CN102203089A - N-磺酰氨基多环吡唑基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有结构式(1)、(2)、(3)和(4)所示结构的化合物：
Figure DPA00001350556300011
其中，所述A-环、B-环、C-环、m、n、R25、R50和R51如本说明书中所述。本发明还提供包括结构式(1)、(2)、(3)和(4)的化合物的药物组合物，以及治疗认知障碍症如阿尔兹海默氏症的方法。本发明还提供用于制备结构式(1)、(2)、(3)和(4)的化合物的中间体。

Description

N-磺酰氨基多环吡唑基化合物
技术领域
本发明涉及在所述多环上具有侧环或稠合芳环或杂芳环的N-磺酰氨基多环吡唑基化合物，所述化合物抑制γ-分泌酶和β-淀粉样肽的释放和/或其合成。因此，本发明所述的N-磺酰氨基多环吡唑基化合物可用于在易患认知障碍症的病人中防止认知障碍症和/或用于治疗认知障碍症患者，以抑制其症状进一步恶化。
背景技术
阿尔兹海默氏症(AD)是脑部退行性疾病，其临床特征为进行性丧失记忆、认知、推理、判断和情绪稳定能力，其将逐渐导致深度智力退化和最终死亡。AD是一种导致老年人进行性智力疾病(痴呆症)的极常见的原因，并且据信为美国第四大常见医学死亡原因。通过对全世界各种族和民族进行的AD病的观察，其呈现为现在及将来的主要公共健康问题。目前估计仅在美国即有约2-3百万人受此疾病影响。目前AD病还无法治愈。已知目前尚无任何可有效防止AD或逆转其症状的治疗。
AD病患者的大脑表现出称为老年(或淀粉样蛋白)斑点，淀粉样血管病(淀粉样蛋白在血管中沉积)和神经纤维缠结的特征性病变。大量这些病变，尤其是淀粉样蛋白斑和神经纤维缠结，一般发现于AD病患者脑部有关人记忆和认知功能的一些重要区域。在更严格的解剖学分布中，在未具有AD病临床症状的大多数老人的脑部也发现少量这些病变。淀粉样蛋白斑和淀粉样血管病也是患有第21对染色体三体症(唐氏综合症)和荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)患者的脑部特征。目前AD病的明确诊断通常需要在死于该疾病患者的脑组织中，或极少数地在创伤性神经外科手术过程所取的小样本中，观察上述功能障碍。
作为上述AD病和其它疾病特征的淀粉样蛋白斑和血管淀粉样蛋白沉积(淀粉样血管病)的主要化学成分为一种约39-43个氨基酸、约4.2kD的蛋白质，称为β-淀粉样肽(βAP)或有时称为Aβ、AβP或β/A4。，Glenner等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，120：885-890(1984)首先纯化了β-淀粉样肽且提供了其部分氨基酸序列。该分离纯化过程和该首批28个氨基酸的序列资料描述于美国专利No.4,666,829中。
分子生物学和蛋白质化学分析表明，β-淀粉样肽是一种较大的前体或蛋白(被称为淀粉样前体或蛋白(APP))的小片段，其通常由各种动物包括人的许多组织的细胞所产生。对编码APP蛋白的基因结构的认识表明，APP蛋白经蛋白酶切割后β-淀粉样肽呈现为肽片段。用称为β-和γ-分泌酶的酶对该前体或蛋白进行顺序加工产生β-淀粉样肽片段。目前这两种酶都已经被分子克隆，且在不同的水平上表征。
若干条证据表明，脑部β-淀粉样肽的累积在AD病的致病机理中起着重要作用并且可比认知病症早数年或十年。参见例如，Selkoe，Neuron，6：487-498(1991)。最重要的证据发现：在APP蛋白770-氨基酸同型异构体的氨基酸717上发生的DNA错义突变，可存在于由遗传决定的(家族的)AD病类型的一些家族的受影响家族成员中，而在未受影响的家族成员中不存在，(Goate等，Nature，349：704-706(1990)；Chartier Harlan等，Nature，353：844-846(1989)；以及Murrell等，Science，254：97-99(1991)。被称为瑞典变异体的另一种该等突变含有由赖氨酸595-蛋氨酸596至天冬酰胺595-亮氨酸596的双突变(有关该695的同型异构体发现于一个瑞典家族)，其报道于1992年(Mullan等，Nature Genet.，1：345-347(1992))。遗传连锁分析表明，APP蛋白基因中这些突变以及某些其它突变即这类家族中患病成员AD病的特异性分子原因。此外，APP蛋白770-氨基酸同型异构体的氨基酸693上发生的一个突变，已经被确认为导致β-淀粉样肽沉积病、HCHWA-D病的原因，并且在氨基酸692上发生的由丙氨酸至甘氨酸的变化会导致一种在一些患者中类似AD病而在其他患者类似HCHWA-D病的表现型。在基于遗传的案例中发现的这些和其它APP蛋白突变证明，APP蛋白代谢的改变以及其β-淀粉样肽片段的不断沉积会导致AD病。
尽管在了解AD病和其它与β-淀粉样肽相关的疾病基本机理方面已经取得了很大的进步，但仍需要开发治疗该疾病的方法和组合物。理想的是，该治疗方法将有利地能够抑制活体内β-淀粉样肽释放和/或其合成的药物。
一种抑制淀粉样肽活体内合成的方法为抑制γ-分泌酶，该酶负责羧基末端切割，其导致产生长度为40或42个残基的β-淀粉样肽片段。γ-分泌酶的直接底物为APP蛋白的β-切割的，以及α-切割的羧基末端片段(CTF)。所述γ-分泌酶在β-和α-CTF片段上的切割位点存在于预测的APP蛋白跨膜区。已经表明γ-分泌酶抑制剂影响到转基因模型鼠的淀粉样病变，Dovey，H.F.，V.John，J.P.Anderson，L.Z.Chen，P.de Saint Andrieu，L.Y.Fang，S.B.Freedman，B.Folmer，E.Goldbach，E.J.Holsztynska等(2001)。“功能性γ-分泌酶抑制剂降低脑部β-淀粉样肽水平”(″Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain.″)J Neurochem 76(1)：173-81。
γ-分泌酶被认为是一种多亚基复合体，其由早老素(PS1或PS2)、尼卡斯群(Nicastrin)、Aph-1和Pen 2构成，(De Strooper，B.(2003)。“Aph-1、Pen 2和尼卡斯群及早老素形成有活性的γ-分泌酶复合体”(″Aph-1，Pen-2，and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex.″)，Neuron 38(1)：9-12；Edbauer，D.，E.Winkler，J.T.Regula，B.Pesold，H.Steiner and C.Haass(2003)。“重建γ-分泌酶活性”(″Reconstitution of gamma-secretase activity.″)，Nat Cell Biol 5(5)：486-8；Kimberly，W.T.，M.J.LaVoie，B.L.Ostaszewski，W.Ye，M.S.Wolfe and D.J.Selkoe(2003)。“γ-分泌酶是一种包含Aph-1、早老素、尼卡斯群和Pen 2的膜蛋白复合体”(″Gamma-secretase is a membrane protein complex comprised of presenilin，nicastrin，Aph-1，and Pen-2.″)，Proc Natl Acad Sci USA 100(11)：6382-7。更多证据表明，PS蛋白包含该复合体的催化部分，而其它已确定的亚基对于该活性酶复合体的适当成熟和亚细胞定位是必需的，综述于De Strooper，B.(2003)。“Apb-1、Pen 2和尼卡斯群及早老素产生有活性的γ-分泌酶复合体”(″Aph-1，Pen-2，and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex.″)，Neuron 38(1)：9-12。与该假说一致：剔除PS蛋白的小鼠表现出β-淀粉样蛋白产生明显减少，De Strooper，B.，P.Saftig，K.Craessaerts，H.Vanderstichele，G.Guhde，W.Annaert，K.Von Figura and F.Van Leuven(1998)。“早老素-1缺失可抑制淀粉样前体或蛋白的切割”(″Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precurs or protein.″)，Nature 391(6665)：387-90；Haass，C.and D.J.Selkoe(1998)。“阿尔兹海默氏症。淀粉样-β肽的技术性敲除”(″Alzheimer’s disease.A technical KO of amyloid-beta peptide.″)，Nature 391(6665)：339-40；Herreman，A.，L.Serneels，W.Annaert，D.Collen，L. Schoonjans and B.De Strooper(2000)。“早老素-缺失的胚胎干细胞中γ-分泌酶的全面失活”(″Total inactivation of gamma-secretase activity inpresenilin-deficient embryonic stem cells.″)，Nat Cell Biol 2(7)：461-2)；PS蛋白跨膜区推定活性位点的天冬氨酸残基点突变可抑制细胞中β-淀粉样蛋白以显性失活的形式产生(Wolfe，M.S.，W.Xia，B.L.Ostaszewski，T.S.Diehl，W.T.Kimberly and D.J.Selkoe(1999)。“早老素内切蛋白酶解和γ-分泌酶活性所需的早老素-1上的两个跨膜天冬氨酸”(″Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and gamma-secretase activity.″)Nature 398(6727)：513-7；Kimberly，W.T.，W.Xia，T.Rahmati，M.S.Wolfe and D.J.Selkoe(2000)。“早老素1和2上的跨膜天冬氨酸是γ-分泌酶活性和淀粉样β-蛋白产生所必需”(″The transmembrane aspartates in presenilin 1 and 2 are obligatory for gamma-secretase activity and amyloid beta-protein generation.″)，J Biol Chem 275(5)：3173-8)；趋活性位点的、基于底物的过渡状态电子等排体旨在抑制γ-分泌酶直接与PS蛋白结合(Esler，W.P.，W.T.Kimberly，B.L.Ostaszewski，T.S.Diehl，C.L.Moore，J.Y.Tsai，T.Rahmati，W.Xia，D.J.Selkoe and M.S.Wolfe(2000)。“γ-分泌酶直接与早老素-1结合的过渡状态类似物抑制剂”(″Transition-state analogue inhibitors of gamma-secretase bind directly to presenilin-1.″)，Nat Cell Biol 2(7)：428-34；Li，Y.M.，M.Xu，M.T.Lai，Q.Huang，J.L.Castro，J.DiMuzio-Mower，T.Harrison，C.Lellis，A.Nadin，J.G.Neduvelil et al.(2000)。“趋活性位点的光活化γ-分泌酶抑制剂共价结合标记早老素1”(″Photoactivated gamma-secretase inhibitors directed to the active site covalently label presenilin 1.″)Nature 405(6787)：689-94)；最后，变构的γ-分泌酶抑制剂也表明为直接与PS蛋白结合(Seiffert，D.，J.D.Bradley，C.M.Rominger，D.H.Rominger，F.Yang，J.E.Meredith，Jr.，Q.Wang，A.H.Roach，L.A.Thompson，S.M.Spitz et al.(2000)。“早老素-1和-2是γ-分泌酶抑制剂的分子靶标”(″Presenilin-1 and-2 are molecular targets for gamma-secretase inhibitors.″)，J Biol Chem 275(44)：34086-91。
目前的证据表明，除了APP蛋白的加工导致β-淀粉样蛋白合成，γ-分泌酶也介导其它类型I的跨膜蛋白的膜内切割(综述于Fortini，M.E.(2002)。“γ-分泌酶介导的细胞表面受体或信号的蛋白质水解”(″Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-recept or signaling.″)，Nat Rev Mol Cell Biol 3(9)：673-84，也见于Struhl，G.and A.Adachi(2000)。“对Notch及其它跨膜蛋白的早老素-依赖性切割的要求”(″Requirements for presenilin-dependent cleavage of notch and other transmembrane proteins.″)Mol Cell 6(3)：625-36)。在已知γ-分泌酶底物中值得注意的是哺乳动物Notch 1。该Notch 1蛋白对发育期间的细胞命运决定和成年人的组织的动态恒定很重要。通过Notch胞膜区的配体结合后，Notch进行类似于APP蛋白的连续膜外和膜内加工。通过γ-分泌酶介导的Notch膜内加工导致释放该Notch胞内区(NICD)。该NICD片段通过移位到细胞核而介导Notch信号，其在细胞核中其调节介导发育期间以及成人中许多组织中细胞分化的基因表达。
通过基因敲除(KO)破坏Notch信号传导在小鼠中产生了胚胎致死表型，(Swiatek，P.J.，C.E.Lindsell，F.F.del Amo，G.Weinmaster and T.Gridley(1994)。“Notch 1对小鼠着床后发育很关键”(″Notch1 is essential for postimplantation development in mice.″)，Genes Dev 8(6)：707-19；Conlon，R.A.，A.G.Reaume and J.Rossant(1995)。″Notch1 is required for the coordinate segmentation of somites.″，Development 121(5)：1533-45。该Notch敲除表现型与PS1敲除小鼠观察到的表现型极为相似，并通过PS1/PS2双敲除小鼠准确地繁殖(De Strooper et al.(1998)。“早老素-1的缺失可抑制淀粉样前体或蛋白的正常切割”(″Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precurs or protein.″)，Nature 391(6665)：387-90；Donoviel，D.B.，A.K.Hadjantonakis，M.Ikeda，H.Zheng，P.S.Hyslop and A.Bernstein(1999)。“两种早老素基因都缺少的小鼠表现出早期胚胎发育模式缺陷”(″Mice lacking both presenilin genes exhibit early embryonic patterning defects.″)，Genes Dev 13(21)：2801-10；Herreman，A.，L.Serneels，W.Annaert，D.Collen，L.Schoonjans and B.De Strooper(2000)。“早老素-缺失的胚胎干细胞中γ-分泌酶的全面失活”(″Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells.″)，Nat Cell Biol 2(7)：461-2。在底物(Notch)或酶敲除小鼠中观察到的这种表现型趋同性表明，由于Notch功能在成人组织中的重要性，同时抑制Notch功能的γ-分泌酶抑制剂用作治疗剂受到限制(Fortini，M.E.(2002)。“在细胞表面受体或信号中γ-分泌酶介导的蛋白质水解”(″Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-recept or signaling.″)，Nat Rev Mol Cell Biol 3(9)：673-84。随着APP蛋白敲除小鼠的正常发育而没有明显的表现型，Zheng，H.，M.Jiang，M.E.Trumbauer，R.Hopkins，D.J.Sirinathsinghji，K.A.Stevens，M.W.Conner，H.H.Sluntt，S.S.Sisodia，H.Y.Chen et al.(1996)。“淀粉样前体或蛋白基因缺陷小鼠”(″Mice deficient for the amyloid precurs or protein gene.″)，Ann N YAcad Sci 777：421-6；Zheng，H.，M.Jiang，M.E.Trumbauer，D.J.Sirinathsinghji，R.Hopkins，D.W.Smith，R.P.Heavens，G.R.Dawson，S.Boyce，M.W.Conner et al.(1995)。“β-淀粉样前体或蛋白缺失小鼠表现出反应性胶质增生和降低的活力或活性”(″beta-Amyloid precurs or protein-deficient mice show reactive gliosis and decreased locomot or activity.″)，Cell 81(4)：525-31；因此，累积的证据表明，优选的γ-分泌酶抑制剂抑制APP蛋白γ-分泌酶加工具有超过Notch γ-分泌酶加工的选择性。
发明概述
本发明提供结构式1、2、3和4的化合物，其具有如下的结构式：
Figure BPA00001350556500081
或其立体异构体、对映异构体、药用盐或溶剂合物，其中在结构式1和2中，m和n独立地选自0、1和2，条件为：(m+n)为1或2；在结构式3中，n为0或1；在结构式4中，m和n独立地为0或1，条件为：m+n＝0或1；
其中所述C-环为芳基(例如苯基)被R30、R35、R40和R45、杂芳基、杂环烷基或环烷基取代，其中所述杂芳基、杂环烷基和环烷基任选地被例如下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基、-C(O)OR11、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个例如下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)、羟基、CN、NO2或卤素；
R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基、-C(O)OR11，-SO2NR11R11、芳基烷基、环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN，NO2，羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、芳氧基、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、杂芳基烷基、杂芳基，其中每个杂芳基任选地被C1-C6烷基取代，杂环烷基C1-C6烷基、杂环烷基(例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基)，其中每个杂环烷基任选地被一个或两个例如独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素的基团取代，芳基(例如苯基或萘基)、芳氧基(例如苯氧基或萘氧基)或芳基烷基(例如苯基C1-C6烷基)，上述基团的芳基部分任选地被一个或多个例如下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)、羟基、CN、NO2或卤素；以及
其中当所述C-环为芳基或杂芳基，所述C-环的两个邻近取代基以及与它们相连的碳任选地形成杂环烷基(例如-OCH2O-、-OC(O)O-或-OCH2CH2O-)或杂芳环，其中的每一个任选地被一个或多个例如下列基团取代：独立地为烷基、烷氧基、卤素或C2-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地进一步被至多3个卤素原子取代；或所述C-环两个邻近的碳任选地形成苯并环，其任选地被1-4个例如下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；
虚键可为单或双键；
所述A-环为芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中每个环在可取代位置任选地被例如下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O C(O)NR11R11、NO2、CN、C2-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R11、杂芳基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-SO2NR11R11；
所述B-环为杂芳环(例如咪唑基或吡唑基)或杂环烷基环(例如二氢吡唑基、吡唑啉酮基或吡唑烷酮基)，其中的每一个在可取代的位置任选地被例如一个或多个R20基团取代，其独立地选自-NR11-C2-C6烷酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、-S(O)0-2R10、羟基、羟烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-C(O)R10、-C(O)OR11、-C(O)烷基OC(O)R10、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、桥氧基、CN或C0-C1烷基芳基(其中所述芳基为例如苯基或萘基，其中优选苯基)，其中所述芳基任选地被例如1、2、3、4或5个下列基团取代：独立地选自卤素、C1-C6烷基、-CO2R11、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、C2-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR11R11；
R50为桥氧基、＝N-NHR12或＝N-O-R13(条件为：R51不存在，且R50不与碳-碳双键连接)或R50为卤素、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤代C2-C8烯基、C2-C6烷酰基、卤代C2-C8炔基、-C(O)OR11、-(C1-C4烷基)-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、CN、-NR11R11、-SO2NR11R11、杂芳基例如吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基和吡啶基，杂环烷基例如四氢呋喃、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和咪唑烷基，C3-C6环烷基，芳基例如苯基和萘基；其中上述的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、-C(O)OR11，-(C1-C4烷基)-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、CN、＝N-NHR12、-NR11R11、-SO2NR11R11，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、四唑基和吡啶基的杂芳基，选自四氢呋喃、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和咪唑烷基的杂环烷基，C3-C6环烷基，选自苯基、苯并[d][1，3]二恶茂基和萘基或＝N-O-R13的芳基；其中上述的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基取代基任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代烷基；
每个R51独立地为不存在、H、C1-C4烷基、卤素(例如F或Cl)、OH、C1-C4烷氧基、CN、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)；或当一个碳原子上有两个R51基团，所述两个R51基团以及与它们相连的碳可形成3-至6-元的环烷基或杂环烷基环；或当一个碳上有两个R51基团，所述两个R51基团可形成桥氧基；或当一个碳上有两个R51基团，所述两个R51基团可形成烯基；或当一个碳上有两个R51基团，所述两个R51基团可形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)；
在所述[3.3.1]、[3.2.1]或[2.2.1]环系统中，非桥头碳(及其上的任何取代基)可被NR15基团取代；
R10和R11在每次出现时独立地为C3-C6环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基、C2-C6烷酰基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被例如-C(O)OR11或烷氧基取代，其中所述烷氧基任选地进一步被-C(O)OR11取代，且其中所述杂芳基和芳基任选地被1-3个例如下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；或如果两个R11基团在一个氮上，那么所述两个R11基团以及与它们相连的氮可形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子如例如NH、NR12、NR13、O或S，且此外R11可为H；
R12为H、C1-C6烷基、芳基或-SO2-芳基，其中每个芳基任选地被1-5个例如下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；
R13为H、芳基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被例如芳基(如苯基或萘基，更优选苯基)、羟基、C1-C6烷氧基或卤素取代，其中每个芳基任选地被1-5个例如下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；
R15为H、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吲哚基、喹啉基、-SO2R10、-C(O)R10、-C(O)OR11或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被例如苯基、羟基或卤素取代，其中上述环状基团任选地被1-5个例如下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基(例如CF3或CH2CF3)、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3或OCH2CF3)、CN、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或NO2；以及
每个R25独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)OR11、-(C1-C6烷基)-C(O)OR11、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-CONR11R11、CN或羟基C1-C6烷基。结构式1、2、3、4和/或5中，一个桥头碳和对应的R25基团任选地被N取代；而在[3.3.1]中心，非桥头碳可被Z基团取代，其中Z为N。
结构式1、2、3和4的化合物抑制β-淀粉样肽的释放和/或其合成，因此，可用于防止神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症(AD)，例如用于易患AD病的患者和/或用于AD病患者治疗从而抑制其症状的进一步恶化。本发明还包括含有本发明化合物的药物组合物和使用这种化合物或组合物治疗认知疾病包括阿尔茨海默氏症的方法。
结构式1、2、3和4的化合物，还提供治疗AD病患者的方法，防止病人罹患阿尔茨海默氏症的方法，帮助防止或延缓阿尔茨海默氏症发病方法，用于治疗轻度认知障碍症(MCI)患者，以及对那些将从MCI症发展为AD病的人防止或延缓阿尔茨海默氏症的发病，用于治疗唐氏综合症，用于治疗患有荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性的人，用于治疗脑淀粉样血管病以及防止其潜在后果，即单叶和回复叶出血，用于治疗其它退行性痴呆症，包括混合血管病和退行性疾病的痴呆症，伴有帕金森氏症的痴呆症，伴有进行性核上神经麻痹症的痴呆症，伴有皮层基底节变性的痴呆症，年龄相关的黄斑变性或弥漫性路易体型阿尔茨海默氏症，以及需要包括施用治疗有效量的本发明化合物的患者。
在另一方面，本发明提供制备本发明化合物的方法，以及用于治疗本发明化合物的中间体。
发明详述
在一个方面，本发明提供结构式1a的化合物，即具有如下结构式的式1化合物：
Figure BPA00001350556500141
或其立体异构体、对映异构体或药用盐，其中R25、R50、R51、m、n，所述虚键和所述A-环如上述所定义，且其中R20为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、卤素、CF3或-NR11C(O)R10。
另一方面，本发明提供结构式1b、1c、1d、1e、1f或1g的化合物，即具有如下结构式的结构式1化合物：
Figure BPA00001350556500142
Figure BPA00001350556500151
以及其对映异构体和/或药用盐，其中所述A-环，B-环，R25，R50和R51如上述所定义且其中Z为N或CH。
在首先的一个方面，在式1b、1c、1d、1e，、1f、1g、1h和1i的化合物中，所述B-环为吡唑基、二氢吡唑基、吡唑啉酮基、或吡唑烷酮基，其中的每一个任选地被下列基团取代：-NR11-C2-C6烷酰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、羟基、羟烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10或CN。
在这方面的一个实施方案中，在上述式中，R50为氧基、＝N-NHR12或＝N-O-R13(除式2d、2e和2f以外)或R50为卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、-C(O)OR11、-(C1-C4烷基)-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、CN、-NR11R11、-SO2NR11R11，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基和吡啶基的杂芳基，C3-C6环烷基，选自四氢呋喃、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和咪唑烷基的杂环烷基，选自苯基和萘基的芳基；其中上述的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、-C(O)OR11、-(C1-C4烷基)-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、CN、＝N-NHR12、-NR11R11、-SO2NR11R11，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、四唑基和吡啶基的杂芳基，选自四氢呋喃、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和咪唑烷基的杂环烷基，C3-C6环烷基，选自苯基、苯并[d][1，3]二恶茂基和萘基或＝N-O-R13的芳基；其中上述的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基取代基任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代烷基；
条件为：在式1d和1h中，R50不是氧基、＝N-O-R13或＝N-NHR12；
每个R51独立地为不存在、H、C1-C4烷基、卤素(例如F、Cl或Br)、CN、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、OH、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)；或当一个碳原子上有两个R51基团，所述两个R51基团以及与它们相连的碳可形成3-至6-元的环烷基或杂环烷基环；或当一个碳上有两个R51基团，所述两个R51基团可形成桥氧基(oxo group)；或当一个碳上有两个R51基团，所述两个R51基团可形成烯基；或当一个碳上有两个R51基团，所述两个R51基团可形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)；
R10和R11在每次出现时独立地为C1-C6烷基，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基和吡啶基的杂芳基，或选自苯基和萘基的芳基，其中所述杂芳基和芳基任选地被1-3个基团下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；或如果两个R11基团在一个氮上，那么所述两个R11基团以及与它们相连的氮可形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子如NH、NR12、NR13、O或S；且此外R11可为H；
R12为H，C1-C6烷基、芳基或-SO2-芳基(例如苯基或萘基，其中优选苯基)，其中每个芳基任选地被1-5个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；
R13为H、芳基或C1-C6烷基，其任选地被下列基团取代：芳基(如苯基或萘基，更优选苯基)、羟基或卤素，其中每个芳基任选地被下列1-5个基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2。在又一实施方案的这方面，R50为桥氧基、＝N-NHR12或＝N-O-R13，(条件为：R51为不存在，且R50不与碳-碳双键相连)或R50为C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤代C2-C8烯基、卤代C2-C8炔基、C2-C6烷酰基、-C(O)OR11、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11R11、-SO2NR11R11、杂芳基、杂环烷基、环烷基或芳基，其中所述杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基任选地被一个或多个例如下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、-C(O)OR11、-(C1-C4烷基)-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、CN、＝N-NHR12、-NR11R11、-SO2NR11R11，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、四唑基和吡啶基的杂芳基，选自四氢呋喃、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和咪唑烷基的杂环烷基，C3-C6环烷基，选自苯基、苯并[d][1，3]二恶茂基，和萘基或＝N-O-R13的芳基；其中上述的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基取代基任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代烷基。在另一实施方案中，R50为C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11R11、C(O)OR11-SO2NR11R11，选自吡唑基、噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑基或1，3，4-噻二唑基)、三唑基(例如1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基)、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基或1，3，4-噁二唑基)、噁唑基、四唑基和吡啶基的杂芳基，选自四氢呋喃、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和咪唑烷基的杂环烷基，C3-C6环烷基，选自苯基、苯并[d][1，3]二恶茂基和萘基或＝N-O-R13的芳基；其中上述的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、-C(O)OR11、-(C1-C4烷基)-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、CN、＝N-NHR12、-NR11R11、-SO2NR11R11，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、四唑基和吡啶基的杂芳基，选自四氢呋喃、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和咪唑烷基的杂环烷基，C3-C6环烷基，选自苯基、苯并[d][1，3]二恶茂基，和萘基或＝N-O-R13的芳基；其中上述的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基取代基任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代烷基；
在一个方面，本发明提供式1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h和1i的化合物，其中所述B-环为吡唑基、二氢吡唑基、吡唑啉酮基、或吡唑烷酮基，其中每一个如上述第一个方面中所定义，且R50为卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代烷基。在一个实施方案中，R50为卤素、C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C2-C4烯基、卤代C2-C4炔基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷基。在另一实施方案中，R50为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。在又一实施方案中，R50为C1-C4烷基。在又一实施方案中，R50为C1-C4卤代烷基(例如CF3或CH2CF3)、羟基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)。在另一实施方案中，R50为C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤代C2-C4烯基、卤代C2-C4炔基。在又一实施方案中，R50为卤素、羟基或羟基C1-C4烷基。在又一个实施方案中，R50为卤素。在又一个实施方案中，R50为羟基或羟基C1-C4烷基。
另一方面，本发明提供式1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h和1i的化合物，其中所述B-环为吡唑基、二氢吡唑基、吡唑啉酮基、或吡唑烷酮基，其中的每一个如上述所定义，且其中R50为-C(O)OR11、-(C1-C4烷基)-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR11、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、CN、＝N-NHR12、＝N-O-R13、NR11R11或-SO2NR11R11；
R10和R11在每次出现时独立地为C1-C6烷基，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基和吡啶基的杂芳基，或选自苯基和萘基的芳基，其中所述杂芳基和芳基任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2；且此外R11可为H；或如果两个R11基团在一个氮上，那么所述两个R11基团以及与它们相连的氮可形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子如NH、NR12、NR13、O或S；
R12为H、C1-C6烷基、芳基或-SO2-芳基(例如苯基或萘基，其中优选苯基)，其中每个芳基任选地被1-5个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；
R13为H、芳基或C1-C6烷基，其任选地被下列基团取代：芳基(如苯基或萘基，更优选苯基)、羟基或卤素，其中每个芳基任选地被1-5个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2。
在此方面的一个实施方案中，R10为C1-C4烷基，且R11独立地为氢或C1-C4烷基。
在此方面的又一实施方案中，R11为H。
在此方面的又一实施方案中，R10和R11之一为CH3。
在此方面的另一实施方案中，R10和R11以及与它们相连的氮可形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子，该杂原子为NH、NR12、NR13、O或S。
在此方面的又一实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为苯基，其任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2；且此外R11可为H。
在此方面的另一实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基或噻唑基，其中的每一个任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2；且此外R11可为H。
在此方面的另一实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为噻二唑基、三唑基或噁二唑基，其中的每一个任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2；且此外R11可为H。
在此方面的又一实施方案中，R13为H、C1-C4烷基或苯甲基，其中所述苯基部分任选地被下列基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3或OCF3。在另一实施方案中，R13为C1-C4烷基或苯甲基。
另一方面，本发明提供式1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h和1i的化合物，其中所述B-环为吡唑基、二氢吡唑基、吡唑啉酮基、或吡唑烷酮基，其中的每一个如上述所定义，且其中R50为-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、NR11R11或-SO2NR11R11，其中R10和R11在每次出现时独立地为C1-C6烷基，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基和吡啶基的杂芳基，或选自苯基和萘基的芳基，其中所述杂芳基和芳基任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2；或如果两个R11基团在一个氮上，那么所述两个R11基团以及与它们相连的氮可形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子如NH、NR12、NR13、O或S，且此外R11可为H；
R12为H、C1-C6烷基、芳基或-SO2-芳基(例如苯基或萘基，其中优选苯基)，其中每个芳基任选地被1-5个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；
R13为H、芳基或C1-C6烷基，其任选地被下列基团取代：芳基(如苯基或萘基、更优选苯基)、羟基或卤素，其中每个芳基任选地被1-5个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2。
在此方面的一个实施方案中，R10为C1-C4烷基，且R11独立地为氢或C1-C4烷基。
在此方面的另一个实施方案中，R11为H。
在此方面的另一个实施方案中，R10和R11之一为CH3。
在此方面的另一实施方案中，所述两个R11基团以及与它们相连的氮形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子，该杂原子为NH、NR12、NR13、O或S。
在此方面的另一实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为苯基，其任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2；且此外R11可为H。
在此方面的另一实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基或噻唑基，其中的每一个任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2；且此外R11可为H。
在此方面的另一实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为H、噻二唑基、三唑基或噁二唑基，其中的每一个任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2；且此外R11可为H。
在此方面的又一实施方案中，R13为H、C1-C4烷基或苯甲基，其中所述苯基部分任选地被下列基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3或OCF3。在另一实施方案中，R13为C1-C4烷基或苯甲基。
另一方面，本发明提供式1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h和1i的化合物，其中所述B-环为吡唑基、二氢吡唑基、吡唑啉酮基、或吡唑烷酮基，其中的每一个如上述所定义，且其中R50为选自吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基和吡啶基的杂芳基，选自四氢呋喃、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和咪唑烷基的杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代烷基。
在此方面的一个实施方案中，R50为吡唑基或咪唑基，其中的每一个任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。在此方面的另一个实施方案中，R50未被取代。
在此方面的一个实施方案中，R50为噻唑基或噁二唑基，其中的每一个任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。在此方面的另一个实施方案中，R50未被取代。
在此方面的一个实施方案中，R50为吡啶基，其选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。在此方面的另一个实施方案中，R50未被取代。
在此方面的一个实施方案中，R50为噻二唑基，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。在此方面的另一个实施方案中，R50未被取代。
在此方面的一个实施方案中，R50为三唑基，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。在此方面的另一个实施方案中，R50未被取代。
在此方面的一个实施方案中，R50为异噁唑基，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。在此方面的另一个实施方案中，R50未被取代。
在此方面的一个实施方案中，R50为异噻唑基，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。在此方面的另一个实施方案中，R50未被取代。
在此方面的一个实施方案中，R50选自四氢呋喃、吡咯烷基和咪唑烷基，其中的每一个任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。在此方面的另一个实施方案中，R50未被取代。
在此方面的一个实施方案中，R50为哌啶基或吗啉基，其中的每一个任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。在此方面的另一个实施方案中，R50未被取代。
在此方面的另一个实施方案中，R50未被取代。
在此方面的又一实施方案中，R50被一个下列基团取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、羟基、C1-C2羟烷基、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C2卤代烷基(例如CF3)。
另一方面，本发明提供of式1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h和1i的化合物，其中所述B-环为吡唑基、二氢吡唑基、吡唑啉酮基、或吡唑烷酮基，其中的每一个如上述所定义，且其中R50为C3-C6环烷基，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代烷基。
在此方面的一个实施方案中，R50为未被取代的C3-C6环烷基。在另一实施方案中，R50为环丙基。
在此方面的另一实施方案中，R50为C3-C6环烷基，其被一个或两个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。
在又一实施方案中，R50为环丙基、环戊基或环己基，其中的每一个任选地被下列基团取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基(例如甲氧基)、羟基、C1-C2羟烷基、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C2卤代烷基(例如CF3)。
在又一实施方案中，R50为环丙基，其被一个下列基团取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基(例如甲氧基)、羟基或C1-C2羟基烷基。
另一方面，本发明提供式1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h和1i的化合物，其中所述B-环为吡唑基、二氢吡唑基、吡唑啉酮基、或吡唑烷酮基，其中的每一个如上述所定义，且其中R50为选自苯基、苯并[d][1，3]二恶茂基和萘基的芳基，其中的每一个任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代烷基。
在此方面的一个实施方案中，R50为苯基，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素(例如F)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。
在此方面的另一实施方案中，R50为未被取代的苯基。
在此方面的又一实施方案中，R50为苯基，其被至少一个下列基团取代：卤素(例如F)、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、羟基、C1-C2羟烷基、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)、C1-C2卤代烷基(例如CF3)或-CN。在另一实施方案中，所述苯基被两个独立选择的基团取代。
在此方面的又一实施方案中，R50为苯基，其被至少一个下列基团取代：卤素(例如F)、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、羟基、C1-C2羟烷基、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)、C1-C2卤代烷基(例如CF3)或-CN。在另一实施方案中，所述苯基被两个基团取代。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的又一实施方案中，R50为苯基，其被一个下列基团取代：卤素(例如F)、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、羟基、C1-C2羟烷基、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C2卤代烷基(例如CF3)。
在此方面的一个实施方案中，R50为苯并[d][1，3]二恶茂基，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。在另一实施方案中，所述苯并[d][1，3]二恶茂基的亚甲基被一个或两个C1-C4烷基取代(如，例如一个或两个甲基)。
在此方面的另一实施方案中，R50为苯并[d][1，3]二恶茂基，其未被取代。
在此方面的又一实施方案中，R50为苯并[d][1，3]二恶茂基，其被至少一个下列基团取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、羟基、C1-C2羟烷基、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)、C1-C2卤代烷基(例如CF3)或-CN。
在此方面的又一实施方案中，R50为苯并[d][1，3]二恶茂基，其被一个下列基团取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、羟基、C1-C2羟烷基、OCF3或CF3。
另一方面，本发明提供式1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h和1i的化合物，其中所述B-环为吡唑基、二氢吡唑基、吡唑啉酮基、或吡唑烷酮基，其中的每一个如上述所定义，且其中R50为C1-C4烷基，R51为H或C1-C4烷基。在另一实施方案中，R50和R51均为甲基。
在式1f的一个方面，Z为N，在此方面的另一个实施方案中，R50为-C(O)OR11、C2-C6烷酰基、-SO2R10或-CONR11R11；其中R10为C1-C4烷基或C3-C6环烷基；R11为H或C1-C6烷基；且R13为H或C1-C4烷基，其任选地被C1-C4烷氧基取代。在此方面的一个实施方案中，R50为-C(O)OR11，且R13为被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基或C1-C4烷基。在此方面的另一实施方案中，R50为C2-C4烷酰基。在此方面的一个实施方案中，R50为-SO2R10，且R10为C1-C3烷基或环丙基。在此方面的另一个实施方案中，R50为-CONR11R11，且每个R11为H或C1-C4烷基。
在此方面的另一个实施方案中，所有R51基团为H，且所述B-环为吡唑基、二氢吡唑基、吡唑啉酮基、或吡唑烷酮基，其中的每一个如上述所定义。
在式1e的一个方面(当Z为CH)，且在式1a的一个方面，
其中R50为NR11R11，或-SO2NR11R11，或-S(O)2R10，或
噁二唑基，其任选地被C1-C4烷基取代，或
C3-C6环烷基，其任选地被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代，或
其任选地被一个或多个下列基团取代的苯基：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-OCH2O-，-OCH2CH2O-、噁唑烷酮(例如噁唑烷-2-酮)、咪唑基、噻唑基、-NR11-环己基，其中所述环己基任选地被下列基团取代：NR11R11、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；吡唑基、四唑基、吡咯烷酮基、-NR11R11、吗啉基(例如吗啉-2-酮基)、或C2-C6烷酰基；或
