KR20110055715A

KR20110055715A - Ｎ-설폰아미도 폴리사이클릭 피라졸릴 화합물

Info

Publication number: KR20110055715A
Application number: KR1020117007863A
Authority: KR
Inventors: 안드레이 더블유. 콘라디; 샤오콩 마이클 예; 시미온 바워스; 앨버트 더블유. 가로팔로; 다니엘 엘. 오벨; 다렌 드레쎈; 레이몬드 응; 게리 프롭스트; 크리스토퍼 엠. 셈코; 밍후아 선; 안 피. 트루옹; 마이클 에스. 대픈
Original assignee: 엘란 파마슈티칼스, 인크.
Priority date: 2008-09-05
Filing date: 2009-09-04
Publication date: 2011-05-25
Also published as: WO2010028213A3; BRPI0918213A2; WO2010028213A2; ECSP11010947A; CL2011000405A1; IL211263A0; CO6362008A2; MA32688B1; CN102203089A; TW201014856A; MX2011002047A; AR073497A1; EP2346863A2; US8283358B2; ZA201101994B; AU2009289579A1; JP2012502051A; US20100081680A1; PE20110418A1; CA2736767A1

Abstract

본 발명은 식 1, 2, 3 및 4의 구조를 갖는 화합물들을 제공한다:

상기 식들에서, A-고리, B-고리, C-고리, m, n, R₂₅, R₅₀ 및 R₅₁은 명세서에 기재된 정의를 따른다. 또한, 본 발명은 식 1, 2, 3 및 4를 포함하는 약학 조성물과, 알츠하이머 질환과 같은 인지 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 식 1, 2, 3 및 4의 화합물을 제조하는데 유용한 중간산물도 제공한다.

Description

Ｎ-설폰아미도 폴리사이클릭 피라졸릴 화합물{N-SULFONAMIDO POLYCYCLIC PYRAZOLYL COMPOUNDS}

본 발명은 γ-세크레타제 및 β-아밀로이드 펩타이드의 분비 및/또는 이의 합성을 저해하는, 폴리사이클릭 고리 상에 펜던트형 또는 융합형의 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 가진, N-설폰아미도 폴리사이클릭 피라졸릴 화합물에 관한 것이다. 즉, 본 발명의 N-설폰아미도 폴리사이클릭 피라졸릴 화합물은 인지 장애에 걸리기 쉬운 환자들에게서 인지 장애를 예방하고 및/또는 인지 장애 환자들에게서 증상의 추가적인 악화를 저해하기 위한 치료에 유용하다.

알츠하이머 질환(AD)은, 기억, 인지, 이성, 판단 및 감정적인 안정성을 점진적으로 상실하고, 점차 심각하게 정신적으로 악화되어 궁극적으로는 사망에 이르게 되는 임상적인 특징을 가진 퇴행성 뇌 질환이다. AD는 노인에 있어서 진행성 정신부전의 가장 흔한 요인으로, 미국에서는 4번째로 가장 흔한 의학적 사망 원인인 것으로 간주되고 있다. AD는 전세계 인종과 민족들에게서 관찰되고 있으며, 현재와 미래에 주된 공중 보건 과제이다. 이 질환은 현재 미국에서만도 약 200만명 내지 300만명의 사람들이 앓고 있는 것으로 추산되고 있다. 현재 AD는 불치병이다. AD를 효과적으로 예방하거나 또는 이의 증상과 진행을 반전시키는 치료 방법은 현재 알려져 있지 않다.

AD에 걸린 환자의 뇌에서는 노인성(또는 아밀로이드) 반점, 아밀로이드 혈관병증(혈관내 아밀로이드 침착) 및 신경섬유 덩어리(neurofibrillary tangle)라고 하는 특징적인 병변들이 발견된다. 이러한 다수의 병변들, 특히 아밀로이드 반점 및 신경섬유 덩어리는 AD 환자의 경우 기억과 인지 기능에 중요한 인간의 뇌의 여러 영역에서 일반적으로 발견된다. 상기한 병변들 중, 보다 제한적인 해부학적 분포를 나타내는 적은 수의 병변들은 또한 임상적인 AD에 걸리지 않은 대부분의 노년층의 뇌에서도 확인된다. 아밀로이드 반점 및 아밀로이드 혈관병증은 또한 21번 염색체의 3 염색체성(다운증후군) 개체와 네덜란드형의 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(HCHWA-D) 환자의 뇌에서 특징적이다. 현재, AD로 확정적으로 진단하기 위해서는 통상 상기 질환으로 사망한 환자의 뇌 조직이나, 또는 드물게는 침습성 신경외과적 시술 중에 취한 작은 뇌 조직의 생검 샘플에서 전술한 병변의 관찰이 필요하다.

AD 및 전술한 그외 장애에 특징적인 아밀로이드 반점 및 혈관 아밀로이드 침착(아밀로이드 혈관병증)의 주요 화학적 구성 성분은, β-아밀로이드 펩타이드(βAP) 또는 때로는 Aβ, AβP 또는 β/44로 명명되는 약 39-43개의 아미노산으로 이루어진 약 4.2 킬로달톤(kD)의 단백질이다. β-아밀로이드 펩타이드는, Glenner et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 120:885-890 (1984)에 의해서 최초로 정제되었으며, 이의 부분적인 아미노산 서열도 제공되었다. 분리 방법과 처음의 28개의 아미노산에 대한 서열 데이타는 미국 특허 제 4,666,829호에 기재되어 있다.

분자 생물학과 단백질의 화학적 분석을 통해, β-아밀로이드 펩타이드가 인간을 포함한 다양한 동물의 다수 조직들에서, 세포에 의해 정상적으로 생산되는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)로 칭해지는, 훨씬 큰 전구체 단백질을 구성하는, 소형 단편인 것으로 확인되었다. APP를 코딩하는 유전자 구조에 대한 이해를 통해, β-아밀로이드 펩타이드가 프로테아제 효소(들)에 의해 APP로부터 절단되어 펩타이드 단편으로서 생성되는 것으로 확인되었다. 일반적으로 β-세크레타제 및 γ-세크레타제로 불리우는 효소에 의해, 전구체 단백질이 순차적으로 처리됨으로써, β-아밀로이드 펩타이드 단편이 생겨난다. 이들 효소 둘다 현재 분자적으로 클로닝된 상태이며, 다양한 수준으로 특정화되었다.

여러 유형의 증거들은, β-아밀로이드 펩타이드의 점진적 뇌 침착이 AD 발병에 기원적인 역할을 하며, 인지 증상 보다 수년 또는 수십년 앞서 나타날 수 있음을 보여준다. 예로, Selkoe, Neuron, 6:487-498 (1991)을 참조한다. 가장 중요한 유형의 증거는, APP의 770개의 아미노산으로 구성된 이소형(isoform)에서 아미노산 717번에 미스센스 DNA 돌연변이가 질환자들에게서 관찰되지만, 유전적으로 예정된(가족형) 형태의 AD를 가지고 있는 몇몇 가계 중에서 질환에 걸리지 않은 사람들에게서는 관찰되지 않는다는 사실이다(Goate, et al. Nature, 349:704-706(1990); Chartier Harlin et al., Nature, 353:844-846 (1989); Murrell et al., Science, 254:97-99(1991)). 라이신⁵⁹⁵-메티오닌⁵⁹⁶이 아스파라긴⁵⁹⁵-루신⁵⁹⁶으로 바뀐 이중 돌연변이로 구성된, 스웨덴 변형체로 공지된, 또 다른 돌연변이(참고로, 695 이소형이 스웨덴 가족에서 발견됨)도 1992년에 보고되었다(Mullan et al., Nature Genet., 1:345-347 (1992)). 유전적 연관 분석으로, 이들 돌연변이 뿐만 아니라 APP 유전자에서의 특정한 다른 돌연변이들이, 그러한 가족 중 질환에 걸린 사람에게서, AD의 특이적인 분자적 원인인 것으로 확인되었다. 또한, APP의 770개의 아미노산으로 구성된 이소형에서, 아미노산 693번에서의 돌연변이가 β-아밀로이드 펩타이드가 침착되는 질병인 HCHWA-D의 원인으로 확인되었으며, AD와 유사한 표현형을 야기시키는 것으로 보이는 아미노산 692번에서의 알리닌에서 글리신으로의 변화는 일부 환자에서는 존재하였지만, 나머지 HCHWA-D 환자들에서는 존재하지 않았다. AD의 유전적 사례들에서, 이러한 APP 돌연변이와 그외 돌연변이들의 발견은, APP의 대사 변형과, 후속적인 이의 β-아밀로이드 펩타이드 단편의 침착이 AD를 유발할 수 있음을 입증한다.

AD 및 그외 β-아밀로이드 펩타이드성 질환의 기저 메카니즘에 대한 이해의 진전에도 불구하고, 이러한 질환(들)을 치료하기 위한 방법 및 조성물의 개발이 필요한 실정이다. 이상적으로는, 치료 방법은 유익하게는 β-아밀로이드 펩타이드의 분비 및/또는 이의 생체내 합성을 저해할 수 있는 약물을 기반으로 할 것이다.

생체내 아밀로이드 펩타이드 합성을 저해하기 위한 한가지 방법은, 카르복시-말단을 절단하여 40 또는 42개의 잔기 길이의 β-아밀로이드 펩타이드 단편을 만드는 작용을 하는, γ-세크레타제를 저해하는 것이다. γ-세크레타제에 대한 직접 기질은 APP의 β-절단 및 α-절단된 카르복시-말단 단편들(CTF)이다. β- 및 α-CTF 단편 상에서 γ-세크레타제의 절단 부위는 APP의 추정상의 막통과 도메인에 있다. γ-세크레타제의 저해제는 형질전환 마우스 모델에서 아밀로이드성 병태를 초래하는 것으로 확인되었다 (Dovey, H. F., V. John, J. P. Anderson, L. Z. Chen, P. de Saint Andrieu, L. Y. Fang, S. B. Freedman, B. Folmer, E. Goldbach, E. J. Holsztynska et al. (2001). "Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain." J Neurochem 76(1): 173-81.)

γ-세크레타제는 프레세닐린(PS1 또는 PS2), 니카스트린, Aph-1 및 Pen 2로 구성된, 멀티-서브유닛 복합체인 것으로 인식된다(De Strooper, B. (2003). "Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex." Neuron 38(1): 9-12; Edbauer, D., E. Winkler, J. T. Regula, B. Pesold, H. Steiner and C. Haass (2003). "Reconstitution of gamma-secretase activity." Nat Cell Biol 5(5): 486-8; Kimberly, W. T., M. J. LaVoie, B. L. Ostaszewski, W. Ye, M. S. Wolfe and D. J. Selkoe (2003). "Gamma-secretase is a membrane protein complex comprised of presenilin, nicastrin, Aph-1, and Pen-2." Proc Natl Acad Sci U S A 100(11): 6382-7). 더 많은 증거들에 의하면, PS가 상기 복합체의 촉매 모이어티를 구성하고 있으며, 동정된 다른 서브유닛들은 적절한 성숙과 활성 효소 복합체의 세포내 국지화에 필요한 것으로 보인다 (De Strooper, B. (2003). "Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex." Neuron 38(1): 9-12에서 논의됨). 이러한 이론은, 다음의 내용들과 일치된다: PS 넉-아웃(knock-out) 마우스에서 β-아밀로이드 생산이 현저하게 감소됨 (De Strooper, B., P. Saftig, K. Craessaerts, H. Vanderstichele, G. Guhde, W. Annaert, K. Von Figura and F. Van Leuven (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein." Nature 391(6665): 387-90; Haass, C. and D. J. Selkoe (1998). "Alzheimer's disease. A technical KO of amyloid-beta peptide." Nature 391(6665): 339-40; Herreman, A., L. Serneels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans and B. De Strooper (2000). "Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells." Nat Cell Biol 2(7): 461-2); PS 막통과 도메인에서, 추정상의 활성 부위의 아스파르테이트 잔기에서의 점 돌연변이가 우성 네거티브 양상으로 세포에서의 β-아밀로이드 생산을 저해함 (Wolfe, M. S., W. Xia, B. L. Ostaszewski, T. S. Diehl, W. T. Kimberly and D. J. Selkoe (1999). "Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and gamma-secretase activity." Nature 398(6727): 513-7; Kimberly, W. T., W. Xia, T. Rahmati, M. S. Wolfe and D. J. Selkoe (2000). "The transmembrane aspartates in presenilin 1 and 2 are obligatory for gamma-secretase activity and amyloid beta-protein generation." J Biol Chem 275(5): 3173-8); γ-세크레타제를 저해하도록 설계된 활성 부위 특이적인 기질-에 입각한 전이 상태의 동배체가 직접 PS에 접합됨 (Esler, W. P., W. T. Kimberly, B. L. Ostaszewski, T. S. Diehl, C. L. Moore, J. Y. Tsai, T. Rahmati, W. Xia, D. J. Selkoe and M. S. Wolfe (2000). "Transition-state analogue inhibitors of gamma-secretase bind directly to presenilin-1." Nat Cell Biol 2(7): 428-34; Li, Y. M., M. Xu, M. T. Lai, Q. Huang, J. L. Castro, J. DiMuzio-Mower, T. Harrison, C. Lellis, A. Nadin, J. G. Neduvelil et al. (2000). "Photoactivated gamma-secretase inhibitors directed to the active site covalently label presenilin 1." Nature 405(6787): 689-94); 마지막으로, 알로스테릭 γ-세크레타제 저해제는 마찬가지로 PS에 직접 결합하는 것으로 입증됨 (Seiffert, D., J. D. Bradley, C. M. Rominger, D. H. Rominger, F. Yang, J. E. Meredith, Jr., Q. Wang, A. H. Roach, L. A. Thompson, S. M. Spitz et al. (2000). "Presenilin-1 and -2 are molecular targets for gamma-secretase inhibitors." J Biol Chem 275(44): 34086-91.)

현재의 증거는, γ-세크레타제가, β-아밀로이드 합성을 유도하는 APP 프로세싱 외에도, 다른 제I형 막통과 단백질의 막내에서의 절단을 매개함을 시사한다(Fortini, M. E. (2002). "Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling." Nat Rev Mol Cell Biol 3(9): 673-84, Struhl, G. and A. Adachi (2000). "Requirements for presenilin-dependent cleavage of notch and other transmembrane proteins." Mol Cell 6(3): 625-36). 공지된 γ-세크레타제 기질들 중에서 주목할 만한 것은 포유류의 Notch 1이다. Notch 1 단백질은 세포 발생기 동안에 세포의 운명 결정과 성체의 조직 항상성에 중요한 역할을 한다. Notch 엑토(ecto)-도메인을 통해 리간드가 결합하면, Notch는 APP와 유사하게 순차적인 세포외 및 막내 프로세싱을 거치게 된다. γ-세크레타제에 의해 매개되는 Notch의 막내 프로세싱으로, Notch의 세포내 도메인(NICD)이 방출된다. NICD 단편은 핵으로의 전위를 통해 Notch 신호전달을 매개하는데, 발생기의 수많은 조직들 뿐만 아니라 성체에서도 세포 분화를 매개하는 유전자의 발현을 조절한다.

유전자 넉-아웃(KO)을 통해 Notch 신호전달을 파괴하면, 마우스에서는 배아 치사 표현형이 나타난다 (Swiatek, P. J., C. E. Lindsell, F. F. del Amo, G. Weinmaster and T. Gridley (1994). "Notch1 is essential for postimplantation development in mice." Genes Dev 8(6): 707-19; Conlon, R. A., A. G. Reaume and J. Rossant (1995). "Notch1 is required for the coordinate segmentation of somites." Development 121(5): 1533-45). Notch KO 표현형은 PS1 KO 마우스에서 관찰되는 표현형과 매우 유사하며, 엄밀하게는 PS1/PS2 이중 KO 마우스에서 재현된다(De Strooper et al. (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein." Nature 391(6665): 387-90; Donoviel, D. B., A. K. Hadjantonakis, M. Ikeda, H. Zheng, P. S. Hyslop and A. Bernstein (1999). "Mice lacking both presenilin genes exhibit early embryonic patterning defects." Genes Dev 13(21): 2801-10; Herreman, A., L. Serneels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans and B. De Strooper (2000). "Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells." Nat Cell Biol 2(7): 461-2). 이렇듯 기질(Notch) 또는 효소(PS) 중 어느 하나의 넉-아웃 마우스에서 관찰되는 표현형의 근사성은, Notch 기능도 저해하는 γ-세크레타제의 저해제가, 성체 조직에서의 Notch 기능의 중요성으로 인해, 치료제로서 제한적일 수 있음을 시사한다 (Fortini, M. E. (2002). "Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling." Nat Rev Mol Cell Biol 3(9): 673-84.). APP 넉-아웃 마우스는 정상적으로 발생되고, 명확한 표현형을 나타내지 않기 때문에(Zheng, H., M. Jiang, M. E. Trumbauer, R. Hopkins, D. J. Sirinathsinghji, K. A. Stevens, M. W. Conner, H. H. Slunt, S. S. Sisodia, H. Y. Chen et al. (1996). "Mice deficient for the amyloid precursor protein gene." Ann N Y Acad Sci 777: 421-6; Zheng, H., M. Jiang, M. E. Trumbauer, D. J. Sirinathsinghji, R. Hopkins, D. W. Smith, R. P. Heavens, G. R. Dawson, S. Boyce, M. W. Conner et al. (1995). "beta-amyloid precursor protein-deficient mice show reactive gliosis and decreased locomotor activity." Cell 81(4): 525-31), 축적된 증거들은, 바람직한 γ-세크레타제 저해제가 Notch에 대한 γ-세크레타제 프로세싱 보다는 APP에 대한 γ-세크레타제 프로세싱을 저해하는데 선택성을 가질 수 있다는 것을 제시하고 있다.

본 발명은 하기 식으로 표시되는 식 1, 2, 3 및 4의 화합물들, 또는 그의 입체이성체, 거울상 이성체, 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:

식 1 식 2

식 3 식 4

상기 식 1 및 2에서, m과 n은 독립적으로 0, 1 및 2 중에서 선택되되, (m + n)은 1 또는 2이고;

상기 식 3에서, n은 0 또는 1이고;

상기 식 4에서, m과 n은 독립적으로 0 또는 1이되, m + n은 0 또는 1이고;

상기 C-고리는 R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅으로 치환된 아릴(예, 페닐), 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬이되, 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 사이클로알킬 기들은, 예컨대, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₂-C₈ 할로알케닐, C₂-C₈ 할로알키닐, -C(O)OR₁₁, CN, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₆ 알킬-OH, -C₁-C₆ 알킬-C₁-C₆ 알콕시, 아릴옥시(예, 페닐옥시), -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환되며, 상기 화합물의 페닐 부분은, 예컨대, 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃), C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃), 하이드록실, CN, NO₂ 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;

R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₂-C₈ 할로알케닐, C₂-C₈ 할로알키닐, -C(O)OR₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, 아릴알킬, 사이클로알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, CN, NO₂, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₆ 알킬-OH, -C₁-C₆ 알킬-C₁-C₆ 알콕시, 아릴옥시, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 C₁-C₆ 알킬, 헤테로사이클로알킬(예, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐)이며, 상기 각각의 헤테로아릴기는 C₁-C₆ 알킬기로 선택적으로 치환되며, 상기 각각의 헤테로사이클로알킬기는 예컨대, 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시 또는 할로겐, 아릴(예, 페닐 또는 나프틸), 아릴옥시(예, 페닐옥시 또는 나프틸옥시) 또는 아릴알킬(예, 페닐 C₁-C₆ 알킬)인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되며, 상기 화합물의 아릴 부분은 예컨대, 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃), C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃), 하이드록실, CN, NO₂ 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;

상기 C-고리가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우,

C-고리의 2개의 인접한 치환기는 이들이 결합된 탄소와 함께, 예컨대 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 C₂-C₄ 알카노일인 하나 이상의 기로 각각 선택적으로 치환된, 헤테로사이클로알킬(예, -OCH₂O-, -OC(O)O- 또는 -OCH₂CH₂O-) 또는 헤테로아릴 고리를 선택적으로 형성하며, 상기 알카노일기는 3개 이하의 할로겐 원자로 추가로 선택적으로 치환되거나; 또는

C-고리의 2개의 인접한 탄소들은, 예컨대 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 - 4개의 기로 선택적으로 치환된, 벤조 고리를 선택적으로 형성하고;

점선 결합은 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으며;

A-고리는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이되, 각각의 고리는, 예컨대, 치환가능한 위치에서, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록실, 하이드록시알킬, CN, 아릴옥시, -S(O)_0-2-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, NO₂, CN, C₂-C₆ 알카노일, C₀-C₃알킬CO₂R₁₁, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O- 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁로 선택적으로 치환되고;

B-고리는 헤테로아릴 고리 (예, 이미다졸릴 또는 피라졸릴) 또는 헤테로사이클로알킬 고리 (예, 디하이드로피라졸릴, 피라졸로닐 또는 피라졸리디노닐)이되, 이들 각각은 치환가능한 위치에서, 예컨대 독립적으로 -NR₁₁-C₂-C₆ 알카노일, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₈ 사이클로알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 알콕시, 아미노, C₁-C₆ 알킬아미노, C₁-C₆ 디알킬아미노, -S(O)_0-2R₁₀, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -C(O)R₁₀, -C(O)OR₁₁, -C(O)알킬OC(O)R₁₀; -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, 옥소, CN 또는 C₀-C₁알킬아릴(여기서, 아릴기는 예컨대 페닐 또는 나프틸이고, 바람직하게 페닐임) 중에서 선택되는, 하나 이상의 R₂₀ 기로 선택적으로 치환되며, 상기 아릴은 예컨대 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, -CO₂R₁₁, C₁-C₆ 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록실, CN, NO₂, 아릴옥시, -S(O)_0-2-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 피리딜, 페닐, 및 -SO₂NR₁₁R₁₁ 중에서 선택되는, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되고;

R₅₀은 옥소, =N-NHR₁₂ 또는 =N-O-R₁₃ (단, R₅₁이 생략되고, R₅₀은 탄소-탄소 이중 결합에 부착되지 않음)이거나, 또는 R₅₀은 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, 하이드록시, 하이드록시 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 할로알콕시, C₁-C₆할로알킬, 할로 C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₆ 알카노일, 할로 C₂-C₈ 알키닐, -C(O)OR₁₁, -(C₁-C₄ 알킬)-C(O)OR₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -OC(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)OR₁₀, -NR₁₁S(O)₂R₁₀, -OS(O)₂R₁₀,-S(O)₂R₁₀, -NR₁₁C(O)R₁₀, CN, -NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, 헤테로아릴, 예컨대, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리딜, 헤테로사이클로알킬, 예컨대, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 이미다졸리디닐, C₃ -C₆ 사이클로알킬, 아릴, 예컨대, 페닐, 및 나프틸이고; 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 아릴기는, 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 하이드록시, 하이드록시C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 할로알콕시, C₁-C₆ 할로알킬, 할로 C₂-C₆ 알케닐, 할로 C₂-C₆ 알키닐, -C(O)OR₁₁, -(C₁-C₄ 알킬)-C(O)OR₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -OC(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)OR₁₀, -NR₁₁S(O)₂R₁₀, -OS(O)₂R₁₀,-S(O)₂R₁₀, -NR₁₁C(O)R₁₀, CN, =N-NHR₁₂, -NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, 헤테로아릴(피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴 및 피리딜 중에서 선택됨), 헤테로사이클로알킬(테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 이미다졸리디닐 중에서 선택됨), C₃ -C₆ 사이클로알킬, 아릴(페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴 및 나프틸 중에서 선택됨) 또는 =N-O-R₁₃인, 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며; 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 아릴 치환기는 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₆ 하이드록시알킬, C₁-C₆ 할로알콕시 또는 C₁-C₆ 할로알킬인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R₅₁은 독립적으로 생략되거나, 또는 H, C₁-C₄ 알킬, 할로겐(예, F 또는 Cl), OH, C₁-C₄ 알콕시, CN, 아미노, 모노 알킬아미노, 디알킬아미노, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)이거나; 또는, 하나의 탄소 원자 상에 2개의 R₅₁ 기가 존재하는 경우, 이들 2개의 R₅₁ 기와 이들이 결합된 탄소는 3 내지 6원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있거나; 또는 하나의 탄소 원자 상에 2개의 R₅₁ 기가 존재하는 경우, 이들 2개의 R₅₁ 기는 옥소기를 형성할 수 있거나; 또는 하나의 탄소 원자에 2개의 R₅₁ 기가 존재하는 경우, 이들 2개의 R₅₁ 기는 알켄기를 형성할 수 있거나; 또는 하나의 탄소 원자에 2개의 R₅₁ 기가 존재하는 경우, 이들 2개의 R₅₁ 기는 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성할 수 있으며;

[3.3.1], [3.2.1] 또는 [2.2.1] 고리 시스템에서의 비-브릿지헤드(non-bridgehead) 탄소(및 그 곳에서의 임의의 치환기 또는 치환기들)는 NR₁₅ 기로 치환될 수 있으며;

R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 C₃-C₆ 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, C₂-C₆ 알카노일, 또는 예컨대 -C(O)OR₁₁ 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고, 상기 알콕시기는 -C(O)OR₁₁로 선택적으로 치환되며, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기들은 예컨대, 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기들로 선택적으로 치환되거나; 또는, 2개의 R₁₁ 기가 하나의 질소 상에 있는 경우, 2개의 R₁₁ 기들은 이들에 결합된 질소와 함께 예컨대, NH, NR₁₂, NR₁₃, O 또는 S와 같은 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3-8원 고리를 형성할 수 있으며, 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있으며;

R₁₂는 H, C₁-C₆ 알킬, 아릴 또는 -SO₂-아릴이되, 각각의 아릴은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환되며;

R₁₃은 H, 아릴, 또는 아릴(예, 페닐 또는 나프틸, 보다 바람직하게는, 페닐), 하이드록시, C₁-C₆ 알콕시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이되, 각각의 아릴기는 예컨대, 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환되며;

R₁₅는 H, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, -SO₂R₁₀, -C(O)R₁₀, -C(O)OR₁₁이거나 또는 예컨대 페닐, 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이되, 여기서 상기 사이클릭기들은 예컨대 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 할로알킬(예, CF₃ 또는 CH₂CF₃), C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃ 또는 OCH₂CF₃), CN, 아미노, NH(C₁-C₆ 알킬), N(C₁-C₆ 알킬) (C₁-C₆ 알킬) 또는 NO₂인 1 - 5개의 기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R₂₅는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, -C(O)OR₁₁, -(C₁-C₆ 알킬)-C(O)OR₁₁, C₁-C₆ 알콕시 C₁-C₆ 알킬, -CONR₁₁R₁₁, CN 또는 하이드록시 C₁-C₆ 알킬이다. 식 1, 2, 3, 4 및/또는 5에서, 하나의 브릿지헤드 탄소 및 대응되는 R₂₅는 N으로 선택적으로 치환되며, [3.3.1] 코어에서 비-브릿지헤드 탄소는 Z기(Z기는 N임)로 치환될 수 있다.

식 1, 2, 3 및 4의 화합물들은 β-아밀로이드 펩타이드의 분비 및/또는 이의 합성을 저해하며, 따라서 알츠하이머 질환(AD)과 같은 신경퇴행성 질환을 예컨대 AD에 걸리기 쉬운 환자들에서 예방하거나 및/또는 추가적인 증상 악화를 저해하기 위해 AD 환자를 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 알츠하이머 질환 등의 인지 질환을 치료하는데 상기한 화합물 또는 조성물을 이용하는 방법을 포함한다.

또한, 식 1, 2, 3 및 4의 화합물들은 AD 환자의 치료 방법, 알츠하이머 질환을 예방하는 방법, 알츠하이머 질환의 발병을 예방 또는 지연하는 보조 방법, 경증의 인지 장애(MCI) 환자를 치료하고, MCI에서 AD로 진행되는 환자에서 알츠하이머 질환의 발병을 예방 또는 지연하는 방법, 다운 증후군의 치료 방법, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈을 보이는 환자의 치료 방법, 대뇌 아밀로이드 혈관병증을 치료하고 이의 잠재적인 경과, 즉 단일 및 재발성 엽상 출혈을 예방하는 방법, 혼성 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 파킨슨 질환 관련 치매, 진행성 핵상 마비와 관련된 치매, 피질 기저핵 변성과 관련된 치매, 노인성 황반 변성 또는 미만성 루이소체 타입의 알츠하이머 질환를 비롯한 기타 퇴행성 치매의 치료 방법을 제공하며, 이러한 치료가 필요한 개체에게 본 발명의 화합물은 치료학적 유효량으로 투여된다.

다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법, 및 본 발명의 화합물 제조에 사용가능한 중간체를 제공한다.

일 측면에서, 본 발명은 식 1a의 화합물, 즉 식 1로 표시되는 화합물, 또는 그것의 입체이성체, 거울상 이성체 또는 제약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

식 1a

상기 식에서, R₂₅, R₅₀, R₅₁, m, n, 점선 결합 및 A-고리는 상기 정의와 동일하며, R₂₀은 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 아미노, C₁-C₆ 알킬아미노, C₁-C₆ 디알킬아미노, 할로, CF₃ 또는 -NR₁₁C(O)R₁₀이다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 1b, 1c, 1d, 1e, 1f 또는 1g의 화합물, 즉, 하기 식을 가지는 식 1의 화합물, 및 그것의 거울상 이성체 및/또는 제약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 하기 식들에서 A-고리, B-고리, R₂₅, R₅₀ 및 R₅₁은 상기 정의와 동일하며, Z는 N 또는 CH이다:

식 1b 식 1c 식 1d

식 1e 식 1f 식 1g

식 1h 식 1i

제1 측면에서, 식 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h 및 1i의 화합물에서, B-고리는 피라졸릴, 디하이드로피라졸릴, 피라졸로닐 또는 피라졸리디노닐이되, 이들 각각은 -NR₁₁-C₂-C₆ 알카노일, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₂-C₄ 알키닐, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, C₁-C₄ 알킬아미노, C₁-C₄ 디알킬아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀ 또는 CN으로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, 상기 식들에서, R₅₀은 옥소, =N-NHR₁₂ 또는 =N-O-R₁₃(식 2d, 2e 및 2f는 제외)이거나, 또는 R₅₀은 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 하이드록시, 하이드록시 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 할로알콕시, C₁-C₆ 할로알킬, 할로 C₂-C₆ 알케닐, 할로 C₂-C₆ 알키닐, -C(O)OR₁₁, -(C₁-C₄ 알킬)-C(O)OR₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -OC(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)OR₁₀, -NR₁₁S(O)₂R₁₀, -OS(O)₂R₁₀,-S(O)₂R₁₀, -NR₁₁C(O)R₁₀, CN, -NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁; 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴; 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 이미다졸 중에서 선택되는 헤테로사이클로알킬; C₃ -C₆ 사이클로알킬; 또는 페닐 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴이고; 상기 언급되는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 아릴기는, 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 하이드록시, 하이드록시C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 할로알콕시, C₁-C₆ 할로알킬, 할로 C₂-C₆ 알케닐, 할로 C₂-C₆ 알키닐, -C(O)OR₁₁, -(C₁-C₄ 알킬)-C(O)OR₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -OC(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)OR₁₀, -NR₁₁S(O)₂R₁₀, -OS(O)₂R₁₀,-S(O)₂R₁₀, -NR₁₁C(O)R₁₀, CN, =N-NHR₁₂, -NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁; 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴; 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 및 이미다졸리디닐 중에서 선택되는 헤테로사이클로알킬; C₃ -C₆ 사이클로알킬; 페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴; 또는 =N-O-R₁₃인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며; 상기 언급된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 아릴 치환기들은 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₆ 하이드록시알킬, C₁-C₆ 할로알콕시 또는 C₁-C₆ 할로알킬인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되되;

단, 식 1d 및 1h에서, R₅₀은 옥소, =N-O-R₁₃ 또는 =N-NHR₁₂가 아니며;

각각의 R₅₁은 독립적으로 생략되거나, H, C₁-C₄ 알킬, 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), CN, 아미노, 모노 알킬아미노, 디알킬아미노, OH, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)이거나; 또는 하나의 탄소 원자 상에 2개의 R₅₁ 기가 있는 경우, 이 2개의 R₅₁ 기와 이들이 결합된 탄소 원자가 3 내지 6원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있거나; 또는 하나의 탄소에 2개의 R₅₁ 기가 있는 경우, 이 2개의 R₅₁ 기가 옥소기를 형성할 수 있거나; 또는 하나의 탄소에 2개의 R₅₁ 기가 있는 경우, 이 2개의 R₅₁ 기가 알켄기를 형성할 수 있거나; 또는 하나의 탄소에 2개의 R₅₁ 기가 있는 경우, 이 2개의 R₅₁ 기가 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성할 수 있으며;

R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴, 또는 페닐 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴이며, 여기에서, 상기 헤테로아릴과 아릴 기들은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 2개의 R₁₁ 기가 하나의 질소 상에 있는 경우, 이 2개의 R₁₁ 기가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, NH, NR₁₂, NR₁₃, O 또는 S와 같은 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는, 3-8원 고리를 형성할 수 있으며; 추가적으로 R₁₁은 H일 수 있으며;

R₁₂는 H, C₁-C₆ 알킬, 아릴 또는 -SO₂-아릴(예, 페닐 또는 나프틸이며, 페닐이 바람직함)이며, 여기서 각 아릴기는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환되며;

R₁₃은 H, 아릴, 또는 아릴(예, 페닐 또는 나프틸, 보다 바람직하게는, 페닐), 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이며, 여기서 각각의 아릴기는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환된다. 이러한 측면의 다른 구현예에서, R₅₀은 옥소, =N-NHR₁₂ 또는 =N-O-R₁₃(단, R₅₁은 생략되고, R₅₀은 탄소-탄소 이중 결합에 부착되지 않음)이거나, 또는 R₅₀은 C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, 할로 C₂-C₈ 알케닐, 할로 C₂-C₈ 알키닐, C₂-C₆ 알카노일, -C(O)OR₁₁, -OS(O)₂R₁₀, -S(O)₂R₁₀, -NR₁₁R₁₁,-SO₂NR₁₁R₁₁, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이며, 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 아릴기는, 예컨대, 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 하이드록시, 하이드록시C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 할로알콕시, C₁-C₆ 할로알킬, 할로 C₂-C₆ 알케닐, 할로 C₂-C₆ 알키닐, -C(O)OR₁₁, -(C₁-C₄ 알킬)-C(O)OR₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -OC(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)OR₁₀, -NR₁₁S(O)₂R₁₀, -OS(O)₂R₁₀,-S(O)₂R₁₀, -NR₁₁C(O)R₁₀, CN, =N-NHR₁₂, -NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁; 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴; 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 이미다졸리디닐 중에서 선택되는 헤테로사이클로알킬; C₃ -C₆ 사이클로알킬; 페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴; 또는 =N-O-R₁₃인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며; 상기 언급된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 아릴 치환기들은 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₆ 하이드록시알킬, C₁-C₆ 할로알콕시 또는 C₁-C₆ 할로알킬인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, R₅₀은 C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로 C₂-C₆ 알케닐, 할로 C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 알카노일, OS(O)₂R₁₀, -S(O)₂R₁₀, -NR₁₁R₁₁, C(O)OR₁₁ -SO₂NR₁₁R₁₁; 피라졸릴, 티아디아졸릴(예, 1,2,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸릴), 트리아졸릴(예, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴(예, 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 옥사졸릴, 테트라졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴; 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 이미다졸리디닐 중에서 선택되는 헤테로사이클로알킬; C₃ -C₆ 사이클로알킬; 페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴; 또는 =N-O-R₁₃이고; 여기에서 언급되는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 아릴기는, 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 하이드록시, 하이드록시C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 할로알콕시, C₁-C₆ 할로알킬, 할로 C₂-C₆ 알케닐, 할로 C₂-C₆ 알키닐, -C(O)OR₁₁, -(C₁-C₄ 알킬)-C(O)OR₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -OC(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)OR₁₀, -NR₁₁S(O)₂R₁₀, -OS(O)₂R₁₀,-S(O)₂R₁₀, -NR₁₁C(O)R₁₀, CN, =N-NHR₁₂, -NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁; 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴; 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 이미다졸리디닐 중에서 선택되는 헤테로사이클로알킬; C₃ -C₆ 사이클로알킬; 페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴; 또는 =N-O-R₁₃인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며; 여기에서, 상기 언급된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 아릴 치환기들은 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₆ 하이드록시알킬, C₁-C₆ 할로알콕시 또는 C₁-C₆ 할로알킬인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

일 측면에서, 본 발명은, 식 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h 및 1i의 화합물을 제공하며, 상기 화합물에서, B-고리는 피라졸릴, 디하이드로피라졸릴, 피라졸로닐 또는 피라졸리디노닐이되, 이들 각각은 제1 측면과 같이 정의되며, R₅₀은 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 하이드록시 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로 C₂-C₆ 알케닐, 할로 C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 할로알콕시 또는 C₁-C₆ 할로알킬이다. 일 구현예에서, R₅₀은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, 하이드록시, 하이드록시 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로 C₂-C₄ 알케닐, 할로 C₂-C₄ 알키닐, C₁-C₄ 할로알콕시 또는 C₁-C₄ 할로알킬이다. 다른 구현예에서, R₅₀은 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, 하이드록시 C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시이다. 또 다른 구현예에서, R₅₀은 C₁-C₄ 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₅₀은 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃ 또는 CH₂CF₃), 하이드록시 C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시(예, 메톡시 또는 에톡시)이다. 다른 구현예에서, R₅₀은 C₂-C₄ 알케닐, C₂-C₄ 알키닐, 할로 C₂-C₄ 알케닐, 할로 C₂-C₄ 알키닐이다. 또 다른 구현예에서, R₅₀은 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시 C₁-C₄ 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₅₀은 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, R₅₀은 하이드록시 또는 하이드록시 C₁-C₄ 알킬이다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h 및 1i의 화합물을 제공하며, 이들 화합물에서,

B-고리는 피라졸릴, 디하이드로피라졸릴, 피라졸로닐 또는 피라졸리디노닐이되, 그 각각은 상기 정의한 바와 같으며,

R₅₀은 -C(O)OR₁₁, -(C₁-C₄ 알킬)-C(O)OR₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -OC(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)OR₁₁, -NR₁₁S(O)₂R₁₀, -OS(O)₂R₁₀,-S(O)₂R₁₀, -NR₁₁C(O)R₁₀, CN, =N-NHR₁₂, =N-O-R₁₃, NR₁₁R₁₁ 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁이고;

R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴, 또는 페닐 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴이며, 여기에서 상기 헤테로아릴 및 아릴 기들은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로 C₁-C₄ 알킬, 할로 C₁-C₄ 알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있거나; 또는 2개의 R₁₁ 기가 하나의 질소 상에 있는 경우, 이 2개의 R₁₁ 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, NH, NR₁₂, NR₁₃, O 또는 S와 같은 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3-8원 고리를 형성할 수 있고;

R₁₂는 H, C₁-C₆ 알킬, 아릴 또는 -SO₂-아릴(예, 페닐 또는 나프틸이며, 페닐이 바람직함)이며, 여기서 각각의 아릴기는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환되고;

R₁₃은 H, 아릴, 또는 아릴(예, 페닐 또는 나프틸, 보다 바람직하게는, 페닐), 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이며, 여기서 각각의 아릴기는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₁₀은 C₁-C₄ 알킬이고, R₁₁은 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₁₁은 H이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁ 중 하나는 CH₃이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 이들이 결합된 질소와 함께, NH, NR₁₂, NR₁₃, O 또는 S인 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3-8 원 고리를 형성할 수 있다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, 각각 독립적으로 R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로 C₁-C₄ 알킬, 할로 C₁-C₄ 알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, 각각 독립적으로 R₁₀ 및 R₁₁은, 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로 C₁-C₄ 알킬, 할로 C₁-C₄ 알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 각각 선택적으로 치환되는, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 또는 티아졸릴이며_;부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 또는 옥사디아졸릴이되, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로 C₁-C₄ 알킬, 할로 C₁-C₄ 알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 것이며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₁₃은 H, C₁-C₄ 알킬 또는 벤질이며, 여기에서 페닐 부분은 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, CF₃ 또는 OCF₃로 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, R₁₃은 C₁-C₄ 알킬 또는 벤질이다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h 및 1i의 화합물을 제공하며, 이들 화합물에서, B-고리는 피라졸릴, 디하이드로피라졸릴, 피라졸로닐 또는 피라졸리디노닐이되, 이들 각각은 상기 정의와 동일하며, R₅₀은 -C(O)OR₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -OC(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)OR₁₀, -NR₁₁S(O)₂R₁₀, -OS(O)₂R₁₀, -S(O)₂R₁₀, -NR₁₁C(O)R₁₀, NR₁₁R₁₁ 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁이며_,여기에서 R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴, 또는 페닐 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴이며, 여기에서 상기 헤테로아릴 및 아릴 기들은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로 C₁-C₄ 알킬, 할로 C₁-C₄ 알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 2개의 R₁₁ 기가 하나의 질소 상에 있는 경우, 이 2개의 R₁₁ 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, NH, NR₁₂, NR₁₃, O 또는 S와 같은 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3-8원 고리를 형성할 수 있으며, 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있으며;

R₁₃은 H, 아릴 또는 아릴(예, 페닐 또는 나프틸, 보다 바람직하게는, 페닐), 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이며, 여기서 각각의 아릴기는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₁₁은 H이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, 2개의 R₁₁ 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 NH, NR₁₂, NR₁₃, O 또는 S인 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3-8원 고리를 형성한다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로, 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로 C₁-C₄ 알킬, 할로 C₁-C₄ 알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이며, 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 또는 티아졸릴이되, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로 C₁-C₄ 알킬, 할로 C₁-C₄ 알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 H, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 또는 옥사디아졸릴이되, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로 C₁-C₄ 알킬, 할로 C₁-C₄ 알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₁₃은 H, C₁-C₄ 알킬 또는 벤질이고, 이때 페닐 부분은 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, CF₃ 또는 OCF₃으로 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, R₁₃은 C₁-C₄ 알킬 또는 벤질이다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h 및 1i의 화합물들을 제공하며, 상기 화합물들에서, B-고리는 피라졸릴, 디하이드로피라졸릴, 피라졸로닐 또는 피라졸리디노닐로서, 이들 각각은 상기 정의와 동일하며, R₅₀은 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 이미다졸리디닐 중에서 선택되는 헤테로사이클로알킬로서, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₆ 하이드록시알킬, C₁-C₆ 할로알콕시 또는 C₁-C₆할로알킬인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 피라졸릴 또는 이미다졸릴이며, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다. 이러한 측면의 다른 구현예에서, R₅₀은 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 티아졸릴 또는 옥사디아졸릴이며, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다. 이러한 측면의 다른 구현예에서, R₅₀은 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은, 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 피리딜이다. 이러한 측면의 다른 구현예에서, R₅₀은 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 티아디아졸릴이다. 이러한 측면의 다른 구현예에서, R₅₀은 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 트리아졸릴이다. 이러한 측면의 다른 구현예에서, R₅₀은 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은, 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 이속사졸릴이다. 이러한 측면의 다른 구현예에서, R₅₀은 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 이소티아졸릴이다. 이러한 측면의 다른 구현예에서, R₅₀은 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디릴, 및 이미다졸리디닐로부터 선택되며, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다. 이러한 측면의 다른 구현예에서, R₅₀은 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 피페리디닐 또는 모르폴리닐이며, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다. 이러한 측면의 다른 구현예에서, R₅₀은 비치환된다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₅₀은 비치환된다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₅₀은 할로겐, C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₂ 하이드록시알킬, C₁-C₂ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₂ 할로알킬(예, CF₃)인 하나의 기로 치환된다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h 및 1i의 화합물을 제공하며, 상기 화합물에서, B-고리는 피라졸릴, 디하이드로피라졸릴, 피라졸로닐 또는 피라졸리디노닐로서, 이들 각각은 상기 정의와 동일하며, R₅₀은 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₆ 하이드록시알킬, C₁-C₆ 할로알콕시 또는 C₁-C₆ 할로알킬인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 C₃ -C₆ 사이클로알킬이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 비치환된 C₃ -C₆ 사이클로알킬이다. 다른 구현예에서, R₅₀은 사이클로프로필이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₅₀은 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)인 하나 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 C₃ -C₆ 사이클로알킬이다.

또 다른 구현예에서, R₅₀은 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이며, 이들 각각은 할로겐, C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 알콕시(예, 메톡시), 하이드록시, C₁-C₂ 하이드록시알킬, C₁-C₂ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₂ 할로알킬(예, CF₃)로 선택적으로 치환된다.

또 다른 구현예에서, R₅₀은 할로겐, C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 알콕시(예, 메톡시), 하이드록시 또는 C₁-C₂ 하이드록시알킬인 하나의 기로 치환된 사이클로프로필이다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h 및 1i의 화합물들을 제공하며, 상기 화합물들에서, B-고리는 피라졸릴, 디하이드로피라졸릴, 피라졸로닐 또는 피라졸리디노닐로서, 이들 각각은 상기 정의와 동일하며, R₅₀은 페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴이되, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₆ 하이드록시알킬, C₁-C₆ 할로알콕시 또는 C₁-C₆ 할로알킬인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 독립적으로 할로겐(예, F), C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 페닐이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₅₀은 비치환된 페닐이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₅₀은 할로겐(예, F), C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₂ 하이드록시알킬, C₁-C₂ 할로알콕시(예, OCF₃), C₁-C₂ 할로알킬(예, CF₃) 또는 -CN인 적어도 하나의 기로 치환된 페닐이다. 다른 구현예에서, 상기 페닐기는 2개의 독립적으로 선택된 기들로 치환된다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₅₀은 할로겐(예, F), C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₂ 하이드록시알킬, C₁-C₂ 할로알콕시(예, OCF₃), C₁-C₂ 할로알킬(예, CF₃) 또는 -CN인 적어도 하나의 기로 치환된, 페닐이다. 다른 구현예에서, 상기 페닐기는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널(geminal) R₅₁ 기는 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₅₀은 할로겐(예, F), C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₂ 하이드록시알킬, C₁-C₂ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₂ 할로알킬(예, CF₃)인 하나의 기로 치환된 페닐이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 벤조[d][1,3]디옥솔릴이다. 다른 구현예에서, 벤조[d][1,3]디옥솔릴기의 메틸렌기는 1 또는 2개의 C₁-C₄ 알킬기(예, 1 또는 2개의 메틸기)로 치환된다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₅₀은 비치환된 벤조[d][1,3]디옥솔릴이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₅₀은 할로겐, C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₂ 하이드록시알킬, C₁-C₂ 할로알콕시(예, OCF₃), C₁-C₂ 할로알킬(예, CF₃) 또는 -CN인 적어도 하나의 기로 치환된, 벤조[d][1,3]디옥솔릴이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₅₀은 할로겐, C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₂ 하이드록시알킬, OCF₃ 또는 CF₃인 하나의 기로 치환된 벤조[d][1,3]디옥솔릴이다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h 및 1i의 화합물들을 제공하며, 이들 화합물에서, B-고리는 피라졸릴, 디하이드로피라졸릴, 피라졸로닐 또는 피라졸리디노닐로서, 이들 각각은 상기 정의와 동일하며, R₅₀는 C₁-C₄ 알킬이고, R₅₁은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다. 다른 구현예에서, R₅₀ 및 R₅₁은 둘다 메틸이다.

식 1f의 일 측면에서, Z는 N이다. 이러한 측면의 다른 구현예에서, R₅₀은 -C(O)OR₁₁, C₂-C₆ 알카노일, -SO₂R₁₀ 또는 -CONR₁₁R₁₁이며; 여기서 R₁₀은 C₁-C₄ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬이고; R₁₁은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고; 및 R₁₃은 H 또는 C₁-C₄ 알콕시로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 -C(O)OR₁₁이고, R₁₃은 C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시로 치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 이러한 측면의 다른 구현예에서, R₅₀은 C₂-C₄ 알카노일이다. 이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 -SO₂R₁₀이고, R₁₀은 C₁-C₃ 알킬 또는 사이클로프로필이다. 이러한 측면의 다른 구현예에서, R₅₀은 -CONR₁₁R₁₁이고, 각각의 R₁₁은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, 모든 R₅₁ 기들은 H이고, B-고리는 피라졸릴, 디하이드로피라졸릴, 피라졸로닐 또는 피라졸리디노닐이며, 이들 각각은 상기한 바와 같이 정의된다.

식 1e의 일 측면(Z가 CH인 경우) 및 식 1a의 일 측면에서,

R₅₀은 NR₁₁R₁₁ 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁, 또는 -S(O)₂R₁₀, 또는

C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 옥사디아졸릴, 또는

C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시로 선택적으로 치환된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 또는

독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐, -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-, 옥사졸리디논(예, 옥사졸리딘-2-온), 이미다졸릴, 티아졸릴, -NR₁₁-사이클로헥실(사이클로헥실은 NR₁₁R₁₁, C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시로 선택적으로 치환됨); 피라졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디노닐, -NR₁₁R₁₁, 모르폴리닐(예, 모르폴린-2-오닐),

, 또는 C₂-C₆ 알카노일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 페닐; 또는

C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴; 또는

C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃ 또는 CHF₂)로 선택적으로 치환된 티아졸릴; 또는

C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 옥사졸릴; 또는

C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸릴; 또는

할로겐(예, Cl) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알케닐; 또는

독립적으로 C₁-C₄ 알킬인 하나 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 트리아졸릴; 또는

할로겐(예, Cl) 또는 C₁-C₄ 알콕시로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐; 또는

C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃ 또는 CHF₂)로 선택적으로 치환된 티아디아졸릴; 또는

독립적으로 C₁-C₄ 알킬, 할로겐 또는 C₁-C₄ 알콕시인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 피리딜이거나; 또는

R₁₁은 H, C₁-C₆ 알킬 또는 C₂-C₆ 알카노일이며, 여기서 R₁₁의 알킬 부분은 독립적으로 -CO₂-(C₁-C₆ 알킬), C₁-C₆ 알킬-O-(C₁-C₆ 알킬), C₁-C₆ 알킬-O-(C₁-C₄ 알킬)-CO₂-(C₁-C₆ 알킬), C₁-C₆ 알킬-O-(C₁-C₄ 알킬)-CO₂H인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃ 또는 CHF₂), CN, C₁-C₄ 알콕시 C₁-C₆ 알킬 또는 NR₁₁R₁₁이며; 여기서 각각의 R₁₁은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다. 다른 구현예에서, R₅₀은 CN이다. 또 다른 구현예에서, R₅₀은 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸 또는 에톡시에틸이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 C₁-C₂ 알킬로 치환된 옥사디아졸릴이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐, -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-, 옥사졸리디논(예, 옥사졸리딘-2-온), 이미다졸릴, 티아졸릴, -NR₁₁-사이클로헥실(사이클로헥실은 NR₁₁R₁₁, C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시로 선택적으로 치환됨); 피라졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디노닐, -NR₁₁R₁₁, 모르폴리닐(예, 모르폴린-2-오닐),

또는 C₂-C₆ 알카노일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 페닐이다. 다른 구현예에서, R₅₀은 비치환된 페닐이다. 다른 구현예에서, R₅₀은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 할로겐(예, F, Cl 또는 Br)인 하나 이상의 기로 치환된 페닐이다 . 다른 구현예에서, R₅₀은 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 할로겐(예, F, Cl 또는 Br)인 하나의 기로 치환된 페닐이다. 다른 구현예에서, R₅₀은 옥사졸리디노닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 모르폴리닐, 및 피롤리디노닐 중에서 선택되는 하나의 기로 치환된 페닐이다. 다른 구현예에서, R₅₀은 -NR₁₁R₁₁로 치환된 페닐이다. 다른 구현예에서, 상기 -NR₁₁R₁₁ 기는 -NHC(O)CH₃, -NH-(C₁-C₄ 알킬)-CO₂-(C₁-C₄ 알킬), -NH-(C₁-C₄ 알킬)-O-(C₁-C₄ 알킬)-CO₂-(C₁-C₄ 알킬) 또는 -NH-(C₁-C₄ 알킬)-O-(C₁-C₄ 알킬)-CO₂H이다. 다른 구현예에서, R₅₀은

또는

인 하나의 기로 치환된 페닐이다. 다른 구현예에서, R₅₀은 C₂-C₄ 알카노일로 치환된 페닐이다. 다른 구현예에서, 상기 페닐은 4-위치에서 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 C₁-C₄ 알킬로 치환된 피라졸릴; C₁-C₄ 알킬(예, 메틸), C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃ 또는 CHF₂)로 치환된 티아졸릴; C₁-C₄ 알킬(예, 메틸)로 치환된 옥사졸릴; 독립적으로 C₁-C₄ 알킬인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 트리아졸릴; 또는 C₁-C₄ 알킬(예, 메틸), C₁-C₄ 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 벤즈이미다졸릴이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 할로겐(예, Cl) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)로 선택적으로 치환된, C₂-C₆ 알케닐이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 할로겐(예, Cl) 또는 C₁-C₄ 알콕시로 선택적으로 치환된, C₂-C₆ 알키닐이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, 할로겐 또는 C₁-C₄ 알콕시인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 피리딜이다.

