JP2012502051A - Ｎ−スルホンアミドポリシクル酸ピラゾリル化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は式1，2，3および4に記載の構造を有する化合物を提供し、
【化７９】
Figure 2012502051

ここで、A環、 B環、C環、m、n、R25、R50およびR51は、明細書に記載されている通りである。本発明は式1，2，3および4の化合物を含む医薬組成物、ならびにアルツハイマー病のような認知症の治療法を提供する。本発明は 更に式1，2，3および4の化合物を調製するのに有用な中間体を提供する。

Description

発明の分野
本発明は、ガンマセクレターゼおよびβ-アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害する、多環式環上にペンダントまたは縮合アリールまたはヘテロアリール環を持つN-スルホンアミドポリシクル酸ピラゾリル化合物に関連する。したがって、本発明のN-スルホンアミドポリシクル酸ピラゾリル化合物は、認知障害にかかりやすい患者における認知障害の予防において、および／または病状のさらなる悪化を抑制するための認知障害患者の治療において有用である。
従来技術
アルツハイマー病（AD）は、進行的な記憶、認知、推論、判断および情動安定性の喪失によって臨床的に特徴付けられる変性脳障害であり、徐々に重大な精神的悪化につながり、最終的に死に至る。ADは、高齢者における進行性の精神的障害（痴呆）の非常に一般的な要因であり、また米国において4番目に最も多い医学的死因を代表するものと考えられている。ADは、世界中の人種および民族集団で観察されてきており、重大な現在および将来の公衆衛生問題となっている。この病気は、現時点で米国だけで約2〜3百万人が罹患しているものと推定されている。ADは現時点で不治である。ADを効果的に予防するか、またはその症状および過程を逆転する治療は現在知られていない。
AD患者の脳は、老人性（またはアミロイド）斑、アミロイド血管障害（血管内のアミロイド沈着）および神経原線維変化と呼ばれる特徴的な病変を示す。これらの病変の多数、特にアミロイド斑および神経原線維変化は、一般にAD患者の記憶および認知機能にとって重要なヒトの脳の幾つかの部位に見受けられる。より限定的な解剖学的分布でのこれらの病変の少数は、臨床的ADを持たないほとんどの高齢者の脳内にも見受けられる。アミロイド斑およびアミロイド血管障害は、トリソミー21（ダウン症候群）およびオランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス（HCHWA-D）の患者の脳も特徴付ける。現時点で、確定的なAD診断には通常は、この病気で亡くなった患者の脳組織、あるいはまれに侵襲的神経外科的手順中に採った少量の脳組織の生検試料にある上述の病変の観察が要求される。
ADおよび上記に言及したその他の障害に特有のアミロイド斑および血管のアミロイド沈着（アミロイド血管障害）の主な化学成分は、β-アミロイドペプチド（βAP）（または時にはAβ、AβP、β/A4ともいう）と命名された約39〜43種のアミノ酸からなるおよそ4.2キロダルトン（kD）のタンパク質である。β-アミロイドペプチドがまず精製されたが、部分アミノ酸配列がGlenner et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 120:885-890 (1984) で提供されている。最初の28種のアミノ酸についての単離処理および配列データは米国特許第4,666,829号に記載がある。
分子生物学的およびタンパク質化学分析では、β-アミロイドペプチドは、ヒトを含めた各種の動物の数多くの組織内にある細胞によって通常生成される、アミロイド前駆体タンパク質（APP）という名称のずっと大きな前駆物質タンパク質の小さな断片であることが示されてきた。APPを符号化する遺伝子の構造についての知識により、β-アミロイドペプチドは、プロテアーゼ酵素によりAPPから切断されるペプチド断片として発生することが実証された。一般的にβ-およびγ-セクレターゼと呼ばれる酵素による前駆物質タンパク質の順次処理により、β-アミロイドペプチド断片が発生する。現在では両方の酵素が分子的にクローン化され、異なるレベルに特徴付けられている。
幾つかの系統の証拠から、進行性の脳へのβ-アミロイドペプチドの沈着は、ADの病理発生において大きな役割を果たし、認知的症状に何年または何十年も先行しうる。例えば、Selkoe, Neuron, 6:487-498 (1991) を参照。最も重要な証拠は、APPの770-アミノ酸アイソフォームのうちアミノ酸717でのミスセンスDNA突然変異が、遺伝的に決定される（家族性の）形態のADを持つ複数の家族のうち、罹患した家族構成員では見受けられることがあり、罹患していない家族構成員では見受けられないことの発見である（Goate et al., Nature, 349:704-706 (1990); Chartier Harlan et al., Nature, 353:844-846 (1989)；およびMurrell et al., Science, 254:97-99 (1991)）。こうした別の突然変異は、スウェーデン変異型（Swedish variant）として知られるものであり、リジン595-メチオニン596からアスパラギン595-ロイシン596へと変化する二重の突然変異で構成され（695アイソフォームがスウェーデンの家系でみつかったことに関連）、1992年に報告されている（Mullan et al., Nature Genet., 1:345-347 (1992)）。遺伝連鎖分析により、これらの突然変異、また同様にAPP遺伝子におけるその他一定の突然変異は、こうした家族で罹患した構成員におけるADの特異的な分子的原因であることが実証されてきた。さらに、APPの770-アミノ酸アイソフォームのアミノ酸693での突然変異は、β-アミロイドペプチド沈着の病状（HCHWA-D）原因として識別されており、またアミノ酸692でのアラニンからグリシンへの変化は、ある患者ではADと類似するが、別の患者ではHCHWA-Dと類似する表現型の原因となっているようである。遺伝学的ADの症例でのAPPにおけるこれらおよびその他の突然変異の発見は、APP代謝の変化、およびその後のそのβ-アミロイドペプチド断片の沈着がADの原因となりうることを証明している。
ADおよびその他のβ-アミロイドペプチドに関連する疾患の根底にある機序の理解においてなされてきた進展にもかかわらず、この病気を治療するための方法および組成物の開発の必要性が残されている。理想的には、治療方法は、β-アミロイドペプチドの放出および／またはその生体内での合成を阻害する能力のある薬物に有利に基づくものである。
生体内でのアミロイドペプチド合成の阻害に向けた一つのアプローチは、長さ40または42の残基のβ-アミロイドペプチド断片の生成において結果的に生じるカルボキシ末端の切断を引き起こす酵素である、ガンマセクレターゼの阻害によるものである。ガンマセクレターゼの直接的な基質は、APPのβ-切断およびα-切断されたカルボキシ末端断片（CTF）である。β-およびα-CTF断片でのガンマセクレターゼ切断部位は、APPの予測される膜貫通領域で発生する。ガンマセクレターゼの阻害剤は、遺伝子導入マウスモデルでアミロイド病理に影響することが実証されてきた（Dovey, H. F., V. John, J. P. Anderson, L. Z. Chen, P. de Saint Andrieu, L. Y. Fang, S. B. Freedman, B. Folmer, E. Goldbach, E. J. Holsztynska et al. (2001). “Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain.” J Neurochem 76(1): 173-81）。