任选地被C1-C4烷基取代的吡唑基；或
任选地被下列基团取代的噻唑基：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基(例如CF3或CHF2)；或
任选地被C1-C4烷基取代的噁唑基；或
任选地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素取代的苯并咪唑基；或
任选地被卤素(例如Cl)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)取代的C2-C6烯基；或
任选地被一个或两个下列基团取代的三唑基：独立地为C1-C4烷基；或
任选地被卤素(例如Cl)或C1-C4烷氧基取代的C2-C6炔基；或
任选地被C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基(例如CF3或CHF2)取代的噻二唑基；或
任选地被一个或多个下列基团取代的吡啶基：独立地为C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基；或
其中R11为H、C1-C6烷基或C2-C6烷酰基，其中R11的所述烷基部分任选地被一个或两个下列基团取代：独立地为-CO2-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基-O-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基-O-(C1-C4烷基)-CO2-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基-O-(C1-C4烷基)-CO2H。
在此方面的一个实施方案中，R50为C1-C4卤代烷基(例如CF3或CHF2)、CN、C1-C4烷氧基C1-C6烷基或NR11R11；其中每个R11独立地为H或C1-C4烷基。在另一实施方案中，R50为CN。在再一实施方案中，R50为甲氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或乙氧基乙基。
在此方面的一个实施方案中，R50为噁二唑基，其被C1-C2烷基取代。
在此方面的一个实施方案中，R50为苯基，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、噁唑烷酮(例如噁唑烷-2-酮)、咪唑基、噻唑基、-NR11-环己基，其中所述环己基任选地被下列基团取代：NR11R11、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；吡唑基、四唑基、吡咯烷酮基、-NR11R11、吗啉基(例如吗啉-2-酮基)、
Figure BPA00001350556500291
或C2-C6烷酰基。在另一实施方案中，R50为未被取代的苯基。在另一实施方案中，R50为苯基，其被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素(例如F、Cl或Br)。在另一实施方案中，R50为苯基，其被一个下列基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素(例如F、Cl或Br)。在另一实施方案中，R50为苯基，其被一个下列基团取代：噁唑烷酮基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、四唑基、吗啉基和吡咯烷酮基。在另一实施方案中，R50为苯基，其被-NR11R11取代。在另一实施方案中，所述-NR11R11基团为-NHC(O)CH3、-NH-(C1-C4烷基)-CO2-(C1-C4烷基)、-NH-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)-CO2-(C1-C4烷基)或-NH-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)-CO2H。在另一实施方案中，R50为苯基，其被一个下列基团取代：
Figure BPA00001350556500292
在另一实施方案中，R50为苯基，其被C2-C4烷酰基取代。在另一实施方案中，所述苯基在4-位被取代。
在此方面的一个实施方案中，R50为吡唑基，其任选地被C1-C4烷基取代；噻唑基，其任选地被下列基团取代：C1-C4烷基(例如甲基)、C1-C4卤代烷基(例如CF3或CHF2)；噁唑基，其任选地被C1-C4烷基(例如甲基)取代；三唑基，其任选地被一个或两个独立地为C1-C4烷基的基团取代；或苯并咪唑基，其任选地被下列基团取代：C1-C4烷基(例如甲基)、C1-C4烷氧基或卤素。
在此方面的一个实施方案中，R50为C2-C6烯基，其任选地被下列基团取代：卤素(例如Cl)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。
在此方面的一个实施方案中，R50为C2-C6炔基，其任选地被下列基团取代：卤素(例如Cl)或C1-C4烷氧基。
在此方面的一个实施方案中，R50为吡啶基，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基。
在式1f的一个方面，所有R51基团为H，且所述B-环为未被取代的吡唑基。在此方面的一个实施方案中，Z为CH，且R50为CHF2，CN，-CH2-O-(C1-C4烷基)，任选地被甲基、环丙基取代的噁二唑基，任选地被一个下列基团取代的苯基：卤素、C1-C4烷基、噁唑烷酮基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、-NR11R11或C1-C4烷氧基，任选地被C1-C4烷基取代的噁唑基，任选地被C1-C4烷基取代的异噁唑基，任选地被CF3取代的噻唑基，任选地被卤素或CF3取代的C2-C4烯基，任选地被C1-C4烷基取代的C2-C4炔基、噻二唑基、三唑基，或任选地被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的吡啶基。
在式1g和1i的一个方面，R50为苯基，其任选地被一个或多个独立地为苯基的基团取代，任选地被一个下列基团取代：卤素、C1-C4烷基、噁唑烷酮基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、-NR11R11或C1-C4烷氧基。在此方面的一个实施方案中，R50为未被取代的苯基。
在一个方面，1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h和1i的化合物分别具有下列结构式：
Figure BPA00001350556500311
其中R51和R50如之前在上述的方面和/或实施方案中所定义。
在再一实施方案中，R13为被苯基、羟基、C1-C6烷氧基或卤素取代的C1-C4烷基，其中所述苯基任选地被例如1-5个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)、CN或NO2。在再一实施方案中，R13为被未取代的苯基所取代的C1-C4烷基。在再一实施方案中，R13为被苯基取代的C1-C4烷基，所述苯基被至少一个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3，OCF3，CN或NO2。
在一个方面，式1的化合物为式1b的化合物。
在一个方面，式1的化合物为式1c的化合物。
在一个方面，式1的化合物为式1d的化合物。
在一个方面，式1的化合物为式1e的化合物。
在一个方面，式1的化合物为式1f的化合物。
在一个方面，式1的化合物为式1g的化合物。
在一个方面，式1的化合物为式1h的化合物。
在一个方面，式1的化合物为式1i的化合物。
在一个方面，本发明提供式2a、2b、2c、2d、2e或2f的化合物，即具有如下结构式的式2的化合物：
Figure BPA00001350556500331
包括其对映异构体、药用盐和溶剂合物，其中，
B-环为吡唑基、二氢吡唑基、吡唑啉酮基、或吡唑烷酮基，其中的每一个任选地被下列基团取代：-NR11-C2-C6烷酰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、羟基、羟烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10或CN；
R50为桥氧基、＝N-NHR12或＝N-O-R13(除式2d、2e和2f中以外)，或R50为卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，羟基，羟基C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6卤代烷基，卤代C2-C6烯基，卤代C2-C6炔基，-C(O)OR11，-(C1-C4烷基)-C(O)OR11，-CONR11R11，-OC(O)NR11R11，-NR11C(O)OR10，-NR11S(O)2R10，-OS(O)2R10，-S(O)2R10，-NR11C(O)R10，CN，-NR11R11，-SO2NR11R11，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基和吡啶基的杂芳基，C3-C6环烷基，选自四氢呋喃、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和咪唑烷基的杂环烷基，选自苯基和萘基的芳基；其中上述的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，羟基，羟基C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6卤代烷基，卤代C2-C6烯基，卤代C2-C6炔基，-C(O)OR11，-(C1-C4烷基)-C(O)OR11，-CONR11R11，-OC(O)NR11R11，-NR11C(O)OR10，-NR11S(O)2R10，-OS(O)2R10，-S(O)2R10，-NR11C(O)R10，CN，＝N-NHR12，-NR11R11，-SO2NR11R11，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、四唑基和吡啶基的杂芳基，选自四氢呋喃、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和咪唑烷基的杂环烷基，C3-C6环烷基，选自苯基、苯并[d][1，3]二恶茂基和萘基的芳基，或＝N-O-R13；其中上述的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基取代基任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代烷基；
每个R51独立地为不存在、H、C1-C4烷基、卤素(例如F、Cl或Br)、CN、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、OH、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)；或当一个碳原子上有两个R51基团时，所述两个R51基团以及与它们相连的碳可形成3-至6-元环烷基或杂环烷基环；或当一个碳上有两个R51基团时，所述两个R51基团可形成桥氧基；或当一个碳上有两个R51基团时，所述两个R51基团可形成烯基；或当一个碳上有两个R51基团时，所述两个R51基团可形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)；
在[3.3.1]、[3.2.1]或[2.2.1]环系统中，非桥头碳(及其上的任何取代基)可被NR15基团取代；条件为：在式2d、2e和2f中，R50不是氧基、＝N-O-R13或＝N-NHR12；
R10和R11在每次出现时独立地为C1-C6烷基，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基和吡啶基的杂芳基，或选自苯基和萘基的芳基，其中所述杂芳基和芳基任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；或如果两个R11基团在一个氮上，那么所述两个R11基团以及与它们相连的氮可形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子如NH、NR12、NR13、O或S，且此外R11可为H；
R12为H、C1-C6烷基、芳基或-SO2-芳基(例如苯基或萘基，其中优选苯基)，其中每个芳基任选地被1-5个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；R13为H、芳基或C1-C6烷基，其任选地被下列基团取代：芳基(如苯基或萘基，更优选，苯基)，羟基或卤素，其中每个芳基任选地被1-5个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2。在另一实施方案中，R50为C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C2-C6烯基，卤代C2-C6炔基，C2-C6烷酰基，OS(O)2R10，-S(O)2R10，-NR11R11，C(O)OR11C(O)OR11-SO2NR11R11，选自吡唑基、噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑基或1，3，4-噻二唑基)、三唑基(例如1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基)，异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基或1，3，4-噁二唑基)，噁唑基、四唑基和吡啶基的杂芳基，选自四氢呋喃、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和咪唑烷基的杂环烷基，C3-C6环烷基，选自苯基、苯并[d][1，3]二恶茂基和萘基的芳基，或＝N-O-R13；其中上述的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，羟基，羟基C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6卤代烷基，卤代C2-C6烯基，卤代C2-C6炔基，-C(O)OR11，-(C1-C4烷基)-C(O)OR11，-CONR11R11，-OC(O)NR11R11，-NR11C(O)OR10，-NR11S(O)2R10，-OS(O)2R10，-S(O)2R10，-NR11C(O)R10，CN，＝N-NHR12，-NR11R11，-SO2NR11R11，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、四唑基和吡啶基的杂芳基，选自四氢呋喃、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和咪唑烷基的杂环烷基，C3-C6环烷基，选自苯基、苯并[d][1，3]二恶茂基和萘基的芳基，或＝N-O-R13；其中上述的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基取代基任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代烷基。
在一个方面，本发明提供式2a、2b、2c、2d、2e或2f的化合物，其中R50为卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代烷基。在一个实施方案中，R50为卤素、C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷基。在另一实施方案中，R50为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。在又一实施方案中，R50为C1-C4烷基。在又一实施方案中，R50为C1-C4卤代烷基(例如CF3或CH2CF3)、羟基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)。在另一实施方案中，R50为C2-C4烯基或C2-C4炔基。在又一实施方案中，R50为卤素、羟基或羟基C1-C4烷基。在又一个实施方案中，R50为卤素。在又一个实施方案中，R50为羟基或羟基C1-C4烷基。
在一个方面，本发明提供式2a、2b、2c、2d、2e或2f的化合物，其中R50为NR11R11，或-SO2NR11R11，或-S(O)2R10，或
任选地被C1-C4烷基取代的噁二唑基，或
任选地被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C3-C6环烷基，或
任选地被一个或多个下列基团取代的苯基：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、噁唑烷酮(例如噁唑烷-2-酮)、咪唑基、噻唑基、-NR11-环己基，其中所述环己基任选地被下列基团取代：NR11R11、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；吡唑基、四唑基、吡咯烷酮基、-NR11R11、吗啉基(例如吗啉-2-酮基)、
或C2-C6烷酰基；或
任选地被C1-C4烷基取代的吡唑基；或
任选地被C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基(例如CF3或CHF2)取代的噻唑基；或
任选地被C1-C4烷基取代的噁唑基；或
任选地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素取代的苯并咪唑基；或
任选地被卤素(例如Cl)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)取代的C2-C6烯基；或
任选地被一个或两个独立地为C1-C4烷基的基团取代的三唑基；或
任选地被卤素(例如Cl)或C1-C4烷氧基取代的C2-C6炔基；或
任选地被C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基(例如CF3或CHF2)取代的噻二唑基；或
任选地被下列基团取代的吡啶基：一个或多个基团that独立地为C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基；或
其中R11为H、C1-C6烷基或C2-C6烷酰基，其中R11的所述烷基部分任选地被一个或两个下列基团取代：独立地为-CO2-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基-O-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基-O-(C1-C4烷基)-CO2-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基-O-(C1-C4烷基)-CO2H。
在此方面的一个实施方案中，R50为C1-C4卤代烷基(例如CF3或CHF2)、CN、C1-C4烷氧基C1-C6烷基或NR11R11；其中每个R11独立地为H或C1-C4烷基。在另一实施方案中，R50为CN。在再一实施方案中，R50为甲氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或乙氧基乙基。
在此方面的一个实施方案中，R50为被C1-C2烷基取代的噁二唑基。
在此方面的一个实施方案中，R50为苯基，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、噁唑烷酮(例如噁唑烷-2-酮)、咪唑基、噻唑基、-NR11-环己基，其中所述环己基任选地被下列基团取代：NR11R11、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；吡唑基、四唑基、吡咯烷酮基、-NR11R11、吗啉基(例如吗啉-2-酮基)、
Figure BPA00001350556500381
或C2-C6烷酰基。在另一实施方案中，R50为未被取代的苯基。在另一实施方案中，R50为苯基，其被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素(例如F、Cl或Br)。在另一实施方案中，R50为苯基，其被一个下列基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素(例如F、Cl或Br)。在另一实施方案中，R50为苯基，其被一个下列基团取代：噁唑烷酮基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、四唑基、吗啉基和吡咯烷酮基。在另一实施方案中，R50为被-NR11R11取代的苯基。在另一实施方案中，所述-NR11R11基团为-NHC(O)CH3、-NH-(C1-C4烷基)-CO2-(C1-C4烷基)、-NH-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)-CO2-(C1-C4烷基)或-NH-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)-CO2H。在另一实施方案中，R50为苯基，其被一个下列基团取代：
Figure BPA00001350556500382
在另一实施方案中，R50为被C2-C4烷酰基取代的苯基。在另一实施方案中，所述苯基在4-位被取代。
在此方面的一个实施方案中，R50为吡唑基，其任选地被C1-C4烷基取代；噻唑基，其任选地被C1-C4烷基(例如甲基)、C1-C4卤代烷基(例如CF3或CHF2)取代；噁唑基，其任选地被C1-C4烷基(例如甲基)取代；三唑基，其任选地被一个或两个独立地为C1-C4烷基的基团取代；或苯并咪唑基，其任选地被下列基团取代：C1-C4烷基(例如甲基)、C1-C4烷氧基或卤素。
在此方面的一个实施方案中，R50为C2-C6烯基，其任选地被下列基团取代：卤素(例如Cl)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。
在此方面的一个实施方案中，R50为C2-C6炔基，其任选地被下列基团取代：卤素(例如Cl)或C1-C4烷氧基。
在此方面的一个实施方案中，R50为吡啶基，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基。
另一方面，本发明提供式2a、2b、2c、2d、2e或2f的化合物，其中R50为-C(O)OR11OR11、-(C1-C4烷基)-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR1 1S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、CN、＝N-NHR12、-NR11R11、-SO2NR11R11，或＝N-O-R13；
R10和R11在每次出现时独立地为C1-C6烷基，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基和吡啶基的杂芳基，或选自苯基和萘基的芳基，其中所述杂芳基和芳基任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2；且此外R11可为H；或如果两个R11基团在一个氮上，那么所述两个R11基团以及与它们相连的氮可形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子如NH、NR12、NR13、O或S；
R12为H、C1-C6烷基、芳基或-SO2-芳基(例如苯基或萘基，其中优选苯基)，其中每个芳基任选地被1-5个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；
R13为H、芳基或C1-C6烷基，其任选地被下列基团取代：芳基(如苯基或萘基，更优选苯基)、羟基或卤素，其中每个芳基任选地被1-5个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2。
在此方面的一个实施方案中，R10为C1-C4烷基，且R11独立地为氢或C1-C4烷基。
在此方面的另一个实施方案中，R11为H。
在此方面的另一个实施方案中，R10和R11之一为CH3。
在此方面的另一实施方案中，R11和R11以及与它们相连的氮可形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子，所述杂原子为NH、NR12、NR13、O或S。
在此方面的另一个实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为苯基，其任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2，且此外R11可为H。
在此方面的另一实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基或噻唑基，其中的每一个任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2，且此外R11可为H。
在此方面的另一实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为噻二唑基、三唑基或噁二唑基，其中的每一个任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2，且此外R11可为H。
在此方面的又一实施方案中，R13为H、C1-C4烷基或苯甲基，其中所述苯基部分任选地被下列基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3或OCF3。在另一实施方案中，R13为C1-C4烷基或苯甲基。
另一方面，本发明提供式2a、2b、2c、2d、2e或2f的化合物，其中R50为-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10或-NR11C(O)R10；其中R10和R11在每次出现时独立地为C1-C6烷基，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基和吡啶基的杂芳基，或选自苯基和萘基的芳基，其中所述杂芳基和芳基任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2；且此外R11可为H；或如果两个R11基团在一个氮上，那么所述两个R11基团以及与它们相连的氮可形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子如NH、NR12、NR13、O或S；
R12为H、C1-C6烷基、芳基或-SO2-芳基(例如苯基或萘基，其中优选苯基)，其中每个芳基任选地被1-5个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；
R13为H、芳基或C1-C6烷基，其任选地被下列基团取代：芳基(如苯基或萘基，更优选苯基)、羟基或卤素，其中每个芳基任选地被1-5个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2。
在此方面的一个实施方案中，R10为C1-C4烷基，且R11独立地为氢或C1-C4烷基。
在此方面的另一个实施方案中，R11为H。
在此方面的另一个实施方案中，R10和R11之一为CH3。
在此方面的另一实施方案中，R11和R11以及与它们相连的氮形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子，所述杂原子为NH、NR12、NR13、O或S。
在此方面的另一实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为苯基，其任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2，且此外R11可为H。
在此方面的另一实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基或噻唑基，其中的每一个任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2，且此外R11可为H。
在此方面的另一实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为噻二唑基、三唑基或噁二唑基，其中的每一个任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2，且此外R11可为H。
在此方面的又一实施方案中，R13为H，C1-C4烷基或苯甲基，所述苯基部分任选地被下列基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3或OCF3。在另一实施方案中，R13为C1-C4烷基或苯甲基。
另一方面，本发明提供式2a、2b、2c、2d、2e或2f的化合物，其中R50为选自吡唑基、噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑基或1，3，4-噻二唑基)、三唑基(例如1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基)、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基或1，3，4-噁二唑基)、噁唑基、四唑基和吡啶基的杂芳基，选自四氢呋喃、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和咪唑烷基的杂环烷基，选自四氢呋喃、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和咪唑烷基的杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代烷基。
在此方面的一个实施方案中，R50为吡唑基或咪唑基，其中的每一个任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。
在此方面的一个实施方案中，R50为噻唑基或噁二唑基，其中的每一个任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。
在此方面的一个实施方案中，R50为吡啶基，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。
在此方面的一个实施方案中，R50为噻二唑基，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。
在此方面的一个实施方案中，R50为三唑基，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。
在此方面的一个实施方案中，R50为异噁唑基，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。
在此方面的一个实施方案中，R50为异噻唑基，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。
在此方面的一个实施方案中，R50选自四氢呋喃、吡咯烷基和咪唑烷基，其中的每一个任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。
在此方面的一个实施方案中，R50为哌啶基或吗啉基，其中的每一个任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。
在此方面的另一个实施方案中，R50未被取代。
在此方面的又一实施方案中，R50被一个下列基团取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、羟基、C1-C2羟烷基、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C2卤代烷基(例如CF3)。
另一方面，本发明提供式2a、2b、2c、2d、2e或2f的化合物，其中R50为C3-C6环烷基，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代烷基。
在此方面的一个实施方案中，R50为未被取代的C3-C6环烷基。
在此方面的另一实施方案中，R50为C3-C6环烷基，其被一个或两个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。
在又一实施方案中，R50为环丙基、环戊基或环己基，其中的每一个任选地被下列基团取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基(例如甲氧基)，羟基、C1-C2羟烷基、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C2卤代烷基(例如CF3)。
在又一实施方案中，R50为环丙基，其被一个下列基团取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基(例如甲氧基)，羟基或C1-C2羟基烷基。
另一方面，本发明提供式2a、2b、2c、2d、2e或2f的化合物，其中R50为选自苯基、苯并[d][1，3]二恶茂基和萘基的芳基，其中的每一个任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代烷基。
在此方面的一个实施方案中，R50为苯基，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。
在此方面的另一实施方案中，R50为苯基，其未被取代。
在此方面的又一实施方案中，R50为苯基，其被至少一个下列基团取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、羟基、C1-C2羟烷基、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)、C1-C2卤代烷基(例如CF3)或-CN。
在此方面的又一实施方案中，R50为苯基，其被一个下列基团取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、羟基、C1-C2羟烷基、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C2卤代烷基(例如CF3)。
在此方面的一个实施方案中，R50为苯并[d][1，3]二恶茂基，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)。在另一实施方案中，所述苯并[d][1，3]二恶茂基的亚甲基被一个或两个C1-C4烷基(如，例如一个或两个甲基)取代。
在此方面的另一实施方案中，R50为苯并[d][1，3]二恶茂基，其未被取代。
在此方面的又一实施方案中，R50为苯并[d][1，3]二恶茂基，其被至少一个下列基团取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、羟基、C1-C2羟烷基、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)、C1-C2卤代烷基(例如CF3)或-CN。
在此方面的又一实施方案中，R50为苯并[d][1，3]二恶茂基，其被一个下列基团取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、羟基、C1-C2羟烷基、OCF3或CF3。
在一个方面，式2的化合物为式2a的化合物。
在一个方面，式2的化合物为式2b的化合物。
在一个方面，式2的化合物为式2c的化合物。
在一个方面，式2的化合物为式2d的化合物。
在一个方面，式2的化合物为式2e的化合物。
在一个方面，式2的化合物为式2f的化合物。
在一个方面，本发明提供式3a、3b或3c的化合物，即具有如下结构式的式3的化合物：
Figure BPA00001350556500461
在一个方面，本发明提供式3d、3e或3f的化合物，即具有如下的结构式的式3的化合物：
Figure BPA00001350556500471
包括其对映异构体和/或药用盐，其中，
所述A-环如下述所定义；
B-环为吡唑基、二氢吡唑基、吡唑啉酮基或吡唑烷酮基，其中的每一个任选地被下列基团取代：-NR11-C2-C6烷酰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、羟基、羟烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10或CN。其中
R10和R11在每次出现时独立地为C1-C6烷基，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基和吡啶基的杂芳基，或选自苯基和萘基的芳基，其中所述杂芳基和芳基任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN或NO2；且此外R11可为H；或如果两个R11基团在一个氮上，那么所述两个R11基团以及与它们相连的氮可形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子如NH、NR12、NR13、O或S；
R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基、-C(O)OR11、-SO2NR11R11、芳基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、NO2、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、苯氧基、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、杂芳基C1-C6烷基、杂芳基，其中所述杂芳基为噁唑基、噁二唑基吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基或噻吩基，且其中每个杂芳基任选地被C1-C6烷基取代；杂环烷基烷基、杂环烷基，其中所述杂环烷基为吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基或吗啉基，其中每个杂环烷基任选地被一个或两个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素、苯基、萘基、苯氧基、萘氧基或苯基C1-C6烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被1-5个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)或卤素；且其中所述C-环两个邻近的碳任选地形成杂环烷基或杂芳环，其中的每一个任选地被1、2、3或4个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C2-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地被至多3个卤素原子取代；或
所述稠合芳基环两个邻近的碳形成苯并环，其任选地被1-4个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN或NO2；且R51如前述所定义。在此方面的另一个实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为C1-C6烷基，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基和吡啶基的杂芳基，或选自苯基和萘基的芳基，其中所述杂芳基和芳基任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2；且此外R11可为H；或如果两个R11基团在一个氮上，那么所述两个R11基团以及与它们相连的氮可形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子如NH、NR12、NR13、O或S；
R12为H、C1-C6烷基、芳基或-SO2-芳基(例如苯基或萘基，其中优选苯基)，其中每个芳基任选地被1-5个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；
R13为H、芳基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被下列基团取代：芳基(如苯基或萘基，更优选，苯基)、羟基或卤素，其中每个芳基任选地被1-5个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2。
在此方面的一个实施方案中，R10为C1-C4烷基，且R11独立地为氢或C1-C4烷基。
在此方面的另一个实施方案中，R11为H。
在此方面的另一个实施方案中，R10和R11之一为CH3。
在此方面的另一实施方案中，R11和R11以及与它们相连的氮可形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子，所述杂原子为NH、NR12、NR13、O或S。
在此方面的另一个实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为苯基，其任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2；且此外R11可为H。
在此方面的另一实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基或噻唑基，其中的每一个任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2；且此外R11可为H。
在此方面的另一实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为噻二唑基、三唑基或噁二唑基，其中的每一个任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2；且此外R11可为H。
在此方面的又一实施方案中，R13为H、C1-C4烷基或苯甲基，其中所述苯基部分任选地被下列基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3或OCF3。在另一实施方案中，R13为C1-C4烷基或苯甲基。
另一方面，本发明提供式3a、3b和3c(当所述C-环为被R30、R35、R40和R45取代的苯并时)、3d、3e和/或3f的化合物，其中R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基、-C(O)OR11，-SO2NR11R11、芳基烷基、环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、NO2、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-C1-C4烷氧基、苯氧基、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、噁二唑基吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基或噻吩基，其中每个杂芳基任选地被下列基团取代：C1-C6烷基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)或卤素。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH或-C1-C3烷基-烷氧基。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、-C1-C2烷基-OH或-C1-C2烷基-C1-C4烷氧基。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45独立地为H、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基。在一个实施方案中，所述卤代烯基或卤代炔基的卤代基部分为F、Cl或Br。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45独立地为H、-C(O)OR11、-S(O2)R10、-NR11R11、-SO2NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11或C2-C6烷酰基。
在此方面的一个实施方案中，R30和R35或R35和R40或R40和R45为-OCH2O-或-OCH2CH2O-，其中-OCH2O-或-OCH2CH2O-的每个亚甲基任选地被一个或两个C1-C4烷基取代。
在此方面的另一个实施方案中，R11为H。
在此方面的另一个实施方案中，R10和R11之一为CH3。
在此方面的另一实施方案中，R11和R11以及与它们相连的氮形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子，所述杂原子为NH、NR12、NR13、O或S。
在此方面的另一个实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为苯基，其任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2；且此外R11可为H。
在此方面的另一实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基或噻唑基，其中的每一个任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2；且此外R11可为H。
在此方面的另一实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为噻二唑基、三唑基或噁二唑基，其中的每一个任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2，且此外R11可为H。
另一方面，本发明提供式3a、3b和3c(当所述C-环为被R30、R35、R40和R45取代的苯并时)、3d、3e和/或3f的化合物，其中R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C4烷基、-C(O)OR11、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10或-O-C(O)NR11R11。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中至少两个为H，另一个为H，卤素或C1-C4烷基，而其它为-C(O)OR11，-S(O2)R10，-SO2NR11R11，-NR11R11，-C(O)NR11R11，-NR11C(O)R10，-NR11SO2R10或-O-C(O)NR11R11。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中三个为H，另一个为-C(O)OR11、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10或-O-C(O)NR11R11。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中三个为H，而另一个为-NR11R11。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中三个为H，而另一个为-C(O)OR11。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中三个为H，而另一个为-C(O)NR11R11或-NR11C(O)R10。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中三个为H，而另一个为-O-C(O)NR11R11。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中两个为H，而一个为甲基且另一个为-NR11R11或-C(O)NR11R11。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中至少两个为H，R30、R35、R40和R45中一个为H或甲基，而其它为-NR11R11、-SO2NR11R11或-NR11SO2R10。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中三个为H，而另一个为-C(O)NR11R11或-NR11C(O)R10。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中三个为H，而另一个为-O-C(O)NR11R11。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中两个为H，而一个为甲基且另一个为-NR11R11，-C(O)NR11R11或-NR11C(O)R10。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中三个为H，而另一个为-C(O)OR11。在另一实施方案中，R11为H或C1-C4烷基。
另一方面，本发明提供式3a、3b和3c(当所述C-环为被R30、R35、R40和R45取代的苯并时)、3d、3e和/或3f的化合物，其中R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)或卤素。
在此方面的另一实施方案中，R30、R35、R40和R45中至少两个为H。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中三个为H。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45为H。
在此方面的另一实施方案中，R30、R35、R40和R45中至少一个为卤素(例如F、Cl或Br)。在又一实施方案中，R30、R35、R40和R45中至少两个为卤素(例如F、Cl或Br)，其中所述卤素可为相同或不同。
在此方面的又一实施方案中，R30和R45为H；且R35和R40独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C6烷酰基。
在此方面的另一个实施方案中，R30和R45为H；且R35和R40独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C6烷酰基、苯氧基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)或卤素。
在此方面的另一个实施方案中，R30和R45为H；且R35和R40独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基或噻吩基。
在此方面的又一实施方案中，R35和R40为H；且R30和R45独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C6烷酰基。
在此方面的另一个实施方案中，R35和R40为H；且R30和R45独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C6烷酰基、苯氧基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)或卤素。
在此方面的另一个实施方案中，R35和R40为H；且R30和R45独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基或噻吩基。
另一方面，本发明提供式3a、3b和3c(当所述C-环为被R30、R35、R40和R45取代的苯并时)、3d、3e和/或3f的化合物，其中R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C6烷酰基；条件为：所述稠合芳基环(与R30、R35、R40和R45基团连接的所述环)两个邻近的碳任选地形成杂环烷基或杂芳环，其中的每一个任选地被1、2、3或4个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C1-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地被至多3个卤素原子取代。
在此方面的一个实施方案中，所述杂环烷基环为哌啶基、吡咯烷基或吗啉基，而所述杂芳环为吡唑基、咪唑基或吡啶基，其中每个杂环烷基或杂芳基任选地被1、2、3或4个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C1-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地被至多3个卤素原子取代。
在此方面的一个实施方案中，所述杂环烷基环为哌啶基或吡咯烷基，其中的每一个任选地被1或2个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C2-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地被至多3个卤素原子取代。
在此方面的一个实施方案中，所述杂芳环为吡唑基、咪唑基或吡啶基，其中的每一个任选地被1或2个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C2-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地被至多3个卤素原子取代。
另一方面，本发明提供式3a、3b和3c(当所述C-环为被R30、R35、R40和R45取代的苯并时)、3d、3e和/或3f的化合物，其中R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C6烷酰基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基；条件为：所述稠合芳基环两个邻近的碳形成苯并环，其任选地被1-4个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN或NO2。在进一步的一个方面，所述苯并环未被取代。
在此方面的一个实施方案中，R30和R45独立地为H、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，且R35、R40以及与它们相连的碳形成苯并环，其任选地被1-4个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN或NO2。在另一实施方案中，所述苯并环未被取代。
在此方面的一个实施方案中，R30和R35独立地为H、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，且R40、R45以及与它们相连的碳形成苯并环，其任选地被1-4个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN或NO2。在另一实施方案中，所述苯并环未被取代。
在此方面的一个实施方案中，R40和R45独立地为H、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，且R30、R35以及与它们相连的碳形成苯并环，其任选地被1-4个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN或NO2。在另一实施方案中，所述苯并环未被取代。
在一个方面，本发明提供式3a、3b和/或3c的化合物，其中所述C-环为杂芳基或杂环烷基环，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基、-C(O)OR11、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个例如下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)、羟基、CN、NO2或卤素；其中每个R11独立地为C1-C6烷基，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基和吡啶基的杂芳基，或选自苯基和萘基的芳基，其中所述杂芳基和芳基任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；或如果两个R11基团在一个氮上，那么所述两个R11基团以及与它们相连的氮可形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子如NH、NR12、NR13、O或S；且此外R11可为H。