식 1f의 일 측면에서, 모든 R₅₁ 기는 H이고, B-고리는 비치환된 피라졸릴이다. 이러한 측면의 일 구현예에서, Z는 CH이고, R₅₀은 CHF₂, CN, -CH₂-O-(C₁-C₄ 알킬), 메틸로 선택적으로 치환된 옥사디아졸릴, 사이클로프로필, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, 옥사졸리디노닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, -NR₁₁R₁₁ 또는 C₁-C₄ 알콕시인 하나의 기로 선택적으로 치환된 페닐, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 옥사졸릴, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 이속사졸릴, CF₃로 선택적으로 치환된 티아졸릴, 할로겐 또는 CF₃ 기로 선택적으로 치환된 C₂-C₄ 알케닐, C₂-C₄ 알키닐, 티아디아졸릴, C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 트리아졸릴, 또는 C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시로 선택적으로 치환된 피리딜이다.

식 1g 및 1i의 일 측면에서, R₅₀은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, 옥사졸리디노닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, -NR₁₁R₁₁ 또는 C₁-C₄ 알콕시인 하나의 기로 선택적으로 치환된, 독립적으로 페닐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 페닐이다. 이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 비치환된 페닐이다.

일 측면에서, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h 및 1i의 화합물들은 각각 하기 식으로 표시된다:

상기 식들에서, R₅₁ 및 R₅₀은 상기 측면들 및/또는 구현예들 중 임의의 것에서 이미 정의된 바와 같다.

또 다른 구현예에서, R₁₃은 페닐, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 C₁-C₄ 알킬이며, 여기서 페닐은 예컨대 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃), C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃), CN 또는 NO₂인 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R₁₃은 비치환된 페닐로 치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₃은 페닐로 치환된 C₁-C₄ 알킬이며, 상기 페닐은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, CF₃, OCF₃, CN 또는 NO₂인 적어도 하나의 기로 치환된다.

일 측면에서, 식 1의 화합물은 식 1b의 화합물이다.

일 측면에서, 식 1의 화합물은 식 1c의 화합물이다.

일 측면에서, 식 1의 화합물은 식 1d의 화합물이다.

일 측면에서, 식 1의 화합물은 식 1e의 화합물이다.

일 측면에서, 식 1의 화합물은 식 1f의 화합물이다.

일 측면에서, 식 1의 화합물은 식 1g의 화합물이다.

일 측면에서, 식 1의 화합물은 식 1h의 화합물이다.

일 측면에서, 식 1의 화합물은 식 1i의 화합물이다.

일 측면에서, 본 발명은, 식 2a, 2b, 2c, 2d, 2e 또는 2f의 화합물, 즉, 거울상 이성체, 제약학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물을 비롯한 하기 식들로 표시되는식 2의 화합물들을 제공한다:

식 2a 식 2b 식 2c

식 2d 식 2e 식 2f

상기 식에서, B-고리는 피라졸릴, 디하이드로피라졸릴, 피라졸로닐 또는 피라졸리디노닐이며, 이들 각각은 -NR₁₁-C₂-C₆ 알카노일, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₂-C₄ 알키닐, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, C₁-C₄ 알킬아미노, C₁-C₄ 디알킬아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀ 또는 CN로 선택적으로 치환되며;

R₅₀은 옥소, =N-NHR₁₂ 또는 =N-O-R₁₃ (제외: 식 2d, 2e 및 2f)이거나, 또는 R₅₀은 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 하이드록시, 하이드록시 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 할로알콕시, C₁-C₆할로알킬, 할로 C₂-C₆ 알케닐, 할로 C₂-C₆ 알키닐, --C(O)OR₁₁, -(C₁-C₄ 알킬)-C(O)OR₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -OC(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)OR₁₀, -NR₁₁S(O)₂R₁₀, -OS(O)₂R₁₀, -S(O)₂R₁₀, -NR₁₁C(O)R₁₀, CN, -NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁; 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴; 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 이미다졸리디닐 중에서 선택되는 헤테로사이클로알킬; C₃ -C₆ 사이클로알킬; 또는 페닐 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴이고; 상기 언급된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 아릴기는, 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 하이드록시, 하이드록시C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 할로알콕시, C₁-C₆할로알킬, 할로 C₂-C₆ 알케닐, 할로 C₂-C₆ 알키닐, -C(O)OR₁₁, -(C₁-C₄ 알킬)-C(O)OR₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -OC(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)OR₁₀, -NR₁₁S(O)₂R₁₀, -OS(O)₂R₁₀,-S(O)₂R₁₀, -NR₁₁C(O)R₁₀, CN, =N-NHR₁₂, -NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁; 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴; 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 이미다졸리디닐 중에서 선택되는 헤테로사이클로알킬; C₃ -C₆ 사이클로알킬; 또는 페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴, 또는 =N-O-R₁₃인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며; 상기 언급되는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 아릴 치환기들은 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₆ 하이드록시알킬, C₁-C₆ 할로알콕시 또는 C₁-C₆ 할로알킬인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R₅₁은 독립적으로 생략되거나, 또는 H, C₁-C₄ 알킬, 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), CN, 아미노, 모노 알킬아미노, 디알킬아미노, OH, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)이거나; 또는 하나의 탄소 원자 상에 2개의 R₅₁ 기가 존재하는 경우, 2개의 R₅₁ 기와 이들이 결합된 탄소 원자가 3 내지 6원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있거나; 또는 하나의 탄소 원자 상에 2개의 R₅₁ 기가 존재하는 경우, 2개의 R₅₁ 기가 옥소기를 형성할 수 있거나; 또는 하나의 탄소 원자 상에 2개의 R₅₁ 기가 존재하는 경우, 2개의 R₅₁ 기가 알켄기를 형성할 수 있거나; 또는 하나의 탄소 원자 상에 2개의 R₅₁ 기가 존재하는 경우, 2개의 R₅₁ 기가 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성할 수 있으며;

[3.3.1], [3.2.1] 또는 [2.2.1] 고리 시스템에서의 비-브릿지헤드(non-bridgehead) 탄소(및 그 곳에서의 임의의 치환기 또는 치환기들)는 NR₁₅ 기로 치환될 수 있으며; 단, 식 2d, 2e, 및 2f에서, R₅₀은 옥소, =N-O-R₁₃ 또는 =N-NHR₁₂가 아니며;

R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴, 또는 페닐 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴이며, 여기에서 상기 헤테로아릴 및 아릴 기들은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 2개의 R₁₁ 기가 하나의 질소 상에 존재하는 경우, 2개의 R₁₁ 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, NH, NR₁₂, NR₁₃, O 또는 S와 같은 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3-8원 고리를 형성할 수 있으며, 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있으며;

R₁₃은 H, 아릴이거나, 또는 아릴(예, 페닐 또는 나프틸, 보다 바람직하게는, 페닐), 하이드록시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 각각의 아릴기는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, R₅₀은 C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로 C₂-C₆ 알케닐, 할로 C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 알카노일, OS(O)₂R₁₀, -S(O)₂R₁₀, -NR₁₁R₁₁,C(O)OR₁₁C(O)OR₁₁ -SO₂NR₁₁R₁₁; 피라졸릴, 티아디아졸릴(예, 1,2,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸릴), 트리아졸릴(예, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴(예, 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 옥사졸릴, 테트라졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴; 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 이미다졸리디닐 중에서 선택되는 헤테로사이클로알킬; C₃ -C₆ 사이클로알킬; 페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴; 또는 =N-O-R₁₃이고; 상기 언급된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 아릴기는 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 하이드록시, 하이드록시C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 할로알콕시, C₁-C₆ 할로알킬, 할로 C₂-C₆ 알케닐, 할로 C₂-C₆ 알키닐, -C(O)OR₁₁, -(C₁-C₄ 알킬)-C(O)OR₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -OC(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)OR₁₀, -NR₁₁S(O)₂R₁₀, -OS(O)₂R₁₀,-S(O)₂R₁₀, -NR₁₁C(O)R₁₀, CN, =N-NHR₁₂, -NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 이미다졸리디닐 중에서 선택되는 헤테로사이클로알킬, C₃ -C₆ 사이클로알킬, 페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴, 또는 =N-O-R₁₃인, 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고; 상기 언급되는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 아릴 치환기들은 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₆ 하이드록시알킬, C₁-C₆ 할로알콕시 또는 C₁-C₆ 할로알킬인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

일 측면에서, 본 발명은 식 2a, 2b, 2c, 2d, 2e 또는 2f의 화합물들을 제공하며, 상기 화합물들에서, R₅₀은 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 하이드록시 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 할로알콕시 또는 C₁-C₆ 할로알킬이다. 일 구현예에서, R₅₀은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, 하이드록시, 하이드록시 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 할로알콕시 또는 C₁-C₄ 할로알킬이다. 다른 구현예에서, R₅₀은 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, 하이드록시 C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시이다. 또 다른 구현예에서, R₅₀은 C₁-C₄ 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₅₀은 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃ 또는 CH₂CF₃), 하이드록시 C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시(예, 메톡시 또는 에톡시)이다. 다른 구현예에서, R₅₀은 C₂-C₄ 알케닐 또는 C₂-C₄ 알키닐이다. 또 다른 구현예에서, R₅₀은 할로겐, 하이드록시 또는 하이드록시 C₁-C₄ 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₅₀은 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, R₅₀은 하이드록시 또는 하이드록시 C₁-C₄ 알킬이다.

일 측면에서, 본 발명은 식 2a, 2b, 2c, 2d, 2e 또는 2f의 화합물들을 제공하며, 상기 화합물들에서, R₅₀은 NR₁₁R₁₁, 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁, 또는 -S(O)₂R₁₀, 또는

C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 옥사디아졸릴, 또는

, 또는 C₂-C₆ 알카노일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 페닐; 또는

C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴; 또는

C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃ 또는 CHF₂)로 치환된 티아졸릴; 또는

C₁-C₄ 알킬로 치환된 옥사졸릴; 또는

C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 할로겐로 치환된 벤즈이미다졸릴; 또는

독립적으로 C₁-C₄ 알킬인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 트리아졸릴; 또는

R₁₁는 H, C₁-C₆ 알킬 또는 C₂-C₆ 알카노일이며, 여기서 R₁₁의 알킬 부분은 독립적으로 -CO₂-(C₁-C₆ 알킬), C₁-C₆ 알킬-O-(C₁-C₆ 알킬), C₁-C₆ 알킬-O-(C₁-C₄ 알킬)-CO₂-(C₁-C₆ 알킬), C₁-C₆ 알킬-O-(C₁-C₄ 알킬)-CO₂H인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.

또는 C₂-C₆ 알카노일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 페닐이다. 다른 구현예에서, R₅₀은 비치환된 페닐이다. 다른 구현예에서, R₅₀은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 할로겐(예, F, Cl 또는 Br)인 하나 이상의 기로 치환된, 페닐이다. 다른 구현예에서, R₅₀은 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 할로겐(예, F, Cl 또는 Br)인 하나의 기로 치환된 페닐이다. 다른 구현예에서, R₅₀은 옥사졸리디노닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 모르폴리닐, 및 피롤리디노닐 중에서 선택되는 하나의 기로 치환된 페닐이다. 다른 구현예에서, R₅₀은 -NR₁₁R₁₁로 치환된 페닐이다. 다른 구현예에서, 상기 -NR₁₁R₁₁ 기는 -NHC(O)CH₃, -NH-(C₁-C₄ 알킬)-CO₂-(C₁-C₄ 알킬), -NH-(C₁-C₄ 알킬)-O-(C₁-C₄ 알킬)-CO₂-(C₁-C₄ 알킬) 또는 -NH-(C₁-C₄ 알킬)-O-(C₁-C₄ 알킬)-CO₂H이다. 다른 구현예에서, R₅₀은

또는

다른 측면에서, 본 발명은 식 2a, 2b, 2c, 2d, 2e 또는 2f의 화합물들을 제공하며, 이들 화합물들에서, R₅₀은 -C(O)OR₁₁OR₁₁, -(C₁-C₄ 알킬)-C(O)OR₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -OC(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)OR₁₀, -NR₁₁S(O)₂R₁₀, -OS(O)₂R₁₀,-S(O)₂R₁₀, -NR₁₁C(O)R₁₀, CN, =N-NHR₁₂, -NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, 또는 =N-O-R₁₃이고;

R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 C₁-C₆ 알킬; 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴; 또는 페닐 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴이며, 여기에서 상기 헤테로아릴 및 아릴 기들은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로 C₁-C₄ 알킬, 할로 C₁-C₄ 알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있으며; 또는 2개의 R₁₁ 기가 하나의 질소 상에 존재하는 경우, 2개의 R₁₁ 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, NH, NR₁₂, NR₁₃, O 또는 S와 같은 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3-8원 고리를 형성할 수 있으며;

R₁₃은 H, 아릴, 또는 아릴(예, 페닐 또는 나프틸, 보다 바람직하게는, 페닐), 하이드록시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 각각의 아릴기는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₁₁은 H이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₁₁ 및 R₁₁은 이들이 결합된 질소와 함께, NH, NR₁₂, NR₁₃, O 또는 S인 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3-8 원 고리를 형성할 수 있다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로, 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로 C₁-C₄ 알킬, 할로 C₁-C₄ 알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 또는 티아졸릴이되, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로 C₁-C₄ 알킬, 할로 C₁-C₄ 알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며, 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 티아디아졸릴, 트리아졸릴 또는 옥사디아졸릴이되, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로 C₁-C₄ 알킬, 할로 C₁-C₄ 알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며, 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 2a, 2b, 2c, 2d, 2e 또는 2f의 화합물들을 제공하며, 이들 화합물들에서, R₅₀은 -C(O)OR₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -OC(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)OR₁₀, -NR₁₁S(O)₂R₁₀, -OS(O)₂R₁₀, -S(O)₂R₁₀ 또는 -NR₁₁C(O)R₁₀이며; 여기에서 R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 C₁-C₆ 알킬; 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴; 또는 페닐 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴이며, 상기 언급된 헤테로아릴 및 아릴 기들은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로 C₁-C₄ 알킬, 할로 C₁-C₄ 알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있거나; 또는 2개의 R₁₁ 기가 하나의 질소 상에 존재하는 경우, 이 2개의 R₁₁ 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, NH, NR₁₂, NR₁₃, O 또는 S와 같은 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3-8원 고리를 형성할 수 있으며;

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₁₁은 H이다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 2a, 2b, 2c, 2d, 2e 또는 2f의 화합물들을 제공하며, 이러한 화합물들에서, R₅₀은 피라졸릴, 티아디아졸릴(예, 1,2,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸릴), 트리아졸릴(예, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴(예, 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 옥사졸릴, 테트라졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 이미다졸리디닐 중에서 선택되는 헤테로사이클로알킬, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 이미다졸리디닐 중에서 선택되는 헤테로사이클로알킬이되, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₆ 하이드록시알킬, C₁-C₆ 할로알콕시 또는 C₁-C₆ 할로알킬인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 피라졸릴 또는 이미다졸릴이며, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 티아졸릴 또는 옥사디아졸릴이며, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은, 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 피리딜이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은, 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 티아디아졸릴이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은, 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 트리아졸릴이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 이속사졸릴이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 이소티아졸릴이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디릴, 및 이미다졸리디닐이되, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 피페리디닐 또는 모르폴리닐이되, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₅₀은 비치환된다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₅₀은 할로겐, C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₂ 하이드록시알킬, C₁-C₂ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₂ 할로알킬(예, CF₃)인 하나의 기로 선택적으로 치환된다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 2a, 2b, 2c, 2d, 2e 또는 2f의 화합물들을 제공하며, 이들 화합물들에서, R₅₀은 C₃ -C₆ 사이클로알킬이되, 이것은 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₆ 하이드록시알킬, C₁-C₆ 할로알콕시 또는 C₁-C₆ 할로알킬인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 비치환된 C₃ -C₆ 사이클로알킬이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₅₀은 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)인 1 또는 2개의 기로 치환된, C₃ -C₆ 사이클로알킬이다.

또 다른 구현예에서, R₅₀은 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 이들 각각은 할로겐, C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 알콕시(예, 메톡시), 하이드록시, C₁-C₂ 하이드록시알킬, C₁-C₂ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₂ 할로알킬(예, CF₃)로 선택적으로 치환된다.

또 다른 구현예에서, R₅₀은 할로겐, C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 알콕시(예, 메톡시), 하이드록시 또는 C₁-C₂ 하이드록시알킬인 1개의 기로 치환된, 사이클로프로필이다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 2a, 2b, 2c, 2d, 2e 또는 2f의 화합물들을 제공하며, 상기 화합물들에서, R₅₀은 페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴이되, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₆ 하이드록시알킬, C₁-C₆ 할로알콕시 또는 C₁-C₆ 할로알킬인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은, 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 페닐이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₅₀은 할로겐, C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₂ 하이드록시알킬, C₁-C₂ 할로알콕시(예, OCF₃), C₁-C₂ 할로알킬(예, CF₃) 또는 -CN인 적어도 하나의 기로 치환된, 페닐이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₅₀은 할로겐, C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₂ 하이드록시알킬, C₁-C₂ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₂ 할로알킬(예, CF₃)인 하나의 기로 치환된 페닐이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₅₀은 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₄ 하이드록시알킬, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 벤조[d][1,3]디옥솔릴이다. 다른 구현예에서, 벤조[d][1,3]디옥솔릴기의 메틸렌기는 1 또는 2개의 C₁-C₄ 알킬기(예, 1 또는 2개의 메틸기)로 치환된다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₅₀은, 할로겐, C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₂ 하이드록시알킬, C₁-C₂ 할로알콕시(예, OCF₃), C₁-C₂ 할로알킬(예, CF₃) 또는 -CN인 적어도 하나의 기로 치환된, 벤조[d][1,3]디옥솔릴이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₅₀은 할로겐, C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₂ 하이드록시알킬, OCF₃ 또는 CF₃인 하나의 기로 치환된, 벤조[d][1,3]디옥솔릴이다.

일 측면에서, 식 2의 화합물은 식 2a의 화합물이다.

일 측면에서, 식 2의 화합물은 식 2b의 화합물이다.

일 측면에서, 식 2의 화합물은 식 2c의 화합물이다.

일 측면에서, 식 2의 화합물은 식 2d의 화합물이다.

일 측면에서, 식 2의 화합물은 식 2e의 화합물이다.

일 측면에서, 식 2의 화합물은 식 2f의 화합물이다.

일 측면에서, 본 발명은 식 3a, 3b 또는 3c의 화합물들, 즉 하기 식으로 표시되는 식 3의 화합물들을 제공한다:

식 3a 식 3b 식 3c

일 측면에서, 본 발명은 식 3d, 3e 또는 3f의 화합물들, 즉, 하기 식으로 표시되는 식 3의 화합물, 및 이의 거울상 이성체 및/또는 제약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

식 3d 식 3e 식 3f

상기 식들에서,

A-고리는 상기 정의와 동일하며;

B-고리는 피라졸릴, 디하이드로피라졸릴, 피라졸로닐 또는 피라졸리디노닐이되, 이들 각각은 -NR₁₁-C₂-C₆ 알카노일, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₂-C₄ 알키닐, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, C₁-C₄ 알킬아미노, C₁-C₄ 디알킬아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀ 또는 CN으로 선택적으로 치환되며;

R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴, 또는 페닐 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴이며, 여기에서 상기 헤테로아릴 및 아릴 기들은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있으며; 또는 2개의 R₁₁ 기가 하나의 질소 상에 존재하는 경우, 2개의 R₁₁ 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, NH, NR₁₂, NR₁₃, O 또는 S와 같은 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3-8원 고리를 형성할 수 있고;

R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₈ 할로알케닐, C₂-C₈ 할로알키닐, -C(O)OR₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, 아릴 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, CN, NO₂, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₆ 알킬-OH, -C₁-C₆ 알킬-C₁-C₆ 알콕시, 페닐옥시, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 헤테로아릴 C₁-C₆ 알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로아릴기는 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐 또는 티에릴이되, 각각의 헤테로아릴기는 C₁-C₆ 알킬기로 선택적으로 치환되며, 헤테로사이클로알킬기는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐이되, 각각의 헤테로사이클로알킬기는 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시 또는 할로겐, 페닐, 나프틸, 페닐옥시, 나프틸옥시 또는 페닐 C₁-C₆ 알킬인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되며; 상기 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 하이드록실, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 할로겐인 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환되며; 및 C-고리의 2개의 인접한 탄소들이 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 선택적으로 형성하되, 이들 각각은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐 또는 C₂-C₄ 알카노일인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되며, 상기 알카노일기는 3개 이하의 할로겐 원자로 선택적으로 치환되거나; 또는

융합된 아릴 고리의 인접한 2개의 탄소는, 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 - 4개의 기로 선택적으로 치환된 벤조 고리를 형성하며; 및 R₅₁은 전술한 바와 같이 정의된다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴, 또는 페닐 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴이며, 여기에서 상기 헤테로아릴 및 아릴 기들은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로 C₁-C₄ 알킬, 할로 C₁-C₄ 알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있으며; 또는 2개의 R₁₁ 기가 하나의 질소 상에 존재하는 경우, 2개의 R₁₁ 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, NH, NR₁₂, NR₁₃, O 또는 S와 같은 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3-8원 고리를 형성할 수 있으며;

R₁₃은 H, 아릴, 또는 아릴(예, 페닐 또는 나프틸, 보다 바람직하게는, 페닐), 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된, C₁-C₆ 알킬이며, 여기서 각각의 아릴기는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₁₁은 H이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₁₁ 및 R₁₁은 이들이 결합된 질소와 함께 NH, NR₁₂, NR₁₃, O 또는 S인 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3-8원 고리를 형성할 수 있다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 페닐이되, 상기 페닐은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로 C₁-C₄ 알킬, 할로 C₁-C₄ 알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 티아디아졸릴, 트리아졸릴 또는 옥사디아졸릴이되, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로 C₁-C₄ 알킬, 할로 C₁-C₄ 알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 3a, 3b 및 3c(C-고리가 R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅로 치환된 벤조인 경우임) 3d, 3e 및/또는 3f의 화합물들을 제공하며, 상기 화합물들에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₈ 할로알케닐, C₂-C₈ 할로알키닐, -C(O)OR₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, 아릴알킬, 사이클로알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, CN, NO₂, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, -C₁-C₃ 알킬- C₁-C₄ 알콕시, 페닐옥시, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐 또는 티에닐이되, 각각의 헤테로아릴기는 C₁-C₆ 알킬기, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환되며, 상기에서 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH 또는 -C₁-C₃ 알킬-알콕시이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, 하이드록실, C₁-C₄ 알콕시, -C₁-C₂ 알킬-OH 또는 -C₁-C₂ 알킬- C₁-C₄ 알콕시이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 할로알케닐 또는 C₂-C₆ 할로알키닐이다. 일 구현예에서, 할로알케닐 또는 할로알키닐기의 할로 부분은 F, Cl 또는 Br이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, -C(O)OR₁₁, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁ 또는 C₂-C₆ 알카노일이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀ 및 R₃₅, 또는 R₃₅ 및 R₄₀, 또는 R₄₀ 및 R₄₅는 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-이되, -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-에서 각각의 메틸렌은 1 또는 2개의 C₁-C₄ 알킬기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₁₁은 H이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₁₁ 및 R₁₁은 이들이 결합된 질소와 함께, NH, NR₁₂, NR₁₃, O 또는 S인 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3-8 원 고리를 형성한다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 3a, 3b, 및 3c(C-고리가 R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅로 벤조 치환된 경우), 3d, 3e 및/또는 3f의 화합물들을 제공하며, 상기 화합물들에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, -C(O)OR₁₁, -S(O₂)R₁₀, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁ -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀ 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 적어도 2개는 H이고, 다른 것은 H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고, 또 다른 것은 -C(O)OR₁₁, -S(O₂)R₁₀, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀ 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 3개는 H이고, 나머지는 -C(O)OR₁₁, -S(O₂)R₁₀, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀ 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 3개는 H이고, 나머지는 -NR₁₁R₁₁이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 3개는 H이고, 나머지는 -C(O)OR₁₁이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 3개는 H이고, 나머지는 -C(O)NR₁₁R₁₁ 또는 -NR₁₁C(O)R₁₀이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 3개는 H이고, 나머지는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 2개는 H이고, 나머지 하나는 메틸이고, 다른 것은 -NR₁₁R₁₁ 또는 -C(O)NR₁₁R₁₁이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 적어도 2개는 H이고, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 하나는 H 또는 메틸이고, 다른 것은 -NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁ 또는 -NR₁₁SO₂R₁₀이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 3개는 H이고, 다른 것은 -C(O)NR₁₁R₁₁ 또는 -NR₁₁C(O)R₁₀이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 3개는 H이고, 다른 것은 -O-C(O)NR₁₁R₁₁이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 2개는 H이고, 하나는 메틸이고, 나머지는 -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁ 또는 -NR₁₁C(O)R₁₀이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 3개는 H이고, 다른 것은 -C(O)OR₁₁이다. 다른 구현예에서, R₁₁은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다.

다른 측면에서, 식 3a, 3b, 및 3c(C-고리는 R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅로 치환된 벤조인 경우), 3d, 3e 및/또는 3f의 화합물들을 제공하며, 상기 화합물들에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 페닐옥시, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬이며, 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 적어도 2개는 H이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 3개는 H이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅은 H이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 적어도 하나는 할로겐(예, F, Cl 또는 Br)이다. 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 적어도 2개는 할로겐(예, F, Cl 또는 Br)이며, 이때 할로겐은 동일하거나 상이할 수 있다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅은 H이고; R₃₅ 및 R₄₀은 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 C₂-C₆ 알카노일이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 H이고; R₃₅ 및 R₄₀은 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₂-C₆ 알카노일, 페닐옥시, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬이며, 상기 화합물에서 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅은 H이고; R₃₅ 및 R₄₀은 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐 또는 티에닐이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 H이고; R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 C₂-C₆ 알카노일이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 H이고; R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₂-C₆ 알카노일, 페닐옥시, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬이며, 이때 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 H이고; R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐 또는 티에닐이다.

다른 측면에서, 식 3a, 3b, 및 3c (C-고리가 R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅로 치환된 벤조인 경우), 3d, 3e 및/또는 3f의 화합물들을 제공하며, 상기 화합물들에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₂-C₆ 알카노일이되; 단, 융합된 아릴 고리(R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 기가 결합된 고리)의 인접한 2개의 탄소는 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 선택적으로 형성하며, 이들 각각은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐 또는 C₁-C₄ 알카노일인 1, 2, 3 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되며, 상기 알카노일기는 3개 이하의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐이며, 상기 헤테로아릴 고리는 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 피리디닐이되, 각각의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기는 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐 또는 C₁-C₄ 알카노일인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되며, 상기 알카노일기는 3개 이하의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 피페리디닐 또는 피롤리디닐이며, 이들 각각은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐 또는 C₂-C₄ 알카노일인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되며, 상기 알카노일기는 3개 이하의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, 상기 헤테로아릴 고리는 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 피리디닐이며, 이들 각각은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐 또는 C₂-C₄ 알카노일인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되며, 상기 알카노일기는 3개 이하의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 3a, 3b, 및 3c (C-고리는 R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅로 치환된 벤조인 경우임), 3d, 3e 및/또는 3f의 화합물들을 제공하며, 상기 화합물들에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₂-C₆ 알카노일, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₂-C₈ 할로알케닐 또는 C₂-C₈ 할로알키닐이되; 단, 융합된 아릴 고리의 인접한 2개의 탄소는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환된, 벤조 고리를 형성한다. 다른 측면에서, 벤조 고리는 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시이고, R₃₅, R₄₀, 및 이들이 결합된 탄소 원자는, 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환된 벤조 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, 벤조 고리는 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀ 및 R₃₅는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시이고, R₄₀, R₄₅, 및 이들이 결합된 탄소 원자는, 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환된 벤조 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, 벤조 고리는 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시이고, R₃₀, R₃₅, 및 이들이 결합된 탄소는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환된 벤조 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, 벤조 고리는 비치환된다.

일 측면에서, 본 발명은 식 3a, 3b, 및/또는 3c의 화합물들을 제공하며, 이들 화합물들에서, C-고리는, 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₂-C₈ 할로알케닐, C₂-C₈ 할로알키닐, -C(O)OR₁₁, CN, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₆ 알킬-OH, -C₁-C₆ 알킬-C₁-C₆ 알콕시, 아릴옥시(예, 페닐옥시), -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리이며, 여기에서, 상기 화합물의 페닐 부분은 예컨대 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃), C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃), 하이드록실, CN, NO₂ 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며; 여기에서 각각의 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴, 또는 페닐 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴이며, 상기 언급된 헤테로아릴 및 아릴 기들은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며; 또는 2개의 R₁₁ 기가 하나의 질소 상에 존재하는 경우, 2개의 R₁₁ 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, NH, NR₁₂, NR₁₃, O 또는 S와 같은 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3-8원 고리를 형성할 수 있으며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다.

이러한 측면의 일 구현예에서, C-고리는, 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리이고; R₅₁은 상기와 같이 정의되며, n은 0 또는 1이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, C-고리는, 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁ 또는 -C(O)OR₁₁인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, C-고리는, 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, 할로겐, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₂-C₈ 할로알케닐, C₂-C₈ 할로알키닐 또는 -C(O)OR₁₁인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, C-고리는, 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 피리딜 고리이다. 다른 구현예에서, C-고리는 비치환된 피리딜 고리이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, C-고리는, 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, 할로겐, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₂-C₈ 할로알케닐, C₂-C₈ 할로알키닐 또는 -C(O)OR₁₁인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리딜 고리이고, 이때 R₁₁은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, C-고리는, 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 티아졸릴 고리이다. 다른 구현예에서, C-고리는 비치환된 티아졸릴 고리이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, C-고리는, C₁-C₄ 알킬, 할로겐, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₂-C₈ 할로알케닐, C₂-C₈ 할로알키닐 또는 -C(O)OR₁₁인 하나의 기로 치환된, 티아졸릴 고리이며, 이때 R₁₁은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, C-고리는, 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 피라졸릴 고리이다. 다른 구현예에서, C-고리는 비치환된 피라졸릴 고리이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, C-고리는, C₁-C₄ 알킬, 할로겐, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₂-C₈ 할로알케닐, C₂-C₈ 할로알키닐 또는 -C(O)OR₁₁인 하나의 기로 치환된, 피라졸릴 고리이며, 이때 R₁₁은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, C-고리는, 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃)인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 티에닐 고리이다. 다른 구현예에서, C-고리는 비치환된 티에닐 고리이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, C-고리는, C₁-C₄ 알킬, 할로겐, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₂-C₈ 할로알케닐, C₂-C₈ 할로알키닐 또는 -C(O)OR₁₁인 하나의 기로 치환된, 티에닐 고리이며, 이때 R₁₁은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이다.

일 측면에서, 식 3의 화합물은 식 3a의 화합물이다. 다른 구현예에서, 식 3a의 화합물은 하기 식의 화합물들이다:

또는

상기 식에서, R₂₅, R₃₀, R₃₅, R₄₀, R₄₅, R₅₁은 상기와 같이 정의되고, A-고리는 본원에 기술된 바와 같다.

일 측면에서, 식 3의 화합물은 식 3b의 화합물이다. 다른 구현예에서, 식 3a의 화합물은 하기 식의 화합물들이다:

또는

일 측면에서, 식 3의 화합물은 식 3a의 화합물이다.

일 측면에서, 식 3의 화합물은 식 3b의 화합물이다.

일 측면에서, 식 3의 화합물은 식 3c의 화합물이다.

일 측면에서, 식 3의 화합물은 식 3d의 화합물이다.

일 측면에서, 식 3의 화합물은 식 3e의 화합물이다.

일 측면에서, 식 3의 화합물은 식 3f의 화합물이다.

일 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 표시되는, 식 4a 및/또는 4b의 화합물, 즉 식 4의 화합물을 제공한다:

식 4a 식 4b

상기 식에서, A-고리, B-고리, C-고리, R₂₅, R₅₁, m 및 n은 식 4에 대한 상기 정의와 동일하다.

다른 측면에서, 본 발명은 하기 식으로 표시되는 식 4c 및/또는 4d의 화합믈, 즉, 식 4의 화합물들을 제공한다:

식 4c 식 4d

상기 식에서, A-고리, C-고리, R₂₀, R₂₅ 및 R₅₁은 상기와 같이 정의된다.

일 측면에서, 하기 식으로 표시되는, 식 4e의 화합물, 즉 식 4의 화합물을 제공한다:

상기 식에서, A-고리, B-고리, R₂₀, R₂₅, R₃₀, R₃₅, R₄₀, R₄₅, R₅₁, m 및 n은 상기와 같이 정의된다.

일 측면에서, 식 4f 및/또는 4g의 화합물, 즉 하기 식으로 표시되는, 식 4의 화합물 및 그것의 거울상 이성체 및/또는 제약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

식 4f 식 4g

상기 식에서,

R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₈ 할로알케닐, C₂-C₈ 할로알키닐, -C(O)OR₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, 아릴 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, CN, NO₂, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₆ 알킬-OH, -C₁-C₆ 알킬-C₁-C₆ 알콕시, 페닐옥시, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 헤테로아릴 C₁-C₆ 알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬이며, 상기 헤테로아릴기는 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐 또는 티에릴이되, 각각의 헤테로아릴기는 C₁-C₆ 알킬기로 선택적으로 치환되며; 헤테로사이클로알킬기는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐이되, 각각의 헤테로사이클로알킬기는 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시 또는 할로겐, 페닐, 나프틸, 페닐옥시, 나프틸옥시 또는 페닐 C₁-C₆ 알킬인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되며; 여기에서 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 하이드록실, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 할로겐인 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환되며;

융합된 아릴 고리의 인접한 2개의 탄소는, 헤테로사이클로알킬(예, -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-) 또는 헤테로아릴 고리를 선택적으로 형성하되, 이들 각각은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐 또는 C₂-C₄ 알카노일인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되며, 상기 알카노일기는 3개 이하의 할로겐 원자로 선택적으로 치환되거나; 또는

융합된 아릴 고리의 인접한 2개의 탄소는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환된 벤조 고리를 형성하며;

각각의 R₅₁은 독립적으로 생략되거나, H, C₁-C₄ 알킬, 할로겐 (예, F, Cl 또는 Br), CN, 아미노, 모노 알킬아미노, 디알킬아미노, OH, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃)이거나; 또는 하나의 탄소 원자 상에 2개의 R₅₁ 기가 존재하는 경우, 2개의 R₅₁ 기와 이들이 결합된 탄소 원자가 3 내지 6원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있거나; 또는 하나의 탄소 원자 상에 2개의 R₅₁ 기가 존재하는 경우, 2개의 R₅₁ 기가 옥소기를 형성할 수 있거나; 또는 하나의 탄소 원자 상에 2개의 R₅₁ 기가 존재하는 경우, 2개의 R₅₁ 기가 알켄기를 형성할 수 있거나; 또는 하나의 탄소 원자 상에 2개의 R₅₁ 기가 존재하는 경우, 2개의 R₅₁ 기가 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성할 수 있으며;

[3.3.1], [3.2.1] 또는 [2.2.1] 고리 시스템에서 비-브릿지헤드 탄소(및 그곳에서의 임의의 치환기 또는 치환기들)는 NR₁₅ 기로 치환될 수 있으며;

R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴, 또는 페닐 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴이며, 여기에서 상기 헤테로아릴 및 아릴 기들은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있으며; 또는 2개의 R₁₁ 기가 하나의 질소 상에 존재하는 경우, 2개의 R₁₁ 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, NH, NR₁₂, NR₁₃, O 또는 S와 같은 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3-8원 고리를 형성할 수 있다. 이러한 측면의 일 구현예에서, B-고리는, C₁-C₄ -NR₁₁-C₂-C₆ 알카노일 (예, -NR₁₁-C₂ 알카노일, 이때 R₁₁은 H 또는 C₁-C₄ 알킬임), 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₂-C₄ 알키닐, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, C₁-C₄ 알킬아미노, C₁-C₄ 디알킬아미노, 하이드록시 C₁-C₄ 알킬, 할로, CF₃, OCF₃ 또는 CN으로 선택적으로 치환된, 피라졸릴이고;

R₁₃은 H, 아릴, 또는 아릴(예, 페닐 또는 나프틸, 보다 바람직하게는, 페닐), 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된, C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 각각의 아릴기는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환된다.

다른 측면에서, 식 4a, 4b, 4c, 4d (C-고리는 R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅로 치환된 벤조인 경우임), 4e, 4f 및/또는 4g의 화합물들을 제공하며, 상기 화합물들에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, CN, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, C₃-C₆ 사이클로알킬, -C₁-C₃ 알킬-OH, -C₁-C₃ 알킬-알콕시, 페닐옥시, -C(O)OR₁₁, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬이며, 상기 화합물에서 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다. 이러한 측면의 일 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된, 적어도 하나의 제미널 R₅₁ 기는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 둘다 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐(예, F), C₁-C₆ 알킬, 하이드록실, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃), C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃), C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, CN 또는 -C₁-C₃ 알킬-알콕시이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, CF₃, OCF₃, 하이드록실, C₁-C₄ 알콕시, -C₁-C₂ 알킬-OH, CN 또는 -C₁-C₂ 알킬- C₁-C₄ 알콕시이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, 메틸, 에틸, 하이드록실, CF₃, OCF₃이다. 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 적어도 2개는 수소이다. 다른 구현예에서, R₄₀은 CF₃이다. 또 다른 구현예에서, R₃₅는 CF₃이다. 다른 구현예에서, R₄₀은 CN이다. 또 다른 구현예에서, R₃₅는 CN이다. 다른 구현예에서, R₃₅ 또는 R₄₀은 하이드록실이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, -C(O)OR₁₁, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁ 또는 C₂-C₆ 알카노일이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀ 및 R₃₅, 또는 R₃₅ 및 R₄₀, 또는 R₄₀ 및 R₄₅는 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-이며, 이때 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-의 각각의 메틸렌은 1 또는 2개의 C₁-C₄ 알킬기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₁₁은 H이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₁₁ 및 R₁₁은 이들이 결합된 질소와 NH, NR₁₂, NR₁₃, O 또는 S인 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3-8원 고리를 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 페닐이되, 페닐은 할로겐, 하이드록실, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로 C₁-C₄ 알킬, 할로 C₁-C₄ 알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 4a, 4b, 4c, 4d (C-고리는 R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅로 치환된 벤조인 경우임), 4e, 4f 및/또는 4g의 화합물들을 제공하며, 상기 화합물들에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐(예, F), C₁-C₄ 알킬, -C(O)OR₁₁, -S(O₂)R₁₀, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀ 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 적어도 2개는 H이나, 다른 것은 H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고, 또다른 것은 -C(O)OR₁₁, -S(O₂)R₁₀, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀ 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된, 적어도 하나의 제미널 R₅₁ 기는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 둘다 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 옥심 또는 a C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 3개는 H이나, 다른 것은 -C(O)OR₁₁, -S(O₂)R₁₀, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀ 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된, 적어도 하나의 제미널 R₅₁ 기는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 둘다 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 3개는 H이나, 나머지는 -NR₁₁R₁₁이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된, 적어도 하나의 제미널 R₅₁ 기는 할로겐이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 둘다 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 3개는 H이나, 나머지는 -SO₂NR₁₁R₁₁ 또는 -NR₁₁SO₂R₁₀이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된, 적어도 하나의 제미널 R₅₁ 기는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 둘다 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 3개는 H이나, 나머지는 -C(O)NR₁₁R₁₁ 또는 -NR₁₁C(O)R₁₀이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된, 적어도 하나의 제미널 R₅₁ 기는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 둘다 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 3개는 H이나, 나머지는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된, 적어도 하나의 제미널 R₅₁ 기는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 둘다 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 2개는 H이나, 다른 하나는 메틸이고, 또 다른 하나는 -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁ 또는 -NR₁₁C(O)R₁₀이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된, 적어도 하나의 제미널 R₅₁ 기는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 둘다 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 3개는 H이나, 나머지는 -C(O)OR₁₁이다. 다른 구현예에서, R₁₁은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된, 적어도 하나의 제미널 R₅₁ 기는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 둘다 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)를 형성한다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 4a, 4b, 4c, 4d (C-고리가 R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅로 치환된 벤조인 경우임), 4e, 4f 및/또는 4g의 화합물들을 제공하며, 상기 화합물들에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐옥시, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬이며, 여기에서, 상기 화합물들의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 것이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 H이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 적어도 1개는 할로겐(예, F, Cl 또는 Br)이다. 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 적어도 2개는 할로겐(예, F, Cl 또는 Br)이며, 이때 할로겐들은 상이하거나 동일할 수 있다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 H이고; B-고리는 비치환된 피라졸릴이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 H이고; R₃₅ 및 R₄₀은 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 C₂-C₆ 알카노일이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 H이고; R₃₅ 및 R₄₀, 그리고 이들이 결합된 탄소는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 고리는 -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O- 또는 -OC(O)O-이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된, 적어도 1개의 제미널 R₅₁ 기는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 둘다 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 H이고; R₃₅ 및 R₄₀은 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 C₂-C₆ 알카노일이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된, 적어도 1개의 제미널 R₅₁ 기는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 둘다 할로겐(예, F)이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기는 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅ 는 H이고; R₃₅ 및 R₄₀는 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br)이고, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 할로겐이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 H이고; R₃₅ 및 R₄₀은 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₂-C₆ 알카노일, 페닐옥시, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬이며, 여기서 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 것이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 H이고; R₃₅ 및 R₄₀은 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐 또는 티에닐이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 H이고; R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 C₂-C₆ 알카노일이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 H이고; R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 사이클로프로필 또는 C₂-C₆ 알카노일이며; B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기, C₂-C₄ 알케닐기, 옥심, C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성하거나, 둘다 H 또는 둘다 할로겐(예, F)이다. 다른 구현예에서, R₃₀ 또는 R₄₅ 중 하나는 H이고, 다른 하나는 F 또는 Cl이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 H이고; R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 사이클로프로필 또는 C₂-C₆ 알카노일이고; B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 할로겐이되, 단, R₃₀ 및 R₄₅ 중 적어도 하나는 H이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 2개의 R₅₁ 기들 모두 F이다. 다른 구현예에서, R₃₀은 할로겐이고, R₄₅는 H이다. 또 다른 구현예에서, R₃₀은 H이고, R₄₅는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, R₃₀은 사이클로프로필이고, R₄₅는 H이다. 또 다른 구현예에서, R₃₀은 H이고, R₄₅는 사이클로프로필이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된, 적어도 1개의 제미널 R₅₁ 기는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 H이고; R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), 메틸 또는 메톡시이다. 다른 구현예에서, R₃₀은 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, R₄₅는 할로겐이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들 중 적어도 하나는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 할로겐(예, F)이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 H이고; R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₂-C₆ 알카노일, 페닐옥시, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들 중 적어도 하나는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 할로겐(예, F)이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 H이고; R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐 또는 티에닐이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들 중 적어도 하나는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 할로겐(예, F)이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시이고; 하나의 R₅₁ 기는 할로겐 또는 OH이고, 다른 하나의 R₅₁ 기는 H이다. 또 다른 구현예에서, B-고리는 비치환된다. 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 적어도 2개는 H이다. 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 H이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시이고; 하나의 R₅₁ 기는 할로겐 또는 OH이고, 다른 하나의 R₅₁ 기는 H이다. 또 다른 구현예에서, B-고리는 비치환된다. 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 적어도 1개는 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시이다. 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 2가지는 H이다.

다른 측면에서, 본 발명은 4a, 4b, 4c, 4d(C-고리가 R₃₀, R₃₅, R₄₀, 및 R₄₅로 치환된 벤조임), 4e, 4f 및/또는 4g의 화합물을 제공하며, 상기 화합물에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₂-C₆ 알카노일, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₂-C₈ 할로알케닐 또는 C₂-C₈ 할로알키닐이되; 단, 융합된 아릴 고리 (R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 기가 결합된 고리)의 인접한 2개의 탄소는, 각각 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐 또는 C₁-C₄ 알카노일인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환된, 헤테로사이클로 알킬 또는 헤테로아릴 고리를 선택적으로 형성하며, 상기 알카노일기는 3개 이하의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 고리는 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐이고, 헤테로아릴 고리는 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 피리디닐이며, 여기에서, 각각의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기는 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐 또는 C₁-C₄ 알카노일인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되며, 상기 알카노일기는 3개 이하의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 고리는, 각각 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐 또는 C₂-C₄ 알카노일인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이며, 상기 알카노일기는 3개 이하의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴 고리는, 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐 또는 C₂-C₄ 알카노일인 1 또는 2개의 기로 각각 선택적으로 치환된, 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 피리디닐이며, 상기 알카노일기는 3개 이하의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 4a, 4b, 4c, 4d (C-고리는 R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅로 치환된 벤조인 경우임), 4e, 4f 및/또는 4g의 화합물들을 제공하며, 상기 화합물들에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₂-C₆ 알카노일이되; 단, 융합된 아릴 고리의 인접한 2개의 탄소가, 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환된 벤조 고리를 형성한다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시이고, R₃₅, R₄₀, 및 이들이 결합된 탄소는, 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1-4개의 기로 선택적으로 치환된 벤조 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, 벤조 고리는 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀ 및 R₃₅는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시이고, R₄₀, R₄₅, 및 이들이 결합된 탄소는, 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1-4개의 기로 선택적으로 치환된, 벤조 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, 벤조 고리는 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시이고, R₃₀, R₃₅, 및 이들이 결합된 탄소는, 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1-4개의 기로 선택적으로 치환된 벤조 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, 벤조 고리는 비치환된다.

일 측면에서, 식 4의 화합물은 식 4a의 화합물이다.

일 측면에서, 식 4의 화합물은 식 4b의 화합물이다.

일 측면에서, 식 4의 화합물은 식 4c의 화합물이다.

일 측면에서, 식 4의 화합물은 식 4d의 화합물이다.

일 측면에서, 식 4의 화합물은 식 4e의 화합물이다.

일 측면에서, 식 4의 화합물은 식 4f의 화합물이다.

일 측면에서, 식 4의 화합물은 식 4g의 화합물이다.

일 측면에서, 식 4의 화합물은 식 4f1 및 4g1의 화합물 및 그것의 입체이성체, 호변이성체 및 입체이성체 및/또는 호변이성체의 혼합물, 및/또는 제약학적 염이다:

식 4f1 식 4g1

상기 식에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀, R₄₅ 및 A-고리는 상기와 같의 정의되며,

R₂₀은 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 아미노, C₁-C₆ 알킬아미노, C₁-C₆ 디알킬아미노, 할로, CF₃ 또는 -NHC(O)CH₃이고; 및 R₅₁은 H, C₁-C₄ 알킬, F, Cl, Br, CN, 아미노, 모노 알킬아미노, 디알킬아미노, OH, 옥소, =CH₂, =NOH, =NOCH₃, =NOCH₂CH₃, 또는 CF₃이다. 일 구현예에서, R₂₀은 H이다. 다른 구현예에서, R₂₀은 메틸이다. 다른 구현예에서, R₅₁은 H이다. 다른 구현예에서, R₅₁은 F이다. 다른 구현예에서, R₅₁은 OH이다. 다른 구현예에서, R₅₁은 CF₃이다. 또 다른 구현예에서, R₅₁은 H이고, R₅₁은 F 또는 Cl이다. 다른 구현예에서, R₅₁은 OH이다. 다른 구현예에서, R₅₁은 H이다. 다른 구현예에서, R₂₀은 H이고, R₅₁은 F이다. 다른 구현예에서, R₂₀은 H이고, R₅₁는 OH이다. 다른 구현예에서, R₂₀은 H이고, 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 다른 구현예에서, R₂₀은 메틸이고, 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 다른 구현예에서, R₂₀은 H이고, 제미널 R₅₁ 기들은 =CH₂ 기를 형성한다. 다른 구현예에서, R₂₀은 메틸이고, 제미널 R₅₁ 기들은 =CH₂ 기를 형성한다. 다른 구현예에서, R₂₀은 H이고, 제미널 R₅₁ 기들은 =NOH, =NOCH₃, 또는 =NOCH₂CH₃를 형성한다. 다른 구현예에서, R₂₀은 메틸이고, 제미널 R₅₁ 기들은 =NOH, =NOCH₃, 또는 =NOCH₂CH₃를 형성한다.

일 측면에서, 식 4의 화합물은 식 4f1의 화합물이다.

다른 측면에서, 식 4의 화합물은 식 4g1의 화합물이다

일 측면에서, 본 발명은 식 4h의 화합물, 즉 하기 식으로 표시되는 식 4의 화합물, 및 그의 거울상 이성체 및/또는 제약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,

식에서, B-고리는 피라졸릴, 디하이드로피라졸릴, 피라졸로닐 또는 피라졸리디노닐이되, 이들 각각은 -NR₁₁-C₂-C₆ 알카노일, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₂-C₄ 알키닐, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, C₁-C₄ 알킬아미노, C₁-C₄ 디알킬아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀ 또는 CN으로 선택적으로 치환되며;

R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₂-C₈ 할로알케닐, C₂-C₈ 할로알키닐, -C(O)OR₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, 아릴 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, CN, NO₂, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₆ 알킬-OH, -C₁-C₆ 알킬-C₁-C₆ 알콕시, 페닐옥시, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 헤테로아릴 C₁-C₆ 알킬, 헤테로아릴(여기서 헤테로아릴기는 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐 또는 티에릴이되, 각 헤테로아릴기는 C₁-C₆ 알킬기로 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬이며, 상기 헤테로사이클로알킬기는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐이며, 각각의 헤테로사이클로알킬기는 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시 또는 할로겐, 페닐, 나프틸, 페닐옥시, 나프틸옥시 또는 페닐 C₁-C₆ 알킬인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되며, 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 하이드록실, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 할로겐인 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환되며;

융합된 아릴 고리의 인접한 2개의 탄소는 선택적으로 헤테로사이클로알킬(예, -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-) 또는 헤테로아릴 고리를 형성하되, 이들 각각은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐 또는 C₂-C₄ 알카노일인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되며, 상기 알카노일기는 3개 이하의 할로겐 원자로 선택적으로 치환되거나; 또는

융합된 아릴 고리의 인접한 2개의 탄소는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1-4개의 기로 선택적으로 치환된 벤조 고리를 형성하며;

각각의 R₅₁은 독립적으로 생략되거나, H, C₁-C₄ 알킬, 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), CN, 아미노, 모노 알킬아미노, 디알킬아미노, OH, C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃), C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 -CN이거나; 또는 하나의 탄소 원자 상에 2개의 R₅₁ 기가 존재하는 경우, 2개의 R₅₁ 기와 이들이 결합된 탄소 원자가 3 내지 6원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있거나; 또는 하나의 탄소 원자 상에 2개의 R₅₁ 기가 존재하는 경우, 2개의 R₅₁ 기가 옥소기를 형성할 수 있거나; 또는 하나의 탄소 원자 상에 2개의 R₅₁ 기가 존재하는 경우, 2개의 R₅₁ 기가 알켄기를 형성할 수 있거나; 또는 하나의 탄소 원자 상에 2개의 R₅₁ 기가 존재하는 경우, 2개의 R₅₁ 기가 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성할 수 있으며;

[3.3.1], [3.2.1] 또는 [2.2.1] 고리 시스템에서 비-브릿지헤드 탄소(및 임의의 치환기 또는 치환기들)는 NR₁₅ 기로 치환될 수 있다.

