou NO2.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula Ill ou Illa, em que o anel [3.2.1] é substituído por oxo, -0(alquila C1-C2)0-, ou -S(alquila CrC2)S-.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto deFórmula 11 Ic, isto é, compostos de Fórmula Ill com a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que
R3, R4, R5, Re, R7 são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, CN, hidroxila, alcóxi C1-C6,-alquila C1-C3-OH, -alquil-alcóxi C1-C3, fenilóxi, -S(O2)R', -NR10R11, alcanoílaC1-C6, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, indolila,furanila, tienila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, imidazolidinila, fenila, oufenila alquila C1-C4; ou
R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel heterocicloalquila ou heteroarila que é opcionalmente substitu-ida por grupos 1, 2, 3 ou 4 que são independentemente alquila CrC4, alcóxiC1-C4, halogênio, ou alcanila CrC4, em que o grupo alcanoíla é opcional-mente substituído por até 3 átomos de halogênio, ou;
R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel benzeno que é opcionalmente substituído por grupos de 1 a 5que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila,haloalcóxi, CN ou NO2;
R10 e R11, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê-nio ou alquila CrC6, em que a alquila é opcionalmente substituído por umfenila, em que a fenila é opcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 quesão independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, ha-loalcóxi, CN ou NO2; ou
R10 e R11 juntos podem formar um anel com 3-8 membros opcio-nalmente incluindo um heteroátomo adicional como Ν, O ou S;
R12 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou -S02-fenila, em que a fenila éopcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 que são independentementehalogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;
Ri3 é hidrogênio ou alquila CrC6, opcionalmente substituída porfenila, hidroxila ou halogênio, em que a fenila é opcionalmente substituídapor grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila,alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2; e
R1 e R" são independentemente hidrogênio, alquila CrC6, halo-alquila, alquenila C2-Ce ou fenila, opcionalmente substituídos por grupos de 1a 5 que são independentemente halogênio, alquila CrC6l -C(O)OU', alcóxiCi-C6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN1 fenóxi, -S02-(alquila CrC6),-NR10R11, alcanoíla Ci-C61 piridila, fenila, NO2l ou -SO2NR10R11.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto deFórmula llld, isto é, compostos de Fórmula Ill com a seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 20</formula>
Fórmula llld,
em que
R3, R4, Rs, Re, R7 são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila C1-C6, haloalquila CrC6, haloalcóxi CrC6, CN1 hidroxila, alcóxi CrC6,-alquila C1-C3-OH, -alquil-alcóxi C1-C3, fenilóxi, -S(O2)R1l -NR10Ri1l alcanoílaC1-C6, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, indolila,furanila, tienila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, imidazolidinila, fenila, oufenila alquila C1-C4; ou
R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel heterocicloalquila ou heteroarila que é opcionalmente substitu-ído por grupos 1, 2, 3 ou 4 que são independentemente alquila C1-C4l alcóxiC1-C4, halogênio, ou alcanila C1-C4, em que o grupo alcanoíla é opcional-mente substituído por até 3 átomos de halogênio, ou;
R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel benzeno que é opcionalmente substituído por grupos de 1 a 5que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila,haloalcóxi, CN ou NO2;
R10 e R11, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê-nio ou alquila C1-C6, em que a alquila é opcionalmente substituída por umfenila, em que a fenila é opcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 quesão independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, ha-loalcóxi, CN ou NO2; ou
R1O e R11 juntos podem formar um anel com 3-8 membros opcio-nalmente incluindo um heteroátomo adicional como Ν, O ou S;
R-I2 é alquila C1-C6 ou -S02-fenila, em que a fenila é opcional-mente substituída por grupos de 1 a 5 que são independentemente halogê-nio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;
R-13 é hidrogênio ou alquila C1-C6, opcionalmente substituída porfenila, hidroxila ou halogênio, em que a fenila é opcionalmente substituídapor grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila,5 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2; e
R' e R" são independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, halo-alquila, alquenila C2-C6 ou fenila, opcionalmente substituídos por grupos de 1a 5 que são independentemente halogênio, alquila CrC6, -C(O)OU', alcóxiC1-C6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, fenóxi, -S02-(alquila CrC6), -NR10Rn, alcanoíla CrC6, piridila, fenila, NO2, ou -SO2NR10Rii.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Illa., Illb, 11 Ic, ou llld, em que o R3 é hidrogênio, halogênio, alquilaC1-C6, alcóxi CrC6, haloalquila, ou CN;
R4 é hidrogênio, halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, haloalqui-la C1-C6, haloalcóxi, CN, fenilóxi, -S02-(alquila CrC6), -NR10Riil alcanoílaC1-C61 oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, ou fenila; eR5 é hidrogênio, alquila C1-C61-SO2-NR10R11, ou halogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula llla, Illb, Illc1 ou llld, em que R4 é hidrogênio, halogênio (em umaspecto, I, Br, F ou Cl), alquila C1-C6, opcionalmente substituída por halogê-nio ou hidroxila, alcóxi C1-C6, OCF3 ou CN.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula llla, Illb, 11Io, ou llld, em que R4 é fenilóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NRi0Ri1, alcanoíla C1-C6, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, furanila, tieni-la, ou fenila.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula llla, Illb, Ilio, ou llld, em que R4 é -NR10R11.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula llla, Illb, lllo, ou llld, em que R4 é -NR10R11, e R3, R5, R61 e R7são H.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula llla, IIIb, 11Io, ou llld, em que R3, R4l R5, R61 e R7l são indepen-dentemente hidrogênio, halo, CF3, CHF2 ou metila.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula llla, Illb1 11Io, ou llld, em que R3, R5, R6, e R7 são hidrogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula llla, lllb, 11lo, ou llld, em que R4 é halogênio, como cloro.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula llla, lllb, lllc, ou llld, em que R4 é cloro e R3, R5, R6, e R7 são H.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula llla, lllb, lllc, ou llld, em que ao menos um entre R3, R4, e R5 écloro e R6 e R7 são H.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula llla, lllb, lllc, ou llld, em que o R3 é hidrogênio, halogênio, alquilaCrC4, alcóxi CrC4, CF3 ou CN;
R4 é hidrogênio, halogênio, alquila CrC4, alcóxi CrC4, CF3,OCF3, CN, fenilóxi, -S02-(alquila CrC4), - NR10Rn, alcanoíla CrC4, eR5 é hidrogênio, alquila CrC4, -SO2NR10R11, ou halogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula llla, lllb, lllc, ou llld, em que R4 é halogênio (em um aspecto Fou Cl), alquila CrC4, alcóxi CrC4, CF3, OCF3, ou CN.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula llla, lllb, lllc, ou llld, em que R3, R4, R5, R6, e R7, são indepen-dentemente hidrogênio, F, CF3, CHF2Ou metila.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula llla, lllb, lllc, ou llld, em que R4, R5, R6, e R7 são hidrogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula llla, lllb, lllc, ou llld, em que R4 é halogênio, como cloro.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula llla, lllb, lllc, ou llld, em que o R3 é hidrogênio, halogênio, alquilaCrC4, alcóxi CrC4, CF3 ou CN;
R4 é oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, ou feni-la; e
R5 é hidrogênio, alquila CrC4, -SO2 NR10R11, ou halogênio.Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IlIa, Illb, lllc, ou llld, em que R4 é halogênio (em um aspecto Fou Cl), CH3, OCH3, CF3, ou OCF3.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula llla, lllb, lllc, ou llld, em que o R3 é hidrogênio, halogênio, alquilaC1-C2, alcóxi C1-C2, CF3 ou CN;
R4 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-C2, alcóxi C1-C2, haloalqui-la C1-C2, haloalcóxi, CN, -NRi0Rii, alcanoíla C2-C3, oxazolila, pirazolila, tia-zolila, piridila, furanila ou tienil;
R5 é hidrogênio, CH3, ou F; e
R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou halogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula llld, em que R4 é CF3Ou OCF3.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula llla, lllb, lllc, ou llld, em que R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonosaos quais estão ligados formam um anel benzeno que é opcionalmentesubstituído 1 ou 2 grupos que são independentemente halogênio, hidroxila,alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C3, haloalcóxi C1-C3, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula llla, lllb, lllc, ou llld, em que R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonosaos quais estão ligados formam um anel de piridila, pirrolila, tienila, furanila,pirrolidinila, piperidinila, cada um é opcionalmente substituído por grupos 1, 2ou 3 que são independentemente alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, halogênio, oualcanoíla C1-C4, em que o grupo alcanoíla é opcionalmente substituído poraté 3 átomos de halogênio (como F).
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula llla, lllb, lllc, ou llld, em que R6, e R7 são hidrogênio ou metila.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula llla, lllb, lllc, ou llld, em que R3 e R5 são hidrogênio, halo ou metila.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IV, isto é, compostos de Fórmula II, em que o anel A é cicloalqui-la C3-C8, que é opcionalmente substituído por halogênio, alquila C1-C6, al-quenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila,hidroxialquila, CN1 fenóxi, -S(O)0-2-(alquila C1-C6), -NR10Rn, alcanoíla C1-C6,alquila C0-C3 CO2R', heteroarila, heterocicloalquila, fenila, aralquila, ou -SO2NR10Rh.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IV, em que
O ou 1 dos carbonos no sistema de anéis [3.2.1] é opcionalmentesubstituído por um grupo -O-, -S(O)x-, ou -NR15-, em que R15 é hidrogênio,alquila C1-C6, opcionalmente substituído por fenila, hidroxila, ou halogênio,ou fenila, em que os grupos fenila são opcionalmente substituídas por gru-pos 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila C1-C6,alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C4, CN ou NO2, em que χ é O,1 ou 2; e.
em que o sistema de anéis [3.2.1] é opcionalmente substituídopor grupos 1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquilaC1-C6, -0-(alquila C1-C2)-0-, -S-(alquila C1-C2)-S-, alquenila C2-C6, haloalqui-la C1-C6, alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi C1-C6, haloalcóxi, -C(O)OR13, -(alquila C1-C4)-C(0)0Ri3, -CONR10R11, -OC(O)NRi0Rn, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R', -NR1COR", CN, =N-NR12, ou =N-O-R13;
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um com-posto de Fórmula IVa, isto é, compostos de Fórmula IV com a seguinte fór-mula:
<formula>formula see original document page 24</formula>
Fórmula IVa
em que nenhum carbono no sistema de anéis é substituído por um grupo-O-, -S(O)x-, ou -NR15-, e
>em que o sistema de anéis [3.2.1] é opcionalmente substituídopor grupos 1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquilaC1-C6l -O-(alquila C1-C2)-O-, -S-(alquila C1-C2)-S-, alquenila C2-C6, haloalqui-Ia C1-C6, alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi C1-C6, haloalcóxi, -C(O)OR13, -(alquila C1-C4)-C(O)0R13, -CONR10Rn, -OC(O)NR10Rn, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R1, -NR1COR", CN1 =N-NR12, ou =N-O-R13;
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula IV ou IVa, em que o anel [3.2.1] é substituído por oxo, -O(alquila C1-C2)0-, ou -S(alquila C1-C2)S-.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula IV ou IVa, em que o anel [3.2.1] é substituído por -O-SO2-(alquilaC1-C6).
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IV ou IVa, em que o anel [3.2.1] é substituído por =N-NR12 ou=N-O-R13)/em que
R12 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou -SO2- fenila, em que a fenila éopcionalmente substituída por 1 a 3 grupos que são independentemente ha-logênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2; e
R13 é hidrogênio ou C1-C6, opcionalmente substituído por fenila,hidroxila ou halogênio, em que o fenila é opcionalmente substituído por gru-pos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila C1-C6,alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IV ou IVa, em que o anel [3.2.1] é substituído por =N-NR12, emque R12 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou -S02-fenila, em que fenila é opcional-mente substituída por grupos de 1 a 4 que são independentemente halogê-nio, hidroxila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IV ou IVa, em que o anel [3.2.1] é substituído por =N-O-R13; emque R13 é hidrogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IV ou IVa, em que o anel [3.2.1] é substituído 1 ou 2 grupos, emque ao menos um deles é =N-O-R13, em que Ri3 é CrC6, opcionalmentesubstituído por fenila, hidroxila, ou halogênio, em que fenila é opcionalmentesubstituído por 1 a 3 grupos que são independentemente halogênio, hidroxi-la, alquila CrC6, alcóxi CrC6, CF3, OCF3, CN ou NO2.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula IV ou IVa, em que o anel [3.2.1] não é substituído.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IV ou IVa, em que o anel [3.2.1] é substituído por arila ou hete-roarila, como fenila ou piridila, e arila e heteroarila são opcionalmente substi-tuídas por halogênio, hidroxila, alquila CrC6, alcóxi CrC6, haloalquila CrC4,haloalcóxi CrC4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IV ou IVa, em que o anel [3.2.1] é substituído 1 ou 2 grupos, emque ao menos um é alquenila C2-C6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IV ou IVa, em que o anel [3.2.1] é substituído 1 ou 2 grupos, emque ao menos um é alquila CrC6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IV ou IVa, em que o anel [3.2.1] é substituído 1 ou 2 grupos, emque ao menos um é fenila.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IV ou IVa, em que o anel [3.2.1] é substituído 1 ou 2 grupos, emque ao menos um é oxo.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IV ou IVa, em que o anel [3.2.1] é substituído 1 ou 2 grupos, emque ao menos uma é arialquila; mais preferencialmente arila (alquila CrC4);ainda mais preferencialmente, fenila (alquila CrC4), ainda mais preferenci-almente, benzila.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IV ou IVa, em que o anel [3.2.1] é substituído por 1 ou 2 grupos,em que ao menos um é hidroxila ou alcóxi CrC6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IVaI, isto é compostos de Fórmula IV em que,
um carbono do sistema de anéis [3.2.1] é substituído por umgrupo -O-, -S(O)x-, ou -NR15-, em que χ é O, 1 ou 2.
o sistema de anéis [3.2.1] é opcionalmente substituído por grupos1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila CrC6, -O-(alquila Ci-C4)-0-, -S-(alquila CrC4)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila CrC6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi CrC6, haloalcóxi, -C(O)ORi3, -(alquila CrC4)-C(0)0R13, -CONR10Rii, -OC(O)NR10R11l -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R11 -NR1COR11, CN1 =N-NRi2l ou =N-O-Ri3 ou;
Ri5 é H1 fenila, piridila, pirimidinila, oxazolila, tienila, furanila, pir-rolila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, imidazolidinila, indolila, -SO2R11 -C(O)R11 -C(O)OR1, ou alquila CrC6l opcionalmente substituído por fenila,hidroxila ou halogênio, em que os grupos cíclicos são opcionalmente substi-tuídos por grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila,alquila CrC4, alcóxi CrC4, haloalquila CrC4 (como CF3), haloalcóxi CrC4(como OCF3), amino, NH(alquila CrC6), N(alquila CrC6) (alquila C1-C6), CNOuNO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um com-posto de Fórmula IVb, isto é, compostos de Fórmula IV com a seguinte fór-mula:
<formula>formula see original document page 27</formula>
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IVb, em que R15 é hidrogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IVb, em que R15 é alquila C1-C6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IVb1 em que R15 é alquila C1-C6, substituído por fenila, hidroxila,ou halogênio, em que os grupos de fenila são opcionalmente substituídaspor grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquilaCi-C6, alcóxi CrC6, haloalquila Ci-C4 (como CF3), haloalcóxi CrC4 (comoOCF3), CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IVb, em que Ri5 é fenila, opcionalmente substituído por gruposde 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila CrC6, al-cóxi C1-C6, haloalquila CrC4 (como CF3), haloalcóxi C1-C4 (como OCF3),CN ou No2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IVb, em que R15 é alquila C1-C6, substituído por hidroxila ou ha-logênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um com-posto de Fórmula IVc, isto é, compostos de Fórmula IV com a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 28</formula>
Fórmula IVc,
em que o sistema de anéis [3.2.1] é opcionalmente substituído por grupos 1,2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila C1-C6, -O-(alquila CrC^-O-, -S-(alquila CrC2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila C1-C6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi C1-C6, haloalcóxi, -C(O)OR13, -(alquila CrC4)-C(0)0R13, -CONR10R1I, -OC(O)NR10R11, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R', -NR1COR", CN, =N-NR12, ou =N-O-R13;
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um com-posto de Fórmula IVd, isto é, compostos de Fórmula IV com a seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 29</formula>
Fórmula IVd,
em que o sistema de anéis [3.2.1] é opcionalmente substituído por grupos 1,2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila C1-C6, -O-(alquila Ci-C2)-0-, -S-(alquila Ci-C2)-S-, alquenila C2-Ce, haloalquila CrC6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi CrC6, haloalcóxi, -C(O)ORi3, -(alquila CrC4)-C(0)0Ri3, -CONR10Rn, -OC(O)NR10Rn, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R11 -NR1COR11i CN, =N-NR12, ou =N-O-Ri3;
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IV, IVa, IVb, IVc, ou IVd, em que o grupo cicloalquila C3-C8 é ci-clopropila.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IV, IVa, IVb, IVc, ou IVd, em que o grupo cicloalquila C3-C8 é ci-clobutila.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IV, IVa, IVb1 IVc, ou IVd, em que o grupo cicloalquila C3-C8 é ci-clopentila.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IV, IVa, IVb, IVc, ou IVd, em que o grupo cicloalquila C3-C8 é ci-clohexila.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IV, IVa, IVb, IVc, ou IVd, em que o grupo cicloalquila C3-C8 é ci-cloheptila.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IV, IVa1 IVb, IVc, ou IVd, em que o grupo cicloalquila C3-C8 é ci-clooctila.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula V, isto é, compostos de Fórmula II, em que o anel A é heteroarilaque é piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, tienila, furanila, pirrolila, pira-zolila, ou imidazolila, cada uma opcionalmente substituída em uma ou maisposições substituíveis por grupos que são independentemente halogênio,alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcóxi CrC6, haloalquila, ha-loalcóxi, hidroxila, hidroxialquila, CN, fenóxi, -S(O)0-2-(alquila C1-C6), -NR10R11, alcanoíla C1-C6, alquila C0-C3CO2R', heteroarila, heterocicloalquila,arila, aralquila, ou-SO2NR10R11.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Va, isto é, compostos da Fórmula V com a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que:
o anel A é heteroarila que é piridila, pirimidila, piridazinila, pirazi-nila, tienila, furanila, pirrolila, pirazolila ou imidazolila, cada um opcionalmen-te substituída em uma ou mais posições substituíveis por grupos que sãoindependentemente halogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, hidroxialquila, CN, fenóxi, -S(O)0.2-(alquila C1-C6), -NR10R11, alcanoíla C1-C6, alquila C0-C3CO2R', oxa-zolila, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, indolila, furanila,tienila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, imidazolidinila, fenila, ou fenilaalquila C1-C4 alkil; ou -SO2NR10R11;
O dos carbonos no sistema de anéis [3.2.1] é substituído por umgrupo -O-, -S(O)x-, ou -NR15-; e
o sistema de anéis [3.2.1] é opcionalmente substituído por gru-pos 1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila C1-C6, -0-(alquila C1-C2)-0-, -S-(alquila C1-C2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila C1-C61alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi C1-C6, haloalcóxi, -C(O)OR13, -(alquila CrC4)-C(0)0R13, -CONR10R11, -OC(O)NR10R11, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", --NR1COR", CN1 =N-NR12, ou =N-O-R13.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula V ou Va, em que o anel [3.2.1] é substituído por oxo, -0(alquila C1-C2)0-, ou -S(alquila C1-C2 )S-.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula V ou Va, em que o anel [3.2.1] é substituído por -0-S02-(alquila C1-C6).
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula V ou Va1 em que o anel [3.2.1] é substituído por =N-NRi2 ou =N-O-R13, em que:
R12 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou -SO2- fenila, em que a fenila éopcionalmente substituído por 1 a 3 grupos que são independentemente ha-logênio, hidroxila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2; e
R13 é hidrogênio ou C1-C6, opcionalmente substituído por fenila,hidroxila ou halogênio, em que a fenila é opcionalmente substituída por gru-pos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila C1-C6,alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula V ou Va, em que o anel [3.2.1] é substituído por =N-NR12, emque R12 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou -S02-fenila, em que fenila é opcional-mente substituída por grupos de 1 a 4 que são independentemente halogê-nio, hidroxila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula V ou Va1 em que o anel [3.2.1] é substituído por =N-O-R13; emque R13 é hidrogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula V ou Va1 em que o anel [3.2.1] é substituído por 1 ou 2 grupos,em que ao menos um deles é =N-O-R13, em que R13 é C1-C6, opcionalmentesubstituído por fenila, hidroxila, ou halogênio, em que fenila é opcionalmentesubstituída por 1 a 3 grupos que são independentemente halogênio, hidroxi-la, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula V ou Va, em que o anel [3.2.1] não é substituído.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula V ou Va, em que o anel [3.2.1] é substituído por arila ou heteroa-rila, como fenila ou piridila, e arila e heteroarila são opcionalmente substituí-das por halogênio, hidroxila, alquila CrC6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C4,haloalcóxi C1-C4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula V ou Va, em que o anel [3.2.1] é substituído por 1 ou 2 grupos,em que ão menos um é alquenila C2-C6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IV ou IVa, em que o anel [3.2.1] é substituído por 1 ou 2 grupos,em que ao menos um é fenila.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IV ou IVa, em que o anel [3.2.1] é substituído por 1 ou 2 grupos,em que ao menos um é arialquil; mais preferencialmente arila (alquila C1-C4);ainda mais preferencialmente, fenila (alquila CrC4), ainda mais preferenci-almente, benzila.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula V ou Va, em que o anel [3.2.1] é substituído por 1 ou 2 grupos,em que ao menos um é hidroxila ou alcóxi C1-C6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula V, em que
um carbono no sistema de anéis [3.2.1] é substituído por umgrupo -O-, -S(O)x-, ou -NRi5-;
χ é O, 1 ou 2;
o sistema de anéis [3.2.1] é opcionalmente substituído por gru-pos 1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila C1-C6, -O-(alquila CrC2)-O-, -S-(alquila C1-C2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila C1-C6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi C1-C6, haloalcóxi, -C(O)OR13,(alquila C1-C4)-C(0)0R13> -CONR10Rn, -OC(O)NR10Rn, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R1, -NRlCOR11, CN, =N-NRi2 ou =N-O-R13; e
R15 é hidrogênio, fenila, piridila, pirimidinila, oxazolila, tienila, fu-ranila, pirrolila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, imidazolidinila, indolila, -SO2R', -C(O)R', -C(O)OR1, ou alquila C1-C6, opcionalmente substituída porfenila, hidroxila ou halogênio, em que os grupos arila, heteroarila ou hetero-cicloalquila são opcionalmente substituídas por grupos de 1 a 5 que são in-dependentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi,CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vb, isto é, compostos da Fórmula V com a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 33</formula>
Fórmula Vb,
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vb, em que R15 é hidrogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vb, em que Ri5 é alquila CrC6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vb, em que Ri5 é alquila CrC6 substituída por fenila, hidroxila,ou halogênio, em que os grupos de fenila são opcionalmente substituídaspor grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquilaCi-C6, alcóxi Ci-C6, haloalquila Ci-C4, haloalcóxi CrC4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vb, em que Ri5 é fenila opcionalmente substituída por grupos de1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila CrC6, alcóxiCi-C6, haloalquila CrC4, haloalcóxi CrC4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vc, isto é, compostos da Fórmula V com a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 33</formula>Fórmula Vc.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vd, isto é, compostos da Fórmula V com a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 34</formula>
Fórmula Vd.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula V, Va, Vb, Vc ou Vd, em que o grupo heteroarila é piridila, que éopcionalmente substituída em uma ou mais posições substituíveis por gru-pos que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3,OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10Rn, alcanoíla C1-C6,piridila, fenila, ou -SOaNR10Ri 1, em que cada R10 e Rn é independentementeH ou alquila C1-C6. Em alguns aspectos, piridila é substituída por halogênio,por exemplo cloro.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula V, Va, Vb, Vc ou Vd, em que o grupo heteroarila é pirimidila, queé opcionalmente substituído em uma ou mais posições substituíveis por gru-pos que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3,OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10R11, alcanoíla C1-C6,piridila, fenila, ou -SO2NR10Rii, em que cada Ri0 e Rn é independentementeH ou alquila CrC6. Em alguns aspectos, pirimidila é substituído por halogê-nio, por exemplo cloro.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula V, Va, Vb, Vc ou Vd, em que o grupo heteroarila é piridazinila,que é opcionalmente substituído em uma ou mais posições substituíveis porgrupos que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6,CF3, OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10R11, alcanoílaC1-C6, piridila, fenila, ou -SO2NR10Rn, em que cada Rio e Rn é independen-temente H ou alquila CrC6. Em alguns aspectos, piridanizila é substituídapor halogênio, por exemplo cloro.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula V, Va1 Vb, Vc ou Vd, em que o grupo heteroarila é pirazinila, queé opcionalmente substituído em uma ou mais posições substituíveis por gru-pos que são independentemente halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, CF3,OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10Rn, alcanoíla C1-C6,piridila, fenila, ou -SO2NR10R11, em que cada R10 e R11 é independentementeH ou alquila C1-C6. Em alguns aspectos, pirazinila é substituído por halogê-nio, por exemplo cloro.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula V, Va, Vb, Vc ou Vd, em que o grupo heteroarila é tienila, que éopcionalmente substituído em uma ou mais posições substituíveis por gru-pos que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3,OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10R11, alcanoíla C1-C6,piridila, fenila, ou -SO2NR10R11, em que cada R10 e R11 é independentementeH ou alquila C1-C6. Em alguns aspectos, tienila é substituída por halogênio,por exemplo cloro.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula V, Va, Vb, Vc ou Vd, em que o grupo heteroarila é furanila, que éopcionalmente substituído em uma ou mais posições substituíveis por gru-pos que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3,OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10R11, alcanoíla C1-C6,piridila, fenila, ou -SO2NR10R11, em que cada R10 e R11 é independentementeH ou alquila C1-C6. Em alguns aspectos, furanila é substituído por halogênio,por exemplo cloro.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula V, Va, Vb, Vc ou Vd, em que o grupo heteroarila é pirrolila, que éopcionalmente substituído em uma ou mais posições substituíveis por gru-pos que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3,OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10R11, alcanoíla C1-C6,piridila, fenila, ou -SO2NR10R11, em que cada R10 e R11 é independentementeH ou alquila C1-C6. Em alguns aspectos, pirrolila é substituído por halogênio,por exemplo cloro.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula V, Va1 Vb, Vc ou Vd, em que o grupo heteroarila é pirazolila, queé opcionalmente substituído em uma ou mais posições substituíveis por gru-pos que são independentemente halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, CF3,OCF3, hidroxila, CN1 fenilóxi, -S02-(alquila CrC6), -NR10Rn, alcanoíla CrC6,piridila, fenila, ou -SO2NR10Ri 1, em que cada Ri0 e Rn é independentementeH ou alquila Ci-C6. Em alguns aspectos, pirazolila é substituído por halogê-nio, por exemplo cloro.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula V, Va, Vb, Vc ou Vd, em que o grupo heteroarila é imidazolila,que é opcionalmente substituído em uma ou mais posições substituíveis porgrupos que são independentemente halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6,CF3, OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -S02-(alquila CrC6), -NRi0Rn, alcanoílaC1-C6, piridila, fenila, ou -SO2NR10R11, em que cada Ri0 e Rn é independen-temente H ou alquila CrC6. Em alguns aspectos, imidazolila é substituídopor halogênio, por exemplo cloro.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula VI, isto é, compostos de Fórmula II, em que o anel A é heteroci-cloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, outiomorfolinil-S,S-dióxido, em que cada um dos anéis é opcionalmente substi-tuído em uma posição substituível por halogênio, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcóxi CrC6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, hidroxial-quila, CN, fenóxi, -S(O)0-2-(alquila CrC6), -NR10Rn, alcanoíla CrC6, alquilaC0-C3 CO2R', heteroarila, heterocicloalquila, fenila, aralquila, ou -SO2NR10R11.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um com-posto de Fórmula Via, isto é, compostos de Fórmula Vl com a seguinte fór-mula:<formula>formula see original document page 37</formula>
Fórmula Vla
em que zero dos carbonos no sistema de anéis [3.2.1] é opcionalmentesubstituído por um grupo -O-, -S(O)x-, ou -NR15- ; e em que o anel [3.2.1] éopcionalmente substituído por grupos 1, 2, 3, ou 4 que são independente-mente oxo, halogênio, alquila CrC6, -0-(alquila CrC4)-0-, -S-(alquila CrC2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila Ci-C6, alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila,alcóxi CrC6, haloalcóxi, -C(O)ORi3, -(alquila CrC4)-C(0)0Ri3, CONR10R11, -OC(O)NRi0Rii, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R1, -NR1COR11, CN, =N-NRi2 ou =N-O-Ri3;
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula Vl ou Via, em que o anel [3.2.1] é substituído por oxo, -0(alquila CrC2)0-, ou -S(alquila CrC2)S-.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula Vl ou Via, em que o anel [3.2.1] é substituído por -0-S02-(alquilaC1-C6).