在此方面的一个实施方案中，所述C-环为杂芳基或杂环烷基环，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基(例如CF3)或C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)；R51如之前所定义，且n为0或1。
在此方面的一个实施方案中，所述C-环为杂芳基或杂环烷基环，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11或-C(O)OR11。
在此方面的一个实施方案中，所述C-环为杂芳基或杂环烷基环，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、卤素、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基或-C(O)OR11。
在此方面的一个实施方案中，所述C-环为吡啶环，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基(例如CF3)或C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)。在另一实施方案中，所述C-环为未被取代的吡啶环。
在此方面的一个实施方案中，所述C-环为吡啶环，其被一个或两个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、卤素、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基或-C(O)OR11，其中R11为H或C1-C6烷基。
在此方面的一个实施方案中，所述C-环为噻唑环，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基(例如CF3)或C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)。在另一实施方案中，所述C-环为未被取代的噻唑环。
在此方面的一个实施方案中，所述C-环为噻唑环，其被一个下列基团取代：C1-C4烷基、卤素、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基或-C(O)OR11，其中R11为H或C1-C6烷基。
在此方面的一个实施方案中，所述C-环为吡唑环，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基(例如CF3)或C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)。在另一实施方案中，所述C-环为未被取代的吡唑环。
在此方面的一个实施方案中，所述C-环为吡唑环，其被一个下列基团取代：C1-C4烷基、卤素、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基或-C(O)OR11，其中R11为H或C1-C6烷基。
在此方面的一个实施方案中，所述C-环为噻吩环，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基(例如CF3)或C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)。在另一实施方案中，所述C-环为未被取代的噻吩环。
在此方面的一个实施方案中，所述C-环为噻吩环，其被一个下列基团取代：C1-C4烷基、卤素、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基或-C(O)OR11，其中R11为H或C1-C6烷基。
在一个方面，式3的化合物为式3a的化合物。在另一实施方案中，式3a的化合物具有如下式：
其中R25、R30、R35、R40、R45、R51如上所述，而所述A-环如此处所述。
在一个方面，式3的化合物为式3b的化合物。在另一实施方案中，式3a的化合物具有如下结构式：
其中R25、R30、R35、R40、R45、R51如上所述，而所述A-环如本文所述。
在一个方面，式3的化合物为式3a的化合物。
在一个方面，式3的化合物为式3b的化合物。
在一个方面，式3的化合物为式3c的化合物。
在一个方面，式3的化合物为式3d的化合物。
在一个方面，式3的化合物为式3e的化合物。
在一个方面，式3的化合物为式3f的化合物。
在一个方面，本发明提供式4a和/或4b的化合物，即具有如下结构式的式4的化合物：
Figure BPA00001350556500591
其中所述A-环、B-环、C-环、R25、R51、m和n如上述式4所定义。
另一方面，本发明提供式4c和/或4d的化合物，即具有如下式的式4的化合物：
其中所述A-环、C-环、R20、R25和R51如上述所定义。
在一个方面，本发明提供式4e的化合物，即具有如下式的式4的化合物：
Figure BPA00001350556500601
其中所述A-环、B-环、R20、R25、R30、R35、R40和R45、R51、m和n如上述所定义。
在一个方面，本发明提供式4f和/或4g的化合物，即具有如下结构式的式4的化合物：
Figure BPA00001350556500602
包括其对映异构体和/或药用盐，其中，
B-环为吡唑基、二氢吡唑基、吡唑啉酮基、或吡唑烷酮基，其中的每一个任选地被下列基团取代：-NR11-C2-C6烷酰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、羟基、羟烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-NR11C(O)R10，-NR11SO2R10或CN；
R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基、-C(O)OR11、-SO2NR11R11、芳基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN，NO2，羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、苯氧基、-S(O2)R10，-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、杂芳基C1-C6烷基、杂芳基，其中所述杂芳基为噁唑基、噁二唑基吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基或噻吩基，且其中每个杂芳基任选地被下列基团取代：C1-C6烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基，其中所述杂环烷基为吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基或吗啉基，其中每个杂环烷基任选地被一个或两个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素、苯基、萘基、苯氧基、萘氧基或苯基C1-C6烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被1-5个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)或卤素；以及
其中所述稠合芳基环两个邻近的碳任选地形成杂环烷基(例如-OCH2O-或-OCH2CH2O-)或杂芳环，其中的每一个任选地被1、2、3或4个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C2-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地被至多3个卤素原子取代；或
所述稠合芳基环两个邻近的碳形成苯并环，其任选地被1-4个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN或NO2；
每个R51独立地为不存在、H、C1-C4烷基、卤素(例如F、Cl或Br)、CN、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、OH、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)或C1-C4卤代烷基(例如CF3)；或当一个碳原子上有两个R51基团时，所述两个R51基团以及与它们相连的碳可形成3-至6-元的环烷基或杂环烷基环；或当一个碳上有两个R51基团时，所述两个R51基团可形成桥氧基；或当一个碳上有两个R51基团时，所述两个R51基团可形成烯基；或当一个碳上有两个R51基团时，所述两个R51基团可形成肟或C1-C4烷基化肟(例如O-甲基肟)；
在所述[3.3.1]、[3.2.1]或[2.2.1]环系统中，非桥头碳(及其上的任何取代基)可被NR15基团取代；
R10和R11在每次出现时独立地为C1-C6烷基，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基和吡啶基的杂芳基，或选自苯基和萘基的芳基，其中所述杂芳基和芳基任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN或NO2；且此外R11可为H；或如果两个R11基团在一个氮上，那么所述两个R11基团以及与它们相连的氮可形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子如NH、NR12、NR13、O或S。在此方面的一个实施方案中，所述B-环为吡唑基，其任选地被下列基团取代：C1-C4-NR11-C2-C6烷酰基(例如-NR11-C2烷酰基，其中R11为H或C1-C4烷基)、烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、羟基C1-C4烷基、卤素、CF3、OCF3或CN；
R12为H、C1-C6烷基、芳基或-SO2-芳基(例如苯基或萘基，其中优选苯基)，其中每个芳基任选地被1-5个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；且
R13为H、芳基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被下列基团取代：芳基(如苯基或萘基，更优选苯基)、羟基或卤素，其中每个芳基任选地被1-5个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2。
另一方面，本发明提供式4a、4b、4c、4d(当所述C-环为被R30、R35、R40和R45取代的苯并时)、4e、4f和/或4g的化合物，其中R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、-C(O)OR11、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)或卤素。在此方面的一个实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团的至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如O-甲基肟)。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素(例如F)、C1-C6烷基、羟基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、CN或-C1-C3烷基-烷氧基。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C4烷基、CF3、OCF3、羟基、C1-C4烷氧基、-C1-C2烷基-OH、CN或-C1-C2烷基-C1-C4烷氧基。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、甲基、乙基、羟基、CF3、OCF3。在另一实施方案中，R30、R35、R40和R45中至少两个为氢。在另一实施方案中，R40为CF3。在再一实施方案中，R35为CF3。在另一实施方案中，R40为CN。在再一实施方案中，R35为CN。在另一实施方案中，R35或R40为羟基。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45独立地为H、-C(O)OR11、-S(O2)R10、-NR1111、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11或C2-C6烷酰基。
在此方面的一个实施方案中，R30和R35或R35和R40或R40和R45为-OCH2O-或-OCH2CH2O-，其中-OCH2O-或-OCH2CH2O的每个亚甲基任选地被一个或两个C1-C4烷基取代。
在此方面的另一个实施方案中，R11为H。
在此方面的另一个实施方案中，R10和R11中一个为CH3。
在此方面的另一实施方案中，R11和R11以及与它们相连的氮形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子，所述杂原子为NH、NR12、NR13、O或S。
在此方面的另一个实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为苯基，其任选地1-3个被下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2；且此外R11可为H。
在此方面的另一实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基或噻唑基，其中的每一个任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2；且此外R11可为H。
在此方面的另一实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为噻二唑基、三唑基或噁二唑基，其中的每一个任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2且此外R11可为H。
另一方面，本发明提供式4a、4b、4c、4d(当所述C-环为被R30、R35、R40和R45取代的苯并时)、4e、4f和/或4g的化合物，其中R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素(例如F)、C1-C4烷基、-C(O)OR11、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10或-O-C(O)NR11R11。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45为中至少两个H，另一个为H、卤素或C1-C4烷基，而其它为-C(O)OR11、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10或-O-C(O)NR11R11。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中三个为H，而另一个为-C(O)OR11、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10或-O-C(O)NR11R11。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中三个为H，而另一个为-NR11R11。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中三个为H，而另一个为-SO2NR11R11或-NR11SO2R10。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中三个为H，而另一个为-C(O)NR11R11或-NR11C(O)R10。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中三个为H，而另一个为-O-C(O)NR11R11。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中两个为H，一个为甲基，而另一个为-NR11R11，-C(O)NR11R11或-NR11C(O)R10。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中三个为H，而另一个为-C(O)OR11。在另一实施方案中，R11为H或C1-C4烷基。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
另一方面，本发明提供式4a、4b、4c、4d(当所述C-环为被R30、R35、R40和R45取代的苯并时)、4e、4f和/或4g的化合物，其中R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯氧基、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)或卤素。
在此方面的另一实施方案中，R30、R35、R40和R45中至少两个为H。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中三个为H。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45为H。
在此方面的另一实施方案中，R30、R35、R40和R45中至少一个为卤素(例如F、Cl或Br)。在又一实施方案中，R30、R35、R40和R45中至少两个为卤素(例如F、Cl或Br)，其中所述卤素可为相同或不同。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45为H；且所述B-环为未被取代的吡唑基。
在此方面的又一实施方案中，R30和R45为H；且R35和R40独立地为卤素(例如F、Cl或Br)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C6烷酰基。
在此方面的又一实施方案中，R30和R45为H；且R35和R40以及与它们相连的碳形成杂环烷基环。在另一实施方案中，所述杂环烷基环为-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OC(O)O-。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的又一实施方案中，R30和R45为H；且R35和R40独立地为卤素(例如F、Cl或Br)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C6烷酰基。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素(例如F)。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的又一实施方案中，R30和R45为H；且R35和R40独立地为卤素(例如F、Cl或Br)，且所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。
在此方面的另一个实施方案中，R30和R45为H；且R35和R40独立地为卤素(例如F、Cl或Br)、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C6烷酰基、苯氧基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中所述苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)或卤素。
在此方面的另一个实施方案中，R30和R45为H；且R35和R40独立地为卤素(例如F、Cl或Br)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基或噻吩基。
在此方面的又一实施方案中，R35和R40为H；且R30和R45独立地为卤素(例如F、Cl或Br)、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C6烷酰基。
在此方面的又一实施方案中，R35和R40为H；且R30和R45独立地为卤素(例如F、Cl或Br)、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、环丙基或C2-C6烷酰基；且所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基、C2-C4烯基、肟、C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)，均为H或均为卤素(例如F)。在另一实施方案中，R30或R45中一个为H，而另一个为F或Cl。
在此方面的又一实施方案中，R35和R40为H；且R30和R45独立地为H、卤素(例如F、Cl或Br)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、环丙基或C2-C6烷酰基；且所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素，条件为：R30和R45中至少一个不为H。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的两个R51基团均为F。在另一实施方案中，R30为卤素，而R45为H。在又一实施方案中，R30为H，而R45为卤素。在又一实施方案中，R30为环丙基，而R45为H。在又一实施方案中，R30为H，而R45为环丙基。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的又一实施方案中，R35和R40为H；且R30和R45独立地为卤素(例如F、Cl或Br)、甲基或甲氧基。在另一实施方案中，R30为卤素。在又一实施方案中，R45为卤素。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素(例如F)。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的另一个实施方案中，R35和R40为H；且R30和R45独立地为卤素(例如F、Cl或Br)、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C6烷酰基、苯氧基、苯基或苯基C1-C4烷基。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素(例如F)。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的另一个实施方案中，R35和R40为H；且R30和R45独立地为卤素(例如F、Cl或Br)、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基或噻吩基。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素(例如F)。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素(例如F、Cl或Br)、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；且一个R51基团为卤素或OH，而另一个R51基团为H。在再一实施方案中，所述B-环未被取代。在另一实施方案中，R30、R35、R40和R45中至少两个为H。在再一实施方案中，R30、R35、R40和R45为H。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素(例如F、Cl或Br)、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；且一个R51基团为卤素或OH，而另一个R51基团为H。在再一实施方案中，所述B-环为未被取代。在另一实施方案中，R30、R35、R40和R45中至少一个为卤素(例如F、Cl或Br)、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。在再一实施方案中，R30、R35、R40和R45中两个为H。
另一方面，本发明提供式4a、4b、4c、4d(当所述C-环为被R30、R35、R40和R45取代的苯并时)、4e、4f和/或4g的化合物，其中R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C6烷酰基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基；条件为：所述稠合芳基环(与R30，R35，R40和R45基团相连的所述环)两个邻近的碳任选地形成杂环烷基或杂芳环，其中的每一个任选地被1、2、3或4个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C1-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地被至多3个卤素原子取代。在另一实施方案中，所述杂环烷基环为哌啶基、吡咯烷基或吗啉基，而所述杂芳环为吡唑基、咪唑基或吡啶基，其中每个杂环烷基或杂芳基任选地被1、2、3或4个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C1-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地被至多3个卤素原子取代。在另一实施方案中，所述杂环烷基环为哌啶基或吡咯烷基，其中的每一个任选地被1或2个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C2-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地被至多3个卤素原子取代。
在另一实施方案中，所述杂芳环为吡唑基、咪唑基或吡啶基，其中的每一个任选地被1或2个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C2-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地被至多3个卤素原子取代。
另一方面，本发明提供式4a、4b、4c、4d(当所述C-环为被R30、R35、R40和R45取代的苯并时)、4e、4f和/或4g的化合物，其中R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C6烷酰基；条件为：所述稠合芳基环两个邻近的碳形成苯并环，其任选地被1-4个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN或NO2。
在此方面的一个实施方案中，R30和R45独立地为H、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，且R35、R40以及与它们相连的碳形成苯并环，其任选地被1-4个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN或NO2。在另一实施方案中，所述苯并环未被取代。
在此方面的一个实施方案中，R30和R35独立地为H、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，且R40、R45以及与它们相连的碳形成苯并环，其任选地被1-4个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN或NO2。在另一实施方案中，所述苯并环未被取代。
在此方面的一个实施方案中，R40和R45独立地为H、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，且R30、R35以及与它们相连的碳形成苯并环，其任选地被1-4个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN或NO2。在另一实施方案中，所述苯并环未被取代。
在一个方面，式4的化合物为式4a的化合物。
在一个方面，式4的化合物为式4b的化合物。
在一个方面，式4的化合物为式4c的化合物。
在一个方面，式4的化合物为式4d的化合物。
在一个方面，式4的化合物为式4e的化合物。
在一个方面，式4的化合物为式4f的化合物。
在一个方面，式4的化合物为式4g的化合物。
在一个方面，式4的化合物具有式4f1和4g1的结构：
Figure BPA00001350556500741
包括其立体异构体、互变异构体和立体异构体和/或互变异构体的混合物，和/或其药用盐，其中R30、R35、R40和R45和所述A-环如之前所定义；R20为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、卤素、CF3或-NHC(O)CH3；且R51为H、C1-C4烷基、F、Cl、Br、CN、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、OH、桥氧基、＝CH2、＝NOH、＝NOCH3、＝NOCH2CH3或CF3。在一个实施方案中，R20为H。在另一实施方案中，R20为甲基。在另一实施方案中，R51为H。在另一实施方案中，R51为F。在另一实施方案中，R51为OH。在另一实施方案中，R51为CF3。在又一实施方案中，R51为H和R51为F或Cl。在另一实施方案中，R51为OH。在另一实施方案中，R51为H。在另一实施方案中，R20为H和R51为F。在另一实施方案中，R20为H和R51为OH。在另一实施方案中，R20为H，且所述偕R51基团形成桥氧基。在另一实施方案中，R20为甲基，且所述偕R51基团形成桥氧基。在另一实施方案中，R20为H，且所述偕R51基团形成＝CH2基团。在另一实施方案中，R20为甲基，且所述偕R51基团形成＝CH2基团。在另一实施方案中，R20为H，且所述偕R51基团形成＝NOH、＝NOCH3或＝NOCH2CH3。在另一实施方案中，R20为甲基，且所述偕R51基团形成＝NOH、＝NOCH3或＝NOCH2CH3。
在一个方面，式4的化合物为式4f1的化合物。
在另一个方面，式4的化合物为式4g1的化合物。
在一个方面，本发明提供式4h的化合物，即具有如下结构式的式4的化合物：
Figure BPA00001350556500751
包括其对映异构体和/或药用盐，其中，
B-环为吡唑基、二氢吡唑基、吡唑啉酮基、或吡唑烷酮基，其中的每一个任选地被下列基团取代：-NR11-C2-C6烷酰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、羟基、羟烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-NR11C(O)R10，-NR11SO2R10或CN；
R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基、-C(O)OR11、-SO2NR11R11、芳基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、NO2、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、苯氧基、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、杂芳基C1-C6烷基、杂芳基，其中所述杂芳基为噁唑基、噁二唑基吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基或噻吩基，且其中每个杂芳基任选地被下列基团取代：C1-C6烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基，其中所述杂环烷基为吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基或吗啉基，其中每个杂环烷基任选地被一个或两个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素、苯基、萘基、苯氧基、萘氧基或苯基C1-C6烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被1-5个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)或卤素；以及
其中所述稠合芳基环两个邻近的碳任选地形成杂环烷基(例如-OCH2O-或-OCH2CH2O-)或杂芳环，其中的每一个任选地被1、2、3或4个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C2-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地被至多3个卤素原子取代；或
所述稠合芳基环两个邻近的碳形成苯并环，其任选地被1-4个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；
每个R51独立地为不存在、H、C1-C4烷基、卤素(例如F、Cl或Br)、CN、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、OH、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)、C1-C4卤代烷基(例如CF3)或-CN；或当一个碳原子上有两个R51基团时，所述两个R51基团以及与它们相连的碳可形成3-至6-元的环烷基或杂环烷基环；或当一个碳上有两个R51基团时，所述两个R51基团可形成桥氧基；或当一个碳上有两个R51基团时，所述两个R51基团可形成烯基；或当一个碳上有两个R51基团时，所述两个R51基团可形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)；
在所述[3.3.1]、[3.2.1]或[2.2.1]环系统中，非桥头碳(及其上的任何取代基)可被NR15基团取代。在另一实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为C1-C6烷基，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基和吡啶基的杂芳基，或选自苯基和萘基的芳基，其中所述杂芳基和芳基任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；且此外R11可为H；
或如果两个R11基团在一个氮上，那么所述两个R11基团以及与它们相连的氮可形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子如NH、NR12、NR13、O或S；
R12为H、C1-C6烷基、芳基或-SO2-芳基(例如苯基或萘基，其中优选苯基)，其中每个芳基任选地被1-5个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；
R13为H、芳基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被下列基团取代：芳基(如苯基或萘基，更优选苯基)、羟基或卤素，其中每个芳基任选地被1-5个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2。在另一个实施方案中，所述B-环为吡唑基，其任选地被下列基团取代：-NR11-C2-C6烷酰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、羟基C1-C4烷基、卤素、CF3、OCF3或CN。
另一方面，本发明提供式4h的化合物，其中R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基、CN，羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、-C(O)OR11、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。在此方面的一个实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素(例如F)、C1-C6烷基、羟基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、CN或-C1-C3烷基-烷氧基。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C4烷基、CF3、OCF3、羟基、C1-C4烷氧基、-C1-C2烷基-OH、CN或-C1-C2烷基-C1-C4烷氧基。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基或-C(O)OR11。在另一实施方案中，所述卤代烯基和卤代炔基的卤代基部分为F、Cl或Br。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中两个为H，而其它至少一个基团为卤素、C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基或-C(O)OR11。在另一实施方案中，所述卤代烯基和卤代炔基的卤代基部分为F、Cl或Br。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、甲基、乙基、羟基、CF3或OCF3。在另一实施方案中，R30、R35、R40和R45中至少两个为氢。在另一实施方案中，R40为CF3。在再一实施方案中，R35为CF3。在另一实施方案中，R40为CN。在再一实施方案中，R35为CN。在另一实施方案中，R35或R40为羟基。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45独立地为H、-C(O)OR11、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11或C2-C6烷酰基。
在此方面的一个实施方案中，R30和R35或R35和R40或R40和R45为-OCH2O-或-OCH2CH2O-，其中-OCH2O-或-OCH2CH2O-的每个亚甲基任选地被一个或两个C1-C4烷基取代。
在此方面的另一个实施方案中，R11为H。
在此方面的另一个实施方案中，R10和R11之一为CH3。
在此方面的另一实施方案中，R11和R11以及与它们相连的氮可形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子，所述杂原子为NH、NR12、NR13、O或S。
在此方面的另一个实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为苯基，其任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2；且此外R11可为H。
在此方面的另一实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基或噻唑基，其中的每一个任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2；且此外R11可为H。
在此方面的另一实施方案中，R10和R11在每次出现时独立地为噻二唑基、三唑基或噁二唑基，其中的每一个任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CN或NO2，且此外R11可为H。
另一方面，本发明提供式4h的化合物，其中R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素(例如F)、C1-C4烷基、-C(O)OR11、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10或-O-C(O)NR11R11。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中至少两个为H，另一个为H、卤素或C1-C4烷基，其它为-C(O)OR11、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10或-O-C(O)NR11R11。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中三个为H，另一个为-C(O)OR11、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10或-O-C(O)NR11R11。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中三个为H，而另一个为-NR11R11。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中三个为H，而另一个为-SO2NR11R11或-NR11SO2R10。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中三个为H，而另一个为-C(O)NR11R11或-NR11C(O)R10。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中三个为H，而另一个为-O-C(O)NR11R11。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中两个为H，一个为甲基，而另一个为-NR11R11、-C(O)NR11R11或-NR11C(O)R10。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中三个为H，而另一个为-C(O)OR11。在另一实施方案中，R11为H或C1-C4烷基。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
另一方面，本发明提供式4h的化合物，其中R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)或卤素。
在此方面的另一实施方案中，R30、R35、R40和R45中至少两个为H。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45中三个为H。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45为H。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45为H；且所述B-环为未被取代的吡唑基。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45为H；所述B-环为未被取代的吡唑基；且所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45为H；所述B-环为未被取代的吡唑基；且所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45为H；所述B-环为未被取代的吡唑基；且所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45为H；所述B-环为未被取代的吡唑基；且所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为H，或一个为H而另一个为F或OH。
在此方面的又一实施方案中，R30和R45为H；且R35和R40独立地为卤素(例如F、Cl或Br)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C6烷酰基。
在此方面的又一实施方案中，R30和R45为H；且R35和R40以及与它们相连的碳形成杂环烷基环。在另一实施方案中，所述杂环烷基环为-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OC(O)O-。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为H。
在此方面的又一实施方案中，R30和R45为H；且R35和R40独立地为卤素(例如F、Cl或Br)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C6烷酰基；且所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。
在此方面的又一实施方案中，R30和R45为H；且R35和R40独立地为卤素(例如F、Cl或Br)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C6烷酰基；且所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为H。
在此方面的又一实施方案中，R30和R45为H；且R35和R40独立地为卤素(例如F、Cl或Br)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C6烷酰基；且所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的两个R51基团均为F。
在此方面的又一实施方案中，R30和R45为H；且R35和R40独立地为卤素(例如F、Cl或Br)，所述B-环α-位上的且所述偕R51基团均为卤素。
在此方面的又一实施方案中，R30和R45为H；且R35和R40独立地为卤素(例如F、Cl或Br)，且所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。
在此方面的又一实施方案中，R30和R45为H；且R35和R40独立地为卤素(例如F、Cl或Br)，且所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的另一个实施方案中，R30和R45为H；且R35和R40独立地为卤素(例如F、Cl或Br)、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C6烷酰基、苯氧基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)或卤素。
在此方面的另一个实施方案中，R30和R45为H；且R35和R40独立地为卤素(例如F、Cl或Br)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基或噻吩基。
在此方面的又一实施方案中，R35和R40为H；且R30和R45独立地为卤素(例如F、Cl或Br)、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C6烷酰基。
在此方面的又一实施方案中，R35和R40为H；且R30和R45独立地为卤素(例如F、Cl或Br)、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C6烷酰基；且所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在另一实施方案中，R30或R45之一为H，而另一个为F或Cl。
在此方面的又一实施方案中，R35和R40为H；且R30和R45独立地为卤素(例如F、Cl或Br)、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C6烷酰基；且所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在另一实施方案中，R30或R45之一为H，而另一个为F或Cl。
在此方面的又一实施方案中，R35和R40为H；且R30和R45独立地为卤素(例如F、Cl或Br)、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C6烷酰基；且所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。
在此方面的又一实施方案中，R35和R40为H；且R30和R45独立地为卤素(例如F、Cl或Br)、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C6烷酰基；且所述B-环α-位上的所述偕R51基团、形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的又一实施方案中，R35和R40为H；且R30和R45独立地为H、卤素(例如F、Cl或Br)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C6烷酰基；条件为：R30和R45中至少一个不是H。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的两个R51基团均为F。在另一实施方案中，R30为卤素，而R45为H。在又一实施方案中，R30为H，而R45为卤素。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的又一实施方案中，R35和R40为H；且R30和R45独立地为卤素(例如F、Cl或Br)、甲基或甲氧基。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的两个R51基团均为F。在另一实施方案中，R30为卤素。在又一实施方案中，R45为卤素。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的另一个实施方案中，R35和R40为H；且R30和R45独立地为卤素(例如F、Cl或Br)，羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C6烷酰基、苯氧基、苯基或苯基C1-C4烷基。在另一实施方案中，所述偕R51基团that所述B-环α-位上的均为氢。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团中至少一个为卤素。在又一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的另一个实施方案中，R35和R40为H；且R30和R45独立地为卤素(例如F、Cl或Br)、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基或噻吩基。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素(例如F、Cl或Br)、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；且一个R51基团为卤素或OH，而另一个R51基团为H。在再一实施方案中，所述B-环未被取代。在另一实施方案中，R30、R35、R40和R45中至少两个为H。在再一实施方案中，R30、R35、R40和R45为H。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素(例如F、Cl或Br)、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；且一个R51基团为卤素或OH，而另一个R51基团为H。在再一实施方案中，所述B-环未被取代。在另一实施方案中，R30、R35、R40和R45中至少一个为卤素(例如F、Cl或Br)、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。在再一实施方案中，R30、R35、R40和R45中两个为H。
另一方面，本发明提供式4h的化合物，其中R30、R35、R40和R45独立地为H，卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C6烷酰基；条件为：所述稠合芳基环(与R30、R35、R40和R45基团相连的所述环)两个邻近的碳任选地形成杂环烷基或杂芳环，其任选地被1、2、3或4个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C1-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地被至多3个卤素原子取代。在另一实施方案中，所述杂环烷基环为哌啶基、吡咯烷基或吗啉基，且所述杂芳环为吡唑基，咪唑基或吡啶基，其中每个杂环烷基或杂芳基任选地被1、2、3或4个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C2-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地被至多3个卤素原子取代。在另一实施方案中，所述杂环烷基环为哌啶基或吡咯烷基，其中的每一个任选地被1或2个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C2-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地被至多3个卤素原子取代。在另一实施方案中，所述杂芳环为吡唑基、咪唑基或吡啶基，其中的每一个任选地被1或2个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C2-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地被至多3个卤素原子取代。
另一方面，本发明提供式4h的化合物，其中R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C6烷酰基；条件为：所述稠合芳基环两个邻近的碳形成苯并环，其任选地被1-4个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN或NO2。
在此方面的一个实施方案中，R30和R45独立地为H、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，且R35、R40以及与它们相连的碳形成苯并环，其任选地被1-4个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN或NO2。在另一实施方案中，所述苯并环未被取代。
在此方面的一个实施方案中，R30和R35独立地为H、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，且R40、R45以及与它们相连的碳形成苯并环，其任选地被1-4个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN或NO2。在另一实施方案中，所述苯并环未被取代。
在此方面的一个实施方案中，R40和R45独立地为H、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，且R30、R35以及与它们相连的碳形成苯并环，其任选地被1-4个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN或NO2。在另一实施方案中，所述苯并环未被取代。
另一方面，本发明提供式4i的化合物或盐，即具有如下式的式4h的化合物或盐：
或其药用溶剂合物、盐或它们的混合物，其中所述A-环如下述所定义，而R30、R35、R40、R45和R51如之前所定义，且R20为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-NR11C(O)CH3、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、卤素、CF3，CN或-NHC(O)CH3；其中R11为H或C1-C6烷基。在另一实施方案中，R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN，羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
在另一个方面，式4i的化合物为式4i1的化合物或盐：
包括其立体异构体、互变异构体和立体异构体和/或互变异构体的混合物，和/或其药用盐，其中
R30和R45独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-C(O)OR11，-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)或卤素；以及
R51为H、C1-C4烷基、F、Cl、Br、CN、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、OH或CF3.