다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴, 또는 페닐 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴이며, 여기에서 상기 헤테로아릴 및 아릴 기들은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있거나;

또는, 2개의 R₁₁ 기가 하나의 질소 상에 존재하는 경우, 2개의 R₁₁ 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, NH, NR₁₂, NR₁₃, O 또는 S와 같은 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3-8원 고리를 형성할 수 있고;

R₁₃은 H, 아릴, 또는 아릴(예, 페닐 또는 나프틸, 보다 바람직하게는, 페닐), 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된, C₁-C₆ 알킬이며, 여기서 각각의 아릴기는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서 B-고리는, -NR₁₁-C₂-C₆ 알카노일, C₁-C₄ 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₂-C₄ 알키닐, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, C₁-C₄ 알킬아미노, C₁-C₄ 디알킬아미노, 하이드록시 C₁-C₄ 알킬, 할로, CF₃, OCF₃ 또는 CN으로 선택적으로 치환된, 피라졸릴이다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 4h의 화합물을 제공하며, 상기 화합물에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₈ 할로알킬, C₁-C₈ 할로알콕시, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₂-C₈ 할로알케닐, C₂-C₈ 할로알키닐, CN, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, -C₁-C₃ 알킬-알콕시, 페닐옥시, -C(O)OR₁₁, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, --C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬이며, 여기에서 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다. 이러한 측면의 일 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들 중 적어도 하나는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐(예, F), C₁-C₆ 알킬, 하이드록실, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃), C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃), C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 할로알케닐, C₂-C₆ 할로알키닐, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, CN 또는 -C₁-C₃ 알킬-알콕시이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 할로알케닐, C₂-C₆ 할로알키닐 또는 -C(O)OR₁₁이다. 다른 구현예에서, 할로알케릴, 및 할로알키닐기의 할로 부분은 F, Cl 또는 Br이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 2가지는 H이고, 나머지 기들 중 적어도 1개는 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 할로알케닐, C₂-C₆ 할로알키닐 또는 -C(O)OR₁₁이다. 다른 구현예에서, 할로알케릴, 및 할로알키닐기의 할로 부분은 F, Cl 또는 Br이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, 메틸, 에틸, 하이드록실, CF₃ 또는 OCF₃이다. 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 적어도 2개는 수소이다. 다른 구현예에서, R₄₀는 CF₃이다. 또 다른 구현예에서, R₃₅는 CF₃이다. 다른 구현예에서, R₄₀은 CN이다. 또 다른 구현예에서, R₃₅는 CN이다. 다른 구현예에서, R₃₅ 또는 R₄₀은 하이드록실이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀ 및 R₃₅ 또는 R₃₅ 및 R₄₀ 또는 R₄₀ 및 R₄₅는 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-이며, 여기에서 -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-의 각 메틸렌은 1 또는 2개의 C₁-C₄ 알킬기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₁₁은 H이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁ 중 한가지는 CH₃이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 페닐이되, 페닐은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로 C₁-C₄ 알킬, 할로 C₁-C₄ 알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 4h의 화합물을 제공하며, 상기 화합물에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐(예, F), C₁-C₄ 알킬, -C(O)OR₁₁, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀ 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 적어도 2개는 H이고, 다른 것은 H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고, 또 다른 것은 -C(O)OR₁₁, -S(O₂)R₁₀, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀ 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들 중 적어도 하나는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 3개는 H이고, 다른 것은 -C(O)OR₁₁, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀ 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들 중 적어도 하나는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 3개는 H이고, 다른 것은 -NR₁₁R₁₁이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들 중 적어도 하나는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 3개는 H이고, 다른 것은 -SO₂NR₁₁R₁₁ 또는 -NR₁₁SO₂R₁₀이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들 중 적어도 하나는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 3개는 H이고, 다른 것은 -C(O)NR₁₁R₁₁ 또는 -NR₁₁C(O)R₁₀이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들 중 적어도 하나는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 3개는 H이고, 다른 것은 -O-C(O)NR₁₁R₁₁이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들 중 적어도 하나는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 2가지는 H이고, 다른 하나는 메틸이고, 또다른 하나는 -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁ 또는 -NR₁₁C(O)R₁₀이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들 중 적어도 하나는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 3가지는 H이고, 다른 것은 -C(O)OR₁₁이다. 다른 구현예에서, R₁₁은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들 중 적어도 하나는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 4h의 화합물들을 제공하며, 상기 화합물들에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 페닐옥시, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬이며, 여기에서 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 H이고; B-고리는 비치환된 피라졸릴이고; B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 H이고; B-고리는 비치환된 피라졸릴이고; B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 H이고; B-고리는 비치환된 피라졸릴이고; B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 H이고; B-고리는 비치환된 피라졸릴이고; B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 H이거나, 하나는 H이고 다른 하나는 F 또는 OH이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 H이고; R₃₅ 및 R₄₀는 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 C₂-C₆ 알카노일이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 H이고; R₃₅ 및 R₄₀및 이들이 결합된 탄소는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 고리는 -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O- 또는 -OC(O)O-이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 H이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 H이고; R₃₅ 및 R₄₀은 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 C₂-C₆ 알카노일이고; B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 H이고; R₃₅ 및 R₄₀은 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 C₂-C₆ 알카노일이고; B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 H이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 H이고; R₃₅ 및 R₄₀은 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 C₂-C₆ 알카노일이고; B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 할로겐이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 R₅₁ 기들 모두 F이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 H이고; R₃₅ 및 R₄₀은 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br)이고, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 할로겐이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 H이고; R₃₅ 및 R₄₀은 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br)이고, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 H이고; R₃₅ 및 R₄₀은 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br)이고, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 H이고; R₃₅ 및 R₄₀은 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₂-C₆ 알카노일, 페닐옥시, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬이고, 여기에서 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 H이고; R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 C₂-C₆ 알카노일이고; B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 다른 구현예에서, R₃₀ 또는 R₄₅ 중 하나는 H이고, 다른 것은 F 또는 Cl이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 H이고; R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 C₂-C₆ 알카노일이고; B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 수소이다. 다른 구현예에서, R₃₀ 또는 R₄₅ 중 하나는 H이고, 다른 것은 F 또는 Cl이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 H이고; R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 C₂-C₆ 알카노일이고; B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 H이고; R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 C₂-C₆ 알카노일이고; B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 H이고; R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 C₂-C₆ 알카노일이되; 단, R₃₀ 및 R₄₅ 중 적어도 하나는 H가 아니다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 R₅₁ 기 2가지는 F이다. 다른 구현예에서, R₃₀은 할로겐이고 R₄₅는 H이다. 또 다른 구현예에서, R₃₀은 H이고, R₄₅는 할로겐이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들 중 적어도 하나는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 H이고; R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), 메틸 또는 메톡시이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 2가지 R₅₁ 기들은 F이다. 다른 구현예에서, R₃₀은 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, R₄₅는 할로겐이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들 중 적어도 하나는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 H이고; R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₂-C₆ 알카노일, 페닐옥시, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 수소이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들 중 적어도 하나는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 H이고; R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐 또는 티에닐이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시이고; R₅₁ 기 하나는 할로겐 또는 OH이고, 다른 하나의 R₅₁ 기는 H이다. 또 다른 구현예에서, B-고리는 비치환된다. 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 적어도 2가지는 H이다. 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 H이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시이고; 하나의 R₅₁ 기는 할로겐 또는 OH이고, 다른 R₅₁ 기는 H이다. 또 다른 구현예에서, B-고리는 비치환된다. 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 적어도 1개는 할로겐(예, F, Cl 또는 Br), C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시이다. 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 중 2가지는 H이다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 4h의 화합물들을 제공하며, 상기 화합물들에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₂-C₆ 알카노일이되; 단, 융합된 아릴 고리(R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅ 기들이 부착된 고리)의 인접한 2개의 탄소가, 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐 또는 C₁-C₄ 알카노일인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환된, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 선택적으로 형성하며, 이때, 상기 알카노일기는 3개 이하의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 고리는 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐이며, 헤테로아릴 고리는 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 피리디닐이며, 여기에서, 각각의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기는 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐 또는 C₂-C₄ 알카노일인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되며, 상기 알카노일기는 3개 이하의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, 헤테로사이클로알킬 고리는 피페리디닐 또는 피롤리디닐이며, 이들 각각은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐 또는 C₂-C₄ 알카노일인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되며, 이때 알카노일기는 3개 이하의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴 고리는 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 피리디닐이며, 이들 각각은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐 또는 C₂-C₄ 알카노일인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되며, 상기 알카노일기는 3개 이하의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 4h의 화합물들을 제공하며, 상기 화합물들에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₂-C₆ 알카노일이되; 단, 융합된 아릴 고리의 인접한 2개의 탄소가, 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1-4개의 기로 선택적으로 치환된, 벤조 고리를 형성한다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀ 및 R₃₅는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 및 R₄₀, R₄₅, 및 이들이 결합된 탄소는 form a 벤조 고리, 인 1-4개의 기로 선택적으로 치환된 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, CN 또는 NO₂. 다른 구현예에서, 벤조 고리는 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시이고, R₃₀, R₃₅, 및 이들이 결합된 탄소는, 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1-4개의 기로 선택적으로 치환된, 벤조 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, 벤조 고리는 비치환된다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 4i의 화합물 또는 염, 즉 하기 식으로 표시되는 식 4h의 화합물 및/또는 염, 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 용매화물, 염 또는 혼합물을 제공한다:

상기 식에서, A-고리는 하기와 같이 정의되며, R₃₀, R₃₅, R₄₀, R₄₅ 및 R₅₁은 전술한 정의와 동일하며, R₂₀은 H, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, -NR₁₁C(O)CH₃, 아미노, C₁-C₄ 알킬아미노, C₁-C₄ 디알킬아미노, 할로, CF₃, CN 또는 -NHC(O)CH₃이며; 여기에서, R₁₁은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이다. 다른 구현예에서, R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, CN, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, -C₁-C₃ 알킬-알콕시, 페닐옥시, -S(O₂)R₁₀, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬이며, 여기에서 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

다른 측면에서, 식 4i의 화합물은 식 4i1의 화합물 또는 염, 예컨대 이의 입체이성체, 호변이성체 및 입체이성체 및/또는 호변이성체의 혼합물, 및/또는 제약학적 염이다:

상기 식에서, R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, CN, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, -C₁-C₃ 알킬-알콕시, 페닐옥시, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 할로알케닐, C₂-C₆ 할로알키닐, -C(O)OR₁₁,-S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬이며, 여기에서 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;

R₅₁는 H, C₁-C₄ 알킬, F, Cl, Br, CN, 아미노, 모노 알킬아미노, 디알킬아미노, OH 또는 CF₃이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH 또는 -C₁-C₃ 알킬-알콕시이고; 및 R₅₁은 H, 메틸, 에틸, F, Cl, Br 또는 CF₃이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH 또는 -C₁-C₃ 알킬-알콕시이고; 및 R₅₁은 CN, 아미노, 모노 알킬아미노, 디알킬아미노이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅ 중 적어도 1개는 C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 할로알케닐, C₂-C₆ 할로알키닐 또는 -C(O)OR₁₁이고; 및 R₅₁은 H, 메틸, 에틸, F, Cl, Br 또는 CF₃이다. 다른 구현예에서, R₁₁은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, 하이드록실, C₁-C₄ 알콕시, -C₁-C₂ 알킬-OH 또는 -C₁-C₂ 알킬- C₁-C₄ 알콕시이고; 및 R₅₁은 H, 메틸, 에틸, F, Cl 또는 CF₃이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, F 또는 Cl이고; 및 R₅₁은 H, F, Cl 또는 Br이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅ 중 적어도 1개는 F이고; 및 R₅₁은 H, F 또는 OH이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅ 중 단지 하나만 F이고, 다른 것은 H이며; 및 R₅₁은 H, F 또는 OH이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 둘다 H이고; 및 R₅₁은 H 또는 F이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 둘다 H이고; 및 R₅₁은 F이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 둘다 H이고; 및 R₅₁은 OH이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅ 중 하나는 H이고, 다른 것은 F이고, R₅₁은 OH이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₃₀, R₄₅ 및 R₅₁은 H이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₄₅ 및 R₅₁ 중 단지 하나만 F이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₀, R₄₅ 및 R₅₁은 F이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, -C(O)OR₁₁, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁ 또는 C₂-C₆ 알카노일이고; 여기에서, 각각의 R₁₁은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다.

다른 측면에서, 식 4i의 화합물은, 입체이성체, 호변이성체 및 입체이성체 및/또는 호변이성체의 혼합물, 및/또는 제약학적 염을 비롯한, 식 4i2의 화합물이다:

상기 식에서, R₃₅ 및 R₄₀은 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, CN, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, -C₁-C₃ 알킬-알콕시, 페닐옥시, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 할로알케닐, C₂-C₆ 할로알키닐, -C(O)OR₁₁, -S(O₂)R₁₀, --NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬이고, 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;

R₅₁은 H, C₁-C₄ 알킬, F, Cl, Br, CN, CN, 아미노, 모노 알킬아미노, 디알킬아미노, OH 또는 CF₃이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH 또는 -C₁-C₃ 알킬-알콕시이고; 및 R₅₁은 H, 메틸, 에틸, F, Cl 또는 CF₃이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH 또는 -C₁-C₃ 알킬-알콕시이고; 및 R₅₁은 CN, 아미노, 모노 알킬아미노, 디알킬아미노이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀ 중 적어도 1개는 C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 할로알케닐, C₂-C₆ 할로알키닐 또는 -C(O)OR₁₁이고; 및 R₅₁은 H, 메틸, 에틸, F, Cl, Br 또는 CF₃이다. 다른 구현예에서, R₁₁은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, 하이드록실, C₁-C₄ 알콕시, -C₁-C₂ 알킬-OH 또는 -C₁-C₂ 알킬- C₁-C₄ 알콕시이고; 및 R₅₁은 H, 메틸, 에틸, F, Cl 또는 CF₃이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 독립적으로 H, F 또는 Cl이고; 및 R₅₁은 H, F 또는 Cl이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀ 중 적어도 1개는 F이고; 및 R₅₁은 H, F 또는 OH이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀ 중 하나만 F이고, 다른 것은 H이고; 및 R₅₁은 H, F 또는 OH이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 둘다 H이고; 및 R₅₁은 H, F, Cl 또는 Br이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 둘다 H이고; 및 R₅₁는 CN, 아미노, 모노 알킬아미노 또는 디알킬아미노이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 둘다 H이고; 및 R₅₁은 F이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 둘다 H이고; 및 R₅₁은 OH이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀ 중 하나는 H이고, 다른 것은 F이고, 및 R₅₁은 OH이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₃₅, R₄₀ 및 R₅₁은 H이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₅, R₄₀ 및 R₅₁ 중 하나만 F이다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, R₃₅, R₄₀ 및 R₅₁은 F이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃₅ 및 R₄₀은 독립적으로 H, -C(O)OR₁₁, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁ 또는 C₂-C₆ 알카노일이고; 여기에서 각각의 R₁₁은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다.

다른 측면에서, 본 발명은 다음과 같이 정의되는 화합물을 제공한다: 화합물에서, C-고리는 R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅로 치환된 페닐이거나; 또는 헤테로아릴이며, 여기에서, 헤테로아릴기는 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, CN, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, -C₁-C₃ 알킬-알콕시, 페닐옥시, -S(O₂)R₁₀, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환되며, 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;

R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₈ 할로알케닐, C₂-C₈ 할로알키닐, -SO₂NR₁₁R₁₁, 아릴알킬, 사이클로알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, CN, NO₂, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₆ 알킬-OH, -C₁-C₆ 알킬-C₁-C₆ 알콕시, 아릴옥시, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬이며, 여기에서 각 헤테로아릴기는 C₁-C₆ 알킬기로 선택적으로 치환되며, 상기 각 헤테로사이클로알킬기는 예컨대 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시 또는 할로겐, 아릴, 아릴옥시 또는 아릴알킬인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되며, 상기 화합물의 아릴 부분은, 예컨대 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 하이드록실, C₁-C₄ 할로알킬 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며; 및

C-고리가 아릴 또는 헤테로아릴이면, C-고리의 인접한 2개의 탄소는 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 선택적으로 형성하며, 이들 각각은 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 C₂-C₄ 알카노일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며, 상기 알카노일기는 3개 이하의 할로겐 원자로 더욱 선택적으로 치환되거나; 또는 C고리의 인접한 2개의 탄소는 예컨대 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 4개의 기로 선택적으로 치환된 벤조 고리를 선택적으로 형성한다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 4j의 화합물, C-고리가 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₂-C₈ 할로알케닐, C₂-C₈ 할로알키닐, -C(O)OR₁₁, CN, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, -C₁-C₃ 알킬-알콕시, 페닐옥시, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리이고, 상기 화합물의 페닐 부분이 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 식 4, 4a, 4b, 4c, 및/또는 4d의 화합물을 제공한다. 다른 구현예에서, C-고리는 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃)로 선택적으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, C-고리는 비치환된다. 일 구현예에서, 각각의 R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이고; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, C-고리는 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₂-C₈ 할로알케닐, C₂-C₈ 할로알키닐인 적어도 하나의 기로 치환된, 헤테로아릴이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, C-고리는 -C(O)OR₁₁, CN, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, -C₁-C₃ 알킬-알콕시, 페닐옥시, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁ 또는 C₂-C₆ 알카노일인 적어도 하나의 기로 치환된, 헤테로아릴이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, C-고리는 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬인 적어도 하나의 기로 치환된 헤테로아릴이고, 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, C-고리는 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₂-C₈ 할로알케닐 또는 C₂-C₈ 할로알키닐인 적어도 하나의 기로 치환된, 헤테로사이클로알킬이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, C-고리는 -C(O)OR₁₁, CN, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, -C₁-C₃ 알킬-알콕시, 페닐옥시, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁ 또는 C₂-C₆ 알카노일인 적어도 하나의 기로 치환된, 헤테로사이클로알킬이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, C-고리는 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬인 적어도 하나의 기로 치환된 헤테로사이클로알킬이고, 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, C-고리는 (전술한 바와 같이) 선택적으로 치환된 피리딜 고리이다. 다른 구현예에서, C-고리는 비치환된 피리딜 고리이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 H이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 할로겐이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 R₅₁ 기 둘다는 F이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, 식 4j의 화합물들은 하기 식들로 표시된다:

식 4k1 식 4k2

식 4k3 식 4k4

상기 식에서, 각각의 R₅₁은 H, C₁-C₄ 알킬, F, Cl, Br, CN, 아미노, 모노 알킬아미노 또는 디알킬아미노, OH, CF₃이거나, 또는 2개의 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 R₅₁은 H이다. 다른 구현예에서, 하나의 R₅₁은 H이고, 다른 R₅₁은 F 또는 Cl이다. 다른 구현예에서, 하나의 R₅₁은 H, 다른 R₅₁은 OH이다. 또 다른 구현예에서, R₅₁ 기 둘다 할로겐(예, F)이다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 일 구현예에서, C-고리는 (전술한 바와 같이) 선택적으로 치환된 티아졸릴 고리이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 H이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 할로겐이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 R₅₁ 기 둘다 F이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, 식 4j의 화합물은 하기 식을 가진다:

식 4l1 식 4l2

상기 식에서, 각각의 R₅₁은 H, C₁-C₄ 알킬, F, Cl, Br, CN, 아미노, 모노 알킬아미노, 디알킬아미노, OH, CF₃이거나, R₅₁ 기 2개는 옥소기를 형성한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 R₅₁은 H이다. 다른 구현예에서, R₅₁ 기 하나는 H이고, 다른 R₅₁은 F 또는 Cl이다. 다른 구현예에서, R₅₁기 하나는 H이고, 다른 R₅₁은 OH이다. 또 다른 구현예에서, R₅₁ 기 둘다 할로겐(예, F)이다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 일 구현예에서, C-고리는 (전술한 바와 같이) 선택적으로 치환된 피라졸릴 고리이다. 다른 구현예에서, C-고리는 비치환된 피라졸릴 고리이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 H이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 할로겐이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 R₅₁ 기 둘다 F이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, C-고리는 C₁-C₄ 알킬로 치환된다. 이러한 측면의 다른 구현예에서, R₅₁ 기 하나는 H이고, 다른 것은 할로겐 또는 OH이다.

식 4m

상기 식에서, 각각의 R₅₁은 H, C₁-C₄ 알킬, F, Cl, Br, CN, 아미노, 모노 알킬아미노, 디알킬아미노, OH, CF₃이거나, 2개의 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 R₅₁은 H이다. 다른 구현예에서, R₅₁ 하나는 H이고, 다른 R₅₁은 F 또는 Cl이다. 다른 구현예에서, R₅₁ 하나는 H이고, 다른 R₅₁은 OH이다. 또 다른 구현예에서, R₅₁ 기 둘다 할로겐(예, F)이다. 또 다른 구현예에서, 2개의 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 C₂-C₄ 알케닐기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥심 또는 C₁-C₄ 알킬화된 옥심(예, O-메틸 옥심)을 형성한다.

이러한 측면의 일 구현예에서, C-고리는 (전술한 바와 같이) 선택적으로 치환된 티에닐 고리이다. 다른 구현예에서, C-고리는 비치환된 티에닐 고리이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 H이다. 또 다른 구현예에서, 제미널 R₅₁ 기들은 둘다 할로겐이다. 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 R₅₁ 기 둘다 F이다. 또 다른 구현예에서, B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 제미널 R₅₁ 기들은 옥소기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, C-고리는 C₁-C₄ 알킬로 치환된다. 이러한 측면의 다른 구현예에서, R₅₁ 기들 중 하나는 H이고, 다른 하나는 할로겐 또는 OH이다.

다른 측면에서, 본 발명은, B-고리가

,

,

또는

인, (단, B-고리에 대한 정의는 다른), 식 1 (및 이러한 측면들과 구현예), 2 (및 이러한 측면들과 구현예), 3 (및 이러한 측면들과 구현예), 및 4 (및 이러한 측면들과 구현예)의 화합물을 제공하며,

상기 식에서, 점선 결합은 선택적인 제2(second) 결합을 나타내며;

R₂₀은 H, 옥소(R₂₀에 이중 결합이 있는 경우에만 해당됨) C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 아미노, C₁-C₆ 알킬아미노, C₁-C₆ 디알킬아미노, -NR₁₁C(O)R₁₀, 할로, CF₃ 또는 -NHC(O)CH₃이고;

R₂₁은 생략되거나, 또는 수소이되; 단, 고리 식에 2개의 점선 결합이 있는 경우, 오직 하나만 이중 결합을 형성할 수 있으며; 또한, 질소에 대한 점선 결합이 결합인 경우 R₂₁은 생략되어, 이중 결합이 형성된다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, B-고리는 하기 식을 가진다:

상기 식에서, R₂₀은 H, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, C₁-C₄ 알킬아미노, C₁-C₄ 디알킬아미노, -NR₁₁C(O)R₁₀, 할로 또는 CF₃이다. 다른 구현예에서, R₂₀은 H, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, C₁-C₄ 알킬아미노, C₁-C₄ 디알킬아미노, 할로 또는 CF₃이다. 다른 구현예에서, R₂₀은 H이다.

상기 식에서, R₂₀은 H, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, C₁-C₄ 알킬아미노, C₁-C₄ 디알킬아미노, -NR₁₁C(O)R₁₀, 할로 또는 CF₃이다. 다른 구현예에서, R₂₀은 H이다.

상기 식에서, R₂₀은 H, 옥소(R₂₀에 이중 결합이 있는 경우에만 해당됨), C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, C₁-C₄ 알킬아미노, C₁-C₄ 디알킬아미노, -NR₁₁C(O)R₁₀, 할로 또는 CF₃이고; 여기에서, 상기 점선 결합은 선택적인 제2 결합을 의미한다. 다른 구현예에서, R₂₀은 옥소이고, 점선은 결합이다. 다른 구현예에서, R₂₀은 H이다.

상기 식에서, R₂₀은 H, 옥소(R₂₀에 이중 결합이 있는 경우에만 해당됨), C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, C₁-C₄ 알킬아미노, C₁-C₄ 디알킬아미노, -NR₁₁C(O)R₁₀, 할로 또는 CF₃이고; 및 R₂₁은 생략되거나 수소이며; 여기에서, 점선 결합은 선택적인 제2 결합이되; 단, 2개의 점선 결합 중 하나만 제2 결합을 형성하여 이중 결합을 형성할 수 있으며; 또한, 질소에 대한 점선 결합이 결합인 경우 R₂₁은 생략되어, 질소에 대한 이중 결합이 형성된다.

다른 측면에서, 식 1 (및 이러한 측면들과 구현예), 2 (및 이러한 측면들과 구현예), 3 (및 이러한 측면들과 구현예), 및 4 (및 이러한 측면들과 구현예)의 화합물들에서, A-고리는, 치환가능한 위치에서 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록실, 하이드록시알킬, CN, 페닐옥시, -S(O)_0-2-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, C₀-C₃알킬CO₂R₁₀, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 페닐, 페닐 C₁-C₄ 알킬, -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O- 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁로 선택적으로 치환된, 페닐 또는 나프틸 (바람직하게는 페닐)이며, 상기에서, -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-의 각각 메틸렌은 1 또는 2개의 C₁-C₄ 알킬기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, A-고리는 페닐이며, 하기 식을 가진다:

상기 식에서,

R₃ _, R₄ _, R₅, R₆, R₇은 서로 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, CN, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, -C₁-C₃ 알킬-알콕시, 페닐옥시, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬이며, 여기에서 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는

R₄ 및 R₅ 또는 R₅ 및 R₆은, 이들이 결합된 탄소와 함께 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐 또는 C₁-C₄ 알카노일인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환된, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 상기 알카노일기는 3개 이하의 할로겐 원자로 선택적으로 치환되거나; 또는

R₄ 및 R₅ 또는 R₅ 및 R₆은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1-5개의 기로 선택적으로 치환된 벤조 고리를 형성한다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃은 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 할로알킬 또는 CN이고; R₄는 H, 할로겐; C₁-C₆ 알킬; C₁-C₆ 알콕시; C₁-C₆ 할로알킬; 할로알콕시, CN, 페닐옥시, -SO₂-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐 또는 페닐이고; 및 R₅는 H, C₁-C₆ 알킬, -SO₂-NR₁₁R₁₁ 또는 할로겐이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃ _, R₄ _, R₅, R₆, R₇는 서로 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃), C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃), CN, 하이드록실, C₁-C₄ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, -C₁-C₃ 알킬-C₁-C₄ 알콕시, 페닐옥시, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁ 또는 C₂-C₄ 알카노일이다. 다른 구현예에서, 각각의 R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃ _, R₄ _, R₅, R₆, R₇는 서로 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬이며, 여기에서 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₆ 및 R₇은 독립적으로 H 또는 메틸이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃ 및 R₅는 독립적으로 H, 할로, CF₃, CHF₂ 또는 메틸이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₄ _,R₆ 및 R₇은 독립적으로 H, 할로, CF₃, CHF₂ 또는 메틸이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₄는 H, 할로겐 (일 측면에서, I, Br, F 또는 Cl), 할로겐 또는 하이드록실로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, OCF₃ 또는 CN이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₄는 페닐옥시, -SO₂-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐 또는 페닐이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₄는 -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁ 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₄는 -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀ 또는 -NR₁₁SO₂R₁₀이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₄는 -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀ 또는 -NR₁₁SO₂R₁₀ 및 R₃, R₅, R₆ 및 R₇은 H이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₄는 -C(O)NR₁₁R₁₁이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₄는 -C(O)NR₁₁R₁₁ 및 R₃, R₅, R₆ 및 R₇은 H이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₄는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₄는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁ 및 R₃, R₅, R₆ 및 R₇은 H이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₄는 -NR₁₁R₁₁이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₄는 -NR₁₁R₁₁ 및 R₃, R₅, R₆ 및 R₇은 H이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇은 H, 할로, CF₃, CHF₂ 또는 메틸이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃, R₅, R₆ 및 R₇은 H이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₄는 클로로이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₄는 클로로이고, R₃, R₅, R₆ 및 R₇은 H이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₄는 트리할로메틸이고, R₃, R₅, R₆ 및 R₇은 H이다. 일 구현예에서, R₄는 CCl₃ 또는 CF₃이다. 다른 구현예에서, R₄는 CF₃이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃, R₄ 또는 R₅ 중 적어도 1개는 클로로이고, R₆ 및 R₇은 H이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃은 수소, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, CF₃ 또는 CN이고; R₄는 수소, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, CF₃, OCF₃, CN, 페닐옥시, --SO₂-(C₁-C₄ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁ 또는 C₁-C₄ 알카노일이고, R₅는 수소, C₁-C₄ 알킬, -SO₂NR₁₁R₁₁ 또는 할로겐이다. 일 구현예에서, R₆ 및 R₇은 H이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₄는 할로겐 (일 측면에서, F 또는 Cl), C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, CF₃, OCF₃ 또는 CN이다. 다른 구현예에서, R₃, R₅ R₆ 및 R₇은 수소이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₄, R₅ R₆ 및 R₇은 수소이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃은 수소, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, CF₃ 또는 CN이고; R₄는 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐 또는 페닐이고; 및 R₅는 수소, C₁-C₄ 알킬, -SO₂NR₁₁R₁₁ 또는 할로겐이다. 이러한 측면의 일 구현예에서, R₆ 및 R₇은 H이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃은 -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀ 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁이고, R₄는 H, C₁-C₄ 알킬 또는 할로겐이고, R₅, R₆ 및 R₇은 H이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₄는 할로겐 (일 측면에서, F 또는 Cl), CH₃, OCH₃, CF₃ 또는 OCF₃이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃는 수소, 할로겐, C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 알콕시, CF₃ 또는 CN이고; R₄는 수소, 할로겐, C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 알콕시, C₁-C₂ 할로알킬, C₁-C₂ 할로알콕시, CN, -NR₁₁R₁₁, C₂-C₃ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐이고; R₅는 수소, CH₃ 또는r F이며; 및 R₆ 및 R₇는 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₄는 CF₃ 또는 OCF₃이다. 일 구현예에서, R₆ 및 R₇은 H이다. 다른 구현예에서, R₃ 및 R₅ 역시 H이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₄ 및 R₅, 또는 R₅ 및 R₆은 이들이 결합된 탄소와 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₃ 할로알킬, C₁-C₃ 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된, 벤조 고리를 형성한다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₄ 및 R₅, 또는 R₅ 및 R₆은 이들이 결합된 탄소와 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐 또는 C₁-C₄ 알카노일인 1, 2 또는 3개의 기로 각각 선택적으로 치환된, 피리딜, 피롤릴, 티에닐, 푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 고리를 형성하며, 상기 알카노일기는 3개 이하의 할로겐 원자(예, F)로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₆ 및 R₇은 독립적으로 수소 또는 메틸이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃ 및 R₅는 독립적으로 수소, 할로 또는 메틸이다0.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₃ 및 R₄ 또는 R₅ 및 R₆은 -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-이며, -OCH₂O- 또는 -OCH₂CH₂O-의 메틸렌은 1 또는 2개의 C₁-C₄ 알킬기로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 각 메틸렌은 비치환된다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 메틸렌은 적어도 하나의 C₁-C₄ 알킬기로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, R₁₁은 각각의 경우에 독립적으로 H 또는 C₁-C₅ 알킬이다. 다른 구현예에서, R₁₀은 C₁-C₄ 알킬 또는 페닐이다.

다른 측면에서, 식 1 (및 이러한 측면들과 구현예), 2 (및 이러한 측면들과 구현예), 3 (및 이러한 측면들과 구현예), 및 4 (및 이러한 측면들과 구현예)의 화합물에서,

A-고리는, 치환가능한 위치에서, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록실, 하이드록시알킬, CN, 페닐옥시, -S(O)_0-2-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, C₀-C₃알킬CO₂R₁₀, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 페닐, 페닐 C₁-C₄ 알킬 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁로 선택적으로 치환된, C₃-C₈ 사이클로알킬이며, 여기에서 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, 상기 C₃-C₈ 사이클로알킬은, 치환가능한 위치에서, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, 하이드록실 또는 C₁-C₄하이드록시알킬로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, C₃-C₈ 사이클로알킬기는 하나의 기로 치환된다. 일 구현예에서, C₃-C₈ 사이클로알킬기는 -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀ 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환되며, 이때, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬 또는 페닐이고; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다.

이러한 측면의 또 다른 구현예에서, C₃-C₈ 사이클로알킬은 독립적으로 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, A-고리는 비치환된 사이클로프로필이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, A-고리는 비치환된 사이클로부틸이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, A-고리는 비치환된 사이클로펜틸이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, A-고리는 비치환된 사이클로헥실이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, A-고리는 비치환된 사이클로헵틸이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, A-고리는 비치환된 사이클로옥틸이다.

A-고리는, 치환가능한 하나 이상의 위치에서, 각각 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록실, 하이드록시알킬, CN, 페닐옥시, -S(O)_0-2-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, C₀-C₃알킬CO₂R₁₀, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 페닐, 페닐 C₁-C₄ 알킬 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴, 예컨대, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴이며, 여기에서 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, 헤테로아릴기는, 치환가능한 하나 이상의 위치에서, 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, CF₃, OCF₃, 하이드록실, CN, 페닐옥시, -SO₂-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 피리딜, 페닐 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 기로 선택적으로 치환된, 피리딜이며, 이때 각각의 R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이고; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다. 일부 구현예들에서, 피리딜기는 하나의 할로겐, 예, 클로로로 치환된다. 이러한 측면의 일 구현예에서, 피리딜기는 하나의 C₁-C₄ 할로알킬기(예, CF₃)로 치환된다. 이러한 측면의 다른 구현예에서, 피리딜기는 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일 또는 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일이다. 이러한 측면의 또 다른 구현예에서, 피리딜기는 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일이다. 다른 구현예에서, 피리딜기는 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피리딜기는 -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀ 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피리딜기는 -SO₂-(C₁-C₆ 알킬) 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피리딜기는 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 하이드록실인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 다른 구현예에서, 피리딜기는 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, 헤테로아릴기는, 치환가능한 하나 이상의 위치에서, 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, CF₃, OCF₃, 하이드록실, CN, 페닐옥시, -SO₂-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 피리딜, 페닐 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁이되, 각각의 R₁₀ 및 R₁₁ is 독립적으로 C₁-C₆ 알킬 또는 페닐인 기로 선택적으로 치환된, 피리미딜이며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다. 일부 구현예들에서, 피리미딜기는 하나의 할로겐, 예, 클로로로 치환된다. 다른 구현예에서, 피리미딜기는 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피리미딜기는 -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피리미딜기는 -SO₂-(C₁-C₆ 알킬) 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피리미딜기는 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 하이드록실인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 다른 구현예에서, 피리미딜기는 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, 헤테로아릴기는, 치환가능한 하나 이상의 위치에서, 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, CF₃, OCF₃, 하이드록실, CN, 페닐옥시, -SO₂-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 피리딜, 페닐 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁이되, 각각의 R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬 또는 페닐인 기로 선택적으로 치환된 피리다지닐이며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다. 일부 구현예들에서, 피리다지닐기는 하나의 할로겐, 예컨대 클로로로 치환된다. 다른 구현예에서, 피리다지닐기는 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피리다지닐기는 -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀ 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피리다지닐기는 -SO₂-(C₁-C₆ 알킬) 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피리다지닐기는 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 하이드록실인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 다른 구현예에서, 피리다지닐기는 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, 헤테로아릴기는, 치환가능한 하나 이상의 위치에서, 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, CF₃, OCF₃, 하이드록실, CN, 페닐옥시, -SO₂-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 피리딜, 페닐 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁이되, 각각의 R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬 또는 페닐인 기로 선택적으로 치환된, 피라지닐이며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다. 일부 구현예들에서, 피라지닐기는 하나의 할로겐, 예컨대 클로로로 치환된다. 다른 구현예에서, 피라지닐기는 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피라지닐기기는 -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피라지닐기는 -SO₂-(C₁-C₆ 알킬) 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피라지닐기는 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 하이드록실인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 다른 구현예에서, 피라지닐기는 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, 헤테로아릴기는, 치환가능한 하나 이상의 위치에서, 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, CF₃, OCF₃, 하이드록실, CN, 페닐옥시, -SO₂-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 피리딜, 페닐 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 기로 선택적으로 치환된, 티에닐이며, 이때 각각의 R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다. 일부 구현예들에서, 티에닐기는 하나의 할로겐, 예, 클로로로 치환된다. 일 구현예에서, 티에닐기는 5-위치에서 Cl로 치환된다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴기는 5-클로로티오펜-2-일이다. 다른 구현예에서, 티에닐기는 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 티에닐기는 -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀ 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 티에닐기는 -SO₂-(C₁-C₆ 알킬) 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 티에닐기는 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 하이드록실인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 다른 구현예에서, 티에닐기는 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, 헤테로아릴기는, 치환가가능한 하나 이상의 위치에서, 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, CF₃, OCF₃, 하이드록실, CN, 페닐옥시, -SO₂-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 피리딜, 페닐 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 기로 선택적으로 치환된, 푸라닐이며, 이때 각각의 R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다. 일부 구현예들에서, 푸라닐기는 하나의 할로겐, 예, 클로로로 치환된다. 다른 구현예에서, 푸라닐기는 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 푸라닐기는 -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 푸라닐기는 -SO₂-(C₁-C₆ 알킬) 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 푸라닐기는 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 하이드록실인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 다른 구현예에서, 푸라닐기는 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, 헤테로아릴기는, 치환가능한 하나 이상의 위치에서, 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, CF₃, OCF₃, 하이드록실, CN, 페닐옥시, -SO₂-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 피리딜, 페닐 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 기로 선택적으로 치환된, 피롤릴이고, 여기서 각각의 R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이고; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다. 일부 구현예들에서, 피롤릴기는 하나의 할로겐, 예, 클로로로 치환된다. 다른 구현예에서, 피롤릴기는 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피롤릴기는 -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피롤릴기는 -SO₂-(C₁-C₆ 알킬) 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피롤릴기는 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 하이드록실인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 다른 구현예에서, 피롤릴기는 비치환된다.

A-고리는, R₃ _, R₄ _, R₅, R₆, R₇이 서로 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, CN, 하이드록실, C₁-C₄ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, -C₁-C₃ 알킬-C₁-C₄ 알콕시, 페닐옥시, -S(O₂)R₁₀, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁ 또는 C₂-C₄ 알카노일인,

이거나, 또는

A-고리는, 치환가능한 하나 이상의 위치에서, 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, CF₃, OCF₃, 하이드록실, CN, 페닐옥시, -SO₂-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 피리딜, 페닐 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 기로 선택적으로 치환된 피리딜이고, 상기 각각의 R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, A-고리는 페닐 또는 피리딜이며, 이들 각각은 할로겐 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃ 또는 CHF₂)로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, A-고리는, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇로 치환된 페닐이며, R₄는 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, CF₃, OCF₃ 또는 CN이며; 및 R₃, R₅ R₆ 및 R₇은 수소이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, A-고리는 하나의 할로겐 또는 CF₃로 선택적으로 치환된 피리딜이다.

A-고리는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드인, 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 상기 고리 각각은 치환가능한 위치에서 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록실, 하이드록시알킬, CN, 페닐옥시, -S(O)_0-2-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, C₀-C₃알킬CO₂R₁₀, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 페닐, 페닐 C₁-C₄ 알킬 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁로 치환되며, 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃) 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, 헤테로사이클로알킬기는, 치환가능한 하나 이상의 위치에서, 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, CF₃, OCF₃, 하이드록실, CN, 페닐옥시, -SO₂-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 피리딜, 페닐 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 기로 선택적으로 치환된, 피롤리디닐이며, 이때 각각의 R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이고; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다. 일부 구현예들에서, 피롤리디닐기는 하나의 할로겐, 예컨대 클로로로 치환된다. 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 -SO₂-(C₁-C₆ 알킬) 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 하이드록실인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, 헤테로사이클로알킬기는, 치환가능한 하나 이상의 위치에서, 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, CF₃, OCF₃, 하이드록실, CN, 페닐옥시, -SO₂-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 피리딜, 페닐 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 기로 선택적으로 치환된, 피페리디닐이며, 상기 각각의 R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이고; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다. 일부 구현예들에서, 피롤리디닐기는 하나의 할로겐, 예컨대 클로로로 치환된다. 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 -SO₂-(C₁-C₆ 알킬) 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 하이드록실인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, 헤테로사이클로알킬기는, 치환가능한 하나 이상의 위치에서, 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, CF₃, OCF₃, 하이드록실, CN, 페닐옥시, -SO₂-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 피리딜, 페닐 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 기로 선택적으로 치환된, 피페라지닐이며, 상기 각각의 R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이고; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다. 일부 구현예들에서, 피롤리디닐기는 하나의 할로겐, 예컨대 클로로로 치환된다. 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 -SO₂-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁SO₂R₁₀ 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 하이드록실인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, 헤테로사이클로알킬기는, 치환가능한 하나 이상의 위치에서, 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, CF₃, OCF₃, 하이드록실, CN, 페닐옥시, -SO₂-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 피리딜, 페닐 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 기로 선택적으로 치환된, 모르폴리닐이며, 상기 각각의 R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이고; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다. 일부 구현예들에서, 피롤리디닐기는 하나의 할로겐, 예컨대 클로로로 치환된다. 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁ -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 -SO₂-(C₁-C₆ 알킬) 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 하이드록실인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, 헤테로사이클로알킬기는, 치환가능한 하나 이상의 위치에서, 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, CF₃, OCF₃, 하이드록실, CN, 페닐옥시, -SO₂-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 피리딜, 페닐 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 기로 선택적으로 치환된, 티오모르폴리닐이며, 상기 각각의 R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이고; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다. 일부 구현예들에서, 피롤리디닐기는 하나의 할로겐, 예컨대 클로로로 치환된다. 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀ 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 -SO₂-(C₁-C₆ 알킬) 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 하이드록실인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 비치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, 헤테로사이클로알킬기는, 치환가능한 하나 이상의 위치에서, 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, CF₃, OCF₃, 하이드록실, CN, 페닐옥시, -SO₂-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 피리딜, 페닐 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 기로 선택적으로 치환된, 티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드이고, 상기 각각의 R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이고; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있다. 일부 구현예들에서, 피롤리디닐기는 하나의 할로겐, 예컨대 클로로로 치환된다. 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, 또는 -O-C(O)NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 -SO₂-(C₁-C₆ 알킬) 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 하나의 기로 치환된다. 또 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 하이드록실인 1 또는 2개의 기로 치환된다. 다른 구현예에서, 피롤리디닐기는 비치환된다.

다른 측면에서, 본 발명은, 각각의 R₂₅가 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, -C(O)OR₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -(C₁-C₆ 알킬)-C(O)OR₁₁, C₁-C₆ 알콕시 C₁-C₆ 알킬, -CONR₁₁R₁₁, CN, C₁-C₆ 알킬-CN 또는 하이드록시 C₁-C₆ 알킬인, 식 1, 2, 3, 및 4의 화합물, 뿐만 아니라 이의 모든 측면들과 구현예들을 제공한다. 일 구현예에서, 2개의 R₂₅ 기는 동일하다. 다른 구현예에서, 2개의 R₂₅ 기는 서로 상이하다.

이러한 측면의 일 구현예에서, 각각의 R₂₅는 독립적으로 H, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, 하이드록시 C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시알킬이다. 다른 구현예에서, R₂₅는 H 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬(예, CH₃)이다. 다른 구현예에서, R₂₅는 H 또는 하이드록시 C₁-C₄ 알킬(예, 하이드록시메틸)이다. 다른 구현예에서, R₂₅는 H 또는 C₁-C₄ 알콕시 C₁-C₄ 알킬이다. 다른 구현예에서, R₂₅는 H 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂Cl)이다. 다른 구현예에서, R₂₅는 C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂Cl)이다. 다른 구현예에서, R₂₅는 C₁-C₄ 알킬 또는 하이드록시 C₁-C₄ 알킬(예, 하이드록시메틸)이다. 다른 구현예에서, R₂₅는 C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시 C₁-C₄ 알킬이다.

이러한 측면의 일 구현예에서, 각각의 R₂₅는 독립적으로 H, -C(O)OR₁₁, -(C₁-C₆ 알킬)-C(O)OR₁₁이다. 다른 구현예에서, R₂₅는 H 또는 -C(O)OR₁₁, -(C₁-C₆ 알킬)-C(O)OR₁₁이다. 다른 구현예에서, R₁₃은 H이거나 비치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 다른 구현예에서, R₁₃은 H이다. 또 다른 구현예에서, R₁₃은 페닐, 나프틸, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시 또는 할로겐인 적어도 하나의 기로 치환된, C₁-C₄ 알킬이며, 상기 페닐 및 나프틸 기들은 비치환된다. 다른 구현예에서, R₁₃은 페닐로 치환된 C₁-C₄ 알킬이며, 상기 페닐은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬(예, CF₃), C₁-C₄ 할로알콕시(예, OCF₃), CN 또는 NO₂인 1 - 5개의 기로 치환된다.

이러한 측면의 일 구현예에서, 각각의 R₂₅는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬-CN 또는 CN이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, R₂₅는 H, -C(O)OR₁₁ 또는 -CONR₁₁R₁₁이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R₁₁은 독립적으로 H, C₃-C₆ 사이클로알킬, 헤테로아릴(피라졸릴, 티아디아졸릴(예, 1,2,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸릴), 트리아졸릴(예, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴(예, 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 옥사졸릴, 테트라졸릴 또는 피리딜임), 헤테로사이클로알킬(테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 이미다졸리디닐 중에서 선택됨), 페닐, C₂-C₆ 알카노일, 또는 예컨대, -C(O)OR₁₁ 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이며, 상기 알콕시기는 -C(O)OR₁₁로 선택적으로 치환되며, 상기 헤테로아릴 및 아릴 기들은 예컨대 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 - 3개의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 2개의 R₁₁ 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 예컨대, NH, NR₁₂, NR₁₃, O 또는 S와 같은 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3-8 원 고리를 형성하고, R₁₃은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, 각각의 R₂₅는 독립적으로 H, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, 하이드록시 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시알킬, -C(O)OR₁₁ 또는 -C(O)NR₁₁R₁₁이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, 각각의 R₁₁은 독립적으로 H, 또는 -C(O)OR₁₁ 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬이며, 여기서 R₁₁은 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, 각각의 R₂₅는 독립적으로 H, 하이드록시메틸, 메틸 또는 -CO₂CH₃이다.

이러한 측면의 다른 구현예에서, 각각의 R₂₅는 H이다.

식 1, 2, 3 및 4의 화합물들은, 본원에 기술된 본 발명의 설폰아미도 유도체 및/또는 이러한 화합물들의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 망라한다. 또한, 본 발명의 화합물들은, 치환기 선택으로 생기는, 개별적인 입체화학적 및 기하학적인 이성체들, 호변이성체 및 이의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 특정 화합물들은 이성체 형태로도 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 형태 및 혼합물 형태의 상기한 입체이성체 모두, 그리고 라세믹 혼합물을 포함한다.

정의

하기 정의와 설명은 명세서와 특허청구범위를 포함하는 본원의 전반에 걸쳐 사용된 용어에 대한 것이다. 명세서 및 첨부된 청구항 전체에서, 주어식 식 또는 명칭은 입체 이성체, 기하 이성체, 광학 이성체, 호변이성체 및 이러한 이성체들이 존재하는 이의 혼합물과 같은 이의 모든 이성체 뿐만 아니라 이의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 예컨대 수화물을 포함한다.

본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 것과 같은, 단수형 "하나(a, an)", 및 "그(the)"는 해당 내용이 명백히 달리 지적하지 않는 한, 복수 언급도 포함함을 유념하여야 한다. 따라서, 예를 들면, "화합물(a compound)"을 포함하는 조성물에 관한 언급은 2개 이상의 화합물들의 혼합물을 포함한다. 또한 용어 "또는"은 일반적으로 내용이 명확히 달리 명시하지 않는 한 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용된다는 것을 유념하여야 한다.

다수의 치환기들이 어떤 구조에 부착되는 것으로 명시된 경우, 상기 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 예를 들어 "1, 2, 3 또는 4개의 R_q 기로 선택적으로 치환된 R_m"은 R_m이 1, 2, 3 또는 4개의 R_q 기로 치환되고, 여기서, 상기 R_q 기는 동일 또는 상이할 수 있음을 의미한다. 하나 이상의 치환기들을 포함하는 임의의 기와 관련하여, 이러한 기들은 입체적으로 비현실적이고/이거나 합성 실행불가능한(non-feasable)한 임의의 치환 또는 치환 패턴들을 도입하고자 하는 것은 아님을 당업자는 이해할 것이다.

APP, 아밀로이드 전구체 단백질은, 예를 들어 미국 특허 제 5,766,846호에 기재된 것과 같은, APP 변이체, 돌연변이 및 이소형(isoforms)을 포함하는, 모든 APP 폴리펩타이드로서 정의된다.

β, 아밀로이드 β 펩타이드는 39, 40, 41, 42 및 43개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드 등의, APP의 β-세크레타제 매개 절단으로부터 생기며, β-세크레타제 절단 부위로부터 아미노산 39, 40, 41, 42 또는 43까지 이어지는, 모든 펩타이드로 정의된다.

제약학적으로 허용가능한은 독성학적 및/또는 안정성의 관점에서 환자에게 허용가능한 특성 및/또는 물질을 의미한다.

치료적 유효량은 치료 중인 질병의 한가지 이상의 증상을 감소 또는 경감시키거나, 또는 상기 질병의 한가지 이상의 임상적인 마커나 증상의 발생을 감소 또는 지연시키는데 효과적인 양으로 정의된다.

용어 "알카노일"은 아실 라디칼 Alk-C(O)-을 의미하는데, 여기서 Alk는 본원에서 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이다. 알카노일의 예는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 2-메틸-부티릴, 2,2-디메틸프로피오닐, 발레릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일 등을 포함한다.

그 자체나, 또는 다른 치환기의 일부분으로서의 용어 "알킬"은, 다르게 언급되지 않는 한, 이가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있으며, 명기된 수의 탄소 원자를 가진, 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼을 의미한다(예, C₁-C₁₀은 1-10개의 탄소원자를 의미함). 전형적으로, 알킬기는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자가 바람직하다. "저금 알킬"기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 알킬기이다. 용어 "알킬"은, 예컨대 식에서 알킬기가 이가이거나, 또는 치환기들이 연결되어 고리를 형성하는 경우와 같이, 적절한 경우에는 "알킬렌"을 포괄한다. 알킬 라디칼의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3차-부틸, 이소부틸, 및 2차-부틸 뿐만 아니라, 예컨대 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸과 같은 동형체 및 이성체가 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

용어 "알킬렌"은 그 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로서, 알킬이 상기와 같이 정의된 이가의(이중 라디칼) 알킬기를 의미한다. "알킬렌"은 -CH₂CH₂CH₂CH₂-로 예시되지만, 이것으로 한정되진 않는다. 전형적으로 "알킬렌"기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 포함할 것이나, 본 발명에서는 10개 이하(예, 1 내지 8개, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자)의 탄소 원자를 포함하는 알킬렌기가 바람직하다. "저급 알킬렌"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 알킬렌기이다.

"아릴"은 단일 고리 또는 하나 이상이 방향족 탄화수소인 다중 축합된 고리(예, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 나프틸)를 가지는, 방향족 카르보사이클릭기를 의미한다. "아릴"기가 비-방향족 고리(예, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸에서) 또는 헤테로아릴기를 포함하는 경우, "아릴"기는 방향족의 탄화수소 고리를 통해 분자의 코어/나머지 부분에 연결된다. 아릴기에 대한 비제한적인 예로는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 퀴놀린, 인다닐, 인데닐, 디하이드로나프틸, 플루오레닐, 테트라리닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴 또는 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[a]사이클로헵테닐이 있다. 바람직한 "아릴"기로는 페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴 및 나프틸을 포함한다. 특히 바람직한 아릴기는 페닐이다.

"아릴옥시"는 아릴이 본원에서 정의된 바와 같은, 기: -O-아릴을 의미한다. 보다 바람직하게는, 아릴옥시기의 아릴 부분은 페닐 또는 나프틸이고, 보다 더 바람직하게는 페닐이다.

"아릴알킬"은, 알킬 및 아릴이 본원에서 정의된 바와 같은, 기: -알킬-아릴을 의미한다.

본원에서, 용어 "할로겐"은 F, Br, Cl 및/또는 I를 의미한다.

용어 "알케닐"은 그 자체나 또는 다른 치환기의 일부분으로서 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지며, 최소 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 알케닐기는 2 내지 10개의 탄소 원자 및 한개 이상의 이중 결합을 가진다. 바람직한 알케닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자와, 1 내지 3개의 이중 결합을 가진다. "알케닐"기의 예로는, 비닐, 2-프로페닐, 1-부트-3-에닐, 크로틸, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 2-이소펜테닐, 1-펜트-3-에닐, 1-헥스-5-에닐 등이 있다.

용어 "알키닐"은 그 자체나 또는 다른 치환기의 일부분으로서, 탄소수 2 내지 12와 하나 이상의 삼중 결합을 갖는, 직쇄 또는 분지쇄의, 불포화 또는 다중 불포화된 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 "알키닐"기는 탄소수 2-10 및 하나 이상의 삼중 결합을 가진다. 바람직한 "알키닐"기는 탄소수 2 내지 6 및 하나 이상의 삼중 결합을 가진다. "알키닐"기의 예로는, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐 (즉, 프로파르길), 에티닐 및 3-부티닐이 있다.

용어 "사이클로알킬"은 그 자체나 또는 다른 용어와 조합하여, 탄소수 3 내지 8의 포화된 카르보사이클릭 라디칼을 의미하며, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬(즉, C₃-C₆사이클로알킬)이 바람직하다. 사이클로알킬의 예로는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로헵틸 등이 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 용어 "사이클로알킬"은, 노르보르닐, 아다만틸 및 비사이클로[2.2.1]헵틸과 같이, 브릿지 연결된, 다중환의(예, 이환) 구조를 포함한다. "사이클로알킬"기는, 방향족(예, 페닐), 헤테로방향족(예, 피리딜) 또는 비-방향족(예, 헤테로사이클릭) 고리들 중에서 선택되는 하나 이상의(예, 1 - 3) 다른 고리와 융합될 수 있다. "사이클로알킬"기가 아랠, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합된 경우, 융합된 고리 시스템의 "사이클로알킬" 부분은 이 분자의 코어/나머지 부분에 부착된다.

"옥소"는 기: =O를 의미한다.

본 발명에서, "할로겐"은 F, Br, Cl 및/또는 I를 의미한다.

"할로알킬"은, 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된, 상기와 동일한 정의를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 할로알킬의 예로는, 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 등이 있다.