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula Vl ou Via, em que o anel [3.2.1] é substituído por =N-NRi2 ou =N-O-Ri3; em que
R-I2 é hidrogênio, alquila CrC6 ou -SO2- fenila, em que o fenila éopcionalmente substituída por 1 a 3 grupos que são independentemente ha-logênio, hidroxila, alquila CrC6, alcóxi CrC6, CF3, OCF3, CN ou NO2; e
R13 é hidrogênio ou CrC6, opcionalmente substituído por fenila,hidroxila ou halogênio, em que o fenila é opcionalmente substituído por gru-pos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila CrC6,alcóxi CrC6, haloalquila CrC4, haloalcóxi CrC4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vl ou Via, em que o anel [3.2.1] é substituído por =N-NRi2, emque Ri2 é hidrogênio, alquila CrC6 ou -S02-fenila, em que fenila é opcional-mente substituída por grupos de 1 a 4 que são independentemente halogê-nio, hidroxila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula Vl ou Via, em que o anel [3.2.1] é substituído por =N-O-R13, em queR13 é hidrogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vl ou Via, em que o anel [3.2.1] é substituído por 1 ou 2 grupos,em que ao menos um deles é =N-O-R13, em que R13 é C1-C6, opcionalmentesubstituído por fenila, hidroxila, ou halogênio, em que fenila é opcionalmentesubstituída por 1 a 3 grupos que são independentemente halogênio, hidroxi-la, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vl ou Vla, em que o anel [3.2.1] não é substituído.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vl ou Vla, em que o anel [3.2.1] é substituído por arila ou hete-roarila, como fenila ou piridila, e arila e heteroarila são opcionalmente substi-tuídas por halogênio, hidroxila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C4,haloalcóxi C1-C4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vl ou Vla, em que o anel [3.2.1] é substituído por 1 ou 2 grupos,em que ao menos um é alquenila C2-C6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vl ou Via, em que o anel [3.2.1] é substituído por 1 ou 2 grupos,em que ao menos um é hidroxila ou alcóxi CrC6.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula Vl ou Via, em que o sistema de anéis [3.2.1] é substituído por umgrupo -O-, -S(O)x-, ou -NR15-; em que
χ é O, 1, ou 2
O sistema de anéis [3.2.1] é opcionalmente substituído por gru-pos 1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila C1-C6, -0-(alquila C1-C2)-0-, -S-(alquila C1-C2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila C1-C6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi C1-C6, haloalcóxi, -C(O)OR13, -(alquila Ci-C4)-C(0)0Ri3, -CONR10R11, -OC(O)NRi0Rii, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R1, -NR1COR11, CN, =N-NR12, ou =N-O-Ri3;
R15 é hidrogênio, alquila C1-C6 opcionalmente substituída porfenila, hidroxila ou halogênio, em que os grupos de fenila são opcionalmentesubstituídas por grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hi-droxila, alquila Ci-C6, alcóxi CrC6, haloalquila CrC4, haloalcóxi CrC4, CNou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um com-posto de Fórmula Vlb, isto é, compostos de Fórmula Vl com a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 39</formula>
Fórmula Vlb.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vlb, em que Ri5 é hidrogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vlb, em que Ri5 é alquila CrC6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vlb, em que Ri5 é alquila CrC6 substituída por fenila, hidroxila,ou halogênio, em que os grupos de fenila são opcionalmente substituídaspor grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquilaCrC6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vlb, em que R15 é fenila opcionalmente substituída por gruposde 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila C1-C6, al-cóxi C1-C6, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vlc, isto é, compostos de Fórmula Vl com a seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 40</formula>
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vld, isto é, compostos de Fórmula Vl com a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 40</formula>
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula VI, Vla1 Vlb, Vlc ou Vld, em que o grupo heterocicloalquila é pir-rolidinila, que é opcionalmente substituído em uma ou mais posições substi-tuíveis por grupos que são independentemente halogênio, alquila CrC6 al-cóxi CrC6, CF3, OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -S02-(alquila CrC6), -NR10Rn,alcanoíla CrC6, piridila, fenila, ou -SO2NR10Rn em que cada Ri0 e Rn é in-dependentemente hidrogênio ou alquila C1-C6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula VI, Via, Vlb, Vlc ou Vld, em que o grupo heterocicloalquila é pi-peridinila, que é opcionalmente substituído em uma ou mais posições substi-tuíveis por grupos que são independentemente halogênio, alquila CrC6 al-cóxi CrC6, CF3, OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10Rn,alcanoíla Ci-C6, piridila, fenila, ou -SO2NR10Rii em que cada Ri0 e Rn é in-dependentemente hidrogênio ou alquila C1-C6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula VI, Via, Vlb, Vlc ou Vld, em que o grupo heterocicloalquila é pi-perazinila, que é opcionalmente substituído em uma ou mais posições subs-tituíveis por grupos que são independentemente halogênio, alquila CrC6alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10R11, alcanoíla C1-C6, piridila, fenila, ou -SO2NR10Rn em que cada R10 eR11 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-C6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula VI, VIa, VIb, VIc ou VId, em que o grupo heterocicloalquila émorfolinila, que é opcionalmente substituído em uma ou mais posições subs-tituíveis por grupos que são independentemente halogênio, alquila C1-C6alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, hidroxila, CN1 fenilóxi, -SO2-(alquila C1-C6), -NR10Rii, alcanoíla Ci-C6, piridila, fenila, ou -SO2NR10Rn em que cada Ri0 eR11 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-C6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula VI, VIa, VIb, VIc ou VId, em que o grupo heterocicloalquila é tio-morfolinila, que é opcionalmente substituído em uma ou mais posições subs-tituíveis por grupos que são independentemente halogênio, alquila C1-C6alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -SO2-(alquila C1-C6), -NR10Rn, alcanoíla C1-C6, piridila, fenila, ou -SO2NR10R11 em que cada R10 eR11 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-C6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula VI, VIa, VIb, VIc ou VId, em que o grupo heterocicloalquila é tio-morfolinil-S, S-dióxido, que é opcionalmente substituído em uma ou maisposições substituíveis por grupos que são independentemente halogênio,alquila C1-C6 alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -SO2-(alquilaC1-C6), -NR10R11, alcanoíla C1-C6, piridila, fenila, ou -SO2NR10R11 em quecada R10 e R11 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-C6
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas IIIb, IIIc, IIId, IVb, IVc, IVd, Vb, Vc, Vd, VIb,VIc, ou VId, em que o anel [3.2.1] é substituído por oxo, -O(alquila C1-C2)O-,ou -S(alquila C1-C2)S-.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas IIIb, IIIc, IIId, IVb, IVc, IVd, Vb, Vc, Vd, VIb,VIc, ou Vld, em que o anel [3.2.1] é substituído por -O-SO2-(alquila C1-C6).
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas IIIb, IIIc, IIId, IVb, IVc, IVd, Vb, Vc, Vd, VIb,Vlc1 ou Vld, em que o anel [3.2.1] é substituído por =N-NR12 ou =N-O-Ri3,em que
R12 é hidrogênio, alquila CrC6 ou -SO2- fenila, em que a fenila éopcionalmente substituída por 1 a 3 grupos que são independentemente ha-logênio, hidroxila, alquila CrC6, alcóxi CrC6, CF3, OCF3, CN ou NO2; e
R13 é hidrogênio ou C1-C6, opcionalmente substituído por fenila,hidroxila ou halogênio, em que a fenila é opcionalmente substituído por gru-pos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila Cl-C6,alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C4, CN ou NO2.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas lllb, lllc, llld, IVb, IVc, IVd, Vb, Vc, Vd, Vlb,Vlc, ou Vld, em que o anel [3.2.1] é substituído por =N-NRi2, em que R12 éhidrogênio, alquila C1-C6 ou -SO2- fenila, em que a fenila é opcionalmentesubstituída por grupos de 1 a 4 que são independentemente halogênio, hi-droxila, alquila Cl-C6, alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas lllb, lllc, llld, IVb, IVc, IVd, Vb, Vc, Vd, Vlb,Vlc, ou Vld, em que o anel [3.2.1] é substituído por =N-O-R13, em que R13 éhidrogênio.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas lllb, lllc, llld, IVb, IVc, IVd, Vb, Vc, Vd, Vlb,Vlc, ou Vld, em que o anel [3.2.1] é substituído por 1 ou 2 grupos, em que aomenos um é =N-O-R13, em que Ri3 é C1-C6 opcionalmente substituído porfenila, hidroxila, ou halogênio, em que a fenila é opcionalmente substituídapor 1 a 3 grupos que são independentemente halogênio, hidroxila, alquilaC1-C6, alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas lllb, lllc, llld, IVb, IVc, IVd, Vb, Vc, Vd, Vlb,Vlc, ou Vld, em que o anel [3.2.1] não é substituído.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas lllb, lllc, llld, IVb, IVc1 IVd, Vb, Vc, Vd, Vlb,Vlc, ou Vld, em que o anel [3.2.1] é substituído por arila ou heteroarila, comofenila ou piridila, e arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por ha-logênio, hidroxila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C4, haloalcóxiC1-C4, CN ou NO2.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas Illb, lllc, Illd, IVb, IVc, IVd, Vb, Vc, Vd, Vlb,Vlc, ou Vld, em que o anel [3.2.1] é substituído por 1 ou 2 grupos, em que aomenos um é alquenila C2-C6.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas lllb, lllc, llld, IVb, IVc, IVd, Vb, Vc, Vd, Vlb,Vlc, ou Vld, em que o anel [3.2.1] é substituído 1 ou 2 grupos, em que aomenos um é alquila C1-C6.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas lllb, lllc, llld, IVb1IVc, IVd, Vb, Vc, Vd, Vlb,Vlc, ou Vld, em que o anel [3.2.1] é substituído por 1 ou 2 grupos, em que aomenos um é fenila.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas lllb, lllc, llld, IVb, IVc, IVd, Vb, Vc, Vd, Vlb,Vlc, ou Vld, em que o anel [3.2.1] é substituído por 1 ou 2 grupos, em que aomenos um é oxo.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas lllb, lllc, llld, IVb, IVc, IVd, Vb, Vc, Vd, Vlb,Vlc, ou Vld, em que o anel [3.2.1] é substituído por 1 ou 2 grupos, em que aomenos um é arilalquila, mais preferencialmente arila (alquila C1-C4), maispreferencialmente, fenila (alquila C1-C4), e ainda mais preferivelmente, benzila.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas lllb, lllc, llld, IVb, IVc, IVd, Vb, Vc, Vd, Vlb,Vlc, ou Vld, em que o anel [3.2.1] é substituído 1 ou 2 grupos, em que aomenos um é hidroxila ou alcóxi CrC6.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto deFórmula VII, isto é, compostos de Fórmula I com a seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 44</formula>
O ou 1 dos carbonos no sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmentesubstituído por um grupo -O-, -S(O)x-, ou -NRi5-;
χ é O, 1, ou 2;
o sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmente substituído por gru-5 pos 1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila C1-C6, -0-(alquila CrC2)-0-, -S-(alquila Ci-C2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila CrC6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi CrC6, haloalcóxi, -C(O)ORi3, -(alquila Ci-C4)-C(0)0Ri3> -CONR10R11, -OC(O)NRi0Rn, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R1, -NR1COR", CN, =N-NR12, ou =N-O-R13;
Rio e R-i 1, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê-nio ou alquila Ci-C6, em que a alquila é opcionalmente substituída por umafenila, em que a fenila é opcionalmente substituído por grupos de 1 a 5 quesão independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, ha-loalcóxi, CN ou NO2; ou
Rio e Rn juntos podem formar um anel com 3-8 membros opcio-nalmente incluindo um heteroátomo adicional como Ν, O ou S;
Ri2 é hidrogênio, alquila CrC6 ou -S02-fenila, em que a fenila éopcionalmente substituído por grupos de 1 a 5 que são independentementehalogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;
Ri3 é H ou alquila Ci-C6, opcionalmente substituída por arila (co-mo fenila ou naftila, mais preferencialmente fenil), hidroxila ou halogênio, emque a arila é opcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 que são inde-pendentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi,CN ou NO2;
R1 e R" são independentemente hidrogênio, alquila CrC6, halo-alquila, alquenila C2-C6 ou fenila, opcionalmente substituída por grupos de 1a 5 que são independentemente halogênio, alquila CrC6, -C(O)OR1, alcóxiC1-C6, haloalquila (como CF3), haloalcóxi (como OCF3), hidroxila, CN, feniló-xi, -S02(alquila C1-C6), NR10R11, alcanoíla C1-C6, piridila, fenila, NO2, ou -SO2-R10R11.
R15 é H, fenila, piridila, pirimidinila, oxazolila, tiazolila, imidazolila,tienila, furanila, pirrolila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, imidazolidinila,indolila, quinolinila, -SO2R', -C(O)R', -C(O)OR11 ou alquila C1-C6, opcional-mente substituída por fenila, hidroxila ou halogênio, em que os grupos cícli-cos são opcionalmente substituídos por grupos de 1 a 5 que são indepen-dentemente halogênio, hidroxila, alquila CrC6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C6 (como CF3 ou CH2CF3), haloalcóxi C1-C4 (como OCF3 ou OCH2CF3), CN,amino, NH(alquila C1-C6), N(alquila C1-C6) (alquila C1-C6), ou NO2.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto deFórmula VIII, isto é compostos Vll em que o anel A é fenila ou naftila (prefe-rencialmente fenil), que é opcionalmente substituído em uma posição substi-tuível por halogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, hidroxialquila, CN, fenilóxi, -S(O)0.2-(alquila C1-C6), -NR10R1I, alcanoíla C1-C6, alquila C0-C3CO2R', piridila, tienila,furanila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, fenila, fenila alquila C1-C4 ou -SO2NR10R11.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula VIII, em que
O ou 1 dos carbonos no sistema de anéis é opcionalmente subs-tituído por um grupo-O-,-S(O)x-, ou-NR15-; e
o sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmente substituído por gru-pos 1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila C1-C6, -0-(alquila C1-C2)-0-, -S-(alquila C1-C2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila C1-C6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi C1-C6, haloalcóxi, -C(O)OR13, -(alquila C1-C4)-C(0)0R13, -CONR10R11, -OC(O)NR10R11, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R', -NR1COR", CN, =N-NR12 ou =N-O-R13.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto deFórmula Vllla, isto é, compostos de Fórmula Vlll com a seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 46</formula>
Fórmula Vllla
em que
o sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmente substituído por gru-pos 1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila CrC6, -0-(alquila CrC2)-0-, -S-(alquila CrC2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila CrC6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi C1-C6, haloalcóxi, -C(O)ORi3, -(alquila CrC4)-C(0)0Ri3l -CONR10R11l -OC(O)NR10Rn, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R', -NR1COR", CN1 =N-NR12, ou =N-O-R13;
R3, R4, R5, Re, R7 são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, CN1 hidroxila, alcóxi C1-C6,-alquila C1-C3-OH1 -alquil-alcóxi C1-C3, fenóxi, -SO2R11 -NR10R11l alcanoílaC1-C6, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, indolila,furanila, tienila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, imidazolidinila, fenila, oufenila alquila C1-C4; ou
R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel heterocicloalquila ou heteroarila que é opcionalmente substitu-ído por grupos 1, 2, 3 ou 4 que são independentemente alquila C1-C4, alcóxiC1-C4, halogênio, ou alcanoíla C1-C4, em que o grupo alcanoíla é opcional-mente substituído por até 3 átomos de halogênio, ou;
R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel benzeno que é opcionalmente substituído por grupos de 1 a 5que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila,haloalcóxi, CN ou NO2;
R1O e R1-I, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê-nio ou alquila C1-C6, em que o alquila é opcionalmente substituída por umfenila, em que o fenila é opcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 quesão independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, ha-loalcóxi, CN ou NO2; ou
R10 e Rn juntos podem formar um anel com 3-8 membros opcio-nalmente incluindo um heteroátomo adicional como Ν, O ou S;
R12 é hidrogênio, alquila CrC6 ou -S02-fenila, em que o fenila éopcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 que são independentementehalogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;
R13 é hidrogênio ou alquila C1-C6, opcionalmente substituída porfenila, hidroxila ou halogênio, em que a fenila é opcionalmente substituídopor grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila,alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2; e
R' e R" são independentemente entre si hidrogênio, alquila C1-C6, haloalquila, alquenila C2-Ce ou fenila, opcionalmente substituída por gru-pos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, -C(O)OU', alcóxi CrC6, haloalquila (como CF3), haloalcóxi (como OCF3), hi-droxila, CN, fenilóxi, -S02(alquila Ci-C6), NR10Rn, alcanoíla CrC6, piridila,fenila, NO2, ou-SO2-RiOR1I.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula Vlll ou Vllla, em que o anel [3.3.1] é substituído por oxo, -0(alquilaCrC2)0-, ou-S(alquila CrC2)S-.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula Vlll ou Vllla, em que o anel [3.3.1] é substituído por -0-S02-(alquilaC1-C6).
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vlll ou Vllla, em que o anel [3.3.1] é substituído por =N-NRi2 ou=N-O-R13, em que:
R12 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou -SO2- fenila, em que a fenila éopcionalmente substituída por 1 a 3 grupos que são independentemente ha-logênio, hidroxila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2; e
Ri3 é hidrogênio ou C1-C6, opcionalmente substituído por fenila,hidroxila ou halogênio, em que a fenila é opcionalmente substituída por gru-pos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila C1-C6,alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C^ CN ou NO2.Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vlll ou Vllla, em que o anel [3.3.1] é substituído por =N-NR12, emque Ri2 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou -S02-fenila, em que fenila é opcional-mente substituída por grupos de 1 a 4 que são independentemente halogê-nio, hidroxila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vlll ou Vllla, em que o anel [3.3.1] é substituído por =N-O-R13,em que R13 é hidrogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vlll ou Vllla, em que o anel [3.3.1] é substituído por 1 ou 2 gru-pos, em que ao menos um deles é =N-O-R13, em que R13 é C1-C6, opcional-mente substituído por fenila, hidroxila, ou halogênio, em que fenila é opcio-nalmente substituído por 1 a 3 grupos que são independentemente halogê-nio, hidroxila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vlll ou Vllla, em que o anel [3.3.1] não é substituído.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vlll ou Vllla, em que o anel [3.2.1] é substituído por arila ou he-teroarila, como fenila ou piridila, e ambos são opcionalmente substituídos porhalogênio, hidroxila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C4, haloalcóxiC1-C4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vlll ou Vllla, em que o anel [3.3.1] é substituído por 1 ou 2 gru-pos, em que ao menos um é alquenila C2-C6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vlll ou Vllla, em que o anel [3.3.1] é substituído por 1 ou 2 gru-pos, em que ao menos um é hidroxila ou alcóxi C1-C6.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula Vlll ou Vllla, em que um carbono do sistema de anéis [3.3.1] ésubstituído por um grupo -O-, -S(O)x-, ou -NR15-.
χ é O, 1, ou 2;
o anél [3.3.1] é opcionalmente substituído por grupos 1, 2, 3, ou4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila CrC6, -0-(alquila C1-C2)-0-, -S-(alquila Ci-C2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila CrC6, alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi Ci-C6, haloalcóxi, -C(O)ORn3 -(alquila C1-C4)-C(0)0Ri3, -CONR10Rn -OC(O)NR10RI 1, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R', -NR1COR", CN, =N-NR12 ou =N-O-R1S; e
R1S é hidrogênio, alquila C1-C6 opcionalmente substituída porfenila, hidroxila ou halogênio, em que os grupos de fenila são opcionalmentesubstituídas por grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hi-droxila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C4l haloalcóxi C1-C4l CNou NO2.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto deFórmula Vlllb1 isto é, compostos de Fórmula Vlll com a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 49</formula>
em que
o sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmente substituído por gru-pos 1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila C1-C6, -0-(alquila CrC^-O-, -S-(alquila CrC2)-S-, alquenila C2-C6l haloalquila C1-C6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi C1-C6l haloalcóxi, -C(O)ORi3l -(alquila CK^-CÍOJOR^, -CONR10R11, -OC(O)NR10R11l -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R1, -NR1COR", CN1 =N-NR12 ou =N-O-R13.