在此方面的一个实施方案中，R30和R45独立地为H、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH或-C1-C3烷基-烷氧基；且R51为H、甲基、乙基、F、Cl、Br或CF3。
在此方面的一个实施方案中，R30和R45独立地为H、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH或-C1-C3烷基-烷氧基；且R51为CN、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基。
在此方面的一个实施方案中，R30和R45中至少一个为C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基或-C(O)OR11；且R51为H、甲基、乙基、F、Cl、Br或CF3。在另一实施方案中，R11为H或C1-C4烷基。
在此方面的一个实施方案中，R30和R45独立地为H、卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、-C1-C2烷基-OH或-C1-C2烷基-C1-C4烷氧基；且R51为H、甲基、乙基、F、Cl或CF3。
在此方面的一个实施方案中，R30和R45独立地为H，F或Cl；且R51为H，F、Cl或Br。
在此方面的另一个实施方案中，R30和R45中至少一个为F；且R51为H、F或OH。
在此方面的另一个实施方案中，R30和R45中仅一个为F，而另一个为H；且R51为H、F或OH。
在此方面的另一实施方案中，R30和R45均为H；且R51为H或F。
在此方面的另一个实施方案中，R30和R45均为H；且R51为F。
在此方面的另一个实施方案中，R30和R45均为H；且R51为OH。
在此方面的另一个实施方案中，R30和R45之一为H，而另一个为F，且R51为OH。
在此方面的另一实施方案中，R30，R45，和R51为H。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R45和R51中仅一个为F。
在此方面的另一个实施方案中，R30、R45和R51均为F。
在此方面的一个实施方案中，R30和R45独立地为H、-C(O)OR11、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11或C2-C6烷酰基；其中每个R11独立地为H或C1-C4烷基。
在另一个方面，式4i的化合物为式4i2的化合物：
Figure BPA00001350556500911
包括其立体异构体、互变异构体和立体异构体和/或互变异构体的混合物，和/或其药用盐，其中
R35和R40独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-C(O)OR11、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)或卤素；以及
R51为H、C1-C4烷基、F、Cl、Br、CN、CN、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、OH或CF3。
在此方面的一个实施方案中，R35和R40独立地为H、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH或-C1-C3烷基-烷氧基；且R51为H、甲基、乙基、F、Cl或CF3。
在此方面的一个实施方案中，R35和R40独立地为H、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH或-C1-C3烷基-烷氧基；且R51为CN、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基。
在此方面的一个实施方案中，R35和R40中至少一个为C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基或-C(O)OR11；且R51为H、甲基、乙基、F、Cl、Br或CF3。在另一实施方案中，R11为H或C1-C4烷基。
在此方面的一个实施方案中，R35和R40独立地为H、卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、-C1-C2烷基-OH或-C1-C2烷基-C1-C4烷氧基；且R51为H、甲基、乙基、F、Cl或CF3。
在此方面的一个实施方案中，R35和R40独立地为H、F或Cl；且R51为H、F或Cl。
在此方面的另一个实施方案中，R35和R40中至少一个为F；且R51为H、F或OH。
在此方面的另一个实施方案中，R35和R40仅一个为F，而另一个为H；且R51为H、F或OH。
在此方面的另一实施方案中，R35和R40均为H；且R51为H、F、Cl或Br。
在此方面的另一实施方案中，R35和R40均为H；且R51为CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。
在此方面的另一个实施方案中，R35和R40均为H；且R51为F。
在此方面的另一个实施方案中，R35和R40均为H；且R51为OH。
在此方面的另一个实施方案中，R35和R40之一为H，另一个为F，而R51为OH。
在此方面的另一实施方案中，R35、R40和R51为H。
在此方面的另一个实施方案中，R35、R40和R51仅一个为F。
在此方面的另一个实施方案中，R35、R40和R51为F。
在此方面的一个实施方案中，R35和R40独立地为H、-C(O)OR11、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11或C2-C6烷酰基；其中每个R11独立地为H或C1-C4烷基。
另一方面，本发明提供的化合物，其中所述C-环为被R30、R35、R40和R45取代的苯基；或杂芳基，其中所述杂芳基任选地被下列基团取代：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；
R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基、-SO2NR11R11、芳基烷基、环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、NO2、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、芳氧基、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、杂芳基烷基、杂芳基，其中每个杂芳基任选地被C1-C6烷基取代，杂环烷基烷基、杂环烷基，其中每个杂环烷基任选地被一个或两个例如独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素的基团取代，芳基、芳氧基或芳基烷基，上述基团的芳基部分任选地被一个或多个例如下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C4卤代烷基或卤素；以及
其中当所述C-环为芳基或杂芳基时，所述C-环两个邻近的碳任选地形成杂环烷基或杂芳环，其中的每一个任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为烷基、烷氧基、卤素或C2-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地进一步被至多3个卤素原子取代；或所述C-环两个邻近的碳任选地形成苯并环，其任选地被1-4个例如下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2。
另一方面，本发明提供式4j的化合物，即式4、4a、4b、4c和/或4d的化合物，其中所述C-环为杂芳基或杂环烷基环，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基、-C(O)OR11、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)或卤素。在另一实施方案中，所述C-环任选地被下列基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基(例如CF3)或C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)。在再一实施方案中，所述C-环未被取代。在一个实施方案中，每个R10和R11独立地为C1-C6烷基或苯基；且此外R11可为H。
在此方面的另一个实施方案中，所述C-环为杂芳基，其被至少一个下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基。
在此方面的另一个实施方案中，所述C-环为杂芳基，其被至少一个下列基团取代：-C(O)OR11、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11或C2-C6烷酰基。
在此方面的另一个实施方案中，所述C-环为杂芳基，其被至少一个下列基团取代：噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)或卤素。
在此方面的另一个实施方案中，所述C-环为杂环烷基，其被至少一个下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代烯基或C2-C8卤代炔基。
在此方面的另一个实施方案中，所述C-环为杂环烷基，其被至少一个下列基团取代：-C(O)OR11、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11或C2-C6烷酰基。
在此方面的另一个实施方案中，所述C-环为杂环烷基，其被至少一个下列基团取代：噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)或卤素。
在此方面的一个实施方案中，所述C-环为任选地被取代的(如上所述)吡啶环。在另一实施方案中，所述C-环为未被取代的吡啶环。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为H。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的两个R51基团均为F。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的另一实施方案中，式4j的化合物具有如下结构式：
Figure BPA00001350556500951
其中每个R51为H、C1-C4烷基、F、Cl、Br、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、OH、CF3，或两个R51基团形成桥氧基。在一个实施方案中，至少一个R51为H。在另一实施方案中，一个R51为H，而另一个为R51为F或Cl。在另一实施方案中，一个R51为H，而另一个R51为OH。在又一实施方案中，两个R51基团均为卤素(例如F)。在又一实施方案中，两个R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的一个实施方案中，所述C-环为任选地被取代的(如上所述)噻唑基环。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为H。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的两个R51基团均为F。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的另一实施方案中，式4j的化合物具有如下结构式：
Figure BPA00001350556500971
其中每个R51为H、C1-C4烷基、F、Cl、Br、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、OH、CF3，或两个R51基团形成桥氧基。在一个实施方案中，至少一个R51为H。在另一实施方案中，一个R51为H，而另一个为R51为F或Cl。在另一实施方案中，一个R51为H，而另一个R51为OH。在又一实施方案中，两个R51基团均为卤素(例如F)。在又一实施方案中，两个R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的一个实施方案中，所述C-环为任选地被取代的(如上所述)吡唑环。在另一实施方案中，所述C-环为未被取代的吡唑环。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为H。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的两个R51基团均为F。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述C-环被C1-C4烷基取代。在此方面的另一实施方案中，所述R51基团之一为H，而另一个为卤素或OH。
在此方面的另一实施方案中，式4j的化合物具有如下结构式：
Figure BPA00001350556500972
式4m
其中每个R51为H、C1-C4烷基、F、Cl、Br、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、OH、CF3，或两个R51基团形成桥氧基。在一个实施方案中，至少一个R51为H。在另一实施方案中，一个R51为H，而另一个为R51为F或Cl。在另一实施方案中，一个R51为H，而另一个R51为OH。在又一实施方案中，两个R51基团均为卤素(例如F)。在又一实施方案中，两个R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成C2-C4烯基。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成肟或C1-C4烷基化肟(例如邻-甲基肟)。
在此方面的一个实施方案中，所述C-环为任选地被取代的(如上所述)噻吩环。在另一实施方案中，所述C-环为未被取代的噻吩环。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为H。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团均为卤素。在另一实施方案中，所述B-环α-位上的两个R51基团均为F。在再一实施方案中，所述B-环α-位上的所述偕R51基团形成桥氧基。在再一实施方案中，所述C-环被C1-C4烷基取代。在此方面的另一实施方案中，所述R51基团之一为H，而另一个为卤素或OH。
另一方面，本发明提供式1(及其实施方案和方面)、2(及其实施方案和方面)、3(及其实施方案和方面)和4(及其实施方案和方面)的化合物，(条件为：所述B-环非其它所定义)其中所述B-环为
Figure BPA00001350556500991
其中所述虚键表示一个任选的第二个键；
R20为H、桥氧基(仅当有一个双键与R20相连时)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、-NR11C(O)R10、卤素、CF3或-NHC(O)CH3；
R21为不存在或氢；条件为：当所述环的式两个虚键仅一个可形成双键；还进一步地，当与所述氮相连的所述虚键为一个键时R21不存在，从而形成一个双键。
在此方面的另一实施方案中，所述B-环具有如下式：
Figure BPA00001350556500992
其中R20为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-NR11C(O)R10、卤代基或CF3。在另一实施方案中，R20为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、卤代基或CF3。在另一实施方案中，R20为H。
在此方面的另一实施方案中，所述B-环具有如下式：
Figure BPA00001350556500993
其中R20为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-NR11C(O)R10、卤代基或CF3。在另一实施方案中，R20为H。
在此方面的另一实施方案中，所述B-环具有如下式：
其中R20为H、桥氧基(仅当有一个双键与R20基团相连时)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-NR11C(O)R10、卤代基或CF3；其中所述虚键表示一个任选的第二键。在另一实施方案中，R20为氧基，且所述虚线为一个键。在另一实施方案中，R20为H。
在此方面的另一实施方案中，所述B-环具有如下结构式：
Figure BPA00001350556501002
R20为H、桥氧基(仅当有一个双键与R20基团相连时)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-NR11C(O)R10、卤代基或CF3；且R21为不存在或氢；且其中所述虚键表示一个任选的第二个键；条件为：所述两个虚键仅一个可为一个第二键，从而形成一个双键；进一步地，当与所述氮相连的所述虚键为一个键时R21为不存在，从而形成一个与所述氮相连的双键。
在另一方面，在式1(其各方面和实施方案)、式2(其各方面和实施方案)、式3(其各方面和实施方案)和式4(其各方面和实施方案)的化合物中，A环为苯基或萘基(优选为苯基)，其在可取代位置任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R10、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基、-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-SO2NR11R11取代，其中，每个-OCH2O-或-OCH2CH2O-的亚甲基任选被一或两个C1-C4烷基取代。
在这方面的一个实施方案中，A环为苯基，具有下式：
其中，
R3、R4、R5、R6、R7各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中，上述基团的苯基部分可任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基(如CF3)或卤素独立地取代；或
R4和R5或者R5和R6和其所连接的碳形成可任选被1、2、3或4个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C1-C4烷酰基独立地取代的杂环烷基或杂环芳基，其中，烷酰基可任选被至多3个卤素原子取代；或
R4和R5或者R5和R6和其所连接的碳形成可任选被1～5个卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2独立地取代的苯并环。
在这方面的一个实施方案中，R3为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基或CN；R4为H、卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷基；卤代烷氧基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或苯基；和R5为H、C1-C6烷基、-SO2-NR11R11或卤素
在这方面的一个实施方案中，R3、R4、R5、R6、R7各自独立地为H、卤素、C1-C烷基、C1-C4卤代烷基(如CF3)、C1-C4卤代烷氧基(如OCF3)、CN、羟基、C1-C4烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-C1-C4烷氧基、苯氧基、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11或C2-C4烷酰基。在另一实施方案中，R10和R11各自独立地为C1-C6烷基或苯基；另外，R11可为H。
在这方面的一个实施方案中，R3、R4、R5、R6、R7各自独立地为H、卤素、C1-C4烷基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中，上述基团的苯基部分可任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基(如CF3)或卤素独立地取代。
在这方面的一个实施方案中，R6和R7独立地为H或甲基。
在这方面的一个实施方案中，R3和R5独立地为H、卤素、CF3、CHF2或甲基。
在这方面的一个实施方案中，R4、R6和R7独立地为H、卤素、CF3、CHF2或甲基。
在这方面的一个实施方案中，R4为卤素(一方面，I、Br、F或Cl)、任选被卤素或羟基取代的C1-C6烷氧基、OCF3或CN。
在这方面的一个实施方案中，R4为苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或苯基。
在这方面的一个实施方案中，R4为-NR11R11、-C(O)NR11R11或-O-C(O)NR11R11。
在这方面的一个实施方案中，R4为-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10或-NR11SO2R10。
在这方面的一个实施方案中，R4为-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10或-NR11SO2R10并且R3、R5、R6和R7为H。
在这方面的一个实施方案中，R4为-C(O)NR11R11。
在这方面的一个实施方案中，R4为-C(O)NR11R11，并且R3、R5、R6和R7为H。
在这方面的一个实施方案中，R4为-O-C(O)NR11R11。
在这方面的一个实施方案中，R4为-O-C(O)NR11R11，并且R3、R5、R6和R7为H。
在这方面的一个实施方案中，R4为-NR11R11。
在这方面的一个实施方案中，R4为-NR11R11，并且R3、R5、R6和R7为H。
在这方面的一个实施方案中，R3、R4、R5、R6和R7为H、卤素、CF3、CHF2或甲基。
在这方面的一个实施方案中，R3、R5、R6和R7为H。
在这方面的一个实施方案中，R4为氯。
在这方面的一个实施方案中，R4为氯，并且R3、R5、R6和R7为H。
在这方面的一个实施方案中，R4为三卤甲基，并且R3、R5、R6和R7为H。
在一个实施方案中，R4为CCl3或CF3。在另一个实施方案中，R4为CF3。
在这方面的一个实施方案中，至少R3、R4或R5之一为氯、并且R6和R7为H。
在这方面的一个实施方案中，R3为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3或CCN；R4为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C4烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11或C1-C4烷酰基，且R5为氢、C1-C4烷基、-SO2NR11R11或卤素。在一个实施方案中，R6和R7为H。
在这方面的一个实施方案中，R4为卤素(一方面，F或Cl)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3或CN。在一个实施方案中，R3、R5、R6和R7为氢。
在这方面的一个实施方案中，R4、R5R6和R7为氢。
在这方面的一个实施方案中，R3为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3或CN；R4为噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或苯基；R5为氢、C1-C4烷基、-SO2NR11R11或卤素。在这方面的一个实施方案中，R6和R7为H。
在这方面的一个实施方案中，R3为-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10或-O-C(O)NR11R11，R4为H、C1-C4烷基或卤素，并且R5、R6和R7为H。
在这方面的一个实施方案中，R4为卤素(一方面，F或Cl)、CH3、OCH3、CF3或OCF3。
在这方面的一个实施方案中，R3为氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、CF3或CN；R4为氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、CN、-NR11R11、C2-C3烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基或噻吩基；R5为氢、CH3或F；且R6和R7独立地为氢或卤素。
在这方面的一个实施方案中，R4为CF3或OCF3。在一个实施方案中，R6和R7为H。在另一个实施方案中，R3和R5也为H。
在这方面的一个实施方案中，R4和R5或者R5和R6及其所连接的碳形成可任选被1或2个卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、CN或NO2独立取代的苯并环。
在这方面的一个实施方案中，R4和R5或者R5和R6和其所连接的碳形成吡啶环、吡咯环、噻吩环、呋喃环、吡咯烷基环、哌啶环，其中，每个可任选被1、2或3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C1-C4烷酰基独立地取代，其中，烷酰基可任选被至多3个卤素原子取代(如F)。
在这方面的一个实施方案中，R6和R7独立地为氢或甲基。
在这方面的一个实施方案中，R3和R5独立地为氢、卤素或甲基。
在这方面的一个实施方案中，R3和R4或者R5和R6为-OCH2O-、-OCH2CH2O-，其中，每个-OCH2O-或-OCH2CH2O-的亚甲基任选被一或两个C1-C4烷基取代。在一个实施方案中，每个亚甲基未经取代。在另一实施方案中，至少一个亚甲基被至少一个C1-C4烷基取代。
在这方面的一个实施方案中，R11每次出现时独立的为H或C1-C5烷基。在另一实施方案中，R10为C1-C4烷基或苯基。
在另一方面，在式1(其各方面和实施方案)、式2(其各方面和实施方案)、式3(其各方面和实施方案)和式4(其各方面和实施方案)的化合物中，A环为C3-C8环烷基，其在可取代位置任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R10、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR11R11，其中，上述基团的苯基部分可任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基(如CF3)或卤素独立地取代。
在这方面的一个实施方案中，C3-C8环烷基在可取代位置任选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、羟基或C1-C4羟基烷基。在一个实施方案中，C3-C8环烷基被一个基团取代。在一个实施方案中，C3-C8环烷基被一个-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10或-O-C(O)NR11R11取代，其中，R10和R11独立地为C1-C4烷基或苯基；另外，R11可为H。
在这方面的又一实施方案中，C3-C8环烷基被一或两个甲氧基、乙氧基、甲基、乙基或卤素独立地取代。
在这方面的一个实施方案中，A环为未经取代的环丙基。
在这方面的一个实施方案中，A环为未经取代的环丁基。
在这方面的一个实施方案中，A环为未经取代的环戊基。
在这方面的一个实施方案中，A环为未经取代的环己基。
在这方面的一个实施方案中，A环为未经取代的环庚基。
在这方面的一个实施方案中，A环为未经取代的环辛基。
在另一方面，在式1(其各方面和实施方案)、式2(其各方面和实施方案)、式3(其各方面和实施方案)和式4(其各方面和实施方案)的化合物中，A环为杂芳基，例如，吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基或咪唑基，其中，每个基团在可取代位置任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R10、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR11R11，其中，上述基团的苯基部分可任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基(如CF3)或卤素独立地取代；
在这方面的一个实施方案中，杂芳基为吡啶基，其在一或多个可取代位置任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR11R11独立地取代，其中，R10和R11各自独立地为C1-C6烷基或苯基；另外，R11可为H。在一些实施方案中，吡啶基被卤素，如氯取代。在这方面的一个实施方案中，吡啶基被C1-C4卤代烷基(如CF3)取代。在这方面的另一个实施方案中，吡啶基为5-(三氟甲基)吡啶-2-基或6-(三氟甲基)吡啶-3-基。在这方面的又一个实施方案中，吡啶基为6-(三氟甲基)吡啶-3-基。在另一个实施方案中，吡啶基被一或多个卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。在又一实施方案中，吡啶基被-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10或-O-C(O)NR11R11取代。在又一实施方案中，吡啶基被-SO2-(C1-C6烷基)或-SO2NR11R11取代。在又一实施方案中，吡啶基被一个或两个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基取代。在又一实施方案中，吡啶基未经取代。
在这方面的一个实施方案中，杂芳基为嘧啶基，其在一或多个可取代位置任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR11R11独立地取代，其中，R10和R11各自独立地为C1-C6烷基或苯基；另外，R11可为H。在一些实施方案中，嘧啶基被卤素，如氯取代。在另一个实施方案中，嘧啶基被一或两个卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基独立地取代。在又一实施方案中，嘧啶基被-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10或-O-C(O)NR11R11取代。在又一实施方案中，嘧啶基被-SO2-(C1-C6烷基)或-SO2NR11R11取代。在又一实施方案中，嘧啶基被一个或两个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基独立地取代。在又一实施方案中，嘧啶基未经取代。
在这方面的一个实施方案中，杂芳基为哒嗪基，其在一或多个可取代位置任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR11R11独立地取代，其中，R10和R11各自独立地为C1-C6烷基或苯基；另外，R11可为H。在一些实施方案中，哒嗪基被卤素，如氯取代。在另一个实施方案中，哒嗪基被一或两个卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基独立地取代。在又一实施方案中，哒嗪基被-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10或-O-C(O)NR11R11取代。在又一实施方案中，哒嗪基被-SO2-(C1-C6烷基)或-SO2NR11R11取代。在又一实施方案中，哒嗪基被一个或两个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基独立地取代。在又一实施方案中，哒嗪基未经取代。
在这方面的一个实施方案中，杂芳基为吡嗪基，其在一或多个可取代位置任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR11R11独立地取代，其中，R10和R11各自独立地为C1-C6烷基或苯基；另外，R11可为H。在一些实施方案中，吡嗪基被卤素，如氯取代。在另一个实施方案中，吡嗪基被一个或两个卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基独立地取代。在又一实施方案中，吡嗪基被-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10或-O-C(O)NR11R11取代。在又一实施方案中，吡嗪基被-SO2-(C1-C6烷基)或-SO2NR11R11取代。在又一实施方案中，吡嗪基被一个或两个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基独立地取代。在又一实施方案中，吡嗪基未经取代。
在这方面的一个实施方案中，杂芳基为噻吩基，其在一或多个可取代位置任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR11R11独立地取代，其中，R10和R11各自独立地为C1-C6烷基或苯基；另外，R11可为H。在一些实施方案中，噻吩基被卤素，如氯取代。在一个实施方案中，噻吩基在5-位被氯取代。在另一个实施方案中，噻吩基为5-氯噻吩-2-基。在另一个实施方案中，噻吩基被一个或两个卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基独立地取代。在又一实施方案中，噻吩基被-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10或-O-C(O)NR11R11取代。在又一实施方案中，噻吩基被-SO2-(C1-C6烷基)或-SO2NR11R11取代。在又一实施方案中，噻吩基被一个或两个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基独立地取代。在又一实施方案中，噻吩基未经取代。
在这方面的一个实施方案中，杂芳基为呋喃基，其在一或多个可取代位置任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR11R11独立地取代，其中，R10和R11各自独立地为C1-C6烷基或苯基；另外，R11可为H。在一些实施方案中，呋喃基被卤素，如氯取代。在另一个实施方案中，呋喃基被一个或两个卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基独立地取代。在又一实施方案中，呋喃基被-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10或-O-C(O)NR11R11取代。在又一实施方案中，呋喃基被-SO2-(C1-C6烷基)或-SO2NR11R11取代。在又一实施方案中，呋喃基被一个或两个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基独立地取代。在又一实施方案中，呋喃基未经取代。
在这方面的一个实施方案中，杂芳基为吡咯基，其在一或多个可取代位置任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR11R11独立地取代，其中，R10和R11各自独立地为C1-C6烷基或苯基；另外，R11可为H。在一些实施方案中，吡咯基被卤素，如氯取代。在另一个实施方案中，吡咯基被一个或两个卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基独立地取代。在又一实施方案中，吡咯基被-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10或-O-C(O)NR11R11取代。在又一实施方案中，吡咯基被-SO2-(C1-C6烷基)或-SO2NR11R11取代。在又一实施方案中，吡咯基被一个或两个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基独立地取代。在又一实施方案中，吡咯基未经取代。
在另一方面，在式1(其各方面和实施方案)、式2(其各方面和实施方案)、式3(其各方面和实施方案)和式4(其各方面和实施方案)的化合物中，A环为：
其中，
R3、R4、R5、R6、R7各自独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C4烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-C1-C4烷氧基、苯氧基、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11或C2-C4烷酰基；或
A环为吡啶基，其在一或多个可取代位置任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR11R11独立地取代，其中，R10和R11各自独立地为C1-C6烷基或苯基；另外，R11可为H。
在这方面的一个实施方案中，A环为苯基或吡啶基，其各自可任选被卤素或C1-C4卤代烷基(如CF3或CHF2)。
在这方面的另一个实施方案中，A环为被R3、R4、R5、R6和R7取代的苯基，其中，R4为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3或CN；且R3、R5、R6和R7为氢。
在这方面的另一个实施方案中，A环为吡啶基，其可任选被卤素或CF3取代。
在另一方面，在式1(其各方面和实施方案)、式2(其各方面和实施方案)、式3(其各方面和实施方案)和式4(其各方面和实施方案)的化合物中，A环为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或硫代吗啉基-S，S-二氧化物的杂环烷基，其中，在上述每个环的可取代位置任选被卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R10、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR11R11取代，其中，上述基团的苯基部分可任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基(如CF3)或卤素独立地取代。
在这方面的一个实施方案中，杂环烷基为吡咯烷基，其在一或多个可取代位置任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR11R11取代，其中，R10和R11各自独立地为C1-C6烷基或苯基；另外，R11可为H。在一些实施方案中，吡咯烷基被卤素，如氯取代。在另一个实施方案中，吡咯烷基被一个或两个卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基独立地取代。在又一实施方案中，吡咯烷基被-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10或-O-C(O)NR11R11取代。在又一实施方案中，吡咯烷基被-SO2-(C1-C6烷基)或-SO2NR11R11取代。在又一实施方案中，吡咯烷基被一个或两个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基独立地取代。在又一实施方案中，吡咯烷基未经取代。
在这方面的一个实施方案中，杂环烷基为哌啶基，其在一或多个可取代位置任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR11R11取代，其中，R10和R11各自独立地为C1-C6烷基或苯基；另外，R11可为H。在一些实施方案中，吡咯烷基被卤素，如氯取代。在另一个实施方案中，吡咯烷基被一个或两个卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基独立地取代。在又一实施方案中，吡咯烷基被-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10或-O-C(O)NR11R11取代。在又一实施方案中，吡咯烷基被-SO2-(C1-C6烷基)或-SO2NR11R11取代。在又一实施方案中，吡咯烷基被一个或两个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基独立地取代。在又一实施方案中，吡咯烷基未经取代。
在这方面的一个实施方案中，杂环烷基为哌嗪基，其在一或多个可取代位置任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR11R11取代，其中，R10和R11各自独立地为C1-C6烷基或苯基；另外，R11可为H。在一些实施方案中，吡咯烷基被卤素，如氯取代。在另一个实施方案中，吡咯烷基被一个或两个卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基独立地取代。在又一实施方案中，吡咯烷基被-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10或-O-C(O)NR11R11取代。在又一实施方案中，吡咯烷基被-SO2-(C1-C6烷基)或-SO2NR11R11取代。在又一实施方案中，吡咯烷基被一个或两个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基独立地取代。在又一实施方案中，吡咯烷基未经取代。
在这方面的一个实施方案中，杂环烷基为吗啉基，其在一或多个可取代位置任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR11R11取代，其中，R10和R11各自独立地为C1-C6烷基或苯基；另外，R11可为H。在一些实施方案中，吡咯烷基被卤素，如氯取代。在另一个实施方案中，吡咯烷基被一个或两个卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基独立地取代。在又一实施方案中，吡咯烷基被-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10或-O-C(O)NR11R11取代。在又一实施方案中，吡咯烷基被-SO2-(C1-C6烷基)或-SO2NR11R11取代。在又一实施方案中，吡咯烷基被一个或两个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基独立地取代。在又一实施方案中，吡咯烷基未经取代。
在这方面的一个实施方案中，杂环烷基为硫代吗啉基，其在一或多个可取代位置任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR11R11取代，其中，R10和R11各自独立地为C1-C6烷基或苯基；另外，R11可为H。在一些实施方案中，吡咯烷基被卤素，如氯取代。在另一个实施方案中，吡咯烷基被一个或两个卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基独立地取代。在又一实施方案中，吡咯烷基被-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10或-O-C(O)NR11R11取代。在又一实施方案中，吡咯烷基被-SO2-(C1-C6烷基)或-SO2NR11R11取代。在又一实施方案中，吡咯烷基被一个或两个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基独立地取代。在又一实施方案中，吡咯烷基未经取代。
在这方面的一个实施方案中，杂环烷基为硫代吗啉-S，S-二氧化物，其在一或多个可取代位置任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR11R11取代，其中，R10和R11各自独立地为C1-C6烷基或苯基；另外，R11可为H。在一些实施方案中，吡咯烷基被卤素，如氯取代。在另一个实施方案中，吡咯烷基被一个或两个卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基独立地取代。在又一实施方案中，吡咯烷基被-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10或-O-C(O)NR11R11取代。在又一实施方案中，吡咯烷基被-SO2-(C1-C6烷基)或-SO2NR11R11取代。在又一实施方案中，吡咯烷基被一个或两个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基独立地取代。在又一实施方案中，吡咯烷基未经取代。
在另一方面，本申请所提供的式1、2、3和4的化合物及其所有方面和实施方案，其中，每个R25独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)OR11、-C(O)NR11R11、-(C1-C6烷基)-C(O)OR11、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-CONR11R11、CN、C1-C6烷基-CN或羟基C1-C6烷基。在一个实施方案中，两个R25基团相同。在另一实施方案中，两个R25基团不同。
在这方面的一个实施方案中，每个R25独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基C1-C4烷氧基烷基。在另一实施方案中，R25为H或未经取代的C1-C4烷基(如CH3)。在另一实施方案中，R25为H或羟基C1-C4烷基(如羟甲基)。在另一实施方案中，R25为H或C1-C4烷氧基C1-C4烷基。在另一实施方案中，R25为H或C1-C4卤代烷基(如CF3、CHF2、CH2F、CH2Cl)。在另一实施方案中，R25为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基(如CF3、CHF2、CH2F、CH2Cl)。在另一实施方案中，R25为C1-C4烷基或羟基C1-C4烷基(如羟甲基)。在另一实施方案中，R25为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基。