용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은, N, O, S, Si 및 B(바람직하게는, N, O 및 S)로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(예, 1-5개의 헤테로원자, 바람직하게는 1-3개의 헤테로원자)를 포함하며, 질소 및 황 원자들이 선택적으로 산화되고, 닐소 원자(들)는 선택적으로 4급화된, 다중 불포화된, 5원, 6원 또는 7원 방향족 모이어티를 의미한다. "헤테로아릴"기는 단일 고리이거나 또는 다른 아릴, 헤테로아릴, 사이클로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리(예, 1-3개의 다른 고리)에 융합될 수 있다. "헤테로아릴"기에 융합된 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리가 포함되는 경우, 이 "헤테로아릴"기는 헤테로아릴 고리를 통해 분자의 코어/나머지 부분에 부착된다. 헤테로아릴기는 탄소- 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 헤테로아릴기의 비제한적인 예로는, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라하이드로푸라닐, 이소벤조테트라하이드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 피리도피리딜, 벤조테트라하이드로푸라닐, 벤조테트라하이드로티에닐, 퓨리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리딜, 이미다조티아졸릴, 디하이드로벤즈이속사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤족사지닐, 디하이드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 크로모닐, 크로마노닐, 피리딜-N-옥사이드, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리노닐, 디하이드로이소퀴놀리노닐, 디하이드로쿠마리닐, 디하이드로이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤즈옥사졸리노닐, 피롤릴 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드, 인돌릴 N-옥사이드, 인돌리닐 N-옥사이드, 이소퀴놀릴 N-옥사이드, 퀴나졸리닐 N-옥사이드, 퀴녹살리닐 N-옥사이드, 프탈라지닐 N-옥사이드, 이미다졸릴 N-옥사이드, 이속사졸릴 N-옥사이드, 옥사졸릴 N-옥사이드, 티아졸릴 N-옥사이드, 인돌리지닐 N-옥사이드, 인다졸릴 N-옥사이드, 벤조티아졸릴 N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴 N-옥사이드, 피롤릴 N-옥사이드, 옥사디아졸릴 N-옥사이드, 티아디아졸릴 N-옥사이드, 트리아졸릴 N-옥사이드, 테트라졸릴 N-옥사이드, 벤조티오피라닐 S-옥사이드, 벤조티오피라닐 S,S-디옥사이드가 있다. 바람직한 헤테로아릴기는, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 피리딜을 포함한다. 그외 예시적인 헤테로아릴기로는, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 피리딘-4-일, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴을 포함한다.

용어 "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭", "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 그 자체나 또는 다른 용어들과 조합하여, 하나 이상 최대 5개의 헤테로원자(예, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자)를 포함하는, 카보사이클릭, 비-방향족 고리(예, 3 내지 8원 고리, 바람직하게는 4, 5, 6 또는 7원 고리), 또는 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 안정적인 조합으로, 하나 이상 최대 10개의 헤테로원자(예, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자)를 포함하는, 4 내지 8원 고리의 융합된 고리 시스템을 의미한다. "헤테로사이클릭"기는 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 고리와 융합될 수 있다. 이러한 융합된 고리 시스템에서, "헤테로사이클릭" 고리는 포화된 헤테로사이클릭 고리를 통해 분자의 코어/나머지 부분에 부착된다. 헤테로원자는, 헤테로사이클이 분자의 코어/나머지 부분에 부착되는 위치를 점유할 수 있다. 본 발명의 예시적인 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭기로는, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디옥솔란-2-오닐, 디하이드로디옥시닐, 디옥솔-2-오닐, 디옥솔릴, 호모티오모르폴리닐 S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피리딜, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐 S-옥사이드, 테트라하이드로티에닐 S,S-디옥사이드, 호모티오모르폴리닐 S-옥사이드, 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함한다.

용어 "수소" 또는 "H"는 동위원소 중수소 및 삼중 수소를 포함하는 것으로 이해된다. (중수소 또는 삼중 수소 보다는) 수소가 바람직하다.

용어 "신경퇴행성 질환"은 운동 실조증과 같은 운동 관련 문제점이 특징인 모든 질환 또는 증상, 및 인지력(예, 기억)에 문제가 생기는 증상 뿐만 아니라 모든 유형의 치매와 일반적으로 관련된 증상들을 포함한다. "신경퇴행성 질환"은 인지력의 손상 또는 상실, 인지력의 잠재적인 상실 및/또는 뇌 세포의 손상 또는 감소와 관련있을 수 있다. "신경퇴행성 질환"의 예로는 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 다운 증후군, 치매, 다발경색성 치매, 경증의 인지 장애(MCI), 간질, 발작, 헌팅턴 질환, 바이러스 감염으로 인한 신경퇴행(예, AIDS, 뇌질환), 외상성 뇌 상해 뿐만 아니라 허혈증과 뇌졸증이 포함된다.

대부분의 화합물들은, 콜로라도 잉글우드에 위치한 베일스테인 인포메이션 시스템즈 인코포레이션(Beilstein Information Systems, Inc.) 사로부터 구입가능한 오토넘(Autonom), 또는 켐드로우(ChemDraw) v 10.0(메사추세스 02140 캠브리지 캠브리지 파크 드라이브 100에 위치한 캠브리지소프트 사로부터 구입가능), 또는 캐나다 M5c 1T4 온타리오 토론토 영 스트리트 110 14층 어드밴스드 케미스트리 디벨로프먼트 인코퍼레이션 사로부터 구입가능한 ACD Name pro (예, version 12)를 사용하여 명명되었다. 다른 예로, 명칭은 IUPAC 규칙에 근거하여 명명되거나 또는 전술한 명명 프로그램을 이용하여 처음에 만들어진 명칭으로부터 유래되었다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자들을 포함하여, 상기 화합물은 여러가지 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 라세미체, 키랄 비-라세미 화합물 또는 부분입체이성체를 포함할 수 있다. 이러한 경우, 단일 거울상 이성체, 즉 광학적 활성형 형태는 라세미체의 비대칭적 합성 또는 분리(resolution)로 수득할 수 있다. 라세미체의 분리는 예를 들어, 분리제(resolving agent)의 존재 하의 결정화와 같은 관용적인 방법에 의해 수행할 수 있다; 예, 키랄 HPLC 컬럼을 사용한 크로마토그래피; 또는 부분입체이성체를 제조하기 위한 분해제를 이용하는 라세믹 혼합물의 유도체화(derivatizing), 크로마토그래피를 통한 부분입체이성체의 분리, 및 거울상 이성체적으로 농화된 형태로 오리지날 화합물을 수득하기 위한 상기 분리제의 제거를 이용함. 상기 공정들 중 임의의 공정을 반복하여, 화합물의 거울상이성체의 순도를 높일 수 있다.

제약학적으로 허용가능한 무독성 염에는, 염산, 황산, 인산, 디인산, 브롬화수소산 및 질산과 같은 무기산의 염, 또는 포름산, 시트르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산, 아세트산, 락트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 2-하이드록시에틸설폰산, 살리실산 및 스테아르산과 같은 유기산의 염이 포함되나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 마찬가지로, 제약학적으로 허용가능한 양이온으로는, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄이 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 당업자는 매우 다양한 제약학적으로 허용가능한 무독성 부가 염을 인식할 것이다. 본 발명은 또한 식 1, 2, 3 및 4의 화합물의 프로드럭을 포함한다.

또한, 본 발명은 식 1, 2, 3 및 4의 화합물들의 아실화된 프로드럭을 제공한다. 당업자는, 식 1, 2, 3 및 4에 포함되는 화합물들의 제약학적으로 허용가능한 무독성의 부가염과 아실화된 프로드럭을 제조하는데 사용할 수 있는 다양한 합성 방법들을 알 것이다.

용어 "산 프로드럭기(acid prodrug group)"는 생체내에서 식 1, 2, 3 및 4의 활성형의 카르복시산 화합물로 변환되는 모이어티를 나타낸다. 이러한 프로드럭기들은 당해 기술 분야에 일반적으로 공지되어 있으며, 벤질옥시, 디(C₁-C₆)알킬아미노에틸옥시, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 프탈리도일, 에톡시카르보닐옥시에틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일 메틸, 및 N-모르폴리노로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알콕시와 같이, 에스테르 프로드럭을 형성하기 위한 에스테르 형성기, 및 디(C₁-C₆)알킬아미노와 같은 아미드-형성기가 포함된다. 바람직학 프로드럭기로는, C₁-C₆ 알콕시 형성 에스케르, 및 O_-M₊(M₊는 산의 염을 형성하기 위한 양이온임)을 포함한다. 바람직한 양이온으로는 나트륨, 칼륨 및 암모늄이 있다. 그외 양이온으로는 마그네슘 및 칼슘이 있다. 추가적으로 바람직한 프로드럭기로는 O⁼M⁺⁺(M⁺⁺은 마그네슘 또는 칼슘과 같은 이가 양이온임)이 있다.

본원에 기술된 화합물들이 올레핀계 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 센터를 포함한다면, 다르게 언급되지 않은 한, 이 화합물은 시스, 트랜스, Z- 및 E-배위를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 또한, 모든 호변이성체도 포함되는 것으로 의도된다.

또한, 본 발명은 식 1, 2, 3 및 4의 화합물들의 프로드럭을 포함한다. 당업자라면, 식 1, 2, 3 및 4에 포함되는 화합물의 제약학적으로 허용가능한 무독성 프로드럭을 제조하기 위해 사용할 수 있는 다양한 합성 방법들을 알 것이다. 당업자는, 물, 에탄올, 미네랄 오일, 식물성 오일 및 디메틸설폭사이드와 같이 제약학적으로 허용가능한 무독성의 용매화물을 매우 다양하게 알고 있을 것이다.

약학 조성물

일 구현예에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물(예, 식 1, 2, 3, 4의 화합물 또는 이의 모든 측면 및 구현예들) 1종 이상, 및 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 용어 "제약학적으로 허용가능한 담체"는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 제약학적으로 허용가능한 모든 성분들을 포함하며, 용매, 고체 또는 액체 희석제, 비히클, 보강제, 부형제, 활택제, 결합제, 과립화제, 분산화제, 현탁화제, 습윤제, 윤활제, 붕해제, 가용화제, 안정화제, 유화제, 필러, 보존제(예, 항산화제), 향료, 감미제, 증점제, 완충제, 착색제 등과 이들의 임의 혼합물을 포함한다. 담체(예, 부형제)의 예들은, Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations, Volumes 1-6, Niazi, Sarfaraz K., Taylor & Francis Group 2005에 기술되어 있으며, 이의 내용 전체는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

일 구현예에서, 본 발명은 식 1-5의 하나 이상의 화합물, 전술한 각각의 측면 및 구현예들, 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 용매, 보강제, 부형제, 담체, 활택제, 결합제 및/또는 붕해제를 포함하는, 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물 또는 조성물은, 통상적인 무독성의 제약학적으로 허용가능한 담체, 보강제 및 비히클을 포함하는 투약 단위 제형으로, 경구, 국소, 비경구, 흡입 또는 분사에 의해 또는 직장으로 투여될 수 있다. 본원에서 용어 비경구는, 경피(percutaneous), 피하, 혈관내(예, 정맥내), 근육내, 또는 척수강내(intrathecal) 주사 또는 주입(infusion) 기술 등을 포함한다. 또한, 일반식 1, 2, 3 및 4의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 제형을 제공한다. 일반식 1, 2, 3 및 4의 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 무독성의 담체 및/또는 희석제 및/또는 보강제와, 필요에 따라 기타 활성 성분과 함께 제시될 수 있다. 일반식 1, 2, 3 및 4의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 경구 용도에 적합한 형태일 수 있는데, 예를 들어 정제, 트로키(troches), 로젠지(lozenges), 수성 현탁제, 유성 현탁액, 분산성 산제 또는 과립제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서제(elixir)로 사용할 수 있다.

경구 용도로 의도된 조성물은 약학 조성물의 제조에 대해 당해 기술 분야에 공지된 모든 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이러한 조성물에는 제약학적으로 세련되고 풍미가 좋은 제제를 제공하기 위해, 감미제, 향료, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 한가지 이상의 제제가 포함될 수 있다. 정제에는 정제의 제조에 적합한 제약학적으로 허용가능한 무독성의 부형제가 혼합된 형태로 활성 성분이 포함된다. 이러한 부형제들은, 무활성의 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지의 기술로 코팅된 것일 수 있다. 몇몇 경우에서, 이러한 코팅은 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시키고 그에 따라 장기간 동안 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지의 기술로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 시간 지연성 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 사용할 수 있다.

또한, 경구용 제형은 활성 성분이 무활성 고형 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제로서, 또는 활성 성분이 물성 또는 유성 매질, 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제로서 제공될 수 있다.

또한, 경구용 제형은 로젠지로서 제공될 수도 있다.

수성 현탁액은 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 혼합된 형태로 활성 물질을 포함한다. 이러한 부형제로는 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드로프로필-메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라칸트 검 및 아카시아 검이 있으며; 분산제 또는 습윤제는, 천연적으로 생성되는 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 장쇄 지방족 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 수성 현탁액에는 또한 한가지 이상의 보존제, 예컨대 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 한가지 이상의 착색제, 한가지 이상의 향료, 및 한가지 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린이 포함될 수 있다.

유성 현탁액은, 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일, 올리브유, 참깨 오일 또는 코코넛유, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화할 수 있다. 유성 현탁액에는, 증점제(thickening agent), 예컨대 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올이 포함될 수 있다. 풍미가 좋은 경구 제제를 제공하기 위해 감미제 및 향료를 첨가할 수도 있다. 이러한 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코브산을 첨가하여 보존시킬 수 있다.

물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 분산성 산제 및 과립제는, 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 형태로 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산제, 습윤제 또는 현탁화제들은 이미 앞에서 예시하였다. 추가의 부형제, 예컨대 감미제, 향료 및 착색제도 제공될 수 있다.

또한, 본 발명의 약학 조성물은 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유상은 식물성 오일, 미네랄 오일 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연적으로 생성되는 검, 예컨대 아카시아 검 또는 트라가칸트검, 천연적으로 생성되는 포스파티드, 예컨대 대두, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 무수물, 예컨대 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 또한, 에멀젼에는 감미제 및 향료가 포함될 수도 있다.

시럽제 및 엘릭서제는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 글루코스 또는 수크로스와 함께 제형화할 수 있다. 이러한 제형에는, 또한 점활제(demulcent), 보존제, 향료 및 착색제가 포함될 수 있다. 약학 조성물은 무균성의 주사가능한 수성 또는 유성(oleaginous) 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 현탁액은 앞서 언급한 적절한 분산제, 습윤제 및 현탁제를 사용하여 종래 기술에 따라 제형화할 수 있다. 주사가능한 무균 제제는 또한 무독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사액 또는 현탁액, 예컨대, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매들로는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균의, 고정유(fixed oils)도 용매 또는 분산 매질로서 통상적으로 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드 등의 임의의 통상의 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제 제조에 사용된다.

또한, 일반식 1, 2, 3 및 4의 화합물들은, 좌약 형태, 예컨대 직장 투여용 약물로 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 보통의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체가 되어, 직장 내에서 용해되어 약물을 방출시킬 수 있는, 절합한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 물질들로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

일반식 1, 2, 3 및 4의 화합물들은 무균 매질 중에서 비경구로 투여할 수 있다. 사용되는 비히클과 농도에 따라, 약물을 비히클에 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 유익하게는, 보강제, 예컨대 국소 마취제, 보존제, 및 완충제를 비히클에 용해시킬 수 있다.

눈 또는 그외 외부 조직, 예컨대 구강 및 피부의 장애에 대한, 제형은 활성 성분을, 예컨대 0.075 내지 30% w/w, 바람직하게는, 0.2 내지 20% w/w 및 가장 바람직하게는 0.4 내지 15% w/w의 총량으로 포함하는, 국소 겔, 스프레이, 연고 또는 크림으로, 또는 좌약으로 제공하는 것이 바람직하다. 연고로 제형화하는 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 물-혼화성 연고 베이스 중 어느 하나와 함께 사용할 수 있다.

다른 구현예로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스를 이용하여 크림으로 제형화할 수 있다. 필요에 따라, 크림 베이스의 수상은 예컨대 30% w/w 이상의 다가 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 피부 또는 다른 감염 부위를 통해 활성 성분의 흡수 또는 투과를 강화하는 화합물을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 피부 투과 강화제의 예로는 디메틸설폭사이드와 관련 유사체를 포함한다. 본 발명의 화합물은, 또한 경피 기구에 의해 투여될 수도 있다. 바람직하게는, 국소 투여는 저장기(reservoir) 및 유공성 막 유형의 패치, 또는 다양한 고체 매트릭스의 패치를 사용하여 이루어질 것이다. 어느 한 경우에, 활성 성분은 저장기 또는 미세캡슐에서 막을 통과하여, 수여체의 피부나 점막에 접촉된, 활성 성분이 투과가능한 접착제로 연속적으로 전달된다. 활성제가 피부를 통과하여 흡수된다면, 활성 성분은 조절형의 사전 결정된 속도로 수여체에게 투여된다. 미세캡슐인 경우, 캡슐화제(encapsulating agent) 역시 막으로서 기능할 수 있다. 경피 패치는 아크릴 에멀젼과 같은 접착 시스템을 구비한 적합한 용매 시스템내의 화합물, 및 폴리에스테르 패치를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 에멀젼의 유상은 공지된 방법으로 공지된 성분으로 만들 수 있다. 이 상에는 주로 유화제가 포함될 수도 있지만, 여기에는 1종 이상의 유화제와 지방 또는 오일의 혼합물, 또는 상기 지방 및 오일과의 혼합물이 포함될 수 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 또한 상기 유화제는 오일과 지방 둘다를 포함하는 것이 바람직하다. 동시에, 안정화제(들)가 첨가 또는 무첨가된 유화제(들)는 이른바 유화 왁스를 구성하며, 오일과 지방이 모두 첨가된 옥스는 이른바 유화 연고 베이스를 구성하는데, 이는 크림 제형의 유성의, 분산된 상을 형성한다. 본 발명의 제형에 사용하기 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제로는, 특히 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다. 제형에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 원하는 코스메틱 특성 달성을 기반으로 하는데, 이는 약제학적 에멀젼 제형에 사용될 가능성이 높은 대부분의 오일 중에서 활성 화합물의 용해도가 매우 낮기 때문이다. 따라서, 크림은 튜브 또는 다른 용기들에서 누출되지 않도록 적합한 견고성(consistency)을 가지면서 미끈거리지 않아야 하고(non-greasy), 착색되지 않아야 하며(non-staining), 세척가능한 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄의, 모노- 또는 다이베이직(dibasic) 알킬 에스테르, 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 분지쇄 에스테르의 혼합물이 사용될 수 있다. 이들은 원하는 특성에 따라 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 다른 구현예에서, 고 융점의 지질, 예컨대 흰색 연질 파라핀 및/또는 액상 파라핀 또는 그외 미네랄 오일들이 사용될 수 있다.

또한, 눈에 대한 국소 투여에 적합한 제형으로는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분용 수용성 용매에 용해 또는 현탁되어 있는, 점안액을 포함한다. 항-염증 활성 성분은 바람직하게는 이러한 제형에 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10% 및 특히 약 1.5% w/w의 농도로 존재할 수 있다. 치료를 위해, 이러한 조합 발명의 활성 화합물은 명시된 투여 경로에 적절한 하나 이상의 보강제와 통상적으로 조합된다. 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 아세테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 옥사이드, 인산 및 황산의 나트륨염 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알코올과 함께 혼합한 다음, 편리한 투여를 위해 정제나 캡슐제로 제조할 수 있다. 이와 같은 캡슐제 또는 정제는, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 중의 활성 화합물의 분산이 제공될 수 있는, 조절성-방출 제형을 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형은 수성 또는 비수성의 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 제형에 사용하기 위해 언급된 한가지 이상의 담체 또는 희석제를 가진 무균 산제 또는 과립제로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 목화씨유, 땅콩유, 참깨 오일, 벤질 알코올, 염화나트륨, 및/또는 다양한 완충액에 용해될 수 있다. 다른 보강제와 투여 방식도 약학 분야에 널리 그리고 잘 알려져 있다.

전술한 증상의 치료에는, 1일당 체중 1 kg 당 약 0.1㎎ 내지 약 140㎎의 범위(order)의 투여량 수준이 유용하다(환자 당 1일 약 0.5㎎ 내지 약 7g). 단일 투약 형태(single dosage form)를 제조하기 위해 담체 물질과 혼합할 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주와 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 투약 단위 형태는 일반적으로 활성 성분을 약 1㎎ 내지 약 500㎎으로 포함할 것이다. 1일 투여량은 1일 당 1 내지 4회 투여로 투여할 수 있다. 피부 질환의 경우, 본 발명의 화합물의 국소 제제는 감염된 부위에 1일에 2 내지 4번 적용하는 것이 바람직할 수 있다.

흡입 또는 주입(insufflation)에 적합한 제형으로는 제약학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 산제를 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 전술한 제약학적으로 허용가능한 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 조성물은 국소 또는 전신 작용을 위해 경구 또는 코 호흡기 경로로 투여할 수 있다. 조성물은 무활성 기체를 사용하여 분사하거나, 또는 기화시킬 수 있으며, 분무/기화 기구로부터의 직접 호흡 또는 분무 기구가, 안면 마스크 텐트(facemask tent) 또는 간헐성 양압-호흡기(intermittent positive pressure-breathing machine)에 부속될 수 있다.

그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특이적인 투여량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도, 약물 조합 및 요법이 진행중인 특정 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라짐을 이해할 것이다.

인간 이외의 동물에 투여하는 경우, 조성물은 또한 동물 사료나 식수에 첨가할 수 있다. 동물이 식사와 함께 치료학적으로 적절한 양의 조성물을 섭취할 수 있도록 동물 사료 및 식수 조성물을 제형화하는 것이 편리할 수 있다. 또한 조성물을 사료 또는 식수에 첨가하기 위한 프리믹스(premix)로 제공하는 것도 편리할 수 있다.

특허문헌을 포함한, 모든 논문과 참고문헌의 문헌들에서 교시 내용은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

일반적인 합성 공정

출발 물질과 다양한 중간생성물들은 상업적인 소스로부터 구입하거나, 상업적으로 이용할 수 있는 화합물로부터 제조하거나, 및/또는 공지의 합성 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물들은 유기 합성 분야에 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들여, 본 발명의 화합물과 모든 중간 생성물들은 하기에 나타낸 바와 같이 액상 또는 고상 기법을 이용하여 공지된 공정에 의해 합성할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대표적인 공정들은 하기 반응식에 개괄한다.

또한, 당해 기술 분야의 당업자에게 자명한 바와 같이, 특정 작용기가 원하지 않는 반응을 수행하지 않도록 하기 위해 통상적인 보호기가 필수적일 수 있다. 다양한 작용기에 적합한 보호기 뿐만 아니라 특정 작용기를 보호하고 탈보호하기 위한 적합한 조건들은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예로, 수많은 보호기들이 T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991과 이에 인용된 참조문헌에 기술되어 있다.

반응식 1

상기 반응식에서, A-고리는 전술한 바와 같이 정의되며, R은 아미노 보호기이고, Ar은 아릴기이다.

식 1의 화합물을 수득하기 위한 한가지 방법은, 티타늄 테트라클로라이드의 존재 하에 알데하이드 1-1을 알릴실란 1-2와 커플링하여, 이중 알릴화 산물 1-3을 수득하는 것일 수 있다. 1-3의 폐환(ring-closing) 복분해로, 사이클로펜텐 1-4(참조: Durand, A-C; et al. synth . Commun. 2005, 35(13), 1825)를 수득할 수 있다. 1-4에 OsO₄/NMO를 처리하면 디올 1-5를 수득할 수 있다. 이 디올 화합물은 산화적 분해하여 디알데하이드 1-6을 수득할 수 있다. 1-6을 아세톤-1,3-디카르복실산(1-7) 및 아민과 만니치 축합(Mannich condensation)하면 바이사이클릭 케톤 1-8을 수득할 수 있다(참조: Mach, R.H.; et al. J. Med . Chem. 1993, 36(23), 3707). 1-8은, 당해 기술 분야의 당업자에게 익숙한 조건을 이용함으로써, 1-9로 변환시킬 수 있으며, 상기 조건은 R의 특성에 따라 달라질 수 있다. 1-9를, 염기의 존재 하에, 식 A-SO₂Cl(A는 전술한 바와 같이 정의됨)의 설포닐클로라이드를 사용하여 설포닐화하여, 화합물 1-10을 수득할 수 있다. 1-10은, DMF-DMA와 같은 아실화제로 처리한 다음, 하이드라진을 사용하여 환화함으로써, 식 1-11의 화합물을 수득할 수 있다.

반응식 2

상기 반응식에서, A-고리는 전술한 바와 동일하게 정의되고, R은 보호기이고, Ar은 아릴기이다.

식 1의 화합물을 수득하기 위한 다른 방법은, 상기 반응식에 나타낸 바와 같이 헤테로방향족기로 고안될 수 있는 알콕시카르보닐기를 포함한 아자바이사이클로[3.2.1]노난을 제조하는 것이다. 디알데하이드 2-1을 아세톤디카르복시산(1-7) 및 아민과 만니치 축합하여 바이사이클릭 케톤 2-2를 수득할 수 있다. 2-2는, 당해 기술 분야의 당업자에게 익숙한 조건을 이용함으로써 2-3으로 변환시킬 수 있으며, 상기 조건은 R의 특성에 따라 달라질 수 있다. 2-3을 식 A-SO₂Cl(A는 전술한 바와 동일하게 정의됨)의 설포닐 클로라이드를 이용하여 염기 존재하에 설포닐화하여, 화합물 2-4를 수득할 수 있다. 케톤의 보호는 루이스 산의 존재 하에 에틸렌 글리콜을 이용하여 수행하여 2-5를 수득할 수 있다. 알콕시 카르보닐기를 헤테로아릴 고리로 변환하는 것은, 당해 기술 분야의 당업자에게 익숙한 다수의 방법(참조: Gupta, R.R.; Kumar, M.; Gupta, V. Heterocyclic Chemistry Vol .I - Vol.III, Sp고리er-Verlag: Berlin, 1999)에 의해 달성함으로써 화합물 2-6을 수득할 수 있다. 케톤을 탈호보화하고, DMF-DMA와 같은 아실화제를 처리한 다음 하이드라진으로 환화하여, 식 2-8의 화합물을 수득할 수 있다.

반응식 3

상기 반응식에서, A-고리는 전술한 바와 동일하게 정의되고, R은 R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및/또는 R₄₅와 등가이고, X는 할로겐이다.

본 발명의 화합물을 수득하기 위한 한가지 방법은, 3-1과 같은 2-할로벤즈알데하이드를 설폰아미드 3-2와 커플링시켜, 설폰이민 3-3을 수득하는 것이다(참조: Castellano, S.; et al. J. Am . Chem . Soc. 2007, 129(18), 5843). 3-4와 같은 디엔을 이용하여 3-3에 사이클로를 부가하여, 디하이드로피리디논 3-5를 만들 수 있다. 3-5를 Bu₃SnH/AIBN과 같은 시약을 이용하여 라디컬 환화하여, 노르트로파논 3-6을 수득할 수 있다. 3-6에 DMF-DMA와 같은 아실화제를 처리한 다음, 하이드라진으로 환화하여, 식 3-7의 화합물을 수득할 수 있다.

본 발명의 특정 화합물들은 공지 반응과 작용기 변형을 통해 본 발명의 다른 화합물들로부터 제조된다. 이러한 변형의 예로는 에스테르 가수분해, 아미드 형성 및 환원성 알킬화가 있으며, 이들에 대한 예들은 하기 제조에 기술되어 있다. 출발 물질은 상업적인 소스로부터 수득하거나, 또는 하기 실시예에 기술된 바와 같이 공지 방법에 의해 제조한다.

방법들

치료 방법

일 구현예에서, 본 발명은, 식 1, 2, 3 또는 4의 화합물 또는 염(또는 이의 모든 구현예), 또는 식 1, 2, 3 또는 4의 1종 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물(또는 이의 모든 구현예)의 유효량을 이를 필요로하는 포유류 개체(예, 인간 개체)에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료 방법을 제공한다. 일 예로, 신경퇴행성 질환은, 알츠하이머 질환, 미만성 루이소체형의 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 다운 증후군, 치매, 경증의 인지 장애(MCI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 외상성 뇌 상해, 뇌 허혈성 뇌 손상, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸증, 네덜란드형의 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈 및 뇌 아밀로이드 혈관혈증으로부터 선택되는 일군이다. 특정 예에서, 신경퇴행성 질한은 알츠하이머 질환 또는 미만성 루이소체형 알츠하이머 질환이다. 따라서, 일 예에서, 본 발명은, 치료가 필요한 환자에게, 식 1, 2, 3 또는 4의 화합물 또는 염을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환 또는 미만성 루이소체형 알츠하이머 질환의 치료 방법을 제공한다.

다른 구현예에서, 본 발명은, 식 1, 2, 3 또는 4의 화합물 또는 염(또는 이의 모든 구현예), 또는 식 1, 2, 3 또는 4의 1종 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물(또는 이의 모든 구현예)의 유효량을 이를 필요로하는 포유류 개체(예, 인간 개체)에게 투여하는 단계를 포함하는, 간질, 발작, 헌팅턴 질환, 다발성 경화증, 암, 노인성 황반 변성, 당뇨병성 망막증 및 녹내장 또는 눈 외상과 관련있는 망막 신경변성으로부터 선택되는 질환의 치료 방법을 제공한다. 특정 예에서, 본 발명은, 식 1, 2, 3 또는 4의 화합물 또는 염(또는 이의 모든 구현예), 또는 식 1, 2, 3 또는 4의 1종 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물(또는 이의 모든 구현예)의 유효량을 이를 필요로하는 포유류 개체(예, 인간 개체)에게 투여하는 단계를 포함하는, 수질모세포종(예, 고수준의 Notch2 유전자 이용), 결장직장암(본 발명의 화합물을 단독으로 또는 탁산와 조합 사용하여 치료), 폐암, 급성 림프모구성 백혈병 및 그외 혈관암, 카포시 육종, 유방암 및 흑색종으로부터 선택되는 암의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은, 식 1, 2, 3 또는 4의 화합물 또는 염을 세포, 세포 그룹 또는 유기체에 투여하는 단계를 포함하는 세포, 세포 그룹(예, 포유류 조직) 또는 유기체9예, 인간)에서의 질병 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 질병은 암, 안내 장애(예, 노인성 황반 변성), 단백질 침착성 질환, 다운 증후군, 네덜란드형 알밀로이드증성 유전성 뇌출혈, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 파킨슨 질환, 진행성 핵성 마비, 피질 기저 변성 관련 치매 및 미만성 루이소체형의 알츠하이머 질환으로부터 선택된다.

또한, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 조직 또는 유기체에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류 조직 또는 유기체(예, 인간)에서 혈관생성을 저해하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은, 식 1, 2, 3 또는 4의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염(들)을 조직이나 유기체에 제약학적인 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 포유류 조직 또는 유기체에서 혈관생성을 저해하는 방법을 제공하며, 상기 화합물(또는 약학 조성물)은 혈관신생을 저해함으로써 치료가능한 증상을 예방, 치료 또는 치유하기 위해 투여된다.

시험관내 방법

일 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 γ-세크레타제 활성을 측정하는 시험관내 분석에 사용할 수 있다. 일 예로, γ-세크레타제 활성은 γ-세크레타제 기질(예, APP 또는 Notch)의 절단을 검출함으로써 측정한다. 다른 예로, 본 발명의 화합물 및 조성물은 γ-세크레타제 활성을 저해할 수 있는 후보 화합물을 동정하기 위한 시험관내 분석에 사용할 수 있다.

또한, 본 발명은, 적합한 모델에서 후보 화합물의 존재 하에 γ-세크레타제 경로 활성을 측정하는 단계; 후보 화합물의 부재 하에 γ-세크레타제 경로의 활성을 측정하는 단계; 및 상기 후보 화합물의 존재하의 상기 활성과 상기 후보 화합물의 부재 하의 상기 활성을 비교하는 단계로서, 활성 변화는 상기 후보 화합물이 혈관생성을 개시 또는 증가시킴을 의미하는 것인 단계를 포함하는, 혈관신생을 개시 또는 증가시키는 물질의 스크리닝 방법을 제공한다.

실시예

전반적인 사항

달리 언급하지 않는 한, 시판 업체로부터 수득한 시약과 용매는 추가적인 정제 없이 사용하였다. 박층 크로마토그래피는 미리 여과한 0.25 mm 실리카 겔 플레이트(E. Merck, silica gel 60, F254)에서 수행하였다. 시각화는 UV 조명 또는 포스포몰리브덴산, 닌히드린 또는 기타 통상적인 염색 시약을 이용한 염색을 이용하여 달성하였다. 플래시 크로마토그래피는 바이오티지 플래시 40 시스템 (Biotage Flash 40 system)과 미리 패킹된 실리카 겔 컬럼 또는 손으로 패킹한 컬럼 (E. Merck silica gel 60, 230-400 mesh)을 이용하여 수행하였다. 분취용 HPLC는 버라이언 프렙스타(Varian Prepstar) 고성능 액체 크로마토그래피로 수행하였다. ¹H NMR 스펙트럼은 버라이언 제미니(Varian Gemini) 300 MHz 분광계 또는 브루커 어밴스(Bruker Avance) 300 MHz 분광계로 기록하였다. 화학적 이동은 ppm(δ)로 기록하고, 내부 표준물로서 중수소화하지 않은 용매의 공명을 이용하여 보정하였다. 질량 스펙트럼을 애질런트 시리즈(Agilent series) 1100 HPLC과 연결시킨 애질런트 시리즈 1100 질량 분광계로 기록하였다.

실시예 1

9-벤질-7-옥소-9- 아자 - 비사이클로[3.3.1]노난 -3-카르복시산 에틸 에스테르 (3)의 합성

아세톤-1,3-디카르복시산(2) (8.81 g, 60.36 mmol) 및 소듐 아세테이트 (5.04 g, 61.5 mmol)을 H₂O (75 mL) 중의 4-옥소-2-(2-옥소-에틸)-부티르산 에틸 에스테르 (1) (유럽 특허 EP 0330788A1) (10.3 g, 60.36 mmol) 용액에 첨가하였다. 벤질아민 (6.59 mL, 60.36 mmol)을 HCl 수용액 (3 N, 41 mL)에 용해한 다음, 15분간 교반한 디알데하이드 및 디카르복시산의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반한 후, pH를 탄산 칼륨을 첨가하여 8로 조절하였다. 제조되는 용액을 CH₂Cl₂ (4 x 50 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공하 농축하였다. 수득되는 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제(용리액: 헥산/EtOAc 9/1 -> 1/1, v/v)하여, 7.43 g (40%)의 9-벤질-7-옥소-9-아자-비사이클로[3.3.1]노난-3-카르복시산 에틸 에스테르(3)를 갈색 오일로서 수득하였다. 체류시간 (min) = 0.963, 방법 [1], MS(ESI) 302.2 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.43-7.10 (m, 5H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 16.5, 6.6 Hz, 2H), 2.61-2.48 (m, 1H), 2.30 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 2.08 (dt, J = 3.8 Hz, J = 13.2 Hz, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

실시예 2

7-옥소-9- 아자 - 비사이클로[3.3.1]노난 -3-카르복시산 에틸 에스테르(4)의 합성

9-벤질-7-옥소-9-아자-비사이클로[3.3.1]노난-3-카르복시산 에틸 에스테르(3) (11.1 g, 36.8 mmol)를 MeOH (30 mL)에 용해한 다음, Parr 용기내 MeOH (10 mL) 중의 팔라듐 하이드록사이드(1 g) 현탁액에 첨가하였다. 이 Parr 용기에 수소 (30 psi)를 채우고, 3번 배출시켰다. 이 Parr 용기에 수소 (30 psi)를 다시 채운 다음 12시간 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 농축하여, 7.81 g (정량적 수율)의 7-옥소-9-아자-비사이클로[3.3.1]노난-3-카르복시산 에틸 에스테르를 노란색 오일로서 수득하였다. 체류시간 (min) = 0.369, 방법 [1], MS(ESI) 212.1 (M+H).

실시예 3

9-(4- 클로로 - 벤젠설포닐 )-7-옥소-9- 아자 - 비사이클로[3.3.1]노난 -3-카르복시산 에틸 에스테르 (6)의 합성

7-옥소-9-아자-비사이클로[3.3.1]노난-3-카르복시산 에틸 에스테르 (4) (5.91 g, 27.9 mmol)를 CH₂Cl₂ (60 mL)에 용해하였다. Et₃N (7.76 mL, 55.9 mmol) 및 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(5) (7.08 g, 33.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (50 mL)로 희석한 다음 포화 NaHCO₃ (50 mL)로 세척하였다. 수상을 분리하여 CH₂Cl₂ (50 mL)로 한번 추출하였다. 그 후, 유기상을 조합하여 건조(Na₂SO₄), 여과, 진공 농축한 다음, 잔사를 실리카겔 컬럼에서 정제(용리액: 헥산/EtOAc, 9/1 -> 1/1)하여, 9.52 g (88%)의 9-(4-클로로-벤젠설포닐)-7-옥소-9-아자-비사이클로[3.3.1]노난-3-카르복시산 에틸 에스테르 (6)를 수득하였다. 체류시간 (min) = 2.100, 방법 [1], MS(ESI) 408.1 (M+Na); ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.81 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.61-4.57 (m, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80 (dd, J = 17.0, 7.1 Hz, 2H), 2.67-2.51 (m, 1H), 2.41 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.80 (dt, J = 13.2, 4.4 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

실시예 4

9-(4- 클로로 - 벤젠설포닐 )-6- 하이드록시메틸렌 -7-옥소-9- 아자 - 비사이클로[3.3.1]노난 -3-카르복시산 에틸 에스테르 (7)의 합성

9-(4-클로로-벤젠설포닐)-7-옥소-9-아자-비사이클로[3.3.1]노난-3-카르복시산 에틸 에스테르(6) (2.49 g, 6.45 mmol)을 THF/에탄올 (14 mL, 1/1, v/v)에 용해하였다. 에틸 포르메이트 (5.19 mL, 64.53 mmol)를 첨가한 다음, 소듐 에톡사이드(에탄올 중의 21% 용액 6.2 mL)를 첨가하였다. 제조되는 혼합물을 30분간 60℃로 가열한 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH₄Cl (10 mL) 수용액을 첨가하여, 퀀칭하였다. 제조되는 혼합물을 EtOAc로 추출(2 x 20 mL) 추출하고, 조합한 유기 층을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공 농축하여, 2.51 g (94%)의 9-(4-클로로-벤젠설포닐)-6-하이드록시메틸렌-7-옥소-9-아자-비사이클로[3.3.1]노난-3-카르복시산 에틸 에스테르(7)를 노란색 오일로서 수득하였다. 체류시간 (min) = 2.017, 방법 [1], MS(ESI) 414.0 (M+H).

실시예 5

12-(4- 클로로 - 벤젠설포닐 )-4,5,12- 트리아자 - 트리사이클로[6.3.1.0 _2,6 ]도데카 -2(6),3-디엔-10-카르복시산 에틸 에스테르 (8)의 합성

9-(4-클로로-벤젠설포닐)-6-하이드록시메틸렌-7-옥소-9-아자-비사이클로[3.3.1]노난-3-카르복시산 에틸 에스테르(7) (2.48 g, 5.99 mmol)의 에탄올 (10 mL) 용액에, 빙초산 (0.2 mL)을 첨가한 다음, 하이드라진 모노하이드레이트(2.9 mL, 59.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음, 포화 NaHCO₃ (10 mL)를 첨가하였다. 제조되는 용액을 EtOAc로 추출(3 x 20 mL)하고, 유기 추출물을 조합하여, 건조(Na₂SO₄), 여과, 농축 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용리액: 헥산/EtOAc, 9/1 -> 1/1)한 다음, 분취용 HPLC에 의해 12-(4-클로로-벤젠설포닐)-4,5,12-트리아자-트리사이클로[6.3.1.0_2,6]도데카-2(6),3-디엔-10-카르복시산 에틸 에스테르(8)를 백색 고체로서 수득하였다. 체류시간 (min) = 1.739, 방법 [1],MS(ESI) 410.1 (M+H); ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.37 (bs, 1H), 4.61-4.55 (m, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 17.6, 7.1 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.48-2.31 (m, 1H), 2.11-1.91 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

실시예 6

12-(4- 클로로 - 벤젠설포닐 )-4,5,12- 트리아자 - 트리사이클로[6.3.1.0 _2,6 ]도데카 -2(6),3-디엔-10-카르복시산 (9)의 합성

소듐 하이드록사이드(0.5 mL, 3 N 용액)를 12-(4-클로로-벤젠설포닐)-4,5,12-트리아자-트리사이클로[6.3.1.0_2,6]도데카-2(6),3-디엔-10-카르복시산 에틸 에스테르(8) (321 mg, 0.783 mmol)의 THF (2 mL) 용액에 첨가하였다. 제조되는 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출(2 x 5 mL)한 다음, 조합한 유기 층을 건조(Na₂SO₄), 여과, 농축한 후, 분취용 HPLC로 정제하여, 12-(4-클로로-벤젠설포닐)-4,5,12-트리아자-트리사이클로[6.3.1.0_2,6]도데카-2(6),3-디엔-10-카르복시산(9)을 백색 고체로서 수득하였다. 체류시간 (min) = 1.316, 방법 [1], MS(ESI) 382.0 (M+H); ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 5.30-5.25 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 17.0, J = 7.7 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.24-1.85 (m, 4H).

실시예 7

[12-(4- 클로로 - 벤젠설포닐 )-4,5,12- 트리아자 - 트리사이클로[6.3.1.0 _2,6 ]도데카 -2,5-디엔-10-일]-메탄올(10)

리튬 보로하이드라이드(17 mg, 0.80 mmol)를 12-(4-클로로-벤젠설포닐)-4,5,12-트리아자-트리사이클로[6.3.1.0_2,6]도데카-2(6),3-디엔-10-카르복시산 에틸 에스테르(8) (328 mg, 0.80 mmol)의 THF (3 mL) 용액에 첨가하였다. 제조되는 용액을 실온에서 18시간 교반한 다음 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물에 물 (5 mL)을 첨가하여 퀀칭시키고, 제조되는 혼합물을 EtOAc로 추출(3 x 5 mL)하였다. 조합한 유기상을 건조(Na₂SO₄), 여과, 농축 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고(용리액: 헥산/EtOAc, 9/1 -> 1/1), 분취용 HPLC에 의해 [12-(4-클로로-벤젠설포닐)-4,5,12-트리아자-트리사이클로[6.3.1.0_2,6]도데카-2,5-디엔-10-일]-메탄올(10)을 백색 고체로서 수득하였다. 체류시간 (min) = 1.242, 방법 [1], MS(ESI) 368.0 (M+H); ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 17.6, 7.7 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 1.81-1.54 (m, 5H).

실시예 8

(11-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-1,4,9,10- 테트라하이드로 -4,9-에피미노벤조[ 4,5]사이클로헵타 [1,2- c ] 피라졸 )(18)의 합성

8.1. ( E )- N -(2- 요오도벤질리덴 )-4-( 트리플루오로메틸 )벤젠- 설폰아미드 (13)

CH₂Cl₂ (110 mL) 및 THF (27 mL) 중의 2-요오도벤즈알데하이드(11) (12.3 g, 53 mmol) 및 4-트리플루오로메틸벤젠설폰아미드(12) (12.15 g, 54 mmol)의 혼합물에, 트리에틸아민 (22.5 mL)과 티타늄(IV) 클로라이드 (3 mL)를 0 ℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 0℃에서 교반한 후, 셀라이트 여과를 통해 고체를 분리하였다. 여과물을 감압 농축하여 건조하고, 톨루엔으로 분쇄(trituration)하여, 27 g의 노란색 고체를 조산물(3)로서 수득하였고, 이를 추가적인 정제없이 사용하였다.

8.2. 2-(2- 요오도페닐 )-1-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐설포닐 )-2,3- 디하이드로피리딘 -4(1H)-온(15)

단계 1의 27 g의 (3)의 톨루엔 (250 mL) 용액에, Danishefsky의 디엔(14) (10 g)을 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안(수분내에 투명해짐) 교반하였다. 여기에 2 N 시트르산 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 EtOAc로 추출(2 x 50 mL)하였다. 유기상을 조합하여 감압 농축함으로써 붉은식을 띠는 오일을 수득하였다. 이를 플래시 크로마토그래피로 실리카겔에서 정제한 후, 점성의 노란색 젤을 산물(15) (11g, 2 단계 수행시 42%)로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84-6.77 (m, 3H), 5.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 8.1, 16.5 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 16.5 Hz, 1H).

8.3. (10-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-5,6,8,9- 테트라하이드로 -7 H -5,9-에 피미노벤조[7]아 눌렌-7-온)(16)

80℃에서, 화합물 15 (1.65 g, 3.25 mmol)의 벤젠 (300 mL) 용액에, 벤젠 (20 mL) 중의 AIBN (105 mg, 20% mol) 및 트리(n-부틸)tin 하이드라이드 (0.86 mL, 3.25 mmol) 용액을 2시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 산물(16) (150 mg, 12%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.0-6.9 (m, 4H), 5.25 (dd, J = 3.3 Hz, 2H), 3.14 (dd, J = 4.5, 16.8 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 16 Hz, 2H).

8.4. (6-[(디메틸아미노) 메틸리덴 ]-10-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-5,6,8,9-테 트라 하이드로-7 H -5,9- 에피미노벤조[7]아눌렌 -7-온) (17)

화합물 16 (15 mg, 0.04 mmol)을 0.3 mL의 브레데렉 시약과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응은 물 (1 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음 EtOAc로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 조산물을 노란색 오일로서 수득하고, 추가적인 정제없이 사용하였다.

8.5. (11-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-1,4,9,10- 테트라하이드로 -4,9-에피미노벤조[4,5] 사이클로헵타 [1,2- c ] 피라졸 ) (18)

화합물 17을 EtOH (0.5 mL)에 용해하고, 하이드라진 모노하이드레이트(6 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 다음, 조산물을 HPLC로 정제하여, 순수한 산물(18)을 백색 고체로 수득하였다(8 mg, 50%, 2단계). ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 5.1, 16.2 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 16.2 Hz, 1H).

실시예 9

(11-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 }-1,4,9,10- 테트라하이드로 -4,9-에 피미노벤조[4 ,5] 사이클로헵타 [1,2- c ] 피라졸 )(21)의 합성

9.1. (4-(2- 요오도페닐 )-5-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 }-4,5-디하이드로-1 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘) (20)

화합물 12 대신 화합물 23을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 8의 화합물 15에 대해 기술된 바와 유사하게, 화합물 19 (200 mg, 0.39 mmol)를, DMF-DMA 컴플렉스 (1.7 mL)와 혼합하고, 혼합물을 30분간 75℃로 가열하였다. 과량의 DMF-DMA를 증발시킨 후, 잔류물을 AcOH/EtOH (2 mL, 1:1)에 용해하고, 하이드라진 모노하이드레이트(0.11 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음, 감압 농축하여 건조하였다. 조산물을 실리카겔에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 산물(20)을 백색 고체로 수득하였다(69 mg, 33%). ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 2H), 6.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

9.2. (11-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 }-1,4,9,10- 테트라하이드로 -4,9- 에피미노벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2- c ] 피라졸 )(21)

화합물 20 (62 mg, 0.12 mmol)을 톨루엔 (10 mL)에 용해하고, 120℃에서 순차적으로 AIBN (8 mg)과 Bu₃SnH (55 ㎕)를 처리하였다. 이 혼합물을 30분간 120℃에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔에서 플래시 크로마 토그래피로 정제하여, 순수한 산물(21)을 백색 고체로 수득하였다(31 mg, 65%). ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.97-6.85 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 5.4, 16.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 16.5 Hz, 1H).

실시예 10

6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3- 설폰아미드 (23)의 합성

마그네틱 교반 막대가 들어있고, 적가 깔때기(addition funnel)가 장착된, 2구(two neck)의 2L 둥근 바닥 플라스크에, 농축 암모늄 하이드록사이드 수용액(600 mL)을 넣었다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 설포닐 클로라이드, 22, (54.4 g, 221 mmol)를 THF (300 mL)에 용해시킨 다음, 적가 깔때기에 넣었다. 이 설포닐 클로라이드 용액을 상기 차가운 암모늄 하이드록사이드 용액에 0℃에서 15-20분간 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 증발 플라스크의 온도 조절을 위해 차가운 수조와 진공 하에 3시간 동안 일부 농축시켰다. (주의 - 과량의 암모니아는 진공에서 증발되므로, 대규모 공정에서는 증기가 산성 수용액을 통해 회전식 증발기 배출에 거품을 유발하여 포획하여야 함). 반응 용액의 부피가 초기 부피의 대략 절반으로 감소되면, 백색 고체가 수용액 중에서 형성된다. 슬러리를 EtOAc (500 mL)로 추출하고, 유기 용액을 바이카보네이트 용액 (NaHCO₃ aq., 300 mL) 및 브린 (300 mL)으로 헹구었다. 유기 용액을 MgSO₄에서 건조하고, 염기성 알루미나로 구성된 소형 패드(200 mL)를 통해 여과한 다음, 진공 농축하였다. 백색 고체를 밤새 진공 건조하여, 43.9 g의 화합물 23 을 수득하였다 (194 mmol, 수율: 87.8%, m.p. 192-193 ℃). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.16 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H).

실시예 11

12-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-4,5,10,11- 테트라하이드로 -2 H -4,10-에피미노벤조[ 5,6]사이클로옥타 [1,2- c ] 피라졸 (31) 및 12-{[4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 설포닐 }-4,5,6,11- 테트라하이드로 -2 H -5,11- 에피미노벤조[4,5]사이클로옥타 [1,2- c ]피라졸 (32)의 합성

11.1. 벤질 1-(4- 메톡시 -2,4- 디옥소부틸 )이소퀴놀린-2(1 H )- 카르복실레이트 (26)

0℃에서, 150 mL의 CH₂Cl₂중의 이소퀴놀린(24) (2.05 g, 15.9 mmol) 혼합물에, (Z)-4-메톡시-2,2,8,8-테트라메틸-6-메틸렌-3,7-디옥사-2,8-디실라논-4-엔(25) (8.29 g, 31.8 mmol)을 첨가한 다음, 벤질 클로로포르메이트 (2.7 mL, 19.1 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반한 후, 100 mL의 NH₄Cl (aq)을 이 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 CH₂Cl₂로 추출(3 x 100 mL)하였다. 조합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 다음, 유기 추출물을 감압 농축하여, (26)을 노란색 오일 (6.73 g)로 수득하였다. ¹H NMR는 약 1:2 비율의 케토:에놀 호변이성체들을 나타낸다. 이 조산물 오일을 추가적인 단계없이 다음 단계에 사용하였다.

11.2. 11-벤질 8- 메틸 -7- 하이드록시 -5,6,9,10- 테트라하이드로 -5,9- 에피미노 벤조[ 8]아눌렌 -8,11- 디카르복실레이트 (27)

실온에서, 60 mL의 CH₂Cl₂ 중의 에스테르(26) (6.73 g, 17.7 mmol) 혼합물에, 트리플루오로아세트산 (2.6 mL, 35.5 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가적인 트리플루오로아세트산 (2.6 mL, 35.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물에, 40 mL의 포화 NaHCO₃ (aq)을 조심스럽게 첨가하였다. 발포가 가라앉고 나면, 층 분리한 다음, 수층을 CH₂Cl₂로 추출(3 x 30 mL)하였다. 조합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 유기 추출물을 감압 농축하여, (27)을 노란색 액체로 수득하였다 (2.79 g). 이 조산물 액체를 추가적인 정제없이 다음 반응에 사용하였다.

11.3. 벤질-7-옥소-5,6,7,8,9,10- 헥사하이드로 -5,9- 에피미노벤조[8]아눌렌 -11-카 르복실레이 트 (28)

60 mL의 이소프로판올 및 20 mL의 수 중의 에스테르 (27) (2.79 mg, 7.35 mmol) 혼합물에, Cs₂CO₃ (47.9 g, 147 mmol)을 첨가하였다. 이 슬러리를 20시간 동안 90℃에서 가열하였다. 여기에, Cs₂CO₃ (47.9 g, 147 mmol)을 더 첨가한 다음, 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 여기에 Cs₂CO₃ (47.9 g, 147 mmol)를 더 첨가하고, 혼합물을 다시 2일간 90℃에서 교반하엿다. 혼합물에 100 mL의 6 N HCl을 첨가하여 조심스럽게 퀀칭하였다. 수용액을 EtOAc로 추출(3 x 100 mL)하였다. 조합한 유기 추출물을 10% NaCl (aq) (250 mL)로 헹구고, Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 다음, 유기 추출물을 감압 농축하여 조산물 오일을 수득하였다. 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피를 수행한 후, 진한 연노란색 오일(28) (1.13 g)이 수득되었다.

11.4. 5,8,9,10- 테트라하이드로 -5,9- 에피미노벤조[8]아눌렌 -7(6 H )-온 (29)

Parr 용기에서, 100 mL의 MeOH 중의 카바메이트 (28) (1.13 g) 혼합물에, 500 mg의 10% Pd/C를 첨가하였다. 이 슬러리를 실온에서 밤새 50 psi의 H₂ (g)에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, CH₂Cl₂로 헹구(2 x 100 mL)었다. 용액을 농축하여, 조산물로서 노란색 오일(29) (130 mg)을 수득하였고, 이를 추가적인 정제없이 다음 반응에 사용하였다.