R3, R4, R5, R6, R7 são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila C1-C6, haloalquila C1-C6l haloalcóxi C1-C6l CN1 hidroxila, alcóxi C1-C6l-alquila C1-C3-OH, -alquil-alcóxi C1-C3l fenóxi, -SO2R1, -NR10R11, alcanoílaC1-C6, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, indolila,furanila, tienila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, imidazolidinila, fenila, oufenila alquila C1-C4; ouR4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel heterocicloalquila ou heteroarila que é opcionalmente substitu-ída por grupos 1, 2, 3 ou 4 que são independentemente alquila CrC4, alcóxiCrC4, halogênio, ou alcanoíla CrC4, em que o grupo alcanoíla é opcional-mente substituído por até 3 átomos de halogênio, ou;
R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam-um anel benzeno que é opcionalmente substituído por grupos de 1 a 5que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila,haloalcóxi, CN ou NO2; e R10 e Rn, em cada ocorrência, são independente-mente H ou alquila CrC6, em que a alquila é opcionalmente substituída poruma fenila, em que a fenila é opcionalmente substituído por grupos de 1 a 5que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila,haloalcóxi, CN ou NO2; ou
R10 e Rn juntos podem formar um anel com 3-8 membros opcio-nalmente incluindo um heteroátomo adicional como Ν, O ou S;
R12 é hidrogênio, alquila CrC6 ou -S02-fenila, em que a fenila éopcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 que são independentementehalogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;
Ri3 é hidrogênio ou alquila CrC6, opcionalmente substituída porfenila, hidroxila ou halogênio, em que a fenila é opcionalmente substituídapor grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila,alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;
Ri5 é hidrogênio, fenila, heteroarila, -SO2R1, -C(O)R', -C(O)OR1,ou alquila C1-C6, opcionalmente substituída por fenila, hidroxila ou halogênio,em que os grupos de fenila são opcionalmente substituídas por grupos de 1a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloal-quila, haloalcóxi, CN ou NO2; e
R1 e R" são independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, halo-alquila, alquenila C2-C6 ou fenila opcionalmente substituída por grupos de 1a 5 que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, -C(O)OR', alcóxiC1-C6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN1 fenóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10R11, alcanoíla C1-C6, piridila, fenila, NO2, ou -SO2NR10R11.Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vlllb, em que Ri5 é alquila CrC6 substituída por fenila, hidroxila,ou halogênio, em que os grupos de fenila são opcionalmente substituídaspor grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquilaCi-C6, alcóxi Ci-C6, haloalquila C1-C4, haloalcóxi CrC4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vlllb, em que Ri5 é fenila, opcionalmente substituído por gruposde 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila Cl-C6, al-cóxi CrC6, haloalquila Ci-C4, haloalcóxi CrC4, CN ou NO2.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto deFórmula Vlllc, isto é, compostos de Fórmula Vlll com a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 51</formula>
Fórmula Vlllc
em que
o sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmente substituído por gru-pos 1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila CrC6, -0-(alquila Ci-C2)-0-, -S-(alquila CrC2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila CrC6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi CrC6, haloalcóxi, -C(O)ORi3, -(alquila Ci-C4)-C(0)0R13, -CONR10Rn, -OC(O)NR10Ri 1, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R1, -NR1COR11, CN, =N-NR12, ou =N-O-R13;
R3, R4, R5, R6, R7 são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, CN, hidroxila, alcóxi CrC6,-alquila C1-C3-OH, -alquil-alcóxi C1-C3, fenóxi, -SO2R1, -NR10R1I, alcanoílaC1-C6, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, indolila,furanila, tienila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, imidazolidinila, fenila, oufenila alquila C1-C4; ou
R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel heterocicloalquila ou heteroarila que é opcionalmente substitu-ído por grupos 1, 2, 3 ou 4 que são independentemente alquila C1-C4, alcóxiC1-C4, halogênio, ou alcanoíla C1-C4, em que o grupo alcanoíla é opcional-mente substituído por até 3 átomos de halogênio, ou;
R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel benzeno que é opcionalmente substituído por grupos de 1 a 5que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila,haloalcóxi, CN ou NO2;
R10 e R11, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê-nio ou alquila C1-C6, em que a alquila é opcionalmente substituída por umfenila, em que a fenila é opcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 quesão independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, ha-loalcóxi, CN ou NO2; ou
R10 e Rn juntos podem formar um anel com 3-8 membros opcio-nalmente incluindo um heteroátomo adicional como Ν, O ou S;
R12 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou -SO2-fenila, em que a fenila éopcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 que são independentementehalogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;
R13 é hidrogênio ou alquila C1-C6, opcionalmente substituído porfenila, hidroxila ou halogênio, em que a fenila é opcionalmente substituídapor grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila,alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2; e
R1 e R" são independentemente hidrogênio, alquila CrC6, halo-alquila, alquenila C2-C6 ou fenila, opcionalmente substituídos por grupos de 1a 5 que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, -C(O)OR', alcóxiC1-C6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, fenóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10R11, alcanoíla C1-C6, piridila, fenila, NO2, ou -SO2NR10Rn.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto deFórmula Vllld, isto é, compostos de Fórmula Vlll com a seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 53</formula>
Fórmula Vllld
em que
o sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmente substituído por gru-pos 1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila C1-C6, -0-(alquila CrC2)-0-, -S-(alquila CrC2)-S-, alquenila C2-C6l haloalquila C1-C6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi CrC6, haloalcóxi, -C(O)ORi3, -(alquila Ci-C4)-C(0)0Ri3> -CONR10Rn, -OC(O)NR10Rit, -NR1C(O)OR", -NRiS(O)2Rm1-OS(O)2Ri1-NR1CORmiCN1=N-NR12iOU=N-O-R13;
R3, R4, R5, R61 R7 são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila C1-C61 haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, CN1 hidroxila, alcóxi C1-C61-alquila C1-C3-OH1 -alquil-alcóxi C1-C3, fenilóxi, -SO2R11 -NR10R11, alcanoílaC1-C61 oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, indolila,furanila, tienila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, imidazolidinila, fenila, oufenila alquila C1-C4; ou
R4 e R5l ou R5 e R61 e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel heterocicloalquila ou heteroarila que é opcionalmente substitu-ído por grupos 1, 2, 3 ou 4 que são independentemente alquila C1-C4, alcóxiC1-C4l halogênio, ou alcanila CrC4l em que o grupo alcanoíla é opcional-mente substituído por até 3 átomos de halogênio, ou;
R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel benzeno que é opcionalmente substituído por grupos de 1 a 5que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila,haloalcóxi, CN ou NO2;
R10 e R11l em cada ocorrência, são independentemente hidrogê-nio ou alquila C1-C61 em que a alquila é opcionalmente substituído por umafenila, em que a fenila é opcionalmente substituído por grupos de 1 a 5 quesão independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, ha-loalcóxi, CN ou NO2; ou
R-10 e R11 juntos podem formar um anel com 3-8 membros opcio-nalmente incluindo um heteroátomo adicional como Ν, O ou S;
R12 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou -SO2-fenila, em que a fenila éopcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 que são independentementehalogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;
R13 é hidrogênio ou alquila C1-C6, opcionalmente substituído porfenila, hidroxila ou halogênio, em que a fenila é opcionalmente substituídapor grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila,alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2; e
R' e R" são independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, halo-alquila, alquenila C2-C6 ou fenila, opcionalmente substituídos por grupos de ιa 5 que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, -C(O)OR', alcóxiC1-C6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, fenóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10R11, alcanoíla C1-C6, piridila, fenila, NO2, ou -SO2NR10R11.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula VIIIa, VIIIb1VIMc, ou VIIId, em que o R3 é hidrogênio, halogênio,alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila, ou CN;
R4 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalqui-la C1-C6, haloalcóxi, CN, fenilóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10R11, alcanoílaC1-C6, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, ou fenil; eR5 é hidrogênio, alquila C1-C6, -SO2-NR10R11, ou halogênio.Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vllla, Vlllb, Vlllc, ou Vllld, em que R4 é hidrogênio, halogênio(em um aspecto, I, Br, F ou Cl), alquila C1-C6 opcionalmente substituída porhalogênio ou hidroxila, alcóxi C1-C6, OCF3 ou CN.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula VIIIa, VIIIb, VIIIc, ou VIIId, em que R4 é fenilóxi, -SO2-(alquila C1-C6), -NR10R11, alcanoíla C1-C6, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, furanila,tienila, ou fenila.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vllla5 Vlllb1 Vlllc, ou Vlllcl, em que R4 é -NR10R11.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vllla, Vlllb, Vlllc, ou Vllld, em que R4 é -NR10R11, e R3, R5, Re, eR7 são H.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vllla, Vlllb, Vlllc, ou Vllld, em que R3, R4, R5, Re, e R7 são inde-pendentemente hidrogênio, halogênio, CF3, CHF2 ou metila.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vllla, Vlllb, Vlllc, ou Vllld, em que R3, R5, R6, e R7 são hidrogê-nio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vllla, Vlllb, Vlllc, ou Vllld, em que R4 é halogênio, como cloro.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vllla, Vlllb, Vlllc, ou Vllld, em que R4 é cloro e R3, R5, R6, e R7são H.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vllla, Vlllb, Vlllc, ou Vllld, em que ao menos um entre R3, R4 ouR5 é cloro e R6 e R7 são H.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vllla, Vlllb, Vlllc, ou Vllld, em que R3 é hidrogênio, halogênio,alquila CrC4, alcóxi Ci-C4, CF3, ou CN;
R4 é hidrogênio, halogênio, alquila CrC4, alcóxi CrC4, CF3,OCF3, CN, fenilóxi, -S02-(alquila CrC4), - NR10Rn, alcanoíla CrC4, e
R5 é hidrogênio, alquila CrC4, -SO2NR10Rii, ou halogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vllla, Vlllb, Vlllc, ou Vllld, em que R4 é halogênio (em um aspec-to, F ou Cl), alquila CrC4, alcóxi CrC4, CF3, OCF3, ou CN.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vllla, Vlllb, Vlllc, ou Vllld, em que R3, R4, R5, R6, e R7 são inde-pendentemente hidrogênio, F, CF3, CHF2Ou metila.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vllla, Vlllb, Vlllc, ou Vllld, em que R4, R5, R6, e R7 são hidrogê-nio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vllla, VlMb, Vlllc, ou Vllld, em que R4 é halogênio, como cloro.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vllla1 Vlllb, Vlllc, ou Vllld, em que R3 é hidrogênio, halogênio,alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, CF3, ou CN;
R4 é oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, ou fe-nil; e
R5 é hidrogênio, alquila C1-C4, -SO2 NR10R11, ou halogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vllla, Vlllb, Vlllc, ou Vllld, em que R4 é halogênio (em um aspec-to, F ou Cl), CH3, OCH3l CF3l ou OCF3.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vllla1 Vlllb1 Vlllc1 ou Vllld1 em que R3 é hidrogênio, halogênio,alquila C1-C2, alcóxi C1-C2, CF3, ou CN;
R4 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-C2, alcóxi C1-C2, haloalqui-la C1-C2, haloalcóxi, CN, -NR10R11, alcanoíla C2-C3, oxazolila, pirazolila, tia-zolila, piridila, furanila ou tienil;
R5 é hidrogênio, CH3, ou F; e
R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou halogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vllla, Vlllb, Vlllc, ou Vllld, em que R4 é CF3 ou OCF3.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vllla, Vlllb, Vlllc, ou Vllld, em que R4 e R5, ou R5 e R6, e os car-bonos aos quais estão ligados formam um anel benzeno que é opcionalmen-te substituído 1 ou 2 grupos que são independentemente halogênio, hidroxi-la, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C3, haloalcóxi C1-C3, CN ouNO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Vllla, Vlllb, Vlllc, ou Vllld, em que R4 e R5, ou R5 e R6, e os car-bonos aos quais estão ligados formam um anel de piridila, pirrolila, tienila,furanila, pirrolidinila, piperidinila, cada um é opcionalmente substituído porgrupos 1, 2 ou 3 que são independentemente alquila CrC4, alcóxi CrC4,halogênio, ou alcanoíla CrC4, em que o grupo alcanoíla é opcionalmentesubstituído por até 3 átomos de halogênio (como F).
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula Vlllb, em que R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou metila.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula Vlllb, em que R3 e R5 são independentemente hidrogênio, halo oumetila.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto deFórmula IX, isto é compostos de Fórmula Vll em que o anel A é cicloalquilaC3-C8, que é opcionalmente substituído em uma posição substituível por ha-logênio, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcóxi CrC6, haloal-quila, haloalcóxi, hidroxila, hidroxialquila, CN1 fenilóxi, -S(O)0-2(alquila CrC6),-NR10Rn, alcanoíla CrC6, alquila Co-CaCO2R1, heteroarila, heterocicloalquila,arila, aralquila, ou-SO2NRi0Rii.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um com-posto de Fórmula IXa, isto é, compostos de Fórmula XIV com a seguintefórmula:
<formula>formula see original document page 57</formula>
Fórmula IXa
em que zero dos carbonos no sistema de anéis [3.2.1] é opcionalmentesubstituído por um grupo -O-, -S(O)x-, ou -NR15- ; e em que o anel [3.2.1] éopcionalmente substituído por grupos 1, 2, 3, ou 4 que são independente-mente oxo, halogênio, alquila CrC6, -0-(alquila CrC4)-0-, -S-(alquila C1-C2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila C1-C6, alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila,alcóxi C1-C6, haloalcóxi, -C(O)OR13, -(alquila CrC4)-C(0)0R13, CONR10R11, -OC(O)NR10R11, -NR1C(O)ORmi -NR1S(O)2Rm, -OS(O)2R', -NR1CORm, CN, =N-NR12 ou =N-O-R13;
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula IX ou IXa, em que o anel [3.3.1] é substituído por oxo, -0(alquila C1-C2)0-, ou -S(alquila (VC2)S-.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula IX ou IXa, em que o anel [3.3.1] é substituído por -0-S02-(alquilaC1-C6).
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula IX ou IXa, em que o anel [3.3.1] é substituído por =N-NR12 oü =N-O-R13, em que
R12 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou -SO2- fenila, em que o fenila éopcionalmente substituída por 1 a 3 grupos que são independentemente ha-logênio, alquila CrC6, alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2; e
R13 é hidrogênio ou C1-C6, opcionalmente substituído por fenila,hidroxila ou halogênio, em que a fenila é opcionalmente substituída por gru-pos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila C1-C6,alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IX ou IXa, em que o anel [3.3.1] é substituído por =N-NR12, emque R12 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou S02-fenila, em que fenila é opcional-mente substituída por grupos de 1 a 4 que são independentemente halogê-nio, hidroxila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula IX ou IXa, em que o anel [3.3.1] é substituído por =N-O-R13 em queR13 é hidrogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IX ou IXa, em que o anel [3.3.1] é substituído 1 ou 2 grupos, emque ao menos um deles é =N-O-R13, em que R13 é C1-C6, opcionalmentesubstituída por fenila, hidroxila, ou halogênio, em que fenila é opcionalmentesubstituída por 1 a 3 grupos que são independentemente halogênio, hidroxi-la, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2.
Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fór-mula IX ou IXa, em que o anel [3.3.1] não é substituído.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IX ou IXa, em que o anel [3.2.1] é substituído por arila ou hete-roarila, como fenila ou piridila, e arila e heteroarila são opcionalmente substi-tuídas por halogênio, hidroxila, alquila C1-C6, alcóxi CrC6, haloalquila CrC4,haloalcóxi CrC4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IX ou IXa1 em que o anel [3.3.1] é substituído 1 ou 2 grupos, emque ao menos um é alquenila C2-C6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IX ou IXa, em que o anel [3.3.1] é substituído 1 ou 2 grupos, emque ao menos um é alquila C1-C6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IX ou IXa, em que o anel [3.3.1] é substituído 1 ou 2 grupos, emque ao menos um é fenila.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IX ou IXa, em que o anel [3.3.1] é substituído 1 ou 2 grupos, emque ao menos um é arialquila. Mais preferencialmente aril(alquila CrC4).Mais preferencialmente fenil(alquila CrC4). Ainda mais preferencialmente,benzila.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IX ou IXa, em que o anel [3.3.1] é substituído 1 ou 2 grupos, emque ao menos um é hidroxila ou alcóxi C1-C6.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula IXb, isto é, compostos de Fórmula IX, em que um carbono do sis-tema de anéis [3.3.1] é substituído por um grupo -O-, -S(O)x-, ou -NR15-; emque
χ é 0, 1, ou 2
o sistema de anéis [3.3.i] é opcionalmente substituído por grupos1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila CrC6, -O-(alquila CrC2)-0-, -S-(alquila CrC2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila C1-C6,30 aíquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi C1-C6, haloalcóxi, -C(O)OR13, -(alquila CrC4)-C(0)0R13, -CONR^Rn, -OC(O)NR10R11, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R11 -NR1COR", CN, =N-NR12, ou =N-O-R13;R15 é hidrogênio, arila, heteroarila, heterocicloalquila, -SO2R',
C(O)R', -C(O)OU11 ou alquila CrC6, opcionalmente substituído por fenila,hidroxila ou halogênio, em que os grupos de arila, heteroarila ou heterociclo-alquila são opcionalmente substituídas por grupos de 1 a 5 que são inde-pendentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi,CN ou NO2.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto deFórmula IXb, isto é, compostos de Fórmula IX com a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 60</formula>
Fórmula IXb1
em que Ri5 é H, fenila, piridila, pirimidinila, fenila, furanila, pirrolila, piperidini-la, piperazinila, pirrolidinila, imidazolidinila, -SO2R', -C(O)R', -C(O)OR', oualquila C1-C6 é opcionalmente substituído por fenila, hidroxila ou halogênio,em que os grupos cíclicos acima são opcionalmente substituídos por gruposde 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila C1-C4, al-cóxi C1-C4, haloalquila CrC4 (como CF3), haloalcóxi CrC4 (como OCF3), a-mino, NH(alquila CrC6), N(alquila CrC6) (alquila CrC6), ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IXb, em que Ri5 é hidrogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IXb, em que Ri5 é alquila C1-C6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IXb, em que Ri5 é alquila CrC6, substituído por fenila, hidroxila,ou halogênio, em que os grupos de fenila são opcionalmente substituídaspor grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquilaCrC6, alcóxi CrC6, haloalquila CrC4, haloalcóxi CrC4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula IXb, em que Ri5 é fenila, opcionalmente substituído por gruposde 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila C1-C6, al-cóxi C1-C6, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C4, CN ou NO2.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto deFórmula IXc, isto é, compostos de Fórmula IX com a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 61</formula>
Fórmula IXc1
em que o sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmente substituído por grupos 1,2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila C1-C6, -O-(alquila C1-C2)-O-, -S-(alquila C1-C2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila C1-C6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi CrC6l haloalcóxi, -C(O)OR13, -(alquila C1-C4)-C(O)0R13l -CONR10R11, -OC(O)NR10Rn, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R1, -NR1COR", CN, =N-NR12, ou =N-O-Ri3;
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de
Fórmula IXd, isto é, compostos de Fórmula IX com a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 61</formula>
Fórmula IXd,
em que o sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmente substituído por grupos 1,2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila C1-C6l -O-(alquila C1-C2)-O-, -S-(alquila C1-C2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila C1-C6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi C1-C6, haloalcóxi, -C(O)OR13, -(alquila C1-C4)-C(O)0R13, -CONR1OR11. -OC(O)NR10R11, -NR1C(O)OR", -NR'S(O)2R", -OS(O)2R11 -NR'COR", CN1 =N-NR12, ou =N-O-R13;
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde acordo com uma das fórmulas IX, IXa, IXb, IXc ou IXd, em que o grupocicloalquila C3-C8 é ciclopropila.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde acordo com uma das fórmulas IX, IXa, IXb, IXc ou IXd1 em que o grupocicloalquila C3-C8 é ciclobutila
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde acordo com uma das fórmulas IX, IXa1 IXb, IXc ou IXd, em que o grupocicloalquila C 3-C8 é ciclopentila
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde acordo com uma das fórmulas IX, IXa, IXb, IXc ou IXd, em que o grupocicloalquila C3-Ce é ciclohexila
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde acordo com uma das fórmulas IX, IXa, IXb, IXc ou IXd, em que o grupocicloalquila C3-C8 é cicloheptila.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde acordo com uma das fórmulas IX, IXa, IXb, IXc ou IXd, em que o grupocicloalquila C 3-C8 é ciclooctila.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula X, isto é compostos de Fórmula VII, em que o anel A é heteroari-Ia que é piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, tienila, furanila, pirrolila, pi-razolila ou imidazolila, cada um opcionalmente substituído em uma ou maisposições substituíveis por grupos que são independentemente halogênio,alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcóxi CrC6, haloalquila, ha-loalcóxi, hidroxila, hidroxialquila, CN, fenóxi, -S(O)0-2-(alquila CrC6), -NR10Rn, alcanoíla C1-C6, alquila C0-C3 CO2R', heteroarila, heterocicloalquila,arila, aralquila, ou -SO2NR10R11.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um com-posto de Fórmula Xa, isto é, compostos de Fórmula Vl com a seguinte fór-mula:<formula>formula see original document page 63</formula>
Fórmula Xa
em que zero dos carbonos no sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmentesubstituído por um grupo -O-, -S(O)x-, ou -NRi5- ; e em que o anel [3.3.1] éopcionalmente substituído por grupos 1, 2, 3, ou 4 que são independente-mente oxo, halogênio, alquila C1-C6, -0-(alquila CrC2)-0-, -S-(alquila C1-C2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila Ci-C6, alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila,alcóxi CrC6, haloalcóxi, -C(O)OR13, -(alquila CrC4)-C(0)0R13) CONRioR11, -OC(O)NR10R11, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R1, -NR1COR", CN, =N-NR1- ou =N-O-R13;
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula X ou Xa, em que o anel [3.3.1] é substituído por oxo, -0(alquila C1-C2)0-, ou-S(alquila CrC2)S-.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula X ou Xa, em que o anel [3.3.1] é substituído por -0-S02-(alquila C1-C6).
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula X ou Xa, em que o anel [3.3.1] é substituído por =N-NR12 ou =N-O-R13, em que
R12 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou-S02-fenila, em que a fenila éopcionalmente substituída por 1 a 3 grupos que são independentemente ha-logênio, hidroxila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2; e
R13 é hidrogênio ou C1-C6, opcionalmente substituído por fenila,hidroxila ou halogênio, em que a fenila é opcionalmente substituída por gru-pos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila C1-C6,alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula X ou Xa, em que o anel [3.3.1] é substituído por =N-NR12, emque R12 é hidrogênio, alquila Ci-C6 ou -S02-fenila, em que fenila é opcional-mente substituída por grupos de 1 a 4 que são independentemente halogê-nio, hidroxila, alquila CrC6, alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula X ou Xa, em que o anel [3.3.1] é substituído por =N-O-Ri3, em queRi3 é hidrogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula X ou Xa, em que o anel [3.3.1] é substituído 1 ou 2 grupos, emque ao menos um deles é =N-O-Ri3, em que Ri3 é CrC6, opcionalmentesubstituído por fenila, hidroxila, ou halogênio, em que fenila é opcionalmentesubstituído por 1 a 3 grupos que são independentemente halogênio, hidroxi-la, alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula X ou Xa, em que o anel [3.3.1] não é substituído.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula X ou Xa, em que o anel [3.2.1] é substituído por arila ou heteroa-rila, como fenila ou piridila, e arila e heteroarila são opcionalmente substituí-das por halogênio, hidroxila, alquila CrC6, alcóxi Ci-C6, haloalquila CrC4,haloalcóxi CrC4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula X ou Xa, em que o anel [3.3.1] é substituído por 1 ou 2 grupos,em que ao menos um é alquenila C2-C6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula X ou Xa, em que o anel [3.3.1] é substituído por 1 ou 2 grupos,em que ao menos um é hidroxila ou alcóxi CrC6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Xb, isto é compostos de Fórmula Xem que,
um carbono no sistema de anéis [3.3.1] é substituído por umgrupo -O-, -S(O)x-, ou -NR15-.