ガンマセクレターゼは、プレセニリン（PS1またはPS2）、ニカストリン、Aph-1、およびPen 2から構成される多サブユニット複合体として認識されている（De Strooper, B. (2003). “Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex.” Neuron 38(1): 9-12; Edbauer, D., E. Winkler, J. T. Regula, B. Pesold, H. Steiner and C. Haass (2003). “Reconstitution of gamma-secretase activity.” Nat Cell Biol 5(5): 486-8; Kimberly, W. T., M. J. LaVoie, B. L. Ostaszewski, W. Ye, M. S. Wolfe and D. J. Selkoe (2003). “Gamma-secretase is a membrane protein complex comprised of presenilin, nicastrin, Aph-1, and Pen-2.” Proc Natl Acad Sci U S A 100(11): 6382-7）。多くの証拠が、PSが複合体の触媒的な部分を構成し、その一方で識別された他のサブユニットは、活性酵素複合体の適切な成熟および細胞内局在の必要があることを示している（De Strooper, B. (2003). “Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex.” Neuron 38(1): 9-12で考察）。この仮定と一貫して次の通りである。すなわち、PSノックアウトマウスでは、β-アミロイド生成の著しい減少を示す（De Strooper, B., P. Saftig, K. Craessaerts, H. Vanderstichele, G. Guhde, W. Annaert, K. Von Figura and F. Van Leuven (1998). “Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein.” Nature 391(6665): 387-90; Haass, C. and D. J. Selkoe (1998). “Alzheimer’s disease. A technical KO of amyloid-beta peptide.” Nature 391(6665): 339-40; Herreman, A., L. Serneels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans and B. De Strooper (2000). “Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells.” Nat Cell Biol 2(7): 461-2）；PS膜貫通領域における推定上の活性部位アスパラギン酸塩残基の点突然変異によって、ドミナントネガティブな（顕性不活性の）方法による細胞内でのβ-アミロイド生成が抑制される（Wolfe, M. S., W. Xia, B. L. Ostaszewski, T. S. Diehl, W. T. Kimberly and D. J. Selkoe (1999). “Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and gamma-secretase activity.” Nature 398(6727): 513-7;Kimberly, W. T., W. Xia, T. Rahmati, M. S. Wolfe and D. J. Selkoe (2000). “The transmembrane aspartates in presenilin 1 and 2 are obligatory for gamma-secretase activity and amyloid beta-protein generation.” J Biol Chem 275(5): 3173-8）；ガンマセクレターゼのPSへの直接的な接合を阻害するようにデザインされた活性部位指向の基質ベースの遷移状態アイソスター（Esler, W. P., W. T. Kimberly, B. L. Ostaszewski, T. S. Diehl, C. L. Moore, J. Y. Tsai, T. Rahmati, W. Xia, D. J. Selkoe and M. S. Wolfe (2000). “Transition-state analogue inhibitors of gamma-secretase bind directly to presenilin-1.” Nat Cell Biol 2(7): 428-34; Li, Y. M., M. Xu, M. T. Lai, Q. Huang, J. L. Castro, J. DiMuzio-Mower, T. Harrison, C. Lellis, A. Nadin, J. G. Neduvelil et al. (2000). “ Photoactivated gamma-secretase inhibitors directed to the active site covalently label presenilin 1.” Nature 405(6787): 689-94）；最後に、アロステリックなガンマセクレターゼ阻害剤も同様に、PSに直接的に結合することが実証されている（Seiffert, D., J. D. Bradley, C. M. Rominger, D. H. Rominger, F. Yang, J. E. Meredith, Jr., Q. Wang, A. H. Roach, L. A. Thompson, S. M. Spitz et al. (2000). “ Presenilin-1 and -2 are molecular targets for gamma-secretase inhibitors.” J Biol Chem 275(44): 34086-91）。
現時点での証拠から、β-アミロイド合成につながるAPPプロセシングに加えて、ガンマセクレターゼは、その他のタイプI膜貫通タンパク質の膜内切断も媒介することが示されている（Fortini, M. E. (2002). “Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling.” Nat Rev Mol Cell Biol 3(9): 673-84で考察、Struhl, G. and A. Adachi (2000). “Requirements for presenilin-dependent cleavage of notch and other transmembrane proteins.” Mol Cell 6(3): 625-36も参照）。既知のガンマセクレターゼの基質のうち注目に値するのは、哺乳類ノッチ1である。ノッチ1タンパク質は、発育中の細胞運命決定、および成人における組織恒常性にとって重要である。ノッチ外部ドメインを介したリガンドとの連結があると、ノッチは、APPに類似した連続的な細胞外および膜内のプロセシングを起こす。ガンマセクレターゼを媒介とするノッチの膜内プロセシングは、ノッチ細胞内ドメイン（NICD）の放出につながる。NICD断片は、細胞核への転位により、ノッチシグナル伝達を媒介するが、そこで発育中の、また成人の、多くの組織における細胞の分化を媒介する遺伝子の発現を調節する。
遺伝的ノックアウト（KO）によるノッチシグナル伝達の途絶は、マウスにおける胚性致死の表現型という結果となる（Swiatek, P. J., C. E. Lindsell, F. F. del Amo, G. Weinmaster and T. Gridley (1994). “Notch1 is essential for postimplantation development in mice.” Genes Dev 8(6): 707-19; Conlon, R. A., A. G. Reaume and J. Rossant (1995). “Notch1 is required for the coordinate segmentation of somites.” Development 121(5): 1533-45）。ノッチKO表現型は、PS1 KOマウスで観察された表現型と非常に類似しており、PS1/PS2ダブルKOマウスにより正確に複製される（De Strooper et al. (1998). “Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein.” Nature 391(6665): 387-90;Donoviel, D. B., A. K. Hadjantonakis, M. Ikeda, H. Zheng, P. S. Hyslop and A. Bernstein (1999). “Mice lacking both presenilin genes exhibit early embryonic patterning defects.” Genes Dev 13(21): 2801-10; Herreman, A., L. Serneels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans and B. De Strooper (2000). “Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells.” Nat Cell Biol 2(7): 461-2）。