11.5. 11-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-5,8,9,10- 테트라하이드로 -5,9-에 피미노벤조[8]아 눌렌-7(6 H )-온 (30)

실온에서, 7 mL의 CH₂Cl₂ 중의 아민 (130 mg, 0.69 mmol) (29) 혼합물에, 트리에틸아민 (0.2 mL)을 첨가한 후, 4-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드 (204 mg, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하여 조산물 오일을 수득하였다. 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피를 수행한 후, 백색 고체(30) (290 mg)를 수득하였다.

11.6. 12-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-4,5,10,11- 테트라하이드로 -2 H -4,10-에피미노벤조[5,6] 사이클로옥타 [1,2- c ] 피라졸 (31) 및 12-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-4,5,6,11- 테트라하이드로 -2 H -5,11-에피미노벤조[4,5] 사이클로 옥타[ 1,2- c ]피라졸 (32)

케톤 30 (290 mg, 0.73 mmol)에, tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄 (2.56 g, 14.67 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 45℃로 가열하였다. 혼합물을 50 mL의 H₂O로 희석한 다음 EtOAc로 추출(3 x 50 mL)하였다. 조합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 유기 추출물을 감압 농축하여 조산물 오일을 수득하였다. 이 조산물 오일을 7 mL의 EtOH에 현탁하였다. 이 용액에, 하이드라진 하이드레이트 (73.4 mg, 1.47 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석한 다음, EtOAc로 추출(3 x 50 mL)하였다. 조합한 유기 추출물을 10% NaCl (aq) (100 mL)로 헹구고 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 유기 추출물을 감압 농축하여 조산물 오일을 수득하였다. 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피를 수행한 후, 노란색 고체(31) (32.1 mg)¹H NMR (CDCl₃) δ 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.19-7.09 (m, 3H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 16.5, 6.1 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 16.4 Hz, 1H); 및 노란색 고체(32) (35.8 mg) ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 16.1, 6.1 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 17.9, 9.6 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 17.3, 1.1 Hz, 1H); 2.46 (d, J = 17.9 Hz, 1H)를 수득하였다.

실시예 12

6-(4- 플루오로페닐 )-12-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-4,5,10,11- 테트라하이드로 -2 H -4,10- 에피미노벤조[5,6]사이클로옥타 [1,2- c ] 피라졸 (37) 및 7-(4-플루오로페닐)-12-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-4,5,6,11- 테트라하이드로 -2 H -5,11-에피미노벤조[4,5] 사이클로옥타 [1,2- c ] 피라졸 (38)의 합성

12.1 벤질-1-(4- 플루오로페닐 )-7-옥소-5,6,7,8,9,10- 헥사하이드로 -5,9- 에피미노벤조[8]아눌렌 -11- 카르복실레이트 (34)

5-브로모이소퀴놀린을 이용하여 실시예 11에서 화합물 28에 대해 기술된 바와 같이 제조한, 2M K₂CO₃ (aq) (6 mL), 디옥산 (6 mL), 및 EtOH (1.2 mL) 중의 케톤 33 (243 mg, 0.61 mmol) 혼합물에, 4-플루오로페닐 보론산 (102 mg, 0.73 mmol)을 첨가한 다음, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (35 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc (20 mL)로 헹구었다. 용액을 30 mL의 H₂O로 희석한 다음, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출(3 x 50 mL)하였다. 조합한 유기 추출물을 10% NaCl (aq) (150 mL)로 헹구고 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 유기 추출물을 감압 농축하여 조산물 오일을 수득하였다. 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피를 수행한 후, 노란색 폼(foam)(34) (148 mg)을 수득하였다.

12.2. 1-(4- 플루오로페닐 )-5,8,9,10- 테트라하이드로 -5,9- 에피미노벤조[8]아 눌렌-7(6 H )-온 (35)

Parr 용기에서, 100 mL의 MeOH 중의 카바메이트 (34) (144 mg) 혼합물에, 35 mg의 10% Pd/C를 첨가하였다. 이 슬러리를 50 psi의 H₂ (gas) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, CH₂Cl₂ (2 x 100 mL)로 헹구었다. 이 용액을 농축하여, 조산물 노란색 오일(35) (110 mg)을 분리하였고, 추가적인 정제없이 다음 반응에 사용하였다.

12.3. (5 S )-1-(4- 플루오로페닐 )-11-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-5,8,9,10-테 트라 하이드로-5,9- 에피미노벤조[8]아눌렌 -7(6 H )-온 (36)

실온에서, 4 mL의 CH₂Cl₂ 중의 조산물 아민 (110 mg) (35)에, 트리에틸아민 (0.1 mL)을 첨가한 다음, 4-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드 (101 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하여 조산물 오일을 수득하였다. 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피를 수행한 후, 백색의 왁시한 고체(36) (119 mg)를 수득하였다.

12.4. 6-(4- 플루오로페닐 )-12-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-4,5,10,11-테 트 라하이드로-2 H -4,10- 에피미노벤조[5,6]사이클로옥타 [1,2- c ] 피라졸 (37) 및 7-(4- 플루오로페닐 )-12-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-4,5,6,11- 테 트라하이드로-2 H -5,11- 에피미노벤조[4,5]사이클로옥타 [1,2- c ] 피라졸 (38)

케톤 (119 mg, 0.24 mmol) (36)에 tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄 (1 mL, 4.86 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 45℃에서 1시간 가열하였다. 혼합물을 50 mL의 H₂O로 희석하고, EtOAc로 추출(3 x 50 mL)하였다. 조합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 유기 추출물을 감압 농축하여 조산물 오일을 수득하였다. 이 조산물 오일을 2 mL의 EtOH에 현탁하였다. 이 용액에, 하이드라진 하이드레이트 (24.3 mg, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 물 (30 mL)로 희석한 후, EtOAc로 추출(3 x 30 mL)하였다. 조합한 유기 추출물을 10% NaCl (aq) (100 mL)로 헹구고, Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 유기 추출물을 감압 농축하여 조산물 오일을 수득하였다. 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피를 수행한 후, 노란색 고체(37) (19.8 mg) ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.08-6.93 (m, 5H), 5.59 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 5.7, 16.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 5.4, 16.3 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 15.7 Hz, 1H); 및 노란색 고체(38) (16.4 mg) ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz,1H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 1.4, 7.5 Hz, 1H), 6.83-6.79 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.77-4.72 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 5.6, 15.9 Hz, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.75 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 18.6 Hz, 1H)를 수득하였다.

실시예 13

6- 사이클로프로필 -12-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 }-4,5,10,11-테 트 라하이드로-2 H -4,10- 에피미노벤조[5,6]사이클로옥타 [1,2- c ] 피라졸 (42) 및 7- 사이클로프로필 -12-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 }-4,5,6,11-테 트라 하이드로-2 H -5,11- 에피미노벤조[4,5]사이클로옥타 [1,2- c ] 피라졸 (43)의 합성

13.1. 벤질 1- 사이클로프로필 -7-옥소-5,6,7,8,9,10- 헥사하이드로 -5,9- 에피미노벤조[8]아눌렌 -11- 카르복실레이트 (39)

톨루엔 (4.5 mL) 중의 케톤 (33) (400 mg, 1 mmol)과 H₂O (0.2 mL) 혼합물에, 사이클로프로필보론산 (112 mg, 1.3 mmol), 포타슘 포스페이트 (743 mg, 3.5 mmol), 트리사이클로헥실포스핀 (28 mg, 0.1 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (11 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 및 EtOAc (20 mL)로 헹구었다. 용액을 30 mL의 H₂O로 희석한 다음, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출(3 x 50 mL)하였다. 조합한 유기 추출물을 10% NaCl (aq) (150 mL)로 헹구고 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 유기 추출물을 감압 농축하여 조산물 오일을 수득하였다. 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피를 수행한 후, 노란색 오일 (39) (330 mg)을 수득하였다.

13.2. 1- 사이클로프로필 -5,8,9,10- 테트라하이드로 -5,9- 에피미노벤조[8]아눌렌 -7(6 H )-온 (40)

Parr 용기에서, 100 mL의 MeOH 중의 카바메이트 (39) (330 mg) 혼합물에 50 mg의 10% Pd/C를 첨가하였다. 이 슬러리를 실온에서 밤새 50 psi의 H₂ (gas) 하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, CH₂Cl₂ (2 x 100 mL)로 헹구었다. 이 용액을 조산물 황갈색 고체 (40) (192 mg)로 농축하였고, 추가적인 정제없이 다음 반응에 사용하였다.

13.3. 1- 사이클로프로필 -11-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 }-5,8,9,10-테 트라 하이드로-5,9- 에피미노벤조[8]아눌렌 -7(6 H )-온 (41)

실온에서, 8 mL의 CH₂Cl₂ 중의 조산물 아민 (192 mg) (40) 혼합물에, 트리에틸아민 (0.23 mL)을 첨가한 후, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설포닐 클로라이드 (244 mg, 0.99 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하였다. 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피를 수행한 후, 백색 고체(41) (281 mg)를 수득하였다.

13.4. 6- 사이클로프로필 -12-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 }-4,5,10,11-테 트 라하이드로-2 H -4,10- 에피미노벤조[5,6]사이클로옥타 [1,2- c ] 피라졸 (42) 및 7- 사이클로프로필 -12-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 }-4,5,6,11-테 트라 하이드로-2 H -5,11- 에피미노벤조[4,5]사이클로옥타 [1,2- c ] 피라졸 (43)

케톤 (278 mg, 0.64 mmol) (41)에 tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄 (2.22 g, 12.74 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 45℃에서 1.5시간 가열하였다. 혼합물을 50 mL의 H₂O로 희석하고, EtOAc로 추출(3 x 50 mL)하였다. 조합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 유기 추출물을 감압 농축하여 조산물 오일을 수득하였다. 이 조산물 오일을 6 mL의 EtOH에 재현탁하였다. 이 용액에, 하이드라진-하이드레이트(61 mg, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석한 후 EtOAc로 추출(3 x 30 mL)하였다. 조합한 유기 추출물을 10% NaCl (aq) (100 mL)로 헹구고 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 유기 추출물을 감압 농축하여 조산물 오일을 수득하였다. HPLC 후, 백색 고체(42) (17.9 mg) ¹H NMR (CDCl₃) δ 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 6.3, 16.5 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 5.8, 17 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H); 1.58-1.49 (m, 1H); 0.91-0.77 (m, 2H); 0.51-0.35 (m, 2H); 및 백색 고체(43) (23.8 mg) ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 5.6, 16.5 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 9.9, 18.5 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 18.6 Hz, 1H); 1.32-1.23 (m, 1H); 0.84-0.72 (m, 2H), 0.46-0.37 (m, 1H), 0.30-0.24 (m, 1H)를 수득하였다.

실시예 14

4- 브로모 -11-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 }-5,8,9,10- 테트라하 이드로-5,9- 에피미노벤조[8]아눌렌 -7(6 H )-온 (45)의 합성

8-브로모이소퀴놀린을 이용하여 실시예 11에서 화합물 28에 대해 기술된 바와 같이 제조된 케톤 44 (706 mg, 1.76 mmol)의 빙랭한 아세토니트릴 (17 mL) 용액에, TMSI (960 ㎕, 7.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 남아있지 않다는 것이 LC/MC 분석으로 확인되는 시점인 2시간 동안 실온으로 승온시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH (7 ml, 8.80 mmol) 중의 1.25 M HCl을 처리한 다음 1.5시간 동안 실온으로 승온시켰다. 농축하여 진산 갈색 잔류물 530 mg을 수득하였고, 이를 피리딘 (9 mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각 후, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설포닐 클로라이드 (1.07g, 4.37 mmol)를 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 다음, LC/MS 분석을 통해 출발 물질이 존재하고 있음이 확인되어, 반응 혼합물에 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설포닐 클로라이드 (644 mg, 2.65 mmol)를 처리한 다음 5일간 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 (각각 20 mL)로 희석하였다. 유기 부분을 0.2 N 시트르산 (6 x 35 mL), 물 (1 x 20 mL), 포화 NaHCO₃ _수용액(3 x 25 mL), 브린 (1 x 20 mL)으로 헹구고, 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하였다. 조산물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 366 mg (44%)의 화합물 45를 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 9.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0,1.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.79 - 5.75 (m, 1H), 4.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.07-2.93 (m, 3H), 2.78-2.64 (m, 2H), 2.46 (d, J = 15.0 Hz, 1H).

실시예 15

10- 플루오로 -11-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-1,4,9,10- 테트라하이드 로-4,9- 에피미노벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2- c ] 피라졸 (49)의 합성

15.1. 11-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-4,9- 디하이드로 -4,9-에피미노벤조[ 4,5]사이클로헵타 [1,2- c ] 피라졸 -10(1 H )-온 (46)

아세토니트릴 (6 mL) 중의 과요오드산(532 mg, 2.33 mmol) 용액에 크롬(VI) 옥사이드 (9 mg, 0.09 mmol)를 처리하였다. 이를 5분간 교반한 후, 아세토니트릴 (6 mL) 중의 화합물 18 (200 mg, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 제조되는 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 분석 (1:1 EtOAc: 헥산)과 LC/MS에서 반응가 완료되었음을 확인하였다. 그 후, 반응물을 물 (20 mL)로 퀀칭한 다음 CH₂Cl₂ (30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조, 여과 및 감압 농축하여, 조산물을 수득하였다. 이를 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 -> 60% EtOAc로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(162 mg, 수율: 78%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 5.44 (s, 1H).

15.2. 10,10- 디플루오로 -11-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9- 에피미노벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2- c ] 피라졸 (47)

화합물 46 (36 mg, 0.09 mmol)을 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드 (BAST) (0.5 mL)에 용해하고, 30분간 80 ℃로 가열하였다. LC/MS에서 출발 물질이 없다는 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 차가운 소듐 바이카보네이트 포화수용액에 점적하였다. 10분간 교반한 후, 혼합물을 CH₂Cl₂ (3x)로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조, 여과 및 감압 농축하여, 조산물을 수득하였다. 이를 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(12 mg, 수율 25%)을 TFA 염으로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.79 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 6.94-7.06 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 5.47 (d, 1H, J = 10.6 Hz).

15.3. 11-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-1,4,9,10- 테트라하이드로 -4,9-에피미노벤조[4,5] 사이클로헵타 [1,2- c ] 피라졸 -10-올 (48)

MeOH (7 mL) 중의 화합물 46 (158 mg, 0.38 mmol)의 현탁물에, 소듐 보로하이드라이드 (29 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분간 실온에서 교반하였다. TLC 분석 (1:1 EtOAc: 헥산)으로 반응의 완료를 확인하였다. 그 후, 반응물을 물 (20 mL)로 퀀칭하고, CH₂Cl₂ (30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조, 여과 및 감압 농축하여, 조산물을 수득하였다. 이를 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 -> 80% EtOAc로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (137 mg, 86% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 3H), 5.91 (s, 1H), 5.30-5.23 (m, 2H).

15.4. 10- 플루오로 -11-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-1,4,9,10- 테트라 하이드로-4,9- 에피미노벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2- c ] 피라졸 (49)

-78℃에서, CH₂Cl₂ (4 mL) 중의 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드 (DAST) (14 mg, 0.09 mmol) 용액에, CH₂Cl₂ (2 mL) 중의 화합물 48 (21 mg, 0.05 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 교반하고, 4시간째에, DAST (14 mg, 0.09 mmol)를 첨가하여 총 6시간 교반하였다. 반응물을 소듐 비카보네이트 포화 수용액(10 mL)으로 퀀칭하고, CH₂Cl₂ (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조, 여과 및 감압 농축하여, 조산물을 수득하였다. 이를 실리카겔 상에서 헥산 중의 0 -> 70% EtOAc로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (8.5 mg, 40% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 5.61-5.44 (m, 2H).

실시예 16

10-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1 H -4,8- 에피미노사이클로옥타[ c ]피라졸 (54)의 합성

16.1. 에틸 9-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ] 스피로 [9- 아자비사이클로 [3.3.1] 노난 -3,2'-[1,3]디옥솔란]-7- 카르복실레이트 (50)

CH₂Cl₂ (14 mL) 중의 9-(4-클로로-벤젠설포닐)-7-옥소-9-아자-비사이클로[3.3.1]노난-3-카르복시산 에틸 에스테르 (6) (1.62 g, 4.19 mmol) 용액에, 에틸렌 글리콜 (0.94 mL, 16.7 mmol) 및 TMSCl (1.06 mL, 8.39 mmol)을 첨가하였다. 제조되는 용액을 48시간 환류 가열한 다음, NaHCO₃ 포화 수용액(10 mL)으로 헹구었다. 유기 층을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공 농축하여, 1.62 g (90%)의 화합물 50을 수득하였다. MS(ESI) 430.1 (M+H).

16.2. 9-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-7-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 스피 로[9- 아자비사이클로[3.3.1]노난 -3,2'-[1,3] 디옥솔란 ] (51)

소듐 하이드라이드 (60% dispersion, 43 mg, 1.09 mmol)를 THF (2 mL) 중의 N-하이드록시아세트아미딘 (81 mg, 1.09 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 15분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에, THF (2 mL) 중의 에틸 9-[(4-클로로페닐)설포닐]스피로[9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3,2'-[1,3]디옥솔란]-7-카르복실레이트 (50) (0.394 g, 0.916 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H₂O로 헹구었다. 유기 층을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공 농축하여, 0.40 g (quant.)의 화합물 51을 수득하였다. MS(ESI) 440.1 (M+H).

16.3. 9-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-7-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-9- 아자비사이클로[3.3.1]노난 -3-온 (52)

디옥산 (4 N, 2 mL) 중의 HCl로 9-[(4-클로로페닐)설포닐]-7-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)스피로[9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3,2'-[1,3]디옥솔란] (51) (0.40 g, 0.916 mmol)을 덮었다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 소듐 하이드록사이드 수용액 (1 N)으로 헹구었다. 유기 층을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공 농축하여, 0.36 g (quant.)의 9-[(4-클로로페닐)설포닐]-7-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-온 (52)을 수득하였다. MS(ESI) 396.1 (M+H).

16.4. 9-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-2-( 하이드록시메틸리덴 )-7-(3- 메틸 -1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9- 아자비사이클로[3.3.1]노난 -3-온 (53)

9-[(4-클로로페닐)설포닐]-7-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-온 (52) (0.357 g, 0.902 mmol)을 THF/EtOH (2 mL, 1/1, v/v)에 용해하였다. 에틸 포르메이트 (0.725 mL, 9.02 mmol)를 첨가한 다음 소듐 에톡사이드(EtOH 중의 21% 용액 1.01 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반한 다음, 용액을 다시 실온으로 냉각시키고, NH₄Cl 포화 수용액을 첨가하여 퀀칭하였다. 제조되는 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 조합한 유기 층을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공 농축하여, 9-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-(하이드록시메틸리덴)-7-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-온 (53)을 수득하였다. MS(ESI) 424.0 (M+H).

16.5. 10-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-6-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1 H -4,8- 에피미노사이클로옥타[ c ]피라졸 (54)

EtOH (5 mL) 중의 9-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-(하이드록시메틸리덴)-7-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-온(53) (0.38 g, 0.902 mmol) 용액에, 빙초산 (0.1 mL)을 첨가한 다음, 하이드라진 모노하이드레이트(0.44 mL, 9.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음, 다시 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 제조되는 용액을 EtOAc로 희석하고, H₂O로 헹구었다. 유기 층을 건조(Na₂SO₄), 여과, 농축 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용리액: 헥산/EtOAc, 9/1 -> 2/8)하고, 분취용 HPLC에 의해, 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (54)을 수득하였다. MS(ESI) 420.1 (M+H). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.43 (bs, 1H), 4.66 (bs, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.72 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32-2.09 (m, 4H).

실시예 17

9-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-7-(1- 메톡시사이클로프로필 ) 스피로 [9- 아자비사이 클로[ 3.3.1]노난 -3,2'-[1,3] 디옥솔란 ] (56)의 합성

17.1. 1-{9-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ] 스피로 [9- 아자비사이클로 [3.3.1] 노난 -3,2'-[1,3]디옥솔란]-7-일} 사이클로프로판올 (55)

에틸 9-[(4-클로로페닐)설포닐]스피로[9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3,2'-[1,3]디옥솔란]-7-카르복실레이트 (50) (395 mg, 0.918 mmol)를 Et₂O (2 mL)에 용해하고, 제조되는 용액을 -78 ℃로 냉각하였다. 여기에 Ti(O-i-Pr)₄를 첨가한 다음, 10분간 EtMgBr을 점적하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc로 희석한 후, NH₄Cl 포화 수용액으로 헹구었다. 유기 층을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 농축하여, 1-{9-[(4-클로로페닐)설포닐]스피로[9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3,2'-[1,3]디옥솔란]-7-일}사이클로프로판올(55)을 수득하였다. MS(ESI) 414.1 (M+H).

17.2. 9-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-7-(1- 메톡시사이클로프로필 ) 스피로 [9- 아자 비사이클로[ 3.3.1]노난 -3,2'-[1,3] 디옥솔란 ] (56)

소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중의 60% 분산액, 46 mg, 1.16 mol)를, 1-{9-[(4-클로로페닐)설포닐]스피로[9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3,2'-[1,3]디옥솔란]-7-일}사이클로프로판올(55) (321 mg, 0.775 mmol)의 THF (2 mL) 용액에 첨가하였다. 제조되는 용액을 10분간 교반한 다음, 요오도메탄 (72 ㎕, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반한 다음 EtOAc로 희석하고, 브린으로 헹구었다. 유기 층을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 농축하여, 9-[(4-클로로페닐)설포닐]-7-(1-메톡시사이클로프로필)스피로[9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3,2'-[1,3]디옥솔란](56)을 수득하였다. MS(ESI) 428.1 (M+H).

실시예 18

10-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-4,5,6,7,8,9- 헥사하이드로 -1 H -4,8- 에피미노사이 클로옥타[ c ]피라졸 -6- 카보니트릴 (62)의 합성

18.1. 에틸 1,10-비스[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-4,5,6,7,8,9- 헥사하이드로 -1 H -4,8-에 피미노사이클로옥타[ c ]피 라졸-6- 카르복실레이트 및 에틸 2,10-비스[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-4,5,6,7,8,9- 헥사하이드로 -2 H -4,8- 에피미노사이클로옥타[ c ]피라졸 -6-카 르복실레이 트 (57)

4-클로로벤젠설포닐 클로라이드 (0.315 g, 1.49 mmol)를, 에틸 10-(4-클로로페닐)설포닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카르복실레이트 (8) (0.51 g, 1.24 mmol)의 피리딘 (5 mL) 용액에 첨가하고, 제조되는 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 제조된 용액을 CH₂Cl₂로 희석한 후 1N HCl 수용액과 NaHCO₃ 포화 수용액으로 헹구었다. 유기 층을 건조(Na₂SO₄), 여과, 농축 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 헥산/EtOAc, 20/1 -> 1/1), 에틸 1,10-비스[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카르복실레이트 및 에틸 2,10-비스[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카르복실레이트 (57) (0.721 mmol, 1.23 mmol, quant)를 수득하였다. MS(ESI) 584.0 (M+H).

18.2. {1,10-비스[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-4,5,6,7,8,9- 헥사하이드로 -1 H -4,8-에피미노사이클로옥타[ c ]피라졸 -6-일}메탄올 및 {2,10-비스[(4- 클로로페닐 ) 설포 닐]-4,5,6,7,8,9- 헥사하이드로 -2 H -4,8- 에피미노사이클로옥타[ c ]피라졸 -6-일}메탄올 (58)

리튬 보로하이드라이드(10 mg, 0.516 mmol)를 에틸 1,10-비스[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카르복실레이트 및 에틸 2,10-비스[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카르복실레이트 (57) (0.151 mg, 0.258 mmol)의 THF (1 mL) 용액에 첨가한 다음, 제조되는 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음 물로 헹구었다. 유기 층을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 농축하여, {1,10-비스[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일}메탄올과 {2,10-비스[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일}메탄올 (58)을 수득하였다. MS(ESI) 542.0 (M+H).

18.3. 1,10-비스[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-4,5,6,7,8,9- 헥사하이드로 -1 H -4,8-에피미노사이클로옥타[ c ]피라졸 -6- 카르브알데하이드 및 2,10-비스[(4- 클로로페닐 )설포닐]-4,5,6,7,8,9- 헥사하이드로 -2 H -4,8- 에피미노사이클로옥타[ c ]피라졸 -6- 카르 브알데하이드 (59)

Dess-Martin 페리오디난 (128 mg, 0.304 mmol)을, 소듐 비카보네이트 (76 mg, 0.912 mmol)가 포함된, {1,10-비스[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일}메탄올 및 {2,10-비스[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일}메탄올 (58) (110 mg, 0.202 mmol) 용액에 첨가하였다. 제조되는 현탁액을 실온에서 2시간 교반한 다음, NaHCO₃ 포화 수용액 및 Na₂SO₄ 포화 수용액의 혼합물(1/1, v/v)을 첨가하였다. 유기 층을 건조(Na₂SO₄), 여과, 농축 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 헥산/EtOAc, 4/1 -> 1/1), 1,10-비스[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카르브알데하이드와 2,10-비스[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카르브알데하이드 (59) (95 mg, 0.175 mmol, 87%)를 수득하였다. MS(ESI) 540.0 (M+H).

18.4. 1-{1,10-비스[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-4,5,6,7,8,9- 헥사하이드로 -1 H -4,8-에 피미노사이클로옥타[ c ]피 라졸-6-일}- N - 하이드록시메탄이민 및 1-{2,10-비스[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-4,5,6,7,8,9- 헥사하이드로 -1 H -4,8- 에피미노사이클로옥 타[ c ]피라졸 -6-일}- N - 하이드록시메탄이민 (60)

하이드록실아민 하이드로클로라이드 (18 mg, 0.252 mmol)를, EtOH/피리딘 (2 ml, 1/1, v/v) 중의 1,10-비스[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카르브알데하이드 및 2,10-비스[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카르브알데하이드 (59) (91 mg, 0.168 mmol) 용액에 첨가하고, 제조되는 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액으로 헹구었다. 유기 층을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 농축하여, 1-{1,10-비스[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일}-N-하이드록시메탄이민과 1-{2,10-비스[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일}-N-하이드록시메탄이민 (60)을 수득하였다. MS(ESI) 555.0 (M+H).

18.5. 1,10-비스[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-4,5,6,7,8,9- 헥사하이드로 -1 H -4,8-에피미노사이클로옥타[ c ]피라졸 -6- 카보니트릴 및 2,10-비스[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-4,5,6,7,8,9- 헥사하이드로 -2 H -4,8- 에피미노사이클로옥타[ c ]피라졸 -6- 카보니트 릴 (61)

메탄설포닐 클로라이드 (30 ㎕, 0.390 mmol) 및 트리에틸아민 (162 ㎕, 1.17 mmol)을, CH₂Cl₂ (1 mL) 중의, 1-{1,10-비스[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일}-N-하이드록시메탄이민 및 1-{2,10-비스[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일}-N-하이드록시메탄이민 (60) (73 mg, 0.130 mmol) 용액에 첨가하고, 제조되는 용액을 실온에서 0.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액으로 헹구었다. 유기 층을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 농축하여, 1,10-비스[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카보니트릴 및 2,10-비스[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카보니트릴 (61)을 수득하였다. MS(ESI) 537.0 (M+H).

18.6. 10-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]-4,5,6,7,8,9- 헥사하이드로 -1 H -4,8- 에피미 노사이클로옥타[ c ]피라졸 -6- 카보니트릴 (62)

소듐 하이드록사이드 (3N 수용액 130 ㎕)을, THF (0.5 mL) 중의 1,10-비스[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카보니트릴 및 2,10-비스[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카보니트릴 (61) (69 mg, 0.13 mmol) 용액에 첨가하고, 제조되는 용액을 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 브린으로 헹구었다. 유기 층을 건조(Na₂SO₄), 여과, 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여, 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카보니트릴 (62)을 수득하였다. MS(ESI) 363.1 (M+H). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (bs, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 17.0, 6.6 Hz, 1H), 2.71-2.52 (m, 2H), 2.32-1.98 (m, 4H).

실시예 19

6-(4- 플루오로페닐 )-11-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 }-1,4,9,10-테 트라 하이드로-4,9- 에피미노벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2- c ] 피라졸 (66)의 합성

19.1. 6- 클로로 -11-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 }-1-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-1,4,9,10- 테트라하이드로 -4,9-에피미노벤조[4,5] 사이클로헵타 [ 1,2- c ]피라졸 및 6- 클로로 -11-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 }-2-[2-(트 리메틸 실릴) 에톡시 ]-2,4,9,10- 테트라하이드로 -4,9-에피미노벤조[4,5] 사이클 로헵타[ 1,2- c ]피라졸 (64)

0℃에서, DMF (10 mL) 중의 NaH (4.21 mmol, 0.17 g) 현탁액에, 화합물 63 (1.40 mmol, 0.62 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반한 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (4.21 mmol, 0.70 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 교반한 다음, NH₄Cl 포화수용액(10 mL)으로 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하였다. 2층이 분리되었다. 유기 층은 MgSO₄ 로 건조, 여과 및 농축하였다. 제조되는 잔사를 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 30% EtOAc)로 정제하여, 화합물 64 (0.57 g, 72%)를 알킬화된 피라졸의 위치 이성체 혼합물로서 수득하였다.

19.2. 6-(4- 플루오로페닐 )-11-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 }-1,4,9,10-테 트라 하이드로-4,9- 에피미노벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2- c ] 피라졸 (66)

THF (3mL) 중의 64 (0.26 mmol, 0.15 g) 및 4-플루오로페닐보론산 (1.31 mmol, 0.18 g)의 용액에, 디하이드로겐 디-ε-클로로디클로로비스(디-tert-부틸포스피니토-kP)디팔라데이트(2-) (0.008 mmol, 0.005 g)와 Cs₂CO₃ (1.31 mmol, 0.43 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 마이크로웨이브를 60분간 145℃(300W)에서 조사하였다. 반응 혼합물을 MeOH (5 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고, 제조되는 잔사를 MeOH (2 mL)에 용해하였다. 온도는 0℃로 내리고, 디옥산 (5 mL) 중의 4N HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 미리 사열한 60℃의 오일 조에 담그고, 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 농축하였다. 제조되는 잔사를 CH₂Cl₂ (5 mL)에 용해하고, 온도를 0℃로 감소시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액(5 mL)으로 희석하여 5분간 교반하였다. 그런 후 2 층을 분리하고, 유기층을 MgSO₄로 건조, 여과 및 농축하였다. 제조되는 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제(헥산 중의 70% EtOAc)하여, 화합물 66 (0.07 g, 54%)을 수득하였다.

실시예 20

(10 S )-5- 플루오로 -11-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 }-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9- 에피미노벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2- c ] 피라졸 -10-올 및 (4 R ,10 R )-8-플루오로-11-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 }-1,4,9,10- 테트라하이드로 -4,9- 에피미노벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2- c ] 피라졸 -10-올 (70a 및 70b)의 합성

20.1. 4- 플루오로 -10-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 }-7-[( 트리메틸실릴 ) 옥시 ]-6,9- 디하이드로 -5 H -5,9- 에피미노벤조[7]아눌렌 및 1- 플루오로 -10-{[6-(트 리플루오로 메틸)피리딘-3-일] 설포닐 }-7-[( 트리메틸실릴 ) 옥시 ]-6,9- 디하이드 로-5 H -5,9- 에피미노벤조[7]아눌렌 (68a 및 68b)

-78℃에서, THF (10 mL) 중의 67 (525 mg, 1.31 mmol)의 용액에, LiHMDS (THF 중의 1.0M, 1.97 mL, 1.97 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 30분간 -78℃에서 교반한 다음, 클로로트리메틸실란 (500 ㎕, 3.94 mmol)을 점적하고, 이 온도에서 60분간 교반하였다. 반응물을 NaHCO₃ 포화 수용액(10 mL)으로 퀀칭하고, CH₂Cl₂ (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하여, Na₂SO₄ 상에서 건조, 여과 및 감압 농축하여, 라세미체 68a 및 68b로 구성된 위치 이성체 혼합물 (577 mg)을 수득하였다.

20.2. (6 S )-1- 플루오로 -6- 하이드록시 -10-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 }-5,6,8,9- 테트라하이드로 -7 H -5,9- 에피미노벤조[7]아눌렌 -7-온 및 (8 R )-1-플 루오 로-8- 하이드록시 -10-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 }-5,6,8,9-테트라하이드로-7 H -5,9- 에피미노벤조[7]아눌렌 -7-온 (69a 및 69b)

THF (9 mL) 중의 68a 및 68b (1.31 mmol)의 용액에, 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (198 mg, 1.31 mmol), 물 (4 mL), 및 오스뮴 테트록사이드 (수 중 4 wt.%, 253 ㎕, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 10% Na₂S₂O₃ 수용액(15 mL)으로 퀀칭하고, CH₂Cl₂ (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 진공 농축하고, 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(헥산 중의 0 -> 50% EtOAc로 용리), 라세미체 69a 및 69b로 구성된 위치 이성체 혼합물 (57 mg, 10% 수율)을 수득하였다.

20.3. (10 S )-5- 플루오로 -11-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 }-1,4,9,10-테 트라 하이드로-4,9- 에피미노벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2- c ] 피라졸 -10-올 및 (4 R ,10 R )-8- 플루오로 -11-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 }-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9- 에피미노벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2- c ] 피라졸 -10-올 (70a 및 70b)

상기 혼합물(69a 및 69b) (0.14 mmol)을 neat DMF-DMA (2 mL)와 함께 60분간 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 높은 진공에서 건조한 다음 아세트산 (3 mL)에 용해하였다. 용액을 얼음조에서 냉각한 다음, 하이드라진 하이드레이트 (15 ㎕, 0.31 mmol)를 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(고체 주입, 헥산 중의 0 -> 100% EtOAc)로 정제하여, 라세미체 70a 및 70b로 구성된 위치 이성체 혼합물을 수득하였다. 각 입체 이성체를 키랄 HPLC로 분리하였다.

실시예 21

(+/-)-9- 메틸 -11-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-4,9- 디하이드로 -4,9-에피미노벤조[ 4,5]사이클로헵타 [1,2- c ] 피라졸 -10(1 H )-온 (82)의 합성

21.1. 3- 하이드록시 -1-(4-메톡시벤질)-2- 메틸피리디늄 클로라이드 (73)

톨루엔 (45 mL) 중의 2-메틸-3-하이드록시피리딘 (71) (10g, 91.6 mmol) 현탁액에, 4-메티옥시벤질 클로라이드 (72) (12.4 mL, 1eq)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하였다. 용매를 약 1/3 부피로 농축하였다. 이를 냉각시킨 후, 여과하여 고형물을 분리한 다음, 소량의 톨루엔으로 헹구어, 원하는 산물을 수득하였고, 이를 추가적인 정제없이 사용하였다. ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 8.61 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.85 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.82 (s, 2H), 3.79 (s 3H), 2.59 (s, 3H).

21.2. 1-(4-메톡시벤질)-2- 메틸피리디늄 -3- 올레이트 (74)

CH₃CN (200 mL) 중의 화합물 73 (23g)의 현탁액에 트리에틸아민 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반하였다. 용매를 약 1/4 부피로 농축하였다. 여과하여 고형물을 분리하고, 소량의 CH₃CN으로 헹구어, 원하는 산물을 수득하였고, 이를 추가적인 정제없이 사용하였다. ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 8.57 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.82 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.78 (s, 2H), 3.74 (s 3H), 2.51 (s, 3H).

21.3. (+/-)-10-(4-메톡시벤질)-5- 메틸 -5,9- 디하이드로 -6 H -5,9- 에피미노벤 조[ 7]아눌렌 -6-온 (76)

CH₃CN (125 mL) 중의 화합물 73 (11.97g)의 현탁액에 2-(트리메틸실릴)페닐 트리플루오로메탄설포네이트(75) (30g)와 CsF (20g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3일 교반하였다. 반응물에 물을 첨가하여 퀀칭하고, 회전식 증발기로 대부분의 CH₃CN을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 물과 브린으로 헹군 다음 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 용매를 농축한 후, 조산물을 실리카겔에서 30분간의 헥산 100% -> 80% EtOAc/헥산으로의 농도 구배로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 산물을 갈색 오일로서 분리하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.30-7.24 (m 3H), 7.21-7.15 (m, 3H), 7.01 (dd, 1H, J = 5.1, 9.6 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.62 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 4.31 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 3.81 (s 3H), 1.65 (s, 3H).

21.4. (+/-)-11-(4-메톡시벤질)-9- 메틸 -3,3a,4,9- 테트라하이드로 -4,9-에피미노벤조[ 4,5]사이클로헵타 [1,2- c ] 피라졸 -10(2 H )-온 (77)

에테르 (75 mL) 중의 디아조메탄(2.5g NMMG로부터 제조)을 조심스럽게 화합물 75 (2.6g)에 첨가하고, 이 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. 과량의 디아조메탄은 HOAc를 첨가하여 퀀칭하였다. 용매를 제거하여, 2개의 위치 이성체들로 구성된 혼합물을 이루는 노란색 고체로 원하는 산물을 수득하였다. 산물은 추가적인 정제없이 사용하였다.

21.5. (+/-)-11-(4-메톡시벤질)-9- 메틸 -4,9- 디하이드로 -4,9-에피미노벤조[ 4,5]사이클로헵타 [1,2- c ] 피라졸 -10(2 H )-온 (78)

톨루엔 (300 mL) 중의 화합물 77 (3.6g)의 용액에 p-클로라닐 (7.66g)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 환류하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 100% 헥산 -> 50% EtOAc/헥산으로 30분간 용리하였다.

21.6. (+/-)-9- 메틸 -2,4,9,10- 테트라하이드로 -4,9-에피미노벤조[4,5] 사이클 로헵타[ 1,2- c ]피라졸 -10-올 (79)

MeOH/CH₂Cl₂ (2:1, 10 mL) 중의 화합물 78 (104 mg)의 용액에 3N HCl 몇 방울과 및 Pd/C (10%, 40 mg)를 첨가하였다. 30분간, Parr 교반기에서 50 psi의 H₂ 하에 수소화를 수행하였다. 촉매를 여과 제거한 다음 용매를 제거하였다. 조산물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고형물로서 산물을 수득하였다. ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.73 (s 1H), 7.48-7.37 (m, 4H), 5.94 (s, 1H), 5.17 (s 1H), 2.00 (s, 3H).

21.7. (+/-)-9- 메틸 -1,11-비스{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-1,4,9,10-테 트라 하이드로-4,9- 에피미노벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2- c ] 피라졸 -10-올 및 (+/-)-9- 메틸 -2,11-비스{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-2,4,9,10- 테트라하 이드로-4,9- 에피미노벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2- c ] 피라졸 -10-올 (80)

피리딘 (0.6 mL) 중의 화합물 79 (34.2 mg)의 용액에, 4-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드 (147.3 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 실온에서 교반하였다. 반응물은 물로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하여 물, NaHCO₃ 포화 수용액, HCl, 브린으로 헹구고, MgSO₄ 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 위치 이성체들의 비스-설포닐화된 혼합물을 노란색 오일로서 수득하였다.

21.8. (+/-)-9- 메틸 -11-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-1,4,9,10- 테트 라하이드로-4,9- 에피미노벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2- c ] 피라졸 -10-올 (81)

THF (3 mL) 중의 화합물 80 (61 mg)의 용액에 0.5 N NaOH (3 mL)를 첨가하였다. 제조되는 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, 진공 농축하였다. 그 후, 수계 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, MgSO₄ 상에서 건조한 후 여과하고, 용매를 제거하여 오프-화이트 고체로서 산물을 수득하였다.

21.9. (+/-)-9- 메틸 -11-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-4,9- 디하이드로 -4,9-에 피미노벤조[ 4,5] 사이클로헵타 [1,2- c ] 피라졸 -10(1 H )-온 (82)

H₅IO₆ (153 mg)를 CH₃CN (3.1 mL)에 현탁하고, 이 혼합물에 CrO₃ (6.1 mg)를 첨가하였다. 제조되는 혼합물을 실온에서, 혼합물이 균질한 용액이 되기 시작하는 15분간 교반하였다. 이 용액에, CH₃CN (5 mL) 중의 화합물 8b (34 mg) 용액을 첨가하였고, 노란색 침전물이 형성되었다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물에 물과 NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하여 퀀칭하고, 용매를 농축하여 대부분의 CH₃CN을 제거하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기층을 물과 브린으로 헹군 다음 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 오프-화이트의 고형물을 순수한 산물로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.83 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.29-7.17 (m, 4H), 6.28 (s, 1H), 1.92 (s, 3H).

실시예 22

3,6- 디브로모피콜린알데하이드 (85)의 합성

22.1. 3,6- 디브로모 -2-( 디브로모메틸 )피리딘 (84)

CCl₄ (50 mL) 중의 3,6-디브로모-2-메틸피리딘 (5.34 g, 21 mmol) 용액에, N-브로모숙신이미드 (7.57 g, 42 mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (0.70 g, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1밤새 70℃에서 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 이를 여과하여 고형물을 제거하고, 여과물을 감압 농축하였다. 이를 헥산 중의 0-10% EtOAc로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 실시하여, 산물을 수득하였다 (8.17 g).

22.2. 3,6- 디브로모피콜린알데하이드 (85)

수 (26 mL) 중의 질산은 (8.5 g, 50 mmol) 용액을, 환류중인 EtOH (100 mL) 중의 화합물 84 (8.17 g, 20 mmol)의 용액에 점적하였다. 이 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x)로 추출한 다음,Na₂SO₄ 상에서 건조, 여과 및 감압 농축하였다. 이를 헥산 중의 0-40% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여, 산물을 수득하였다 (2.85 g, 2 단계의 수율 51%).

실시예 23

6-[3-(1 H - 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-10-{[4-( 트리플루오로메틸 )- 페닐 ] 설포닐 }-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1 H -4,8- 에피미노사이클로옥타[ c ]피라졸 (94)의 합성

23.1. 3-(3- 브로모페닐 ) 펜탄디알 (87)

CH₃OH (10 ml) 및 CH₂Cl₂ (90 ml) 중의 1-브로모-3-(헵타-1,6-디엔-4-일)벤젠 (6.14g, 24.4 mmol) 용액에, -78℃에서 용액이 연파랑인 30분간 오존 기포를 발생시켰다. 그런 다음, 이 용액에 질소를 5분간 기포 발생시켰고, 용액이 투명하게 되었다. 폴리머 서포트 트리페닐 포스핀 (20 g, 60.0 mmol)을 첨가하고, 용액을 30분간 -78℃에서 교반하였다. 드라이 아이스/아세톤 조를 치우고, 이질적인 혼합물을 1시간 교반하였다. 이 이질적인 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과물을 농축하여, 화합물 87을 수득하였다.

23.2. 디메틸 7-(3- 브로모페닐 )-3-옥소-9- 아자비사이클로[3.3.1]노난 -2,4- 디 카르복실레이트 (89)

3-(3-브로모페닐)펜탄디알 (87), 디메틸 3-옥소펜탄디오에이트 (88) (5.78 g, 33.2 mmol), THF (100 ml) 중의 암모늄 클로라이드 ( 14.42 g, 270 mmol), 10% HCl 수용액 (100 ml), 및 물 (100 ml)을 18시간 교반하였다. 그 후, pH가 4-5가 될때 까지 소듐 아세테이트를 첨가하였다. 6시간 교반한 후, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 Na₂CO₃ 포화 수용액으로 헹구고, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 농축하여, 화합물 89를 수득하였다.

23.3. 7-(3- 브로모페닐 )-9- 아자비사이클로[3.3.1]노난 -3-온 (90)

DMSO (200 ml) 및 물 (10 ml) 중의 디메틸 7-(3-브로모페닐)-3-옥소-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-2,4-디카르복실레이트 (89) 및 NaCl ( 61.22 g, 1.05 mol)을 미리 160℃로 가온한 오일조에 넣었다. 14시간 동안 교반한 후, 용액을 주변 온도로 냉각시키고, EtOAc로 철저하게 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO₄상에서 건조하고, 여과 및 농축하여, 화합물 90을 수득하였다.

23.4. 7-(3- 브로모페닐 )-9-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-9- 아자비사 이클로[ 3.3.1]노난 -3-온 (91)

피리딘 (100 ml) 및 CH₂Cl₂ (100 ml) 중의 7-(3-브로모페닐)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-온 (90) 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (12.25 g, 50.1 mmol)를 24시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 용리액으로서 CH₂Cl₂를 이용하는 플래시 크로마토그래피를 수행하여, 2.29 g의 (4단계 수행 후 수율 19%) 화합물 91을 분홍색 고형물로 수득하였다.

23.5. 6-(3- 브로모페닐 )-10-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1 H -4,8- 에피미노사이클로옥타[ c ]피라졸 (92)

21% NaOEt (6 ml, 16.1 mmol)를 THF (20 ml) 중의 7-(3-브로모페닐)-9-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-온 (90) (2.28 g, 4.54 mmol) 및 에틸 포르메이트 (6 ml, 74.5 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 용액을 60℃에서 미리 가온한 오일조에 넣었다. 30분간 교반한 후, 용액을 주변 온도로 냉각시키고, NH₄Cl 포화 수용액으로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO₄상에서 건조하고, 여과 및 농축하여, 7-(3-브로모페닐)-2-(하이드록시메틸렌)-9-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-온을 수득하였다. 하이드라진 모노하이드레이트 (3 ml)를 EtOH (20 ml) 중의 7-(3-브로모페닐)-2-(하이드록시메틸렌)-9-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-온 및 빙초산 용액 (1 ml)에 첨가하였다. 이를 18시간 교반한 후, 용액을 농축하여 화합물 92를 수득하였다.

23.6. 6-(3- 브로모페닐 )-10-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-1-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-4,5,6,7,8,9- 헥사하이드로 -1 H -4,8- 에피미노사이클로옥타 -[ c ]피라졸 및 6-(3- 브로모페닐 )-10-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-2-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-4,5,6,7,8,9- 헥사하이드로 -2 H -4,8- 에피미노사이클로옥타 [ c ]-피라졸 (93)

60% 소듐 하이드라이드 (0.41 g, 10.3 mmol)를 THF (50 mL) 중의 화합물 92의 용액에 첨가하였다. 이를 1시간 교반한 후, SEM-Cl (3.0 ml, 17.0 mmol)을 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 용액을 NH₄Cl 포화 수용액으로 희석한 다음 CH₂Cl₂로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 용리제로서 헥산:EtOAc를 9:1, 4:1, 7:3, 3:2, 1:1 및 2:3으로 이용하는 플래시 크로마토그래피를 실시하여, 오렌지 오일로서 산물 2.06 g (3단계 후 수율 69%)을 수득하였다.

23.7. 6-[3-(1 H - 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-10-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포 닐}-4,5,6,7,8,9- 헥사하이드로 -1 H -4,8- 에피미노사이클로옥타[ c ]피라졸 (94)

디메톡시에탄 (1 mL) 중의 화합물 93 (0.07 mmol, 0.05 g) 및 피라졸 (1.52 mmol, 0.10 g) 용액에, 구리 요오드화물 (0.02 mmol, 0.004 g), 트랜스-1,2-디아미노사이클로헥산 (0.02 mmol, 0.002 g), 및 포타슘 카보네이트 (0.76 mmol, 0.11 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 35분간 220℃ (300W)에서 마이크로웨이브를 조사하였다. 반응 혼합물을 MeOH (5 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고, 제조되는 잔사를 MeOH (2 mL)에 용해하였다. 온도를 0 ℃로 냉각시키고, 디옥산 (3 mL) 중의 4N HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 60℃의 미리 가온한 오일조에 넣고, 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 농축하였다. 제조되는 잔사를 CH₂Cl₂ (5 mL)에 용해하고, 온도를 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액(5 mL)으로 희석하여 5분간 교반하였다. 그 후 2개의 층을 분리하고, 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조한 후 여과 및 농축하였다. 수득되는 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (CH₂Cl₂ 중의 5% MeOH), 화합물 94 (0.04 g, 56%)를 수득하였다.

실시예 24

3-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일) 펜탄디알 (100)의 합성

24.1. 5-( 헵타 -1,6- 디엔 -4-일) 벤조 [d][1,3] 디옥솔 (97)

-78℃에서, 니트로메탄 (133.2 mmol, 7.15 g) 및 CH₂Cl₂ (100 mL)의 용액에, TiCl₄ (56.61 mmol, 10.73 g)와 알데하이드 95 (33.10 mmol, 5.00 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분간 교반한 다음, 알릴트리메틸실란 (96) (66.61 mmol, 7.61 g)을 점적하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NaCl 포화 수용액에 직접 붓고, 실온으로 승온하였다. 2개의 층을 분리하고, 유기층을 MgSO₄로 건조한 다음 여과 및 농축하였다. 수득되는 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중의 10% EtOAc), 화합물 97 (1.49 g, 21%)을 수득하였다.

24.2. 5-( 사이클로펜트 -3- 에닐 ) 벤조 [d][1,3] 디옥솔 (98)

CH₂Cl₂ 중의 Grubbs I (0.345 mmol, 0.284 g) 용액에 디엔 97 (6.91 mmol, 1.49 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 교반하였다. 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(헥산)로 정제하여, 화합물 98 (0.42 g, 32%)을 수득하였다.

24.3. 4-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일) 사이클로펜탄 -1,2- 디올 (99)

0℃에서, 아세톤 (5 mL) 및 H₂O (1.5 mL) 중의 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (2.89 mmol, 0.339 g) 및 OsO₄ (0.013 mmol, 0.081 mL)의 용액에, 사이클로펜텐 98 (2.22 mmol, 0.42 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 온도를 0℃로 냉각시키고, 반응 혼합물을 Na₂SO₃ 포화 수용액으로 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 3시간 교반하였다. 회전식 증발로 아세톤을 제거하고, 온도를 다시 0℃로 냉각시켰다. 여기에 진한 H₂SO₄를 첨가하여 pH2로 조절하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3X, 25 mL)로 헹구었다. 유기층을 조합하여 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 제조되는 잔사를 플래시크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여, 화합물 99 (0.42 g, 86%)를 수득하였다.

24.4. 3-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일) 펜탄디알 (100)

0℃에서, THF (3 mL) 및 H₂O (2 mL) 중의 소듐 페리오데이트 (1.91 mmol, 0.41 g) 용액에, 디올 99 (1.91 mmol, 0.42 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 제조되는 디알데하이드 100을 수용액으로서 이용하였다.

실시예 25

5,5-디메틸-9-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-5,6,7,8- 테트라하이드로 -2 H -4,7-에 피미노피라졸로[4,3- b ]아제핀 및 6,6-디메틸-9-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-2,5,6,8- 테트라하이드로 -4 H -4,7- 에피미노피라졸로[3,4- c ]아제핀 (109a 및 109b)의 합성

25.1. 5,5- 디메틸피라졸리딘 -3-온 (102)

EtOH (50 ml) 중의 하이드라진 하이드레이트 (4.4 g, 88 mmol) 용액에, EtOH (40 mL) 중의 에틸 3,3-디메틸아크릴레이트 (101) (10.0 g, 78 mmol)를 실온에서 1시간 동안 점적하였다. 제조되는 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음, 4시간 동안 환류 가열하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 출발 물질이 모두 소모되면, 용매를 증발시키고, 조산물을 MeOH/ CH₂Cl₂ (1:25)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 액체로서 2 (7.0 g)를 78 % 수율로 수득하였으며, 이를 장기간 정치시키면 서서히 고체로 변환되었다. ¹H NMR (CDCl₃) d 6.95 (bs, 1H), 4.09 (bs, 1H), 2.33 (s, 2H), 1.31 (s, 6H).

25.2. 5,5-디메틸-1-( 프로프 -2- 이닐 ) 피라졸리딘 -3-온 (103)

아세토니트릴 (100 mL) 중의 102 (10.0 g, 87.7 mmol) 용액에, K₂CO₃ (12.7 g, 92 mmol), LiI (0.59 g, 4.4 mmol) 및 프로파길 브로마이드 (11.0 g, 92 mmol)를 첨가하였다. 제조되는 반응 혼합물을 24시간 환류하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링하였다. 출발 물질이 다 소모되면, 조 반응 혼합물을 셀라이트 소형 패드로 여과하고, 용매를 실온에서 진공 증발시켰다. 조물질을 EtOAc/헥산 (3:7)으로 용리시키는 컬럼을 통화시켜, 결정형의 연노란색 고체로서 103 (5.9 g)을 45%의 수율로 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) d 7.45 (bs, 1H), 3.53 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.29 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 1.35 (s, 6H).

25.3. 벤질 3,3-디메틸-5-옥소-2-( 프로프 -2- 이닐 ) 피라졸리딘 -1- 카르복실레이 트 (104)

0℃에서, THF 중의 NaH (1.7 g, 71 mmol) 현탁액에 103 (9.0 g, 59.2 mmol)을 점적하였다. 제조되는 슬러리를 0℃에서 다시 1시간 교반한 후, 동일 온도에서 벤질 클로로포르메이트 (30.4 g, 177.7 mmol)를 투하하였다. 제조되는 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 다시 2시간 교반하였다. 출발 물질이 모두 소모되면, TLC로 모니터링하고, 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl로 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출(50 x 2 mL)하고, 물 (30 mL)과 브린으로 헹군 후, Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 용매를 실온에서 진공하에 증발시키고, 조산물 잔류물을 EtOAc/헥산 (1:10)으로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 104 (8.8 g)를 52% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) d 7.48-7.27 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.79 (bs, 2H), 2.29 (s, 1H), 1.38 (s, 6H).