χ é O, 1, ou 2;
o sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmente substituído por gru-pos 1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila C1-C6, -0-(alquila CrC2)-0-, -S-(alquila CrC2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila CrC6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi CrC6, haloalcóxi, -C(O)ORi3, -(alquila Ci-C4)-C(0)0R13> -CONR10Rn, -OC(O)NR10Rn, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R11 -NR1COR11, CN, =N-NRi2, ou =N-O-Ri3;
R15 é hidrogênio ou alquila Ci-C6, opcionalmente substituído porfenila, hidroxila ou halogênio, em que os grupos de fenila são opcionalmentesubstituídas por grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hi-droxila, alquila CrC6, alcóxi Ci-C6, haloalquila CrC4l haloalcóxi CrC4l CNou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um com-posto de Fórmula Xb, isto é, compostos de Fórmula X com a seguinte fórmu-la:
<formula>formula see original document page 65</formula>
em que o sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmente substituído por grupos 1,2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila CrC6, -O-(alquila CrC2)-0-, -S-(alquila CrC2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila CrC6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi CrC6, haloalcóxi, -C(O)ORi3, -(alquila CrC4)-C(0)0R13, -CONR10Rn, -OC(O)NR10Rn, -NR1C(O)OR11, -NR1S(O)2R", -OS(O)2R', -NR1COR", CN, =N-NR12, ou =N-O-R13;
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Xb, em que R15 é hidrogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Xb, em que R15 é alquila C1-C6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Xb1 em que R15 é alquila C1-C6l substituído por fenila, hidroxila,ou halogênio, em que os grupos de fenila são opcionalmente substituídaspor grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquilaCi-C6, alcóxi CrC6, haloalquila CrC4, haloalcóxi CrC4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Xb1 em que Ri5 é fenila, opcionalmente substituído por gruposde 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila CrC6l al-cóxi CrC6, haloalquila CrC4, haloalcóxi C1-C4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um com-posto de Fórmula Xc, isto é, compostos de Fórmula X com a seguinte fórmu-a:
<formula>formula see original document page 66</formula>
Fórmula Xc,
em que o sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmente substituído por grupos 1,2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila CrC6, -O-(alquila CrC2)-0-, -S-(alquila CrC2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila C1-C6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi CrC6, haloalcóxi, -C(O)ORi3l -(alquila CrC4)-C(0)0Ri3l -CONR10Rn, -OC(O)NR10R11, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R1, -NR1COR", CN, =N-NR12, ou =N-O-R1S;
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um com-posto de Fórmula Xd, isto é, compostos de Fórmula X com a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 66</formula>
Fórmula Xd
em que o sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmente substituído por grupos 1,2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila CrC6, -O-(alquila Ci-C2)-0-, -S-(alquila Ci-C2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila C1-C6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi CrC6, haloalcóxi, -C(O)ORi3, -(alquila CrC4)-C(0)0Ri3, -CONR10R11, -OC(O)NR10Rn, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R1, -NR1COR11, CN, =N-NR12, ou =N-O-R13;
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula X, Xa, Xb1 Xc ou Xd, em que o grupo heteroarila é piridila, que éopcionalmente substituído em uma ou mais posições substituíveis por gru-pos que são independentemente halogênio, alquila CrC6, alcóxi C1-C6, CF3,OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10Ri1, alcanoíla C1-C6,piridila, fenila, Ou -SO2NR10R11, em que cada R10 e R11 é independentementeH ou alquila C1-C6. Em alguns aspectos, piridila é substituído por halogênio,por exemplo cloro.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula X, Xa, Xb, Xc ou Xd, em que o grupo heteroarila é pirimidila, queé opcionalmente substituído em uma ou mais posições substituíveis por gru-pos que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3,OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10R11, alcanoíla C1-C6,piridila, fenila, ou -SO2NR10R1I, em que cada R10 e R11 é independentementeH ou alquila C1-C6. Em alguns aspectos, pirimidila é substituído por halogê-nio, por exemplo cloro.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula X, Xa, Xb, Xc ou Xd, em que o grupo heteroarila é piridazinila,que é opcionalmente substituído em uma ou mais posições substituíveis porgrupos que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6,CF3, OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10R11, alcanoílaC1-C6l piridila, fenila, ou -SO2NR10R11, em que cada R10 e R11 é independen-temente H ou alquila C1-C6. Em alguns aspectos, piridanizila é substituídopor halogênio, por exemplo cloro.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula X, Xa, Xb, Xc ou Xd1 em que o grupo heteroarila é pirazinila, queé opcionalmente substituído em uma ou mais posições substituíveis por gru-pos que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3,OCF3, hidroxila, CN1 fenilóxi, -S02-(alquila Ci-C6), -NR10R11, alcanoíla CrC6,piridila, fenila, ou -SO2NR1ORii, em que cada R10 e Rn é independentementeH ou alquila CrC6. Em alguns aspectos, pirazinila é substituído por halogê-nio, por exemplo cloro.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula X, Xa, Xb, Xc ou Xd, em que o grupo heteroarila é tienila, que éopcionalmente substituído em uma ou mais posições substituíveis por gru-pos que são independentemente halogênio, alquila CrC6, alcóxi Ci-C6, CF3,OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -S02-(alquila CrC6), -NR10R11, alcanoíla CrC6,piridila, fenila, ou -SO2NR10Rn, em que cada Ri0 e Rn é independentementeH ou alquila Ci-C6. Em alguns aspectos, tienila é substituído por halogênio,por exemplo cloro.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula X, Xa, Xb1 Xc ou Xd, em que o grupo heteroarila é furanila, que éopcionalmente substituído em uma ou mais posições substituíveis por gru-pos que são independentemente halogênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, CF3,OCF3, hidroxila, CN1 fenilóxi, -S02-(alquila CrC6), -NR10R11, alcanoíla C1-C6,piridila, fenila, ou -SO2NR10R11, em que cada R10 e R11 é independentementeH ou alquila C1-C6. Em alguns aspectos, furanila é substituído por halogênio,por exemplo cloro.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula X, Xa, Xb, Xc ou Xd, em que o grupo heteroarila é pirrolila, que éopcionalmente substituído em uma ou mais posições substituíveis por gru-pos que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3,OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10R11, alcanoíla C1-C6,piridila, fenila, ou -SO2NR10R11, em que cada Ri0 e R11 é independentementeH ou alquila C1-C6. Em alguns aspectos, pirrolila é substituído por halogênio,por exemplo cloro.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula X, Xa, Xb, Xc ou Xd, em que o grupo heteroarila é pirazolila, queé opcionalmente substituído em uma ou mais posições substituíveis por gru-pos que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3,OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10Ri 1, alcanoíla C1-C6,piridila, fenila, ou -SO2NR10R11, em que cada R10 e Rn é independentementeH ou alquila C1-C6. Em alguns aspectos, pirazolila é substituído por halogê-nio, por exemplo cloro.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula X, Xa, Xb, Xc ou Xd, em que o grupo heteroarila é imidazolila,que é opcionalmente substituído em uma ou mais posições substituíveis porgrupos que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6,CF3, OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10R11, alcanoílaC1-C6, piridila, fenila, ou -SO2NR10R11, em que cada R10 e R11 é independen-temente H ou alquila C1-C6. Em alguns aspectos, imidazolila é substituídopor halogênio, por exemplo cloro.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto deFórmula XI, isto é compostos de Fórmula Vll em que o anel A é heterociclo-alquila que é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila,ou tiomorfolinil-S,S-dióxido, em que cada um dos anéis acima é opcional-mente substituído em uma posição substituível por halogênio, alquila C1-C6,alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxi-la, hidroxialquila, CN1 fenilóxi, -S(O)0.2(alquila C1-C6), -NR10R11, alcanoíla C1-C6, alquila Co-C3CO2R11 heteroarila, heterocicloalquila, arila, aralquila, ou -SO2NR10R11.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Xla, isto é, compostos de Fórmula Xl com a fórmula:
<formula>formula see original document page 69</formula>
em que, zero dos carbonos no sistema de anéis [3.3.1] é substituído por umgrupo -O-, -S(0)x-, ou -NR15-; e
o sistema de anéis [3.3.i] é opcionalmente substituído por grupos1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila C1-C6, -O-(alquila Ci-C2)-0-, -S-(alquila CrC2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila CrC6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi CrC6, haloalcóxi, -C(O)ORi3, -(alquila Ci-C4)-C(0)0R13l -CONR10Rii, -OC(O)NR10Rn, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R1, -NR1COR", CN1 =N-NR12 ou =N-O-R13-
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula Xl ou Xla, em que o anel [3.3.1] é substituído por oxo, -0(alquila C1-C2)0-, ou -S(alquila CrC2)S-.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula Xl ou Xla1 em que o anel [3.3.1] é substituído por -0-S02-(alquilaC1-C6).
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Xl ou Xla, em que,
o anel [3.3.1] é substituído por =N-NR12, ou =N-O-R131R12 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou -SO2- fenila, em que a fenila éopcionalmente substituída por 1 a 3 grupos que são independentemente ha-logênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2; e
R13 é hidrogênio ou C1-C6, opcionalmente substituído por fenila,hidroxila ou halogênio, em que a fenila é opcionalmente substituída por gru-pos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila CrC6,alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Xl ou Xla, em que o anel [3.3.1] é substituído por =N-NR12l emque Ri2 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou -S02-fenila, em que fenila é opcional-mente substituído por grupos de 1 a 4 que são independentemente halogê-nio, hidroxila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Xl ou Xla, em que o anel [3.3.1] é substituído por =N-O-R13; emque R13 é hidrogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Xl ou Xla, em que o anel [3.3.1] é substituído 1 ou 2 grupos, emque ao menos um deles é =N-O-R13, em que R13 é C1-C6, opcionalmentesubstituído por fenila, hidroxila, ou halogênio, em que fenila é opcionalmentesubstituída por 1 a 3 grupos que são independentemente halogênio, hidroxi-la, alquila CrC6, alcóxi CrC6, CF3, OCF3, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Xl ou Xla, em que o anel [3.3.1] não é substituído.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Xl ou Xla, em que o anel [3.2.1] é substituído por arila ou hete-roarila, como fenila ou piridila, e arila e heteroarila são opcionalmente substi-tuídas por halogênio, hidroxila, alquila C1-C6, alcóxi CrC6, haloalquila CrC4,haloalcóxi CrC4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Xl ou Xla, em que o anel [3.3.1] é substituído por 1 ou 2 grupos,em que ao menos um é alquenila C2-C6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Xl ou Xa, em que o anel [3.3.1] é substituído por 1 ou 2 grupos,em que ao menos um é hidroxila ou alcóxi CrC6.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula Xl em que um carbono do sistema de anéis [3.3.1] é substituído porum grupo -O-, -S(O)x-, ou -NR15-;
χ é O, 1, ou 2
o sistema de anéis [3.3.i] é opcionalmente substituído por grupos1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila C1-C6, -O-(alquila CrC2)-0-, -S-(alquila CrC2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila C1-C6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi C1-C6, haloalcóxi, -C(O)OR13, -(alquila CrC4)-C(0)0R13, -CONR10R11, -OC(O)NR10R11, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R1, -NR1COR", CN, =N-NR12 Ou=N-O-R13; e
R15 é hidrogênio ou alquila Ci-C6, opcionalmente substituído porfenila, hidroxila ou halogênio, em que os grupos de fenila são opcionalmentesubstituídas por grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hi-droxila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C4, CNou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um com-posto de Fórmula Xlb, isto é, compostos de Fórmula Xl com a seguinte fór-<formula>formula see original document page 72</formula>
em que o sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmente substituído por grupos 1,2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila Ci-C6, -O-(alquila CrC2)-0-, -S-(alquila Ci-C2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila CrC6,alquinila C2-C6l hidróxi, hidroxialquila, alcóxi CrC6l haloalcóxi, -C(O)OR13, -(alquila Ci-C4)-C(0)0R13l -CONR10Rn, -OC(O)NR10Rn, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R11 -NR1COR11, CN, =N-NR12l ou =N-O-R13;
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Xlb, em que R15 é hidrogênio.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Xlb, em que R15 é alquila C1-C6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Xlb, em que R15 é alquila C1-C6, substituído por fenila, hidroxila,ou halogênio, em que os grupos de fenila são opcionalmente substituídaspor grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquilaC1-C6l alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula Xlb, em que R15 é fenila, opcionalmente substituído por gruposde 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila C1-C6, al-cóxi C1-C6, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C4, CN ou NO2.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um com-posto de Fórmula Xlc, isto é, compostos de Fórmula Xl com a seguinte fór-mula:<formula>formula see original document page 73</formula>
Fórmula Xlc1
em que o sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmente substituído por grupos 1,2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila CrC6, -O-(alquila Ci-C2)-0-, -S-(alquila CrC2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila CrC6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi CrC6, haloalcóxi, -C(0)0Ri3, -(alquila Ci-C4)-C(0)0Ri3, -CONR10Rii, -OC(O)NR10R11l -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R1, -NR1COR", CN, =N-NR12, ou =N-O-Ri3;
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um com-posto de Fórmula Xld, isto é, compostos de Fórmula Xl com a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 73</formula>
Fórmula Xld,
em que o sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmente substituído por grupos 1,2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila CrC6, -O-(alquila Ci-C2)-0-, -S-(alquila CrC2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila CrC6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi CrC6, haloalcóxi, -C(O)ORi3, -(alquila Ci-C4)-C(0)0Ri3, -CONR10Rn, -OC(O)NR10Ri 1, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2Rm1-OS(O)2R1, -NRiCOR111 CN1 =N-NR12l ou =N-O-R13;
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula XI, Xla ou Xlb, em que o grupo heterocicloalquila é pirrolidinila,que é opcionalmente substituído em uma ou mais posições substituíveis porgrupos que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, alcóxi CrCe,CF3, OCF3, hidroxila, CN1 fenilóxi, -S02-(alquila CrC6), -NR10Rii, alcanoílaCi-C6, piridila, fenila, ou -SO2NR10R11 em que cada Ri0 e Rn é independen-temente hidrogênio ou alquila CrC6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula XI, Xla, Xlb, Xlc ou Xld, em que o grupo heterocicloalquila é pi-peridinila, que é opcionalmente substituído em uma ou mais posições substi-tuíveis por grupos que são independentemente halogênio, alquila CrC6, al-cóxi Ci-C6, CF3, OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10R11,alcanoíla CrC6, piridila, fenila, ou -SO2NR10R11 em que cada Ri0 e Rn é in-dependentemente hidrogênio ou alquila CrC6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula XI, Xla, Xlb, Xlc ou Xld, em que o grupo heterocicloalquila é pi-perazinila, que é opcionalmente substituído em uma ou mais posições subs-tituíveis por grupos que são independentemente halogênio, alquila CrC6,alcóxi Ci-C6, CF3, OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -S02-(alquila CrC6), -NR10R11, alcanoíla CrC6, piridila, fenila, ou -SO2NRi0Rn em que cada R10 eR11 é independentemente hidrogênio ou alquila CrC6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula XI, Xla, Xlb, Xlc ou Xld, em que o grupo heterocicloalquila émorfolinila, que é opcionalmente substituído em uma ou mais posições subs-tituíveis por grupos que são independentemente halogênio, alquila CrC6,alcóxi CrC6, CF3, OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10R1I, alcanoíla C1-C6, piridila, fenila, ou -SO2NR10R11 em que cada R10 eR11 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-C6.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula XI, Xla, Xlb, Xlc ou Xld, em que o grupo heterocicloalquila é tio-morfolinila, que é opcionalmente substituído em uma ou mais posições subs-tituíveis por grupos que são independentemente halogênio, alquila C1-C6,alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10R11, alcanoíla C1-C6, piridila, fenila, ou -SO2NR10R11 em que cada R10 eR11 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-C6.Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece compostosde Fórmula XI, Xla, Xlb, Xlc ou Xld, em que o grupo heterocicloalquila é tio-morfolinil-S, S-dióxido, que é opcionalmente substituído em uma ou maisposições substituíveis por grupos que são independentemente halogênio,alquila CrC6, alcóxi CrC6, CF3, OCF3, hidroxila, CN, fenilóxi, -S02-(alquilaCi-C6), -NRi0Rii,alcanoíla Ci-C6, piridila, fenila, ou -SO2NR10R11 em que ca-da R10 e Rn é independentemente hidrogênio ou alquila CrC6.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas Vlllb, Vlllc, Vllld, IXb, IXc, IXd, Xb, Xe, Xd,Xlb, Xlc, ou Xld, em que o anel [3.3.1] é substituído por oxo, -0(alquila C1-C2)0-, ou -S(alquila CrC2)S-.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas Vlllb, Vlllc, Vllld, IXb5 IXc, IXd, Xb, Xe, Xd,Xlb, Xlc, ou Xld, em que o anel [3.3.1] é substituído por -0(alquila -CrC6).
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas Vlllb, Vlllc, Vllld, IXb, IXc, IXd, Xb, Xe, Xd,Xlb, Xlc, ou Xld, em que o anel [3.3.1] é substituído por =N-NR12, ou =N-O-Ri3; em que
Ri2 é hidrogênio, alquila CrC6 ou -SO2- fenila, em que a fenila éopcionalmente substituída por 1 a 3 grupos que são independentemente ha-logênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, CF3, OCF3, CN ou NO2; e
Ri3 é hidrogênio ou CrC6, opcionalmente substituído por fenila,hidroxila ou halogênio, em que a fenila é opcionalmente substituída por gru-pos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila C1-C6,alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C4, CN ou NO2.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas Vlllb, Vlllc, Vllld, IXb, IXc, IXd, Xb, Xe, Xd,Xlb, Xlc, ou Xld, em que o anel [3.3.1] é substituído por =N-NR12, em que R12é hidrogênio, alquila C1-C6 ou -S02-fenila, em que a fenila é opcionalmentesubstituída por grupos de 1 a 4 que são independentemente halogênio, hi-droxila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas Vlllb, Vlllc, Vllld, IXb, IXc, IXd, Xb1 Xe, Xd1Xlb1 Xlc, ou Xld, em que o anel [3.3.1] é substituído por =N-O-Ri3, em queRi3 é hidrogênio.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas Vlllb, Vlllc, Vllld, IXb, IXc, IXd, Xb, Xe, Xd,Xlb, Xlc, ou Xld, em que o anel [3.3.1] é substituído por grupo 1 ou 2; emque ao menos um deles é =N-O-Ri3; Ri3 é CrC6, opcionalmente substituídopor fenila, hidroxila ou halogênio, em que a fenila é opcionalmente substituí-da por 1 a 3 grupos que são independentemente halogênio, hidroxila, alquilaC1-C6, alcóxi Ci-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas Vlllb, Vlllc, Vllld, IXb1IXc1 IXd, Xb, Xe, Xd,Xlb, Xlc, ou Xld, em que o anel [3.3.1] não é substituído.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas Vlllb, Vlllc, Vllld, IXb1 IXc, IXd, Xb, Xe, Xd,Xlb, Xlc, ou Xld, em que o anel [3.3.1] é substituído por arila ou heteroarila,como fenila ou piridila, e arila e heteroarila são opcionalmente substituídaspor halogênio, hidroxila, alquila Ci-C6, alcóxi CrC6, haloalquila CrC4, halo-alcóxi CrC4, CN ou NO2.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas Vlllb, Vlllc, Vllld, IXb, IXc, IXd, Xb1 Xe, Xd,Xlb, Xlc, ou Xld, em que o anel [3.3.1] é substituído por 1 ou 2 grupos; emque ao menos um deles é alquenila C2-C6 (ou alquenila C2-C4, ou alquenila C2).
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas Vlllb, Vlllc, Vllld, IXb, IXc, IXd, Xb, Xe, Xd,Xlb, Xlc, ou Xld, em que o anel [3.3.1] é substituído por 1 ou 2 grupos; emque ao menos um deles é alquila CrC6.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas Vlllb, Vlllc, Vllld, IXb, IXc, IXd1 Xb, Xe, Xd,Xlb, Xlc, ou Xld, em que o anel [3.3.1] é substituído por 1 ou 2 grupos, emque ao menos um deles é fenila.Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas Vlllb, Vlllc, Vlljd, IXb1 IXc1 IXd, Xb1 Xe, Xd,Xlb, Xlc, ou Xld, em que o anel [3.3.1] é substituído por 1 ou 2 grupos; emque ao menos um deles é oxo.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas Vlllb, Vlllc, Vllld, IXb, IXc, IXd1 Xb, Xe, Xd,Xlb, Xlc, ou Xld, em que o anel [3.3.1] é substituído por 1 ou 2 grupos, emque ao menos um deles é arilalquila, mais preferencialmente arila (alquilaCrC4), ainda mais preferencialmente fenila (alquila CrC4), e ainda mais pre-ferencialmente benzila.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com uma das fórmulas Vlllb, Vlllc, Vllld, IXb, IXc, IXd, Xb, Xe, Xd,Xlb, Xlc, ou Xld, em que o anel [3.3.1] é substituído por 1 ou 2 grupos; emque ao menos um deles é hidroxila ou alcóxi C1-C6.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula Iselecionados entre:
9-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano;
9-(4-clorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-3-ono;
9-(4-metilfenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano-3-ono;
9-(5-bromotiofen-2-ilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano;
9-(4-bromofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano;
9-(4-bromo-3-f luorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano;
9-(4-clorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano;
9-(3-clorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano;
9-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano;
9-(3,5-diclorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano;
9-(4-f luorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano;
9-(4-(trifluorometóxi)fenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano;
9-(4-iodofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano-3-ono;
8-(4-clorofenilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano;
8-(4-bromofenilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano;
8-(4-clorofenilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ono;8-(4-bromofenilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ono;
8-(4-iodofenilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ona;
9-(4-clorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano-3-ol;
Oxima de 9-(4-clorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-3-ona;
8-(4-clorofenilsulfonil)-3-metileno-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano;
8-(4-bromofenilsulfonil)-3-metileno-8-azabiciclo[3.2.1]octano;
9-(4-clorofenilsulfonil)-3-metileno-9-azabiciclo[3.3.1]nonano;9-(4-clorofenilsulfonil)-2-(hidroximetilene)-9-azabiciclo[3.3.1]-nonano-3-ono;
9-(4-clorofenilsulfonil)-3-oxo-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-2,4-dicarboxilato de dietila;
9-(4-clorofenilsulfonil)-3-oxo-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano-2-carboxilato de etila;
2-bromo-9-(4-clorofeniisulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano-3-ona;
2-amino-9-(4-clorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano-3-ona;9-(4-clorofenilsulfonil)-3-fenil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano-2,4-diona;
9-(4-clorofenilsulfonil)-3-fenil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano;
9-(4-clorofenilsulfonil)-3-fenil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano-2-ona;
8-[(4-clorofenil)sulfonil]-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ol;
9-[(4-clorofenil)sulfonil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano-2,4-diona;(2f?)-2-{9-[(4-clorofenil)sulfonil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1 ]non-3-il}propan-1-ol;
9-[(4-clorofenil)sulfonil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano;(2S)-2-{9-[(4-clorofenil)sulfonil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1 ]non-3-il}propan-1-ol;
9-[(4-clorofenil)sulfonil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano-3-carboxamida;
3-acetil-9-[(4-clorofenil)sulfonil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano;9-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-piridin-2-il-9-aza-bicíclo[3.3.1 ]-nonano;
9-(4-clorofenilsulfonil)-3,9-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano-2-ona;
9-(4-clorofenilsulfonil)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano;
9-(4-clorofenilsulfonil)-3-tia-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano;
9-(4-cloro-benzenossulfonil)-9-aza-bicíclo-[3.3.1]non-3-ila ésterdo ácido metanossulônico;
9-(4-clorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-3-ol;
tert-butila éster do ácido [9-(4-cloro-benzenosulfonil)-9-aza-bicíclo[3.3.1 ]non-3-il]-metil-carbámico;
9-(4-Cloro-benzenosulfonil)-2-(1H-pirrol-2-ilmetilene)-9-aza-bicíclo [3.3.1 ]nonano-3-ono;
etila éster do ácido 9-(4-cloro-benzenosulfonil)-3-oxo-9-aza-bicíclo[3.3.1]nonano-2-carboxílico;
N-tosil-[9-(4-Cloro-benzenosulfonil)-9-aza-bicíclo[3.3.1 ]non-3-ilidene]-hidrazina; e
2-aminometileno-9-(4-cloro-benzenosulfonil)-9-aza-bicíclo[3.3.1 ]nonano-3-ono;
incluindo estereoisômeros, misturas de estereoisômeros ou sais farmaceuti-camente aceitáveis dos mesmos.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece uma composiçãoque inclui um composto ou sal da reivindicação 1, e ao menos um solventefarmaceuticamente aceitável, adjuvante, excipiente, veículo de transporte,ligante, ou desintegrante.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece um método paratratar a doença de Alzheimer composto pela administração de uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal de Fórmula I a um pa-ciente que precise deste tratamento.
Em outro aspecto, os compostos da invenção têm interação mí-nima ou, preferencialmente, interação nenhuma com Notch.
Definições
As definições e explicações abaixo são para os termos de acor-do com seu uso neste documento em sua integridade, incluindo o relatório eas reivindicações. Por toda o relatório e as reivindicações, uma fórmula ounome particular deve incluir todos os isômeros da mesma, como estereoi-sômeros, isômeros geométricos, isômeros ópticos, tautômeros e composi-ções entre estes, quando tais isômeros existirem, assim como sais e solva-tos farmaceuticamente aceitáveis, como, por exemplos, hidratos.
É preciso observar que, para fins deste relatório e das reivindi-cações, as formas no singular incluem o plural, exceto quando o conteúdoclaramente indicar em contrário. Assim, por exemplo, uma referência a umacomposição contendo "um composto" inclui uma mistura de dois ou maiscompostos. Também deve ser observado que o termo "ou" é empregado deforma geral no sentido de incluir "e/ou", exceto quando o conteúdo dispõeclaramente em contrário.
Quando diversos substituintes são indicados como estando liga-dos a uma fórmula, deve-se entender que os substituintes podem ser iguaisou diferentes. Assim, por exemplo, "Rm opcionalmente substituído por grupos1, 2 ou 3 Rq" indica que Rm é substituído por grupos 1, 2, ou 3 Rq, em que osgrupos Rq podem ser iguais ou diferentes. Os versados na área entenderãoque a menção a qualquer grupo contendo um ou mais substituintes, não temintenção de que estes grupos introduzam qualquer substituição ou padrõesde substituição que sejam estearicamente impraticáveis e/ou sinteticamenteinviáveis.
A proteína precursora de amilóide, APP, é definida como qual-quer polipeptídeo APP, incluindo variantes, mutações e isoformas de APP,por exemplo, conforme mencionado na Patente norte-americana n95.766.846.
O peptídeo beta-amilóide é definido como qualquer peptídeo re-sultante da segmentação de APP intermediada por beta secretase, incluindoos peptídeos de 39, 40, 41, 42 e 43 aminoácidos, estendendo-se do pontode segmentação da beta-secretase até os aminoácidos 39, 40, 41, 42 ou 43.
O termo farmaceuticamente aceitável refere-se às propriedadese/ou substâncias aceitáveis ao paciente do ponto de vista toxicológico e/oude segurança.Uma quantidade terapeuticamente eficaz é definida como umaquantidade eficiente para reduzir ou diminuir ao menos um sintoma da doen-ça tratada ou reduzir ou postergar o aparecimento de um ou mais marcosclínicos ou sintomas da doença.
O termo "alcanoíla" significa um radical acila AIk-C(O)-, em queAlk é um radical alquila, conforme definido neste documento. Exemplos degrupos alcanoíla incluem acetila, propionila, butirila, isobutirila, valerila, iso-valerila, 2-metil-butirila, 2-2-dimetilpropionila, valerila, hecanoíla, heptanoíla,octanoíla e similares.