基質（ノッチ）または酵素（PS）のどちらのノックアウトマウスでも観察された表現型のこの収束は、ノッチの機能も抑制するガンマセクレターゼの阻害剤が、成人組織におけるノッチ機能の重要性のために、治療薬としては限界がある可能性があることが示唆される(（Fortini, M. E. (2002). “Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling.” Nat Rev Mol Cell Biol 3(9): 673-84）。APPノックアウトマウスは、正常に成長し、あからさまな表現型はなかったため（Zheng, H., M. Jiang, M. E. Trumbauer, R. Hopkins, D. J. Sirinathsinghji, K. A. Stevens, M. W. Conner, H. H. Slunt, S. S. Sisodia, H. Y. Chen et al. (1996). “Mice deficient for the amyloid precursor protein gene.” Ann N Y Acad Sci 777: 421-6; Zheng, H., M. Jiang, M. E. Trumbauer, D. J. Sirinathsinghji, R. Hopkins, D. W. Smith, R. P. Heavens, G. R. Dawson, S. Boyce, M. W. Conner et al. (1995). “beta-Amyloid precursor protein-deficient mice show reactive gliosis and decreased locomotor activity.” Cell 81(4): 525-31）、よって重複証拠から、望ましいガンマセクレターゼ阻害剤は、ガンマセクレターゼのノッチプロセシングよりも、ガンマセクレターゼのAPPプロセシングを阻害する選択性を持つことになることが示唆される。
本書では式1、2、3、および4の化合物が提供されており、これは次式を有し：
Figure 2012502051
またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容し得る塩、もしくはその溶媒和物であるが、ここで式1および2において、mおよびnは独立して0、1および2から選択されるが、ただし（m+n）は1または2であり；式3において、nは0または1であり；式4において、mおよびnは独立して0または1であるが、ただしm+n=0または1であり；ここでC環は、R30、R35、R40、およびR45で置換されたアリール（例えば、フェニル）であるか、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル基は例えば、任意に、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ハロアルケニル、C2-C8ハロアルキニル、-C(O)OR11、CN、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C6アルキル-OH、-C1-C6アルキル-C1-C6アルコキシ、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チエニル、フェニルまたはフェニル C1-C4アルキルで置換されていてもよく、ここで前記フェニル部分は、任意に、例えば独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）、C1-C4ハロアルコキシ（例えばOCF3）、ヒドロキシル、CN、NO2またはハロゲンで置換されていてもよく；
R30、R35、R40、およびR45は、独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ハロアルケニル、C2-C8ハロアルキニル、-C(O)OR11、-SO2NR11R11、アリールアルキル、シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、CN、NO2、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C6アルキル-OH、-C1-C6アルキル-C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールであり、ここで各ヘテロアリール基は、任意に、C1-C6アルキル基、ヘテロシクロアルキル C1-C6アルキル、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル）で置換されていてもよく、ここで、各ヘテロシクロアルキル基は例えば、独立して1または2基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたはハロゲン、アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシまたはナフチルオキシ）またはアリールアルキル（例えば、フェニル C1-C6アルキル）で置換されていてもよく、ここで、上記アリール部分は例えば、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）、C1-C4ハロアルコキシ（例えばOCF3）、ヒドロキシル、CN、NO2またはハロゲンで置換されていてもよく；また
ここで，C環がアリールまたはヘテロアリールである時，C環上の2つの隣接置換基は、それらが結合する炭素と共に、任意に、ヘテロシクロアルキル（例えば、-OCH2O-、-OC(O)O-または-OCH2CH2O-）またはヘテロアリール環を形成してもよく、これらは、各々任意に、例えば独立して1またはそれ以上の基のアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはC2-C4アルカノイルで置換されていてもよく、ここで、アルカノイル基は、さらに任意に最高3個のハロゲン原子で置換されていてもよく；またはC環の2つの隣接炭素は、任意に、例えば独立して1〜4基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されるベンゾ環を形成してもよく；
点線の結合は、単一結合または二重結合のいずれかであることができ；
A環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで各環は例えば、任意に、置換可能な位置でハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、CN、アリールオキシ、-S(O)0-2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、NO2、CN、C2-C6アルカノイル、C0-C3アルキルCO2R11、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、-OCH2O-、-OCH2CH2O-または-SO2NR11R11で置換されていてもよく；
B環は、ヘテロアリール環（例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル）またはヘテロシクロアルキル環（例えば，ジヒドロピラゾリル、ピラゾロニルまたはピラゾリジノニル）であり、これらは各々、任意に、置換可能な位置で例えば、1またはそれ以上の基のR20で置換されていてもよく、これは-NR11-C2-C6アルカノイル、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C1-C6ジアルキルアミノ、-S(O)0-2R10、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-C(O)R10、-C(O)OR11、-C(O)アルキルOC(O)R10; -C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、オキソ、CNまたはC0-C1アルキルアリール（ここでアリール基は、例えば、フェニルまたはナフチルであるが、フェニルであることが望ましい）から独立して選択されるが、ここでアリールは例えば任意に、独立して1、2、3、4または5基のハロゲン、C1-C6アルキル、-CO2R11、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、CN、NO2、アリールオキシ、-S(O)0-2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、C2-C6アルカノイル、ピリジル、フェニル、および-SO2NR11R11から選択される基で置換されていてもよく；