在这方面的一个实施方案中，每个R25独立地为H、-C(O)OR11、-(C1-C6烷基)-C(O)OR11。在另一实施方案中，R25为H或-C(O)OR11、-(C1-C6烷基)-C(O)OR11。在另一实施方案中，R13为H或未经取代的C1-C4烷基。在另一实施方案中，R13为H。在又一实施方案中，R13为至少被苯基、萘基、羟基、C1-C6烷氧基或卤素取代的C1-C4烷基，其中，苯基和萘基未经取代。在另一实施方案中，R13为被苯基取代的C1-C4烷基，其中，苯基独立地被1～5个卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基(如CF3)、C1-C4卤代烷氧基(e.g.、OCF3)、CN或NO2取代。
在这方面的一个实施方案中，每个R25独立地为H、C1-C6烷基-CN或CN。
在这方面的另一个实施方案中，R25为H、-C(O)OR11或-CONR11R11。在又一实施方案中，每个R11独立地为H、C3-C6环烷基，为吡唑基、噻二唑基(如1，2，4-噻二唑基或1，3，4-噻二唑基)、三唑基(如1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基)、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基或1，3，4-噁二唑基)、噁唑基、四唑基或吡啶基的杂芳基、选自四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和咪唑烷基的杂环烷基、苯基、C2-C6烷酰基或可任选被-C(O)OR11或烷氧基取代的C1-C6烷基，其中，烷氧基可任选进一步被-C(O)OR11取代，并且，其中杂芳基和芳基可任选被如1～3个卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN或NO2独立地取代；或两个R11基团连同其所连的氮一起形成可任选含有其它的杂原子，如NH、NR12、NR13、O或S的3-8元环，且R13为H或C1-C6烷基。
在这方面的另一个实施方案中，每个R25独立地H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基烷基、-C(O)OR11或-C(O)NR11R11。
在这方面的另一个实施方案中，每个R25独立地为H或任选地被-C(O)OR11或烷氧基取代的C1-C4烷基，其中，R11为H或C1-C4烷基。
在这方面的另一个实施方案中，每个R25独立地为H、羟甲基、甲基或-CO2CH3。
在这方面的另一个实施方案中，每个R25为H。
式1、2、3和4的化合物包含所公开的本发明的磺酰胺基衍生物，和/或该化合物医药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。此外，本发明的化合物包括由取代基的选择产生的单个立体化学和几何异构体、互变异构体和其混合物。某些本发明化合物可以异构体形式存在。本发明涵盖所有的纯形式和混合物形式的立体异构体以及外消旋混合物。
定义
以下定义和解释针对包括说明书权利要求书的整篇文献中通篇所用的术语。在本说明书和所附的权利要求书通篇范围内，指定式或名称应涵盖其所有异构体(诸如立体异构体、几何异构体、光学异构体、互变异构体)及其存在该异构体的混合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，如水合物。
应注意，除非上下文另外清楚规定，否则如本说明书及所附的权利要求书中所用，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数个指示物。因此，例如，提及含有“一化合物”的组合物包括两种或两种以上化合物的混合物。还应注意，除非上下文另外清楚规定，否则术语“或”一般以其包括“和/或”的含义使用。
在表明多个取代基连接到一种结构的情况下，应了解该取代基可相同或不同。因此，例如，“可选地被1、2、3或4个Rq基团取代的Rm”，表明Rm被1、2、3或4个Rq基团取代，其中该Rq基团可相同或不同。本领域技术人员应当知晓，关于含有一或多个取代基的任何基团，该基团不会打算引入任何在空间上不切实际及/或合成上不可行的取代或取代模式。
APP，淀粉样前体蛋白，定义为任何APP多肽，包括APP变异型、突变型和异型物，如美国专利No.5,766,846所公开的。
Aβ，淀粉样β肽，定义为由β-分泌酶介导的APP裂解产生的任何肽，包括具有39、40、41、42和43个氨基酸的肽，且β-分泌酶裂解位点延伸至氨基酸39、40、41、42。
药学上可接受(药用)是指这些从毒物学和/或安全性观点来看，可为患者所接受的特性和/或物质。
治疗有效量的定义为有效减弱或减轻至少一种所治疗疾病的症状，或减少或延迟疾病的一个或多个临床标记或症状发作的量。
“烷酰基”是指Alk-C(O)，其中Alk为如本申请所定义的烷基。烷酰基的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、2-甲基-丁酰基、2，2-二甲基丙酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基等。
除非另有说明，否则其自身或作为另一取代基的一部分的术语“烷基”是指直链支链烃基，其可包括具有指定碳原子数的二价和多价基团(例如C1-C10意味着1～10个碳原子)。烷基通常具有1～10个碳原子，那些其中具有1～8个碳原子、1～6个碳原子或1～4个碳原子是优选的烷基。“低碳烷基”为具有1～4个碳原子的烷基。在适当情况下，如当式所示的烷基为二价时或当取代基联接形成环时，术语“烷基”包括“亚烃基”。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基，以及例如正戊基、正己基、正庚基及正辛基的同系物和及异构体。
或作为另一取代基的一部分的术语“亚烷基”是指二价(双自由基)烷基，其中烷基如本申请中所定义。“亚烷基”例如，但不限于-CH2CH2CH2CH2-亚烷基。“亚烷基”通常具有1～24个碳原子，那些具有10个或低于10个碳原子(例如1～8个或1～6个碳原子)亚烷基是本发明中优选的亚烷基。“低级亚烷基”为具有1～4个碳原子的亚烷基。
“芳基”是指具有单个环或至少一个环为芳族烃的多个缩合环的芳族碳环形基团(例如1，2，3，4-四氢萘基、萘基)。当“芳基”。包括非芳族环(如在1，2，3，4-四氢萘基中)或杂芳基时，则“芳基”通过芳族烃环连接至分子的核心/其剩余部分。芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、喹啉基、二氢茚基、茚基、二氢萘基、茀基、四氢化萘基(tetralinyl)、苯并-[d][1，3]二恶茂基或8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基。优选的“芳基”包括苯基、苯并-[d][1，3]-二恶茂基和萘基。最优选为苯基。“芳氧基”是指是指-O-芳基，其中芳基如本申请所定义。芳氧基的芳基部分优选为苯基或萘基，最优选为苯基。
“芳基烷基”是指-烷基-芳基，其中烷基和芳基如本申请所定义。
在本发明中术语“卤素”是指氟、溴、氯和/或碘。
单独或作为另一取代基一部分的术语“烯基”是指具有2～12个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基。典型的烯基具有2～10个碳原子和至少一个双键。优选的烯基具有2～8个碳原子或2～6个碳原子和1～3个双键。“烯基”实例包括乙烯基、2-丙烯基、1-丁-3-烯基、巴豆基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、2-异戊烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等。
单独或作为另一取代基一部分的术语“炔基”是指具有2～12个碳原子和至少一个双键的直链或支链不饱和或多不饱和烃基。典型“炔基”具有2～10个碳原子和至少一个双键。优选的“炔基”具有2～6个碳原子和至少一个双键。“炔基”实例包括丙-1-炔基、丙-2-炔基(也即炔丙基)、乙炔基和3-丁炔基。
单独或与其它术语组合的术语“环烷基”表示具有3～8个碳原子的饱和碳环基团，其中具有3～6个碳原子的环烷基(如C3-C6环烷基)是优选的。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。术语“环烷基”还包括桥式、多环(如双环)结构，诸如降莰基、金刚烷基及双环[2.2.1]庚基。”环烷基”可与至少一个(如1～3个)选自芳族(如苯基)、杂芳族(如吡啶基)或非芳族环(如杂环)的其它环稠合。当“环烷基”与芳基环、杂芳环或杂环稠合时，稠合环系统的“环烷基”部分与分子的核心/其余部分连接。
“桥氧基”是指＝O。
在本发明中“卤素”是指氟、溴、氯和/或碘。
“卤代烷基”是指一个或多个氢被卤素取代的具有如上所述定义的含义的烷基。该卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。
术语“杂芳基”或“杂芳族”系指含有至少一个选自N、O、S、Si及B(优选N、O和S)的杂原子(如1～5个杂原子且优选1～3个杂原子)的多不饱和5、6或7员芳族部分，其中氮原子及硫原子任选地被氧化，且氮原子任选被季铵化。“杂芳基”可为单个环或与其它芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基环(如1～3个其它环)稠合。当“杂芳基”包括稠合芳基、环烷基或杂环烷基环时，“杂芳基”可通过杂芳环与分子的核心/其余部分连接。杂芳基可通过碳原子或杂原子连接至分子的其余部分。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吲哚嗪基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、异噻唑基、萘啶基、异色满基、色满基、四氢异喹啉基、异吲哚啉基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并二恶茂基、三嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻唑基、苯并哌喃基、苯并硫代哌喃基、色酮基、色满酮基(chromanonyl)、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二烷基、苯并噁唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、吲哚啉基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、酞嗪基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吲哚嗪基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、benz咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯硫代哌喃基S-氧化物、苯并硫代哌喃基S，S-二氧化物。优选的杂芳基包括咪唑基、吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基和吡啶基。其它典型的杂芳基包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、吡啶-4-基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。
单独或与其它术语组合的术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环基”表示含有至少一个且至多5个杂原子(如1～4个选自氮、氧和硫的离原子)的非芳族碳环(如3～8元环且优选4、5、6或7元环)或含有至少一个且至多10个杂原子(如1～5个选自氮、氧和硫的杂原子)的4～8元环以本领域技术人员公知的稳定组合的稠合环系统。“杂环”基可与一或多个芳基、杂芳基或环烷基环稠合。在该稠合环系统中，“杂环基”通过饱和杂环连接至分子的核心/其余部分。杂原子可占据杂环与分子的核心/其余部分连接的位置。本发明典型的杂环烷基或杂环基包括吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、四氢哌喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、二噁烷基、二氧戊环基、二氧戊环-2-酮基、二氢二氧杂环己二烯基、二恶茂-2-酮基、二恶茂基、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢哌喃基、四氢噻吩基S-氧化物、四氢噻吩基S，S-二氧化物、高硫代吗啉基S-氧化物、1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
应了解术语“氢”或“H”也包括同位素氘和氚。氢(而不是氘和氚)是优选的。
术语“神经退行性疾病”包括特征为运动问题，如运动失调的任何疾病或症状个影响认知能力(如记忆力)的症状以及一般与各种类型的痴呆相关的症状。“神经退行性疾病”可能与认知能力受损或丧失、认知能力潜在丧失和/或脑细胞受损或丧失有关。典型性“神经退行性疾病”包括阿尔兹海默氏症、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、唐氏综合群、痴呆、多发性梗塞性痴呆、轻度认知障碍(MCI)、癫痫症、癫痫发作、亨廷顿氏病、病毒感染诱发的神经退化(如AIDs、脑病)、创伤性脑损伤以及局部缺血及中风。
大部分化合物使用可购自Beilstein Information Systems，Inc，Englewood，Colorado，ChemDraw v.10.0的Autonom 2000 4.01.305(可购自Cambridgesoft，100 Cambridge Park Drive，Cambridge，MA 02140)或可购自Advanced Chemistry Development，Inc.，at 110 Yonge Street，14th floor，Toronto，Ontario，Canada M5c 1T4的ACD Name pro(如第12版)来命名。可选的，名称产生于基于IUPAC规则或衍生自最初使用上述的命名程式产生的名称。
本发明的化合物可含有一或多个不对称碳原子，使得该化合物可以不同立体异构形式存在。这种化合物可为如外消旋体、手性非外消旋体或非对映异构体。这种情况下，单个对映异构体(即光学活性形式)可通过不对称合成或通过外消旋体拆分获得。可如通过以下公知的方法实现外消旋体的拆分：如在拆分试剂存在下结晶；使用如手性HPLC柱进行层析；或用拆分试剂衍生外消旋混合物以产生非对映异构体，通过层析分离非对映异构体，且移除拆分试剂，产生呈对映异构体富集形式的原始化合物。任何以上程序可重复以提高化合物的对映异构体纯度。
药学上可接受的无毒盐包括(但不限于)诸如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸及硝酸的无机酸的盐，或如甲酸、柠檬酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、丁二酸、乙酸、乳酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、2-羟基乙基磺酸、水杨酸及硬脂酸的有机酸的盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括(但不限于)钠、钾、钙、铝、锂及铵。本领域技术人员将知晓多种药学上可接受的无毒加成盐。本发明还包括式1、2、3个4的化合物的药物前体。
本申请还提供式1、2、3和4的化合物乙酰化前药。本领域技术人员将知晓可用以制备式1、2、3和4所包括的化合物的药学上可接受的无毒加成盐及乙酰化前药的各种合成方法。
术语“酸前药基团”表示在活体内转变为式1、2、3和4的活性羧酸化合物的部分。该前药基团通常在本领域是公知的，且包括形成酯前药的成酯基团，如苄氧基、二(C1-C6)烷基氨基乙氧基、乙酰氧基乙基、新戊酰氧基甲基、酞酰基(phthalidoyl)、乙氧羰氧基乙基、5-甲基-2-氧-1，3-二恶茂-4-基甲基和任选地被N-吗琳基取代的(C1-C6)烷氧基，及成酰氨基团，如二(C1-C6)烷基氨基。优选的前药基团包括形成酯的C1-C6烷氧基和形成酸的盐的O-M+，其中M+表示阳离子。优选的阳离子包括纳、钾的铵。其它阳离子包括镁及钙。其它优选的前药基团包括O＝M++，其中M++为如镁或钙的二价阳离子。
当本申请所述的化合物含有烯的双键或其它几何不对称中心时，除非另外说明，这种化合物包括顺式、反式、Z-及E-构型。同样，也包括所有互变异构形式。
本发明还包括式1、2、3和4的化合物的前药。本领域技术人员将知晓可用以制备式1、2、3和4所包括的化合物的药学上可接受的无毒前药的各种合成方法。本领域技术人员知晓多种药学上可接受的无毒溶剂合物，如水、乙醇、矿物油、植物油及二甲亚砜。
药物组合物
在一个实施方案中，本发明提供包含至少一种本发明化合物(例如式1、式2、式3、式4的化合物或其任何方面和实施例)和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。术语“药学上可接受的载体”包括本领域技术人员公知的所有药学上可接受的成分，包括溶剂、固体或液体稀释剂、载体、佐剂、赋形剂、助流剂、粘合剂、成粒剂、分散剂、悬浮剂、湿润剂、润滑剂、崩解剂、增溶剂、稳定剂、乳化剂、填充剂、防腐剂(如抗氧化剂)、调味剂、甜味剂、增稠剂、缓冲剂、着色剂等以及其任何混合物。典型的载体(也即，赋形剂)描述于如Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations，Volumes 1-6，Niazi，Sarfaraz K.，Taylor & Francis Group 2005，其以全文引用的方式并入本申请。
在一个实施方案中，本发明提供包含至少一种式1～5化合物、上述每一种的方面和实施方案和至少一种药学上可接受的溶剂、佐剂、赋形剂、载体、助流剂、粘合剂和/或崩解剂的药物组合物。
本发明的化合物或组合物可以含有常规的药学上可接受的无毒载体、佐剂及赋形剂的单位剂量的制剂经口、局部、肠外、通过吸入或喷雾或通过直肠给药。如本申请所用的术语肠外包括经皮、皮下、血管内(例如静脉内)、肌肉内或鞘内注射或输液技术等。此外，提供一种包含通式1、2、3和4的化合物及药学上可接受的载体的药物制剂。一或多种通式1、2、3和4的化合物可与一或多种药学上可接受的无毒载体和/或稀释剂和/或佐剂和必要时其它活性成分结合存在。含有式1、2、3和4的化合物的药物组合物可以适于口服使用的形式，如以片剂、锭剂、口含片剂、水性或油性悬浮液、可分散性粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊或糖浆或酏剂的形式。
口服组合物可根据任何本领域公知的用于制备药物组合物方法制备，该药物组合物可含有一或多种选自下述药剂：甜味剂、调味剂、着色剂及防腐剂，用以提供药学上精致和可口的制剂。片剂含有与适于制备片剂的药学上可接受的无毒赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。该片剂可未经包覆或其可通过公知的技术进行包覆。在一些情况下，可通过公知的技术制备该包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，因而可提供较长时期的持续作用。例如，可采用时间延迟物质，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服制剂也可呈硬明胶胶囊形式提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或呈软明胶胶囊形式提供，其中活性成分与水或如花生油、液体石腊或橄揽油的油性介质混合。
口服制剂还可以口含片剂的形式提供。
水性悬浮液含有与适于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这些赋形剂为悬浮剂，如羧甲基纤维素纳、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可为天然存在的磷脂(如卵磷脂)，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(如十七亚乙氧基十六醇)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己醣醇的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可含有一或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一或多种着色剂、一或多种调味剂及一或多种甜味剂(如蔗糖或糖精)。
油性悬浮液可通过使活性成分悬浮于如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油的植物油中或悬浮于如液体石腊的矿物油中来制备。油性悬浮液可含有增稠剂，如蜂腊、固体石腊或十六烷醇。可添加甜味剂和调味剂以形成可口的口服制剂。可通过添加如抗坏血酸的抗氧化剂来保存这些组合物。
适于通过添加水来制备水性悬浮液的可分散性粉末及颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂及一或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂或悬浮剂已在上文举例说明。此外，还可含有其它赋形剂，如甜剂剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以呈水包油乳液的形式。油相可为植物油或矿物油或这些油的混合物。合适的乳化剂可为天然存在的胶(如阿拉伯胶或黄芪胶)、天然存在的磷脂(如大豆、卵磷脂)和衍生自脂肪酸及己糖醇酐的的酯或偏酯(如脱水山梨糖醇单油酸酯)和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。乳液还可含有甜味剂及调味剂。
可用甜味剂(如甘油、丙二醇、山梨糖醇、葡萄糖或蔗糖)来配制糖浆和及酏剂。这些制剂还可含有缓和剂(demulcent)、防腐剂和调味剂和着色剂。药物组合物可以为无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可根据本领域公知的方法使用上文所述的那些适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可为无毒的肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，如以1，3-丁二醇溶液的形式。可采用的可接受赋形剂和溶剂为水、林格氏溶液(Ringe氏溶液)和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何无刺激性的不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯醋。此外，用脂肪酸，如油酸制备注射剂。
通式1、2、3和4的化合物还可以栓剂形式施用，如用于药物的直肠给药。这些组合物可通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔融以释放药物。该原料包括可可脂及聚乙二醇。
通式1、2、3和4的化合物可于无菌介质中肠外给药。视所用赋形剂的浓度而定，药物可悬浮或溶解于赋形剂中。有利的是，可将佐剂，如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解于赋形剂中。
对於眼睛或其它外部组织(如口腔和皮肤)之疾病，制剂优选以含有总量为例如0.075～30％w/w、优选0.2～20％w/w，最优选0.4～15％w/w的活性成分的局部凝胶、喷雾、软膏或乳膏或栓剂形式施用。当制备成软膏剂时，活性成分可与石蜡或水可混溶的软膏基质一起使用。
可选地，活性成分可与水包油乳膏基质一起配制于乳膏中。必要时，乳膏基质的水相可包括如至少30％w/w的多元醇，如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。局部制剂可合乎需要地包括增强活性成分吸收或渗透穿过皮肤或其它受影响区域的化合物。这些真皮渗透增强剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。本发明的化合物还可通过透皮给药装置施用。优选地，局部给药将使用储集器和多孔膜型或固体基质类的贴片来实现。在每种情况下，活性剂不断地自储集器或微胶囊穿过膜传递至与接受者的皮肤或粘膜接触的活性剂可渗透于粘着剂中。若活性剂经由皮肤吸收，则向接受者施用控制和预定流量的活性剂。在微胶囊的情况下，囊封剂还可充当膜。经皮贴片可包括具有粘着系统(如丙烯酸乳液)的合适溶剂系统中的化合物和聚酯贴片。本发明乳液的油相可由已知成分以已知方式构成。虽然该相可仅包含一种乳化剂，但其可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与两者的混合物。优选地，包括亲水性乳化剂和亲脂性乳化剂(其充当稳定剂)。还优选包括油与脂肪两者。乳化剂与或不与稳定剂一起构成所谓乳化蜡，该蜡连同油和脂肪构成所谓的乳化软膏基质，该乳化软膏基质形成乳膏制剂的油性分散相。适用于本发明制剂的乳化剂和乳液稳定剂尤其包括吐温60、斯盘(Span)80、十六醇、十八醇、十四烷醇、单硬脂酸甘油酯及十二烷基硫酸钠。适合制剂的油或脂肪的选择基于所要达成的美容性质，这是因为活性化合物在药学乳剂中有可能使用的大部分油中的溶解度非常低。因此，乳液优选为非油脂、不染色并且可洗的产品，具有合适之粘稠度以避免从管中其它容器中泄漏。可使用直链或支链单或二元烷基酯，如二异己二酸酯、硬脂酸异十六烷酯、可可脂肪酸的丙二醇二酯、十四烷酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基乙酯或支链酯的共混物。这些酯可视所需性质而单独使用或组合使用。可选地，使用高熔点脂质，如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适合局部施用于眼部的制剂还可包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于合适的载体(尤其水性溶剂)中。消炎活性成分优选以0.5～20％、有利地以0.5～10％，特别地以1.5％w/w的浓度存在于该制剂中。出于治疗的目的，通常将本发明的活性化合物与适合指定给药途径的一或多种佐剂组合。化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后制备成片剂或胶囊剂以方便给药。这些片剂或胶囊剂可含有控释制剂，可以活性化合物的羟丙基甲基纤维素的分散液方法提供。肠外给药的制剂可为水性或非水性等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可用含有一或多种用于口服给药制剂的提及的载剂或稀释剂的无菌粉末或颗粒制备。可将化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲剂中。其它佐剂和给药方法在药学领域是公知的。
每天每公斤体重约0.1mg～约140mg左右的剂量浓度可用于治疗上文所述的疾病(每天每位患者约0.5～约7g)。可与载体物质组合以制得单一剂型的活性成分的量将视所治疗的宿主及特定给药方式而变化。单位剂型一般含有约1mg至约500mg的活性成分。日剂量可以每天一至四次剂量施用。在治疗皮肤疾病的情况下，优选可将本发明化合物的局部制剂一天2至4次施用于受感染的部位。
适于吸入或吹入的制剂包括药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液及散剂。液体或固体组合物可含有如上文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。组合物可通过口服或经鼻呼吸途径施用以实现局部或全身性作用。组合物可通过使用惰性气体雾化或汽化，直接由雾化/汽化装置呼吸，或雾化装置可连接至面罩帷罩或间歇性正压呼吸机。
然而，应了解，任何特定患者的特定剂量浓度将视包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径及排泄速率、药物组合和治疗的特定疾病的严重程度在内的多种因素而定。
为向非人类动物投药，亦可添加组合物至动物饲料或饮用水中。配制动物饲料的饮用水组合物以便动物连同其饮食一起接受治疗合适量的组合物是较为方便的。以添加至饲料或饮用水中的预混物形式提供组合物也是方便的。
本文件中所有文章及参考文献(包括专利)中描述的内容以全文引用的方式并入本文中。
通用合成步骤
起始原料及各种中间体可通过市售途径获得，用市售化合物进行制备，和/或用公知的合成方法制备。
本发明化合物可使用有机合成技术中公知的方法制备。例如，可通过公知的方法使用如下所示的溶液或固相技术合成本发明化合物以及所有中间体。用于制备本发明化合物的代表性程序概述于下述的反应式中。
此外，常规的保护基对于防止某些官能团进行非所需反应可能是必要的，而这对于本领域技术人员来说是显而易见的。各种官能团的合适保护基以及特定官能团的合适保护和脱保护条件是本领域技术人员公知的。例如，大量保护基描述于T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，Second Edition，Wiley，New York，1991和其中引用的参考文献中。
反应式1
Figure BPA00001350556501291
在以上反应式中，A环如上述定义，R为氨基保护基，且Ar为芳基。
一种获得式1化合物的方法可为：使醛1-1与烯丙基硅烷1-2在四氧化钛存在下偶合，得到双烯丙基化产物1-3。1-3的闭环复分解反应(Ring-closing metathesis)可产生环戊烯1-4(参见：Durand，A-C；et al.Synth.Commun.2005，35(13)，1825)。用OsO4/NMO处理1-4可产生二醇1-5。二醇氧化裂解可产生二醛1-6。1-6与丙酮-1，3-二甲酸(1-7)及胺进行曼尼希缩合(Mannich condensation)，得到双环酮1-8(参见：Mach，R.H.；et al.J.Med.Chem.1993，36(23)，3707)。可使用本领域技术人员公知的条件实现1-8至1-9的转变且该条件可视R的性质而变化。在碱存在下用式A-SO2Cl的磺酰基(其中A如上文所定义)将1-9磺酰化，得到化合物1-10。用如DMF-DMA的酰化剂处理1-10，再用肼环化，可得到式1-11的化合物。
反应式2
Figure BPA00001350556501301
在以上反应式中，A环如上述定义，R为保护基，Ar为芳基。另一获得式1化合物的方法为如以上反应式中所示制备含有可制备成杂芳族基的烷氧羰基的氮杂双环[3.2.1]壬烷。二醛2-1与丙酮二甲酸(1-7)及胺进行曼尼希缩合，可得到双环酮2-2。可使用本领域技术人员公知的条件实现2-2至2-3的转变且该条件可视R的性质而变化。在碱存在下用式A-SO2Cl的磺酰基(其中A如上文所定义)将2-3磺酰化，得到化合物2-4。可使用乙二醇在路易斯酸(Lewis acid)存在下实现酮的保护，得到2-5。可根据本领域技术人员公知的各种方法实现烷氧羰基至杂芳环的转变(参见：Gupta，R.R.；Kumar，M.；Gupta，V.Heterocyclic Chemistry Vol.I-Vol.III，Springer-Verlag：Berlin，1999)，得到化合物2-6。使酮脱除保护，再用如DMF-DMA的酰化剂处理，再用肼环化，可得到式2-8的化合物。
反应式3
在以上反应式中，A环如上述定义，R等同于R30、R35、R40和/或R45，X为卤素。
一种获得本发明化合物的方法为：使如3-1的2-卤代苯甲醛与磺酰胺3-3偶合，得到磺酰亚胺3-3(参见例如：Castellano，S.；et al.J.Am.Chem.Soc.2007，129(18)，5843)。3-3与如3-4的二烯进行环加成，可形成二氢吡啶酮3-5。用如Bu3SnH/AIBN的试剂使3-5自由基环化，可得到去甲托品酮(nortropanone)3-6。用如DMF-DMA的酰化剂处理3-6，再用肼环化，可得到式3-7的化合物。
本发明中的某些化合物是由本发明中的其它化合物通过已知反应和官能团转变制备得来。该转变的实施例为酯水解、成酰胺和还原性烷基化；其实施例在下述制备方法中予以描述。起始原料可市售获得或如以下实施例中所述由已知方法制备。
方法
治疗方法
在一实施例中，本文提供一种治疗神经退行性疾病的方法，其包含向有需要的哺乳动物个体(例如人类个体)施予药学有效量的式1、2、3或4的化合物或盐(或其任何实施方案)或包含至少一种式1、2、3或4的化合物(或其任何实施方案)的药物组合物。在一实施例中，神经退行性疾病选自：阿尔兹海默氏症、扩散性路易体型阿尔兹海默氏症、帕金森氏症、唐氏症候群、痴呆、轻度认知障碍(MCI)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、创伤性脑损伤、脑缺血性脑损伤、缺血性或出血性中风、荷兰型遗传性脑出血并发类淀粉变性病及脑类淀粉血管病。在一特定实施例中，神经退行性疾病为阿尔兹海默氏症或扩散性路易体型阿尔兹海默氏症。因此，在一实施例中，本发明提供一种治疗阿尔兹海默氏症或扩散性路易体型阿尔兹海默氏症的方法，其包含向需要该治疗的患者施予治疗有效量的式1、2、3或4的化合物或盐。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗选自癫痫症、癫痫发作、亨廷顿氏病、多发性硬化症、癌症、年龄相关黄斑退化、糖尿病性视网膜病及与青光眼或眼外伤相关的视网膜神经退化的疾病的方法，该方法包含向有需要的哺乳动物个体(例如人类个体)施予药学有效量的式1、2、3或4的化合物或盐(或其任何实施方案)或包含至少一种式1、2、3或4的化合物(或其任何实施方案)的药物组合物。在一特定实施例中，本发明提供一种治疗选自神经管胚细胞瘤(例如具有高含量Notch2基因)、结肠直肠癌(单独用本发明化合物或用本发明化合物结合紫杉烷(taxane)治疗)、肺癌、急性淋巴母细胞白血病及其它血液癌症、卡波西氏瘤(Kaposi’s sarcoma)、乳癌及黑色素瘤的癌症的方法，该方法包含向有需要的哺乳动物个体(例如人类个体)投与药学有效量的式1、2、3或4的化合物或盐(或其任何实施方案)或包含至少一种式1、2、3或4的化合物(或其任何实施方案)的药物组合物。
本发明进一步提供一种治疗细胞、细胞群(例如哺乳动物组织)或生物体(例如人类)的疾病病况的方法，其包含：向细胞、细胞群或生物体施予式1、2、3或4的化合物和/或盐，其中该疾病选自：癌症、眼内病症(例如年龄相关黄斑退化)、蛋白质沉积相关疾病、唐氏症候群、荷兰型遗传性脑出血并发类淀粉变性病、脑类淀粉血管病、帕金森氏症、进行性核上麻痹、与皮质基底退化相关的痴呆及扩散性路易体型阿尔兹海默氏症。
更进一步地，本发明提供一种抑制哺乳动物组织或生物体(例如人类)的血管生成的方法，其包含向该组织或该生物体投与药学有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
更进一步地，本文提供一种抑制哺乳动物组织或生物体的血管生成的方法，其包含向该组织或该生物体投与药学有效量的式1、2、3和/或4的化合物或其药学上可接受的盐，其中施予该化合物(或药物组合物)以预防、治疗或治愈可通过抑制血管生成来治疗的症状。
体外方法
在一个实施方案中，本发明的化合物及组合物可用于测量γ-分泌酶活性的体外检测。在一个实施例中，通过检测γ-分泌酶底物(例如APP或Notch)的裂解来测量γ-分泌酶活性。在另一实施例中，本发明的化合物及组合物可用于鉴别能够抑制γ-分泌酶活性的候选化合物的体外检测。
本发明还提供一种筛选启始或增加血管生成的物质的方法，其包含：测量合适模型中在候选化合物存在下γ-分泌酶路径的活性；测量在候选化合物不存在的情况下γ-分泌酶路径的活性；且比较候选化合物存在下的活性与候选化合物不存在情况下的活性，其中活性改变表明该候选物质启动或增加血管生成。
实施例
总则
除非另外说明，购自商业供应商的试剂及溶剂均在未经进一步纯化的情况下使用。在浸透0.25mm硅胶板(E.Merck，硅胶60，F254)上进行薄层层析。使用UV光照或用磷钼酸、茚三酮(ninhydrin)或其它常见染色试剂染色来实现可视化。使用Biotage Flash 40系统及预填充硅胶柱或手填充柱(E.Merck，硅胶60，230-400目)实施闪式柱层析法。在Varian Prepstar高效液相层析仪上实施制备型HPLC。在Varian Gemini 300MHz光谱仪或Bruker Avance 300MHz光谱仪上记录1H NMR谱。化学位移以ppm(δ)报导且使用未氘化溶剂共振作为内标来校准。在与Agilent系列1100HPLC连接的Agilent系列1100质谱仪上记录质谱。
实施例1
Figure BPA00001350556501341
9-苄基-7-氧-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯(3)的合成
将丙酮-1，3-二甲酸(2)(8.81g，60.36mmol)和乙酸钠(5.04g，61.5mmol)加入到4-氧-2-(2-氧-乙基)-丁酸乙酯(1)(欧洲专利EP 0330788A1)(10.3g，60.36mmol)的H2O(75mL)溶液中。将苄胺(6.59mL，60.36mmol)溶解于盐酸水溶液(3N，41mL)，接下来经15分钟加至二醛与二甲酸的搅拌溶液中。在室温下搅拌反应混合物3天，接着通过添加碳酸钾调节pH值至8。用CH2Cl2(4×50mL)萃取所得溶液，干燥有机萃取物(Na2SO4)，过滤且在真空下浓缩。通过硅胶层析(洗脱液己烷/EtOAc 9/1～1/1，v/v)纯化所得残余物，得到7.43g(40％)呈棕色油状的9-苄基-7-氧-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯(3)。保留时间(分钟)＝0.963，方法[1]，MS(ESI)302.2(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.10(m，5H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，3.91(s.2H)，3.41-3.38(m，2H)，2.74(dd，J＝16.5，6.6Hz，2H)，2.61-2.48(m，1H)，2.30(d，J＝16.5Hz，2H)，2.08(dt，J＝3.8Hz，J＝13.2Hz，2H)，1.81-1.72(m，2H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例2
Figure BPA00001350556501351
7-氧-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯(4)的合成
将9-苄基-7-氧-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯(3)(11.1g，36.8mmol)溶解于MeOH(10mL)中，加入到帕尔瓶(帕尔bottle)中的氢氧化钯(1g)的MeOH(10mL)悬浮液中。用氢气(30psi)填充帕尔瓶且抽空三次。用氢(30psi)再填充帕尔瓶，振荡12小时。用硅藻土过滤悬浮液，真空浓缩，得到7.81g(定量产量)呈黄色油状的7-氧-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯。保留时间(分钟)＝0.369，方法[1]，MS(ESI)212.1(M+H)。
实施例3
Figure BPA00001350556501352
9-(4-氯-苯磺酰基)-7-氧-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯(6)的合成
将7-氧-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯(4)(5.91g，27.9mmol)溶解于CH2Cl2(60mL)中。加入Et3N(7.76mL，55.9mmol)和4-氯苯磺酰氯(5)(7.08g，33.6mmol)，在室温下搅拌反应混合物2小时。用CH2Cl2(50mL)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3(50mL)洗涤。分离水相并用CH2Cl2(50mL)萃取一次。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩，并用硅胶柱(洗脱液己烷/EtOAc，9/1～1/1，v/v)纯化残余物，得到9.52g(88％)的9-(4-氯-苯磺酰基)-7-氧-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯(6)。保留时间(分钟)＝2.100，方法[1]，MS(ESI)408.1(M+Na)；1H NMR(CDCl3)δ7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51(d，J＝8.2Hz，2H)，4.61-4.57(m，2H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，2.80(dd，J＝17.0，7.1Hz，2H)，2.67-2.51(m，1H)，2.41(d，J＝16.4Hz，2H)，1.99-1.90(m，2H)，1.80(dt，J＝13.2，4.4Hz，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例4
9-(4-氯-苯磺酰基)-6-羟基亚甲基-7-氧-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯(7)的合成
Figure BPA00001350556501361
将9-(4-氯-苯磺酰基)-7-氧-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯(60)(2.49g，6.45mmol)溶于THF/乙醇(14mL，1/1，v/v)中。加入甲酸乙酯(5.19mL，64.53mmol)，再加入乙醇钠(6.2mL 21％的乙醇溶液)。加热所得混合物至60℃30分钟，接着冷却溶液至室温，加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)中止反应。用EtOAc(2×20mL)萃取所得混合物，用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩，得到2.51g(94％)的呈黄色油状的9-(4-氯-苯磺酰基)-6-羟基亚甲基-7-氧-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯(7)。保留时间(分钟)＝2.017，方法[1]，MS(ESI)414.0(M+H)。
实施例5
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-甲酸乙酯(8)的合成
Figure BPA00001350556501371
向9-(4-氯-苯磺酰基)-6-羟基亚甲基-7-氧-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯(7)(2.48g，5.99mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入冰乙酸(0.2mL)，再加入一水合肼(2.9mL，59.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，添加饱和NaHCO3(10mL)。用EtOAc(3×20mL)萃取所得溶液，合并有机萃取物，用Na2SO4进行干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱层析(洗脱液己烷/EtOAc，9/1～1/1，v/v)和制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-甲酸乙酯(8)。保留时间(分钟)＝1.739，方法[1]，MS(ESI)410.1(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ7.66(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，5.37(bs，1H)，4.61-4.55(m，1H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，3.04(dd，J＝17.6，7.1Hz，1H)，2.67(d，J＝17.6Hz，1H)，2.48-2.31(m，1H)，2.11-1.91(m，4H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例6
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-甲酸(9)的合成
将氢氧化钠(0.5mL，3N溶液)加入到12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-甲酸乙酯(8)(321mg，0.783mmol)的THF(2mL)的溶液中。在室温下搅拌所得混合物4小时。用EtOAc(2×5mL)萃取反应混合物，用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩，通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-甲酸(9)。保留时间(分钟)＝1.316，方法[1]，MS(ESI)382.0(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30-7.22(m，3H)，5.30-5.25(m，1H)，4.54-4.45(m，1H)，2.80(dd，J＝17.0，J＝7.7Hz，1H)，2.50(d，J＝17.0Hz，1H)，2.42-2.30(m，1H)，2.24-1.85(m，4H).