O termo "alquila" e "alquila CrC6" na presente invenção significagrupos alquila de cadeia normal ou ramificada com 1-6 átomos de carbono,como metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, tert-butila, pentila,2-pentila, isopentila, neopentila, hexila, 2-hexila, 3-hexila, e 3-metilpentila.Entende-se que nos casos em que uma cadeia alquila de um substituinte(por exemplo, de um grupo alquila, alcóxi, ou alquenila) é mais curta ou maislonga que 6 carbonos, isto estará indicado no segundo "C" como, por exem-plo, "C1-C10" indica um número máximo de 10 carbonos. O termo tambéminclui grupos alquila substituídos e faz referência a um grupo alquenila emque 1 ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinteindependentemente selecionado do grupo: acila, acilóxi, alcóxi, amino (emque o grupo amino pode ser um amino cíclico), arila, heteroarila, heterocicli-la, carboxila, oxo, amido, cianeto, cicloalquila, cicloalquenila, halogênio, hi-droxila, nitro, sulfamoíla, sulfanila, sulfinila, sulfonila, e ácido sulfônico.
O termo "alcóxi" e "alcóxi CrC6" na presente invenção significa grupos alquila de cadeia normal ou ramificada com 1-6 átomos de carbono,ligados através de ao menos um átomo de oxigênio divalente, como por e-xemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, tert-butóxi,pentóxi, isopentóxi, neopentóxi, hexóxi, e 3-metilpentóxi.
O termo "alquenila" e "alquenila C2-C6" significa radicais de hi-drocarboneto normais ou ramificados com 2 a 6 átomos de carbono e de uma três ligações duplas, incluindo, por exemplo, etenila, propenila, 1-but-3-enila, 1-pent-3-enila, 1-hex-5-enila e similares. O termo também inclui gruposalquenila substituídos e faz referência a um grupo alquenila em que 1 oumais átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte independen-temente selecionado do grupo: acila, acilóxi, alcóxi, amino (em que o grupoamino pode ser um amino cíclico), arila, heteroarila, heterociclila, carboxila,oxo, amido, cianeto, cicloalquila, cicloalquenila, halógeno, hidroxila, nitro,sulfamoíla, sulfanila, sulfinila, sulfonila, e ácido sulfônico, por exemplo, 1H-pirrol-2-ilâ metileno.
O termo "alquileno" significa um grupo diradicais alquila, confor-me a definição supra para alquila.
O termo "alquinila" e "alquinila C2-C6" significa radicais de hidro-carboneto normais ou ramificados com 2 a 6 átomos de carbono e uma ouduas ligações triplas, incluindo, etinila, propinila, butinila, pentin-2-ila, e simi-lares. O termo também inclui grupos alquinila substituídos e faz referência aum grupo alquinila em que 1 ou mais átomos de hidrogênio são substituídospor um substituinte independentemente selecionado do grupo: acila, acilóxi,alcóxi, amino (em que o grupo amino pode ser um amino cíclico), arila, hete-roarila, heterociclila, carboxila, oxo, amido, cianeto, cicloalquila, cicloalqueni-la, halogênio, hidroxila, nitro, sulfamoíla, sulfanila, sulfinila, sulfonila, e ácidosulfônico.
O termo "arilalquila" significa o grupo alquileno-arila, de acordocom a definição de alquileno e arila contida neste documento.
Por "arila" entende-se um grupo carbocíclico aromático de anelsimples (como a fenila) ou anéis condensados múltiplos, dos quais ao me-nos um é aromático (por exemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftila, naftila) que é op-cionalmente mono-, di-, ou tri-substituída. Os grupos arila preferíveis da pre-sente invenção são fenila, 1-naftila, 2-naftila, indanila, indenila, di-hidronaftila, fluorenila, tetralinila ou 6,7, 8, 9-tetra-hidro-5H-benzo[a]ciclo-heptenila. Os grupos arila aqui mencionados são não-substituídos ou sãosubstituídos em uma ou mais posições possíveis por vários grupos. Por e-xemplo, estes grupos arila podem ser opcionalmente substituídos por alquilaCi-C6, alcóxi Ci-C6, halogênio, hidróxi, cianeto, nitro, amino, mono-alquilamino Ci-C6, dialquilamino CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, ha-loalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, amino-alquila C1-Ce, monoalquilamino C1-C6-alquila C1-C6, di-alquilamino C1-C6-alquila C1-C6 ou fenila.
O termo "fenóxi" significa o grupo -O-arila.
O termo "oxo" significa o grupo =0.
O termo "cicloalquila" refere-se a radicais carbocíclicos satura-dos com de três a doze átomos de carbono. A cicloalquila pode ser monocí-clico, um sistema fundido policíclico ou sistema ponte bicíclico ou policíclico,como adamantila ou heptila [2.2.1] bicíclica. Exemplos destes radicais inclu-em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. Os grupos cicloalquilapreferenciais são ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila. Os grupos cicloalqui-la aqui mencionados são não-substituídos ou são substituídos em uma oumais posições possíveis por vários grupos. Por exemplo, estes grupos ciclo-alquila podem ser opcionalmente substituídos por alquila C1-C61 alcóxi C1-C6,halogênio, hidróxi, cianeto, nitro, amino, monoalquilamino C1-C6, dialquilami-no C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, haloalcóxi C1-C6, amino-alquila C1-C6, monoalquilamino CrC6-alquila C1-C6 ou di-alquilamino CrCe-alquila C1-C6.
O termo "halogênio" ou "halo" significa compostos halogênios:flúor, bromo, cloro e/ou iodo.
O termo "haloalquila" significa um radical alquila, conforme defi-nição supra, em que um ou mais hidrogênios são substituídos por um halo-gênio. Exemplos destes haloalquis incluem clorometil-1, 1 -bromometila, fluo-rometila, difluorometila, trifluorometila, 1,1,1 -trifIuoretila e similares.
O termo "heteroarila" significa ao menos um ou mais sistemas deanéis aromáticos com 5-, 6-, ou 7- anéis que inclui sistemas de anéis fundi-dos de 9-11 átomos contendo ao menos um e até quatro heteroátomos sele-cionados entre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Os grupos heteroarila prefe-renciais da presente invenção incluem piridila, pirimidinila, quinolinila, benzo-tienila, indolila, indolinila, piridazinila, pirazinila, isoindolila, isoquinolila, qui-nazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, imidazolila, isoxazolila, pirazolila, oxazoli-la, tiazolila, indolizinila, indazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzofura-nila, furanila, tienila, pirrolila, oxadiazolila, tiadiazolila, benzo[1,4]oxazinila,triazolila, tetrazolila, isotiazolila, naftiridinila, isocromaríila, cromanila, tetrai-droisoquinolinila, isoindolinila, isobenzotetrahidrofuranila, isobenzotetrahidro-tienila, isobenzotienila, benzoxazolila, piridopiridinila, benzotetrairofuranila,benzotetraidrotienila, purinila, benzodioxolila, triazinila, pteridinila, benzotia-zolila, imidazopiridinila, imidazotiazolila, dihidrobenzisoxazinila, benzisoxazi-nila, benzoxazinila, dihidrobenzisotiazinila, benzopiranila, benzotiopiranila,cromonila, cromanonila, piridinil-N-óxido, tetrahidroquinolinila, dihidroquinoli-nila, dihidroquinolinonila, dihidroisoquinolinonila, dihidrocoumarinila, dihidroi-socoumarinila, isoindolinonila, benzodioxanila, benzoxazolinonila, pirrolila N-oxido, pirimidinila N-óxido, piridazinila N-óxido, pirazinila N-óxido, quinolinilaN-óxido, indolila N-óxido, indolinila N-óxido, isoquinolila N-óxido, quinazolini-Ia N-óxido, quinoxalinila N-óxido, ftalazinila N-óxido, imidazolila N-óxido, iso-xazolila N-óxido, oxazolila N-óxido, tiazolila N-óxido, indolizinila N-óxido, in-dazolila N-óxido, benzotiazolila N-óxido, benzimidazolila N-óxido, pirrolila N-óxido, oxadiazolila N-óxido, tiadiazolila N-óxido, triazolila N-óxido, tetrazolilaN-óxido, benzotiopiranila S-óxido, benzotiopiranila S,S-dióxido. Os gruposheteroarila aqui mencionados são não-substituídos ou são substituídos emuma ou mais posições possíveis por vários grupos. Esses grupos heteroarilapodem, por exemplo, ser opcionalmente substituídos, por exemplo, por alqui-Ia Ci-C6, alcóxi C1-C6, halogênio, hidróxi, cianeto, nitro, amino, monoalquila-mino CrC6, dialquilamino Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquilaC1-C6, haloalcóxi Ci-C6, amino-alquila CrC6, mono-alquilamino CrC6-alquilaC1-C6 ou di-alquilamino CrC6-alquila C1-C6.
O termo "heterociclo", "heterocicloalquil" ou "heterociclil" significaum ou mais sistemas de anéis carbocíclicos com 4-, 5, 6- ou 7- anéis queinclui sistemas de anéis fundidos de 9-11 átomos contendo ao menos um eaté quatro heteroátomos selecionados entre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.Os heterociclos preferenciais da presente invenção incluem morfolinila, tio-morfolinila, tiomorfolinila S-óxido, tiomorfolinila S,S-dióxido, piperazinila, ho-mopiperazinila, pirrolidinila, pirrolinila, tetrahidropiranila, piperidinila, tetrahi-drofuranila, tetrahidrotienila, homopiperidinila, homomorfolinila, homotiomor-folinila, homotiomorfolinila S,S-dióxido, oxazolidinonila, dihidropirazolila, dihi-dropirrolila, dihidropirazolila, dihidropiridinila, dihidropirimidinila, dihidrofurila,dihidropiranila, tetrahidrotienila S-óxido, tetrahidrotienila S,S-dióxido e homo-tiomorfolinila S-óxido. Os grupos heterocíclicos aqui mencionados não sãosubstituídos ou são substituídos em uma ou mais posições possíveis porvários grupos. Por exemplo, esses grupos heterocíclicos podem ser opcio-nalmente substituídos por alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, halogênio, hidróxi, cia-neto, nitro, amino, monoalquilamino C1-Ce, dialquilamino C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, amino-alquila C1-C6,mono-alquilamino CrCe-alquila C1-C6, dialquilamino (CrC6)-alquila C1-C6Ouoxo.
A maioria das fórmulas foi nomeada usando Autonom 20004.01.305, disponível junto a Beilstein Information Systems, Inc1EngIewood,Colorado ou ChemDraw v.10.0, disponíveis junto a Cambridgesoft at 100Cambridge Park Drive1 Cambridge, MA 02140 (www.cambridgesoft.com).Alternativamente, os nomes foram gerados com base nas regras da IUPAC.
Os compostos desta invenção podem conter um ou mais átomosde carbono assimétricos, de forma que os compostos podem existir em dife-rentes formas estereoisoméricas. Estes compostos podem ser, por exemplo,racematos, quirais não-racêmicos ou diastereômeros. Nestas situações, osenantiômeros únicos, isto é, formas opticamente ativas, podem ser obtidosatravés da síntese assimétrica ou resolução de racematos. A resolução deracematos pode ser realizada, por exemplo, através de métodos convencio-nais como cristalização na presença de um agente de resolução, cromato-grafia com o uso, por exemplo, de uma coluna quiral HPLC; ou derivação damistura racêmica com um reagente de resolução para gerar diastereômeros,segmentando os diastereômeros através de cromatografia, e removendo oagente de resolução para gerar o composto original em formato enriquecidoenantiomericamente. Qualquer dos procedimentos acima pode ser repetidode forma a aumentar a pureza enantiomérica de um composto.
Sais farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos incluem, entreoutros, sais de ácidos inorgânicos como clorídrico, sulfúrico, fosfórico, difos-fórico, bromídrico e nítrico; ou sais de ácidos orgânicos como fórmico, cítrico,málico, fumárico, tartárico, succínico, acético, láctico, metanossulfônico, p-toluenossulfônico, 2-hidroxietilsulfônico, salicílico e esteárico. Similarmente,cátions farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, sódio, potássio,cálcio, alumínio, lítio e amônio. Os versados na área reconhecerão uma vas-ta variedade de outros sais farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. A in-venção também inclui pró-fármacos de compostos de Fórmula I.
A invenção também inclui os pró-fármacos acilados dos compos-tos de Fórmula I. Os versados na área reconhecerão diversas metodologiassintéticas, que podem ser empregadas para preparar sais adicionais farma-ceuticamente aceitáveis não-tóxicos e pró-fármacos acilados dos compostossintetizados pela Fórmula I.
O termo "grupo pró-fármacos ácidos" significa a porção que éconvertida in vivo em um composto ácido carboxilíco ativo de fórmula I. Es-tes grupos de pró-fármacos são geralmente conhecidos na área e incluemgrupos de éster, para formar um pró-fármaco éster, como benzilóxi, dialqui-laminoetilóxi(CrC6), acetoximetila, pivaloiloximetila, ftalidoíla, etoxicarbonilo-xietila, 5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ila metila, e alcóxi (Οι-Οβ), opcionalmentesubstituído por N-morfolino e grupos de amido como di-alquilamino (CrCe).Os grupos de pró-fármacos preferenciais incluem alcóxi C1-C6 formando uméster, e O M+ em que M+ representa um cátion para formação um sal do áci-do. Os cátions preferenciais incluem sódio, potássio e amônio. Outros cá-tions incluem magnésio e cálcio. Outros grupos de pró-fármacos preferenci-ais incluem 0=M++ em que M++ é um cátion divalente como magnésio ou cál-cio.
Quando os compostos aqui descritos contêm ligações duplasoléicas ou outros centros de assimetria geométrica, exceto quando especifi-cado em contrário, entende-se que estes compostos incluem as configura-ções eis, trans, Z-, e E-. Similarmente, todas as formas tautoméricas tambémestão incluídas.
A invenção também inclui pró-fármacos de compostos de Fór-mula I. Os versados na área reconhecerão diversas metodologias sintéticas,que podem ser empregadas para preparar pró-fármacos farmaceuticamenteaceitáveis não-tóxicos dos compostos sintetizados pela Fórmula I. Os versa-dos na área reconhecerão uma vasta variedade de outros solvatos farma-ceuticamente aceitáveis não tóxicos, como água, etanol, óleo mineral, óleovegetal e dimetilsulfóxido.
Os compostos da Fórmula I geral podem ser administrados poruso tópico, via oral, parenteral, retal, inalação ou spray, em formulações comdosagem específica contendo veículo de transportes, adjuvantes e veículosfarmaceuticamente convencionais não-tóxicos. O termo parenteral é usadoneste documento incluindo técnicas de infusão e injeção percutânea, subcu-tânea, intravascular (por exemplo, intravenosa), intramuscular ou intratecal esimilares. Além disso, fornece uma formulação farmacêutica contendo umcomposto de Fórmula I geral e um veículo de transporte farmaceuticamenteaceitável. Um ou mais compostos de Fórmula geral I podem estar presentesassociados com um ou mais veículos de transportes e/ou diluentes e/ou ad-juvantes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos, e se desejado, tambémoutros ingredientes ativos. As composições farmacêuticas contendo compos-tos de Fórmula I geral podem estar em formato adequado para uso oral, porexemplo, em comprimidos, pastilhas, pílulas, suspensões aquosas ou oleo-sas, pós dispersivos, ou grânulos, emulsão, cápsulas moles ou duras, ouxaropes e elixires.
As composições voltadas para uso oral podem ser preparadasde acordo com qualquer método conhecido na área para fabricação de com-postos farmacêuticos e estas composições podem conter um ou mais agen-tes selecionados do grupo composto por agentes adoçantes, agentes desabor, agentes coloríficos e agentes conservantes para criação de prepara-ções farmacêuticas elegantes e palatáveis. Comprimidos contêm o ingredi-ente ativo ligado a excipientes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicosadequados para a manufatura de comprimidos. Estes excipientes podemser, por exemplo, diluentes inertes, como carbonato de cálcio, carbonato desódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes granulantes edesintegrantes, como amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação,como amido, gelatina ou acácia e agentes lubrificantes, como estearato demagnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não-revestidos ou revestidos através das técnicas conhecidas. Em alguns casos,o revestimento pode ser preparado de acordo com técnicas conhecidas paraadiar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, assim, forneceração sustentável por um período mais longo. Por exemplo, podem-se usarmateriais que têm a propriedade de adiar como monoestearato de glicerilaou distereato de glicerila.
As formulações para uso oral também podem ser apresentadascomo cápsulas de gelatina, em que o ingrediente ativo é misturado a um di-Iuente sólido inerte, como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim,ou como cápsulas moles de gelatina em que o ingrediente ativo é misturadocom água ou um meio oleoso, como óleo de amendoim, parafina líquida ouazeite de oliva.
As formulações para uso oral também podem ser apresentadascomo pílulas.
Suspensões aquosas contêm os materiais ativos ligados a exci-pientes adequados para manufatura de suspensões aquosas. Estes excipi-entes são agentes suspensivos, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio,hidropropil-metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidone, goma traga-cante e goma acácia, agentes dispersores ou umectantes podem ser umfosfatídeo de ocorrência natural, como Iecitina ou produtos de condensaçãode um óxido alquileno com ácidos graxos, como estearato polioxietileno ouprodutos de condensação de óxido etileno com álcoois de cadeia longa alifá-tica como heptadecaetileneoxicetanol ou produtos de condensação de óxidoetileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol comomonooleato sorbitol polioxietileno ou produtos de condensação de óxido eti-leno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos hexitolcomo monooleato sorbitano polioxietileno. As suspensões aquosas tambémpodem conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato deetila, ou n-propila, um ou mais agentes coloríficos, um ou mais agentes desabor, e um ou mais agentes adoçantes, como sacarose ou sacarina.
As suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensãode ingredientes ativos em óleo vegetal, por exemplo óleo de amendoim, a-zeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em óleo mineral comoparafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessan-te, como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantese de sabor podem ser acrescentados para formulação de preparos oraismais palatáveis. Estas composições podem ser preservadas através da adi-ção de um antioxidante como ácido ascórbico.
Pós dispersíveis e grânulos adequados para preparo de umasuspensão aquosa através da adição de água oferecem o ingrediente ativoem ligação a um agente dispersivo ou umectante, agente de suspensão eum ou mais conservantes. Os agentes dispersivos e umectantes adequadosou agentes de suspensão estão exemplificados acima. Outros excipientes,como agentes adoçante, de sabor e colorífico também podem estar presen-tes.
As composições farmacêuticas da invenção também podem serno formato de emulsões do tipo óleo-em-água. A fase oleosa pode ser umóleo vegetal ou um óleo mineral, ou mesmo uma mistura entre os dois tipos.Agentes emulsificantes adequados podem ser as gomas de ocorrência natu-ral como goma acácia ou goma tragacante, os fosfatídeos de ocorrência na-tural, como grão de soja, Iecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados deácidos graxos e hexitol, anudridos, como monooleato sorbitano e produtosde condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo,monooleato sorbiutano polióxido etileno. As emulsões podem conter agentesadoçantes e de sabor.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçan-tes, por exemplo glicerol, glicol propileno, sorbitol, glicose ou sucrose. Estasformulações podem conter também um demulcente, um conservante e agen-tes de sabor e coloríficos. As composições farmacêuticas podem ser no for-mato de suspensões oleaginosas ou aquosas injetáveis estéreis. A suspen-são pode ser formulada de acordo com as técnicas conhecidas utilizando-seagentes dispersantes e umectantes adequados e os agentes de suspensãomencionados anteriormente. O preparo injetável estérila pode ser uma solu-ção ou suspensão injetável estérila em um diluente ou solvente aceitável nãotóxico, por exemplo, uma solução de 1,3-butanodiol. Entre os veículos e sol-ventes aceitáveis que podem ser usados estão água, solução de Ringer esolução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis sãousados convencionalmente como meio solvente ou de suspensão. Para estefim, qualquer óleo neutro fixo pode ser usado, incluindo mono- ou diglicerí-deos. Além disso, ácidos graxos como ácidos oléicos podem ser utilizadosno preparo de compostos injetáveis.
Os compostos da Fórmula I geral também podem ser adminis-trados na forma de supositórios, ou seja administração retal do fármaco. Es-tas composições podem ser preparadas ao se misturar o fármaco com umexcipiente não-irritante adequado que seja sólido a temperaturas comuns,mas líquido na temperatura retal e que assim, derreta no reto para liberaçãodo fármaco. Estes materiais incluem manteiga de cacau e glicóis polietileno.
Os compostos da Fórmula I geral podem ser administrados porvia parenteral em meio estérila. O fármaco, dependendo do veículo e daconcentração usados, pode estar suspenso ou dissolvido no veículo. Vanta-josamente, os adjuvantes como anestésicos locais, agentes de buffer e con-servantes podem ser dissolvidos no veículo.
Para distúrbios nos olhos ou outros tecidos externos, por exem-plo, boca e pele, as formulações são preferencialmente aplicadas como geltópico, spray, ungüento ou supositório, contendo os ingredientes ativos emuma quantidade total de, por exemplo, 0,075 a 30% w/w, preferencialmente0,2 a 20% w/w e mais preferencialmente 0,4 a 15% w/w. Quando formuladoem ungüento, os ingredientes ativos podem ser empregados com base para-fínica ou miscível em água.
Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formuladosem creme com base de creme do tipo óleo-em-água. Se desejado, a faseaquosa da base creme pode incluir, por exemplo, ao menos 30% w/w deálcool polihídrico como propileno glicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, gli-cerol, polietileno glicol e misturas destes. A formulação tópica pode incluirum composto que ativa a absorção ou penetração do ingrediente ativo atra-vés da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de ativadores de penetra-ção dérmica incluem o dimetilsulfóxido e compostos análogos. Os compos-tos desta invenção também podem ser administrados por dispositivo trans-dérmico. Preferencialmente, a administração tópica será feita usando-se umadesivo do reservatório e um tipo de membrana porosa ou do tipo de matrizsólida. Em qualquer caso, o agente ativo é entregue continuamente a partirdo reservatório ou de microcápsulas através de uma membrana para o ade-sivo permeável do agente ativo, que está em contato com a pele ou mucosado receptor. Se o agente ativo é absorvido através da pele, um fluxo contro-lado e predeterminado do agente ativo é administrado ao receptor. No casode microcápsulas, o agente encapsulador também pode atuar como a mem-brana. O adesivo transdérmico pode incluir o composto em um sistema desolvente adequado, como emulsão acrílica e um adesivo de poliéster. A faseoleosa das emulsões desta invenção podem ser constituídas a partir de in-gredientes conhecidos e de forma conhecida. Apesar da fase englobar ape-nas um emulsificador, pode também conter uma mistura de ao menos umemulsificador com uma gordura ou um óleo ou com ambos. Preferencialmen-te, um emulsificador hidrófilo é incluído juntamente com um emulsificadorlipofílico, que atua como estabilizador. Também é preferível incluir um óleo euma gordura. Juntos, o emulsificadores, com ou sem estabilizador, com-põem a chamada cera emulsificante, e a cera junto com o óleo e a gorduracompõem a base ungüento emulsificante, que forma a fase oleosa dispersadas formulações em creme. Os emulsificadores e estabilizadores de emulsi-ficação para uso na fórmula da invenção incluem Tween 60m Span 60, álco-ol cetoestearílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerila, e Iaurila sulfa-to de sódio, entre outros. A escolha de óleos e gorduras adequados para aformulação é baseada em alcançar as propriedades cosméticas desejadas,já que a solubilidade do composto ativo na maioria dos óleos possivelmenteusados na formulação de emulsões farmacêuticas é muito baixa. Assim, ocreme deve preferencialmente ser um produto não-oleoso, que não manchae lavável com consistência adequada para evitar vazamentos dos tubos erecipientes. Podem ser usados os ésteres alquila mono- ou dibásicos de ca-deia normal ou ramificada, como di-isoadipato, estereatò de isocetila, diesterpropileno glicol de ácidos graxos de coco, miristato de isoprópila, oleato dedecila, palmitato de isopropila, esterato de butila, palmitato de 2-etilexila ouuma mistura entre ésteres de cadeia ramificada. Estes podem ser usadosisoladamente ou em conjunto, dependendo das propriedades necessárias.Alternativamente, podem ser usados lipídios com alto ponto de derretimentocomo a parafina mole branca e/ou a parafina líquida ou outros óleos mine-rais.
As formulações adequadas para administração tópica nos olhostambém incluem colírios em que os ingredientes ativos são dissolvidos oususpensos em um veículo de transporte adequado, especialmente um sol-vente aquoso para os ingredientes ativos. Os ingredientes ativos antiinflama-tórios estão preferencialmente presentes nestas formulações em uma con-centração de 0,5 a 20%, preferencialmente 0,5 a 10% e especialmente em1,5% w/w. Para fins terapêuticos, os compostos ativos desta invenção sãocomumente combinados a um ou mais adjuvantes apropriados para o tipo deadministração. Os compostos podem ser ligados a lactose, sucrose, amido,éster de celulose de ácidos alcanóicos, ésteres de alquila celulose, talco,ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio ecálcio de ácidos sulfúrico e fosfórico, gelatina, goma acácia, alginato de só-dio, polivinilpirrolidona, e/ou álcool polivinílico, e depois podem ser compri-midos ou encapsulados para administração de forma conveniente. Estascápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberação contro-lada que pode ocorrer de acordo com dispersão do ativo composto em hi-droxipropilmetil celulose. As formulações para administração parenteral po-dem ser no formato de soluções ou suspensões injetáveis estéreis isotônicasnão-aquosas ou aquosas. Estas soluções e suspensões podem ser prepara-das a partir de pós ou grânulos estéreis com um ou mais veículo de trans-portes ou diluentes mencionados para uso em formulações para administra-ção oral. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietileno glicol,propileno glicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo degergelim, álcool benxílico, cloreto de sódio e/ou diferentes tampões. Outrosadjuvantes e modos de administração são conhecidos na área farmacêutica.