R50は、オキソ、=N-NHR12または=N-O-R13（ただしR51は存在せず、R50は炭素-炭素二重結合には結合していない）またはR50は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、ハロC2-C8アルケニル、C2-C6アルカノイル、ハロC2-C8アルキニル、-C(O)OR11、-(C1-C4アルキル)-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、CN、-NR11R11、-SO2NR11R11、ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびイミダゾリジニル）、C3-C6シクロアルキル、アリール（例えば、フェニルおよびナフチル）であり；ここで前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルおよびアリール基は、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、ハロC2-C6アルケニル、ハロC2-C6アルキニル、-C(O)OR11、-(C1-C4アルキル)-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、CN、=N-NHR12、-NR11R11、-SO2NR11R11、ヘテロアリール（ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、およびピリジルから選択）、ヘテロシクロアルキル（テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびイミダゾリジニルから選択）、C3-C6シクロアルキル、アリール（フェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、およびナフチルから選択）または=N-O-R13で置換されていてもよく；ここで前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルおよびアリール置換基は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ハロアルコキシまたはC1-C6ハロアルキルで置換されていてもよく；
各R51は独立して、存在しないか、H、C1-C4アルキル、ハロゲン（例えば、FまたはCl）、OH、C1-C4アルコキシ、CN、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）であり；あるいは2つのR51基が同一炭素原子上にある時、2つのR51基基と、これらの基が結合する炭素とが3〜6員のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；または2つのR51基が同一炭素上にある時、この2つのR51基はオキソ基を形成してもよく；または2つのR51基が同一炭素上にある時、この2つのR51基はアルケン基を形成してもよく；または2つのR51基が同一炭素上にある時、この2つのR51基は、オキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成してもよく；
[3.3.1]、[3.2.1]または[2.2.1]環系における非橋頭炭素（および任意の置換基またはそれ上にある置換基）は、NR15基で置換されていてもよく；
R10およびR11は、それぞれの場合で独立してC3-C6シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、C2-C6アルカノイルまたはC1-C6アルキルであり、例えば、-C(O)OR11またはアルコキシで任意に置換されていてもよく、ここでアルコキシ基はさらに任意に-C(O)OR11で置換されていてもよく、またここでヘテロアリールおよびアリール基は、例えば独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；または2つのR11基が同一窒素上にある時、この2つのR11基は、それらが結合する炭素と共に、例えば、NH、NR12、NR13、OまたはSなどの追加的なヘテロ原子を任意に含む3〜8員環を形成してもよく、あるいはまたR11はHであってもよく；
R12はH、C1-C6アルキル、アリールまたは-SO2-アリール、ここで各アリールは例えば独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；
R13はH、アリールまたはC1-C6アルキルであり、例えば、アリール（フェニルやナフチルなど、フェニルがより望ましい）、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシまたはハロゲンで任意に置換されていてもよく、ここで各アリール基は例えば、任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；
R15はH、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、インドリル、キノリニル、-SO2R10、-C(O)R10、-C(O)OR11またはC1-C6アルキルであり、例えば、フェニル、ヒドロキシルまたはハロゲンで任意に置換されていてもよく、ここで前記環式基は、例えば、任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル（例えば、CF3またはCH2CF3）、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3またはOCH2CF3）、CN、アミノ、NH（C1-C6アルキル）、N（C1-C6アルキル）（C1-C6アルキル）またはNO2で置換されていてもよく；また
各R25は独立してH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-C(O)OR11、-(C1-C6アルキル)-C(O)OR11、C1-C6アルコキシ C1-C6アルキル、-CONR11R11、CNまたはヒドロキシC1-C6アルキルである。式1、2、3、4および／または5における1つの橋頭炭素およびそれに対応するR25基は、Nで任意に置換されていてもよく；また[3.3.1]コアでは、非橋頭炭素をZ基で置き換えることができ、ここでZはNである。
式1、2、3、および4の化合物は、β-アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を抑制し、そのため、例えば、ADにかかるおそれのある患者におけるアルツハイマー病（AD）などの神経変性疾患の予防、および／またはその病状のさらなる悪化を抑制するためのAD患者の治療において有用である。本発明にはまた、発明の化合物を含む医薬組成物、およびアルツハイマー病を含む認知疾患の治療においてそうした化合物または組成物を用いる方法も含まれる。
式1、2、3、および4の化合物は、ADにかかっている患者を治療する方法、患者がアルツハイマー病にかかることを予防する方法、アルツハイマー病の発症の阻止または遅延に役立つ方法も提供されているが、これは軽度の認知障害（MCI）患者の治療のため、およびMCIからADへの進行が考えられる患者におけるアルツハイマー病の発症の予防または遅延のため、ダウン症候群の治療のため、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス患者の治療のため、脳アミロイド血管症の治療のため、およびその潜在的帰結（すなわち、単発性や再発性の大葉性出血）の予防のため、その他の変性痴呆（これには混合型の血管性や変性の起源を持つ痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、大脳皮質基底核変性症に伴う痴呆などが含まれる）、加齢黄斑変性症またはびまん性レビー小体型アルツハイマー病ならびにこうした治療を必要とする患者の治療のためであり、これには治療有効量の発明の化合物の投与が含まれる。
別の態様において、本書では発明の化合物を調製する方法、ならびに発明の化合物の調製において有用な中間体が提供されている。
一つの態様では、本書では式1aの化合物、すなわち、次式を有する式1の化合物：
Figure 2012502051
またはその立体異性体、エナンチオマーまたは薬学的に許容し得る塩が提供されているが、ここでR25、R50、R51、m、n、点線の結合およびA環は、上記で定義した通りであり、またここでR20は，H、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C1-C6ジアルキルアミノ、ハロ、CF3または-NR11C(O)R10である。