实施例7
[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2，5-二烯-10-基]-甲醇(10)
Figure BPA00001350556501381
将硼氢化锂(17mg，0.80mmol)添加到12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-甲酸乙酯(8)(328mg，0.80mmol)的THF(3mL)溶液中。在室温下搅拌所得溶液18小时，加热至60℃历时2小时。加水(5mL)中止反应，用EtOAc(3×5mL)萃取所得混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩，通过硅胶管柱层析(洗脱液己烷/EtOAc，9/1～1/1，v/v)及制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2，5-二烯-10-基]-甲醇(10)。保留时间(分钟)＝1.242，方法[1]，MS(ESI)368.0(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，5.33(s，1H)，4.48(d，J＝7.1Hz，1H)，3.41(d，J＝2.7Hz，2H)，3.08(dd，J＝17.6，7.7Hz，1H)，2.62(d，J＝17.6Hz，1H)，1.81-1.54(m，5H)。
实施例8
(11-{4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑)(18)的合成
Figure BPA00001350556501391
8.1.(E)-N-(2-碘亚苄基)-4-(三氟甲基)苯-磺酰胺(13)
在0℃下，向2-碘苯甲醛(11)(12.3g，53mmol)和4-三氟甲基苯磺酰胺(12)(12.15g，54mmol)的CH2Cl2(110mL)的THF(27mL)混合物中加入三乙胺(22.5mL)和氧化钛(IV)(3mL)。在0℃下搅拌2小时后，用硅藻土过滤分离固体。减压浓缩滤液至干燥，用甲苯湿磨，得到27g黄色固体状的粗产物(3)，其在未经进一步纯化的情况下使用。
8.2.2-(2-碘苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-2，3-二氢吡啶-4(1H)-酮(15)
在室温下，向27g步骤1的(3)的甲苯(250mL)悬浮液中加入添加丹尼谢夫斯基氏二烯(Danishefsky’s diene)(14)(10g)。在室温下搅拌悬浮液2小时(几分钟内变清)。加入2N柠檬酸(40mL)，在室温下搅拌混合物过夜。分离有机层，用EtOAc(2×50mL)萃取水层。合并有机层并在减压下浓缩，得到微红色油状物。在硅胶闪式柱层析后，分离出粘性黄色凝胶状的产物(15)(11g，两个步骤的产率为42％)。1H NMR(CDCl3)δ7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77-7.71(m，3H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84-6.77(m，3H)，5.81(d，J＝8.1Hz，1H)，5.47(d，J＝8.1Hz，1H)，3.04(dd，J＝8.1，16.5Hz，1H)，2.61(d，J＝16.5Hz，1H)。
8.3.(10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5，6，8，9-四氢-7H-5，9-环亚氨基苯并[7]轮烯-7-酮)(16)
在80℃下，经2小时的时间，向化合物15(1.65g，3.25mmol)的苯(300mL)溶液中加入AIBN(105mg，20％mol)和三(正丁基)氢化锡(0.86mL，3.25mmol)的苯(20mL)溶液中。在回流下加热混合物48小时。蒸发溶剂后，通过硅胶闪式柱层析纯化残余物，得到白色固体状的产物(16)(150mg，12％)。1H NMR(CDCl3)δ7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.0-6.9(m，4H)，5.25(dd，J＝3.3Hz，2H)，3.14(dd，J＝4.5，16.8Hz，2H)，2.58(d，J＝16Hz，2H)。
8.4.(6-[(二甲氨基)亚甲基]-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5，6，8，9-四氢-7H-5，9-环亚氨基苯并[7]轮烯-7-酮)(17)
将化合物16(15mg，0.04mmol)和0.3mL布雷德奈克试剂混合，并在室温下搅拌混合物30分钟。用水(1mL)中止反应，用EtOAc萃取。蒸发溶剂后，获得呈黄色油状的粗产物，并在未经进一步纯化的情况下使用。
8.5.(11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑)(18)
将化合物17溶于EtOH(0.5mL)中，加入一水合肼(6L)。在室温下搅拌混合物过夜。减压去除溶剂，通过HPLC纯化粗产物，得到白色固体状的纯产物(8)(8mg，两个步骤的产率为50％)。1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.45(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07-7.04(m，1H)，6.99-6.93(m，3H)，5.83(s，1H)，5.38(d，J＝5.1Hz，1H)，3.53(dd，J＝5.1，16.2Hz，1H)，2.85(d，J＝16.2Hz，1H)。
实施例9
(11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑)(21)的合成
Figure BPA00001350556501411
9.1.(4-(2-碘苯基)-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶)(20)
将类似于实施例8中针封化合物15所述但使用化合物23替代化合物12制备的化合物19(200mg，0.39mmol)与DMF-DMA复合物(1.7mL)混合，75℃下加热混合物30分钟。蒸发过量DMF-DMA后，将残余物溶于AcOH/EtOH(2mL，1∶1)中，加入一水合肼(0.11mL)。在室温下搅拌混合物2小时，减压浓缩至干燥。经过硅胶闪式柱层析纯化粗产物，得到白色固体的纯产物(20)(69mg，33％)。1H NMR(CDCl3)δ8.95(d，J＝2.4Hz，1H)，8.06(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.20(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(t，J＝7.8Hz，1H)，6.84-6.79(m，2H)，6.09(d，J＝8.1Hz，1H)。
9.2.(11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑)(21)
将化合物20(62mg，0.12mmol)溶于甲苯(10mL)中，在120℃下依次用AIBN(8mg)和Bu3SnH(55μL)处理。在120℃下搅拌混合物30分钟。蒸发溶剂后，经过硅胶闪式柱层析纯化粗产物，得到白色固体的纯产物(21)(31mg，65％)。1H NMR(CDCl3)δ8.86(d，J＝1.5Hz，1H)，8.01(dd，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.09-7.07(m，1H)，6.97-6.85(m，3H)，5.86(s，1H)，5.38(d，J＝5.4Hz，1H)，3.45(dd，J＝5.4，16.5Hz，1H)，2.84(d，J＝16.5Hz，1H)。
实施例10
6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺(23)的合成
Figure BPA00001350556501421
向含有磁性搅拌棒且配备加料漏斗的2L双颈圆底烧瓶中加入浓氢氧化铵水溶液(600mL)。使溶液冷却至0℃。将磺酰氯22(54.4g，221mmol)溶于THF(300mL)中，并放入加料漏斗中。于0℃下经15～20分钟添加磺酰氯溶液至冷氢氧化铵溶液中。在0℃下搅拌反应物1小时。在3小时期间，用调节蒸发烧瓶温度的冷水浴在真空下部分浓缩反应溶液。(注意：在真空下蒸发过量氨，通过鼓泡旋转蒸发仪排气通过酸的水溶液，蒸气被大规模捕获)。一旦反应溶液体积减少至起始体积的一半，水溶液中即形成白色固体。用EtOAc(500mL)萃取浆状物，并用碳酸氢盐溶液(NaHCO3水溶液，300mL)及盐水(300mL)洗涤有机溶液。有机溶液经MgSO4干燥，经过小的碱性氧化铝垫(200mL)过滤，并在真空下浓缩。在真空下干燥白色固体过夜，得到43.9g化合物23(194mmol，87.8％产率，m.p.192-193℃)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.16(d，J＝1.6Hz，1H)，8.48(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，8.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(s，2H)。
实施例11
12-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，10，11-四氢-2H-4，10-环亚氨基苯并[5，6]环辛[1，2-c]吡唑(31)和12-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，11-四氢-2H-5，11-环亚氨基苯并[4，5]环辛[1，2-c]吡唑(32)的合成
Figure BPA00001350556501431
11.1.1-(4-甲氧基-2，4-二氧基丁基)异哇啉-2(1H)-甲酸苄酯(26)
在0℃下向异喹啉(24)(2.05g，15.9mmol)和150mL CH2Cl2的混合物中加入(Z)-4-甲氧基-2，2，8，8-四甲基-6-亚甲基-3，7-二氧-2，8-二硅壬-4-烯(25)(8.29g，31.8mmol)，再加入氯甲酸苄酯(2.7mL，19.1mmol)。在室温下搅拌过夜后，在混合物中添加100mL NH4Cl(水溶液)。分离有机层，用CH2Cl2(3×100mL)萃取水层。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥。滤出干燥剂后，在减压下浓缩有机萃取物，得到呈黄色油状的(26)(6.73g)。1H NMR指示酮∶烯醇互变异构体比率约为1∶2。此粗油状物在未经进一步纯化的情况下用于下一反应。
11.2.8-甲基-7-羟基-5，6，9，10-四氢-5，9-环亚氨基苯并[8]轮烯-8，11-二甲酸11-苄酯(27)
在室温下向酯(26)(6.73g，17.7mmol)和60mL CH2Cl2的混合物中加入三氟乙酸(2.6mL，35.5mmol)。在室温下搅拌此混合物隔夜。再添加三氟乙酸(2.6mL，35.5mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。向此混合物中小心添加40mL饱和NaHCO3(水溶液)。起泡平息后，分离各层；并用CH2Cl2(3×30mL)萃取水层。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥。滤出干燥剂后，在减压下浓缩有机萃取物，得到呈黄色液体状的(27)(2.79g)。此粗液体在未经进一步纯化的情况下用于下一反应。
11.3.7-氧-5，6，7，8，9，10-六氢-5，9-环亚氨基苯并[8]轮烯-11-甲酸苄酯(28)
向酯(27)(2.79mg，7.35mmol)和60m L异丙醇和20m L水的混合物中加入Cs2CO3(47.9g，147mmol)。在90℃下加热浆状物20小时。再添加Cs2CO3(47.9g，147mmol)，并在90℃下搅拌混合物20小时。再添加Cs2CO3(47.9g，147mmol)，在90℃下再搅拌混合物两天。用100mL的6N HCl小心使混合物中止反应。用EtOAc(3×100mL)萃取水溶液。用10％NaCl(水溶液)(250mL)洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥。滤出干燥剂后，在减压下浓缩有机萃取物，得到粗油状物。硅胶闪式柱层析后，获得稠的淡黄色油状物(28)(1.13g)。
11.4.5，8，9，10-四氢-5，9-环亚氨基苯并[8]轮烯-7(6H)-酮(29)
向帕尔瓶中的氨基甲酸酯(1.13g)和100mL的MeOH混合液中加入500mg 10％Pd/C。在室温下，在50psi H2(g)下，将这种浆状物振荡过夜。通过硅藻土垫将混合物进行过滤，用CH2Cl2(2x100mL)进行冲洗。将溶液浓缩成黄色油状物(29)(130mg)，不作进一步的纯化用于下一反应中。
11.5.11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5，8，9，10-四氢-5，9-环亚氨基苯并[8]轮烯-7(6H)-酮(30)
在室温下，向胺(130mg，0.69mmol)(29)和7mL CH2Cl2的混合物中加入三乙胺(0.2mL)，再加入4-三氟甲基苯磺酰氯(204mg，0.83mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩成粗油状物。用硅胶闪式柱层析后，获得白色固体(30)(290mg)。
11.6.12-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，10，11-四氢-2H-4，10-环亚氨基苯并[5，6]环辛[1，2-c]吡唑(31)和12-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，11-四氢-2H-5，11-环亚氨基苯并[4，5]环辛并[1，2-c]吡唑(32)
向酮30(290mg，0.73mmol)中加入叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(2.56g，14.67mmol)。将混合物在45℃下加热1小时。混合物用50mLH2O进行稀释，用进行EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥。滤去干燥剂后，有机萃取物在减压下浓缩获得粗油状物。将粗油状物悬浮于7mL EtOH中。向该溶液中加入水合肼(73.4mg，1.47mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物用50mL H2O进行稀释，用EtOAc(3x50mL)进行萃取。合并的有机萃取物用10％NaCl(aq)(100mL)洗涤，再用Na2SO4干燥。滤去干燥剂后，有机萃取物在减压下浓缩获得粗油状物。用硅胶闪式柱层析后，获得黄色固体(31)(32.1mg)1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝8.1Hz，2H)，7.64(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.19-7.09(m，3H)，6.93(d，J＝7.7Hz，1H)，5.53(d，J＝5.3Hz，1H)，5.49(d，J＝5.2Hz，1H)，3.32(dd，J＝16.5，6.1Hz，1H)，3.16(dd，J＝15.9，5.7Hz，1H)，2.85(d，J＝16.3Hz，1H)，2.73(d，J＝16.4Hz，1H)；和黄色固体(32)(35.8mg)1H NMR(CDCl3)δ7.62(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.15(d，J＝7.4Hz，1H)，7.06(d，J＝7.4Hz，1H)，6.95(dt，J＝1.5，7.5Hz，1H)，6.59(d，J＝7.6Hz，1H)，6.01(s，1H)，4.88-4.84(m，1H)，3.24(dd，J＝16.1，6.1Hz，1H)，3.08(d，J＝17.9，9.6Hz，1H)，2.75(dd，J＝17.3，1.1Hz，1H)；2.46(d，J＝17.9Hz，1H)。
实施例12
6-(4-氟苯基)-12-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，10，11-四氢-2H-4，10-环亚氨基苯并[5，6]环辛并[1，2-c]吡唑(37)和7-(4-氟苯基)-12-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，11-四氢-2H-5，11-环亚氨基苯并[4，5]环辛并[1，2-c]吡唑(38)的合成
Figure BPA00001350556501461
12.1苄基-1-(4-氟苯基)-7-氧-5，6，7，8，9，10-六氢-5，9-环亚氨基苯并[8]轮烯-11-甲酸苄酯(34)
向如实施例11中针对混合物28所述的用5-溴异喹啉制备的酮33(243mg，0.61mmol)、2M K2CO3(aq)(6mL)、二噁烷(6mL)和EtOH(1.2mL)的混合物中加入4-氟苯基硼酸(102mg，0.73mmol)，再加入钯四(三苯基膦)(35mg，0.03mmol)。混合物在85℃下搅拌过夜。通过硅藻土垫将混合物进行过滤，用EtOAc(20mL)进行冲洗。混合物用30mL H2O进行稀释，并分离各层。用EtOAc(3x50mL)萃取水相层。合并的有机萃取物用10％NaCl(aq)(150mL)洗涤后，用Na2SO4干燥。滤去干燥剂后，有机萃取物在减压下浓缩获得粗油状物。用硅胶闪式柱层析后，获得黄色固体(34)(148mg)。
12.2.1-(4-氟苯基)-5，8，9，10-四氢-5，9-环亚氨基苯并[8]轮烯-7(6H)-酮(35)
在帕尔瓶中向氨基甲酸酯(34)(144mg)和100mL MeOH的混合物中加入35mg 10％Pd/C。在室温下，在50psi H2(g)下，将这种浆状物振荡过夜。通过硅藻土垫将混合物进行过滤，用CH2Cl2(2x100mL)进行冲洗。将溶液浓缩成黄色油状物(35)(110mg)，不作进一步的纯化用于下一反应中。
12.3.(5S)-1-(4-氟苯基)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5，8，9，10-四氢-5，9-环亚氨基苯并[8]轮烯-7(6H)-酮(36)
室温下，向粗胺(110mg)(35)和4mL CH2Cl2的混合物中加入三乙胺(0.1mL)，再加入4-三氟甲基苯磺酰氯(101mg，0.42mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩成粗油状物。用硅胶闪式柱层析后，获得白色蜡状固体(36)(119mg)。
12.4.6-(4-氟苯基)-12-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，10，11-四氢-2H-4，10-环亚氨基苯并[5，6]环辛[1，2-c]吡唑(37)和7-(4-氟苯基)-12-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，11-四氢-2H-5，11-环亚氨基苯并[4，5]环辛[1，2-c]吡唑(38)
向酮(119mg，0.24mmol)(36)中加入叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(1mL，4.86mmol)。将混合物在45℃下加热1小时。混合物用50mL H2O进行稀释，用EtOAc(3x50mL)进行萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥。滤去干燥剂后，有机萃取物在减压下浓缩获得粗油状物。将粗油状物悬浮于2mL EtOH中。向该溶液中加入水合肼(24.3mg，0.49mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物用H2O(30mL)进行稀释，用EtOAc(3x30mL)进行萃取。合并的有机萃取物用10％NaCl(aq)(100mL)洗涤，在用Na2SO4干燥。滤去干燥剂后，有机萃取物在减压下浓缩获得粗油状物。用硅胶闪式柱层析后，获得黄色固体(37)(19.8mg)1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝8.2Hz，2H)，7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7.08-6.93(m，5H)，5.59(d，J＝5.3Hz，1H)，5.44(d，J＝5.5Hz，1H)，3.20(dd，J＝5.7，16.0Hz，1H)，3.04(dd，J＝5.4，16.3Hz，1H)，2.92(d，J＝16.8Hz，1H)，2.42(d，J＝15.7Hz，1H)；和黄色固体(38)(16.4mg)1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，J＝7.9Hz，2H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.25(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.17(t，J＝7.4Hz，1H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，6.89(dd，J＝1.4，7.5Hz，1H)，6.83-6.79(m，2H)，6.12(s，1H)，4.77-4.72(m，1H)，3.26(dd，J＝5.6，15.9Hz，1H)，2.87-2.81(m，1H)，2.75(d，J＝16.9Hz，1H)，2.28(d，J＝18.6Hz，1H)。
实施例13
6-环丙基-12-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，10，11-四氢-2H-4，10-环亚氨基苯并[5，6]环辛并[1，2-c]吡唑(42)和7-环丙基-12-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，11-四氢-2H-5，11-环亚氨基苯并[4，5]环辛并[1，2-c]吡唑(43)的合成
Figure BPA00001350556501481
13.1.1-环丙基-7-氧-5，6，7，8，9，10-六氢-5，9-环亚氨基苯并[8]轮烯-11-甲酸苄酯(39)
向(33)(400mg，1mmol)甲苯(4.5mL)和H2O(0.2mL)的混合物中加入环丙基硼酸(112mg，1.3mmol)、磷酸钾(743mg，3.5mmol)、三环己基膦(28mg，0.1mmol)和乙酸钯(11mg，0.05mmol)。混合物在90℃下搅拌过夜。通过硅藻土垫将混合物进行过滤，用EtOAc(20mL)进行冲洗。混合物用30mL H2O进行稀释，并分离各层。用EtOAc(3x50mL)萃取水相层。合并的有机萃取物用10％NaCl(aq)(150mL)洗涤后，用Na2SO4干燥。滤去干燥剂后，有机萃取物在减压下浓缩获得粗油状物。用硅胶闪式柱层析后，获得黄色油状物(39)(330mg)。
13.2.1-环丙基-5，8，9，10-四氢-5，9-环亚氨基苯并[8]轮烯-7(6H)-酮(40)
在帕尔瓶中向氨基甲酸酯(39)(330mg)和100mL MeOH的混合物中加入50mg 10％Pd/C。在室温下，在50psi H2(g)下，将这种浆状物振荡过夜。通过硅藻土垫将混合物进行过滤，用CH2Cl2(2x100mL)进行冲洗。将溶液浓缩成粗褐色固体(40)(192mg)，不作进一步的纯化用于下一反应中。
13.3.1-环丙基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-5，8，9，10-四氢-5，9-环亚氨基苯并[8]轮烯-7(6H)-酮(41)
室温下，向粗胺(192mg)(40)和8mL CH2Cl2的混合物中加入三乙胺(0.23mL)，再加入6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯(244mg，0.99mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩成粗油状物。用硅胶闪式柱层析后，获得白色固体(41)(281mg)。
13.4.6-环丙基-12-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，10，11-四氢-2H-4，10-环亚氨基苯并[5，6]环辛并[1，2-c]吡唑(42)和7-环丙基-12-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，11-四氢-2H-5，11-环亚氨基苯并[4，5]环辛并[1，2-c]吡唑(43)
向酮(278mg，0.64mmol)(41)中加入叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(2.22g，12.74mmol)。将混合物在45℃下加热1小时。混合物用50mL H2O进行稀释，用EtOAc(3x 50mL)进行萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥。滤去干燥剂后，有机萃取物在减压下浓缩获得粗油状物。将粗油状物悬浮于6mL EtOH中。向该溶液中加入水合肼(61mg，1.22mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物用H2O(30mL)进行稀释，用EtOAc(3x30mL)进行萃取。合并的有机萃取物用10％NaCl(aq)(100mL)洗涤，再用Na2SO4干燥。滤去干燥剂后，有机萃取物在减压下浓缩获得粗油状物。HPLC后，获得白色固体(42)(17.9mg)1H NMR(CDCl3)δ9.07(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，5.64(d，J＝5.7Hz，1H)，5.53(d，J＝5.1Hz，1H)，3.35(dd，J＝6.3，16.5Hz，1H)，3.16(dd，J＝5.8，17Hz，1H)，3.00(d，J＝11.1Hz，1H)，2.94(d，J＝11.4Hz，1H)；1.58-1.49(m，1H)；0.91-0.77(m，2H)；0.51-0.35(m，2H)；和白色固体(43)(23.8mg)1H NMR(CDCl3)δ8.88(d，J＝1.9Hz，1H)，7.87(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06(t，J＝4.4Hz，1H)，6.76-6.71(m，1H)，6.06(s，1H)，5.05-5.00(m，1H)，3.42(dd，J＝5.6，16.5Hz，1H)，3.30(dd，J＝9.9，18.5Hz，1H)，2.95(d，J＝16.5Hz，1H)，2.38(d，J＝18.6Hz，1H)；1.32-1.23(m，1H)；0.84-0.72(m，2H)，0.46-0.37(m，1H)，0.30-0.24(m，1H)。
实施例14
4-溴-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-5，8，9，10-四氢-5，9-环亚氨基苯并[8]轮烯-7(6H)-酮(45)的合成
Figure BPA00001350556501501
向如实施例11中针对混合物28所述的用8-溴异喹啉制备的酮44(706mg，1.76mmol)的乙腈(17mL)冰冻溶液中加入TMSI(960L，7.05mmol)。将反应混合物回温2小时至室温，此时LC/MC分析测定无起始原料剩余。将反应混合物冷却到0℃，用1.25M HCl的MeOH(7ml，8.80mmol)溶液处理，回温1.5小时至室温。浓缩得到530mg的稠棕色残留物，溶解于吡啶(9mL)中，冷却到0℃，用6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯(1.07g，4.37mmol)进行处理。混合物在室温下搅拌过夜后，LC/MS分析表明存在起始原料，因此用6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯(644mg，2.65mmol)处理反应混合物，并在室温下搅拌5天。反应混合物各用EtOAc和水(20mL)进行稀释。有机部分用0.2N柠檬酸(6x35mL)、水(1x20mL)，饱和NaHCO3水溶液(3x25mL)、盐水(1x20mL)进行洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用硅胶层析纯化，得到366mg(44％)的化合物45。1H NMR(CDCl3)δ9.05(d，J＝2.1Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz)，6.97(t，J＝7.8Hz，1H)，6.77(d，J＝7.2Hz，1H)，5.79-5.75(m，1H)，4.98(t，J＝7.8Hz，1H)，3.07-2.93(m，3H)，2.78-2.64(m，2H)，2.46(d，J＝15.0Hz，1H).
实施例15
10-氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑(49)的合成
Figure BPA00001350556501511
15.1.11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，9-二氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(1H)-酮(46)
向过碘酸(532mg，2.33mmol)的乙腈(6mL)溶液中加入氧化铬(VI)(9mg，0.09mmol)。搅拌5分钟后，加入化合物18(200mg，0.49mmol)的乙腈(6mL)溶液。生成的溶液在室温下搅拌过夜。TLC分析(1∶1 EtOAc∶己烷)和LC/MS表明反应完成。用水(20mL)中止反应，用CH2Cl2(30mLx3)进行萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩获得粗产物。粗产物用闪式柱层析进行纯化，0～60％的EtOAc己烷溶液进行洗脱，获得标题化合物(162mg，78％产率)。1H NMR(CDCl3)δ7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.25-7.28(m，1H)，7.11-7.02(m，3H)，6.18(s，1H)，5.44(s，1H)。
15.2.10，10-二氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑(47)
将化合物46(36mg，0.09mmol)溶于双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)(0.5mL)，80℃下加热30分钟。LC/MS表明无起始原料。将反应化合物冷却到温室，滴加到饱和碳酸氢钠水溶液中。搅拌10分钟，化合物用CH2Cl2(3x)进行萃取，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩获得粗产物。用HPLC纯化获得以TFA盐形式的标题化合物(12mg，25％产率)。1H NMR(CDCl3)δ7.79(d，2H，J＝8.2Hz)，7.52(d，2H，J＝8.3Hz)，7.45(s，1H)，7.25-7.29(m，1H)，6.94-7.06(m，3H)，6.00(s，1H)，5.47(d，1H，J＝10.6Hz).
15.3.11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10-醇(48)
向化合物46(158mg，0.38mmol)的MeOH(7mL)悬浮液中加入硼氢化钠(29mg，0.75mmol)。化合物在室温下搅拌30分钟。TLC分析(1∶1 EtOAc∶己烷)表明反应完成。用水(20mL)中止反应，用CH2Cl2(30mLx3)进行萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩获得粗产物。粗产物用闪式柱层析进行纯化，0～80％的EtOAc己烷溶液进行洗脱，获得标题化合物化合物(137mg，86％产率)。1H NMR(CDCl3)δ7.82(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.10-7.07(m，1H)，6.93-6.86(m，3H)，5.91(s，1H)，5.30-5.23(m，2H)
15.4.10-氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑(49)
在-78℃下，向(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)(14mg，0.09mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入化合物48(21mg，0.05mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液。反应化合物室温搅拌6h，在4h时，加入更多的DAST(14mg，0.09mmol)。用水(10mL)中止反应，用CH2Cl2(20mLx3)进行萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩获得粗产物。粗产物用硅胶闪式柱层析进行纯化，0～70％的EtOAc己烷溶液进行洗脱，获得标题化合物(8.5mg，40％产率)。1H NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.19-7.16(m，1H)，7.03-6.94(m，3H)，6.01(s，1H)，5.61-5.44(m，2H)。
实施例16
10-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑(54)的合成
Figure BPA00001350556501531
16.1.9-[(4-氯苯基)磺酰基]螺[9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3，2′-[1，3]氮二氧杂环]-7-甲酸乙酯(50)
向9-(4-氯-苯磺酰基)-7-氧-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸乙酯(6)(1.62g，4.19mmol)的CH2Cl2(14mL)溶液中加入乙二醇(0.94mL，16.7mmol)和TMSCl(1.06mL，8.39mmol)。加热生成的溶液至回流48小时，接下来用饱和NaHCO3(10mL)水溶液洗涤。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩获得1.62g(90％)化合物50。MS(ESI)430.1(M+H)。
16.2.9-[(4-氯苯基)磺酰基]-7-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)螺[9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3，2′-[1，3]双氧戊环](51)
将氢化钠加入到(60％分散液，43mg，1.09mmol)N-羟基乙脒(81mg，1.09mmol)的THF(2mL)溶液中，生成的混合物50℃下加热15分钟。将9-[(4-氯苯基)磺酰基]螺[9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3，2′-[1，3]二氧戊环]-7-甲酸乙酯(50)(0.394g，0.916mmol)的THF(2mL)溶液加入到反应混合物中，生成的反应溶液室温搅拌1小时。混合物用EtOAc进行稀释，用水洗涤。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩获得0.40g(定量)化合物51。MS(ESI)440.1(M+H)。
16.3.9-[(4-氯苯基)磺酰基]-7-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮(52)
将9-[(4-氯苯基)磺酰基]-7-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)螺[9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3，2′-[1，3]二氧戊环](51)(0.40g，0.916mmol)用HCl的二噁烷(4N，2mL)溶液进行覆盖。反应混合物室温搅拌2h，再用EtOAc稀释，用氢氧化钠水溶液(1N)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩获得0.36g(定量)的9-[(4-氯苯基)磺酰基]-7-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮(52)。MS(ESI)396.1(M+H)。
16.4.9-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-(羟基亚甲基)-7-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮(53)
将9-[(4-氯苯基)磺酰基]-7-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮(52)(0.357g，0.902mmol)溶于THF/EtOH(2mL，1/1，v/v)。加入甲酸乙酯乙基(0.725mL，9.02mmol)，再加入乙醇钠(1.01mL 21％的EtOH溶液)。生成的混合物50℃下搅拌1小时，将溶液冷却至室温，通过加入饱和NH4Cl水溶液中止反应。生成的反应混合物用EtOAc萃取，合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩获得9-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-(羟基亚甲基)-7-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮(53)。MS(ESI)424.0(M+H)。
16.5.10-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑(54)
向9-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-(羟基亚甲基)-7-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮(53)(0.38g，0.902mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入冰醋酸(0.1mL)，再加入一水合肼(0.44mL，9.02mmol)。反应混合物室温下搅拌2h，再在50℃下搅拌2h。生成的溶液用EtOAc进行稀释，用水进行洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，通过硅胶层析(洗脱液 己烷/EtOAc，9/1 to 2/8)和制备纯化后获得10-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑(54)。MS(ESI)420.1(M+H).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，5.43(bs，1H)，4.66(bs，1H)，3.06(m，1H)，2.72(d，J＝17.6Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.32-2.09(m，4H)。
实施例17
9-[(4-氯苯基)磺酰基]-7-(1-甲氧基环丙基)螺[9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3，2′-[1，3]二氧戊环](56)的合成
17.1.1-{9-[(4-氯苯基)磺酰基]螺[9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3，2′-[1，3]二氧戊环]-7-基}环丙醇(55)
将9-[(4-氯苯基)磺酰基]螺[9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3，2′-[1，3]二氧戊环]-7-甲酸乙酯(50)(395mg，0.918mmol)溶于Et2O(2mL)中，生成的溶液冷却到-78℃。加入Ti(O-i-Pr)4，滴加10分钟的EtMgBr。反应混合物升温到室温，并搅拌18h。生成的溶液用EtOAc进行稀释，用饱和NH4Cl水溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩获得1-{9-[(4-氯苯基)磺酰基]螺[9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3，2′-[1，3]二氧戊环]-7-基}环丙醇(55)。MS(ESI)414.1(M+H)。
17.2.9-[(4-氯苯基)磺酰基]-7-(1-甲氧基环丙基)螺[9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3，2′-[1，3]二氧戊环](56)
将氢化钠加入到(60％矿物油分散液，46mg，1.16mol)1-{9-[(4-氯苯基)磺酰基]螺[9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3，2′-[1，3]二氧戊环]-7-基}环丙醇(55)(321mg，0.775mmol)的THF(2mL)溶液中。生成的溶液搅拌10分钟，加入碘甲烷(72μL，1.16mmol)。反应混合物在室温下搅拌18h，接下来用EtOAc进行稀释，用盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩获得9-[(4-氯苯基)磺酰基]-7-(1-甲氧基环丙基)螺[9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3，2′-[1，3]二氧戊环](56)。MS(ESI)428.1(M+H)。
实施例18
10-[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-甲腈(62)的合成
Figure BPA00001350556501571
18.1.1，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛[c]吡唑-6-甲酸乙酯和2，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-甲酸乙酯(57)
将4-氯苯磺酰氯(0.315g，1.49mmol)加入到10-(4-氯苯基)磺酰基-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-甲酸乙酯(8)(0.51g，1.24mmol)的吡啶(5mL)溶液，生成的混合物在室温搅拌1h。生成的溶液用CH2Cl2进行稀释，用1N HCl和NaHCO3饱和水溶液进行洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，用硅胶层析(洗脱液己烷/EtOAc，20/1 to 1/1)纯化后获得1，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-甲酸乙酯和2，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-甲酸乙酯(57)(0.721mmol，1.23mmol，定量)。MS(ESI)584.0(M+H)。
18.2.{1，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-基}甲醇和{2，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-基}甲醇(58)
将硼氢化锂(10mg，0.516mmol)加入到1，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-甲酸乙酯和2，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-甲酸乙酯(57)(0.151mg，0.258mmol)的THF(1mL)溶液中，生成的混合物在室温搅拌2h。反应混合物用EtOAc进行稀释，用水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩获得{1，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-基}甲醇和{2，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-基}甲醇(58)。MS(ESI)542.0(M+H)。
18.3.1，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛[c]吡唑-6-甲醛和2，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-4，8-环亚氨基环辛[c]吡唑-6-甲醛(59)
将戴斯-马丁氧化剂(128mg，0.304mmol)加入到含有碳酸氢钠的{1，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-基}甲醇和{2，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-基}的甲醇(58)(110mg，0.202mmol)溶液中。生产的悬浮液在室温下搅拌2h，再加入饱和NaHCO3水溶液和饱和Na2SO4水溶液的混合物(1/1，v/v)。有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，通过硅胶柱层析(洗脱液己烷/EtOAc，4/1 to 1/1)进行纯化获得1，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-甲醛和2，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-甲醛(59)(95mg，0.175mmol，87％)。MS(ESI)540.0(M+H)。
18.4.1-{1，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛[c]吡唑-6-基}-N-羟基甲亚胺和1-{2，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛[c]吡唑-6-基}-N-羟基甲亚胺(60)
将羟胺盐酸盐(18mg，0.252mmol)加入到1，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-甲醛和2，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-甲醛(59)(91mg，0.168mmol)的EtOH/吡啶(2ml，1/1，v/v)溶液中，生成的溶液在室温下搅拌2h。反应混合物用CH2Cl2进行稀释，用NaHCO3饱和水溶液进行洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩获得1-{1，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-基}-N-羟基甲亚胺和1-{2，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-基}-N-羟基甲亚胺(60)。MS(ESI)555.0(M+H)。
18.5.1，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛[c]吡唑-6-甲腈和2，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-4，8-环亚氨基环辛[c]吡唑-6-甲腈(61)
将甲烷磺酰氯(30μL，0.390mmol)和三乙胺(162μL，1.17mmol)加入到1-{1，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-基}-N-羟基甲亚胺和1-{2，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-基}-N-羟基甲亚胺(60)(73mg，0.130mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中，生成的溶液在室温下搅拌0.5h。反应混合物用CH2Cl2进行稀释，用NaHCO3饱和水溶液进行洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩获得1，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-甲腈和2，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-甲腈(61)。MS(ESI)537.0(M+H)。
18.6.10-[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛[c]吡唑-6-甲腈(62)
将氢氧化钠(130μL 3N水溶液)加入到1，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-甲腈和2，10-双[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-甲腈(61)(69mg，0.13mmol)的THF(0.5mL)溶液中，生成的反应溶液在室温下搅拌5h。反应混合物用EtOAc进行稀释，用盐水进行洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，用制备型HPLC纯化获得10-[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-甲腈(62)。MS(ESI)363.1(M+H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，5.38(bs，1H)，4.61-4.52(m，1H)，2.93(dd，J＝17.0，6.6Hz，1H)，2.71-2.52(m，2H)，2.32-1.98(m，4H)。
实施例19
6-(4-氟苯基)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑(66)的合成
Figure BPA00001350556501601
19.1.6-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑和6-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-2，4，9，10-四氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑(64)
在0℃下，向NaH(4.21mmol，0.17g)的DMF(10mL)悬浮液中加入化合物63(1.40mmol，0.62g)。反应混合物搅拌10分钟，加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(4.21mmol，0.70g)。在0℃下，反应混合物搅拌2h，用饱和NH4Cl水溶液(10mL)中止反应。反应混合物用EtOAc(25mL)进行稀释。分离两层。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。生成的残留物用闪式柱层析(30％EtOAc的己烷溶液)进行纯化获得烷基化吡唑的区域异构体混合物形式的化合物64(0.57g，72％)。
19.2.6-(4-氟苯基)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑(66)
向64(0.26mmol，0.15g)和4-氟苯基硼酸(1.31mmol，0.18g)的THF(3mL)溶液中加入二氢二-ε-氯二氯双(二-叔丁基亚膦酸基-kP(di-tert-butylphosphinito-kP))二钯酸盐(2-)(0.008mmol，0.005g)和Cs2CO3(1.31mmol，0.43g)。反应混合物在145℃(300W)下，用微波辐射60分钟。反应混合物用MeOH(5mL)进行稀释，用硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，生产的残留物溶于MeOH(2mL)。将温度降至0℃，加入4N HCl的二噁烷(5mL)溶液。反应混合物升温至室温，投入60℃预热的油浴中，搅拌18h。反应混合物冷却到室温，浓缩。将生成的残留物溶于CH2Cl2(5mL)，将温度降至0℃。反应混合物用饱和NaHCO3(5mL)水溶液进行稀释，搅拌5分钟。分离两层，有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。生成的残留物用闪式柱层析(70％EtOAc的己烷溶液)进行纯化获得化合物66(0.07g，54％)。
实施例20
(10S)-5-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10-醇和(4R，10R)-8-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10-醇(70a和70b)的合成
Figure BPA00001350556501621
20.1.4-氟-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-7-[(三甲基甲硅烷基)氧]-6，9-二氢-5H-5，9-环亚氨基苯并[7]轮烯和1-氟-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-7-[(三甲基甲硅烷基)氧]-6，9-二氢-5H-5，9-环亚氨基苯并[7]轮烯(68a和68b)
在-78℃下，向67(525mg，1.31mmol)的THF(10mL)溶液中加入5分钟的LiHMDS(1.0M in THF，1.97mL，1.97mmol)。在-78℃下，将混合物搅拌30min，滴加三甲基氯硅烷(500L，3.94mmol)，该温度下搅拌60分钟。用饱和NaHCO3水溶液(10mL)中止反应，用CH2Cl2(3x50mL)进行萃取。合并有机层，用Na2SO4进行干燥，过滤，减压浓缩获得由外消旋体68a和68b组成的区域异构体混合物(577mg)。
20.2.(6S)-1-氟-6-羟基-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-5，6，8，9-四氢-7H-5，9-环亚氨基苯并[7]轮烯-7-酮和(8R)-1-氟-8-羟基-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-5，6，8，9-四氢-7H-5，9-环亚氨基苯并[7]轮烯-7-酮(69a和69b)
向68a和68b(1.31mmol)的THF(9mL)溶液中加入4-甲基吗啉N-氧化物(198mg，1.31mmol)、水(4mL)和四氧化锇(4wt.％水溶液，253L，0.04mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，用10％Na2S2O3(15mL)水溶液中止反应，用CH2Cl2(3x50mL)进行萃取。减压浓缩合并的有机层，通过闪式柱层析(用0～50％EtOAc的己烷溶液进行洗脱)纯化原料获得由外消旋体69a和69b组成的区域异构体混合物(57mg，10％产率)。
20.3.(10S)-5-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10-醇和(4R，10R)-8-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10-醇(70a和70b)
上述的混合物(69a和69b)(0.14mmol)和纯DMF-DMA(2mL)在100℃下加热60min。减压浓缩反应混合物，高真空干燥后溶于乙酸(3mL)中。在冰浴中冷却溶液，用水合肼(15L，0.31mmol)处理。混合物在室温下搅拌过夜。减压去除溶剂。残留物通过闪式柱层析(固体加样，0～100％EtOAc溶液的)纯化后获得由外消旋体70a和70b组成的区域异构体混合物。通过手性HPLC分离单个的立体异构体。
实施例21
(+/-)-9-甲基-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，9-二氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(1H)-酮(82)的合成
Figure BPA00001350556501641
21.1.3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基氯代吡啶(73)
向2-甲基-3-羟基吡啶(71)(10g，91.6mmol)的甲苯悬浮液中(45mL)加入4-甲氧基苄基氯(72)(12.4mL，1eq)。混合物回流过夜。将溶剂浓缩至约1/3体积。冷却后，过滤分离固体，用少量的甲苯洗涤获得目的产物，其在不经进一步纯化的情况下使用。1H NMR(d6-DMSO)δ8.61(d，1H，J＝6Hz)，8.16(d，1H，J＝8.4Hz)，7.85(t，1H，J＝6.9Hz)，7.28(d，2H，J＝8.1Hz)，7.02(d，2H，J＝8.4Hz)，5.82(s，2H)，3.79(s 3H)，2.59(s，3H)。
21.2.1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基吡啶-3-醇盐(74)
向化合物73(23g)的CH3CN(200mL)悬浮液中加入三乙胺(15mL)，混合物在室温下搅拌1.5小时。将溶剂浓缩至约1/4体积。过滤分离固体，用少量CH3CN的洗涤获得目的产物，其在不经进一步纯化的情况下使用。1H NMR(d6-DMSO)δ8.57(d，1H，J＝6Hz)，8.08(d，1H，J＝8.1Hz)，7.82(t，1H，J＝7.5Hz)，7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，6.99(d，2H，J＝8.4Hz)，5.78(s，2H)，3.74(s 3H)，2.51(s，3H)。
21.3.(+/-)-10-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-5，9-二氢-6H-5，9-环亚氨基苯并[7]轮烯-6-酮(76)
向化合物73(11.97g)的CH3CN(125mL)的悬浮液中加入基三氟甲烷2-(三甲基甲硅烷基)苯酯(75)(30g)和CsF(20g)。混合物在室温下搅拌3天。加水中止反应，通过蒸发去除大部分的CH3CN。残留物用进行EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。溶剂浓缩后，粗产物用硅胶层析进行纯化，用100％己烷～80％EtOAc/己烷梯度洗脱30min。分离出棕色油状的纯产物。1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.24(m3H)，7.21-7.15(m，3H)，7.01(dd，1H，J＝5.1，9.6Hz)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，5.62(d，2H，J＝9.6Hz)，4.31(d，1H，J＝5.1Hz)，3.81(s 3H)，1.65(s，3H)
21.4.(+/-)-11-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-3，3a，4，9-四氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(2H)-酮(77)
将重氮甲烷的乙醚溶液(75mL)(从2.5g NMMG中制备)小心加入到化合物75(2.6g)中，溶液在室温下搅拌2小时。通过加入HOAc中止过量的重氮甲烷。去除溶剂后获得呈黄色固体状的由两种区域异构体混合物组成的目的产物。产物在不经进一步纯化的情况下使用。