Os níveis de dosagens da ordem de a partir de 0,1 mg a até 140mg por quilograma de massa corporal por dia são úteis no tratamento dascondições acima indicadas (aproximadamente 0,5 mg a 7 g por paciente pordia). A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com materi-ais de transporte para produzir uma única forma de dosagem variam depen-dendo do hospedeiro a ser tratado e em especial do modo de administração.As formas de unidades de dosagem normalmente contêm aproximadamentede 1 mg a 500 mg de ingrediente ativo. A dosagem diária pode ser adminis-trada em uma a quatro doses por dia. No caso de problemas de pele, podeser preferível aplicar um preparo de compostos tópicos desta invenção sobrea área afetada de duas a quatro vezes ao dia.
As formulações adequadas para inflação ou insuflação incluemsoluções e suspensões em solventes orgânicos ou aquosos, ou misturasdestes, e pós. Os compostos sólidos ou líquidos podem conter excipientesfarmaceuticamente aceitáveis como descrito anteriormente. Os compostospodem ser administrados por via respiratória oral ou nasal para efeito localou sistêmico. Os compostos podem ser nebulizados pelo uso de gases iner-tes ou vaporizado, e respirado diretamente a partir do dispositivo de nebuli-zação/vaporização ou o dispositivo nebulizador pode ser preso a uma más-cara ou a uma máquina auxiliar de respiração.
No entanto, fica entendido que o nível de dosagem específicopara qualquer paciente em particular dependerá de diversos fatores, incluin-do a atividade do composto específico empregado, a idade, o peso corporal,o estado geral de saúde, o sexo, a dieta alimentar, tempo de administração,rota de administração, e taxa de excreção do fármaco, combinação de fár-macos e da gravidade da doença sendo tratada.
Para administração em animais, o composto também pode seradicionado à alimentação ou água do animal. Pode ser conveniente formularas composições de alimento e água do animal de forma que o animal recebauma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, junto à sua dieta.Também pode ser conveniente apresentar a composição como pré-misturapara adição no alimento ou água.
As descrições deste documento de todos os artigos e referên-cias, incluindo patentes, estão incorporadas integralmente.
A invenção ilustra ainda vários exemplos que não devem serinterpretados como restringindo o escopo ou espírito da invenção com rela-ção a procedimentos específicos descritos neste documento.
Os materiais de partida e vários intermediários podem ser adqui-ridos junto a fontes comerciais, preparados a partir de vários compostos dis-poníveis comercialmente e/ou preparados através do uso de métodos sinté-ticos conhecidos.
Procedimentos Sintéticos Gerais
Os compostos da invenção podem ser preparados usando mé-todos conhecidos na técnica de síntese orgânica. Por exemplo, os compos-tos da invenção, assim como os intermediários, podem ser sintetizados atra-vés de processos que utilizam técnicas de fase sólida ou solução, conformedemonstrado abaixo. Os procedimentos representativos para preparo doscompostos da invenção estão resumidos nos esquemas a seguir.
Adicionalmente, como os versados na área perceberão, gruposde proteção convencionais podem ser necessários para evitar que algunsgrupos funcionais sofram reações indesejadas. Os grupos de proteção ade-quados para diversos grupos, funcionais assim como as condições adequa-das para proteção e desproteção de grupos funcionais específicos são bas-tante conhecidos na técnica. Por exemplo, diversos grupos de proteção es-tão descritos na obra de T. W. Greene e G. M. Wuts, Protecting Groups inOrganic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, e em referênciasali citadas.
Certos compostos desta invenção são preparados a partir deoutros compostos desta invenção através de reações conhecidas e trans-formações de grupos funcionais. Exemplos destas transformações são hidró-lise de éster, formação de amido, alquilação redutiva; exemplos destes pro-cessos estão descritos nas preparações abaixo. Os materiais iniciais sãoobtidos a partir de fontes comerciais ou preparados através de métodos co-nhecidos conforme descrito nos exemplos abaixo.
Os compostos incluídos nesta invenção são exemplificados pe-los exemplos a seguir, o que não deve ser interpretado como limitando oescopo desta descoberta. Fórmulas análogas e rotas sintéticas alternativasdentro do escopo da invenção estarão claras para os versados da técnica.
Método 1
Preparo de 9-(5-clorotiofeno-2-ila sulfonil)-9-azabiciclo[3.3.Ilnonano
<formula>formula see original document page 95</formula>
O ciclooctano-1,4-sin-ditosilato (45,3 mg, 0,10 mmol; a partir dodiol comercial através de procedimento descrito na literatura: Heterocycles,2000, 52(2), 929-934) e o sulfonamido primário (21,7 mg, 0,11 mmol) e ohidrogenossulfato tetrabutilamônio (18 mg, 0,05 mmol) estavam suspensosem 50% aq. KOH (0,25 mL) e tolueno (0,25 mL) e agitados por igual emfrasco tampado aquecido a 80 0C. Após consumo integral do di-tosilato (20-100h, LC-MS), a reação foi diluída com diclorometano e água. A fase orgâni-ca foi separada, lavada quatro vezes com salmoura, seca (NaaSO4), aplicadanà coluna de sílica-gel e dissolvida (0-10% EtOAc em diclorometano) pararesultar no produto após evaporação. ELN460274: MS (ES) m/e 306.0(M+H)V
Os seguintes compostos foram preparados essencialmente deacordo com procedimentos do método 1:
9-(5-bromotiofeno-2-ila sulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano:ELN460275 MS (ES) m/e 350.0 (M+H)+.
9-(4-bromofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano: ELN458233MS (ES) m/e 344.0 (M+H)+.
9-(4-bromo-3-f luorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano:ELN460271MS (ES) m/e 362.0 (M+H)+.
9-(4-clorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano: ELN444569 MS(ES) m/e 300.0 (M+H)+.
9-(3-clorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano: ELN460272 MS(ES) m/e 300.0 (M+H)+.
9-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano: ELN458234 MS (ES) m/e 334.0 (M+H)+.
9-(3,5-diclorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano: ELN444571MS (ES) m/e 334.0 (M+H)+.
9-(4-f luorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano: ELN458235MS (ES) m/e 284.0 (M+H)+.
9-(4-(trifluorometóxi)fenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano:ELN460273 MS (ES) m/e 350.0 (M+H)+.
9-(benzilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano: ELN474340 MS (ES)m/e 280.0 (M+H)+.
Método 2
Preparo de cloridrato de 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ona
<formula>formula see original document page 96</formula>
A pseudo-peletierina (3,35 g, 21,9 mmols) foi dissolvida em 1,2-dicloroetano (18 mL) e cloroformiato de 1-cloroetila (4,7 g, 33 mmols) é adi-cionado uma vez com boa agitação. Após agitação durante 30 minutos a TA,a mistura é aquecida em banho de 90°C por 3 horas e evaporada sob cor-rente de nitrogênio. O resíduo é misturada a MeOH (25 mL) seco e lenta-mente aquecido até refluxo por 2 h, e evaporado sob corrente de nitrogênio.
Os sólidos são novamente misturados a MeOH adicionais e aquecidos embanho até 90°C, e evaporado novamente, resultando em 3,8g de sal hidro-cloreto. MS (ES) m/e 140.0 (M+H)+.
Método 3
Preparo de 9-(4-clorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-3-ona
<formula>formula see original document page 96</formula>O cloridrato de amina (2,98 g, 16,9 mmols) foi dissolvido em di-clorometano (20 mL) e 4 M aq NaOH (11 mL). O cloreto de 4-clorobenzenosulfonila (5,07 g, 24 mmols) é adicionado uma vez à misturacom boa agitação. Após agitação em TA por 16 h, N,N-dietil-etilenediamina(1,39 g, 12 mmols) é adicionado e agitado por 1 h. A mistura da reação édiluída com diclorometano e acidificada a pH 4 usando solução aquosa deNaHS04. A fase aquosa foi separada e extraída com diclorometano. As fa-ses orgânicas combinadas foram lavadas com 5% NaHS04 (três vezes), á-gua, salmoura, e secas (NaaSO4) e evaporadas para resultar em 5,03 g doproduto, mediante evaporação. Outras purificações foram realizadas de for-ma opcional, aplicando-se o produto em diclorometano a uma coluna de síli-ca-gel e dissolvendo (0-10% EtOAc em diclorometano) para resultar no pro-duto purificado após a evaporação. ELN458268: MS (ES) m/e 314.0 (M+H)+.
Os seguintes compostos foram preparados essencialmente deacordo com procedimentos dos métodos 2 e 3.
9-(4-iodofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ona: 458269MS (ES) m/e 406.0 (M+H)+.
8-(4-clorofenilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano: 474561 MS(ES)m/e 286.0 (M+H)+.
8-(4-bromofenilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano: MS (ES) m/e330.0 (M+H)+.
8-(4-clorofenilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona: 474307MS (ES) m/e 300.0 (M+H)+.
8-(4-bromofenilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona: 474308MS (ES) m/e 344.0 (M+H)+.
8-(4-iodofenilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ona: 474309 MS(ES) m/e 391.0 (M+H)+.
tert-butila 3-oxo-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato: MS(ES) m/e 262.0 (M+Na)+.Método 4
Preparo de 9-(4-clorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.11nonano-3-ol
<formula>formula see original document page 98</formula>
A cetona (31 mg, 0,10 mmols) foi aquecida até dissolver em me-tanol (2 ml_), resfriada à temperatura ambiente, e excesso de borohidreto desódio (250 mg) foi adicionado. Quando a misturada agitada amornou, ocor-reu uma evolução vigorosa de hidrogênio. Com o término da evolução degás (~2 h), a mistura foi evaporada, solução aquosa de NaHS04 e adicio-nou-se diclorometano. A fase aquosa foi separada e extraída uma vez comdiclorometano. As fases orgânicas foram separadas, lavadas com água, so-lução aquosa de NaHC03, salmoura e depois secas (Na2S04), filtradas eaplicadas a uma coluna de sílica-gel e dissolvida (0-25% EtOAc/MeOH (5:1)em diclorometano) para resultar no produto após evaporação. ELN474464,MS (ES) m/e 316.0 (M+H)+.
Os seguintes compostos foram preparados essencialmente deacordo com procedimentos do método 4.
exo-8-[(4-clorofenil)sulfonil]-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-olMS (ES) m/e 302.0 (M+H)+.
endo-8-[(4-clorofenil)sulfonilJ-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-olMS (ES) m/e 302.0 (M+H)+.
Método 5
Preparo de oxima de 9-(4-clorofenilsulfonil)-9-azabicicloí3.3.11nonan-3-ona
<formula>formula see original document page 98</formula>
A uma suspensão de cetona (31 mg, 0,10 mmol), acetato de só-dio (41 mg, 0,5 mmol) e ácido acético glacial (0,8 mL) em um frasco foi a-crescentado o cloridrato de hidroxilamina (31 mg, 0,25 mmol) com boa agita-ção. O frasco foi tampado e a mistura foi agitada por igual e aquecida a100°C. Após o consumo completo do enol-cetona (2-18h, LC-MS), a misturafoi evaporada em uma corrente de nitrogênio enquanto era aquecida em ba-nho de 90°C. O resíduo amarronzado foi dissolvido com diclorometano eágua. A fase orgânica foi lavada em 5% NaHSO4 (3X), 5% NaHCO3 (2X), esalmoura (2X), seca (Na2SO4), e aplicada na coluna de sílica-gel e dissolvida(0-10% EtOAc em diclorometano) para resultar no produto após evaporação.ELN474284, MS (ES) m/e 306.0 (M+H)+.
Método 6
Preparo de 8-(4-clorofenilsulfonil)-3-metileno-8-azabicicloí3.2.11octano
<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma solução de brometo de trifenilfosfônio (179 mg, 0,50 mmol)em THF (2.0 mL) foi posicionada sob nitrogênio e agitada em banho de -78°C enquanto se adicionava uma solução de terc-butóxido de potássio emTHF (0.5 mL, 1,0 M) uma vez. Depois de aquecer a mistura a 0°C por 15min, a mesma voltou a ser resfriada a -78°C e acrescentou-se, gota a gota,cetona (60mg, 0,20 mmol) dissolvida em THF (1mL). A mistura foi lentamen-te aquecida à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. LC-MSindicava que a reação estava completa, e foi adicionado metanol (0,5 mL). Amistura foi aberta e diluída com hexanos para precipitar os subprodutos defósforo. A fase orgânica foi decantada das precipitações e evaporada. O re-síduo orgânico foi dissolvido em diclorometano e EtOAc e passou por pe-quena coluna de alumina neutra e concentrada. O resíduo foi aplicado a umacoluna de sílica-gel e dissolvido (clorofórmio, depois 0-5% EtOAc em diclo-rometano) para resultar no produto da evaporação. ELN474567: MS (ES)m/e 298.0 (M+H)+.
Os seguintes compostos foram preparados essencialmente deacordo com procedimentos do método 6.
8-(4-bromofenilsulfonil)-3-metileno-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano: MS(ES) m/e 342.0 (M+H)+.99
9-(4-clorofenilsulfonil)-3-metileno-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano: MS(ES) m/e 312.0 (M+H)+.
Método 7
Preparo de 9-(4-clorofenilsulfonil)-2-(hidroximetileno)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-3-0na
<formula>formula see original document page 100</formula>
A cetona (1.88 mg, 6,00 mmols) foi aquecida até dissolver emformato de etila (15 mL) e THF (4 mL), resfriada a temperatura ambiente, efoi adicionado etanol seco (4 mL). À mistura foi adicionado uma vez 21%etóxido de sódio em etanol (6,72 mL, 18,0 mmols), tampado e agitado vigo-rosamente por 30 min a TA e por 1 h em banho de 70°G. A mistura foi eva-porada em uma corrente de nitrogênio enquanto era aquecida em banho de70°C. O resíduo cor de âmbar foi dissolvida com diclorometano e água eacidificada a pH 3-4 usando NaHSO4. A fase aquosa foi separada e extraídauma vez com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadascom água, salmoura e secas (Na2SO4) e evaporadas para resultar em 1,8 gdo produto, mediante evaporação. MS (ES) m/e 342.0 (M+H)+.
Método 8
Preparo de 3-oxo-9-azabicicloí3.3.11nonano-2-4-dicarboxilato de dietila
<formula>formula see original document page 100</formula>
O dietilacetona-1,3-dicarboxilato (60,62g, 300 mmols) foi dissol-vida em etanol (100 mL) e água (50 mL) e 50% aq. glutaraldeído (63,32 g,315 mmols) são adicionados uma vez com boa agitação. A mistura foi posi-cionada em um banho de 48-50°C e agitada enquanto uma solução de clore-to de amônia aquosa a 35°C (24,0 g, 0,460 mmol; 80 mL água) foi acrescen-tada durante 20 min. Depois de agitada durante 2 h no banho a 50°C, osmateriais de partida foram predominantemente consumidos (LC-MS), e amistura foi evaporada em uma corrente de nitrogênio enquanto era aquecidaem um banho a 90°C para resultar em uma pasta de sal de cloridrato (-230cc). MS (ES) m/e 284.0 (M+H)+.
Método 9
Preparo de 9-(4-clorofenilsulfonil)-3-oxo-9-azabiciclof3.3.11nonano-2-4-dicarboxilato de dietila
<formula>formula see original document page 101</formula>
A pasta de cloridrato de amina do Método 8 (usando glutaraldeí-do -300 mmols) foi suspensa em diclorometano (150 mL) e 4M de soluçãoaquosa de NaOH (120 mL). À mistura bem agitada acrescentou-se cloreto 4-clorobenzenosulfonila (73,14 g, 346,5 mmol) em diclorometano (70 mL) du-rante 10 min. Depois de ser agitada em TA por 1h, outros 20 mL de 4M Na-OH e 10 mL NaHCOa aquosa saturada foram acrescentados para manter opH da mistura entre 5,5 e 8,5. Após agitação a TA por 2 h, acrescentou-se,gota a gota, N,N-dietil-etilenediamina (13,9 g, 120 mmol) e em seguida agi-tado por 1h. A mistura da reação foi acidificada a pH 6 usando NaHSO4 a-quosa. A fase aquosa foi separada e extraída uma vez com diclorometano.As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 5% NaHSo4 (três vezes),água, salmoura, e secas (Na2So4) e evaporadas para resultar em 129 g(94% rendimento geral de acetonadicarboxilato dietil) do produto enol-diestercomo semi-sólido após aplicação de vácuo (18 h, banho de 50°C).ELN474825 MS (ES) m/e 458.0 (M+H)+.
Método 10
Preparo de 9-(4-clorofenilsulfonil)-3-oxo-9-azabiciclof3.3.11nonano-2-carboxilato de dietila
<formula>formula see original document page 101</formula>
O cetodiéster (14,0 g, 30,58 mmols) foi dissolvido em etanol a-quecido (20 mL) e 2.0 M NaOH aq. (38,3 mL, 76,5 mmóls). A mistura foi agi-tada em banho de 100°C por 2h, em que LC-MS comprovaram o consumodo diéster. Depois de resfriar a TA, NaHS04 aquosa concentrada foi acres-centada cuidadosamente (evolução CO2) com agitação até que a misturafosse acidificada até pH 1-2, e agitada por outros 30 min em banho de 50°C.
A mistura foi extraída com diclorometano (3x) e as fases orgânicas combina-das foram lavadas com 5% NaHCO3 (2x), água, salmoura e secas (Na2SO4)e evaporadas para resultar em 9,75, g (rendimento 83%) do produto, quecristalizou. ELN474869 MS (ES) m/e 386.0 (M+H)+.
Método 11
Preparo de 2-bromo-9-(4-clorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.11nonano-3-onoe 2-amino-9-(4-clorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.11nonano-3-ona
A uma solução de cetona (9-[(4-clorofenil)sulfonil]-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-3-ono, 31 mg, 0,10 mmol) dissolvida em acetato deetila (0,8 mL) e clorofórmio (0,4 mL) foi acrescentado brometo cúprico (34,6mg, 0,12 mmol). A mistura foi agitada em banho de 85°C por 4h, em que LC-MS comprovaram o consumo da cetona. Após resfriar até TA, a mistura foidiluída em diclorometano, filtrado e lavada com 10% NaHCO3, água, sal-moura e depois seca (Na2SO4), exposta a sílica-gel e evaporada, resultandono produto brometo bruto. MS (ES) m/e 392.0 (M+H)+.
A bromo-cetona (25 mg) dissolvida em THF (2 mL) foi acrescen-tado hidróxido de amônio (2 mL), e a mistura foi tampada e agitada em ba-nho de 85 0C por 4 h. Após resfriar até TA, a mistura foi evaporada, diluídaem diclorometano, e lavada com água, salmoura e depois seca (Na2SO4), eevaporada, resultando no produto amino-cetona. MS (ES) m/e 329.0 (M+H)+.
O composto seguinte foi preparado essencialmente de acordocom procedimentos do método 11.
2-bromo-3-oxo-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de tert-butila intermediário MS(ES) m/e 392.0 (M+H)+.
Método 12
Preparo de 2-acetil-9-(4-clorofenilsulfonil)-9-azabiciclof3.3.11nonano-3-ono
<formula>formula see original document page 103</formula>
A (9-[(4-clorofenil)sulfonil]-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-3-ona ceto-na, 94 mg, 0,30 mmol) em nitrogênio foi dissolvida em THF (1,5 mL), e comboa agitação em temperatura ambiente, adicionou-se disopropilamida de Iftio(1.0 M em ciclohexano/THF, 1,0 mL, 1,0 mmol) uma vez com uma seringa.
Após agiração durante 15 min, piruvonitrila (140 mg, 2,0 mmols) foi adicio-nada uma vez à mistura e agitada vigorosamente por 30 min a TA e por 24 hem um banho a 60 0C. A mistura foi parcialmente evaporada em uma corren-te de nitrogênio enquanto era aquecida em banho de 70°C. O resíduo pretofoi dissolvido com água e diclorometano e acidificado com solução aquosade NaHSO4. A fase orgânica foi separada e combinada com uma extraçãoadicional de diclorometano da fase aquosa. A fase orgânica foi lavada com0,1 M NaOH (3x), e as lavagens básicas foram combinadas e acidificadaspara pH 1-2 usando solução aquosa de NaHSO4- A fase ácida foi extraídacom diclorometano (3x), e os extratos combinados de diclorometano foramlavados com salmoura (2x), e depois secos (Na2SO4) e evaporadas resul-tando em um produto sólido marrom. MS (ES) m/e 356.0 (M+H)+.
Método 13
Preparo de 1 -(4-clorofenilsulfonil)piperidina-2,6-ácido dicarboxílico
<formula>formula see original document page 103</formula>
Uma mistura de 10,4 g (62,1 mmol) 2,6-piridina ácido dicarboxíli-co, 5,1 mL (62,1 mmol) conc. HCI, 115 mg (0,51 mmol) PtO2, e 100 mL á-gua, foi agitada em hidrogênio 448,2 kPa (65 psi) em um reator de Parr.
Com o consumo de hidrogênio, durante várias horas de agitação, o reator deParr foi repetidas vezes repressurizado a 448,2 kPa (65 psi), até que se en-cerrasse o consumo de hidrogênio, indicando hidrogenâzação completa. An-tes e depois de concluir a hidrogenazação, sólidos orgânicos brancos não-dissolvidos permaneceram suspensos no solvente de água. Após a hidroge-nização, 18,6 mL (186 mmols) 10 M NaOH em água, e 6,58 g (62,1 mmol)K2CO3 foram adicionados à mistura no reator de Parr, e a mistura foi agitada,causando a dissolução de todos os sólidos, exceto Pt(O). à mistura foi adi-cionado 50 mL THF e uma barra de agitação magnética, e as duas fasesresultantes foram resfriadas a < 3° C1 com agitação e imersão do reator deParr e,m banho gelado. À esta mistura foi adicionado cloreto de 4-clorobenzenosulfonila (13,1 g 62,1 mmols) e a mistura foi agitada durante anoite, com o derretimento do gelo e a mistura foi aquecida até temperaturaambiente. Aproximadamente 25 mL de THF evaporou, com a infusão de arna solução, causando a precipitação dos sólidos. 100 mL de água foram adi-cionados, fazendo com que a precipitação recém-formada se dissolvesse. Amistura foi filtrada em filtro de papel para remoção de Pt(O), e acidificadacom a adição de 20 ml concentrado HCI, causando a formação de uma pre-cipitado. O precipitado foi coletado através de filtração em um funila de vidrocalcinado, lavado com água e seco a vácuo, resultando em 8,0 g (37%) cis-1-(4-clorobenzenosulfonil)-piperidina-2,6-ácido dicarboxílico como um sólido branco
Método 14
Preparo de 9-(4-clorofenilsulfonil)-3-fenil-3.9-diazabiciclo[3.3.1]nonano-2.4-diona
<formula>formula see original document page 104</formula>
A uma solução de 200 mg (0,575 mmol) cis-1-(4-clorobenzenossulfonil)-piperidina-2,6-ácido dicarboxílico, 52 uL (0,575 mmol)anilina, e 489 uL (3,45 mmols) Et3N em 2,0 mL DMF, adicionaram-se 656 mg(1,72 mmol) HATU. A mistura foi agitada, gerando uma solução e um precipi-tado exotérmico. Após agitação durante a noite, 4mL de água foram adicio-nados à solução, causando a formação de um precipitado, que foi isoladoatravés de centrifugação e decantação da solução supernadante. O precipi-tado foi dissolvido em 6 mL CHCI3, e a solução resultante foi lavada comporções de 6 mL de 1 M KHSO4, água, solução saturada de NaHCO3, e so-lução saturada de NaCI. A solução de CHCI3 passou por um tecido de labo-ratório em uma pipeta e o filtrato evaporou, resultando em 190 mg (82%) doproduto desejado ELN474775, como um sólido de cor off-white. 1H RMN(300 MHz, CDCI3) δ 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,39-7,26 (m, 3H), 6,42-6,39 (m, 2H), 4,83 (t, J = 3 Hz, 2H), 2,24-2,08 (m, 4H),2,02-1,96 (m, 1H), 1,77-1,62 (m, 1H)
Método 15
Preparo de 9-(4-clorofenilsulfonil)-3-fenil-3.9-diazabicicloí3.3.1 lnonanodiazabiciclo[3.3.1]-nonano-2,4-diona, 0,185 mmol) do imido ELN474775 e176 uL (1.85 mmol) de complexo dimetilsulfano borano em 2,0 mL THF foiagitada e aquecida até refluxo em nitrogênio por 90 min. A mistura foi resfri-ada à temperatura ambiente e depois exposta ao ar, posteriormente 2,0 mLM HCI foram adicionados com cuidado, gerando a evolução de muito gás. OTHF foi evaporado, e depois 4,0 mL de 1M NaOH em água foram adiciona-dos, e a mistura foi extraída duas vezes com porções de 6mL de Et2O. Asextrações de Et2O passaram por um tecido de laboratório em uma pipeta e ofiltrato evaporou, resultando em um resíduo sólido branco. O resíduo foi re-cristalizado com metanol quente resultando em 66 mg (75%) do produto de-sejado ELN474774 como cristais incolores. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,82(d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,9, 2H), 6,87-6,81(m, 3H), 4,17 (bs, 2H), 3,58 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,09-3,04 (m, 2H), 2,56-2,39 (m, 1H), 1,97-1,85 (m, 2H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,57-1,50 (m, 1H).