別の態様において、本書では式1b、1c、1d、1e、1fまたは1gの化合物、すなわち、次式を有する式1の化合物：
Figure 2012502051
およびそのエナンチオマーおよび／または薬学的に許容し得る塩が提供されているが、ここでA環、B環、R25、R50およびR51は上記で定義した通りであり、またここでZはNまたはCHである。
第１の観点においては、式1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、および1iの化合物において、B環は、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾロニルまたはピラゾリジノニルであり、これらは、各々任意に、-NR11-C2-C6アルカノイル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10またはCNで置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、前記式において、R50は、オキソ、=N-NHR12または=N-O-R13（式2d、2e、および2fを除く）またはR50は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、ハロC2-C6アルケニル、ハロC2-C6アルキニル、-C(O)OR11、-(C1-C4アルキル)-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、CN、-NR11R11、-SO2NR11R11、ヘテロアリール（ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジルから選択）、ヘテロシクロアルキル（テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびイミダゾリジニルから選択）、C3-C6シクロアルキル、アリール（フェニルおよびナフチルから選択）であり；ここで前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルおよびアリール基は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、ハロC2-C6アルケニル、ハロC2-C6アルキニル、-C(O)OR11、-(C1-C4アルキル)-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、CN、=N-NHR12、-NR11R11、-SO2NR11R11、ヘテロアリール（ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルイソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、およびピリジルから選択）、ヘテロシクロアルキル（テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびイミダゾリジニルから選択）、C3-C6シクロアルキル、アリール（フェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、およびナフチルから選択）または=N-O-R13で置換されていてもよく；ここで、上記のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルおよびアリール置換基は、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ハロアルコキシまたはC1-C6ハロアルキルで置換されていてもよく；
式1dおよび1hにおいて、R50は、オキソ、=N-O-R13または=N-NHR12ではなく；
各R51は独立して、存在しないか、H、C1-C4アルキル、ハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、CN、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、OH、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）であり；あるいは2つのR51基が同一炭素原子上にある時、2つのR51基と、これらの基が結合している炭素とが3〜6員のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；または2つのR51基が同一炭素上にある時、この2つのR51基はオキソ基を形成してもよく；または2つのR51基が同一炭素上にある時、この2つのR51基はアルケン基を形成してもよく；または2つのR51基が同一炭素上にある時、または2つのR51基が同一炭素上にある時、この2つのR51基は、オキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成してもよく；
R10およびR11は、それぞれの場合で独立してC1-C6アルキル、ヘテロアリール（ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジルから選択）またはアリール（フェニルおよびナフチルから選択）であり、ここでヘテロアリールおよびアリール基は、任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；または2つのR11基が同一窒素上にある時、この2つのR11基は、それらが結合する炭素と共に、NH、NR12、NR13、OまたはSなどの追加的なヘテロ原子を任意に含む3〜8員環を任意に形成してもよく；あるいはまたR11はHであってもよく；
R12はH、C1-C6アルキル、アリールまたは-SO2-アリール（例えば、フェニルまたはナフチルであるが、ここでフェニルが望ましい）、ここで各アリール基は、任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；
R13はH、アリールまたはC1-C6アルキルであり、アリール（フェニルやナフチルなど、フェニルがより望ましい）、ヒドロキシルまたはハロゲンで任意に置換されていてもよく、ここで各アリール基は、任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい。この態様の他の実施形態において、R50は、オキソ、=N-NHR12または=N-O-R13、（ただしR51は存在せず、R50は炭素-炭素二重結合には結合していない）であり，またはR50は、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、ハロC2-C8アルケニル、ハロC2-C8アルキニル、C2-C6アルカノイル、-C(O)OR11、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11R11,-SO2NR11R11、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであるが、ここでヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルおよびアリール基は例えば、任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、ハロC2-C6アルケニル、ハロC2-C6アルキニル、-C(O)OR11、-(C1-C4アルキル)-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、CN、=N-NHR12、-NR11R11、-SO2NR11R11、ヘテロアリール（ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルイソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、およびピリジルから選択）、ヘテロシクロアルキル（テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびイミダゾリジニルから選択）、C3-C6シクロアルキル、アリール（フェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、およびナフチルから選択）または=N-O-R13で置換されていてもよく；ここで前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルおよびアリール置換基は、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ハロアルコキシまたはC1-C6ハロアルキルで置換されていてもよい。