25.4. 벤질 5- 하이드록시 -3,3-디메틸-2-( 프로프 -2- 이닐 ) 피라졸리딘 -1- 카르복 실레이트 (105)

THF (75 mL) 및 EtOH (50 mL) 중의 104 (3.0 g, 10.48 mmol)의 교반 용액에, -20℃에서 소듐 보로하이드라이드 (2.6 g, 68.1 mmol)를 첨가한 후, 진한 H₂SO₄ 몇 방울을 떨어뜨린 후 -20℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 -20℃에서 퀀칭하고, 실온이 되게 두었다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 잔사를 EtOAc에 용해하였다. 유기층을 물로 헹구고, Na₂SO₄ 상에서 건조한 후, 감압 농축하여, 조산물의 화합물을 수득하고, 이를 15% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 105 (2.3 g, 76%)를 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) d 7.26-7.37 (m, 5H), 5.76 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.80-3.60 (m, 3H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).

25.5. 벤질 7,7-디메틸-3-옥소-1,8- 디아자비사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카르복실 레이트 (106)

포름산 (10 mL) 중의 105 (2.5 g, 8.6 mmol)의 교반한 용액을 100℃로 5시간 가열하였다. (TLC 모니터링한 바) 105가 완전히 소모된 후에, 포름산을 감압 증발시켰다. 잔사를 EtOAc (100 mL)에 용해하고, NaHCO₃ 포화 용액(2 x 50 mL), 물 (50 mL) 및 브린 용액 (50 mL)으로 헹구었다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 감압 농축하여, 조 화합물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여, 106 (0.52 g, 18%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) d 7.30-7.40 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 3.62 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).

25.6. 벤질 5,5-디메틸-5,6,7,8- 테트라하이드로 -2 H -4,7- 에피미노피라졸로[4,3- b ]아제핀 -9- 카르복실레이트 및 벤질 6,6-디메틸-2,5,6,8- 테트라하이드로 -4 H -4,7-에 피미노피라졸로[3,4- c ]아제핀-9- 카르복실레이트 (107a 및 107b)

106 (53 mg, 0.18 mmol)의 DMF-DMA 용액(700 ㎕)을 100℃에서, LC/MS 분석에서 출발 물질의 잔류가 검출되지 않는 시점인 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물과 EtOAc로 희석하였다. 분리된 유기층을 물 (2 x 20 mL)과 브린 (1 x 20 mL)으로 헹구고, 건조 (MgSO₄) 및 여과하였다. 이를 농축하여, 오일 62 mg (0.18 mmol)을 수득하였고, 이를 25:1 EtOH/차가운 HOAc (1 mL)에 용해하고, 하이드라진 하이드레이트 (43 ㎕, 0.90 mmol)를 처리하였다. 몇 시간 후, 하이드라진 하이드레이트를 추가(84 ㎕, 1.8 mmol)로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응물을 농축하고, 잔사를 EtOAc에 용해한 다음 포화 NaHCO₃ (2 x 20mL), 브린 (1 x 20 mL)으로 헹구고, 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하여, 34 mg의 금색 오일을 수득하였으며, 이는 분취용 HPLC로 정제하여, HPLC 분석에 따라 피라졸 위치 이성체들의 약 4:1 혼합물로서 107a와 107b를 수득하였다.

25.7. 5,5-디메틸-5,6,7,8- 테트라하이드로 -2 H -4,7- 에피미노피라졸로[4,3- b ]아제핀 및 6,6-디메틸-2,5,6,8- 테트라하이드로 -4 H -4,7- 에피미노피라졸로[3,4- c ]아 제핀 (108a 및 108b)

Parr 용기에 107 (132mg, 0.42 mmol) 10 wt% Pd/C (13 mg), 및 앱솔루트 EtOH (5 mL)를 넣고, 35 psi H₂ 하에 두었다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하여 81 mg (100%)의 108a와 108b를 오일로서 수득하였고, 이는 정제없이 사용하였다.

25.8. 5,5-디메틸-9-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-5,6,7,8- 테트라하이드로 -2 H -4,7- 에피미노피라졸로[4,3- b ]아제핀 및 6,6-디메틸-9-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-2,5,6,8- 테트라하이드로 -4 H -4,7- 에피미노피라졸로[3,4- c ]아제핀 (109a 및 109b)

피라졸 108a 및 108b의 위치 이성체 혼합물 (81mg, 0.45 mmol)을 피리딘 (4.5 mL)에 용해하고, 얼음조에서 0℃로 냉각시키고, 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드 (1.1 g, 4.54 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 추가적인 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드 (444 mg, 1.82 mmol)를 반응액에 첨가하고, 48시간 계속 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 희석하였다. 유기 분획을 물 (1 x 20 mL), 0.5 N HCL (3 x 15 mL), 물 (1 x 10 mL), 포화 NaHCO₃ (3 x 20 mL) 브린 (1 x 20 mL)으로 헹구고, 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축하여, 진한 노란색 오일을 수득하였다. 조산물을 분취용 박층 크로마토그래피에서 3:1 헥산/EtOAc로 용리시켜 정제하여, 진한 맑은 오일로서 비스-설포닐화된 피라졸을 수득하였다: (MH)⁺ = 595.1. 정제한 산물을 THF (3 mL)에 용해하고, 여기에 1N NaOH (1mL)를 첨가하였다. 2개의 용액 층을 LC/MS 분석에서 출발 물질의 잔류가 검출되지 않는 시점으로 밤새 강하게 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc에 용해하고, 물 (3 x 15), 브린 (1 x 10)으로 헹군 후, 건조(MgSO₄), 여과 및 농축하여, 5:1 피라졸 혼합물로서 82 mg (85%)의 109a 및 109b를 수득하였다. ¹H-NMR (Major 피라졸 위치 이성체) (CDCl₃) δ 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.87(m, 1H), 3.09 (dd, J = 16.5, 4.8 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).

실시예 26

5- 사이클로프로필 -9-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-2,4,5,6,7,8- 헥사 하이드로-4,7- 에피미노사이클로헵타[ c ]피라졸 (119)의 합성

26.1. 1-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐설포닐 )-1 H -피롤 (111)

-78℃에서, THF (179 mL) 중의 1H-피롤 (6.02 g, 89.7 mmol) 용액에, n-BuLi (56 mL, 89.7 mmol)를 10분간 첨가하였다. 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (26.3 g, 107.6 mmol)를 THF (20 mL)에 용해하여, 30분에 걸쳐 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응액을 30분 교반한 다음, 실온으로 가온한 후 다시 18시간 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석한 다음 브린으로 헹구고, 유기층을 분리하여 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 진공 농축한 후, 실리카겔 컬럼(용리액: 헥산/EtOAc 99/1 -> 4/1, v/v)에서 정제하여, 화합물 111 (21.4 g, 77.7 mmol, 87%)을 수득하였다. MS(ESI) 276.1 (M+H).

26.2. 3- 브로모 -1-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐설포닐 )-1 H -피롤 (112)

아세트산 (254 mL) 중의 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-1H-피롤 (111) (21 g, 76.2 mmol) 용액에 브로민 (4.12 mL, 80.1 mmol)을 첨가하고, 제조되는 용액을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 이 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 빙랭한 소듐 하이드록사이드 수용액 (3 N)에 서서히 부었다. 이 용액의 pH를 소듐 하이드록사이드 수용액 (3 N)을 이용하여 7로 조절하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리, 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 진공하 농축한 다음, 실리카겔 컬럼 (용리액: 헥산/EtOAc, 4/1, v/v)으로 정제하여, 화합물 112 (20.4 g, 57.6 mmol, 75%)을 수득하였다. MS(ESI) 354.0 (M+H).

26.3. 3- 사이클로프로필 -1-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐설포닐 )-1 H -피롤 (113)

사이클로프로필 보론산 (1.6 g, 18.7 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (323 mg, 1.44 mmol), 트리사이클로헥실포스핀 (808 mg, 2.88 mmol) 및 포타슘 포스페이트 (10.7 g, 50.5 mmol)를, 톨루엔/H₂O (75 mL, 19/1) 중의 3-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-1H-피롤 (5.11 g, 14.4 mmol) 용액에 첨가하였다. 제조되는 현탁액을 옮기고, 3번 질소를 퍼징한 다음, 100℃로 미리 가온한 오일조에 넣었다. 반응액을 6시간 교반하고, 진공 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼(용리액: 헥산/EtOAc, 9/1, v/v)에서 정제하여, 화합물 113 (3.21 g, 10.1 mmol, 71%)을 수득하였다. MS(ESI) 316.1 (M+H).

26.4. 2,4- 디브로모 -6- 사이클로프로필 -8-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐설포닐 )-8-아 자비사이클로[3.2.1]옥 트-6-엔-3-온 (115)

디에틸 아연(헥산 중의 1 M 용액, 18.1 mL, 18.1 mmol)을, 톨루엔 중의 3-사이클로프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-1H-피롤 (3.18 g, 10.1 mmol) 및 테트라브로모아세톤 (7.53 g, 20.1 mmol) 용액에 -10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 교반한 다음 EtOAc로 희석하고, Na₂CO₃ 포화 수용액으로 헹구었다. 유기상을 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과 및 진공 농축한 다음, 실리카겔 컬럼 (용리액: 헥산/EtOAc, 9/1 -> 7/3, v/v)에서 정제하여, 화합물 115 (3.31 g, 6.25 mmol, 62%)를 수득하였다. MS(ESI) 530.0 (M+H).

26.5. 6- 사이클로프로필 -8-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-8- 아자비사 이클로[ 3.2.1]옥트 -6-엔-3-온 (116)

아연-구리 커플 (3.21 g, 24.8 mmol)을 NH₄Cl (24 mL)의 메탄올성 포화 수용액 중의 2,4-디브로모-6-사이클로프로필-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-온 (3.29 g, 6.21 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 다시 CH₂Cl₂에 용해한 다음 Na₂CO₃ 포화 수용액으로 헹구었다. 유기층을 분리, 건조 (Na₂SO₄), 여과, 진공 농축한 후, 실리카겔 컬럼(용리액: 헥산/EtOAc, 9/1 -> 1/1, v/v)으로 정제하여, 화합물 116 (1.68 g, 4.52 mmol, 73%)을 수득하였다. MS(ESI) 372.1 (M+H).

26.6. 7- 사이클로프로필 -2-[(디메틸아미노) 메틸리덴 ]-8-{[4-( 트리플루오로메 틸) 페닐 ] 설포닐 }-8- 아자비사이클로[3.2.1]옥트 -6-엔-3-온 (117)

6-사이클로프로필-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-온 (1.02 g, 2.74 mmol)을 DMF-DMA (6 mL)에 용해하고, 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물은 진공 농축하여, 화합물 117을 수득하였다. MS(ESI) 427.1 (M+H).

26.7. 5- 사이클로프로필 -9-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-2,4,7,8- 테 트라하이드로-4,7- 에피미노사이클로헵타[ c ]피라졸 (118)

7-사이클로프로필-2-((디메틸아미노)메틸렌)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-온 (1.16 g, 2.74 mmol)을 에탄올 (13 mL)에 용해하고, 하이드라진 모노하이드레이트(1.3 mL, 27.4 mmol)를 첨가하였다. 제조되는 용액을 실온에서 1시간 교반한 후, EtOAc를 첨가하였다. 용액을 브린으로 헹구고, 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 진공 농축한 후, 실리카겔 컬럼 (용리액: 헥산/EtOAc, 3/1 -> 1/1)으로 정제하여, 화합물 118을 위치 이성체들의 혼합물로 수득하였다. MS(ESI) 395.1 (M+H).

26.8. 5- 사이클로프로필 -9-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-4,7- 에피미노사이클로헵타[ c ]피라졸 (119)

EtOAc (2 mL) 중의 7-사이클로프로필-2-((디메틸아미노)메틸렌)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-온 (107 mg, 0.27 mmol) 및 Pd/C (20 mg)의 현탁액을, 수소 (30 psi) 대기 하에 18시간 교반하였다. 제조되는 현탁액을 셀라이트로 여과하고, 진공 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 화합물 119를 수득하였다. MS(ESI) 398.1 (M+H).

실시예 27

1-[4-(10-{[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 }-4,5,6,7,8,9- 헥사하이드로 -1 H -4,8-에 피미노사이클로옥타[ c ]피라졸-6-일) 페닐 ] 에타논 (122)의 합성

테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (200 mg, 173 umol)을 DMF (5 mL) 중의 화합물 120 (170 mg, 324 umol) 및 트리부틸-(1-에톡시-비닐)-스탄난 (121) (610 mg, 1.69 mmol)의 용액에 첨가하고, 90℃로 미리 가열한 오일조에 두었다. 10시간 교반한 후, 용액을 주변 온도로 냉각시킨 후, 10% HCl 수용액을 첨가하였다. 다시 18시간 교반한 후, 용액을 여과하고, 조산물을 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 122를 수득하였다.

표 1의 화합물들은 기본적으로 전술한 방법들과 공정에 따라 제조하였다.