Método 16
Preparo de 9-(4-clorofenilsulfonil)-3-fenil-3,9-diazabiciclor3.3.11nonano-2-ona
Uma solução de 75 mg (9-[(4-clorofenil)sulfonil]-3-fenil-3,9-
A uma solução agitada de 75 mg (0,185 mmol) de imido 9-[(4-clorofenil)sulfonil]-3-fenil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]-nonano-2,4-dionaELN474775 em 2,0 mL de MeOH e 2,0 mL de THF mantida a 0°C, acres-centaram-se 35 mg (0,926 mmol) NaBH4. Após agitação durante 15 min a0°C, o TLC da mistura apareceu diretamente na sílica-gel e foi dissolvidocom 2:1 hexanos/EtOAc, mostrando consumo integral do material inicial. Amistura foi resfriada rapidamente adicionando-se 2,0 mL de solução satura-da de NH4CI, causando a evolução de gás, e gerando um precipitado inor-gânico. À mistura acrescentaram-se 2,0 mL de água, dissolvendo o precipi-tado inorgânico. A mistura foi extraída com 2 X 5 mL EtOAc1 e os extratos deEtOAc passaram por tecido de laboratório em uma pipeta, e o filtrato evapo-rou, resultando no intermediário carboxamido secundário hidroximetila comoum sólido branco. A uma solução com toda a porção deste sólido branco e210 mg (0,80 mmol) de PPH3 em 2,0 mL de THF anidroso, mantida a 0°C emnitrogênio, acrescentaram-se 126 uL (0,8 mmol) de azodicarboxilato dietila.A mistura resultante foi agitada a 0°C por 4h e em seguida em temperaturaambiente por 44h. À mistura agitada acrescentaram-se 2,0 mL de MeOH esubseqüentemente 4,0 mL de água, gerando uma exoterma e leve nebulosi-dade. A mistura foi agitada por 24h, gerando um precipitado que foi isoladoatravés de decantação da supernadante. A análise de TLC e 1H RMN doprecipitado indicou lactama de pureza 80%. O precipitado foi purificado porrecristalização de iPrOH/MeOH quente, resultando ém 32 mg (44%) deELN474783 como cristais incolores. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,88 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,30-7,25 (m,1H), 6,77 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,54 (bs, 1H), 4,46-4,25 (m, 1H), 3,78-3,72 (m,1H), 3,34 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,20-1,82 (m, 6H).
Método 17
Preparo de:
<formula>formula see original document page 106</formula>
Este composto pode ser preparado a partir de 9-metil-3-tia-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-7-ona (ver: Zirkle, Charles L.; Gems, Fred R.; Pa-vloff, Alex M.; Burger, Alfred. Os isoméricos 3-oxa-e 3-tiagranatanina-7-óis eseus derivados; redução das cetonas amino bicíclicas relacionadas à tropi-nona. Journal of Organic Chemistry (1961), 26 395-407) e utilizando-se mé-todos e procedimentos aqui descritos.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
Sinalização de Notch analisa inibidores seletivos de qama-secretase
Uma convergência de evidências indica que o complexo de ga-ma-secretase, composto por subunidades de presenilina, intermedia a seg-mentação intramembrana de proteína precursora de amilóide (APP) e dafamília de proteínas Notch (De Strooper, B., P. Saftig, K. Craessaerts, H.Vanderstichele1 G. Guhde, W. Annaert, K. Von Figura e F. Van Leuven(1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloidprecursor protein." Nature 391(6665): 387-90; De Strooper, B., W. Annaert,P. Cupers, P. Saftig, K. Craessaerts, J. S. Mumm1 Ε. H. Schroeter, V. Schri-jvers, M. S. Wolfe, W. J. Ray et al. (1999). "A presenilin-1-dependentgamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular do-main." Schroeter, V. Schrijvers, M. S. Wolfe, W. J. Ray et al. (1999). "A pre-senilin-1-dependent gamma-secretase-like protease mediates release ofNotch intracellular domain." Nature 398(6727): 518-22; Mumm, J. S., Ε. H.Schroeter, Μ. T. Saxena, A. Griesemer, X. Tian, D. J. Pan, W. J. Ray e R.Kopan (2000). "A ligand-induced extracellular cleavage regulates gamma-secretase-like proteolytic activation of Notchl." Mol Cell 5(2): 197-206;Zhang, Z., P. Nadeau, W. Song, D. Donoviel, M. Yuan, A. Bernstein e B. A.Yankner (2000). "Presenilins are required for gamma-secretase cleavage ofbeta-APP e transmembrane cleavage of Notch-1." Nat Cell Biol 2(7): 463-5).A segmentação da APP pela gama-secretase leva à síntese de beta-amilóide. A segmentação de Notchl pela gama-secretase resulta na libera-ção do domínio intracelular de Notch (NICD), que realocadsse no núcleo eativa a transcrição gênica. (Jarriault, S., C. Brou, F. Logeat, Ε. H. Schroeter,R. Kopan e A. Israel (1995). "Signalling downstream of activated mammalianNotch." Nature 377(6547): 355-8; Kopan, R., Ε. H. Schroeter, H. Weintraub eJ.S. Nye (1996). "Signal transduction by activated Notch: importance of pro-teolytic processing e its regulation by the extracellular domain." Proc NatlAcad Sci U S A 93(4): 1683-8; Schroeter, E. H., J. A. Kisslinger e R. Kopan(1998). "Notch-1 signalling requires ligand-induced proteolytic release of in-tracellular domain." Nature 393(6683): 382-6). Em especial, a sinalização deNotch ativa a transcrição do homólogo mamífero do fator de transcrição HESda Drosophila . A ativação transcricional de HES1 é intermediada pela de-repressão de CBF1/RBP Jk ao ligar-se por NICD no núcleo. Estes fatos fo-ram explorados para desenvolver uma análise genética relatora para sinali-zação de Notc.h Hsieh, J. J., T. Henkel, P. Salmon, E. Robey, M. G. Peter-son e S. D. Hayward (1996). "Truncated mammalian Notchl activatesCBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2." Mol Cell Biol 16(3): 952-9; Lu, F. M. e S. E. Lux (1996)."Constitutively active human Notchl binds to the transcription factor CBF1 estimulates transcription through a promoter containing a CBF1-responsiveelement." Proc Natl Acad Sci U S A 93(11): 5663-7).
Observou-se que os inibidores de gama-secretase bloqueiam aformação de NICD, e inibem a sinalização de Notch (De Strooper, B., W.Annaert, P. Cupers1P. Saftig, K. Craessaerts1 J. S. Mumm, Ε. H. Schroeter,V. Schrijvers, M. S. Wolfe, W. J. Ray et al. (1999). "A presenilin-1-dependentgamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular do-main." Nature 398(6727): 518-22). Devido à importância da sinalização deNotch em determinar o destino celular e a diferenciação de tecidos durante odesenvolvimento e na fase adulta, a inibição da sinalização de Notch pelosinibidores de gama-secretase é considerada como um fator restritivo em suautilidade terapêutica. Para identificar inibidores de gama-secretase selecio-nados, empregou-se um gene relator com base na análise de sinalização deNotch usando um modelo de Notch 1 constitutivamente ativo (ZEDN1) forne-cido pelo Dr Gerry Weinmaster, na Univaresidade da Califórnia em Los An-geles (UCLA conforme descrito por Shawber, C., D. Nofziger, J. J. Hsieh, C.Lindsell, O. Bogler, D. Hayward e G. Weinmaster (1996). "Notch signalinginhibits muscle cell differentiation through a CBF1-independent pathway."Development 122(12): 3765-73 combinado ao gene repórter repressor deCBF1 Luciferase 4xwt CBFILuc (Hsieh, J. J., T. Henkel, P. Salmon, E. Ro-bey, M. G. Peterson e S. D. Hayward (1996). "Truncated mammalian Notchlactivates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that ofEpstein-Barr virus EBNA2." Mol Cell Biol 16(3): 952-9).
Quando Luciferase 4xwtCBF1 é co-transfectada com NotchôE(ZEDN1), a segmentação por gama-secretase de NotchôE libera o domíniointracelular de Notch (NICD), que transloca ao núcleo e faz a de-repressãoda repressão transcricional mediada de CBF1, levando à transcrisão do ge-ne repórter luciferase. As atividades da Iuciferase são facilmente analisadasem extratos celulares utilizando-se kits disponíveis no mercado. A atividadedo gene repórter está diretamente relacionada à segmentação por gama-secretase do NotchôE, e, assim, uma redução da atividade da luciferase ofe-rece uma medida conveniente na inibição de segmentação por gama-secretase do NotchôE,. Uma comparação entre os valores IC5o de compos-tos para inibição de sinalização de Notch com inibidores da produção de be-ta-amilóide em 293 células é usada para dirigir o processo de seleção decompostos que tenham a propriedade desejada de inibir a síntese de beta-amilóide com a menor inibição possível da sinalização de Notch.
Análise de gama-secretase
A análise da enzima gama-secretase de APP foi criada paramedir a segmentação proteolítica específica de um substrato APP (MBP-C125 proteína de fusão Swe) no local do Αβ40. A análise utilizou um extratoparcialmente purificado de membranas de células IMR032 como preparo daenzima gama-secretase e uma proteína recombinada contendo aminoácidosC-terminal 125 da variação sueca da APP (MBP-C125 swe) como substrato.Esta análise envolveu duas etapas começando com a reação enzimática quegerou um produto segmentado que foi capturado com um anticorpo imobili-zador específico para o Αβ40 neoepítopo. O produto segmentado foi detec-tado em uma análise ELISA com anticorpo repórter biotinilatado que é espe-cífico para Αβ (17-28). A fosfatase alcalina estreptavidina foi adicionada paragerar um sinal fluorescente proporcional à quantidade de produto segmenta-do. Esta análise foi usada para descobrir pequenos inibidores molecularesde gama-secretase.
Materiais e Métodos
Resumidamente, 149 mg/ml de solução de detergente BIGCHAPforam feitas com água a 42°C e agitada por 30 minutos na mesma tempera-tura. A solução aquecida de detergente BigCHAPS (N,N-Bis(3-D-gluconamidopropil)colamida) foi utilizada para dissolver o Extrato CerebralTipo-V (lipídios contendo um mínimo de 40% de fosfatidiletanolamina) deSigma (St. Louis1 Mo.) a uma concentração de 8 mg/ml. Esta solução con-tendo BigCHAPS e lipídio a 8mg/ml é diluída em 0,53 mg/ml de lipídios comuma solução preaquecida de Hepes e cloreto de sódio. A solução final con-tendo Hepes tampão, cloreto de sódio, detergente BigCHAPS e lipídios éusada para criar soluções de trabalho de gama-secretase (25 unidades) esubstrato MBP-C125 (0,05 mg/ml).
A gama-secretase foi adicionada a uma placa de microdiluiçãode 96 cavidades e incubada com diversas concentrações do inibidor por 30minutos a 37°C. O substrato MBPC125 foi adicionado para dar início à rea-ção que ocorreria por duas horas a 37°C. A reação foi resfriada rapidamentecom adição de SDS a uma concentração final de 0,1% e em seguida 100 μΙda mistura foi transferido para uma placa de teste ELISA e incubado durantea noite a 4°C. A detecção do produto segmentado foi feita usando uma aná-lise ELISA padrão e foi quantificado através de uma curva padrão de seispontos.
Resultados
Os seguintes compostos quando testados como descrito acimademonstraram inibição com um IC5o em uma faixa de 2000nM a 5000nM (A)ou em uma faixa de 1000nM a 2500nM (B) e em uma faixa de menos de1000nM (C).
<table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table>
A invenção, e a maneira e o processo de produzi-la e usá-la, sãoagora descritos em termos completos, claros, concisos e exatos, de modo apossibilitar a qualquer pessoa capacitada na área à qual ela pertence produ-zi-la e usá-la. Fica entendido que o precedente descreve os aspectos prefe-renciais da invenção e que modificações podem ser feitas sem se afastar doespírito ou escopo da invenção, conforme apresentada nas reivindicações.Para indicar particularmente e reivindicar distintamente o assunto tratadopela invenção, as seguintes reivindicações concluem este relatório.

Claims (37)

1. Composto de fórmula I:<formula>formula see original document page 112</formula>Fórmula Iou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,em queo anel A é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, emque cada anel é opcionalmente substituído em uma posição substituível comhalogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C6,alquinila C2-C6, alcóxi C1-C6, halo-alquila, haloalcóxi, hidroxila, hidroxialquila, CN, arilóxi, -S(O)O-2-(alquila C1-C6), -NR10Rn, alcanoíla C1-C6, alquila C0-C3 CO2R', heteroarila, heterociclo-alquila, arila, aralquila, ou-SO2NR10R11;R1 e R2 combinam para formar um sistema de anéis [3.3.i] ou[3.2.1], em que O ou 1 dos carbonos no sistema de anéis é opcionalmentesubstituído por um grupo -O-, -S(O)x-, ou -NRi5- ; e em que o sistema deanéis [3.3.1] ou [3.2.1] é opcionalmente substituído por grupos 1, 2, 3 ou 4,que são independentemente oxo, halogênio, alquila C1-C6, -O-(alquila C1-C6)-O-, -S-(alquila C1-C6)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila C1-C6, alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi C1-C6, haloalcóxi, -C(O)OR13, -(alquila C1-C4)-C(O)0R13, -CONR10R11, -OC(O)NR10Rh, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R1, -NR1COR11, CN, =N-NR12, ou =N-O-R13; em que χ é O, 1 ou 2.R10 e Rn, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê-nio ou alquila C1-C6, em que a alquila é opcionalmente substituído por umaarila, em que a arila é opcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 quesão independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, ha-loalcóxi, CN ou NO2; ouR10 e R11, juntos podem formar um anel com 3-8 membros opcio-nalmente incluindo um heteroátomo adicional como Ν, O ou S;R12 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou -SO2-arila, em que o arila éopcionalmente substituído por grupos de 1 a 5 que são independentementehalogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;R13 é hidrogênio ou alquila C1-C6, opcionalmente substituído porarila, hidroxila ou halogênio, em que o arila é opcionalmente substituído porgrupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila,alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;R15 é hidrogênio, arila, heteroarila, -SO2R', -C(O)R', -C(O)OU',ou alquila C1-C6, opcionalmente substituído por arila, hidroxila ou halogênio,em que os grupos de arila são opcionalmente substituídas por grupos de 1 a-5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalqui-la, haloalcóxi, CN ou NO2;R1 e R" são independentemente hidrogênio, alquila CrC6, halo-alquila, alquenila C2-C6 ou fenila, opcionalmente substituídos por grupos de 1a 5 que são independentemente halogênio, alquila CrC6, -C(O)OR', alcóxiCrC6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, fenóxi, -S02-(alquila CrC6),-NR10R11, alcanoíla CrC6, piridila, fenila, NO2, ou -SO2NR10R11.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o anel Aé fenila, cicloalquila C3-C8, heteroarila que é piridila, pirimidila, piridazinila,pirazinila, tienila, furanila, pirrolila, pirazolila ou imidazolila, ou heterocicloal-quila que é pirrolidnila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, outiomorfolinil-S, S-dióxido, em que cada um dos anéis acima é opcionalmentesubstituído em uma posição substituível por halogênio, alquila CrC6, alque-nila C2-C6, alquinila C2-C6, alcóxi CrC6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, hi-droxialquila, CN, fenóxi, -S(O)0-2-(alquila CrC6), alcanoíla CrC6 -NR10R11,alquila C0-C3, CO2R', heteroarila, heterocicloalquila, arila, aralquila, ou -SO2NR10R11.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, de fórmula<formula>formula see original document page 113</formula>em que O ou 1 dos carbonos no sistema de anéis [3.2.1] é opcionalmentesubstituído por um grupo -O-, -S(O)x-, ou -NR15-;χ é O, 1, ou 2;o sistema de anéis [3.2.1] é opcionalmente substituído por gru-pos 1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila C1-C6, -0-(alquila C1-C2)-0-, -S-(alquila C1C2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila C1-C6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi C1-C6, haloalcóxi, -C(O)OR13, -(alquila C1-C4)-C(0)0R13, -CONR10R11, -OC(O)NR10R11, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R', -NR1COR", CN, =N-NR12, ou =N-O-R13;R10 e R11 em cada ocorrência, são independentemente hidrogê-nio ou alquila Ci-C6l em que a alquila é opcionalmente substituída por umaarila, em que a arila é opcionalmente substituída por grupos de. 1 a 5 quesão independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, ha-loalcóxi, CN ou NO2; ouR10e Rn juntos podem formar um anel com 3-8 membros opcio-nalmente incluindo um heteroátomo adicional como N1 O ou S;R12 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou -S02-arila, em que a arila éopcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 que são independentementehalogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;R13 é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído porarila, hidroxila ou halogênio, em que a arila é opcionalmente substituída porgrupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila,alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;R15 é hidrogênio, arila, heteroarila, -SO2R1, -C(O)R1, -C(O)OU',ou alquila C1-C6, opcionalmente substituído por arila, hidroxila ou halogênio,em que os grupos de arila são opcionalmente substituídas por grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalqui-la, haloalcóxi, CN ou NO2;R1 e R" são independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, halo-alquila, alquenila C2-C6 ou fenila, opcionalmente substituídos por grupos de 1a 5 que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, -C(O)OR1, alcóxiC1-C6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, fenóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10Rn, alcanoíla C1-C6, piridila, fenila, NO2, ou -SO2NR10R11.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que o anel Aé fenila, que é opcionalmente substituída em uma posição substituível comhalogênio, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcóxi CrC6, halo-alquila, haloalcóxi, hidroxila, hidroxialquila, CN1 fenilóxi, -S(O)0-2-(alquila C1-C6), alcanoíla -NR10Ri 1, alquila C0-C3CO2R', oxazolila, pirazolila, tiazolila,piridila, pirimidinila, imidazolila, indolila, furanila, tienila, pirrolidinila, piperidi-nila, piperazinila, imidazolidinila, fenila ou fenila alquila CrC4 ou -SO2NR10R11.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que O doscarbonos no sistema de anéis [3.2.1] é opcionalmente substituído por umgrupo-O-,-S(O)x-, ou-NR15-,
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, de fórmula<formula>formula see original document page 115</formula> em queo sistema de anéis [3.2.1] é opcionalmente substituído por gru-pos 1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila C1-C6, -0-(alquila CrC2)-0-, -S-(alquila CrC2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila C1-C6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi C1-C6, haloalcóxi, -C(O)OR13, -(alquila CrC4)-C(0)0R13, -CONR10Rhi -OC(O)NR10R11, -NR1C(O)ORn1 -NRlS(O)2Rlll-OS(O)2R1l-NR1CORnlCNl=N-NR121OU=N-O-R13;R3, R4, R5, R6, R7 são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila C1-C61 haloalquila C1-C61 haloalcóxi C1-C61 CN1 hidroxila, alcóxi C1-C61-alquila C1-C3-OH1 -alquil-alcóxi C1-C3l fenilóxi, -S(O2)R1, -NR10R11, alcanoílaC1-C6, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, indolila,furanila, tienila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, imidazolidinila, fenila, oufenila alquila C1-C4; ouR4 e R5, ou R5 e R61 e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel heterocicloalquila ou heteroarila que é opcionalmente substitu-ído por grupos 1, 2, 3 ou 4 que são independentemente alquila C1-C4l alcóxiC1-C4l halogênio, ou alcanila C1-C4l em que o grupo alcanoíla é opcional-mente substituído por até 3 átomos de halogênio, ou;R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel benzeno que é opcionalmente substituído por grupos de 1 a 5que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila,haloalcóxi, CN ou NO2;R10 e R11, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê-nio ou alquila C1-C6, em que a alquila é opcionalmente substituído por umarila, em que a arila é opcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 quesão independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, ha-loalcóxi, CN ou NO2; ouR10 e R11 juntos podem formar um anel com 3-8 membros opcio-nalmente incluindo um heteroátomo adicional como Ν, O ou S;R12 é hidrogênio, alquila CrC6 ou -SCVariIa, em que a arila éopcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 que são independentementehalogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;Ri3 é hidrogênio ou alquila CrC6, opcionalmente substituído porarila, hidroxila ou halogênio, em que o arila é opcionalmente substituído porgrupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila,alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2; eR1 e R" são independentemente hidrogênio, alquila CrC6, halo-alquila, alquenila C2-C6 ou fenila, opcionalmente substituído por grupos de 1a 5 que são independentemente halogênio, alquila CrC6, -C(O)OR11 alcóxiCrC6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN1 fenóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10Rn, alcanoíla Ci-C6, piridila, fenila, NO2, ou -SO2NRi0Rn.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R3, R4,R5, R6, e R7 são hidrogênios, halon, CF3, CHF2Ou metila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R3, R5,R6, e R7 são hidrogênios e R4 é cloro.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que o anel[3.2.1] é substituído por =N-NRi2, ou =N-O-Ri3; em queRi2 é alquila CrC6 ou -SO2- fenila, em que a fenila é opcional-mente substituída por 1 a 3 grupos que são independentemente halogênio,hidroxila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2; eR13 é hidrogênio ou C1-C6, opcionalmente substituído por fenila,hidroxila ou halogênio, em que a fenila é opcionalmente substituída por gru-pos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila C1-C6,alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C4, CN ou NO2.
10. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que o anel[3.2.1] não é substituído.
11. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que o anel[3.2.1] é substituído por 1 ou 2 grupos, em que ao menos um é alquenila C2-C6,
12. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que um doscarbonos do sistema de anéis [3.2.1] é opcionalmente substituído por umgrupo -O-, -S(O)x-, ou -NR15-, em queχ é O, 1, ou 2;o sistema de anéis [3.2.1] é opcionalmente substituído por gru-pos 1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila C1-C6, -0-(alquila CrC2)-0-, -S-(alquila CrC2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila C1-C6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi C1-C6, haloalcóxi, -C(O)OR13, -(alquila C^C4)-C(0)0Rk, -CONR1OR11, -OC(O)NR10R11, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R', -NR1COR", CN1 =N-NR12l ou =N-O-R1S; eR15 é hidrogênio ou alquila C1-C6l opcionalmente substituído porfenila, hidroxila ou halogênio, em que os grupos de fenila são opcionalmentesubstituídas por grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hi-droxila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C4l haloalcóxi C1-C4l CNou NO2.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, de fórmula<formula>formula see original document page 117</formula>em queR3, R4, R5, R6, R7 são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila CrC6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi CrC6, CN, hidroxila, alcóxi CrC6,-alquila CrC3-OH, -alquil-alcóxi CrC3, fenilóxi, -S(O2)R1, -NR10R11, alcanoílaCrC6, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, indolila,furanila, tienila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, imidazolidinila, fenila, oufenila alquila CrC4; ouR4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel heterocicloalquila ou heteroarila que é opcionalmente substitu-ido por grupos 1, 2, 3 ou 4 que são independentemente alquila CrC4, alcóxiCrC4, halogênio, ou alcanila CrC4, em que o grupo alcanoíla é opcional-mente substituído por até 3 átomos de halogênio, ou;R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel benzeno que é opcionalmente substituído por grupos de 1 a 5que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila,haloalcóxi, CN ou NO2;R-io e Rn, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê-nio ou alquila C1-C6, em que a alquila é opcionalmente substituída por umarila, em que a arila é opcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 quesão independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, ha-loalcóxi, CN ou NO2; ouR1O e R11 juntos podem formar um anel com 3-8 membros opcio-nalmente incluindo um heteroátomo adicional como Ν, O ou S;R12 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou -S02-arila, em que a arila éopcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 que são independentementehalogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;Ri3 é hidrogênio ou alquila C1-C6, opcionalmente substituído porarila, hidroxila ou halogênio, em que a arila é opcionalmente substituída porgrupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila,alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;R15 é hidrogênio, arila, heteroarila, -SO2R', -C(O)R11 -C(O)OU',ou alquila CrC6, opcionalmente substituído por arila, hidroxila ou halogênio,em que os grupos de arila são opcionalmente substituídas por grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalqui-la, haloalcóxi, CN ou NO2;R1 e R" são independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, halo-alquila, alquenila C2-C6 ou fenila, opcionalmente substituídos por grupos de 1a 5 que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, -C(O)OR', alcóxiC1-C6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, fenóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10Rii, alcanoíla C1-C6, piridila, fenila, NO2, ou -SO2NR10Ri1.