他の実施形態において、R50は、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロC2-C6アルケニル、ハロC2-C6アルキニル、C2-C6アルカノイル、OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11R11、C(O)OR11-SO2NR11R11、ヘテロアリール（ピラゾリル、チアジアゾリル（例えば、1,2,4-チアジアゾリルまたは1,3,4-チアジアゾリル）、トリアゾリル（例えば、1,2,3-トリアゾリルまたは1,2,4-トリアゾリル）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル（例えば、1,2,4-オキサジアゾリルまたは1,3,4-オキサジアゾリル）、オキサゾリル、テトラゾリル、およびピリジルから選択）、ヘテロシクロアルキル（テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびイミダゾリジニルから選択）、C3-C6シクロアルキル、アリール（フェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、およびナフチルから選択）または=N-O-R13であり；ここで前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルおよびアリール基は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、ハロC2-C6アルケニル、ハロC2-C6アルキニル、-C(O)OR11、-(C1-C4アルキル)-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、CN、=N-NHR12、-NR11R11、-SO2NR11R11、ヘテロアリール(ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルイソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、およびピリジルから選択)、ヘテロシクロアルキル（テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびイミダゾリジニルから選択）、C3-C6シクロアルキル、アリール（フェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、およびナフチルから選択）または=N-O-R13で置換されていてもよく；ここで前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルおよびアリール置換基は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ハロアルコキシまたはC1-C6ハロアルキルで置換されていてもよく；
一つの態様では、本書では式1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、および1iの化合物が提供されており、ここでB環は、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾロニルまたはピラゾリジノニルであり、これらは、各々第一の態様で定義した通りであり、およびR50は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC2-C6アルケニル、ハロC2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルコキシまたはC1-C6ハロアルキルである。一実施形態において、R50は、ハロゲン、C1-C4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロC2-C4アルケニル、ハロC2-C4アルキニル、C1-C4ハロアルコキシまたはC1-C4ハロアルキルである。別の実施形態において、R50は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヒドロキシC1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシである。さらに別の実施形態において、R50は、C1-C4アルキルである。さらに別の実施形態において、R50は、C1-C4ハロアルキル（例えば、CF3またはCH2CF3）、ヒドロキシC1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）である。別の実施形態において、R50は、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、ハロC2-C4アルケニル、ハロC2-C4アルキニルである。さらに別の実施形態において、R50は、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシC1-C4アルキルである。さらにまた別の実施形態において、R50はハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、R50は、ヒドロキシまたはヒドロキシC1-C4アルキルである。
別の態様において、本書では式1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、および1iの化合物が提供されており、ここでB環は、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾロニルまたはピラゾリジノニルであり、これらは、各々上記で定義した通りであり、またここでR50は、-C(O)OR11、-(C1-C4アルキル)-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR11、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、CN、=N-NHR12、=N-O-R13、NR11R11または-SO2NR11R11である；
R10およびR11は、それぞれの場合で独立してC1-C6アルキル、ヘテロアリール（ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジルから選択）またはアリール（フェニルおよびナフチルから選択）であり、ここでヘテロアリールおよびアリール基は、任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；あるいはまたR11はHであってもよく；また2つのR11基が窒素にある場合には、その2つのR11基は、それらが結合する炭素と共に、NH、NR12、NR13、OまたはSなどの追加的なヘテロ原子を任意に含む3〜8員環を任意に形成してもよく；
R12はH、C1-C6アルキル、アリールまたは-SO2-アリール（例えば、フェニルまたはナフチルであるが、ここでフェニルが望ましい）、ここで各アリール基は、任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；
R13はH、アリールまたはC1-C6アルキルであり、アリール（フェニルやナフチルなど、フェニルがより望ましい）、ヒドロキシルまたはハロゲンで任意に置換されていてもよく、ここで各アリール基は、任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R10は、C1-C4アルキルおよびR11は独立して水素またはC1-C4アルキルである。
この態様のさらに別の実施形態において、R11はHである。
この態様のさらに別の実施形態において、R10およびR11のうち1つはCH3である。
この態様の別の実施形態において、R10およびR11は、それらが結合する炭素と共に3〜8員環を形成してもよく、これには、任意にNH、NR12、NR13、OまたはSである追加的なヘテロ原子が含まれる。
この態様のさらに別の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してフェニルであり、任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；あるいはまたR11はHであってもよい。
この態様の別の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリルであり、これらは、各々任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；あるいはまたR11はHであってもよい。