21.5.(+/-)-11-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-4，9-二氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(2H)-酮(78)
向化合物77(3.6g)的甲苯(300mL)溶液中加入四氯代醌，混合物回流3小时。去除溶剂后，残留物通过硅胶层析进行纯化，用100％己烷～50％EtOAc/己烷洗脱30min。
21.6.(+/-)-9-甲基-2，4，9，10-四氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10-醇(79)
向化合物78(104mg)的MeOH/CH2Cl2(2∶1，10mL)的溶液中加入几滴3N HCl和Pd/C(10％，40mg)。在帕尔振荡器上在50psi H2下氢化30分钟。过滤去除催化剂，去除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗原料获得白色固体状的产物。1H NMR(CD3OD)δ7.73(s 1H)，7.48-7.37(m，4H)，5.94(s，1H)，5.17(s 1H)，2.00(s，3H)。
21.7.(+/-)-9-甲基-1，11-双{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10-醇和(+/-)-9-甲基-2，11-双{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-2，4，9，10-四氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10-醇(80)
向化合物79(34.2mg)的吡啶(0.6mL)溶液中，加入4-三氟甲基苯磺酰氯(147.3mg)。混合物在室温下搅拌2小时。用水中止反应，用EtOAc进行提取。合并有机层，用水、饱和水溶液、HCl、盐水洗涤，用MgSO4进行干燥。去除溶剂后，分离黄色油状的双酰基化的区域异构体的混合物。
21.8.(+/-)-9-甲基-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10-醇(81)
向化合物80(61mg)的THF(3mL)溶液中加入0.5N NaOH(3mL)。生成的混合物在室温下搅拌1小时，进行真空浓缩。水性混合物用EtOAc进行萃取。合并有机层，用MgSO4进行干燥，过滤，去除溶剂后获得灰白色固体状的产物。
21.9.(+/-)-9-甲基-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，9-二氢-4，9-环亚氨基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(1H)-酮(82)
经H5IO6(153mg)悬浮于CH3CN(3.1mL)中，向混合物中加入CrO3(6.1mg)。生成的混合物在室温下搅拌15min，此时混合物变成均质溶液。向该溶液中加入化合物8b(34mg)的CH3CN(5mL)溶液，形成黄色沉淀。混合物在室温下搅拌过夜。加入水和饱和NaHCO3水溶液中止反应，浓缩溶剂去除大部分的CH3CN。加入EtOAc，用水、盐水洗涤有机层，并用MgSO4进行干燥。蒸发掉溶剂后，获得灰白色固体状的纯产物。1H NMR(CDCl3)δ7.83(d，2H，J＝8.4Hz)，7.67(s，1H)，7.63(d，2H，J＝8.4Hz)，7.29-7.17(m，4H)，6.28(s，1H)，1.92(s，3H)。
实施例22
3，6-二溴吡啶甲醛(85)的合成
22.1.3，6-二溴-2-(二溴甲基)吡啶(84)
向3，6-二溴-2-甲基吡啶(5.34g，21mmol)的CCl4(50mL)溶液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(7.57g，42mmol)和2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)(0.70g，4.3mmol)。在70℃下将混合物加热过夜，冷却到室温。通过过滤移除固体，减压浓缩滤液。用0-10％EtOAc的己烷溶液洗脱的闪式柱层析后获得产物(8.17g)。
22.2.3，6-二溴吡啶甲醛(85)
将硝酸银(8.5g，50mmol)的水溶液(26mL)滴加到回流的化合物84(8.17g，20mmol)的EtOH(100mL)溶液。混合物在80℃下5小时。将混合物冷却到室温后，用水(100mL)进行稀释，用EtOAc(3x)进行萃取，用Na2SO4进行干燥，过滤，减压浓缩。用0-40％EtOAc的己烷溶液洗脱的闪式柱层析后获得产物(2.85g，两步后的产率为51％)。
实施例23
6-[3-(1H-咪唑并l-1-基)苯基]-10-{[4-(三氟甲基)-苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑(94)的合成
Figure BPA00001350556501681
23.1.3-(3-溴苯基)戊二醛(87)
在-78℃下，鼓吹臭氧通过1-溴-3-(庚-1，6-二烯-4-基)苯(6.14g，24.4mmol)的CH3OH(10ml)和CH2Cl2(90ml)溶液30min，此时溶液呈淡蓝色。鼓吹氮气通过该溶液，溶液变澄清。加入聚合物支撑的三苯基膦(20g，60.0mmol)，溶液在-78℃下搅拌30min。移除干冰/丙酮浴，搅拌不均匀的混合物1h。通过硅藻土过滤不均匀的混合物，滤液浓缩获得化合物87。
23.2.7-(3-溴苯基)-3-氧-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-2，4-二甲酸二甲酯(89)
3-(3-溴苯基)戊二醛(87)、3-氧代戊二酸二甲酯(88)(5.78g，33.2mmol)、氯化铵(14.42g，270mmol)的THF(100ml)溶液、10％HCl水溶液(100ml)和水(100ml)搅拌18h。加入醋酸钠直到pH值为4-5。搅拌6h后，用EtOAc萃取溶液。合并的有机萃取物用Na2CO3饱和水溶液进行洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤浓缩获得化合物89。
23.3.7-(3-溴苯基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮(90)
将7-(3-溴苯基)-3-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-2，4-二甲酸二甲酯(89)和NaCl(61.22g，1.05mol)的DMSO(200ml)溶液和水(10ml)置于160℃预热的油浴。搅拌14h后，将溶液冷却到环境温度，用EtOAc彻底萃取。合并的有机萃取物用MgSO4进行干燥，过滤浓缩获得化合物90。
23.4.7-(3-溴苯基)-9-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮(91)
将7-(3-溴苯基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮(90)和4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(12.25g，50.1mmol)的吡啶(100ml)溶液和CH2Cl2(100ml)搅拌24h。浓缩溶液，用CH2Cl2作为洗脱液进行闪式柱层析获得2.29g粉色固体状的化合物91(四步后的产率为19％)。
23.5.6-(3-溴苯基)-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑(92)
将21％NaOEt(6ml，16.1mmol)加入到7-(3-溴苯基)-9-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮(90)(2.28g，4.54mmol)和甲酸乙酯(6ml，74.5mmol)的THF(20ml)溶液中。将溶液置于60℃预热的油浴。搅拌30min后，将溶液冷却至环境温度，用饱和NH4Cl水溶液稀释，用EtOAc进行萃取。合并的有机萃取物用MgSO4，进行干燥，过滤浓缩获得7-(3-溴苯基)-2-(羟基亚甲基)-9-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮。将一水合肼(3ml)加入到7-(3-溴苯基)-2-(羟基亚甲基)-9-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮和冰醋酸(1ml)的EtOH(20ml)溶液中。搅拌18h后，将溶液浓缩获得化合物92。
23.6.6-(3-溴苯基)-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑和6-(3-溴苯基)-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4，5，6，7，8，9-六氢-2H-4，8-环亚氨基环辛并[c]-吡唑(93)
将60％氢化钠(0.41g，10.3mmol)加入到化合物92的THF(50mL)溶液中。搅拌1h或，加入SEM-Cl(3.0ml，17.0mmol)。搅拌1h后，溶液用饱和NH4Cl水溶液稀释，用CH2Cl2进行萃取。合并的有机萃取物用MgSO4进行干燥，过滤浓缩。残留物用9∶1、4∶1、7∶3、3∶2、1∶1和2∶3的己烷∶EtOAc作为洗脱液进行闪式柱层析，获得2.06g橙色油状的产物(3步后的产率为69％)。
23.7.6-[3-(1H-咪唑-1-基)苯基]-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑(94)
向化合物93(0.07mmol，0.05g)和吡唑(1.52mmol，0.10g)的二甲氧基乙烷(1mL)溶液中加入碘化铜(0.02mmol，0.004g)、反-1，2-二氨基环己烷(0.02mmol，0.002g)和碳酸钾(0.76mmol，0.11g)。反应混合物在220℃(300W)下用微波辐射35分钟。反应混合物用MeOH(5mL)进行稀释，用硅藻土垫过滤。滤液浓缩，将残留物溶于MeOH(2mL)中。将温度降至0℃，加入4N HCl的二噁烷(3mL)溶液。反应混合物升温到室温，再投入到60℃预热的油浴中，搅拌18h。反应混合物冷却至室温，浓缩。生成的残留物溶于CH2Cl2(5mL)中，将温度降至0℃。反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)进行稀释，搅拌5分钟。分离两层，有机层用进行MgSO4干燥，过滤浓缩。生成的残留物用硅胶层析(5％MeOH的CH2Cl2溶液)进行纯化获得化合物94(0.04g，56％)。
实施例24
3-(苯并[d][1，3二氧杂环戊烯-5-基)戊二醛(100)的合成
24.1.5-(庚-1，6-二烯-4-基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯(97)
在-78℃下，向硝基甲烷(133.2mmol，7.15g)和CH2Cl2(100mL)的溶液中加入TiCl4(56.61mmol，10.73g)和醛95(33.10mmol，5.00g)。反应混合物搅拌20分钟，再滴加烯丙基三甲基硅烷(96)(66.61mmol，7.61g)。反应混合物在-78℃下搅拌18h。反应混合物直接倒入饱和NaCl水溶液中，升温至室温。分离两层，有机层用MgSO4进行干燥，过滤浓缩。生成的残留物用硅胶层析(10％EtOAc的己烷溶液)进行纯化，获得化合物97(1.49g，21％)。
24.2.5-(环戊-3-烯基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯(98)
向Gmbbs I(0.345mmol，0.284g)的CH2Cl2溶液中加入二烯97(6.91mmol，1.49g)。反应混合物在室温下搅拌48h。反应混合物用闪式柱层析(己烷)纯化后获得化合物98(0.42g，32％)。
24.3.4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环戊-1，2-二醇(99)
在0℃下，向4-甲基吗啉N-氧化物(2.89mmol，0.339g)和OsO4(0.013mmol，0.081mL)的丙酮(5mL)和H2O(1.5mL)溶液中加入环戊烯98(2.22mmol，0.42g)。反应混合物在室温下搅拌18h。将温度降至0℃，用饱和Na2SO3水溶液中止反应混合物。反应混合物在室温下搅拌3h，同时升温至室温。通过选择蒸发去除丙酮，再将温度降至0℃。加入浓H2SO4将pH值调到pH 2。用EtOAc(3X，25mL)洗涤反应混合物。合并的有机层用MgSO4进行干燥，过滤浓缩。残留物通过闪式柱层析(EtOAc)纯化获得化合物99(0.42g，86％)。
24.4.3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)戊二醛(100)
在0℃下，向碘酸钠(1.91mmol，0.41g)的THF(3mL)和H2O(2mL)溶液中加入二醇99(1.91mmol，0.42g)。反应混合物在室温下搅拌3h。过滤反应混合物，所得的二醛100以呈水溶液形式的原态使用。
实施例25
5，5-二甲基-9-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5，6，7，8-四氢-2H-4，7-环亚氨基吡唑并[4，3-b]氮杂卓(azepine)和6，6-二甲基-9-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-2，5，6，8-四氢-4H-4，7-环亚氨基吡唑并[3，4-c]氮杂卓(109a和109b)
Figure BPA00001350556501721
25.1.5，5-二甲基吡唑烷-3-酮(102)
在室温下，向水合肼(4.4g，88mmol)的EtOH(50ml)溶液中滴加3，3-二甲基丙烯酸乙酯(101)(10.0g，78mmol)的EtOH(40mL)溶液1h。生成的反应混合物在室温下搅拌1h，加热到回流4小时。通过TLC监控反应过程。一旦起始原料完全消耗后，蒸发掉溶剂，用MeOH/CH2Cl2(1∶25)洗脱的柱层析纯化粗原料获得2(7.0g)，产率为78％，在长期静置后缓慢转变为固体。1H NMR(CDCl3)δ6.95(bs，1H)，4.09(bs，1H)，2.33(s，2H)，1.31(s，6H)。
25.2.5，5-二甲基-1-(丙-2-炔基)吡唑烷-3-酮(103)
向102(10.0g，87.7mmol)的乙腈(100mL)溶液中加入K2CO3(12.7g，92mmol)、LiI(0.59g，4.4mmol)和炔丙基溴(11.0g，92mmol)。生成的反应混合物回流24小时。通过TLC监控反应过程。一旦起始原料完全消耗后，用小硅藻土垫过滤粗反应混合物，室温下真空蒸发掉溶剂。粗原料过柱，用EtOAc/己烷(3∶7)洗脱获得呈浅黄色结晶固体状的103(5.9g)，产率为45％。1H NMR(CDCl3)δ7.45(bs，1H)，3.53(d，J＝2.2Hz，2H)，2.46(s，2H)，2.29(t，J＝2.6Hz，1H)，1.35(s，6H)。
25.3.3，3-二甲基-5-氧-2-(丙-2-炔基)吡唑烷-1-甲酸苄酯(104)
在0℃下，向NaH(1.7g，71mmol)的THF悬浮液中滴加103(9.0g，59.2mmol)。生成的浆状物在0℃下再搅拌1h，在同一温度下引入氯甲酸苄酯(30.4g，177.7mmol)。生成的反应混合物缓慢升温到室温，再搅拌2h。通过TLC监控反应过程，一旦起始原料完全消耗后，用饱和NH4Cl中止反应混合物。反应混合物用EtOAc(50×2mL)进行萃取，用水(30mL)、盐水洗涤，用进行干燥。室温真空蒸发掉溶剂，粗残留物用EtOAc/己烷(1∶10)洗脱的柱层析进行纯化获得无色油状的104(8.8g)，产率为52％。1H NMR(CDCl3)δ7.48-7.27(m，5H)，5.35(s，2H)，3.85(s，2H)，2.79(bs，2H)，2.29(s，1H)，1.38(s，6H)。
25.4.5-羟基-3，3-二甲基-2-(丙-2-炔基)吡唑烷-1-甲酸苄酯(105)
在-20℃下，向104(3.0g，10.48mmol)的THF(75mL)和EtOH(50mL)的搅拌溶液中加入硼氢化钠(2.6g，68.1mmol)，再加入几滴浓H2SO4，搅拌3h。在-20℃下，用饱和NaHCO3溶液中止反应混合物，升温至室温。减压浓缩反应混合物，将残留物溶于EtOAc。有机层用水洗涤，用Na2SO4进行干燥，减压浓缩获得粗化合物，以15％EtOAc/己烷为洗脱液进行硅胶层析纯化获得105(2.3g，76％)。1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.37(m，5H)，5.76(m，1H)，5.25(s，2H)，3.80-3.60(m，3H)，2.48-2.38(m，1H)，2.22(m，2H)，1.38(s，3H)，1.18(s，3H)。
25.5.7，7-二甲基-3-氧代-1，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯(106)
将105(2.5g，8.6mmol)的甲酸(10mL)搅拌溶液100℃加热5h。原料完全消耗后(如油TLC监控)，减压蒸发掉甲酸。残留物溶于EtOAc(100mL)，用饱和NaHCO3溶液(2×50mL)、水(50mL)和盐水溶液(50mL)进行洗涤。有机层用无水Na2SO4进行干燥，减压浓缩获得粗产物，通过制备型HPLC纯化后获得106(0.52g，18％)。1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.40(m，5H)，5.25(s，2H)，3.62(m，1H)，2.76(m，1H)，2.42(m，1H)，2.20(m，1H)，2.09(s，1H)，1.65(m，1H)，1.22(s，3H)，1.13(s，3H)。
25.6.5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢-2H-4，7-环亚氨基吡唑并[4，3-b]氮杂卓-9-甲酸苄酯和6，6-二甲基-2，5，6，8-四氢-4H-4，7-环亚氨基吡唑并[3，4-c]氮杂卓-9-甲酸苄酯(107a和107b)
100℃下加热106(53mg，0.18mmol)的DMF-DMA溶液(700L)2小时，此时，用LC/MS分析测定无起始原料剩余。冷却反应混合物，用水和EtOAc进行稀释。分离的有机相用水(2x20mL)、盐水(1x20mL)进行洗涤，用进行MgSO4干燥并过滤。浓缩获得62mg(0.18mmol)的油状物，将其溶解于25∶1的EtOH/冰乙酸中，用水合肼(43L，0.90mmol)进行处理。几小时后，再加入另外的水合肼(84L，1.8mmol)，在室温下将反应混合物搅拌过夜。将反应物进行浓缩，将残留物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3(2x20mL)、盐水(1x20mL)进行洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤浓缩获得34mg的金色油状物，其用制备型HPLC纯化获得如HPLC分析所测定呈约4∶1吡唑区域异构体混合物形式的107a和107b。
25.7.5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢-2H-4，7-环亚氨基吡唑并[4，3-b]氮杂卓和6，6-二甲基-2，5，6，8-四氢-4H-4，7-环亚氨基吡唑并[3，4-c]氮杂卓(108a和108b)
向帕尔瓶中加入107(132mg，0.42mmol)、10wt％Pd/C(13mg)，和纯EtOH(5mL)，置于35psi H2下。振荡过夜，反应混合物用硅藻土垫进行过滤，浓缩获得81mg油状的108a和108b(100％)，其在未经纯化的情况下使用。
25.8.5，5-二甲基-9-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5，6，7，8-四氢-2H-4，7-环亚氨基吡唑并[4，3-b]氮杂卓和6，6-二甲基-9-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-2，5，6，8-四氢-4H-4，7-环亚氨基吡唑并[3，4-c]氮杂卓(109a和109b)
将吡唑108a和108b的区域异构体混合物(81mg，0.45mmol)溶于吡啶(4.5mL)，且在冰浴中冷却至0℃，向其中添加4-(三氟甲基)苯磺酰氯(1.1g，4.54mmol)。将反应物升温至室温，搅拌过夜。再向反应物中加入4-(三氟甲基)苯磺酰氯(444mg，1.82mmol)，继续搅拌48小时。然后，用EtOAc和水稀释反应混合物。有机部分用水(1x20mL)、0.5N HCL(3x15mL)、water(1x10mL)、饱和NaHCO3(3x20mL)、盐水(1x20mL)进行洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤浓缩成稠的黄色油状物。粗产物用制备型薄层层析，以3∶1己烷/EtOAc洗脱进行纯化获得稠清澈油状的双磺酰基化吡唑：(MH)+＝595.1。纯化产物溶于THF(3mL)，再往其中加入1N NaOH(1mL)。强力搅拌两相溶液过夜，此时LC/MS分析测定无起始原料剩余。将反应混合物浓缩，将残留物溶于EtOAc，用水(3x15)、盐水(1x10)进行洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤浓缩获得82mg 5∶1吡唑混合物形式的109a和109b(85％)。1H-NMR(主要的吡唑区域异构体)(CDCl3)δ7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(s，1H)，4.87(m，1H)，3.09(dd，J＝16.5，4.8Hz，1H)，2.51(d，J＝16.2Hz，1H)，2.40(m，1H)，1.55(d，J＝12.0Hz，1H)，1.28(s，3H)，1.02(s，3H)。
实施例26
5-环丙基-9-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-2，4，5，6，7，8-六氢-4，7-环亚氨基环庚并[c]吡唑(119)的合成
Figure BPA00001350556501761
26.1.1-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1H-吡咯(111)
在-78℃下，历时10分钟将n-BuLi(56mL，89.7mmol)加入到1H-吡咯(6.02g，89.7mmol)的THF(179mL)溶液中。将4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(26.3g，107.6mmol)溶于THF(20mL)中，和反应混合物反应30分钟。将反应物搅拌30分钟，然后升温至室温，再搅拌18h。用EtOAc稀释溶液，用盐水进行洗涤，分离出有机相，用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩，用硅胶柱进行纯化(洗脱液乙烷/EtOAc99/1～4/1，v/v)获得化合物111(21.4g，77.7mmol，87％)。MS(ESI)276.1(M+H)。
26.2.3-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1H-吡咯(112)
将溴(4.12mL，80.1mmol)加入到1-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1H-吡咯(111)(21g，76.2mmol)的乙酸溶液(254mL)，将生成的溶液100℃加热1h。用CH2Cl2稀释混合物后缓慢倒入冰冷的氢氧化钠水溶液(3N)中。用氢氧化钠水溶液(3N)介导溶解至pH7，用CH2Cl2进行萃取。分离有机相，用Na2SO4进行干燥，过滤后真空浓缩，用硅胶柱进行纯化(洗脱液乙烷/EtOAc 4/1，v/v)获得化合物112(20.4g，57.6mmol，75％)。MS(ESI)354.0(M+H)。
26.3.3-环丙基-1-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1H-吡咯(113)
将环丙基硼酸(1.6g，18.7mmol)、乙酸钯(II)(323mg，1.44mmol)、三环己基膦(808mg，2.88mmol)和磷酸钾(10.7g，50.5mmol)加入到3-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1H-吡咯(5.11g，14.4mmol)的甲苯/H2O(75mL，19/1)中。将生成的悬浮液进行排气，用氮气进化三次，然后置于100℃预热的油浴中。反应物搅拌6h，接下来进行真空浓缩。残留物用硅胶柱进行纯化(洗脱液乙烷/EtOAc 9/1，v/v)获得化合物113(3.21g，10.1mmol，71％)。MS(ESI)316.1(M+H)。
26.4.2，4-二溴-6-环丙基-8-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6烯-3-酮(115)
在-10℃下，将二乙基锌(18.1mL，18.1mmol的1M己烷溶液)加入到3-环丙基-1-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-1H-吡咯(3.18g，10.1mmol)和四溴丙酮(7.53g，20.1mmol)的甲苯溶液中。反应混合物在室温下搅拌17h，接下来用EtOAc进行稀释，用饱和Na2CO3水溶液进行洗涤。分离有机相，用Na2SO4进行干燥，过滤，真空浓缩，用硅胶柱进行纯化(洗脱液乙烷/EtOAc，9/1～7/3，v/v)获得化合物115(3.31g，6.25mmol，62％)。MS(ESI)530.0(M+H)。
26.5.6-环丙基-8-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(116)
将Zn-Cu偶合剂(3.21g，24.8mmol)加入到2，4-二溴-6-环丙基-8-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(3.29g，6.21mmol)的饱和NH4Cl的甲醇溶液(24mL)中。反应混合物在室温下搅拌4h，接下来，用硅藻土进行过滤。滤液真空浓缩，复溶于CH2Cl2中，用饱和Na2CO3水溶液进行洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩，用硅胶柱进行纯化(洗脱液己烷/EtOAc，9/1～1/1，v/v)获得化合物116(1.68g，4.52mmol，73％)。MS(ESI)372.1(M+H)。
26.6.7-环丙基-2-[(二甲基氨基)亚甲基]-8-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(117)
将6-环丙基-8-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(1.02g，2.74mmol)溶于DMF-DMA(6mL)中，100℃加热4h。真空浓缩反应混合物获得化合物117。MS(ESI)427.1(M+H)。
26.7.5-环丙基-9-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-2，4，7，8-四氢-4，7-环亚氨基环庚并[c]吡唑(118)
将7-环丙基-2-((二甲基氨基)亚甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(1.16g，2.74mmol)溶于乙醇(13mL)中，加入一水合肼(1.3mL，27.4mmol)。生成的溶液在室温下搅拌1h，加入EtOAc。溶液用盐水进行洗涤，用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩，用硅胶柱进行纯化(洗脱液己烷/EtOAc，3/1～1/1)获得区域异构体混合物形式的化合物118。MS(ESI)395.1(M+H)。
26.8.5-环丙基-9-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-2，4，5，6，7，8-六氢-4，7-环亚氨基环庚并[c]吡唑(119)
在氢气氛(30psi)下，搅拌7-环丙基-2-((二甲基氨基)亚甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(107mg，0.27mmol)和Pd/C(20mg)的EtOAc(2mL)悬浮液18h。用硅藻土过滤生成的悬浮液，真空浓缩。残留物用制备型HPLC纯化获得化合物119。MS(ESI)398.1(M+H)。
实施例27
1-[4-(10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚氨基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]乙酮(122)的合成
Figure BPA00001350556501791
将四(三苯基膦)钯(200mg，173umol)加入到化合物120(170mg，324umol)和三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(121)(610mg，1.69mmol)的DMF(5ml)溶液中，置于90℃预热的油浴中。搅拌18h后，将溶液冷却到环境温度，加入10％HCL。再搅拌18h后，将溶液进行过滤，粗产物用HPLC纯化获得标题化合物122。
基本根据下述的方法和步骤制备表1的化合物。
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在上表中，“A”表示IC50值＞1μM；“B”表示IC50值为500～999nM；“C”表示IC50值为100～499nM；“D”表示IC50值＜100nM。IC50值是通过实施例A所述的试验测定的。
实施例A
γ-分泌酶APP试验
设计γ-分泌酶APP酶试验用于测定APP底物(MBP-C125 Swe融合蛋白)在Aβ40位点的特异性蛋白水解裂解。该试验使用作为γ-分泌酶的酶制剂的部分纯化的IMR-32细胞膜提取物和作为底物的含有APP瑞典变异体(Swedish variant)C端的125个氨基酸的重组融合蛋白(MBP-C125 swe)。该试验包括两个步骤，以酶促反应开始，产生裂解产物，用对新抗原表位40位点特异性的固定抗体捕获该裂解产物。然后，用Aβ(17-28)特异的生物素标记报道抗体，用夹心ELISA试验检测捕获的裂解产物。接着添加连接有链霉素的碱性磷酸酶，产生与裂解产物的量成比例的荧光信号。这个试验用于发现γ-分泌酶的小分子抑制剂。
材料及方法：
简言之，在42℃下，用水制备149mg/ml的BIGCHAP清洁剂溶液，然后在相同温度下旋转30分钟。使用此BigCHAPS(N，N-双(3-D-葡萄糖酰氨基丙基)胆酰胺)清洁剂温热溶液来溶解V型脑提取物(Brain Extract Type-V)(含有最少40％磷脂酰乙醇胺的脂质)(Sigma，St.Louts，Mo.)，至8mg/ml的浓度。再用预热的Hepes和氯化钠溶液将含有BigCHAPS和8mg/ml脂质的溶液稀释至0.53mg/ml脂质。使用含有Hepes缓冲剂、氯化钠、BigCHAPS清洁剂和脂质的最终溶液产生γ-分泌酶(25个单位)和MBP-C125底物(0.05mg/ml)两者的工作溶液。
添加γ-分泌酶至96孔微量滴定板中，再在37℃下和不同浓度的抑制剂一起温育30分钟。再添加MBP-C125底物以启始反应，反应在37℃下进行2个小时。添加终浓度为0.1％的SDS终止反应，再将反应化合物转移至捕获ELISA盘中，在4℃下培育过夜。通过标准夹心ELISA方法测定裂解产物，使用6点标准曲线进行定量。本发明化合物的IC50值小于10μM。
实施例B
γ-Notch体外试验
本试验使用与γ-APP体外酶试验(下文实施例C中所述)中使用的相同但浓度高两倍的酶制剂、用于稀释酶的相同的反应缓冲液和原料。融合蛋白APP底物被类似Botch融合蛋白替换，该类似Botch融合蛋白在细菌中表达并在与酶培育之前进行亲和层析纯化。设计γ-Notch试验是为了测定在Notch底物的全长Notch的Val 1744的相应位置上(也被称为ε裂解位点)的特异的蛋白水解裂解。用NICD裂解产物N端的特异的新抗原表位特异的捕获抗体9F3和生物素标记的抗HA生物素的报道抗体(Roche)，用夹心ELISA试验检测特异的产物。
Notch融合蛋白底物的细菌表达和亲和纯化
在大肠杆菌中表达C端依次含有HA和His-6抗原表位标签重组Notch融合蛋白，并通过标准方法用镍-琼脂糖凝胶柱和咪唑洗脱从裂解液中亲和纯化。经纯化的Notch融合蛋白作为γ-分泌酶(由IMR32细胞制备)体外裂解的底物。构建Notch融合蛋白使其类似于APP C99片段。因此，Notch融合蛋白包含侧翼相连的小鼠Notch1跨膜域、以位于跨膜域氨基端的17个残基开始，还包含17个残基的跨膜域和延伸66个残基至细胞质域的99个氨基酸。融合蛋白的氨基端开始于小鼠Notch的1711位残基，并且C端延伸至1809位残基，接下来为HA标签之同框抗原表位标签融合体和6个组氨酸残基。所含有的抗原表位标签分别是为了便于用抗HA抗体进行NICD裂解产物的ELISA检测，和易于使用镍柱从大肠杆菌裂解液中进行亲和层析纯化融合蛋白底物。
接下来，在大肠杆菌中过夜表达融合蛋白，用镍-琼脂糖凝胶柱从裂解液中纯化出底物。通过SDS-PAGE确认从镍亲和层析柱中洗脱出的16kDa的Notch融合蛋白底物的纯度。将含有目的蛋白的洗脱液进行合并，用3M盐酸胍、0.1％的曲拉通(triton X-100)和20mMDTT调节终浓度至0.5-0.6mg/ml，以等分试样在-80℃下储存，直至用于酶反应。此蛋白质长期储存不稳定，有可能在-80℃下会在上述储存缓冲液中聚集。因此，需要每三个月制备新的制剂，以保持支撑自身筛检活性的活性剩余量。
用于ELISA的重组Notch胞内结构域标准物的细菌表达和纯化
从γ-分泌酶产物NICD前方含有启示甲硫氨酸和肠激酶裂解位点(Met-EK-NICD)且含有羧基端钙调蛋白结合肽融合标签和HA抗原表位标签的构建体中产生呈融合蛋白形式的NICD标准物。在大肠杆菌中产生融合蛋白，使用钙调蛋白亲和树脂亲和纯化并测定其蛋白质浓度。用肠激酶使蛋白质裂解，以产生NICD产物的游离N末端。由12％Tris-甘氨酸凝胶SDS-PAGE分离被肠激酶裂解的蛋白质。用抗HA标签的抗体进行蛋白质印迹杂交(Weatern blotting)，检测肠激酶裂解产物。使用密度测定法测定EK的裂解效率。计算出EK裂解的NICD标准物的估计浓度(NICD/总HA反应性蛋白质的百分比)。标准物储存在-40℃下。在每次试验的当天，用酪蛋白稀释剂(Media Facility)以1∶1连续稀释NICD标准物的等分试样，产生0～200ng/ml NICD的标准曲线。
Notch底物和酶的体外反应
在上NAP-25柱之前，将纯化的底物(上文)进行脱盐，并用Biorad DC蛋白测定浓度。在最终反应中，用γ-分泌酶的1∶20稀释液(终浓度为0.4mg/ml的V型磷脂溶解于BigCHAP、50mM MES pH6.0.4mM DTT、0.02％TX-100中)以1∶20稀释底物，且在蛋白酶抑制剂(1mM 1，10-邻二氮杂菲、5μg/ml E64和5μg/ml亮抑酶肽)加上或减去一系列γ-分泌酶抑制剂浓度的存在下培育。所有反应物均在96孔板中于37℃下培育3小时，然后在室温下用0.1％的SDS中止10分钟。
用具有500mM NaCl、0.02％TritonX-100的酪蛋白稀释剂1∶1稀释反应中止的反应物，并与4℃下转移至9F3涂布的ELISA捕捉板中过夜。使用NICD标准物(上述4.2节所述，从50ng/ml的起始浓度的浓度范围内2倍连续稀释)建立标准曲线。使用ELISA检测方法对培养板上捕获的NICD反应产物及浓度标准物进行定量。在ELISA捕获板中相继培育生物素标记的HA抗体(1μg/ml终浓度，Roche Cat#.1666851)、用共轭连接有链霉亲和素的碱性磷酸酶的抗生蛋白链菌素(稀释成1000倍的存储液，Roche Cat# 1089161)，其中在各培育步骤之间进行洗涤(Tris缓冲盐水、0.1％、Tween20)。在室温下与100μl/孔的荧光底物A培育15分钟，使碱性磷酸酶反应显色，使用设定为360nm激发光、460nm发射光的Cytofluor板读取器(plate reader)定量荧光程度，其与裂解Notch的量成比例。
实施例C
Notch信号传导试验
Notch信号传导试验为基于荧光素酶报告基因的从SNC双重细胞试验产生的细胞裂解液读出的读数。转移调节培养基(用于测定与抑制剂培育过夜的SNC细胞的Aβ)后，在PBS中冲洗细胞，裂解，使用制造商(Promega)提供的说明和试剂检测其荧光素酶报告基因的活性。将样品置于黑暗中，直至在光度计(Safire板读取器，Tecan)中读取数据。
细胞培养和抑制剂处理
用SweAPP和Notch ΔE构建体稳定转染的CHO细胞以每孔15,000个细胞涂布于96孔组织培养板上的130μl培养基/孔中，第二天用化合物处理。在含有2mM谷氨酰胺、10％FBS、0.5mg/ml G418、1mg/ml潮霉素及2.8mg/ml嘌呤霉素的DMEM中培养细胞。首先用DMSO将化合物稀释4倍，然后再稀释10倍，进行6次连续稀释，作为250X的终浓度储备液。用已预热到37℃的培养基将化合物添加到细胞中，最终DMSO浓度为0.4％。18小时以后，从各孔中移除调节培养基并进行保存用于ELISA测定。每孔用200μl含有MgCl2和CaCl2。的冷PBS进行洗涤。吸出洗涤缓冲液，将细胞在40μl的裂解试剂(20mM Tris，pH 7.5、0.2％TX100、100mM NaCl、2mM EDTA、2X完全蛋白酶抑制剂)中裂解30分钟完成裂解。然后，将100μl的荧光试剂添加到所有的细胞中(Promega catalognumber#E1501)，用Safire II板读取器(Tecan)测定荧光。用Stacatto平台(Caliper Life Sciences)以完全自动的方式实施该试验。
Aβ40和Aβ42特异性ELISA
与测试化合物一起培育过夜后，从Aβ(X-40)和Aβ(X-42)ELISA测定的为稀释孔中直接获取来自于稳定转染SweAPP和Notch ΔE构建体稳定转染的CHO细胞的条件培养基(CM)。Aβ(X-40)ELISA的捕获抗体为266且报导抗体为生物素标记的2G3(针对Aβ40)。Aβ(X-42)ELISA的捕获抗体也为266，其中报导抗体为生物素标记的2IF12(针对Aβ42)。用Aβ(X-40)和Aβ(X-42)合成肽的标准曲线来计算CM Aβ浓度。使用GraphPad Prism程式，选择S形剂量反应可变斜率方程式计算出化合物的IC50的测定值。
实施例D
同时测定细胞中γ分泌酶受抑制后Aβ减少和Notch信号传导的SNC双重细胞试验
过表达APP(SWE)、Notch ΔE和Notch胞内结构域反应性荧光素酶报告基因的稳定转染的CHO细胞的制备和SNC双重细胞试验的发展。
为便于同时测定γ分泌酶抑制剂对两种底物(APP和Notch)的效能，开发使用稳定表达APPSwe、缺乏胞外结构域的Notch底物和Notch反应性荧光素酶报告基因的CHO细胞株的双重试验。CHOSwe细胞稳定过表达APP的Swedish FAD同工型，由内源性β和γ分泌酶活性分泌大量Aβ至调节培养基中。用两步法将Notch胞内结构域(NICD)反应性报告基因和组成型γ-分泌酶Notch底物，Notch ΔE稳定导入CHOSwe细胞中。首先稳定转染CHOSwe细胞用以表达NICD反应性荧光素酶报告基因构建体(pGL2-CBF-Luc)。鉴定大量稳定克隆(SCH克隆)，表明γ-抑制剂敏感的Notch通过瞬时表达Notch ΔE进行信号传导。选择三个最佳克隆SCH-32、SCH-33和SCH-54作为宿主细胞，用于后续稳定表达Notch ΔE，该稳定表现的Notch ΔE为双重试验细胞株产生的最后一步。第二步中，通过在老鼠Notch ΔE构建体转染后在选择过程中包括γ-分泌酶抑制剂(以抑制Notch/NICD毒性)，对表达鼠Notch E的稳定细胞株进行鉴定。
用Notch ΔE表达载体(pIRES-ZEDN)分别转染SCH-32、SCH-33和SCH-54克隆。在鼠全长Notch蛋白的胞外结构域脱落后，该载体用于表达相应的c端产物的截短的鼠Notch构建体。c端产物为γ-分泌酶裂解的组成型底物，该裂解导致细胞质Notch胞内结构域(NICD)产物释放，该产物移位至核且解除CBF抑制的基因。接下来，在测试化合物存在下再以低密度涂布pIRES-ZEDN转染的细胞，用三种抗生素(G418(0.5mg/ml)/潮霉素(1mg/ml)/嘌呤霉素(2.5mg/ml))进行筛选。分离抗生素抗性克隆(对双重试验组分APPSwe/Notch ΔE/CBF而言，称为SNC纯系)，扩增用于特征化Aβ分泌及NICD反应性报告基因活性(也即，测试化合物存在对比和不存在情况下的荧光素酶信号)。基于最佳Aβ分泌和报告基因活性的最佳信号/背景，选择命名为SNC-204B8的克隆作为双重试验的稳定细胞株，用于接下来的对更多γ-分泌酶抑制剂进行分析。
典型双重试验的实验按如下步骤进行：
在第1天，将SNC细胞涂布于96孔试验板中无抑制剂的培养基中。在第2天，给细胞补充新鲜培养基(无抑制剂)，在培养基改变1小时后，用0nM～40,000nM的浓度范围内(以10倍递增稀释)的测试化合物进行处理。在37℃下用化合物处理细胞过夜。
在第3天，开展Notch信号传导测定和Aβ-ELISA的第I部分：为进行Aβ生产试验，收集调节培养基，加入到包被有Aβ捕获抗体的抗体266板中过夜。为进行Notch信号传导检定，裂解细胞，使用Promega试剂盒(参见下文)测定裂解产物的荧光素酶活性。
在第4天，使用3D6-生物素标记/AP-链霉亲和素标记的抗体实施Aβ-ELISA的第II部分。
实施例E
可选的Notch信号传导试验
以下参考文献中所述的试验系统也可用用于测定本发明化合物对Notch信号传导的调节(如抑制)。用于Notch信号传导的报告基因试验的实例描述于Hsieh，J.J.，T.Henkel，P.Salmon，E.Robey，M.G.Peterson and S.D.Hayward(1996)。″Truncated mammalian Notch1 activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2 and by Lu，F.M.and S.E.Lux，Mol.Cell Biol.1996，16(3)：952-9；″Constitutively active human Notch1 binds to the transcription factor CBF1 and stimulates transcription through a promoter containing a CBF1-responsive element.″Proc Natl Acad Sci USA 93(11)：5663-7。另一个基于报告基因的Notch信号传导试验使用如Shawber，C.，D.Nofziger，J.J.Hsieh，C.Lindsell，O.Bogler，D.Hayward and G.Weinmaster(1996)。″Notch signaling inhibits muscle cell differentiation through a CBF1-independent pathway.″Development 122(12)：3765-73中所述的组成型鼠Notch1构建体(ZEDN1)以及如Hsieh，J.J.，T.Henkel，P.Salmon，E.Robey，M.G.Peterson and S.D.Hayward(1996).″Truncated mammalian Notch1 activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2.″Mol Cell Biol 16(3)：952-9)中所述的CBF1可抑性荧光素酶报告基因4xwtCBF1Luc。以上各参考文献以全文引用的方式一并纳入本申请。
当4xwtCBF1Luc荧光素酶与NotchδE(ZEDN1)共转染时，NotchδE的γ分泌酶裂解释放Notch胞内结构域(NICD)，该NICD移位进入核内，使CBF1介导的转录抑制解除，引起荧光素酶报告基因转录。使用市售试剂盒就可容易地在细胞提取物中测定荧光素酶活性。报告基因的活性直接与NotchδE的γ分泌酶裂解相关，因此荧光素酶活性降低为NotchδE的γ分泌酶裂解的抑制提供一种方便的量度。293sw细胞中化合物Notch信号传导与抑制Aβ类淀粉蛋白产生的IC50值的比较用以指导对具有有效抑制β类淀粉蛋白合成且最低限度地抑制Notch信号传导的所需性质的化合物的选择。
Notch选择性数据
证据表明含有早衰蛋白亚单位的γ分泌酶复合物介导的类淀粉前体蛋白(APP)以及Notch家族蛋白质的膜内裂解。令人意外地，本发明发明人发现某些本发明化合物虽然有效抑制γ分泌酶介导的APP裂解(抑制Aβ类淀粉蛋白合成，如实施例A中所述)，但显示Notch底物(如Notch ΔE，如实施例B中所述)的蛋白水解裂解或对Notch信号传导(如实施例C和D中所述)的抑制减少。例如，当本文中所描述的化合物与已知的γ分泌酶抑制剂相比时，显示对APP裂解(也即，γ分泌酶介导的Aβ类淀粉蛋白产生)的抑制相比于对Notch裂解的抑制或对Notch信号传导的抑制具有较高的选择性。在下文中，可抑制Notch的酶促裂解(如通过抑制相应的γ分泌酶活性)(如实施例B中所述)或Notch信号传导(如实施例C中所述)的化合物称为具有“体外Notch活性”或“Notch活性”。可用于测定Notch活性的试验为本领域技术人员公知的。典型的试验描述于本申请的实施例B、C、D和E中。
本申请中所公开的某些化合物的特性为所需的低Notch活性。在一个实施例中，本发明化合物的特性为相当于大于约20nM、约30nM、约40nM或约50nM的IC50值的体外Notch活性(如使用实施例B中所述的试验进行测定)。在另一实施例中，本发明的化合物的特性为相当于大于约100nM、大于约200nM、大于约300nM、大于约400nM、大于约500nM、大于约600nM、大于约700nM、大于约800nM、大于约900nM或大于约1μM的IC50值的体外Notch活性。在又一实施例中，本发明的化合物的特性为相当大于约2μM、大于约3μM、大于约4μM、大于约5μM、大于约6μM、大于约7μM、大于约8μM、大于约9μM或大于约10μM的IC50值的体外Notch活性。
在又一实施例中，本发明的化合物的特性为大于约500、大于约400或大于约300的Notch活性(即Notch IC50)和APP活性(AβIC50)的比例(如分别如实施例A和B中所述的体外试验所测定；或如实施例D中所述的双重试验所测定)(如Notch IC50/AβED50的选择性比例)。在另一实施例中，Notch/APP的选择性比例大于约200、大于约150或大于约100。在另一实施例中，Notch/APP的选择性比例大于约90、大于约80、大于约70、大于约60、大于约50、大于约40、大于约30、大于约20或大于约10。在又一实施例中，Notch/APP的选择性比例大于约9、大于约8、大于约7、大于约6、大于约5、大于约4、大于约3、大于约2或大于约1。在一个特定的实施方案中，本发明化合物的特性为大于约50的选择性比例(即，Notch IC50/AβED50)。典型的化合物和它们的选择性比例概述于下表2中。
表2 对Aβ肽的裂解优于对Notch裂解的化合物的选择性
Figure BPA00001350556502821
Figure BPA00001350556502831
上表中，(++++)是指Notch IC50/Aβ EC50的比例(如实施例D中所述进行测定)＞200；(+++)是指比例为约150～约199；(++)是指比例为约100～约149；(+)是指比例为50～99。
本发明及其制备和使用的方式和方法现以完整、清楚、简要和精确的术语进行描述，以使本领域技术人员能够对其进行制备和使用。应当理解，上文所述的是本发明优选的方面，在不脱离本发明权利要求书中公开的精神和范围的前提下，可进行修改。为明确指出和清楚指明本发明所要保护的内容，将下面的权利要求书作为本说明书的结束。

Claims (43)

1.具有下式的化合物：
Figure FPA00001350556400011
或其药用盐或溶剂合物，其中，
m和n独立地为0或1，条件为：m+n为0或1；
所述A-环为芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中每个环任选地在可取代位置被下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O C(O)NR11R11、NO2、CN、C2-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R11、杂芳基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-SO2NR11R11；
所述B-环为吡唑基、二氢吡唑基、吡唑啉酮基或吡唑烷酮基，其中的每一个任选地被下列基团取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、羟基、羟烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10或CN；
其中所述C-环为被R30、R35、R40和R45取代的芳基，或任选地被下列基团取代的杂芳基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；
R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基、-SO2NR11R11、芳基烷基、环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、NO2、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、芳氧基、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、杂芳基烷基、杂芳基，其中每个杂芳基任选地被C1-C6烷基取代，杂环烷基烷基、杂环烷基，其中每个杂环烷基任选地被一个或两个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素的基团取代，芳基、芳氧基或芳基烷基，其中上述基团的芳基部分任选地被下列一个或多个基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C4卤代烷基或卤素；以及
其中C-环上两个邻近的取代基以及与它们相连的碳任选地形成杂环烷基或杂芳环，其中的每一个任选地被下列一个或多个基团取代：独立地为烷基、烷氧基、卤素或C2-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地进一步被至多3个卤素原子取代；或C-环上两个邻近的碳任选地形成苯并环，其任选地被1-4个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；
每个R25独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)OR11、-(C1-C6烷基)-C(O)OR11、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-C(O)OR11、-CONR11R11、CN、C1-C6烷基-CN或羟基C1-C6烷基；
每个R51独立地为不存在、H、C1-C4烷基、卤素、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、OH或C1-C4卤代烷基；进一步地，当一个碳原子上有两个R51基团时，所述两个R51基团和与它们相连的碳可形成3-6元的烷基环；或当一个碳上有两个R51基团时，所述两个R51基团可形成桥氧基(oxo group)；
R10和R11在每次出现时独立地为C1-C6烷基，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基和吡啶基的杂芳基，或选自苯基和萘基的芳基，其中所述杂芳基和芳基任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；此外R11可为H；或如果一个氮上有两个R11基团，那么所述两个R11基团以及与它们相连的氮可形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子如NH、NR12、NR13、O或S；
R12为H、C1-C6烷基、芳基或-SO2-芳基，其中每个芳基任选地被1-5个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；以及
R13为H、芳基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被芳基、羟基或卤素取代，其中每个芳基任选地1-5个被下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中
所述A-环为苯基，且具有如下结构式：
Figure FPA00001350556400031
其中，
R3、R4、R5、R6、R7各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；或
R4和R5或R5和R6以及与它们相连的碳形成杂环烷基或杂芳环，其任选地被1、2、3或4个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C1-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地被至多3个卤素原子取代；或
R4和R5或R5和R6以及与它们相连的碳形成苯并环，其任选地被1-5个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；或
所述A-环为C3-C8环烷基，其任选地在可取代位置被下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R10、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR11R11，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；或
所述A-环为杂芳基，其为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基或咪唑基，其中的每一个任选地在一个或多个可取代位置被下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R10、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR11R11，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；
所述A-环为杂环烷基，其为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或硫代吗啉基-S，S-二氧化物，其中上述的每个环任选地在可取代位置被下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R10、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR11R11，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素。
3.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中所述A-环为苯基或吡啶基，其中的每一个任选地被卤素或C1-C4卤代烷基取代。
4.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中
所述C-环为被R30、R35、R40和R45取代的苯基；或杂芳基，其中所述杂芳基任选地被下列基团取代：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；
R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基、-SO2NR11R11、芳基烷基、环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、NO2、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、芳氧基、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、杂芳基烷基、杂芳基，其中每个杂芳基任选地被C1-C6烷基取代，杂环烷基烷基、杂环烷基，其中每个杂环烷基任选地被一个或两个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素的基团取代，芳基、芳氧基或芳基烷基，其中上述基团的芳基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C4卤代烷基或卤素；以及
其中当所述C-环为芳基或杂芳基时，所述C-环的两个邻近的碳任选地形成杂环烷基或杂芳环，其中的每一个任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为烷基、烷氧基、卤素或C2-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地进一步被至多3个卤素原子取代；或所述C-环两个邻近的碳任选地形成苯并环，其任选地被1-4个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2。
5.根据权利要求4所述的化合物或盐，其结构式为：
或其药用溶剂合物、盐或它们的混合物，其中
每个R25独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基烷基、-C(O)OR11或-C(O)NR11R11；以及
每个R51独立地为不存在、H、C1-C4烷基、F、Cl、Br、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、OH或CF3；进一步地，当一个碳原子上有两个R51基团时，所述两个R51基团以及与它们相连的碳可形成3-至6-元的环烷基或杂环烷基环；或当一个碳原子上有两个R51基团时，所述两个R51基团可形成桥氧基。
6.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中所述B-环为吡唑基，其任选地被下列基团取代：-NR11-C2-C6烷酰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、羟基C1-C4烷基、卤素、CF3、OCF3或CN。
7.根据权利要求6所述的化合物或盐，其结构式为：
Figure FPA00001350556400071
或其药用溶剂合物、盐或它们的混合物，其中
R20为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-NR11C(O)CH3、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、卤素、CF3或CN，其中R11为H或C1-C6烷基；以及
R30、R35、R40和R45独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
8.根据权利要求7所述的化合物或盐，其中所述A-环为：
Figure FPA00001350556400072
其中，
R3、R4、R5、R6、R7各自独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C4烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-C1-C4烷氧基、苯氧基、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11或C2-C4烷酰基；或
所述A-环为吡啶基，其任选地在一个或多个可取代位置被下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR11R11，其中
每个R10和R11独立地为C1-C6烷基或苯基；且此外R11可为H。
9.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中