14. Composto nos termos da reivindicação 12, de fórmula<formula>formula see original document page 119</formula>em queR3, R4, R5. R6, R7 são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6 CN hidroxila, alcóxi C1-C6,-alquila C1-C3-OH, -alquil-alcóxi C1-C3, fenilóxi, -S(O2)R11 -NR10R", alcanoílaC1-C6, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, indolila,furanila, tienila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, imidazolidinila, fenila, oufenila alquila C1-C4; ouR4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel heterocicloalquila ou heteroarila que é opcionalmente substitu-ído por grupos 1, 2, 3 ou 4 que são independentemente alquila C1-C4, alcóxiC1-C4, halogênio, ou alcanila C1-C4, em que o grupo alcanoíla é opcional-mente substituído por até 3 átomos de halogênio, ou;R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel benzeno que é opcionalmente substituído por grupos de 1 a 5que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila,haloalcóxi, CN ou NO2;R10 e R11, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê-nio ou alquila C1-C6, em que o alquila é opcionalmente substituído por umarila, em que o arila é opcionalmente substituído por grupos de 1 a 5 quesão independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, ha-loalcóxi, CN ou NO2; ouR10 e R11 juntos podem formar um anel com 3-8 membros opcio-nalmente incluindo um heteroátomo adicional como Ν, O ou S;R12 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou -S02-arila, em que o arila éopcionalmente substituído por grupos de 1 a 5 que são independentementehalogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;R13 é hidrogênio ou alquila C1-C6, opcionalmente substituído porarila, hidroxila ou halogênio, em que a arila é opcionalmente substituída porgrupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila,alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2; eR' e R" são independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, halo-alquila, alquenila C2-C6 ou fenila, opcionalmente substituídos por grupos de 1a 5 que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, -C(O)OU1, alcóxiC1-C6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, fenóxi, -S02-(alquila CrC6), -NR10Rn, alcanoíla C1-C6, piridila, fenila, NO2, ou -SO2NRioRn.
15. Composto de acordo com a reivindicação 12, de fórmula<formula>formula see original document page 120</formula>em queχ é O, 1, ou 2R3, R4, R5, R6, R7 são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, CN, hidroxila, alcóxi C1-C6,-alquila C1-C3-OH, -alquil-alcóxi C1-C3, fenilóxi, -S(O2)R', --NR10R11, alcanoílaC1-C6, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, indolila,furanila, tienila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, imidazolidinila, fenila, oufenila alquila C1-C4; ouR4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel heterocicloalquila ou heteroarila que é opcionalmente substitu-ído por grupos 1, 2, 3 ou 4 que são independentemente alquila CrC4, alcóxiCrC4, halogênio, ou alcanila CrC4, em que o grupo alcanoíla é opcional-mente substituído por até 3 átomos de halogênio, ou;R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel benzeno que é opcionalmente substituído por grupos de 1 a 5que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila,haloalcóxi, CN ou NO2;R10 e Rn, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê-nio ou alquila C1-C6, em que a alquila é opcionalmente substituído por umarila, em que a arila é opcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 quesão independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, ha-loalcóxi, CN ou NO2; ouR10 e Rn juntos podem formar um anel com 3-8 membros opcio-nalmente incluindo um heteroátomo adicional como Ν, O ou S;Ri2 é hidrogênio, alquila CrC6 ou -S02-arila, em que a arila éopcionalmente substituído por grupos de 1 a 5 que são independentementehalogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;R13 é hidrogênio ou alquila C1-C6, opcionalmente substituído porarila, hidroxila ou halogênio, em que a arila é opcionalmente substituído porgrupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila,alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2; eR1 e R" são independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, halo-alquila, alquenila C2-C6 ou fenila, opcionalmente substituídos por grupos de ιa 5 que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, -C(O)OR', alcóxiC1-C6l haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, fenóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10Ri1, alcanoíla C1-C6, piridila, fenila, NO2, ou -SO2NR10Rn.
16. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que o anel Aé cicloalquila C3-C8, que é opcionalmente substituído em uma posição subs-tituível com halogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcóxiC1-C6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, hidroxialquila, CN1 fenilóxi, -S(O)0-2-(alquila CrC6), alcanoíla C1-C6, alquila C0-C3CO2R', oxazolila, pirazolila, tia-zolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, indolila, furanila, tienila, pirrolidinila,piperidinila, piperazinila, imidazolidinila, fenila ou fenila alquila C1-C4 ou -SO2NR10Rh.
17. Composto de acordo com a reivindicação 3, o anel A é hete-roarila que é piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, tienila, furanila, pirrolila,pirazolila ou imidazolila, cada um opcionalmente substituído em uma ou maisposições substituíveis por grupos que são independentemente halogênio,alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila, ha-loalcóxi, hidroxila, hidroxialquila, CN1 fenóxi, -S(O)0-2-(alquila CrC6), alcanoí-la -NR10R11 Ci-C6, alquila C0-C3 CO2R', oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila,pirimidinila, imidazolila, indolila, furanila, tienila, pirrolidinila, piperidinila, pipe-razinila, imidazolidinila, fenila, fenila alquila C0-C3 ou -SO2NR10R11.
18. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que o anel Aé heterocicloalquila que é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila,tiomorfolinila, ou tiomorfolinil-S, S-dióxido, em que cada um dos anéis acimaé opcionalmente substituído em uma posição substituível por halogênio, al-quila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcóxi C2-C6, haloalquila, haloal-cóxi, hidroxila, hidroxialquila, CN, fenóxi, -S(O)0.2-(alquila C2-C6), alcanoílaC1-C6, C0-C3alquilCO2R, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila,imidazolila, indolila, furanila, tienila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, imi-dazolidinila, fenila, fenila alquila C0-C3 ou -SO2NR10R11.
19. Composto de acordo com a reivindicação 2, de fórmula <formula>formula see original document page 122</formula> O ou 1 dos carbonos no sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmente substituídopor um grupo-O-,-S(O)x-, ou-NR15-;χ é O, 1, ou 2;o sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmente substituído por gru-pos 1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila C1-C6, -- 0-(alquila C1-C2)-0-, -S-(alquila C1-C2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila C1-C6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi C1-C6, haloalcóxi, -C(0)0R-13, -(alquila C1-C4)-C(0)0R13, -CONR10R11, -OC(O)NR10R11, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R1, -NR1COR", CN, =N-NR12, ou =N-O-R13;R10 e R11, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê-nio ou alquila C1-C6, em que a alquila é opcionalmente substituído por umariia, em que a arila é opcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 quesão independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, ha-loalcóxi, CN ou NO2; ouR10 e R11 juntos podem formar um anel com 3-8 membros opcio-nalmente incluindo um heteroátomo adicional como Ν, O ou S;Ri2 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou -S02-arila, em que a arila éopcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 que são independentementehalogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;R13 é hidrogênio ou alquila C1-C6, opcionalmente substituído porarila, hidroxila ou halogênio, em que a arila é opcionalmente substituído porgrupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila,alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;R15 é hidrogênio, arila, heteroarila, -SO2R1, -C(O)R1, -C(O)OR1,ou alquila C1-C6, opcionalmente substituído por arila, hidroxila ou halogênio,em que os grupos de arila são opcionalmente substituídas por grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalqui-la, haloalcóxi, CN ou NO2;R1 e R" são independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, halo-alquila, alquenila C2-C6 ou fenila, opcionalmente substituído por grupos de ^a 5 que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, -C(O)OU1, alcóxiC1-C6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, fenóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10R11, alcanoíla C1-C6, piridila, fenila, NO2, ou -SO2NR10R11.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que o anelA e fenila, que é opcionalmente substituído em uma posição substituível porhalogênio, alquila C1-C6 alquenila C2-C6, alquinila C2-C6 alcóxi C1-C6 halo-alquila, haloalcóxi, hidroxila, hidroxialquila, CN1 fenilóxi, -S(O)0.2-(alquila C1-C6), C1-C6, -NR10Rn, alcanoíla CrC6, alquila C0-C3 CO2R', heteroarila, hete-rocicloalquila, arila, aralquila, ou-SO2NR10R11.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em queO ou 1 dos carbonos no sistema de anéis é opcionalmente subs-tituído por um grupo -O-, -S(O)x-, ou -NR15-; eo sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmente substituído por gru-pos 1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila CrC6, -- 0-(alquila CrC2)-0-, -S-(alquila Ci-C2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila CrC6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi CrC6, haloalcóxi, -C(O)ORi3, -(alquila CrC4)-C(0)0R13, -CONR10Rn, -OC(O)NR10Rii, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R', -NR1COR", CN1 =N-NR12, ou =N-O-R13.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, de fórmula<formula>formula see original document page 124</formula>em queO carbono no sistema de anéis [3.3.1] é substituído por um grupo-O-, -S(O)x-, ou 0;R3, R4, R5, R6, R7 são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, CN, hidroxila, alcóxi C1-C6,-alquila C1-C3-OH, -alquil-alcóxi C1-C3, fenilóxi, -SO2R1, -NR10Rn, alcanoílaC1-C6, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, indolila,furanila, tienila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, imidazolidinila, fenila, oufenila alquila C1-C4; ouR4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel heterocicloalquila ou heteroarila que é opcionalmente substitu-ído por grupos 1, 2, 3 ou 4 que são independentemente alquila C1-C4, alcóxiC1-C4, halogênio, ou alcanila C1-C4, em que o grupo alcanoíla é opcional-mente substituído por até 3 átomos de halogênio, ou;R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel benzeno que é opcionalmente substituído por grupos de 1 a 5que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila,haloalcóxi, CN ou NO2;R10 e Rn, em cada ocorrência, são independentemente H oualquila CrC6, em que a alquila é opcionalmente substituída por uma arila,em que a arila é opcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 que são in-dependentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi,CN ou NO2; ouR10 e Rn juntos podem formar um anel com 3-8 membros opcio-nalmente incluindo um heteroátomo adicional como Ν, O ou S;R12 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou -SCVariIa, em que a arila éopcionalmente substituído por grupos de 1 a 5 que são independentementehalogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;Ri3 é hidrogênio ou alquila CrC6, opcionalmente substituído porarila, hidroxila ou halogênio, em que a arila é opcionalmente substituída porgrupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila,alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2; eR1 e R" são independentemente hidrogênio, alquila CrC6, halo-alquila, alquenila C2-Ce ou fenila, opcionalmente substituídos por grupos de 1a 5 que são independentemente halogênio, alquila CrCe, -C(O)OR1, alcóxiCrC6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, fenóxi, -S02-(alquila CrC6), -NR10Rn, alcanoíla CrC6, piridila, fenila, NO2, ou-SO2NRi0Rii.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que R3, R4,R5, R6, e R7 são hidrogênios, halon, CF3, CHF2Ou metila.
24. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que R3, R5,R6, e R7 são hidrogênios e R4 é cloro.
25. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que o anel[3.3.1] é substituído por =N-NRi2, ou =N-O-R13; em queR12 é alquila C1-Ce ou -SO2- fenila, em que o fenila é opcional-mente substituído por 1 a 3 grupos que são independentemente halogênio,hidroxila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, CF3, OCF3, CN ou NO2; eR13 é hidrogênio ou C1-C6, opcionalmente substituído por fenila,hidroxila ou halogênio, em que o fenila é opcionalmente substituído por gru-pos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila CrC6,alcóxi Ci-C6, haloalquila CrC4, haloalcóxi C1-C4, CN ou NO2.
26. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que o anel[3.3.1] não é substituído.
27. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que o anel[3.3.1] é substituído por 1 ou 2 grupos, em que ao menos um é alquenila C2-C6.
28. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que um doscarbonos do sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmente substituído por umgrupo -O-, -S(O)x-, ou -NR15-, em queχ é O, 1, ou 2o sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmente substituído por gru-pos 1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila CrC6, --0-(alquila Ci-C2)-0-, -S-(alquila CrC2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila CrC6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi CrC6, haloalcóxi, -C(O)ORi3, -(alquila Ci-C4)-C(0)0Ri3l -CONR10Rii, -OC(O)NR10Ri 1, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R1, -NR1COR11, CN, =N-NR12, ou =N-O-R13; eR-15 é hidrogênio ou alquila CrC6, opcionalmente substituído porfenila, hidroxila ou halogênio, em que os grupos de fenila são opcionalmentesubstituídas por grupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hi-droxila, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C4, CNou NO2.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, de fórmula <formula>formula see original document page 122</formula>em queo sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmente substituído por gru-pos 1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila CrC6, -0-(alquila Ci-C2)-0-, -S-(alquila CrC2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila CrC6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi Ci-C6, haloalcóxi, -C(O)ORi3, -(alquila Ci-C4)-C(0)0Ri3> -CONR10Rn, -OC(O)NRi0Rn, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R1, -NR1COR11, CN, =N-NR12, ou =N-O-Ri3;R3, R4, R5, R6, R7 são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila CrC6, haloalquila CrC6, haloalcóxi Ci-C61 CN1 hidroxila, alcóxi Ci-C6,-alquila CrC3-OH1 -alquil-alcóxi CrC3, fenilóxi, -S02R1, -NR10Rn, alcanoílaCrC6, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, indolila,furanila, tienila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, imidazolidinila, fenila, oufenila alquila CrC4; ouR4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel heterocicloalquila ou heteroarila que é opcionalmente substitu-ído por grupos 1, 2, 3 ou 4 que são independentemente alquila CrC4, alcóxiCrC4, halogênio, ou alcanila CrC4, em que o grupo alcanoíla é opcional-mente substituído por até 3 átomos de halogênio, ou;R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel benzeno que é opcionalmente substituído por grupos de 1 a 5que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila,haloalcóxi, CN ou NO2; R10 e Rn, em cada ocorrência, são independente-mente H ou alquila CrC6, em que a alquila é opcionalmente substituído porum arila, em que a arila é opcionalmente substituído por grupos de 1 a 5 quesão independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, ha-loalcóxi, CN ou NO2;R10 e R11 juntos podem formar um anel com 3-8 membros opcio-nalmente incluindo um heteroátomo adicional como Ν, O ou S;Ri2 é hidrogênio, alquila CrC6 ou -S02-arila, em que o arila éopcionalmente substituído por grupos de 1 a 5 que são independentementehalogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CNou NO2;Ri3 é hidrogênio ou alquila CrC6, opcionalmente substituído porarila, hidroxila ou halogênio, em que o arila é opcionalmente substituído porgrupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila,alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;Ri5 é hidrogênio, arila, heteroarila, -SO2R', -C(O)R', -C(O)OR',ou alquila C1-C6, opcionalmente substituída por arila, hidroxila ou halogênio,em que os grupos de arila são opcionalmente substituídas por grupos de 1 aque são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalqui-la, haloalcóxi, CN ou NO2;R1 e R" são independentemente hidrogênio, alquila CrC6, halo-alquila, alquenila C2-C6 ou fenila, opcionalmente substituídos por grupos de 1a 5 que são independentemente halogênio, alquila CrC6, -C(O)OU1, alcóxiCrC6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, fenóxi, -S02-(alquila CrC6), -NR10R11, alcanoíla CrC6, piridila, fenila, NO2, ou -SO2NR10Rn.
30. Composto de acordo com a reivindicação 28, de fórmula <formula>formula see original document page 128</formula> em queo sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmente substituído por gru-pos 1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila CrC6, --0-(alquila Ci-C2)-0-, -S-(alquila CrC2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila CrC6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi CrC6, haloalcóxi, -C(O)ORi3, -(alquila CrC4)-C(0)0R13, -CONRioRn, -OC(O)NR10Rn, -NR1C(O)OR", -NRiS(O)2Ru1-OS(O)2Rii-NRiCORmiCNi=N-NR12iOU=N-O-Ri3;R3, R4, Rs. R6l R7 são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila CrC6, haloalquila CrC6, haloalcóxi CrC6, CN, hidroxila, alcóxi CrC6l-alquila CrC3-OH, -alquil-alcóxi CrC3l fenilóxi, -SO2R', -NR10Rii, alcanoílaCrC6, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, indolila,furanila, tienila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, imidazolidinila, fenila, oufenila alquila C1-C4; ouR4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel heterocicloalquila ou heteroarila que é opcionalmente substitu-ída por grupos 1, 2, 3 ou 4 que são independentemente alquila C1-C4, alcóxiC1-C4, halogênio, ou alcanila C1-C4, em que o grupo alcanoíla é opcional-mente substituído por até 3 átomos de halogênio, ou;R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel benzeno que é opcionalmente substituído por grupos de 1 a 5que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila,haloalcóxi, CN ou NO2;R10 e R11, em cada ocorrência, são independentemente hidrogê-nio ou alquila C1-C6, em que a alquila é opcionalmente substituído por umarila, em que a arila é opcionalmente substituído por grupos de 1 a 5 quesão independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, ha-loalcóxi, CN ou NO2; ouR10 e R11 juntos podem formar um anel com 3-8 membros opcio-nalmente incluindo um heteroátomo adicional como Ν, O ou S;R12 é hidrogênio, alquila C1-C6 ou -S02-arila, em que a arila éopcionalmente substituído por grupos de 1 a 5 que são independentementehalogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;R1S é hidrogênio ou alquila C1-C6, opcionalmente substituído porarila, hidroxila ou halogênio, em que a arila é opcionalmente substituído porgrupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila,alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2; eR1 e R" são independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, halo-alquila, alquenila C2-C6 ou fenila, opcionalmente substituídos por grupos de 1a 5 que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, -C(O)OU', alcóxiC1-C6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, fenóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10R11, alcanoíla C1-C6, piridila, fenila, NO2, ou -SO2NR10R11.
31. Composto de acordo com a reivindicação 28, de fórmula<formula>formula see original document page 130</formula>em queχ é 0, 1, ou 2o sistema de anéis [3.3.1] é opcionalmente substituído por gru-pos 1, 2, 3, ou 4 que são independentemente oxo, halogênio, alquila C1-C6, -0-(alquila Ci-C2)-0-, -S-(alquila CrC2)-S-, alquenila C2-C6, haloalquila C1-C6,alquinila C2-C6, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi CrC6, haloalcóxi, -C(0)0Ri3, -(alquila Ci-C4)-C(0)0R13, -CONR10Rn, -OC(O)NR10Rn, -NR1C(O)OR", -NR1S(O)2R", -OS(O)2R', -NR1COR", CN, =N-NR12, ou =N-O-R13;R3, R4, R5, Rô, R7 são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, CN, hidroxila, alcóxi C1-C6,-alquila C1-C3-OH, -alquil-alcóxi C1-C3, fenilóxi, -SO2R1, -NR10R1I, alcanoílaC1-C6, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, indolila,furanila, tienila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, imidazolidinila, fenila, oufenila alquila C1-C4; ou R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel heterocicloalquila ou heteroarila que é opcionalmente substitu-ído por grupos 1, 2, 3 ou 4 que são independentemente alquila C1-C4, alcóxiC1-C4, halogênio, ou alcanila C1-C4, em que o grupo alcanoíla é opcional-mente substituído por até 3 átomos de halogênio, ou; R4 e R5, ou R5 e R6, e os carbonos aos quais estão ligados for-mam um anel benzeno que é opcionalmente substituído por grupos de 1 a 5que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila,haloalcóxi, CN ou NO2;R10 e R-i 1, em cada ocorrência, são independentemente H oualquila C1-C6, em que a alquila é opcionalmente substituída por um arila, emque a arila é opcionalmente substituída por grupos de 1 a 5 que são inde-pendentemente halogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi,CN ou NO2; ouR10 e Rn juntos podem formar um anel com 3-8 membros opcio-nalmente incluindo um heteroátomo adicional como Ν, O ou S;R12 é hidrogênio, alquila C1-C2 ou -SO2-arila em que o arila éopcionalmente substituído por grupos de 1 a 5 que são independentementehalogênio, hidroxila, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2;R13 é hidrogênio ou alquila C1-C6, opcionalmente substituído porarila, hidroxila ou halogênio, em que a arila é opcionalmente substituída porgrupos de 1 a 5 que são independentemente halogênio, hidroxila, alquila,alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, CN ou NO2; eR1 e R" são independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, halo-alquila, alquenila C2-C6 ou fenila, opcionalmente substituído por grupos de 1a 5 que são independentemente halogênio, alquila C1-C6, -C(O)OR', alcóxiC1-C6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, fenóxi, -S02-(alquila C1-C6), -NR10Rn, alcanoíla C1-C6, piridila, fenila, NO2, ou-SO2NR10Rn.
32. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que o anelA é cicloalquila C3-C8, que é opcionalmente substituído em uma posiçãosubstituível com halogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6,alcóxi C1-C6, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, hidroxialquila, CN, fenilóxi, -S(O)0-2-(alquila C1-C6), alcanoíla C1-C6, alquila C0-C3CO2R', oxazolila, pirazo-lila, tiazolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, indolila, furanila, tienila, pirrolidi-nila, piperidinila, piperazinila, imidazolidinila, fenila ou fenila alquila C1-C4 ou-SO2NR10R11.
33. Composto de acordo com a reivindicação 18, o anel A é he-teroarila que é piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, tienila, furanila, pirroli-la, pirazolila ou imidazolila, cada um opcionalmente substituída em uma oumais posições substituíveis por grupos que são independentemente halogê-nio, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcóxi C1-C6, haloalquila,haloalcóxi, hidroxila, hidroxialquila, CN, fenóxi, -S(O)0.2-(alquila C1-C6), alca-noíla -NR10R11 C1-C6, alquila C0-C3 CO2R1, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piri-dila, pirimidinila, imidazolila, indolila, furanila, tienila, pirrolidinila, piperidinila,piperazinila, imidazolidinila, fenila, fenila alquila C0-C3 oü -SO2NR10Rn.
34. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que o anelA é heterocicloalquila que é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila,tiomorfolinila, ou tiomorfolinil-S, S-dióxido, em que cada um dos anéis acimaé opcionalmente substituído em uma posição substituível por halogênio, al-quila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcoxiC2-C6) haloalquila, haloal-cóxi, hidroxila, hidroxialquila, CN, fenóxi, -S(O)0-2-(alquila C2-C6), alcanoílaCrC6, Co-C3alquilC02R, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila,imidazolila, indolila, furanila, tienila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, imi-dazolidinila, fenila, fenila alquila C0-C3 ou -SO2NR10R11.
35. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado entre:-9-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano;-9-(4-clorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano-3-ono;-9-(4-metilfenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano-3-ono;-9-(5-bromotiofen-2-ilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano;-9-(4-bromofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano;-9-(4-bromo-3-f luorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano;-9-(4-clorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano;-9-(3-clorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano;-9-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano;-9-(3,5-diclorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano;-9-(4-f luorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano;-9-(4-(trifluorometóxi)fenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano;-9-(4-iodofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano-3-ono;-8-(4-clorofenilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano;-8-(4-bromofenilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano;-8-(4-clorofenilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ono;-8-(4-bromofenilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ono;-8-(4-iodofenilsulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ono;-9-(4-clorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano-3-ol;oxima de 9-(4-clorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano-3-ona;-8-(4-clorofenilsulfonil)-3-metileno-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano;-8-(4-bromofenilsulfonil)-3-metileno-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano;-9-(4-clorofenilsulfonil)-3-metileno-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano;-9-(4-clorofenilsulfonil)-2-(hidroximetilene)-9-azabiciclo[3.3.1]-nonano-3-ono;-9-(4-clorofenilsulfonil)-3-oxo-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano-2,4-dicarboxilato de dietila;-9-(4-clorofenilsulfonil)-3-oxo-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano-2-carboxilato de etila;-2-bromo-9-(4-clorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano-3-ono;-2-amino-9-(4-clorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano-3-ono;-9-(4-clorofenilsulfonil)-3-fenil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano-2,4--diono;-9-(4-clorofenilsulfonil)-3-fenil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano;-9-(4-clorofenilsulfonil)-3-fenil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano-2--ono;-8-[(4-clorofenil)sulfonil]-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ol;-9-[(4-clorofenil)sulfonil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano-2,4-dione;(2fí)-2-{9-[(4-clorofenil)sulfonil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-3--il}propan-1-ol;-9-[(4-clorofenil)sulfonil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano;(2S)-2-{9-[(4-clorofenil)sulfonil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propan-1-ol;-9-[(4-clorofenil)sulfonil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano-3--carboxamida;-3-acetil-9-[(4-clorofenil)sulfonil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano;-9-(4-cloro-benzenosulfonil)-3-piridin-2-il-9-aza-bicíclo[3.3.1]--nonano;-9-(4-clorofenilsulfonil)-3,9-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano-2-ono;-9-(4-clorofenilsulfonil)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano;-9-(4-clorofenilsulfonil)-3-tia-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano;-9-(4-cloro-benzenosulfonil)-9-aza-bicíclo-[3.3.1 ]non-3-ila ésterácido metanossulônico;-9-(4-clorofenilsulfonil)-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-3-ol;tert-butila éster de ácido [9-(4-Cloro-benzenosulfonil)-9-aza-bicíclo[3.3.1]non-3-il]-metil-carbámico; -9-(4-Cloro-benzenosulfonil)-2-(1H-pirrol-2-ilmetilene)-9-aza-bicíclo [3.3.1 ]nonano-3-ona;etila éster de ácido 9-(4-Cloro-benzenosulfonil)-3-oxo-9-aza-bicíclo[3.3.1 ]nonano-2-carboxílico;N-tosil-[9-(4-Cloro-benzenosulfonil)-9-aza-bicíclo[3.3.1]non-3-ilideno]-hidrazina; e-2-aminometileno-9-(4-cloro-benzenosulfonil)-9-aza-bicíclo[3.3.1]nonano-3-ona;incluindo estereoisômeros, misturas de estereoisômeros ou sais farmaceuti-camente aceitáveis dos mesmos.
36. Método para tratar a doença de Alzheimer composto pelaadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostoou sal como definido na reivindicação 1, a um paciente que precise destetratamento.
37. Composição composta por um composto ou sal como defini-do na reivindicação 1, e ao menos um solvente, adjuvante, excipiente, veícu-lo de transporte, Iigante ou desintegrante farmaceuticamente aceitável.
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