この態様の別の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してチアジアゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらは、各々任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；あるいはまたR11はHであってもよい。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R13はH、C1-C4アルキルまたはベンジルであり、ここで次にフェニル部分は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3またはOCF3で置換されていてもよい。別の実施形態において、R13は、C1-C4アルキルまたはベンジルである。
別の態様において、本書では式1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、および1iの化合物が提供されており、ここでB環は、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾロニルまたはピラゾリジノニルであり、これらは、各々上記で定義した通りであり、またここでR50は、-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、NR11R11または-SO2NR11R11、ここでR10およびR11は、それぞれの場合で独立してC1-C6アルキル、ヘテロアリール（ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジルから選択）またはアリール（フェニルおよびナフチルから選択）であり、ここでヘテロアリールおよびアリール基は、任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；あるいは2つのR11基が窒素にある場合には、その2つのR11基は、それらが結合する炭素と共に、NH、NR12、NR13、OまたはSなどの追加的なヘテロ原子を任意に含む3〜8員環を任意に形成してもよく、あるいはまたR11はHであってもよく；
R12はH、C1-C6アルキル、アリールまたは-SO2-アリール（例えば、フェニルまたはナフチルであるが、ここでフェニルが望ましい）、ここでそれぞれのアリール基は、任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；
R13はH、アリールまたはC1-C6アルキルであり、アリール）フェニルやナフチルなど、フェニルがより望ましい）、ヒドロキシルまたはハロゲンで任意に置換されていてもよく、ここでそれぞれのアリール基は、任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R10は、C1-C4アルキルおよびR11は独立して水素またはC1-C4アルキルである。
この態様のさらに別の実施形態において、R11はHである。
この態様のさらに別の実施形態において、R10およびR11のうち1つはCH3である。
この態様の別の実施形態において、2つのR11基は、それらが結合する炭素と共に、3〜8員環を形成してもよく、これには任意にNH、NR12、NR13、OまたはSである追加的なヘテロ原子が含まれる。
この態様の別の実施形態において、R10およびR11は、それぞれので場合独立してフェニルであり、任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；あるいはまたR11はHであってもよい。
この態様の別の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリルであり、これらは、各々任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；あるいはまたR11はHであってもよい。
この態様の別の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してH、チアジアゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらは、各々任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；あるいはまたR11はHであってもよい。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R13はH、C1-C4アルキルまたはベンジルであり、ここで次にフェニル部分は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3またはOCF3で置換されていてもよい。別の実施形態において、R13は、C1-C4アルキルまたはベンジルである。
別の態様において、本書では式1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、および1iの化合物が提供されており、ここでB環は、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾロニルまたはピラゾリジノニルであり、これらは、各々上記で定義した通りであり、またここでR50は、ヘテロアリール（ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジルから選択）、ヘテロシクロアルキル（テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびイミダゾリジニルから選択）、これらは、各々任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ハロアルコキシまたはC1-C6ハロアルキルで置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R50は、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり、これらは、各々任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されていてもよい。この態様の他の実施形態において、R50は非置換型である。
この態様の一実施形態において、R50は、チアゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらは、各々任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されていてもよい。この態様の他の実施形態において、R50は非置換型である。
この態様の一実施形態において、R50は、ピリジルであり、これは任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されていてもよい。この態様の他の実施形態において、R50は非置換型である。
この態様の一実施形態において、R50は、チアジアゾリルであり、これは任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されていてもよい。この態様の他の実施形態において、R50は非置換型である。
この態様の一実施形態において、R50は、トリアゾリルであり、これは任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されていてもよい。この態様の他の実施形態において、R50は非置換型である。
この態様の一実施形態において、R50は、イソオキサゾリルであり、これは任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されていてもよい。この態様の他の実施形態において、R50は非置換型である。
この態様の一実施形態において、R50は、イソチアゾリルであり、これは任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されていてもよい。この態様の他の実施形態において、R50は非置換型である。
この態様の一実施形態において、R50は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、およびイミダゾリジニルから選択され、これらは、各々任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されていてもよい。この態様の他の実施形態において、R50は非置換型である。
この態様の一実施形態において、R50は、ピペリジニルまたはモルホリニルであり、これらは、各々任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されていてもよい。この態様の他の実施形態において、R50は非置換型である。