所述A-环为苯基，R4为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3或CN；且R3、R5、R6和R7为氢。
10.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中所述A-环为吡啶基，其任选地被卤素或CF3取代。
11.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中至少一个R51基团为卤素。
12.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中所述两个R51基团均为H、均为卤素或形成桥氧基。
13.根据权利要求8所述的化合物或盐，其结构式如下：
Figure FPA00001350556400081
包括立体异构体、互变异构体和立体异构体和/或互变异构体的混合物，和/或它们的药用盐，其中
每个R25独立地为H或CH3；
R30和R45独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-C(O)OR11、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；以及
R51为H、C1-C4烷基、F、Cl、Br、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、OH或CF3。
14.根据权利要求13所述的化合物或盐，其中R30和R45至少一个为F；且R51为H、F或OH。
15.根据权利要求8的化合物或盐，其具有如下结构式：
Figure FPA00001350556400091
包括其立体异构体、互变异构体和立体异构体和/或互变异构体的混合物，和/或它们的药用盐，其中
每个R25独立地为H或CH3；
R35和R40独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-C(O)OR11、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；以及
R51为H、C1-C4烷基、F、Cl、Br、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、OH或CF3。
16.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中R35和R40至少一个为F；且R51为H、F或OH。
17.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中
所述C-环为杂芳基或杂环烷基环，其任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基、-C(O)OR11、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；每个R10和R11独立地为C1-C6烷基或苯基；且此外R11可为H；以及
所述B-环为吡唑基，其任选地被下列基团取代：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、羟基C1-C4烷基、卤素、CF3、OCF3或CN。
18.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中所述A-环为苯基，且具有如下结构式：
Figure FPA00001350556400101
其中，
R3、R4、R5、R6、R7各自独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C4烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-C1-C4烷氧基、苯氧基、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11或C2-C4烷酰基；或
所述A-环为吡啶基，其任选地在一个或多个可取代位置被下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR11R11，其中
每个R10和R11独立地为C1-C6烷基或苯基；且此外R11可为H；以及
每个R25独立地为H或CH3。
19.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中所述A-环为苯基或吡啶基，其中的每一个任选地被卤素或C1-C4卤代烷基取代。
20.具有如下结构式的化合物：
Figure FPA00001350556400111
或其药用盐或溶剂合物，其中，
m和n独立地选自0、1和2，条件为：(m+n)为1或2；
所述A-环为芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中每个环任选地在可取代位置被下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、NO2、CN、C2-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R11、杂芳基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-SO2NR11R11；
所述B-环为吡唑基、二氢吡唑基、吡唑啉酮基或吡唑烷酮基，其中的每一个任选地被下列基团取代：-NR11-C2-C6烷酰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、羟基、羟烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10或CN；
R50为C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11R11、C(O)OR11、-SO2NR11R11、杂芳基、杂环烷基、C3-C6环烷基、芳基；其中上述的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、-C(O)OR11，-(C1-C4烷基)-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、CN、＝N-NHR12、-NR11R11、-SO2NR11R11、杂芳基、杂环烷基、C3-C6环烷基、芳基；其中上述的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代烷基；
每个R25独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)OR11，-(C1-C6烷基)-C(O)OR11、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-C(O)OR11、-CONR11R11、CN、C1-C6烷基-CN或羟基C1-C6烷基；
每个R51独立地为不存在、H、C1-C4烷基、卤素、CN、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、OH或C1-C4卤代烷基；进一步地，当一个碳原子上有两个R51基团时，所述两个R51基团以及与它们相连的碳可形成3-6元烷基环或杂环烷基环；或当一个碳上有两个R51基团时，所述两个R51基团可形成桥氧基；
R10和R11在每次出现时独立地为C1-C6烷基，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基和吡啶基的杂芳基，或选自苯基和萘基的芳基，其中所述杂芳基和芳基任选地被1-3个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；且此外R11可为H；或如果两个R11基团在一个氮上，那么所述两个R11基团以及与它们相连的氮可形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子如NH、NR12、NR13、O或S；
R12为H、C1-C6烷基、芳基或-SO2-芳基，其中每个芳基任选地被1-5个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2。
21.根据权利要求20所述的化合物或盐，其中所述A-环为苯基，且具有如下结构式：
Figure FPA00001350556400131
其中，
R3、R4、R5、R6、R7各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；或
R4和R5或R5和R6以及与它们相连的碳形成杂环烷基或杂芳环，其任选地被1、2、3或4个下列基团取代：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C1-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地被至多3个卤素原子取代；或
R4和R5或R5和R6以及与它们相连的碳形成苯并环，其任选地被1-5个下列基团取代：独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；或
所述A-环为C3-C8环烷基，其任选地在可取代位置被下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R10、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR11R11，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；或
所述A-环为杂芳基，其为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基或咪唑基，其中的每一个任选地在一个或多个可取代位置被下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR11R11，-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R10、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR11R11，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；或
所述A-环为杂环烷基，其为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或硫代吗啉基-S，S-二氧化物，其中上述的每个环任选地在可取代位置被下列基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R10，吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR11R11，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素。
22.根据权利要求20所述的化合物或盐，其中所述A-环为苯基或吡啶基，其中的每一个任选地被卤素或C1-C4卤代烷基取代。
23.根据权利要求20所述的化合物或盐，其中
R50为C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C2-C6烯基，卤代C2-C6炔基，C2-C6烷酰基，OS(O)2R10，-S(O)2R10，-NR11R11，C(O)OR11-SO2NR11R11，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、四唑基和吡啶基的杂芳基，选自四氢呋喃、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和咪唑烷基的杂环烷基，C3-C6环烷基，选自苯基、苯并[d][1，3]二恶茂基和萘基的芳基；其中上述的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、-C(O)OR11、-(C1-C4烷基)-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、CN、＝N-NHR12、-NR11R11、-SO2NR11R11、选自吡唑基、噻二唑基、三唑基异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、四唑基和吡啶基的杂芳基、选自四氢呋喃、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和咪唑烷基的杂环烷基、C3-C6环烷基、选自苯基、苯并[d][1，3]二恶茂基和萘基的芳基；其中上述的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基任选地被一个或多个下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代烷基。
24.根据权利要求23所述的化合物或盐，其中所述B-环为吡唑基，其任选地被下列基团取代：-NR11-C2-C6烷酰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、羟基C1-C4烷基、卤素、CF3、OCF3或CN。
25.根据权利要求24所述的化合物或盐，其中所述A-环为：
Figure FPA00001350556400161
其中，
R3、R4、R5、R6、R7各自独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN，羟基、C1-C4烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-C1-C4烷氧基、苯氧基、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11或C2-C4烷酰基；或
所述A-环为吡啶基，其任选地在一个或多个可取代位置被下列基团取代：独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR11R11，其中
每个R10和R11独立地为C1-C6烷基或苯基；且此外R11可为H。
26.根据权利要求25所述的化合物或盐，其中
所述A-环为苯基，R4为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或CN；且R3、R5、R6和R7为氢。
27.根据权利要求25所述的化合物或盐，其中所述A-环为吡啶基，其任选地被卤素或CF3取代。
28.根据权利要求25所述的化合物或盐，其中至少一个R51基团为卤素。
29.根据权利要求25所述的化合物或盐，其中所述B-环α-位上的所述两个偕R51基团均为H、均为卤素或形成桥氧基。
30.根据权利要求25所述的化合物或盐，其中
R50为NR11R11或-SO2NR11R11或-S(O)2R10或
任选地被C1-C4烷基取代的噁二唑基；或
任选地被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C3-C6环烷基；或
任选地被一个或多个下列基团取代的苯基：独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、噁唑烷酮、咪唑基、噻唑基、-NR11-环己基，其中所述环己基任选地被NR11R11、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代，吡唑基、四唑基、吡咯烷酮基、-NR11R11、吗啉基、
Figure FPA00001350556400171
或C2-C6烷酰基；或
任选地被C1-C4烷基取代的吡唑基；或
任选地被C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基取代的噻唑基；或
任选地被C1-C4烷基取代的噁唑基；或
任选地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素取代的苯并时咪唑基；或
任选地被卤素或C1-C4卤代烷基取代的C2-C6烯基；或
任选地被一个或两个独立地为C1-C4烷基的基团取代的三唑基；或任选地被卤素或C1-C4烷氧基取代的C2-C6炔基；或
任选地被C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基取代的噻二唑基；或
任选地被一个或多个独立地为C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基的基团取代的吡啶基；
其中R11为H、C1-C6烷基或C2-C6烷酰基，其中R11的所述烷基部分任选地被一个或两个下列基团取代：独立地为-CO2-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基-O-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基-O-(C1-C4烷基)-CO2-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基-O-(C1-C4烷基)-CO2H。
31.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物和至少一种药用载体。
32.一种治疗神经退行性疾病的方法，其包括对需要该治疗的哺乳动物个体施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或盐。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自阿尔兹海默氏症、弥漫性路易体型阿尔兹海默氏症、帕金森氏症、唐氏综合症、痴呆症、轻度认知障碍(MCI)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、创伤性脑损伤、缺血性脑损伤、缺血性或出血性中风、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性和脑淀粉样血管病。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述神经退行性疾病为阿尔兹海默氏症或弥漫性路易体型阿尔兹海默氏症，并且所述哺乳动物个体为人。
35.一种治疗疾病的方法，所述疾病选自多发性硬化症、癌症、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变和青光眼或眼外伤相关的视网膜神经退行性病变，所述方法包括对需要该治疗的哺乳动物个体施用治疗有效量的权利要求20所述的化合物或盐。
36.一种治疗疾病的方法，所述疾病选自阿尔兹海默氏症、弥漫性路易体型阿尔兹海默氏症、帕金森氏症、唐氏综合症、痴呆症、轻度认知障碍(MCI)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、创伤性脑损伤、缺血性脑损伤、缺血性或出血性中风、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性、脑淀粉样血管病、多发性硬化症、癌症、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、或青光眼或眼外伤相关的视网膜神经退行性病变，所述方法包括对需要该治疗的人施用治疗有效量权利要求31所述的药物组合物。
37.一种药物组合物，其包括权利要求20所述的化合物和至少一种药用载体。
38.一种治疗神经退行性疾病的方法，其包括对需要该治疗的哺乳动物个体施用治疗有效量的权利要求20所述的化合物或盐。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自阿尔兹海默氏症、弥漫性路易体型阿尔兹海默氏症、帕金森氏症、唐氏综合症、痴呆症、轻度认知障碍(MCI)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、创伤性脑损伤、缺血性脑损伤、缺血性或出血性中风、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性和脑淀粉样血管病。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述神经退行性疾病为阿尔兹海默氏症或弥漫性路易体型阿尔兹海默氏症，并且所述哺乳动物个体为人。
41.一种治疗疾病的方法，所述疾病选自多发性硬化症、癌症、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变和青光眼或眼外伤相关的视网膜神经退行性病变，所述方法包括对需要该治疗的哺乳动物个体施用治疗有效量的权利要求20所述的化合物或盐。
42.一种治疗疾病的方法，所述疾病选自阿尔兹海默氏症，弥漫性路易体型阿尔兹海默氏症、帕金森氏症、唐氏综合症、痴呆症、轻度认知障碍(MCI)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、创伤性脑损伤、缺血性脑损伤、缺血性或出血性中风、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性、脑淀粉样血管病、多发性硬化症、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、青光眼或眼外伤相关的视网膜神经退行性病变、或癌症，所述方法包括对需要该治疗的人施用治疗有效量的权利要求37所述的药物组合物。
43.一种化合物，其为：
(±)-10-[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-甲腈；
(±)-10-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(-)-10-[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-甲腈；
(+)-10-[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-甲腈；
(±)-10-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(1-甲氧基环丙基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
5-环丙基-9-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，7，8-四氢-4，7-环亚胺基环庚并[c]吡唑；
5-环丙基-9-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，5，6，7，8-六氢-4，7-环亚胺基环庚并[c]吡唑；
(±)-6-(4-甲氧基苯基)-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
5，5-二甲基-9-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5，6，7，8-四氢-1H-4，7-环亚胺基吡唑并[4，3-b]氮杂卓；
6，6-二甲基-9-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，8-四氢-1H-4，7-环亚胺基吡唑并[3，4-c]氮杂卓；
(±)-6-苯基-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-6-苯基-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-10-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-6-苯基-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-外-6-(4-氟苯基)-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-6-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-6-(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-内-6-(4-氟苯基)-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-6-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-6-(1H-苯并咪唑-2-基)-10-[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-5-(4-氟苯基)-9-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，7，8-四氢-4，7-环亚胺基环庚并[c]吡唑；
6-(4-氟苯基)-9-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，7，8-四氢-4，7-环亚胺基环庚并[c]吡唑；
5-(4-氟苯基)-9-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，5，6，7，8-六氢-4，7-环亚胺基环庚并[c]吡唑；
(±)-6，7-二氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
6-(4-氟苯基)-9-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，5，6，7，8-六氢-4，7-环亚胺基环庚并[c]吡唑；
(±)-6，7-二氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(1H)-酮；
(±)-6-(3-氟苯基)-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(1H)-酮；
(-)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-10，10-二氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-7-苯基-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-10-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(3-甲基异噁唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-6，7，10，10-四氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-6-(3-氟苯基)-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(-)-6-(3-氟苯基)-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-6-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-9-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，7，8-四氢-4，7-环亚胺基环庚并[c]吡唑；
(±)-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(-)-7-苯基-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(+)-7-苯基-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-6-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-6-(1，2，3-噻二唑-4-基)-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-12-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，10，11-四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5，6]环辛并[1，2-c]吡唑；
5-苯基-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
6-(吡啶-3-基)-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-12-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，10，11-四氢-4，10-环亚胺[1，3]苯并二氧杂环戊烯并[5′，6′：4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-10-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-10-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(-)-6，7-二氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-6，7-二氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-5-氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-8-氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(-)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[4′，3′：4，5]环庚并[1，2-b]吡啶；
(+)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[4′，3′：4，5]环庚并[1，2-b]吡啶；
(+)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[3′，4′：5，6]环庚并[1，2-b]吡啶；
(-)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[3′，4′：5，6]环庚并[1，2-b]吡啶；
(±)-5-氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(1H)-酮；
(±)-8-氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(1H)-酮；
(±)-6，7-二氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-6-(4-溴苯基)-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-10-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(吡啶-4-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-6-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-12-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，10，11-四氢-4，10-环亚胺[1，3]苯并二氧杂环戊并[5′，6′：4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-7-酮；
(-)-6，7-二氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-6，7-二氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-3-[4-(10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮；
(±)-6-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(-)-5-氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-5-氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-6-[4-(1，3-噻唑-4-基)苯基]-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
N-[4-(10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]环己烷-1，2-二胺；
(+)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[4′，3′：4，5]环庚并[1，2-c]吡啶；
(+)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[3′，4′：5，6]环庚并[1，2-c]吡啶；
(-)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[3′，4′：5，6]环庚并[1，2-c]吡啶；
(±)-8，10，10-三氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-5-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-5，10，10-三氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-6-[4-(1H-吡唑基-1-基)苯基]-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-6-(3-溴苯基)-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-6-(1H-四唑-5-基)-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(-)-5，10，10-三氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-5，10，10-三氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(-)-5-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-5-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-5，8-二氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-6-[3-(1H-咪唑-1-基)苯基]-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-6-[3-(1H-吡唑基-1-基)苯基]-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-7-环丙基-12-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，11-四氢-3H-5，11-环亚胺基苯并[4，5]环辛并[1，2-c]吡唑；
(±)-6-环丙基-12-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，10，11-四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5，6]环辛并[1，2-c]吡唑；
(±)-10-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
10-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
10-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(-)-10-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(+)-10-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-1-[4-(10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]吡咯烷-2-酮；
(±)-4-{[4-(10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]氨基}丁酸甲酯；
(±)-4-[4-(10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]吗啉-3-酮；
(±)-(2-{[4-(10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]氨基}乙氧基)乙酸甲酯；
(±)-(2-{[4-(10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]氨基}乙氧基)乙酸；
(±)-N-[4-(10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]-b-丙氨酸甲酯；
(±)-6-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；
(±)-6，7-二氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(1H)-酮；
(-)-5，8-二氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-5，8-二氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-7-氟-5-甲基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-N-[4-(10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]乙酰胺；
(±)-1-[4-(10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]氮杂环丁-2-酮；
(±)-1-[4-(10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]乙酮；
(±)-6-(三氟甲基)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-7-(三氟甲基)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-6，7，10，10-四氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(-)-7-氟-5-甲基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-7-氟-5-甲基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
13-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-7，10，11，12-四氢-7，12-环亚胺基萘并[2′，1′：4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(-)-5-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(1H)-酮；
(±)-7-(4-氟苯基)-12-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，11-四氢-3H-5，11-环亚胺基苯并[4，5]环辛并[1，2-c]吡唑；
(±)-12-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，10，11-四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5，6]环辛并[1，2-c]吡唑；
(±)-12-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，11-四氢-3H-5，11-环亚胺基苯并[4，5]环辛并[1，2-c]吡唑；
(±)-6-(4-氟苯基)-12-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，10，11-四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5，6]环辛并[1，2-c]吡唑；
5，10，10-三氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-7-甲腈；
(+)-13-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-7，10，11，12-四氢-7，12-环亚胺基萘并[2′，1′：4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(-)-13-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-7，10，11，12-四氢-7，12-环亚胺基萘并[2′，1′：4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-13-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-7，8，9，12-四氢-7，12-环亚胺基萘并[1′，2′：4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(-)-13-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-7，8，9，12-四氢-7，12-环亚胺基萘并[1′，2′：4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(-)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-7-甲腈；
(-)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(1H)-酮；
(+)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-7-甲腈；
(+)-内-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10-醇；
(±)-6-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-12-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，10，11-四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5，6]环辛并[1，2-c]吡唑；
(±)-7-[3-(三氟甲基)苯基]-12-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，11-四氢-3H-5，11-环亚胺基苯并[4，5]环辛并[1，2-c]吡唑；
(-)-6-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-6-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-9-氟-12-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，10，11-四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5，6]环辛并[1，2-c]吡唑；
(±)-10-氟-12-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，11-四氢-3H-5，11-环亚胺基苯并[4，5]环辛并[1，2-c]吡唑；
(±)-8-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(-)-8-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-8-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-外-10-氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，8，9-四氢-4，8-环亚胺基吡唑并[3′，4′：5，6]环庚并[1，2-d][1，3]噻唑；
(-)-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，8，9-四氢-4，8-环亚胺基吡唑并[3′，4′：5，6]环庚并[1，2-d][1，3]噻唑；
(+)-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，8，9-四氢-4，8-环亚胺基吡唑并[3′，4′：5，6]环庚并[1，2-d][1，3]噻唑；
(-)-9-氟-12-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，10，11-四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5，6]环辛并[1，2-c]吡唑；
(+)-9-氟-12-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，10，11-四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5，6]环辛并[1，2-c]吡唑；
(-)-8-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(1H)-酮；
(+)-8-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(1H)-酮；
(±)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-6-甲酸甲酯；
(±)-外-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10-醇；
(-)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-外-10-氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
内-5-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10-醇；
(-)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(1H)-酮；
(+)-6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑基-5-基)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(-)-6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑基-5-基)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(-)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-6-甲酸甲酯；
(±)-7-甲基-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，7，8，9-四氢-1H-4，8-环亚胺基环庚并[1，2-c：5，4-c′]二吡唑；
(+)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-6-甲酸甲酯；
外-10-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-外-5，10-二氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
内-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10-醇；
(±)-11-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氟-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-5-氟-11-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-5-氟-11-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-9-溴-12-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，10，11-四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5，6]环辛并[1，2-c]吡唑；
(-)-9-溴-12-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，10，11-四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5，6]环辛并[1，2-c]吡唑；
外-8，10-二氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-8，10，10-三氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
内-8-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10-醇；
(-)-10-溴-12-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，11-四氢-3H-5，11-环亚胺基苯并[4，5]环辛并[1，2-c]吡唑；
(+)-10-溴-12-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，11-四氢-3H-5，11-环亚胺基苯并[4，5]环辛并[1，2-c]吡唑；
(±)-6-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-8-甲酸甲酯；
(-)-6-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-6-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(-)-7-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-7-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-6-醇；
(+)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-8-甲酸甲酯；
(-)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-8-甲酸甲酯；
(+)-8-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(-)-8-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(-)-11-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氟-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-11-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氟-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(-)-5-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-5-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑基-5-基)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(-)-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑基-5-基)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-11-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氟-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(1H)-酮；
(-)-(10S)-5-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10-醇；
(+)-(10S)-5-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10-醇；
(-)-(10S)-8-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10-醇；
(+)-(10S)-8-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10-醇；
(±)-6-(4-氟苯基)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(-)-11-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氟-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(1H)-酮；
(+)-11-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氟-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(1H)-酮；
(-)-6-(4-氟苯基)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-6-(4-氟苯基)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(-)-6-环丙基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-6-环丙基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-6-溴-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[3′，4′：5，6]环庚并[1，2-b]吡啶；
(+)-6-溴-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[3′，4′：5，6]环庚并[1，2-b]吡啶；
(+)-6-溴-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(-)-6-溴-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-(11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-8-基)甲醇；
(±)-11-{[6-(三氟甲基)-1，2-二氢吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-8-甲酸甲酯；
(+)-6-(4-氟苯基)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[3′，4′：5，6]环庚并[1，2-b]吡啶；
(+)-6-环丙基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[3′，4′：5，6]环庚并[1，2-b]吡啶；
(-)-6-环丙基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[3′，4′：5，6]环庚并[1，2-b]吡啶；
(±)-8-(氟甲基)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-7-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[3′，4′：5，6]环庚并[1，2-b]吡啶；
(-)-7-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[3′，4′：5，6]环庚并[1，2-b]吡啶；
(+)-7-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[3′，4′：5，6]环庚并[1，2-b]吡啶；
(4R，9S)-6-(丙-1-炔-1-基)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(-)-外-5，10-二氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(+)-5，10-二氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-8-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(1H)-酮；
(±)-8-氯-N-羟基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(1H)-亚胺；
(±)-8-(4-氟苯基)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(4S，9S，10R)-5，10-二氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(4R，9R，10R)-5，10-二氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-8-氯-N-甲氧基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(1H)-亚胺；
(±)-8-环丙基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
外-10-氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-8-氯-10-亚甲基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-5-(4-氟苯基)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(±)-5-环丙基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑；
(-)-9-甲基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(1H)-酮；
(+)-9-甲基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(1H)-酮；
(-)-9-甲基-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(1H)-酮；
(+)-9-甲基-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1，2-c]吡唑-10(1H)-酮，
或其药用盐或溶剂合物。
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