실시 예 번호	구조 / 화합물명 / 질량 스펙트럼 (M+H) / ¹ H- NMR (300 MHz ) / 실험 공정	γ APP IC ₅₀ ( nM )
28	에틸 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4,5,7,8,9-헥사하이드로-6H-4,8-에피미노피라졸로[4,3-d]아족신-6-카르복실레이트; MS 411.0. 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노피라졸로[4,3-d]아족신 (WO2007/022502)을 에틸 클로로포르메이트로 처리한 후, NaOH를 이용한 N-에틸카바모일피라졸의 가수분해에 의해 제조	C
29	10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(디플루오로메틸)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 388.0. 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 이용한 에틸 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카르복실레이트의 설폰화(WO2007/022502) 및 LiBH₄를 이용한 에스테르의 환원, Dess-Martin 페리오디난을 이용한 산화, 및 DAST 처리에 의해 제조함. 그 후, N-설포닐피라졸을 NaOH로 가수분해함	D
30	1-{10-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4,5,7,8,9-헥사하이드로-6H-4,8-에피미노피라졸로[4,3-d]아족신-6-일}프로판-1-온; MS 395.0. 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노피라졸로[4,3-d]아족신 (WO2007/022502) 및 프로피온 하이드라이드로부터 제조하며, NaOH로 N-프로피오노일피라졸의 가수분해	B
31	(±)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카보니트릴; MS 363.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (bs, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 17.0, 6.6 Hz, 1H), 2.71-2.52 (m, 2H), 2.32-1.98 (m, 4H). 실시예 18에 기술된 바와 같이 제조함.	D
32	2-메톡시에틸 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4,5,7,8,9-헥사하이드로-6H-4,8-에피미노피라졸로[4,3-d]아족신-6-카르복실레이트; MS 441.0. 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노피라졸로[4,3-d]아족신 (WO2007/022502)에 2-메톡시에틸 클로로포르메이트를 처리한 후, N-메톡시에틸카바모일-피라졸을 NaOH로 가수분해하여 제조함	B
33	10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(에톡시메틸)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 396.1. 에틸 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카르복실레이트 (WO2007/022502)를 SEM-Cl로 보호한 다음 에스테르를 LiBH4로 환원, 에틸요오드화물로 알킬화, 및 디옥산 중의 4N HCl로 처리하여 제조함	D
34	10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 382.1. 에틸 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카르복실레이트 (WO2007/022502)의 SEM-Cl로 보호, 에스테르의 LiBH4를 이용한 환원, 메틸요오드화물로 알킬화, 및 디옥산 중의 4N HCl로 처리하여 제조함	D
35	프로판-2-일 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-1,4,5,7,8,9-헥사하이드로-6H-4,8-에피미노피라졸로[4,3-d]아족신-6-카르복실레이트; MS 425.0. 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노피라졸로[4,3-d]아족신 (WO2007/02250)에 이소프로필 클로로포르메이트 처리 및 N-이소프로필카바모일피라졸의 NaOH를 이용한 가수분해에 의해 제조	A
36	10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노피라졸로[4,3-d]아족신; MS 417.0. 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노피라졸로-[4,3-d]아족신 (WO2007/022502)에 메탄 설로라이드 처리 후 제조되는 N-설포닐피라졸의 NaOH를 이용한 가수분해에 의해 제조	A
37	(±)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 420.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.43 (bs, 1H), 4.66 (bs, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.72 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32-2.09 (m, 4H). 실시예 16에 기술된 바와 같이 제조함.	D
38	10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(사이클로프로필설포닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노피라졸로[4,3-d]아족신; MS 453.0. 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노-피라졸로[4,3-d]아족신 (WO2007/022502)에 사이클로프로판설포닐클로라이드 처리 및 제조되는 N-설포닐피라졸의 NaOH를 이용한 가수분해에 의해 제조.	A
39	10-[(4-클로로페닐)설포닐]-N,N-디메틸-1,4,5,7,8,9-헥사하이드로-6H-4,8-에피미노피라졸로[4,3-d]아족신-6-카보옥사미드; MS 410.1. ¹H NMR (CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 2.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.46-3.33 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 13, 3.2 Hz, 1H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.51 (s, 6H). 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노피라졸로[4,3-d]아족신 (WO2007/022502)에 N,N-디메틸카바모일클로라이드 처리 및 제조되는 N,N-디메틸카바모일피라졸의 NaOH를 이용한 가수분해에 의해 제조	C
40	10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(에틸설포닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노피라졸로[4,3-d]아족신; MS 431.0. 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노피라졸로-[4,3-d]아족신 (WO2007/022502)에 에탄설포닐클로라이드 처리 및 제조되는 N-설포닐피라졸의 NaOH를 이용한 가수분해에 의해 제조.	A
41	(-)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카보니트릴; MS 363.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (bs, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 17.0, 6.6 Hz, 1H), 2.71-2.52 (m, 2H), 2.32-1.98 (m, 4H). 실시예 18에 기술된 바와 같이 제조 후, 입체이성체를 키랄 크로마토그래피로 분리	A
42	(+)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카보니트릴; MS 363.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (bs, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 17.0, 6.6 Hz, 1H), 2.71-2.52 (m, 2H), 2.32-1.98 (m, 4H). 실시예 18에 기술된 바와 같이 제조 후 키랄 크로마토그래피 분리에 의해 입체 이성체 분리함	D
43	(±)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(1-메톡시사이클로프로필)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 408.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.35 (bs, 1H), 4.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H)), 3.05 (s, 3H), 2.86 (dd, J = 17.1, 6.6 Hz, 1H), 2.51 (d J = 17.1, 1H), 1.75-1.61 (m, 5H), 0.66-0.63 (m, 2H), 0.33-0.29 (m, 2H). 실시예 17의 화합물 56을 이용하여 실시예 16에 기술된 바와 같이 제조함	C
44	5-사이클로프로필-9-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,7,8-테트라하이드로-4,7-에피미노사이클로헵타[c]피라졸; MS 396.1. 주 이성체: ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 5.36-5.31 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.94-4.92 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.65 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.16-1.11 (m, 1H), 0.66-0.59 (m, 2H), 0.17-0.65 (m, 2H). 소수 이성체: ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 5.53-5.52 (m, 1H), 5.07-5.05 (m, 1H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz,1H), 3.30-3.28 (m, 1H), 2.86 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.16-1.11 (m, 1H), 0.66-0.59 (m, 2H), 0.17-0.65 (m, 2H). 실시예 26에 기술된 바와 같이 제조함	D
45	5-사이클로프로필-9-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-4,7-에피미노사이클로헵타[c]피라졸; MS 398.1. 주 이성체: ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 4.95 (d, J = 5.5 Hz,1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 16.7, 4.4 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.64-1.62 (m, 1H), 0.58-0.42 (m, 2H), 0.27-0.35 (m, 3H). 소수 이성체: ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 5.13 (d, J = 6.4 Hz,1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 3.23 (d, J = 16.7, 1H), 2.52-2.46 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.64-1.62 (m, 1H), 0.58-0.42 (m, 2H), 0.27-0.35 (m, 3H). 실시예 26에 기술된 바와 같이 제조함	D
46	(±)-6-(4-메톡시페닐)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 479.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.95 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.76 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.87 (m, 2H). 실시예 5에 기술된 바와 같이 3-(4-메톡시페닐)-펜탄디알 및 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설포닐 클로라이드를 이용하여 제조함	D
47	5,5-디메틸-9-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-4,7-에피미노피라졸로[4,3-b]아제핀; 및 6,6-디메틸-9-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-4,7-에피미노피라졸로[3,4-c]아제핀; MS 387.1. ¹H-NMR (CDCl₃) δ7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.87(m, 1H), 3.09 (dd, J = 16.5, 4.8 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). 실시예 25에 기술된 바와 같이 제조함	B
48	(±)-6-페닐-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 449.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.64, (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.08 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.78 (m, 3H), 2.68 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.21 (ddd, J = 12.8, 11.2, 3.8 Hz, 2H), 1.89 (m, 2H). 실시예 5에 기술된 바와 같이 3-페닐글루타르알데하이드 및 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설포닐 클로라이드를 이용하여 제조함	D
49	(±)-6-페닐-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 448.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3, 2H), 7.22, (m, 4H), 7.04 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 2.85 (dd, J = 17.1, 7.7 Hz, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.65 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.86 (m, 2H). 실시예 5에 기술된 바와 같이, 3-페닐 글루타르알데하이드 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 이용하여 제조함	D
50	(±)-10-[(5-클로로티오펜-2-일)설포닐]-6-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 420.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.34 (s, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.22, (m, 4H), 7.06 (m, 2H), 6.76 (d, J = 4.0, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 17.0, 7.7 Hz 1H), 2.77 (m, 1H), 2.72 (d, J = 17.0 Hz , 2H), 2.15 (m, 2H), 1.86 (m, 2H). 실시예 5에 기재된 바와 같이, 3-페닐글루타르알데하이드 및 5-클로로티오펜e-2-설포닐 클로라이드를 이용하여 제조함	D
51	6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 및 6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 452.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.83 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.88 (m, 6H), 2.59 (dd, J = 17.1, 12.6 Hz, 2H), 2.02 (m, 8H)	C
52	(±)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 452.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.71(d, J = 9 Hz, 2H), 7.46-7.44 (m, 3H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.57 (bs, 1H), 3.53 (dd, J = 5.1, 16.2 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 16.5 Hz, 1H). 실시예 8에 기술된 바와 같이 제조함	D
53	(±)-엑소-6-(4-플루오로페닐)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 467.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.94 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.00 (m, 4H), 5.42 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.87 (m, 2H). 실시예 5에 기술된 바와 같이 3-(4-플루오로페닐)펜탄디알 및 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설포닐 클로라이드를 이용하여 제조함	D
54	(±)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-6-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 524.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.96 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.32 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.72 (br s, 1H), 3.31(br s, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.26 (m, 4H)	D
55	(±)-6-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 454.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.9 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 17.3, 7.6 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.14 (m, 8H). 실시예에 기술된 바와 같이, 3-(5-메틸-옥사졸-2-일)펜탄디알 및 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설포닐 클로라이드를 이용하여 제조함	D
56	(±)-엔도-6-(4-플루오로페닐)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 467.1 ¹H NMR (CDCl₃) δ 9.0 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.96 (m, 4H), 5.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.54 (m, 2H). 실시예 5에 기술된 바와 같이 3-(4-플루오로페닐)펜탄디알 및 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설포닐 클로라이드를 이용하여 제조함	D
57	(±)-6-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 470.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.99 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.72 (br s, 1H), 3.38 (br s, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.21 (m, 4H)	C
58	(±)-6-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 454.1. ¹H-NMR (CD₃OD) δ 7.76 - 7.71 (m, 4H), 7.61 - 7.60 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 3H), 5.61 - 5.56 (m, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 1H), 3.48 - 3.50 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 17.6, 7.7 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 4H). 메틸 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카르복실레이트 (WO 2007022502)를 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드로 알킬화, KOH로 가수분해, 및 1,2-벤젠디아민, HBTU 및 i-Pr₂EtN을 DMF 중에 이용하여 아미드를 형성시킴으로써, 제조. 그 후 아미드에 EtOH 중의 TFA를 120℃에서 마이크로웨이브 반응기내에서 처리하여, 벤즈아미드아졸 제조하고, 이를 4N HCl/디옥산을 이용하여 탈알킬화함	C
59	(±)-5-(4-플루오로페닐)-9-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,7,8-테트라하이드로-4,7-에피미노사이클로헵타[c]피라졸; MS 450.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.86 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.41 (s, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 6.92-6.98 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.64 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.04-5.06 (m, 1H), 3.34 (dd, 1H, J = 16.4, 5.6 Hz), 2.73 (d, 1H, J = 16.3 Hz)	C
60	6-(4-플루오로페닐)-9-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,7,8-테트라하이드로-4,7-에피미노사이클로헵타[c]피라졸; MS 449.9. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.87 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 6.95-7.01(m, 2H), 6.24 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.50 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.34 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.39 (dd, 1H, J = 16.6, 5.7 Hz), 2.89 (d, 1H, J = 16.7 Hz)	C
61	5-(4-플루오로페닐)-9-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-4,7-에피미노사이클로헵타[c]피라졸; MS 452.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.95 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.80-6.95 (m, 3H), 6.77-6.82 (m, 2H), 5.12 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.76-4.81 (m, 1H), 3.80-3.87 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H, J = 16.5 Hz, J = 4.4 Hz), 2.73-2.82 (m, 2H), 1.77 (dd, 1H, J = 12.3 Hz, J=8.5 Hz)	D
62	(±)-6,7-디플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 442.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.78 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.50 (s, 1H), 6.94-7.01 (dd, 1H, J = 8.9, 6.9 Hz), 6.77-6.83 (dd, 1H, J = 8.8, 6.9 Hz), 5.84 (s, 1H), 5.39 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 3.52 (dd, 1H, J = 16.6, 5.6 Hz), 2.86 (d, 1H, J = 16.6 Hz). 실시예 8에 기술된 바와 같이 2-브로모-4,5-디플루오로벤즈알데하이드를 이용하여 제조함	D
63	6-(4-플루오로페닐)-9-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-4,7-에피미노사이클로헵타[c]피라졸; MS 452.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.94 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.59 (s, 1H), 6.92-6.99 (m, 2H), 6.76-6.82 (m, 2H), 5.27 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 4.68-4073 (m, 1H), 3.95-4.03(m, 1H), 2.75-2.89 (m, 2H), 2.13-2.26 (m, 2H)	B
64	6-[(E)-2-클로로에테닐]-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 398.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 11.30 (broad s, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (broad s, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.91 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.70 (dd, J=13.2 및 7.2 Hz, 1H), 5.34 (broad s, 1H), 4.57 (broad s, 1H), 2.95 (broad s, 1H), 2.63 (broad m, 1H), 2.22 (broad m, 1H), 1.78 (broad m, 4H). 에틸 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타-[c]피라졸-6-카르복실레이트 (WO2007/022502)에 SEM-Cl을 이용하여 보호화, 에스테르의 LiBH4를 이용한 환원, Dess-Martin 페리오디난을 이용한 산화, 및 (클로로메틸렌)트리페닐-포스포란 처리 후, 디옥산 중의 4N HCl 처리하여 제조하며, 크로마토그래피 분리로 이성체 분리함	D
65	10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-[(1E)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 432.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.40 (broad s, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (broad s, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.19 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.39 (broad s, 1H), 4.60 (broad s, 1H), 2.95 (broad s, 1H), 2.63 (broad s, 1H), 2.31 (broad s, 1H), 1.83 (broad m, 4H). 에틸 10-[(4-클로로페닐)-설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]-피라졸-6-카르복실레이트 (WO2007/022502)의 SEM-Cl을 이용한 보호화, 에스테르의 LiBH4를 이용한 환원, Dess-Martin 페리오디난을 이용한 산화, 및 디페닐(2,2,2-트리플루오로에틸)포스핀 옥사이드 및 TBAF의 THF 중의 처리 후, 디옥산 중의 4N HCl 처리 및 크로마토그래피 분리로 이성체 분리	D
66	10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-[(1Z)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-en-1-일]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 432.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.62 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 3H), 5.75 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.34 (broad s, 1H), 4.59 (broad s, 1H), 4.34 (broad s, 1H), 2.80 (broad m, 2H), 2.58 (broad s, 1H), 1.78 (broad m, 4H). 에틸 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]-피라졸-6-카르복실레이트 (WO2007/022502)의 SEM-Cl을 이용한 보호화, 에스테르의 LiBH4를 이용한 환원, Dess-Martin 페리오디난을 이용한 산화, 및 디페닐(2,2,2-트리플루오로에틸)-포스핀 옥사이드 및 TBAF의 THF 중의 처리 후, 디옥산 중의 4N HCl 처리 및 크로마토그래피 분리로 이성체 분리	D
67	6-[(Z)-2-클로로에테닐]-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 398.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 10.13 (broad s, 1H), 7.65 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.38 (broad s, 1H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.99 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.52 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.35 (broad s, 1H), 4.59 (broad s, 1H), 2.92 (broad s, 1H), 2.70 (broad m, 2H), 1.80 (broad m, 4H). 에틸 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]-피라졸-6-카르복실레이트 (WO2007/022502)의 SEM-Cl을 이용한 보호화, 에스테르의 LiBH4를 이용한 환원, Dess-Martin 페리오디난을 이용한 산화, 및 (클로로메틸렌)트리페닐포스포란 처리 후, 디옥산 중의 4N HCl 처리 및 크로마토그래피 분리로 이성체 분리	D
68	10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-에티닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 362.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (bs, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 2.94-2.92 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.42-2.40 (m, 1H), 2.11-1.91 (m, 5H). 에틸 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카르복실레이트 (WO2007/022502)의 SEM-Cl을 이용한 보호화, 에스테르의 LiBH4를 이용한 환원, 및 Dess-Martin 페리오디난을 이용한 산화로, 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카브알데하이드를 수득함. 그 후, 알데하이드에 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 및 K2CO3를 CH3CN 중에 처리하여, 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-에티닐-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메틸}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸을 수득하고, 이를 디옥산 중의 4N HCl로 탈보호함	D
69	(±)-6,7-디플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온; MS 456.1. ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.89 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.22-7.28(m, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.53 (s, 1H). 6,7-디플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]-설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸을 실시예 15의 방법으로 산화하여, 제조함	D
70	(±)-6-(3-플루오로페닐)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 467.1 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.81 (m, 3H), 5.43 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.67 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.88 (m, 2H). 실시예 5에 기술된 바와 같이 3-(3-플루오로페닐)펜탄디알 및 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설포닐 클로라이드를 이용하여 제조함	D
71	(±)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온; MS 420.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.74 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.48 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.04-7.14 (m, 3H), 6.15 (s, 1H), 5.42 (s, 1H). 실시예 15에 기술된 바와 같이 제조함	D
72	(-)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 406.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.72 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.37 (s, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 6.84-6.98 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 5.39 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 16.2, 5.5 Hz), 2.85 (d, 1H, J = 16.2 Hz). 실시예 8에 기술된 바와 같이 제조 후, 키랄 크로마토그래피 분리로 거울상 이성체 분리함.	A
73	(+)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 406.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.72 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.37 (s, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 6.84-6.98 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 5.39 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 16.2, 5.5 Hz), 2.85 (d, 1H, J = 16.2 Hz). 실시예 8에 기술된 바와 같이 제조 후, 키랄 크로마토그래피 분리로 거울상 이성체 분리함.	D
74	(±)-10,10-디플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 442.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.79 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 6.94-7.06 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 5.47 (d, 1H, J = 10.6 Hz). 실시예 15에 기술된 바와 같이 제조함	D
75	(±)-7-페닐-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 448.1. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.81 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.34 (m, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 5.36 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.43-2.15 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.38-1.16 (m, 2H). 실시예 5에 기술된 바와 같이 3-페닐테트라하이드로-2H-피란-2,6-디올 및 4-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 제조함.	D
76	(±)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(3-메틸이속사졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 419.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 18.3, 7.26 Hz, 1H),2.93-2.91 (m, 1H), 2.76 (d J = 18, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.20-2.03 (m, 4H). 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-에티닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸의 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드를 이용한 알킬화, 및 아세트알데하이드 옥심, NCS 및 Et₃N의 CH₂Cl₂ 중의 처리 후 4N HCl/디옥산으로 탈보호	D
77	(±)-6,7,10,10-테트라플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 478.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.85 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 6.85-6.93 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.44 (d, 1H, J = 10.2 Hz). 실시예 15의 방법에 따라 6,7-디플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)-페닐]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온을 플루오르화함	D
78	(+)-6-(3-플루오로페닐)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 467.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.81 (m, 3H), 5.43 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.67 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.88 (m, 2H). 실시예 5에 기술된 바와 같이 3-(3-플루오로페닐)-펜탄디알 및 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하고, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	D
79	(-)-6-(3-플루오로페닐)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 467.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.81 (m, 3H), 5.43 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.67 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.88 (m, 2H). 입체이성체를 상기와 같이 제조함	A
80	(±)-6-(1,3-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 467.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.63 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.65 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.32 (m, 5H), 1.86 (m, 2H)	B
81	(±)-9-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,7,8-테트라하이드로-4,7-에피미노사이클로헵타[c]피라졸; MS 322.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.09 (dd, J = 16.5, 5.8 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 16.5 Hz, 1H)	C
82	(±)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 439.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.16 (s, 1H), 7.86 (d, 2H, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.04-3.13 (m, 1H), 2.89-2.97 (m, 1H), 2.66-2.72 (m, 1H), 2.02-2.38 (m, 4H)	B
83	(-)-7-페닐-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 448.1. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.37 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 4.6, 7.6 Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.44-2.14 (m, 3H), 1.86-1.70 (m, 3H). 실시예 5에 기술된 바와 같이 3-페닐테트라하이드로-2H-피란-2,6-디올 및 4-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 제조하고, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	A
84	(+)-7-페닐-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 448.0. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.37 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 4.6, 7.6 Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.44-2.14 (m, 3H), 1.86-1.70 (m, 3H). 입체이성체를 상기와 같이 제조함	D
85	(±)-6-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-10-{[4-(트리플루오로메틸)-페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 453.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 17.4, 7.6 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.16 (m, 4H)	A
86	10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(프로프-1-인-1-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 376.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.29 (bs, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 17.6, 6.7 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 17.6, 1H), 2.35 (bs, 1H), 2.03-1.74 (m, 4H), 1.73 (d, J = 2.1 Hz, 3H). 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-에티닐-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메틸}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸의 THF 중의 메틸-요오드화물 및 LHMDS를 이용한 알킬화 및 디옥산 중의 4N HCl을 이용한 탈보호	D
87	(±)-6-(1,2,3-티아디아졸-4-일)-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 422.0. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.15 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.50 - 5.44 (m, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 17.6 Hz, 7.7 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.40 - 2.17 (m, 4H). 메틸 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카르복실레이트 (WO 2007022502)의 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드를 이용한 알킬화, 메톡시메틸아민 하이드로클로라이드 및 HATU의 THF 및 Et₃N 중의 처리로, 아미드 화합물을 수득하고, 이를 메틸 마그네슘 브로마이드를 이용하여 케톤으로 변환시킴. 이후, 케톤에 토실하이드라진/HOAc, 티오닐 클로라이드를 처리하고, 마지막으로 4N HCl/디옥산을 처리함.	D
88	(±)-12-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,10,11-테트라하이드로-1H-4,10-에피미노벤조[5,6]사이클로옥타[1,2-c]피라졸; MS 421.0. 1H NMR (CD₃OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (br, 1H), 7.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.07 (br, 1H), 5.04 - 4.98 (br, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.77 (d, J = 19 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 18 Hz, 1H). 실시예 11에 기술된 바와 같이 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설포닐 클로라이드를 이용하여 제조함	D
89	5-페닐-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 448.1. ¹H-NMR (CDCl₃) (이성체들의 혼합물) δ 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59-7.39 (m, 12H), 7.37-7.24 (m, 6H), 5.60 (s, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.48 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.10-2.89 (m, 4H), 2.72 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.02-1.80 (m, 4H), 1.59 (m, 2H)	D
90	6-(피리딘-3-일)-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 449.0. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.44 (m,1H), 8.35 (s,1H), 7.92 (d, J = 6.0 Hz, 2H, major diast.), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H, minor diast.), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H, major diast.), 7.63 (d, J = 9 Hz, 2H, minor diast.), 7.41 - 7.30 (m, 1H), 2.71 - 7.16 (m, 2H), 5.46 (s, 1H minor diast.), 5.37 (d, J = 9 Hz, 1H, major diast.), 4.78 - 4.71(m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 2H), 2.69 - 2.46 (m, 1H), 2.37 - 2.27(m, 1H), 2.07 - 2.05 (m, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.08 - 0.87 (m, 1H)	C
91	(±)-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,10,11-테트라하이드로-4,10-에피미노[1,3]벤조디옥솔로[5',6':4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 449.9 ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 16.9, 5.5 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 16.7 Hz, 1H). 실시예 8에 기술된 바와 같이 6-브로모-3,4-(메틸렌디옥시)-벤즈알데하이드를 제조함	D
92	(±)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 436.1. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 5.60 - 5.40 (m, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.40 - 3.25 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.36 - 2.13 (m, 4H). 메틸 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카르복실레이트 (WO 2007022502)의 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드를 이용한 알킬화, LiOH·H₂O를 이용한 가수분해, 및 아세틸하이드라진 및 HATU를 이용한 아실하이드라지드 형성에 의해 제조함. 그 후 아실하이드라지드에 Lawesson 시약과 NaHCO₃를 톨루엔 중에 처리한 후, 4N HCl/디옥산으로 탈알킬화함	B
93	(±)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 405.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.42-5.44 (m, 1H), 4.65-4.67 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 17.7, 8.2, 1H), 2.81 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.01-2.21 (m, 5H). 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-에티닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸의 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드를 이용한 알킬화, 소듐 아지드 및 CuSO₄를 DMF/H₂O 중에 처리한 다음 4N HCl/디옥산으로 탈알킬화함	D
94	(-)-6,7-디플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 442.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 16.3, 5.7 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 16.4 Hz, 1H). 실시예 8에 기술된 바와 같이 2-브로모-4,5-디플루오로벤즈알데하이드를 이용하여 제조한 후, 키랄 크로마토그래피 분리에 의해 거울상이성체 분리함	A
95	(+)-6,7-디플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 442.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 16.3, 5.7 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 16.4 Hz, 1H). 상기와 같이 (-)-거울상이성체 제조함	D
96	(±)-5-플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 424.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.90-6.97 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.41 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 3.56 (dd, J = 16.3, 5.7 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 16.2 Hz, 1H). 실시예 8에 기술된 바와 같이 6-플루오로-2-요오도벤즈알데하이드를 제조한 후, 크로마토그래피 분리에 의해 위치 이성체 분리함	D
97	(±)-8-플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 424.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.87-6.97 (m, 1H), 6.55-6.70 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.57 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 3.53 (dd, J = 16.3, 5.4 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 16.5 Hz, 1H). 실시예 8에 기술된 바와 같이 6-플루오로-2-요오도벤즈알데하이드를 제조한 후, 크로마토그래피 분리에 의해 위치 이성체 분리함	D
98	(±)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 407.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H),7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.97-6.89 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 5.38 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 3.45 (dd, J = 16.8, 5.7 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 16.8 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 제조함	D
99	(-)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[4',3':4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘; MS 407.0. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.03 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 5.0, 7.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 5.6, 16.4 Hz, 2H). 실시예 8에 기술된 바와 같이 2-브로모-3-피리딘카르복스알데하이드를 제조한 후, 크로마토그래피 분리에 의해 위치 이성체 및 입체이성체 분리함	A
100	(+)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[4',3':4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘; MS 407.0. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 5.0, 7.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 5.6, 16.4 Hz, 2H). 실시예 8에 기술된 바와 같이 2-브로모-3-피리딘카르복스알데하이드를 제조한 후, 크로마토그래피 분리에 의해 위치 이성체 및 입체이성체 분리함	D
101	(+)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4':5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘; MS 407.0. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 5.0, 7.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 5.6, 16.4 Hz, 2H). 실시예 8에 기술된 바와 같이 2-브로모-3-피리딘카르복스알데하이드 를 제조한 후, 크로마토그래피 분리에 의해 위치 이성체 및 입체이성체 분리함	D
102	(-)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4':5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘; MS 407.0. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 5.0, 7.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 5.6, 16.4 Hz, 2H). 실시예 8에 기술된 바와 같이 2-브로모-3-피리딘카르복스알데하이드 를 제조한 후, 크로마토그래피 분리에 의해 위치 이성체 및 입체이성체 분리함	B
103	(±)-5-플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온; MS 438.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.00-7.10 (m, 2H), 6.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.47 (s, 1H). 실시예 15에 기술된 방법을 이용하여 5-플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸을 산화하여 제조함	D
104	(±)-8-플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온; MS 438.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.03-7.10 (m, 1H), 6.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.63 (s, 1H). 8-플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]-설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조-[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸을 실시예 15의 방법을 이용하여 산화하여 제조함	D
105	(±)-6,7-디플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 443.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.94 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 6.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 16.5, 5.6 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 16.5 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 5-(2-브로모-4,5-디플루오로페닐)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)사이클로헥스-2-에논을 이용하여 제조하며, 이 화합물은 실시예 8에 기술된 바와 같이 2-브로모-4,5-디플루오로벤즈알데하이드 및 설폰아미드 23을 이용하여 제조됨	D
106	(±)-6-(4-브로모페닐)-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 528.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.96 (dd, J = 17.4 및 7.5 Hz, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.86 (m, 2H). 실시예 23에 기술된 바와 같이 1-브로모-4-(헵타-1,6-디엔-4-일)벤젠을 이용하여 제조함	D
107	(±)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(피리딘-4-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 416.1. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.11 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.52 - 5.43 (m, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 17.6, 7.7 Hz, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.72 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H). 메틸 10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카르복실레이트 (WO 2007022502)의 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드를 이용한 알킬화, 메톡시메틸아민 하이드로클로라이드 및 HATU의 THF 및 Et₃N 중에 처리하여 아미드를 제조하며, 이는 메틸마그네슘 브로마이드를 이용하여 케톤으로 변환시켜 제조함. 이 후, 케톤에 THF 중의 에틸 포르메이트 및 NaOEt, EtOH 중의 포름아미딘 하이드로클로라이드 및 NaOEt, 및 4N HCl/디옥산을 처리함	D
108	(±)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 493.1 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 2.71 (m, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.86 (m, 2H). 실시예 5에 기술된 바와 같이 디알데하이드 100을 이용하여 제조함	D
109	(±)-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,10,11-테트라하이드로-4,10-에피미노[1,3]벤조디옥솔로[5',6':4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-7-온; MS 464.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 16.4 Hz, 1H)	>100
110	(-)-6,7-디플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 443.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.94 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 6.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 16.5, 5.6 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 16.5 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 5-(2-브로모-4,5-디플루오로페닐)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)-사이클로헥스-2-에논을 이용하여 제조하고, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	A
111	(+)-6,7-디플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 443.0 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.94 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 6.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 16.5, 5.6 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 16.5 Hz, 1H). 상기와 같이 거울상이성체로 제조	D
112	(±)-3-[4-(10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온; MS 533.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 17.7 및 7.2 Hz, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.00 (broad m, 4H). 실시예 23에 기술된 바와 같이 1-브로모-4-(헵타-1,6-디엔-4-일)벤젠 및 옥사졸리딘-2-온을 이용하여 제조함	D
113	(±)-6-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 514.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.71 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (broad m, 6H), 5.48 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 2.90 (dd, J = 17.1 및 7.8 Hz, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.98 (m, 2H). 실시예 23에 기술된 바와 같이 1-브로모-4-(헵타-1,6-디엔-4-일)벤젠 및 이미다졸을 이용하여 제조함	D
114	(-)-5-플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 424.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.90-6.97 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.41 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 3.56 (dd, J = 16.3, 5.7 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 16.2 Hz, 1H). 실시예 8에 기술된 바와 같이 6-플루오로-2-요오도벤즈알데하이드를 이용하여 제조한 후, 위치 이성체 및 입체이성체를 크로마토그래피로 분리함	B
115	(+)-5-플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 424.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.90-6.97 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.41 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 3.56 (dd, J = 16.3, 5.7 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 16.2 Hz, 1H). 상기와 같이 거울상 이성질체를 제조함	D
116	(±)-6-[4-(1,3-티아졸-4-일)페닐]-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 531.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55- 7.50 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 5.47 (m, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 3.07 (dd, J = 17.6, 7.7 Hz, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 2H), 2.25 - 2.08 (m, 2H), 2.0 - 1.91 (m, 2H)	D
117	N-[4-(10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일)페닐]사이클로헥산-1,2-디아민; MS 560.0. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.33 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 1.70 (broad m, 8H), 1.21 (m, 4H). 실시예 23에 기술된 바와 같이 1-브로모-4-(헵타-1,6-디엔-4-일)벤젠 및 사이클로헥산-1,2-디아민	A
118	(+)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[4',3':4,5]사이클로헵타[1,2-c]피리딘; MS 407.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.40 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 5.6, 16.2 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 16.2 Hz, 1H). 실시예 8에 기술된 바와 같이 3-브로모-4-피리딘-카르복스알데하이드 를 이용하여 제조한 후, 크로마토그래피 분리에 의해 위치 이성체 및 입체이성체를 분리함	D
119	(+)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4':5,6]사이클로헵타[1,2-c]피리딘; MS 407.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 5.6, 16.2 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H). 실시예 8에 기술된 바와 같이 3-브로모-4-피리딘카르복스알데하이드를 이용하여 제조한 후, 크로마토그래피 분리에 의해 위치 이성체 및 입체이성체를 분리함	D
120	(-)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4':5,6]사이클로헵타[1,2-c]피리딘; MS 407.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 5.6, 16.2 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H). 상기와 같이 거울상 이성질체를 제조함	A
121	(±)-8,10,10-트리플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 460.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.81 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 6.68-6.79 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.66 (d, J = 10.2 Hz, 1H). 실시예 15에 기술된 바와 같이 (±)-8-플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온을 이용하여 제조함	D
122	(±)-5-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 425.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.90 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.96-7.03(m, 1H), 6.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.66 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.08 (s, 1H), 5.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 16.4, 5.7 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 16.4 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 5-(2-브로모-6-플루오로페닐)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)사이클로헥스-2-에논을 이용하여 제조하며, 상기 화합물은 실시예 8에 기술된 바와 같이 6-플루오로-2-요오도벤즈알데하이드 및 설폰아미드 23을 이용하여 제조된 것임	D
123	(±)-5,10,10-트리플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 460.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.98-7.10 (m, 2H), 6.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.49 (d, J = 10.6 Hz, 1H). 5-플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)-페닐]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온을 실시예 15의 방법에 따라 플루오르화하여 제조함	D
124	(±)-6-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 514.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.91-7.89 (m, 3H), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.47 (dd, J = 2.0, 1.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.72 (bs, 1H), 2.99 (dd, J = 17.8, 7.7 Hz, 1H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.22 (dd, J = 12.8, 4.5 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 12.8, 3.9 Hz, 1H), 1.96-1.87 (m, 2H). 실시예 23에 기술된 바와 같이 1-브로모-4-(헵타-1,6-디엔-4-일)벤젠을 이용하여 제조함	D
125	(±)-6-(3-브로모페닐)-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 526.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 1.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 2.96 (dd, J = 17.4 및 7.8 Hz, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.90 (m, 2H). 실시예 23에 기술된 바와 같이 제조함	D
126	(±)-6-(1H-테트라zol-5-일)-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 440.1. ¹H NMR (MeOD) δ 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 17.5, 7.6 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.18 (m, 1H)	A
127	(-)-5,10,10-트리플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 460.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.98-7.10 (m, 2H), 6.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.49 (d, J = 10.6 Hz, 1H). 5-플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)-페닐]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온을 실시예 15의 방법으로 플루오르화한 후, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	D
128	(+)-5,10,10-트리플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 460.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.98-7.10 (m, 2H), 6.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.49 (d, J = 10.6 Hz, 1H). 상기와 같이 거울상 이성질체를 제조함	D
129	(-)-5-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 425.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.90 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.96-7.03(m, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.66 (t, 1H, J = 8.43 Hz), 6.08 (s, 1H), 5.44 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 3.50 (dd, J = 16.4, 5.7 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 16.4 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 5-(2-브로모-6-플루오로페닐)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)사이클로헥스-2-에논을 이용하여 제조하며, 이 화합물은 실시예 8에 기술된 바와 같이 6-플루오로-2-요오도벤즈알데하이드 및 설폰아미드 23을 이용하여 제조된 것이며, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	>10
130	(+)-5-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 425.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.90 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.96-7.03(m, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.66 (t, 1H, J = 8.43 Hz), 6.08 (s, 1H), 5.44 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 3.50 (dd, J = 16.4, 5.7 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 16.4 Hz, 1H). 상기와 같이 거울상 이성질체를 제조함	D
131	(±)-5,8-디플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 443.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.67 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 16.6, 5.7 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 16.6 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 5-(2-브로모-3,6-디플루오로페닐)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)사이클로헥스-2-에논을 이용하여 제조하며, 이 화합물은 실시예 8에 따라 2-브로모-3,6-디플루오로벤즈알데하이드 및 설폰아미드 23을 이용하여 제조된 것임	D
132	(±)-6-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]-설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 514.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 2.85 (2H), 2.65 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.88 (m, 2H). 실시예 23에 기술된 바와 같이 이미다졸을 이용하여 제조함	D
133	(±)-6-[3-(1H-피라졸-1-일)페닐]-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 514.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.87 (m, 3H), 7.64 (m, 10H), 7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.99 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.65 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.88 (m, 2H). 실시예 23에 기술된 바와 같이 제조함	D
134	(±)-7-사이클로프로필-12-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,11-테트라하이드로-3H-5,11-에피미노벤조[4,5]사이클로옥타[1,2-c]피라졸; MS 461.0 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 5.6, 16.5 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 9.9, 18.5 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 18.6 Hz, 1H); 1.32-1.23 (m, 1H); 0.84-0.72 (m, 2H), 0.46-0.37 (m, 1H), 0.30-0.24 (m, 1H). 실시예 13에 기술된 바와 같이 제조함	D
135	(±)-6-사이클로프로필-12-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,10,11-테트라하이드로-1H-4,10-에피미노벤조[5,6]사이클로옥타[1,2-c]피라졸; MS 461.0 ¹H NMR (CDCl₃) δ 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 6.3, 16.5 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 5.8, 17 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H); 1.58-1.49 (m, 1H); 0.91-0.77 (m, 2H); 0.51-0.35 (m, 2H). 실시예 13에 기술된 바와 같이 제조함	D
136	(±)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 419.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 5.42-5.43 (m, 1H), 4.63-4.65 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.91-2.96 (m, 2H), 2.69 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 1.96-2.16 (m, 4H)	D
137	10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (거울상 이성체 A); MS 419.1 ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.45-5.47 (m, 1H), 4.66-4.69 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.98-3.07 (m, 2H), 2.67 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 1.92-2.16 (m, 4H). 라세믹 혼합물로부터 키랄 분리에 의해 제조함	A
138	10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (거울상 이성체 B); MS 419.1 ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.45-5.47 (m, 1H), 4.65-4.68 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.87-2.97 (m, 2H), 2.62 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 1.88-2.18 (m, 4H). 라세믹 혼합물로부터 키랄 분리에 의해 제조함	B
139	(-)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 419.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.22 (s, 1H) 5.40-5.43 (m, 1H), 4.61-4.63 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.05-3.08 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 17.2, 7.8 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.00-2.18 (m, 4H)	>300
140	(+)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 419.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H) 5.41-5.43 (m, 1H), 4.63-4.65 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.01-3.08 (m, 2H), 2.80 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.03-2.15 (m, 4H)	C
141	(±)-1-[4-(10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일)페닐]피롤리딘-2-온; MS 531.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 17.4 및 7.5 Hz, 1H), 2.68 (m, 4H), 2.18 (m, 4H), 1.87 (m, 2H). 실시예 23에 기술된 바와 같이 1-브로모-4-(헵타-1,6-디엔-4-일)벤젠 및 피롤리딘-2-온을 이용하여 제조함	D
142	(±)-메틸 4-{[4-(10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일)페닐]아미노}부타노에이트; MS 563.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 16.5 및 7.2 Hz, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.94 (m, 2H). 실시예 23에 기술된 바와 같이 1-브로모-4-(헵타-1,6-디엔-4-일)벤젠 및 메틸 4-아미노부타노에이트를 이용하여 제조함	D
143	(±)-4-[4-(10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일)페닐]모르폴린-3-온; MS 547.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.86 (m, 2H). 실시예 23에 기술된 바와 같이 1-브로모-4-(헵타-1,6-디엔-4-일)벤젠 및 모르폴린-3-온을 이용하여 제조함	B
144	(±)-메틸 (2-{[4-(10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일)페닐]아미노}-에톡시)아세테이트; MS 579.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.00 (s, 4H), 5.44 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.87 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.45 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 17.7 및 7.8 Hz, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.86 (m, 2H). 실시예 23에 기술된 바와 같이 1-브로모-4-(헵타-1,6-디엔-4-일)벤젠 및 메틸 2-(2-아미노에톡시)아세테이트를 이용하여 제조함	A
145	(±)-(2-{[4-(10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일)페닐]아미노}에톡시)아세트산; MS 565.0. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.68 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.77 (m, 4H). 실시예 23에 기술된 바와 같이 1-브로모-4-(헵타-1,6-디엔-4-일)벤젠 및 2-(2-아미노에톡시)아세트산을 이용하여 제조함	D
146	(±)-메틸 N-[4-(10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일)페닐]-b-알라니네이트; MS 549.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 17.7 및 7.8 Hz, 1H), 2.70 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 1.86 (m, 2H). 실시예 23에 기술된 바와 같이 1-브로모-4-(헵타-1,6-디엔-4-일)벤젠 및 메틸 3-아미노프로파노에이트를 이용하여 제조함	D
147	(±)-6-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]-설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸; MS 515.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.63 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.00 (dd, J = 17.4 및 7.5 Hz, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.94 (m, 2H). 실시예 23에 기술된 바와 같이 1-브로모-4-(헵타-1,6-디엔-4-일)벤젠 및 4H-1,2,4-트리아졸을 이용하여 제조함	C
148	(±)-6,7-디플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온; MS 457.0 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.43 (s, 1H). 실시예 15의 방법을 이용하여 6,7-디플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노-벤조-[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸을 산화하여 제조함	D
149	(-)-5,8-디플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 443.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.67 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 16.6, 5.7 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 16.6 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 5-(2-브로모-3,6-디플루오로페닐)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)사이클로헥스-2-에논을 이용하여 제조한 후, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함.	C
150	(+)-5,8-디플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 443.1 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.67 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 16.6, 5.7 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 16.6 Hz, 1H). 상기와 같이 거울상 이성질체를 제조함	D
151	(±)-7-플루오로-5-메틸-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 439.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.90 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.91 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 16.4, 5.6 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 16.4 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 5-(2-브로모-4-플루오로-6-메틸페닐)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)사이클로헥스-2-에논을 이용하여 제조하며, 상기 화합물은 실시예 8에 기술된 바와 같이 2-브로모-4-플루오로-6-메틸벤즈알데하이드 및 설폰아미드 23을 이용하여 제조된 것임	D
152	(±)-N-[4-(10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일)페닐]아세트아미드; MS 505.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.00 (dd, J = 17.1, 7.2 Hz, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.87 (m, 2H). 실시예 23에 기술된 바와 같이 1-브로모-4-(헵타-1,6-디엔-4-일)벤젠 및 아세트아미드를 이용하여 제조함.	D
153	(±)-1-[4-(10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일)페닐]아제티딘-2-온; MS 517.0. ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.66 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.85 (m, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.87 (m, 2H). 실시예 23에 기술된 바와 같이 1-브로모-4-(헵타-1,6-디엔-4-일)벤젠 및 아제티딘-2-온을 이용하여 제조함	D
154	(±)-1-[4-(10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일)페닐]에타논; MS 490.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.87 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.90 (m, 2H). 실시예 27에 기술된 바와 같이 제조함	C
155	(±)-6-(트리플루오로메틸)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 474.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50-7.47 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 6.0, 16.5 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 16.5 Hz, 1H). 실시예 8에 기술된 바와 같이 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드를 이용하여 제조한 후, 크로마토그래피 분리에 의해 위치 이성체를 분리함.	D
156	(±)-7-(트리플루오로메틸)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 474.1 ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50-7.47 (m, 3H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 5.4, 16.5 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 16.5 Hz, 1H). 실시예 8에 기술된 바와 같이 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드를 이용하여 제조한 후, 크로마토그래피 분리에 의해 위치 이성체를 분리함	D
157	(±)-6,7,10,10-테트라플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 479.0. ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.01 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H). 6,7-디플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조-[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온을 실시예 15의 방법으로 플루오르화하여 제조함	D
158	(-)-7-플루오로-5-메틸-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 439.1. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.90 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.23 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.91 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 16.4, 5.6 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 16.4 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 5-(2-브로모-4-플루오로-6-메틸페닐)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)사이클로-헥스-2-에논, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	>10
159	(+)-7-플루오로-5-메틸-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 439.1. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.90 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.23 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.91 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 16.4, 5.6 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 16.4 Hz, 1H). 상기와 같이 거울상 이성질체를 제조함.	D
160	13-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-7,10,11,12-테트라하이드로-7,12-에피미노나프토[2',1';4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 456.1. ¹H-NMR (CDCl₃) (부분입체 이성체) δ 7.71-7.60 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41 (m, 1H ), 7.39 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H ), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 5.5, 16.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 5.5, 16.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 16.0 Hz, 1H) 2.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H). 실시예 8에 기술된 바와 같이 1-브로모-2-나프탈렌-카르복스알데하이드를 이용하여 제조함.	D
161	(-)-5-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온; MS 439.0. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13-7.02 (m, 2H), 6.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.57 (s, 1H). 5-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸을 실시예 15의 방법으로 산화하여 제조함	D
162	(±)-7-(4-플루오로페닐)-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,11-테트라하이드로-3H-5,11-에피미노벤조[4,5]사이클로옥타[1,2-c]피라졸; MS 514.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz,1H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 1.4, 7.5 Hz, 1H), 6.83-6.79 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.77-4.72 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 5.6, 15.9 Hz, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.75 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 18.6 Hz, 1H). 실시예 12에 기술된 바와 같이 제조함.	D
163	(±)-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,10,11-테트라하이드로-1H-4,10-에피미노벤조[5,6]사이클로옥타[1,2-c]피라졸; MS 419.9. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.19-7.09 (m, 3H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 6.1, 16.5 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 5.7, 15.9 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 16.4 Hz, 1H). 실시예 11에 기술된 바와 같이 제조함.	D
164	(±)-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,11-테트라하이드로-3H-5,11-에피미노벤조[4,5]사이클로옥타[1,2-c]피라졸; MS 419.9. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 6.1, 16.1 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 9.6, 17.9 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 1.1, 17.3 Hz, 1H); 2.46 (d, J = 17.9 Hz, 1H). 실시예 11에 기술된 바와 같이 제조함	D
165	(±)-6-(4-플루오로페닐)-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,10,11-테트라하이드로-1H-4,10-에피미노벤조[5,6]사이클로옥타[1,2-c]피라졸; MS 514.1 ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.08-6.93 (m, 5H), 5.59 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 5.7, 16.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 5.4, 16.3 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 15.7 Hz, 1H). 실시예 12에 기술된 바와 같이 제조함	D
166	5,10,10-트리플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 461.0. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.96 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.54 (d, J = 10.4 Hz, 1H). 5-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조-[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온을 실시예 15의 방법으로 플루오르화하여 제조함	D
167	(±)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-7-카보니트릴; MS 432.0. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 16.6, 5.7 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 16.6 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 3-브로모-4-(5-옥소-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)사이클로헥스-3-에닐)벤조니트릴을 이용하여 제조하며, 이 화합물은 실시예 8에 기술된 바와 같이 2-브로모-4-시아노벤즈알데하이드 및 설폰아미드 23을 이용하여 제조된 것임.	D
168	(+)-13-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-7,10,11,12-테트라하이드로-7,12-에피미노나프토[2',1';4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 456.1. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.67 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 5.5, 16.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 16.0 Hz, 1H). 실시예 8에 기술된 바와 같이 1-브로모-2-나프탈렌카르복스알데하이드를 이용하여 제조한 후, 크로마토그래피 분리에 의해 위치 이성체 및 입체이성체를 분리함.	D
169	(-)-13-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-7,10,11,12-테트라하이드로-7,12-에피미노나프토[2',1';4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 456.1. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.67 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 5.5, 16.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 16.0 Hz, 1H). 상기와 같이 거울상 이성질체를 제조함	C
170	(+)-13-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-7,8,9,12-테트라하이드로-7,12-에피미노나프토[1',2';4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 456.1. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.71-7.60 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H ), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 5.5, 16.0 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H). 실시예 8에 기술된 바와 같이 1-브로모-2-나프탈렌카르복스알데하이드를 이용하여 제조한 후, 크로마토그래피 분리에 의해 위치 이성체 및 입체이성체를 분리함.	D
171	(-)-13-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-7,8,9,12-테트라하이드로-7,12-에피미노나프토[1',2';4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 456.1. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.71-7.60 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H ), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 5.5, 16.0 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H). 상기와 같이 거울상 이성질체를 제조함	C
172	(-)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-7-카보니트릴; MS 432.0 ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 16.6, 5.7 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 16.6 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 3-브로모-4-(5-옥소-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)사이클로헥스-3-에닐)벤조니트릴을 이용하여 제조한 후, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	A
173	(-)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온; MS 420.1. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 5.44 (s, 1H). 실시예 15에 기술된 바와 같이 제조한 후, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	D
174	(+)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-7-카보니트릴; MS 432.0. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 16.6, 5.7 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 16.6 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 3-브로모-4-(5-옥소-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)사이클로헥스-3-에닐)벤조니트릴을 이용하여 제조하며, 이 화합물은 실시예 8에 기술된 바와 같이 2-브로모-4-시아노벤즈알데하이드 및 설폰아미드 23을 이용하여 제조된 것이며, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	D
175	(+)-엔도-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10-올; MS 422.1. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 3H), 5.91 (s, 1H), 5.30-5.23 (m, 2H). 실시예 15에 기술된 바와 같이 제조함	D
176	(±)-6-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 425.1. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.96 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.36 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 5.5, 16.0 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 16.0 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 5-(2-브로모-5-플루오로페닐)-4-(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일설포닐)사이클로헥스-2-에논을 이용하여 제조하며, 이 화합물은 실시예 8에 따라 2-브로모-5-플루오로벤즈알데하이드 및 설폰아미드 23을 이용하여 제조된 것임	D
177	(±)-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,10,11-테트라하이드로-1H-4,10-에피미노벤조[5,6]사이클로옥타[1,2-c]피라졸; MS 564.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 1.6, 7.1 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 5.6, 16.0 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 5.8, 16.5 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 17.8 Hz, 1H). 실시예 12에 기술된 바와 같이 3-트리플루오로메틸페닐보론산을 이용하여 제조함	D
178	(±)-7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,11-테트라하이드로-3H-5,11-에피미노벤조[4,5]사이클로옥타[1,2-c]피라졸; MS 564.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 1.4, 7.6 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 5.6, 16.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 9.5, 18 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 17.8 Hz, 1H). 실시예 12에 기술된 바와 같이 3-트리플루오로메틸페닐보론산을 이용하여 제조함	D
179	(-)-6-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 425.1 ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.96 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.36 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 5.5, 16.0 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 16.0 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 5-(2-브로모-5-플루오로페닐)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)사이클로헥스-2-에논을 이용하여 제조한 후, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	B
180	(+)-6-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 425.1 ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.96 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.36 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 5.5, 16.0 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 16.0 Hz, 1H). 상기와 같이 거울상 이성질체를 제조함	D
181	(±)-9-플루오로-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,10,11-테트라하이드로-1H-4,10-에피미노벤조[5,6]사이클로옥타[1,2-c]피라졸; MS 438.0 ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.11 (dt, J = 5.9, 8.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 5.8, 16.6 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 5.6, 16.3 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H). 실시예 11에 기술된 바와 같이 8-플루오로이소퀴놀린을 이용하여 제조함	D
182	(±)-10-플루오로-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,11-테트라하이드로-3H-5,11-에피미노벤조[4,5]사이클로옥타[1,2-c]피라졸; MS 438.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.93 (dt, J = 5.9, 8.0 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 3.28-3.17 (m, 2H), 2.71 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 17.9 Hz, 1H). 실시예 11에 기술된 바와 같이 8-플루오로이소퀴놀린을 이용하여 제조함	D
183	(±)-8-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 424.9. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.90 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.75-6.64 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 16.5, 5.6 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 16.5 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 5-(2-브로모-3-플루오로페닐)-4-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일설포닐)사이클로헥스-2-에논,을 이용하여 제조하며, 이 화합물은 실시예 8에 기술된 바와 같이 2-브로모-3-플루오로벤즈알데하이드 및 설폰아미드 23을 이용하여 제조된 것임	D
184	(-)-8-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 425.1. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.90 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.75-6.64 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 16.5, 5.6 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 16.5 Hz, 1H). 상기와 같이 라세믹 화합물로 제조하며, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	B
185	(+)-8-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 425.1. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.90 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.75-6.64 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 16.5, 5.6 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 16.5 Hz, 1H). 상기와 같이 라세믹 화합물로 제조하고, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	D
186	(+)-엑소-10-플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 424.0. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 5.61-5.44 (m, 2H). 실시예 15에 기술된 바와 같이 제조함	D
187	(±)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,8,9-테트라하이드로-4,8-에피미노피라졸로[3',4';5,6]사이클로헵타[1,2-d][1,3]티아졸; MS 414.0. H NMR (CDCl₃): δ 8.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 16.6, 5.5 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 16.6 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 2-(5-브로모티아졸-4-일)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)-2,3-디하이드로피리딘-4(1H)-온을 이용하여 제조하며, 이 화합물은 실시예 8에 기술된 바와 같이 5-브로모티아졸-4-카브알데하이드 및 설폰아미드 23을 이용하여 제조된 것임	C
188	(-)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,8,9-테트라하이드로-4,8-에피미노피라졸로[3',4',5,6]사이클로헵타[1,2-d][1,3]티아졸; MS 414.0 ¹H NMR (CDCl₃ + 한방울의 CD₃OD): δ 8.93 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 16.4, 5.5 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 16.4 Hz, 1H). 상기와 같이 라세믹 화합물로 제조하고, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	A
189	(+)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,8,9-테트라하이드로-4,8-에피미노피라졸로[3',4';5,6]사이클로헵타[1,2-d][1,3]티아졸; MS 414.0. ¹H NMR (CDCl₃ + 한방울의 CD₃OD): δ 8.93 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 16.4, 5.5 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 16.4 Hz, 1H). 상기와 같이 라세믹 화합물로 제조하고, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	C
190	(-)-9-플루오로-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,10,11-테트라하이드로-1H-4,10-에피미노벤조[5,6]사이클로옥타[1,2-c]피라졸; MS 438.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.11 (dt, J = 5.9, 8.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 5.8, 16.6 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 5.6, 16.3 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H). 실시예 11에 기술된 바와 같이 8-플루오로이소퀴놀린을 이용하여 제조하며, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체 분리함 (ChiralPak AD 20 x 250 nm 컬럼)	D
191	(+)-9-플루오로-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,10,11-테트라하이드로-1H-4,10-에피미노벤조[5,6]사이클로옥타[1,2-c]피라졸; MS 438.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.11 (dt, J = 5.9, 8.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 5.8, 16.6 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 5.6, 16.3 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H). 상기와 같이 거울상 이성질체를 제조	D
192	(-)-8-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온; MS 439.0. ¹H NMR (CDCl₃ + 한방울의CD₃OD): δ 8.84 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.62 (s, 1H). 8-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸을 실시예 15의 방법을 이용하여 산화하여 제조한 후, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	D
193	(+)-8-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온; MS 439.0. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.93 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.69 (s, 1H). 상기와 같이 거울상 이성질체를 제조함	B
194	(±)-메틸 11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-6-카르복실레이트; MS 465.1. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.88 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.58 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz ,1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 5.5, 16.4 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 16.4 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 메틸 4-브로모-3-(5-옥소-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)사이클로헥스-3-에닐)벤조에이트를 이용하여 제조하며, 이 화합물은 실시예 8에 기술된 바와 같이 메틸 4-브로모-3-포르밀벤조에이트 및 설폰아미드 23을 이용하여 제조된 것임	A
195	(±)-엑소-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10-올; MS 422.1. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.95-6.85 (m, 3H), 5.88 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.81 (s, 1H). 실시예 20에 기술된 바와 같이 화합물 16을 이용하여 제조함	C
196	(-)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 407.1. ¹H NMR (CDCl₃ + 한방울의 CD₃OD): δ 8.88 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 7.03-6.90 (m, 3H), 5.87 (s, 1H), 5.40 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 16.2, 4.7 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 16.3 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 제조하고, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	>30
197	(+)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 407.1. ¹H NMR (CDCl₃ + 한방울의 CD₃OD): δ 8.88 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 7.03-6.90 (m, 3H), 5.87 (s, 1H), 5.40 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 16.2, 4.7 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 16.3 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 제조하고, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	D
198	(±)-엑소-10-플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 424.0. ¹H NMR (CDCl₃ + 한방울의 CD₃OD): δ 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.98-6.88 (m, 3H), 5.96 (s, 1H), 5.60-5.39 (m, 2H). 실시예 15에 기술된 바와 같이 제조	D
199	엔도-5-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10-올; MS 441.0. ¹H NMR (CD₃OD): δ 8.96 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.01-6.93 (m, 2H), 6.69-6.60 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.40-5.30 (m, 2H). 5-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온을 실시예 15의 방법을 이용하여 환원시켜 제조함	D
200	(-)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온 ; MS 421.0. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.95 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.15-7.02 (m, 3H), 6.31 (s, 1H), 5.52 (s, 1H). 11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸을 실시예 15의 방법으로 산화시켜 제조하며, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	D
201	(+)-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 489.1. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.90 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.70 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz ,1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 5.5, 16.4 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H). 실시예 16에서 화합물 51에 대해서와 같이 N-하이드록시아세트아미딘을 (±)-메틸 11-{[6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-6-카르복실레이트에 처리하여 제조한 후, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	A
202	(-)-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 489.1. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.90 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.70 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz ,1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 5.5, 16.4 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H). 상기와 같이 (+)-거울상 이성체를 제조함	A
203	(-)-메틸 11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-6-카르복실레이트; MS 465.1. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.88 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.58 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz ,1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 5.5, 16.4 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 16.4 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 메틸 4-브로모-3-(5-옥소-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)사이클로헥스-3-에닐)벤조에이트를 이용하여 제조하고, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	A
204	(±)-7-메틸-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,7,8,9-테트라하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로헵타[1,2-c:5,4-c']디피라졸; MS 411.0. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.89 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz ,1H), 7.34 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 5.5, 16.4 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 16.4 Hz, 1H)	D
205	(+)-메틸 11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-6-카르복실레이트; MS 465.1. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.88 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.58 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz ,1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 5.5, 16.4 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 16.4 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 메틸 4-브로모-3-(5-옥소-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)사이클로헥스-3-에닐)벤조에이트를 이용하여 제조하고, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	C
206	엑소-10-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 425.1. ¹H NMR (CD₃OD): δ 8.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.02-6.91 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 5.70 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 5.25 ((dd, J = 52.0, 1.9 Hz, 1H). 11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10-올을 실시예 15의 방법을 이용하여 플루오르화하여 제조함	D
207	(+)-엑소-5,10-디플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 443.1. ¹H NMR (CD₃OD): δ 8.98 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.73-6.66 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.55 ((dd, J = 51.7, 1.9 Hz, 1H). 5-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10-올을 실시예 15의 방법으로 플루오르화하여 제조함	D
208	엔도-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10-올; MS 423.1. ¹H NMR (CDCl₃ + 한방울의 CD₃OD): δ 8.84 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 6.95-6.85 (m, 3H), 5.78 (s, 1H), 5.35-5.23 (m, 2H). 11-{[6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]-사이클로-헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온을 실시예 15의 방법으로 환원시켜 제조함	D
209	(±)-11-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-플루오로-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 390.4. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.54 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 16.7, 5.4 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 16.6 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 2-(2-브로모-6-플루오로페닐)-1-(4-클로로페닐설포닐)-2,3-디하이드로피리딘-4(1H)-온을 이용하여 제조하며, 이 화합물은 실시예 8에 기술된 바와 같이 2-브로모-6-플루오로벤즈알데하이드 및 4-클로로벤젠설폰아미드를 이용하여 제조된 것임	D
210	(±)-5-플루오로-11-[(4-플루오로페닐)설포닐]-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 374.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.62 (m, 3H), 6.96 (m, 4H), 6.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 16.9, 5.6 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 16.7 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 2-(2-브로모-6-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐설포닐)-2,3-디하이드로피리딘-4(1H)-온을 이용하여 제조하며, 이 화합물은 실시예 8에 기술된 바와 같이 2-브로모-6-플루오로벤즈알데하이드 및 4-플루오로벤젠설폰아미드를 이용하여 제조된 것임	D
211	(±)-5-플루오로-11-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 425.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.56 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.59 (at, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 16.2, 5.7 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 2-(2-브로모-6-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐설포닐)-2,3-디하이드로피리딘-4(1H)-온을 이용하여 제조하며, 이 화합물은 실시예 8에 기술된 바와 같이 2-브로모-6-플루오로벤즈알데하이드 및 5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘설폰아미드를 이용하여 제조된 것임	D
212	(+)-9-브로모-12-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,10,11-테트라하이드로-1H-4,10-에피미노벤조[5,6]사이클로옥타[1,2-c]피라졸; MS 499.0. H-NMR (CDCl₃) δ 9.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 16, 5.7 Hz, 1 H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.79 (d, J = 16 Hz, 1H). 실시예 13에 기술된 바와 같이 화합물 45를 이용하여 제조한 후, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	D
213	(-)-9-브로모-12-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,10,11-테트라하이드로-1H-4,10-에피미노벤조[5,6]사이클로옥타[1,2-c]피라졸; MS 499.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 9.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 16, 5.7 Hz, 1 H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.79 (d, J = 16 Hz, 1H). 실시예 13에 기술된 바와 같이 화합물 45를 이용하여 제조한 후, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	C
214	엑소-8,10-디플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 443.1 ¹H NMR (CDCl₃ + 한방울의 CD₃OD): δ 8.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 1.3 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 51.2, 1.7Hz, 1H). 8-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10-올을 실시예 15의 방법으로 플루오르화하여 제조함	D
215	(+)-8,10,10-트리플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 461.1. ¹H NMR (CD₃OD): δ 9.02 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6.80-6.68 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 8-플루오로-11-{[6-(트리-플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온을 실시예 15의 방법을 이용하여 플루오르화하여 제조함	D
216	엔도-8-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10-올; MS 441.1. ¹H NMR (CD₃OD): δ 8.94 (s, 1H), 8.30-8.25 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 6.67-6.60 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.56-5.52 (m, 1H), 5.38-5.30 (m, 1H). 8-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온을 실시예 15의 방법으로 환원시켜 제조함	C
217	(-)-10-브로모-12-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,11-테트라하이드로-3H-5,11-에피미노벤조[4,5]사이클로옥타[1,2-c]피라졸; MS 499.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.89 (d J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 6.0, 2.1 Hz, 1H,) 7.64 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.98, (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 16, 6.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 16, 9.9 Hz, 1 H) 2.67 (d, J = 15 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 18 Hz, 1H). 실시예 11에 기술된 바와 같이 화합물 45를 이용하여 제조한 후, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리	D
218	(+)-10-브로모-12-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,11-테트라하이드로-3H-5,11-에피미노벤조[4,5]사이클로옥타[1,2-c]피라졸; MS 499.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.89 (d J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 6.0, 2.1 Hz, 1H,) 7.64 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.98, (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 16, 6.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 16, 9.9 Hz, 1 H) 2.67 (d, J = 15 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 18 Hz, 1H). 상기와 같이 거울상 이성질체를 제조함	D
219	(±)-6-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 441.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.90 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.97 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 5.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 16.4, 5.6 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 16.3 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 5-(2-브로모-5-클로로페닐)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)사이클로헥스-2-에논을 이용하여 제조하며, 이 화합물은 실시예 8에 따라 2-브로모-5-클로로벤즈알데하이드 및 설폰아미드 23을 이용하여 제조된 것임	D
220	(±)-메틸 11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-8-카르복실레이트; MS 465.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.84 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 7.40 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 5.4, 16.8 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 16.8 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 메틸 2-브로모-3-(5-옥소-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)사이클로헥스-3-에닐)벤조에이트 (실시예 8에 기술된 바와 같이 메틸 2-브로모-3-포르밀 벤조에이트 및 설폰아미드 23로부터 제조됨)를 이용하여 제조함	D
221	(-)-6-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 441.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.90 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.97 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 5.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 16.4, 5.6 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 16.3 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 5-(2-브로모-5-클로로페닐)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)-사이클로헥스-2-에논을 이용하여 제조한 후, 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리	C
222	(+)-6-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 441.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.90 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.97 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 5.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 16.4, 5.6 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 16.3 Hz, 1H). 상기와 같이 거울상 이성질체를 제조함	D
223	(-)-7-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 441.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.89 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.95 (m, 3H), 5.88 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 16.4, 5.6 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 16.3 Hz, 1H). 실시예 8에 기술된 바와 같이 2-브로모-5-클로로벤즈알데하이드 및 설폰아미드 23을 이용하여 제조한 후, 위치이성체 및 입체이성체를 크로마토그래피로 분리함	B
224	(+)-7-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 441.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.89 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.95 (m, 3H), 5.88 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 16.4, 5.6 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 16.3 Hz, 1H). 실시예 8에 기술된 바와 같이 2-브로모-5-클로로벤즈알데하이드 및 설폰아미드 23을 크로마토그래피 분리에 의해 위치이성체 및 입체이성제로 분리함	D
225	(±)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-6-올; MS 423.1. ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz , 3H), 6.32 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.34 (dd, J = 16.4, 5.4 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 16.3 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 5-(2-브로모-5-하이드록시페닐)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)사이클로헥스-2-에논을 이용하여 제조하며, 이 화합물은 실시예 8에 따라 2-브로모-5-하이드록시벤즈알데하이드 및 설폰아미드 23을 이용하여 제조된 것임	D
226	(+)-메틸 11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-8-카르복실레이트; MS 465.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.84 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 7.40 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 5.4, 16.8 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 16.8 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 메틸 2-브로모-3-(5-옥소-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)사이클로헥스-3-에닐)벤조에이트를 이용하여 제조한 후, 키랄 크로마토그래피 분리에 의해 거울상이성체를 분리함	D
227	(-)-메틸 11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-8-카르복실레이트; MS 465.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.84 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 7.40 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 5.4, 16.8 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 16.8 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 메틸 2-브로모-3-(5-옥소-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)사이클로헥스-3-에닐)벤조에이트를 이용하여 제조한 후, 키랄 크로마토그래피 분리에 의해 거울상이성체를 분리함	C
228	(+)-8-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 441.0 ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.08, (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.49 (d J = 5.5 Hz, 1H), 3.47 (dd J = 16.5, 5.6 Hz, 1H), 2.98 (d J = 16.4 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 6-(2-브로모-3-클로로페닐)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 이용하여 제조한 후, 크로마토그래피 분리에 의해 위치 이성체 및 입체이성체를 분리함	D
229	(-)-8-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 441.0. ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08, (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 0.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.91 (m, 3H), 5.96 (s, 1H), 5.45 (d J = 5.4 Hz, 1H), 3.52 (dd J = 16.4, 5.6 Hz, 1H), 2.87 (d J = 15.9 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 6-(2-브로모-3-클로로페닐)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 이용하여 제조한 후, 크로마토그래피 분리에 의해 위치 이성체 및 입체이성체를 분리함	C
230	(-)-11-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-플루오로-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 390.1. ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.54 (m, 3H), 7.20, (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.42 (d J = 5.4 Hz, 1H), 3.58 (dd J = 16.4, 5.6 Hz, 1H), 2.91 (d J = 15.9 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 6-(2-브로모-6-플루오로페닐)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 이용하여 제조한 후, 크로마토그래피 분리에 의해 위치 이성체 및 입체이성체를 분리함	A
231	(+)-11-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-플루오로-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 390.1. ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.54 (m, 3H), 7.20, (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.42 (d J = 5.4 Hz, 1H), 3.58 (dd J = 16.4, 5.6 Hz, 1H), 2.91 (d J = 15.9 Hz, 1H). 상기와 같이 (-)-입체이성체를 제조함	D
232	(-)-5-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 441.0. ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.08, (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.49 (d J = 5.5 Hz, 1H), 3.47 (dd J = 16.5, 5.6 Hz, 1H), 2.98 (d J = 16.4 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 6-(2-브로모-6-클로로페닐)-5-(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일설포닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 이용하여 제조한 후, 크로마토그래피 분리에 의해 위치 이성체 및 입체이성체를 분리함	B
233	(+)-5-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 441.0. ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.08, (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.49 (d J = 5.5 Hz, 1H), 3.47 (dd J = 16.5, 5.6 Hz, 1H), 2.98 (d J = 16.4 Hz, 1H). 상기와 같이 (-)-입체이성체를 제조함	D
234	(+)-8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 489.1. ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01, (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.51 (dd J = 16.8, 5.9 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H). 실시예 19에 따라, 메틸 11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-8-카르복실레이트를 알킬화하여 제조한, 메틸 11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-c]피라졸-8-카르복실레이트 및 메틸 11-{[6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일]설포닐}-2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-8-카르복실레이트의 혼합물을, 실시예 16에 기재된 바와 같이 N-하이드록시아세트아미딘과 축합한 후, 4N HCl/디옥산으로 탈알킬화한 다음, 입체이성체를 크로마토그래피 분리로 분리함	D
235	(-)-8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 489.1. ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01, (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.51 (dd J = 16.8, 5.9 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H). 상기와 같이 (+)-입체이성체를 제조함	C
236	(±)-11-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-플루오로-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온; MS 404.0 ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.64 (s, 1H), 7.57, (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.43 (s, 1H). (±)-11-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-플루오로-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-c]피라졸을 실시예 15의 방법으로 산화시켜 제조함	D
237	(-)-(10S)-5-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10-올; MS 441.1. ¹H NMR (CDCl₃ + 한방울의 CD₃OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.64-6.58 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.71 (s, 1H). 실시예 20에 기술된 바와 같이 제조함	A
238	(+)-(10S)-5-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10-올; MS 441.0. ¹H NMR (CDCl₃ + 한방울의 CD₃OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.64-6.58 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.71 (s, 1H). 실시예 20에 기술된 바와 같이 제조함	D
239	(-)-(10S)-8-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10-올; MS 441.1. ¹H NMR (CDCl₃ + 한방울의 CD₃OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 8.4 Hz,1H), 5.91 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.79 (s, 1H). 실시예 20에 기술된 바와 같이 제조함	A
240	(+)-(10S)-8-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10-올; MS 441.1. ¹H NMR (CDCl₃ + 한방울의 CD₃OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 8.4 Hz,1H), 5.91 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.79 (s, 1H). 실시예 20에 기술된 바와 같이 제조함	C
241	(±)-6-(4-플루오로페닐)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 501.1. ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.08 (m, 5H), 5.97 (s, 1H), 5.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 16.3, 5.6 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 16.1 Hz, 1H). 실시예 19에 기술된 바와 같이 제조함	D
242	(-)-11-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-플루오로-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온; MS 404.0 ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.68 (s, 1H), 7.56, (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.43 (s, 1H). (±)-11-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-플루오로-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-c]피라졸을 실시예 15의 방법으로 산화시켜 제조한 후, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	D
243	(+)-11-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-플루오로-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온; MS 404.0 ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.68 (s, 1H), 7.56, (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.43 (s, 1H). 상기와 같이 (-)-입체이성체를 제조함	C
244	(-)-6-(4-플루오로페닐)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 501.0. ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.09 (m, 5H), 5.89 (s, 1H), 5.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 16.3, 5.6 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 16.1 Hz, 1H). 실시예 19에 기술된 바와 같이 제조하고, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	A
245	(+)-6-(4-플루오로페닐)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 501.0. ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.09 (m, 5H), 5.89 (s, 1H), 5.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 16.3, 5.6 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 16.1 Hz, 1H). 실시예 19에 기술된 바와 같이 제조한 후, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	C
246	(-)-6-사이클로프로필-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 447.0. ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.61 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 16.3, 5.6 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 0.87 (m, 2H), 0.47 (m, 2H). 실시예 19에 기술된 바와 같이 사이클로프로필보론산을 이용하여 제조한 후, 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	A
247	(+)-6-사이클로프로필-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 447.0. ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.61 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 16.3, 5.6 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 0.87 (m, 2H), 0.47 (m, 2H). 실시예 19에 기술된 바와 같이 사이클로프로필보론산을 이용하여 제조한 후, 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	D
248	(+)-6-브로모-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4';5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘; MS 488.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.93 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 16.6, 5.4 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 16.6 Hz, 1H). 설폰아미드 23 및 실시예 22에 기재된 바와 같이 제조한 3,6-디브로모피콜린알데하이드를 이용하여, 실시예 8에 기재된 바와 같이 제조된, 2-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)-2,3-디하이드로피리딘-4(1H)-온을 이용하여 실시예 9에 따라 제조한 후, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체 이성체를 분리함	D
249	(-)-6-브로모-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4';5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘; MS 488.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.93 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 16.6, 5.4 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 16.6 Hz, 1H). 상기와 같이 (+)-입체이성체를 제조함	A
250	(+)-6-브로모-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 484.9 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 5.4, 16.5 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 16.5 Hz, 1H). 실시예 8에 기술된 바와 같이 2,5-디브로모벤즈알데하이드 및 설폰아미드 23을 이용하여 제조된, 2-(2,5-디브로모페닐)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)-2,3-디하이드로피리딘-4(1H)-온을 이용하여 실시예 9에 따라 제조한 후, 크로마토그래피 분리를 입체이성체를 분리함	D
251	(-)-6-브로모-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 484.9 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 5.4, 16.5 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 16.5 Hz, 1H). 상기와 같이 (+)-입체이성체를 제조함	C
252	(±)-(11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-8-일)메탄올; MS 437.1. ¹H NMR (CD₃OD + DMSO-d₆ 한 방울) δ 8.92 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.92-6.88 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 5.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 16.5, 5.4 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 16.5 Hz, 1H). (±)-메틸 11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-8-카르복실레이트의 LiAlH₄ 환원에 의해 제조함	D
253	메틸 (±)-11-{[6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-8-카르복실레이트; MS 467.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 16.6, 5.9 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H)	D
254	(+)-6-(4-플루오로페닐)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4';5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘; MS 502.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 16.4, 5.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 16.4 Hz, 1H). (+)-6-브로모-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로-[3',4';5,6]사이클로헵타-[1,2-b]피리딘과 4-플루오로페닐보론산의 실시예 13과 같이 Pd-매개 커플링에 의해 제조함	C
255	(+)-6-사이클로프로필-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4';5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘; MS 448.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.88 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 16.4, 5.5 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H), 0.97-0.73 (m, 4H). (+)-6-브로모-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4';5,6]사이클로헵타-[1,2-b]피리딘과 사이클로프로필보론산을 실시예 13에 기재된 바와 같이 Pd-매개 커플링 시킨 후, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	C
256	(-)-6-사이클로프로필-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4';5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘; MS 448.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.88 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 16.4, 5.5 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H), 0.97-0.73 (m, 4H). 상기와 같이 (+)-입체이성체를 제조함	A
257	(±)-8-(플루오로메틸)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 439.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.89 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.00-6.85 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 5.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 16.5, 5.7 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 16.5 Hz, 1H). (±)-(11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-8-일)메탄올을 DAST를 이용하여 실시예 15를 이용하여 플루오르화하여 제조함	D
258	(±)-7-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4';5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘; MS 426.1. ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 16.5, 5.3 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 16.3 Hz, 1H). 실시예 9에 기술된 바와 같이 2-(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)-2,3-디하이드로피리딘-4(1H)-온을 이용하여 제조하며, 이 화합물은 실시예 8에 기술된 바와 같이 3-브로모-5-플루오로피콜린알데하이드 및 설폰아미드 23을 이용하여 제조된 것임	D
259	(-)-7-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-2,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4';5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘; MS 426.1. ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 16.5, 5.3 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 16.3 Hz, 1H). 실시예 8에 기술된 바와 같이 3-브로모-5-플루오로피콜린알데하이드 및 설폰아미드 23을 이용하여 제조된, 2-(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일설포닐)-2,3-디하이드로피리딘-4(1H)-온을 실시예 9와 같이 이용하여 제조한 후, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	A
260	(+)-7-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-2,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4';5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘; MS 426.0. ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 16.5, 5.3 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 16.3 Hz, 1H). 상기와 같이 (-)-입체이성체를 제조함	D
261	(4R,9S)-6-(프로프-1-인-1-일)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 445.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.02 (bs, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 16.5, 5.1 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H). 6-브로모-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸을 SEM-Cl로 알킬화하여 제조한 후, Pd(PPh₃)₄의 존재 하에 톨루엔 중의 트리부틸프로피닐 스탄난과의 Stille 커플링하여 제조함	C
262	(-)-엑소-5,10-디플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 442.1 ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.83 (d, J = 8.2 Hz, H), 7.53 (d, J = 8.2, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H). 실시예 15에 기술된 바와 같이 (±)-5-플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온을 이용하여 제조하고, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	A
263	(+)-5,10-디플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 442.1 ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H). 상기와 같이 (-)-입체이성체를 제조함	D
264	(±)-8-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온; MS 455.1 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.86 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 5.58 (s, 1H). 8-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸을 실시예 15의 방법으로 산화하여 제조함	D
265	(±)-8-클로로-N-하이드록시-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-이민; MS 470.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 14.8 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.92 (m, 4H), 6.63 (s, 1H). (±)-8-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 NaHCO₃를 CH₃CN/H2O (3:1) 중에 처리하여 제조함	D
266	(±)-8-(4-플루오로페닐)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 501.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.19 (m, 4H), 6.95 (m, 3H), 5.92 (s, 1H), 5.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 16.4, 5.7 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 16.4 Hz, 1H). 실시예 19에 기술된 바와 같이 8-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸을 이용하여 제조함	D
267	(4S,9S,10R)-5,10-디플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 443.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 10.36 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.97-7.04 (m, 2H), 6.65-6.71 (m, 1H), 6.14 (dd, J = 52.8, 6.3 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.53 (d, J = 6.2 Hz, 1H). 5-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10-올을 실시예 15의 방법을 이용하여 플루오르화하여 마이너 성분으로 제조한 후, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리	D
268	(4R,9R,10R)-5,10-디플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 443.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 10.27 (s, 1H), 8.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 6.74-6.81 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.65 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 52.1, 1.8 Hz, 1H). 5-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10-올을 실시예 15의 방법으로 플루오르화한 다음 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	A
269	(±)-8-클로로-N-메톡시-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-이민; MS 484.2. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.89 (d, J = 2.1 Hz, 0.3H), 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 0.3H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.05 (s, 1), 7.02 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.03 (m, 1.3H), 4.12 (s, 3H), 4.08 (s, 1H). (±)-8-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온에 메톡시아민하이드로클로라이드 및 NaHCO₃를EtOH/THF (1:1) 중에 처리하여 제조함	D
270	(±)-8-사이클로프로필-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 447.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.84 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.66 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.60 (m, 2H). 실시예 19에 기술된 바와 같이 사이클로프로필보론산 및 8-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-c]피라졸을 이용하여 제조함	D
271	엑소-10-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-2,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 425.0 ¹H NMR (CD₃OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.94 (m, 3H), 6.15 (s, 1H), 5.71 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 52.1 Hz, 1H). 실시예 15에 기술된 바와 같이 (-)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]-사이클로헵타[1,2-c]피라졸을 이용하여 제조함	A
272	(±)-8-클로로-10-메틸리덴-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 453.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38, (s, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.49 (s, 1H). (±)-8-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조-[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온을 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드로 실시예 19와 같이 알킬화한 한 다음, Tebbe 시약으로 알켄 형성 및 4N HCl/디옥산으로 탈알킬화함	D
273	(±)-5-(4-플루오로페닐)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 501.2. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.65 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (m, 6H), 6.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 16.7, 4.7 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 16.9 Hz, 1H). 실시예 19에 기술된 바와 같이 5-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸을 이용하여 제조함	>100
274	(±)-5-사이클로프로필-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸; MS 447.2. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.43 (m, 1H), 6.07(s, 1H), 5.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.51 (m, 2H). 실시예 19에 기술된 바와 같이 5-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸 및 사이클로프로필보론산을 이용하여 제조함	D
275	(-)-9-메틸-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온; MS 435.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.92 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.16 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 4H), 6.30 (s, 1H), 1.96 (s, 3H). 실시예 21에 기술된 바와 같이 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-설포닐 클로라이드를 이용하여 제조한 다음, 키랄 크로마토그래피로 입체이성체를 분리함	D
276	(+)-9-메틸-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온; MS 435.1 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.94 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.16 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.32-7.18 (m, 4H), 6.30 (s, 1H), 1.96 (s, 3H). 상기와 같이 (-)-입체이성체를 제조함	>30
277	(-)-9-메틸-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온; MS 434.0 ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.83 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.29-7.17 (m, 4H), 6.28 (s, 1H), 1.92 (s, 3H). 실시예 21에 기술된 바와 같이 제조한 다음, 키랄 크로마토그래피 분리로 입체이성체를 분리함	D
278	(+)-9-메틸-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온; MS 434.0 ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.83 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.29-7.17 (m, 4H), 6.28 (s, 1H), 1.92 (s, 3H). 상기와 같이 (-)-입체이성체로 제조함	>30

상기 표에서, "A"는 IC₅₀ >1 μM; "B"는 IC₅₀ 500 nM - 999 nM; "C"는 IC₅₀ 100 nM - 499 nM; "D"는 IC₅₀ <100 nM이다. IC₅₀ 값은 실시예 A에 기술된 분석을 이용하여 수득하였다.

실시예 A

γ- 세크레타제 APP 분석

γ-세크레타제 APP 효소 분석은, Aβ40 부위에서 APP 기질(MBP-C125 Swe 융합 단백질)의 특이적인 단백질 분해 절단을 측정하기 위해 고안되었다. 본 분석에서는 감마-세크레타제 효소 조제물로서 IMR-32 세포막의 부분 정제된 추출물을 사용하고, 기질로서는 APP(MBP-C125swe)의 스웨덴 변이체의 C-말단 125개의 아미노산을 포함하는, 재조합 융합 단백질을 사용하였다. 이 분석에는, neo-에피토프 Aβ40 부위에 대해 특이적인 고정된 항체로 포획되는 분해 생성물을 만드는 효소 반응으로 시작하는 2개의 단계가 포함된다. 그런 후, 포획된 분해 생성물은 Aβ(17-28)에 특이적인 바이오틴화된 리포터 항체를 이용한 샌드위치 ELISA 분석으로 검출하였다. 그 후, 분해 생성물의 양에 비례하여 형광 신호를 발생시키는 스트렙타비딘-연결된 알칼리성 포스파타제를 첨가하였다. 이러한 분석으로 γ-세크레타제의 소분자 저해제를 발견하였다.

재료 및 방법:

간략하게, 42℃에서 물을 이용하여 149 mg/ml의 BIGCHAP 디터전트 용액을 제조한 후, 동일 온도에서 30분 동안 회전시켰다. BigCHAPS (N,N-비스(3-D-글루콘아미도프로필)콜아미드) 디터전트의 이러한 가온된 용액을 이용하여, 시그마사(St. Louis, Mo.)의 뇌 추출물 타입-V(최소 40% 포스파티딜에탄올아민을 함유하는 지질)를 8 mg/ml의 농도로 용해하였다. 이 BigCHAPS와 지질을 8 mg/ml로 함유하는 용액을 미리 가온한 Hepes 및 염화나트륨의 용액으로 0.53 mg/ml의 지질로 희석하였다. Hepes 완충제, 염화나트륨, BigCHAPS 디터전트 및 지질을 함유하는 최종 용액을 사용하여, γ-세크레타제(25 Unit) 및 MBP-C125 기질(0.05 mg/ml) 2가지에 대한 워킹 용액을 만들었다.

이후, 96-웰 마이크로-타이터 플레이트에 γ-세크레타제를 넣고, 37℃에서 30분 동안 다양한 농도의 저해제와 함께 인큐베이션하였다. 그 후, MBPC125 기질을 첨가하여, 37℃에서 2시간 동안 진행되는 반응을 개시하였다. 반응액에 최종 농도 0.1%로 SDS를 첨가하여 반응을 퀀칭한 다음, 100 ㎕의 반응 혼합물을 포획 ELISA 플레이트에 넣어, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 표준 샌드위치 ELISA 분석을 이용하여 분해 생성물을 검출하고, 6 포인트 표준 곡선을 이용하여 정량하였다. 본 발명의 화합물들의 IC₅₀은 10 μM 미만이었다.

실시예 B

γ- Notch 의 시험관내 분석

본 분석은 γ-APP 시험관내 효소 분석(하기 실시예 C에 언급됨)에 사용되는 동일한 효소 조제물을 이용하지만, 2배 더 높은 농도를 사용하며, 동일한 반응 완충액과 효소 희석 물질을 사용하였다. 융합 단백질인 APP 기질을 박테리아에서 발현시킨 유사한 Notch 융합 단백질 기질과 치환하고, 효소와 인큐베이션하기 전에 친화성 크로마토그래피로 분리하였다. 감마 Notch 분석은, Notch 기질 상에서, ε 절단 부위로도 알려져 있는, 전장 길이의 Notch의 Val 1744에 해당되는 위치에서의, Notch 기질(Notch DE)의 특이적인 단백질분해성 절단을 측정하도록 설계되었다. 특이적인 산물은, 절단된 NICD 산물의 N-말단에 대해 특이적인 neo-에피토프 특이적인 포획 항체 9E3 및 기질의 C-말단에서의 HA-tag에 대한 리포터 항체인 항-HA-바이오틴(Roche)을 이용한 샌드위치 ELISA에 의해 측정하였다.

Notch 융합 단백질 기질의 박테리아에서의 발현 및 친화성 정제

C-말단에 순차적으로 HA 및 His-6 에피토프 테그를 포함하는 재조합 Notch 융합 단백질을, E. coli에서 발현시키고, 니켈-세파로스 컬럼과 이미다졸 용출을 표준 방법에 따라 이용하여 세포 융혈물로부터 친화성으로 정제하였다. 이렇게 정제된 Notch 융합 단백질을 γ-세크레타제 효소(IMR32 세포로부터 제조됨)에 의한 시험관내 절단용 기질로 사용하였다. Notch 융합 단백질은, APP C99 단편과 유사하도록 구축되었다. 따라서, Notch 융합 단백질은, 아미노-말단의 17개의 아미노산으로부터 시작하여, 17개 잔기의 막통과 도메인을 지나 세포질 도메인까지 66개의 잔기가 이어지는, 측면에 마우스 Notch 1의 막통과 도메인이 위치한, 99개의 아미노산으로 구성하였다. 융합 단백질의 아미노-말단은 마우스 Notch의 #1711 잔기에서 시작되며, C-말단으로 #1809 잔기까지 이어지며, 그 다음 차례로 HA 테그의 인-프래임 에피토프 테그 융합 및 6개의 히스티딘 잔기가 위치한다. 항-HA 항체를 이용한 NICD 절단 산물의 ELISA 검출을 용이하게 하고, 니켈 컬럼 친화성 크로마토그래피를 이용하여 E. coli 세포 용혈물로부터 융합 단백질 기질을 더 쉽게 정제하기 위해, 각각 에피토프 테그를 병합하였다.

융합 단백질을 E. coli에서 밤새 발현시킨 다음, 니켈-세파로스 컬럼으로 정제하여 용혈물로부터 기질을 정제하였다. 니켈-친화성 컬럼으로부터 용리된 16 kDa의 Notch 융합 단백질 기질의 순도는 DSD-PAGE로 확인하였다. 원하는 단백질이 함유된 분획들을 모아, 3M 구아니딘-HCl, 0.1% 트리톤 X-100 + 20mM DTT에 최종 농도 0.5-0.6 mg/ml로 조절한 다음, 효소 반응에 사용하기 전까지 -80℃에 보관하였다. 이 단백질은 장기간 안정하진 않았으며, -80℃에서 상기 보관 완충에서도 응집되었다. 따라서, 새로운 조제물은 사내 스크리닝 활동을 유지하기 위한 활성 재고를 유지하도록 3달 마다 제조할 필요가 있었다.

ELISA 를 위한 재조합 Notch 세포내 도메인 ( NICD ) 표준물질의 박테리아에서의 발현 및 정제

NICD 표준물질은 γ-세크레타제 산물 NICD 앞에 개시 메티오닌과 엔테로키나제 절단부위가 있으며(Met-EK-NICD), 카르복시-말단의 칼모둘린 결합 펩타이드 융합 테그와 HA 에피토프 테그를 포함하는 구조체로부터 융합 단백질로서 제조하였다. 융합 단백질은 E. coli에서 제조하여, 칼모둘린 친화성 수지를 이용하여 친화성 정제한 다음 단백질 농도를 분석하였다. 그런 다음, 단백질을 엔테로키나제로 절단하여 NICD 산물의 유리형 N-말단을 만들었다. 엔테로키나제에 의해 절단된 단백질은 12% 트리스-글리신 겔에서 SDS-PAGE에 의해 분리하였다. 엔테로키나제 절단 산물은 HA-테그에 대한 항체를 이용한 웨스턴 블롯팅으로 검출하였다. 농도계를 이용하여 EK 절단 효과를 측정하였다. EK로 절단된 NICD 표준물질의 추정 농도를 계산하였다(NICD/총 HA-반응성 단백질의 %). 표준물질은 -40℃에 보관하였다. 이지 분석 수행일에, NICD 표준물질의 분액을 카세인 희석제(Media Facility)에 1:1로 연속 희석하여, 0-200 ng/ml NICD의 표준 곡선을 구하였다.

효소를 이용한 Notch 기질의 시험관내 반응

(상기) 정제된 기질은 NAP-25 컬럼에 사용하기 바로 직전에 탈염하고, 이의 농도를 Biorad DC 단백질 분석을 이용하여 결정하였다. 기질을 최종 반응에서 1:20으로 희석하고, γ-세크레타제 효소는 1:20으로 희석하고(BigCHAP, 50mM MES pH6.0, 4mM DTT, 0.02% TX-100에 용해시킨 V형 인지질 중에 최종 0.4mg/ml), 프로테아제 저해제(1mM 1,10-페난트롤린, 5㎍/ml E64, 및 5㎍/ml 루펩틴)의 존재 하에, γ-세크레타제 저해제 농도 범위를 첨가하거나 또는 없이 인큐베이션하였다. 모든 반응물들은 96웰 플레이트에서 3시간 동안 37℃로 인큐베이션한 다음, 실온에서 10분간 0.1% SDS로 퀀칭하였다.

퀀칭된 반응물을 카세인 희석제 + 500mM NaCl, 0.02% 트리톤 X-100으로 1:1로 희석하고, 9F3-코팅된 ELISA 포획 플레이트에 옮겨 4℃에서 밤새 두었다. NICD 표준물질(상기 4.2 섹션, 출발 농도 50 ng/ml에서 시작하여 농도 범위에서 2X 연속 희석함)로 표준 곡선을 구하였다. 플레이트에 포획된 NICD 반응 산물 및 농도 표준물질을 ELISA 검출 방법을 이용하여 정량하였다. 바이오틸화된-HA 항체(최종 농도 1 ㎍/ml, Roche Cat#. 1666851)와 이어 알카리 포스파타제-스트렙타비딘 접합체(스톡에서 1000X로 희석됨)을 넣어 ELISA 포획 플레이트에서 인큐베이션하고, 각 인큐베이션 단계 사이에 세정 단계(트리스 완충화된 염수, 0.1% 트윈20)를 투입하였다. 알카리 포스파타제 반응은, 15분간 RT에서 100 ㎕/well 플루오레센트 기질 A과 인큐베이션하여, 진행시키고, 절단된 Notch의 양과 비례되는 양의 플루오레센스를 @ 360nm 여기, 460nm 발산으로 설정된 Cytofluor 플레이트 판독기를 이용하여 정량하였다.

실시예 C

Notch 신호전달 분석

Notch 신호전달 분석은 SNC 듀얼 세포 분석으로부터 수득한 세포 용혈물로부터 루시퍼라제 리포터 유전자를 기반으로 한 분석이다. 조건 형성한 배지에 이동시킨 후(저해제와 밤새 인큐베이션한 SNC 세포로부터 Aβ를 측정하기 위함), 세포를 PBS에서 헹구고, 용혈한 후, 제조사(Promega)가 제공하는 프로토콜과 시약을 이용하여 루시퍼라제 리포터 유전자의 활성을 분석하였다. 샘플은 루미노미터(Safire plate reader, Tecan)로 판독기 전까지 어두운 곳에 보관하였다.

세포 배양 및 저해제 처리

SweAPP 및 NotchΔE 구조체로 안정적으로 형질전환된 CHO 세포를, 96웰 조직 배양 플레이트에 웰 당 세포수 15,000개로 130 ㎕ 배지/웰에 화합물 처리 하루 전에 접종하였다. 세포를 2 mM 글루타민, 10% FBS, 0.5 mg/ml G418, 1 mg/ml 히그로마이신 및 2.8 mg/ml 푸로마이신이 함유된 DMEM에서 배양하였다. 화합물을 250X 최종 농도 스톡으로서 DMSO에 6번 연속 희석을 위해, 먼저 4배 희석한 다음, 10배 희석하였다. 그 후, 화합물을 37℃로 미리 가온한 배지를 이용하여 세포에, DMSO 최종 농도 0.4%로 첨가하였다. 18시간 후, 조건 형성된 배지 100 ㎕를 각 웰에서 취하여, ELISA 분석용으로 보관하였다. 웰을 200 ㎕/well의 차가운 PBS + MgCl₂ + CaCl₂로 헹구었다. 세정 완충액을 흡입하고, 각 웰 당 40 ㎕ 용혈제 (20 mM Tris, pH 7.5, 0.2% TX100, 100 mM NaCl, 2 mM EDTA, 2X 완전 프로테아제 저해제)를 30분간 사용하여 세포를 완전히 용혈시켰다. 그런 다음, 루시퍼라제 시약 100 ㎕를 모든 웰에 첨가하고(Promega catalog number#E1501), Safire II 플레이트 판독기 (Tecan)로 발광을 측정하였다. 이러한 분석은 Stacatto platform (Caliper Life Sciences)을 이용하여 전부 자동화된 방식으로 수행하였다.

Aβ40 및 Aβ42 특이적인 ELISA

SweAPP 및 NotchΔE 구조체로 안정적으로 형질전환된 CHO 세포로부터 유래된 조건 형성된 배지(CM)를, 테스트 화합물과 함께 밤새 인큐베이션한 후 Aβ(X-40) 및 Aβ (X-42) ELISA 분석을 위해 희석하지 않은 웰로부터 직접 취하였다. Aβ(X-40) ELISA에 대한 포획 항체는 266이고, 리포터 항체는 바이오틴화된 2G3 (Aβ40에 대한 것임)이다. Aβ(X-42) ELISA 분석용 포획 항체 역시 266이며, 리포터 항체는 바이오틴화된 21F12 (Aβ42에 대한 것임)이다. Aβ(1-40) 및 Aβ(1-42) 합성 펩타이드 표준 곡선을 이용하여 CM Aβ의 농도를 계산하였다. 화합물들의 IC₅₀ 결정은 GraphPad Prism 프로그램을 이용하여 계산하였고, 시그모이드 용량 반응 가변 슬로프 등식을 채택하였다.

실시예 D

세포에서 γ- 세크레타제 저해 후 A-β 감소 및 Notch 신호전달에 대한 동시 분석을 위한 SNC 듀얼 세포 분석

APP(Swe) NotchΔE 및 Notch 세포내 도메인 반응성 루시퍼라제 리포터 유전자를 과다 발현하는 안정적으로 형질변환된 CHO 세포의 제조, 및 SNC 듀얼 세포 분석의 개발

2가지 기질(APP 및 Nptch)에 대한 γ-세크레타제 저해제의 동시 효능 테스트를 용이하게 하기 위해, APPSwe, 엑토-도메인 결핍성 Notch 기질 및 Notch 반응성 루시퍼라제 리포터 유전자를 안정적으로 발현하는 CHO 세포주를 이용하는 듀얼 분석을 개발하였다. CHOSwe 세포는 APP의 스웨덴 FAD 이소형을 안정적으로 과다 발현하며, 내인성 β- 및 γ-세크레타제 효소 활성으로부터 조건 형성된 배지로 Aβ 펩타이드를 대량으로 분비한다. Notch 세포내 도메인(NICD) 반응성 리포터 유전자와, 구성적인 γ-세크레타제 Notch 기질 NotchΔE를 2단계의 공정으로 CHOSwe 세포에 안정적으로 도입하였다. 먼저 CHOSwe 세포가 NICD 반응성 루시퍼라제 리포터 유전자 구조체 (pGL2-CBF-Luc)를 발현하도록 안정적으로 형질전환시켰다. NotchΔE와 일시적으로 발현되었을 때 γ-저해제-민감성 Notch 신호전달을 나타내는, 다수의 안정적인 클론들(SCH 클론들)을 동정하였다. 가장 최적의 3개의 클론 SCH-32, SCH-33 및 SCH-54를 듀얼 분석 세포주 제조의 최종 단계로서 이후 NotchΔE의 안정적인 발현을 위한 숙주 세포로서 선별하였다. 그런 다음, 랫의 NotchΔE 구조체의 형질감염시킨 다음 (Notch/NICD 독성을 억제하기 위해) 선별 과정에서 γ-세크레타제 저해제를 포함시킴으로써, 2번째 단계에서 랫의 NotchΔE를 발현하는 안정적인 세포주를, 동정하였다.

SCH-32, SCH-33 및 SCH-54 클론들을 각각 Notch-ΔE 발현 벡터(pIRES-ZEDN)로 형질감염시켰다. 이 벡터는 전장 길이의 랫 Notch 단백질의 엑토-도메인 분리(ecto-domain shedding) 후, C-말단 산물에 대응되는 절단형 랫 Notch 구조체의 발현을 수행한다. C-말단 산물은 γ-세크레타제 절단의 구성적인 기질이며, 세포질의 Notch 세포내 도메인(NICD) 산물이 해리되어, 핵으로 전위되고 CBF 억제된 유전자를 자유롭게 한다. 이후, pIRES-ZEDN 형질전환된 세포를 테스트 화합물의 존재 하에 저밀도로 다시 접종하고, 3가지 항생제(G418 (0.5 mg/ml)/Hygro (1 mg/ml)/Puro (2.5 mg/ml))를 이용하여 선별하였다. 항생제-내성 콜로니(듀얼 분석 구성요소에서 SNC 클론이라 칭해짐): APP S we/ N otchΔE / C BF)를 분리하고, Aβ 분비 및 NICD 반응성 리포터 유전자 활성(즉, 테스트 화합물 존재 대 부재시의 루시퍼라제 신호)의 특성 파악을 위해 증폭시켰다. 최상의 Aβ 분비와 최상의 리포터 유전자 활성의 신호/백그라운드를 기초로, 더 많은 γ-세크레타제 저해제를 이후에 프로파일링하기 위한 듀얼 분석의 안정적인 라인으로서 SNC-204B8로 표시된 클론을 선택하였다.

전형적인 듀얼 분석 실험은 다음과 같이 수행하였다:

1일, SNC 세포를 96웰 분석 플레이트에 저해제가 무첨가된 배지에 접종하였다.

2일, 세포에게 신선한 배지(저해제 무첨가)를 제공하고, 테스트 화합물을 0 nM 내지 40,000 nM (10X로 증가하는 비율로 희석)의 농도 범위로 배지 교체 후 1시간이 지나 처리하였다. 세포에 화합물을 밤새 37℃에서 처리하였다.

3일, Notch 신호전달 및 Aβ-ELISA의 파트 I을 수행하였다: Aβ-생산 분석을 위해, 조건 형성된 배지를 채집하고, Aβ 포획을 위해 항체 266으로 코팅된 플레이트에 첨가하여 밤새 두었다. Notch 신호전달 분석을 위해서는, 세포를 용혈시키고, 용혈물로부터 루시퍼라제 활성을 프로메가 키트를 이용하여 (하기 참조) 측정하였다.

4일, Aβ-ELISA 파트 II를 3D6-바이오틴/AP-스트렙타비딘 항체를 이용하여 수행하였다.

실시예 E

다른 Notch 신호전달 분석

아래 참조문헌에 기술되어 있는 분석 시스템들도 사용하여 본 발명의 화합물에 의한 Notch 신호전달 모듈레이션(예, 저해)을 측정할 수 있다. Notch 신호전달을 위한 예시적인 리포터 유전자 분석은 Hsieh, J. J., T. Henkel, P. Salmon, E. Robey, M. G. Peterson and S. D. Hayward (1996). "Truncated mammalian Notch1 activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2 and by Lu, F. M. and S. E. Lux, Mol . Cell Biol . 1996, 16(3): 952-9; "Constitutively active human Notch1 binds to the transcription factor CBF1 and stimulates transcription through a promoter containing a CBF1-responsive element." Proc Natl Acad Sci U S A 93(11): 5663-7에 기술되어 있다. 다른 리포터 유전자 기반의 Notch 신호 전달 분석은 Shawber, C., D. Nofziger, J. J. Hsieh, C. Lindsell, O. Bogler, D. Hayward and G. Weinmaster (1996). "Notch signaling inhibits muscle cell differentiation through a CBF1-independent pathway." Development 122(12): 3765-73에 기술된 바와 같이 구성적 활성형인 랫의 Notch1 구조체 (ZEDN1)를, Hsieh, J. J., T. Henkel, P. Salmon, E. Robey, M. G. Peterson and S. D. Hayward (1996). "Truncated mammalian Notch1 activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2." Mol Cell Biol 16(3): 952-9)에 기술된 바와 같이 CBF1 억제가능한 루시퍼라제 리포터 유전자 4xwtCBF1Luc와 조합하여 사용한다. 상기 문헌들 각각은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

4xwtCBF1 루시퍼라제를 NotchδE (ZEDN1)와 공동-형질감염시키면, NotchΔE의 γ-세크레타제 절단으로 Notch 세포내 도메인(NICD)가 분리되어, 핵으로 이동된 다음 CBF1 매기의 전사 억제를 해체시켜, 루시퍼라제 리포터 유전자의 전사가 이루어지게 한다. 루시퍼라제 활성은 상업적으로 구입가능한 키트를 이용하여 세포 추출물에서 쉽게 분석할 수 있다. 리포터 유전자의 활성은 NotchδE의 γ-세크레타제 절단과 직접 관련되어 있어, 루시퍼라제 활성 감소로 NotchδE의 γ-세크레타제 절단 저해를 쉽게 측정할 수 있다. 293sw 세포에서의 β-아밀로이드 생산 저해와, 화합물의 Notch 신호전달 저해의 IC₅₀ 수치를 비교하여, Notch 신호전달은 최소한으로 저해하면서 β-아밀로이드 합성을 강력하게 저해하는 원하는 특성을 가진 화합물을 선택한다.

Notch 선택성 데이타

증거들은, 프레세닐닌 서브유닛으로 구성된 γ-세크레타제 복합체가 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 뿐만 아니라 Notch 패밀리 단백질의 막내 절단을 매개하는 것으로 보여준다. 본 발명자들은, 예상하지 못하였지만, 본 발명의 특정 화합물들이 APP의 γ-세크레타제 매개 절단을 강력하게 저해하지만(β-아밀로이드 합성의 저해, 예로 실시예 A에 기술되어 있음), Notch 기질의 단백질 분해성 절단을 감소시키거나(예, NotchΔE, 실시예 B에 기술됨) 또는 Notch의 신호전달을 저해(예, 실시예 C 및 D에 기술)저해하지 않는다는 것을 발견하였다. 예를 들면, 본원에 기술된 화합물들은 공지의 γ-세크레타제 저해제와 비교하여, APP 절단 저해(즉, γ-세크레타제 매개의 β-아밀로이드 생산)에 대한 선택성이 Notch 신호전달 저해 또는 Notch 절단 저해 보다 우수하다. 하기에서, (예, 대응되는 γ-세크레타제 활성을 저해함으로써) Notch의 효소적 절단을 저해하거나(예, 실시예 B에 언급됨) 또는 Notch 신호전달(예, 실시예 C에 언급됨)을 저해할 수 있는 화합물들은, "시험관내 Notch 활성" 또는 "Notch 활성"을 가진 것으로 언급된다. Notch 활성을 결정하기 위해 사용할 수 있는 분석들은 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지되어 있다. 분석의 예는 본원의 실시예 B, C, D 및 E에 기술되어 있다.

본원의 특정 화합물들은 바람직한 낮은 Notch 활성이 특징적이다. 일 예로, 본 발명의 화합물들은 (예, 실시예 B에 기술된 분석으로 이용한 측정시) IC₅₀ 수치 >약 20 nM, 약 30, 약 40 또는 약 50 nM에 해당되는 시험관내 Notch 활성을 가지는 것으로 특정되었다. 다른 예로, 본 발명의 화합물은 IC₅₀ 수치 > 약 100 nM, > 약 200 nM, > 약 300 nM, > 약 400 nM, > 약 500 nM, > 약 600 nM, > 약 700 nM, > 약 800 nM, > 약 900 nM 또는 > 약 1 μM에 해당되는 시험관내 Notch 활성을 가지는 것으로 특정되었다. 또 다른 예로, 본 발명의 화합물은 IC₅₀ 수치 > 약 2 μM, > 약 3 μM, > 약 4 μM, > 약 5 μM, > 약 6 μM, > 약 7 μM, > 약 8 μM, > 약 9 μM 또는 > 약 10 μM에 해당되는 시험관내 Notch 활성을 가지는 것으로 특정되었다.

또 다른 예에서, 본 발명의 화합물들은, (예, 실시예 A 및 B 각각에 기술된 시험관내 분석으로 측정된 바와 같이, 또는 실시예 D에 기술된 듀얼 분석으로 측정된 바와 같이) APP 활성에 대한 Notch 활성(즉, Notch IC₅₀)의 비율(예, 선택성 비율 Notch IC₅₀/Aβ ED₅₀)이 > 약 500, > 약 400 또는 > 약 300인 것으로 특정화되었다. 다른 예로, Notch/APP 선택성 비율은 > 약 200, > 약 150 또는 > 약 100이다. 또 다른 예로, Notch/APP 선택성 비율은 > 약 90, > 약 80, > 약 70, > 약 60, > 약 50, > 약 40, > 약 30, > 약 20 또는 > 약 10이다. 또 다른 예로, Notch/APP 선택성 비율은 > 약 9, > 약 8, > 약 7, > 약 6, > 약 5, > 약 4, > 약 3, > 약 2 또는 > 약 1이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 선택성 비율(즉, Notch IC₅₀/Aβ ED₅₀)이 > 약 50인 것을 특징으로 한다. 예시한 화합물과 이들의 Notch/APP 선택성 비율을 하기 표 2에 요약하였다.

Aβ 펩타이드 절단 대 Notch 절단에 대한 화합물의 선택성

화합물명	선택율 ( Notch IC ₅₀ /Aβ ED ₅₀ )
(±)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(3-메틸이속사졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸	(++++)
(-)-5-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온	(++++)
(-)-8-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온	(++++)
(±)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸	(++++)
(±)-10-[(5-클로로티오펜-2-일)설포닐]-6-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸	(++++)
(±)-엑소-6-(4-플루오로페닐)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸	(+++)
(+)-엔도-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10-올	(+++)
(±)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카보니트릴	(+++)
(±)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-6-[4-(트리플루오로 메틸)-1,3-티아졸-2-일]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸	(+++)
(+)-6-(3-플루오로페닐)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸	(+++)
(+)-5,10-디플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸	(++)
(±)-6-(1,2,3-티아디아졸-4-일)-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5, 6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸	(++)
(±)-엔도-6-(4-플루오로페닐)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸	(++)
5-페닐-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸	(++)
(±)-7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}- 4,5,6,11-테트라하이드로-3H-5,11-에피미노벤조[4,5]사이클로옥타[1,2-c]피라졸	(++)
(±)-7-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4':5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘	(+)
(±)-6-[3-(1H-피라졸-1-일)페닐]-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5, 6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸	(+)
(±)-6-(3-브로모페닐)-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸	(+)
(±)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸	(+)
(-)-6-브로모-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸	(+)

상기 표에서, (++++)는 Notch IC₅₀/Aβ EC₅₀ (실시예 D에서 결정됨) >200이며; (+++)는 상기 비율이 약 150 - 약 199이고; (++)는 상기 비율이 약 100 - 약 149이고, (+)는 상기 비율이 약 50 - 약 99이다.

본 발명과 이를 제조하고 사용하는 방식과 방법들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 임의의 당업자가 동일한 것을 제조하고 이용할 수 있도록 하기 위해 그러한 충분하고, 명확하고, 간결하고 정확한 용어들로 기술되어 있다. 전술한 내용들이 본 발명의 바람직한 측면들을 설명하고 있으며, 청구항에 기재된 바에 따른 본 발명의 사상 또는 범위내에서 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명으로 간주되는 대상을 구체적으로 나타내고 명확하게 청구하기 위해, 하기 청구항들로 본 명세서를 마친다.

Claims

하기 식의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:

상기 식에서,
m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이되, m + n은 0 또는 1이고;
A-고리는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이되, 이들 각 고리는 치환가능한 위치에서 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록실, 하이드록시알킬, CN, 아릴옥시, -S(O)_0-2-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, NO₂, CN, C₂-C₆ 알카노일, C₀-C₃알킬CO₂R₁₁, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O- 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁로 선택적으로 치환되며;
B-고리는 피라졸릴, 디하이드로피라졸릴, 피라졸로닐 또는 피라졸리디노닐이되, 이들 각각은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₂-C₄ 알키닐, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, C₁-C₄ 알킬아미노, C₁-C₄ 디알킬아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀ 또는 CN으로 선택적으로 치환되며;
C-고리는 R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅로 치환된 아릴이거나, 또는 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, CN, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, -C₁-C₃ 알킬-알콕시, 페닐옥시, -S(O₂)R₁₀, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬로 치환된, 헤테로 아릴이고, 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₈ 할로알케닐, C₂-C₈ 할로알키닐, -SO₂NR₁₁R₁₁, 아릴알킬, 사이클로알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, CN, NO₂, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₆ 알킬-OH, -C₁-C₆ 알킬-C₁-C₆ 알콕시, 아릴옥시, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며, 상기 각각의 헤테로아릴기는 C₁-C₆ 알킬기로 선택적으로 치환되며, 상기 각각의 헤테로사이클로알킬기는 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시 또는 할로겐, 아릴, 아릴옥시 또는 아릴알킬인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되며, 상기 화합물의 아릴 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 하이드록실, C₁-C₄ 할로알킬 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
C-고리 상의 인접한 2개의 치환기가 이들이 결합된 탄소와 함께, 각각 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 C₂-C₄ 알카노일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 선택적으로 형성하며, 상기 알카노일기는 3개 이하의 할로겐 원자로 추가적으로 선택적으로 치환되거나; 또는 C-고리의 인접한 2개의 탄소가 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1-4개의 기로 선택적으로 치환된 벤조 고리를 선택적으로 형성하며;
각각의 R₂₅는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, -C(O)OR₁₁, -(C₁-C₆ 알킬)-C(O)OR₁₁, C₁-C₆ 알콕시 C₁-C₆ 알킬, -C(O)OR₁₁, -CONR₁₁R₁₁, CN, C₁-C₆ 알킬-CN 또는 하이드록시 C₁-C₆ 알킬이며;
각각의 R₅₁은 독립적으로 생략되거나, H, C₁-C₄ 알킬, 할로겐, CN, 아미노, 모노 알킬아미노, 디알킬아미노, OH 또는 C₁-C₄ 할로알킬이거나; 추가적으로, 하나의 탄소 원자 상에 2개의 R₅₁ 기가 있는 경우에는 2개의 R₅₁ 기와 이들이 결합된 탄소가 3 - 6원의 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있거나; 또는 하나의 탄소 원자 상에 2개의 R₅₁ 기가 존재하는 경우, 2개의 R₅₁ 기가 옥소기를 형성할 수 있거나;
R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴, 또는 페닐 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴이며, 여기에서 상기 헤테로아릴 및 아릴 기들은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있거나; 또는 2개의 R₁₁ 기가 하나의 질소 상에 존재하는 경우, 2개의 R₁₁ 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, NH, NR₁₂, NR₁₃, O 또는 S와 같은 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3-8원 고리를 형성할 수 있으며;
R₁₂는 H, C₁-C₆ 알킬, 아릴 또는 -SO₂-아릴이며, 상기 각각의 아릴은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환되며;
R₁₃은 H, 아릴, 또는 아릴, 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이며, 상기 각각의 아릴은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1-5개의 기로 선택적으로 치환된다.
제1항에 있어서,
A-고리는 페닐이며, 식
을 가지거나:
(상기 식에서, R₃ _, R₄ _, R₅, R₆, R₇는 서로 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, CN, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, -C₁-C₃ 알킬-알콕시, 페닐옥시, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬이며, 여기에서 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R₄ 및 R₅ 또는 R₅ 및 R₆과 이들이 결합된 탄소는, 각각이 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐 또는 C₁-C₄ 알카노일인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환된, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리이고, 상기 알카노일기는 3개 이하의 할로겐 원자로 선택적으로 치환되거나; 또는 R₄ 및 R₅ 또는 R₅ 및 R₆과 이들이 결합된 탄소는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환된, 벤조 고리를 형성힘); 또는
A-고리는, 치환가능한 위치에서, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록실, 하이드록시알킬, CN, 페닐옥시, -S(O)_0-2-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, C₀-C₃알킬CO₂R₁₀, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 페닐, 페닐 C₁-C₄ 알킬 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁로 선택적으로 치환된, C₃-C₈ 사이클로알킬이고, 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는
A-고리는, 각각이 하나 이상의 치환가능한 위치에서, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록실, 하이드록시알킬, CN, 페닐옥시, -S(O)_0-2-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, C₀-C₃알킬CO₂R₁₀, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 페닐, 페닐 C₁-C₄ 알킬 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁로 선택적으로 치환된, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴인, 헤테로아릴이고, 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는
A-고리는, 각각이 치환가능한 위치에서 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록실, 하이드록시알킬, CN, 페닐옥시, -S(O)_0-2-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, C₀-C₃알킬CO₂R₁₀, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 페닐, 페닐 C₁-C₄ 알킬 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁로 선택적으로 치환된, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드인, 헤테로사이클로알킬이며, 여기에서 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제2항에 있어서,
A-고리는 할로겐 또는 C₁-C₄ 할로알킬로 선택적으로 치환된, 페닐 또는 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
제2항에 있어서,
C-고리는 R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅로 치환된 페닐; 또는 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴기는 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, CN, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, -C₁-C₃ 알킬-알콕시, 페닐옥시, -S(O₂)R₁₀, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환되며, 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₈ 할로알케닐, C₂-C₈ 할로알키닐, -SO₂NR₁₁R₁₁, 아릴알킬, 사이클로알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, CN, NO₂, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₆ 알킬-OH, -C₁-C₆ 알킬-C₁-C₆ 알콕시, 아릴옥시, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬이고, 상기 각각의 헤테로아릴기는 C₁-C₆ 알킬기로 선택적으로 치환되며, 상기 각각의 헤테로사이클로알킬기는 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시 또는 할로겐, 아릴, 아릴옥시 또는 아릴알킬인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되며, 상기 화합물의 아릴 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 하이드록실, C₁-C₄ 할로알킬 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
C-고리가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, C-고리의 인접한 2개의 탄소는, 각각 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 C₂-C₄ 알카노일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 선택적으로 형성하되, 상기 알카노일기는 3개 이하의 할로겐 원자로 추가적으로 선택적으로 치환되거나; 또는, C-고리의 인접한 2개의 탄소는, 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1-4개의 기로 선택적으로 치환된 벤조 고리를 선택적으로 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항에 있어서, 하기 식의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 용매화물, 염 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물:

상기 식에서,
각각의 R₂₅는 독립적으로 H, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, 하이드록시 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시알킬, -C(O)OR₁₁ 또는 -C(O)NR₁₁R₁₁이고;
각각의 R₅₁은 독립적으로 생략되거나, 또는 H, C₁-C₄ 알킬, F, Cl, Br, CN, 아미노, 모노 알킬아미노, 디알킬아미노, OH 또는 CF₃이며; 추가적으로, 하나의 탄소 원자 상에 2개의 R₅₁ 기가 존재하는 경우, 2개의 R₅₁ 기와 이들이 결합된 탄소 원자는 3 내지 6원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있거나; 또는 하나의 탄소 원자 상에 2개의 R₅₁ 기가 존재하는 경우, 2개의 R₅₁ 기가 옥소기를 형성할 수 있다.
제5항에 있어서,
B-고리는, -NR₁₁-C₂-C₆ 알카노일, C₁-C₄ 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₂-C₄ 알키닐, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, C₁-C₄ 알킬아미노, C₁-C₄ 디알킬아미노, 하이드록시 C₁-C₄ 알킬, 할로, CF₃, OCF₃ 또는 CN으로 선택적으로 치환된, 피라졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
제6항에 있어서, 하기 식의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 용매화물, 염 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물:

상기 식에서,
R₂₀은 H, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, -NR₁₁C(O)CH₃, 아미노, C₁-C₄ 알킬아미노, C₁-C₄ 디알킬아미노, 할로, CF₃ 또는 CN이고
R₁₁은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;
R₃₀, R₃₅, R₄₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, CN, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, -C₁-C₃ 알킬-알콕시, 페닐옥시, -S(O₂)R₁₀, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬이되, 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
제7항에 있어서,
A-고리는, R₃ _, R₄ _, R₅, R₆, R₇이 서로 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, CN, 하이드록실, C₁-C₄ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, -C₁-C₃ 알킬-C₁-C₄ 알콕시, 페닐옥시, -S(O₂)R₁₀, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁ 또는 C₂-C₄ 알카노일인,
이거나; 또는
A-고리는, 치환가능한 하나 이상의 위치에서, 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, CF₃, OCF₃, 하이드록실, CN, 페닐옥시, -SO₂-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 피리딜, 페닐 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 기로 선택적으로 치환된, 피리딜이되, 상기 각각의 R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이고; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
제8항에 있어서,
A-고리는 페닐이고,
R₄는 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, CF₃, OCF₃ 또는 CN이고,
R₃, R₅ R₆ 및 R₇은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제8항에 있어서,
A-고리는, 하나의 할로겐 또는 CF₃로 선택적으로 치환된, 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
제8항에 있어서, 적어도 하나의 R₅₁ 기는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제8항에 있어서,
2개의 R₅₁ 기 모두 H, 모두 할로겐이거나, 또는 옥소기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제8항에 있어서, 입체이성체, 호변이성체, 입체이성체 및/또는 호변이성체의 혼합물, 및/또는 그것의 제약학적 염을 포함하는, 하기 식의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:

상기 식에서,
각각의 R₂₅는 독립적으로 H 또는 CH₃이고;
R₃₀ 및 R₄₅는 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, CN, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, -C₁-C₃ 알킬-알콕시, 페닐옥시, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 할로알케닐, C₂-C₆ 할로알키닐, -C(O)OR₁₁,-S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬이되, 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R₅₁은 H, C₁-C₄ 알킬, F, Cl, Br, CN, 아미노, 모노 알킬아미노, 디알킬아미노, OH 또는 CF₃이다.
제13항에 있어서,
R₃₀ 및 R₄₅ 중 적어도 한가지는 F이고;
R₅₁은 H, F 또는 OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
제8항에 있어서, 입체이성체, 호변이성체, 입체이성체 및/또는 호변이성체의 혼합물, 및/또는 그것의 제약학적 염을 포함하는, 하기 식의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:

상기 식에서,
각각의 R₂₅는 독립적으로 H 또는 CH₃이고;
R₃₅ 및 R₄₀은 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, CN, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, -C₁-C₃ 알킬-알콕시, 페닐옥시, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 할로알케닐, C₂-C₆ 할로알키닐, -C(O)OR₁₁, -S(O₂)R₁₀, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬이되, 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R₅₁은 H, C₁-C₄ 알킬, F, Cl, Br, CN, 아미노, 모노 알킬아미노, 디알킬아미노, OH 또는 CF₃인 것을 특징으로 하는 화합물.
제15항에 있어서,
R₃₅ 및 R₄₀ 중 적어도 한가지는 F이고;
R₅₁은 H, F 또는 OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
제2항에 있어서,
C-고리는, 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, C₂-C₈ 할로알케닐, C₂-C₈ 할로알키닐, -C(O)OR₁₁, CN, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, -C₁-C₃ 알킬-알콕시, 페닐옥시, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리이되, 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이고; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있으며;
B-고리는, C₁-C₄ 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₂-C₄ 알키닐, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, C₁-C₄ 알킬아미노, C₁-C₄ 디알킬아미노, 하이드록시 C₁-C₄ 알킬, 할로, CF₃, OCF₃ 또는 CN으로 선택적으로 치환된, 피라졸리이다.
제17항에 있어서,
A-고리는, 페닐이며, R₃ _, R₄ _, R₅, R₆, R₇이 서로 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, CN, 하이드록실, C₁-C₄ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, -C₁-C₃ 알킬-C₁-C₄ 알콕시, 페닐옥시, -S(O₂)R₁₀, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁ 또는 C₂-C₄ 알카노일인, 식
를 가지거나; 또는
A-고리는, 치환가능한 하나 이상의 위치에서, 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, CF₃, OCF₃, 하이드록실, CN, 페닐옥시, -SO₂-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 피리딜, 페닐 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 기로 선택적으로 치환된, 피리딜이며, 상기 각각의 R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이고; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있으며;
각각의 R₂₅는 독립적으로 H 또는 CH₃인 것을 특징으로 하는 화합물.
제17항에 있어서,
A-고리는, 할로겐 또는 C₁-C₄ 할로알킬로 각각 선택적으로 치환된, 페닐 또는 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
하기 식 1 또는 식 2의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:

,
,
식 1 식 2
상기 식들에서,
m 및 n은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되되, (m + n)은 1 또는 2이며;
A-고리는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이되, 이들 각각의 고리는 치환가능한 위치에서 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록실, 하이드록시알킬, CN, 아릴옥시, -S(O)_0-2-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, NO₂, CN, C₂-C₆ 알카노일, C₀-C₃알킬CO₂R₁₁, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O- 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁로 선택적으로 치환되며;
B-고리는 피라졸릴, 디하이드로피라졸릴, 피라졸로닐 또는 피라졸리디노닐이되, 이들 각각은 -NR₁₁-C₂-C₆ 알카노일, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₂-C₄ 알키닐, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, C₁-C₄ 알킬아미노, C₁-C₄ 디알킬아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀ 또는 CN으로 선택적으로 치환되며;
R₅₀은 C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로 C₂-C₆ 알케닐, 할로 C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 알카노일, OS(O)₂R₁₀, -S(O)₂R₁₀, -NR₁₁R₁₁, C(O)OR₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, C₃ -C₆ 사이클로알킬, 아릴이되, 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 아릴기는 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 하이드록시, 하이드록시C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 할로알콕시, C₁-C₆ 할로알킬, 할로 C₂-C₆ 알케닐, 할로 C₂-C₆ 알키닐, -C(O)OR₁₁, -(C₁-C₄ 알킬)-C(O)OR₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -OC(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)OR₁₀, -NR₁₁S(O)₂R₁₀, -OS(O)₂R₁₀,-S(O)₂R₁₀, -NR₁₁C(O)R₁₀, CN, =N-NHR₁₂, -NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, C₃ -C₆ 사이클로알킬, 아릴인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며; 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 아릴 치환기들은 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₆ 하이드록시알킬, C₁-C₆ 할로알콕시 또는 C₁-C₆ 할로알킬인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R₂₅는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, -C(O)OR₁₁, -(C₁-C₆ 알킬)-C(O)OR₁₁, C₁-C₆ 알콕시 C₁-C₆ 알킬, -C(O)OR₁₁, -CONR₁₁R₁₁, CN, C₁-C₆ 알킬-CN 또는 하이드록시 C₁-C₆ 알킬이며;
각각의 R₅₁은 독립적으로 생략되거나, 또는 H, C₁-C₄ 알킬, 할로겐, CN, 아미노, 모노 알킬아미노, 디알킬아미노, OH 또는 C₁-C₄ 할로알킬이며; 추가적으로, 하나의 탄소 원자 상에 2개의 R₅₁ 기가 존재하는 경우, 2개의 R₅₁ 기는 이들이 결합된 탄소와 3 - 6원의 사이클로알킬 고리 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있거나, 또는 하나의 탄소 원자 상에 2개의 R₅₁ 기가 존재하는 경우, 2개의 R₅₁ 기는 옥소기를 형성할 수 있으며;
R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴, 또는 페닐 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴이며, 여기에서 상기 헤테로아릴 및 아릴 기들은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있거나; 또는 2개의 R₁₁ 기가 하나의 질소 상에 존재하는 경우, 2개의 R₁₁ 기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, NH, NR₁₂, NR₁₃, O 또는 S와 같은 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3-8원 고리를 형성할 수 있으며;
R₁₂는 H, C₁-C₆ 알킬, 아릴 또는 -SO₂-아릴이며, 상기 각각의 아릴은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환된다.
제20항에 있어서,
A-고리는, 페닐이며,
R₃ _, R₄ _, R₅, R₆, R₇이 서로 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, C₁-C₆ 할로알콕시, CN, 하이드록실, C₁-C₆ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, -C₁-C₃ 알킬-알콕시, 페닐옥시, -S(O₂)R₁₀, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 티에닐, 페닐 또는 페닐 C₁-C₄ 알킬이되, 상기 화합물의 페닐 부분이 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나,
R₄ 및 R₅ 또는 R₅ 및 R₆이 이들이 결합된 탄소와 독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐 또는 C₁-C₄ 알카노일인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환된, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하되, 상기 알카노일기는 3개 이하의 할로겐 원자로 선택적으로 치환되거나; 또는
R₄ 및 R₅ 또는 R₅ 및 R₆이 이들이 결합된 탄소와 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO₂인 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환된, 벤조 고리를 형성하는, 식
을 가지거나; 또는
A-고리는, 치환가능한 위치에서, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록실, 하이드록시알킬, CN, 페닐옥시, -S(O)_0-2-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, C₀-C₃알킬CO₂R₁₀, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 페닐, 페닐 C₁-C₄ 알킬 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁로 선택적으로 치환된, C₃-C₈ 사이클로알킬이되, 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는
A-고리는, 치환가능한 하나 이상의 위치에서, 각각이 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록실, 하이드록시알킬, CN, 페닐옥시, -S(O)_0-2-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, C₀-C₃알킬CO₂R₁₀, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 페닐, 페닐 C₁-C₄ 알킬 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁로 선택적으로 치환된, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴인, 헤테로아릴이되, 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는
A-고리는, 치환가능한 위치에서, 각각이 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₁-C₆ 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록실, 하이드록시알킬, CN, 페닐옥시, -S(O)_0-2-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, C₀-C₃알킬CO₂R₁₀, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 페닐, 페닐 C₁-C₄ 알킬 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁로 선택적으로 치환된, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드인, 헤테로사이클로알킬이되, 상기 화합물의 페닐 부분은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬 또는 할로겐인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제20항에 있어서,
A-고리는 각각 할로겐 또는 C₁-C₄ 할로알킬로 선택적으로 치환된, 페닐 또는 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
제20항에 있어서,
R₅₀은 C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 할로 C₂-C₆ 알케닐, 할로 C₂-C₆ 알키닐, C₂-C₆ 알카노일, OS(O)₂R₁₀, -S(O)₂R₁₀, -NR₁₁R₁₁, C(O)OR₁₁ -SO₂NR₁₁R₁₁; 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴; 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 이미다졸리디닐 중에서 선택되는 헤테로사이클로알킬; C₃ -C₆ 사이클로알킬; 페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴이고; 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 아릴기는 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 하이드록시, 하이드록시C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 할로알콕시, C₁-C₆ 할로알킬, 할로 C₂-C₆ 알케닐, 할로 C₂-C₆ 알키닐, -C(O)OR₁₁, -(C₁-C₄ 알킬)-C(O)OR₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -OC(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)OR₁₀, -NR₁₁S(O)₂R₁₀, -OS(O)₂R₁₀,-S(O)₂R₁₀, -NR₁₁C(O)R₁₀, CN, =N-NHR₁₂, -NR₁₁R₁₁, -SO₂NR₁₁R₁₁; 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴 및 피리딜 중에서 선택되는 헤테로아릴; 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 이미다졸리디닐 중에서 선택되는 헤테로사이클로알킬; C₃ -C₆ 사이클로알킬; 페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며; 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 아릴 치환기들은 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 하이드록시, C₁-C₆ 하이드록시알킬, C₁-C₆ 할로알콕시 또는 C₁-C₆ 할로알킬인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제23항에 있어서,
B-고리는, -NR₁₁-C₂-C₆ 알카노일, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₂-C₄ 알키닐, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, C₁-C₄ 알킬아미노, C₁-C₄ 디알킬아미노, 하이드록시 C₁-C₄ 알킬, 할로, CF₃, OCF₃ 또는 CN으로 선택적으로 치환된, 피라졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
제24항에 있어서,
A-고리는, R₃ _, R₄ _, R₅, R₆, R₇이 서로 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, CN, 하이드록실, C₁-C₄ 알콕시, -C₁-C₃ 알킬-OH, -C₁-C₃ 알킬-C₁-C₄ 알콕시, 페닐옥시, -S(O₂)R₁₀, -SO₂NR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁ 또는 C₂-C₄ 알카노일인,
이거나; 또는
A-고리는, 치환가능한 하나 이상의 위치에서, 독립적으로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, CF₃, OCF₃, 하이드록실, CN, 페닐옥시, -SO₂-(C₁-C₆ 알킬), -NR₁₁R₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁, -NR₁₁C(O)R₁₀, -NR₁₁SO₂R₁₀, -O-C(O)NR₁₁R₁₁, C₂-C₆ 알카노일, 피리딜, 페닐 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁인 기로 선택적으로 치환된, 피리딜이고, 상기 각각의 R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이고; 부가적으로 R₁₁은 H일 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
제25항에 있어서,
A-고리는 페닐이고,
R₄는 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, 또는 CN이고,
R₃, R₅ R₆ 및 R₇은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제25항에 있어서,
A-고리는 하나의 할로겐 또는 CF₃로 선택적으로 치환된 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
제25항에 있어서,
적어도 하나의 R₅₁ 기는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제25항에 있어서,
B-고리에 대해 알파 위치에 결합된 2개의 R₅₁ 기들은 둘다 H, 또는 둘다 할로겐이거나, 옥소기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제25항에 있어서,
R₅₀은
NR₁₁R₁₁ 또는 -SO₂NR₁₁R₁₁ 또는 -S(O)₂R₁₀ 또는
C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 옥사디아졸릴; 또는
C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시로 선택적으로 치환된 C₃-C₆ 사이클로알킬; 또는
독립적으로 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 할로겐, -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-, 옥사졸리디논, 이미다졸릴, 티아졸릴, -NR₁₁-사이클로헥실(사이클로헥실은 NR₁₁R₁₁, C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시로 선택적으로 치환됨); 피라졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디노닐, -NR₁₁R₁₁, 모르폴리닐,
,
,
또는 C₂-C₆ 알카노일인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된, 페닐; 또는
C₁-C₄ 알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴; 또는
C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬로 선택적으로 치환된 티아졸릴; 또는
C₁-C₄ 알킬로 치환된 옥사졸릴; 또는
C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸릴; 또는
할로겐 또는 C₁-C₄ 할로알킬로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알케닐; 또는
독립적으로 C₁-C₄ 알킬인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 트리아졸릴; 또는
할로겐 또는 C₁-C₄ 알콕시로 선택적으로 치환된 C₂-C₆ 알키닐; 또는
C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬로 선택적으로 치환된 티아디아졸릴; 또는
독립적으로 C₁-C₄ 알킬, 할로겐 또는 C₁-C₄ 알콕시피리딜인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 피리딜이며,
R₁₁은 H, C₁-C₆ 알킬 또는 C₂-C₆ 알카노일이되, R₁₁의 알킬 부분은 독립적으로 -CO₂-(C₁-C₆ 알킬), C₁-C₆ 알킬-O-(C₁-C₆ 알킬), C₁-C₆ 알킬-O-(C₁-C₄ 알킬)-CO₂-(C₁-C₆ 알킬), C₁-C₆ 알킬-O-(C₁-C₄ 알킬)-CO₂H인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항의 화합물 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
신경퇴행성 질환에 대한 치료가 필요한 개체에게 제1항의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료 방법.
제32항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머 질환, 미만성 루이소체형의 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 다운 증후군, 치매, 경증의 인지 장애(MCI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 외상성 뇌 손상, 뇌 허혈성 뇌 손상, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸증, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌 출혈 및 뇌 아밀로이드 혈관병증으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제33항에 있어서,
상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머 질환 또는 미만성 루이소체형의 알츠하이머 질환이고,
상기 포유류 개체는 인간인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
다발성 경화증, 암, 노인성 황반 변성, 당뇨병성 망막증 및 녹내장 또는 안 외상과 관련된 망막 신경변성으로부터 선택되는 질환의 치료가 필요한 포유류 개체에게 제20항의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 경화증, 암, 노인성 황반 변성, 당뇨병성 망막증 및 녹내장 또는 안 외상과 관련된 망막 신경변성으로부터 선택되는 질환의 치료 방법.
알츠하이머 질환, 미만성 루이소체형의 알츠하이머 질환(diffuse Lewy body type of Alzheimer's disease), 파킨슨 질환, 다운 증후군, 치매, 경증의 인지 장애(MCI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 외상성 뇌 손상, 뇌 허혈성 뇌 손상, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸증, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌 출혈, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발성 경화증, 암, 노인성 황반 변성, 당뇨병성 망막증 또는 녹내장 또는 안 외상과 관련있는 망막 신경변성의 치료 방법으로서,
상기한 질환에 대한 치료가 필요한 인간에게 제31항에 따른 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
제20항의 화합물 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
신경퇴행성 질환에 대한 치료가 필요한 개체에게 제20항의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 신경퇴행성 질환의 치료 방법.
제38항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머 질환, 미만성 루이소체형의 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 다운 증후군, 치매, 경증의 인지 장애(MCI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 외상성 뇌 손상, 뇌 허혈성 뇌 손상, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸증, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌 출혈 및 뇌 아밀로이드 혈관병증으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제39항에 있어서,
상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머 질환 또는 미만성 루이소체형의 알츠하이머 질환이고,
상기 포유류 개체는 인간인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
다발성 경화증, 암, 노인성 황반 변성, 당뇨병성 망막증 및 녹내장 또는 안 외상과 관련된 망막 신경변성으로부터 선택되는 질환의 치료가 필요한 포유류 개체에게 제20항의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 경화증, 암, 노인성 황반 변성, 당뇨병성 망막증 및 녹내장 또는 안 외상과 관련된 망막 신경변성으로부터 선택되는 질환의의 치료 방법.
알츠하이머 질환, 미만성 루이소체형의 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 다운 증후군, 치매, 경증의 인지 장애(MCI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 외상성 뇌 손상, 뇌 허혈성 뇌 손상, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸증, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌 출혈, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발성 경화증, 암, 노인성 황반 변성, 당뇨병성 망막증 또는 녹내장 또는 안 외상과 관련있는 망막 신경변성의 치료 방법으로서,
상기한 질환에 대한 치료가 필요한 인간에게 제37항에 따른 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
하기 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
(±)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카보니트릴;
(±)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(-)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카보니트릴;
(+)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-카보니트릴;
(±)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(1-메톡시사이클로프로필)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
5-사이클로프로필-9-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,7,8-테트라하이드로-4,7-에피미노사이클로헵타[c]피라졸;
5-사이클로프로필-9-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-4,7-에피미노사이클로헵타[c]피라졸;
(±)-6-(4-메톡시페닐)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
5,5-디메틸-9-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-4,7-에피미노피라졸로[4,3-b]아제핀;
6,6-디메틸-9-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,8-테트라하이드로-1H-4,7-에피미노피라졸로[3,4-c]아제핀;
(±)-6-페닐-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-6-페닐-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-10-[(5-클로로티오펜-2-일)설포닐]-6-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-엑소-6-(4-플루오로페닐)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-6-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-6-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-엔도-6-(4-플루오로페닐)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-6-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-6-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-5-(4-플루오로페닐)-9-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,7,8-테트라하이드로-4,7-에피미노사이클로헵타[c]피라졸;
6-(4-플루오로페닐)-9-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,7,8-테트라하이드로-4,7-에피미노사이클로헵타[c]피라졸;
5-(4-플루오로페닐)-9-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-4,7-에피미노사이클로헵타[c]피라졸;
(±)-6,7-디플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
6-(4-플루오로페닐)-9-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-4,7-에피미노사이클로헵타[c]피라졸;
(±)-6,7-디플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온;
(±)-6-(3-플루오로페닐)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온;
(-)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-10,10-디플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-7-페닐-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(3-메틸이속사졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-6,7,10,10-테트라플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-6-(3-플루오로페닐)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(-)-6-(3-플루오로페닐)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-6-(1,3-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-9-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,7,8-테트라하이드로-4,7-에피미노사이클로헵타[c]피라졸;
(±)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(-)-7-페닐-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(+)-7-페닐-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-6-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-6-(1,2,3-티아디아졸-4-일)-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-12-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,10,11-테트라하이드로-1H-4,10-에피미노벤조[5,6]사이클로옥타[1,2-c]피라졸;
5-페닐-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
6-(피리딘-3-일)-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,10,11-테트라하이드로-4,10-에피미노[1,3]벤조디옥솔로[5',6':4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(-)-6,7-디플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-6,7-디플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-5-플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-8-플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(-)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[4',3':4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘;
(+)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[4',3':4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘;
(+)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4':5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘;
(-)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4':5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘;
(±)-5-플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온;
(±)-8-플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온;
(±)-6,7-디플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-6-(4-브로모페닐)-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(피리딘-4-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,10,11-테트라하이드로-4,10-에피미노[1,3]벤조디옥솔로[5',6':4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-7-온;
(-)-6,7-디플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-6,7-디플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-3-[4-(10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온;
(±)-6-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(-)-5-플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-5-플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-6-[4-(1,3-티아졸-4-일)페닐]-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
N-[4-(10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일)페닐]사이클로hexane-1,2-디아민;
(+)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[4',3':4,5]사이클로헵타[1,2-c]피리딘;
(+)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4':5,6]사이클로헵타[1,2-c]피리딘;
(-)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4':5,6]사이클로헵타[1,2-c]피리딘;
(±)-8,10,10-트리플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-5-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-5,10,10-트리플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-6-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-6-(3-브로모페닐)-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-6-(1H-테트라zol-5-일)-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(-)-5,10,10-트리플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-5,10,10-트리플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(-)-5-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-5-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-5,8-디플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-6-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-6-[3-(1H-피라졸-1-일)페닐]-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-7-사이클로프로필-12-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,11-테트라하이드로-3H-5,11-에피미노벤조[4,5]사이클로옥타[1,2-c]피라졸;
(±)-6-사이클로프로필-12-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,10,11-테트라하이드로-1H-4,10-에피미노벤조[5,6]사이클로옥타[1,2-c]피라졸;
(±)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(-)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(+)-10-[(4-클로로페닐)설포닐]-6-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-1-[4-(10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일)페닐]피롤리딘-2-온;
(±)-메틸 4-{[4-(10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일)페닐]아미노}부타노에이트;
(±)-4-[4-(10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일)페닐]모르폴린-3-온;
(±)-메틸 (2-{[4-(10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일)페닐]아미노}에톡시)아세테이트;
(±)-(2-{[4-(10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일)페닐]아미노}에톡시)아세트산;
(±)-메틸 N-[4-(10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일)페닐]-b-알라니네이트;
(±)-6-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸;
(±)-6,7-디플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온;
(-)-5,8-디플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-5,8-디플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-7-플루오로-5-메틸-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-N-[4-(10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일)페닐]아세트아미드;
(±)-1-[4-(10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일)페닐]아제티딘-2-온;
(±)-1-[4-(10-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-6-일)페닐]에타논;
(±)-6-(트리플루오로메틸)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-7-(트리플루오로메틸)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-6,7,10,10-테트라플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(-)-7-플루오로-5-메틸-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-7-플루오로-5-메틸-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
13-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-7,10,11,12-테트라하이드로-7,12-에피미노나프토[2',1':4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(-)-5-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온;
(±)-7-(4-플루오로페닐)-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,11-테트라하이드로-3H-5,11-에피미노벤조[4,5]사이클로옥타[1,2-c]피라졸;
(±)-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,10,11-테트라하이드로-1H-4,10-에피미노벤조[5,6]사이클로옥타[1,2-c]피라졸;
(±)-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,11-테트라하이드로-3H-5,11-에피미노벤조[4,5]사이클로옥타[1,2-c]피라졸;
(±)-6-(4-플루오로페닐)-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,10,11-테트라하이드로-1H-4,10-에피미노벤조[5,6]사이클로옥타[1,2-c]피라졸;
5,10,10-트리플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-7-카보니트릴;
(+)-13-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-7,10,11,12-테트라하이드로-7,12-에피미노나프토[2',1':4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(-)-13-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-7,10,11,12-테트라하이드로-7,12-에피미노나프토[2',1':4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-13-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-7,8,9,12-테트라하이드로-7,12-에피미노나프토[1',2':4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(-)-13-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-7,8,9,12-테트라하이드로-7,12-에피미노나프토[1',2':4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(-)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-7-카보니트릴;
(-)-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온;
(+)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-7-카보니트릴;
(+)-엔도-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10-올;
(±)-6-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,10,11-테트라하이드로-1H-4,10-에피미노벤조[5,6]사이클로옥타[1,2-c]피라졸;
(±)-7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,11-테트라하이드로-3H-5,11-에피미노벤조[4,5]사이클로옥타[1,2-c]피라졸;
(-)-6-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-6-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-9-플루오로-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,10,11-테트라하이드로-1H-4,10-에피미노벤조[5,6]사이클로옥타[1,2-c]피라졸;
(±)-10-플루오로-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,6,11-테트라하이드로-3H-5,11-에피미노벤조[4,5]사이클로옥타[1,2-c]피라졸;
(±)-8-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(-)-8-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-8-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-엑소-10-플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,8,9-테트라하이드로-4,8-에피미노피라졸로[3',4':5,6]사이클로헵타[1,2-d][1,3]티아졸;
(-)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,8,9-테트라하이드로-4,8-에피미노피라졸로[3',4':5,6]사이클로헵타[1,2-d][1,3]티아졸;
(+)-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,8,9-테트라하이드로-4,8-에피미노피라졸로[3',4':5,6]사이클로헵타[1,2-d][1,3]티아졸;
(-)-9-플루오로-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,10,11-테트라하이드로-1H-4,10-에피미노벤조[5,6]사이클로옥타[1,2-c]피라졸;
(+)-9-플루오로-12-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,5,10,11-테트라하이드로-1H-4,10-에피미노벤조[5,6]사이클로옥타[1,2-c]피라졸;
(-)-8-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온;
(+)-8-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온;
(±)-메틸 11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-6-카르복실레이트;
(±)-엑소-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10-올;
(-)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-엑소-10-플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
엔도-5-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10-올;
(-)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온;
(+)-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(-)-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(-)-메틸 11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-6-카르복실레이트;
(±)-7-메틸-10-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,7,8,9-테트라하이드로-1H-4,8-에피미노사이클로헵타[1,2-c:5,4-c']디피라졸;
(+)-메틸 11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-6-카르복실레이트;
엑소-10-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-엑소-5,10-디플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
엔도-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10-올;
(±)-11-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-플루오로-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-5-플루오로-11-[(4-플루오로페닐)설포닐]-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-5-플루오로-11-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-9-브로모-12-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,10,11-테트라하이드로-1H-4,10-에피미노벤조[5,6]사이클로옥타[1,2-c]피라졸;
(-)-9-브로모-12-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,10,11-테트라하이드로-1H-4,10-에피미노벤조[5,6]사이클로옥타[1,2-c]피라졸;
엑소-8,10-디플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-8,10,10-트리플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
엔도-8-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10-올;
(-)-10-브로모-12-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,11-테트라하이드로-3H-5,11-에피미노벤조[4,5]사이클로옥타[1,2-c]피라졸;
(+)-10-브로모-12-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,5,6,11-테트라하이드로-3H-5,11-에피미노벤조[4,5]사이클로옥타[1,2-c]피라졸;
(±)-6-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-메틸 11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-8-카르복실레이트;
(-)-6-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-6-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(-)-7-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-7-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-6-올;
(+)-메틸 11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-8-카르복실레이트;
(-)-메틸 11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-8-카르복실레이트;
(+)-8-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(-)-8-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(-)-11-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-플루오로-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-11-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-플루오로-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(-)-5-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-5-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(-)-8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-11-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-플루오로-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온;
(-)-(10S)-5-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10-올;
(+)-(10S)-5-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10-올;
(-)-(10S)-8-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10-올;
(+)-(10S)-8-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10-올;
(±)-6-(4-플루오로페닐)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(-)-11-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-플루오로-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온;
(+)-11-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-플루오로-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온;
(-)-6-(4-플루오로페닐)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-6-(4-플루오로페닐)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(-)-6-사이클로프로필-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-6-사이클로프로필-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-6-브로모-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4':5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘;
(+)-6-브로모-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4':5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘;
(+)-6-브로모-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(-)-6-브로모-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-(11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-8-일)메탄올;
메틸 (±)-11-{[6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-8-카르복실레이트;
(+)-6-(4-플루오로페닐)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4':5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘;
(+)-6-사이클로프로필-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4':5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘;
(-)-6-사이클로프로필-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4':5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘;
(±)-8-(플루오로메틸)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-7-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4':5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘;
(-)-7-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-2,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4':5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘;
(+)-7-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-2,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노피라졸로[3',4',6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘;
(4R,9S)-6-(프로프-1-인-1-일)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(-)-엑소-5,10-디플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(+)-5,10-디플루오로-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-8-클로로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온;
(±)-8-클로로-N-하이드록시-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-이민;
(±)-8-(4-플루오로페닐)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(4S,9S,10R)-5,10-디플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(4R,9R,10R)-5,10-디플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-8-클로로-N-메톡시-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-이민;
(±)-8-사이클로프로필-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
엑소-10-플루오로-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-2,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-8-클로로-10-메틸리덴-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-5-(4-플루오로페닐)-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(±)-5-사이클로프로필-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1,4,9,10-테트라하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸;
(-)-9-메틸-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온;
(+)-9-메틸-11-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온;
(-)-9-메틸-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온;
(+)-9-메틸-11-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4,9-디하이드로-4,9-에피미노벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-10(1H)-온.