この態様の他の実施形態において、R50は非置換型である。
この態様の別の実施形態において、R50は、1基のハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C2ヒドロキシアルキル、C1-C2ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C2ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されていてもよい。
別の態様において、本書では式1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、および1iの化合物が提供されており、ここでB環は、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾロニルまたはピラゾリジノニルであり、これらは、各々上記で定義した通りであり、またここでR50は、C3-C6シクロアルキルであり、これは任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ハロアルコキシまたはC1-C6ハロアルキルで置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R50は、非置換型C3-C6シクロアルキルである。他の実施形態において、R50は、シクロプロピルである。
この態様の別の実施形態において、R50は、独立して1または2基のハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されたC3-C6シクロアルキルである。
さらに別の実施形態において、R50は、任意に、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、これらは、各々ハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ（例えば、メトキシ）、ヒドロキシ、C1-C2ヒドロキシアルキル、C1-C2ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C2ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されていてもよい。
さらに別の実施形態において、R50は、ハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ（例えば、メトキシ）、ヒドロキシまたはC1-C2ヒドロキシアルキルである基で置換されたシクロプロピルである。
別の態様において、本書では式1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、および1iの化合物が提供されており、ここでB環は、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾロニルまたはピラゾリジノニルであり、これらは、各々上記で定義した通りであり、またここでR50は、アリール（フェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、およびナフチルから選択）であり、これらは、各々任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ハロアルコキシまたはC1-C6ハロアルキルで置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R50は、フェニルであり、これは任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン（例えば、F）、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されていてもよい。
この態様の別の実施形態において、R50は非置換型フェニルである。
この態様のさらに別の実施形態において、R50はフェニルであり、これは、ハロゲン（例えば、F）、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C2ヒドロキシアルキル、C1-C2ハロアルコキシ（例えば、OCF3）、C1-C2ハロアルキル（例えば、CF3）または-CNである少なくとも1つの基で置換される。他の実施形態において、フェニル基は、独立して選択される2つの基で置換される。
この態様のさらに別の実施形態において、R50はフェニルであり、これは、ハロゲン（例えば、F）、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C2ヒドロキシアルキル、C1-C2ハロアルコキシ（例えば、OCF3）、C1-C2ハロアルキル（例えば、CF3）または-CNである少なくとも1つの基で置換される。他の実施形態において、フェニル基は、2つの基で置換される。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
この態様のさらに別の実施形態において、R50はフェニルであり、これはハロゲン（例えば、F）、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C2ヒドロキシアルキル、C1-C2ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C2ハロアルキル（例えば、CF3）である1つの基で置換される。
この態様の一実施形態において、R50はベンゾ[d][1,3]ジオキソリルであり、これは任意に、独立して1またはそれ以上のハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）である基で置換されていてもよい。他の実施形態において、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル基のメチレン基は、1または2基のC1-C4アルキル（例えば、1または2基のメチルなど）で置換される。
この態様の別の実施形態において、R50はベンゾ[d][1,3]ジオキソリルであり、これは非置換型である。
この態様のさらに別の実施形態において、R50はベンゾ[d][1,3]ジオキソリルであり、これはハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C2ヒドロキシアルキル、C1-C2ハロアルコキシ（例えば、OCF3）、C1-C2ハロアルキル（例えば、CF3）または-CNである少なくとも1つの基で置換される。
この態様のさらに別の実施形態において、R50はベンゾ[d][1,3]ジオキソリルであり、これはハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C2ヒドロキシアルキル、OCF3またはCF3である1つの基で置換される。
別の態様において、本明細書では式1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、および1iの化合物が提供されており、ここでB環は、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾロニルまたはピラゾリジノニルであり、これらは、各々上記で定義した通りであり、またここでR50は、C1-C4アルキルおよびR51 HまたはC1-C4アルキルである。他の実施形態において、R50およびR51はどちらもメチルである。
式1f一つの態様では、ZはNである。この態様の他の実施形態において、R50は、-C(O)OR11、C2-C6アルカノイル、-SO2R10または-CONR11R11で；ここでR10は、C1-C4アルキルまたはC3-C6シクロアルキルで；R11はHまたはC1-C6アルキルで；およびR13はHまたはC1-C4アルコキシで任意に置換されていてもよいC1-C4アルキルである。この態様の一実施形態において、R50は、-C(O)OR11およびR13は、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシで置換されたC1-C4アルキルである。この態様の別の実施形態において、R50は、C2-C4アルカノイルである。この態様の一実施形態において、R50は、-SO2R10およびR10は、C1-C3アルキルまたはシクロプロピルである。この態様の他の実施形態において、R50は、-CONR11R11および各R11はHまたはC1-C4アルキルである。
この態様の他の実施形態において、全てのR51基はHであり、またB環は、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾロニルまたはピラゾリジノニルであり、これらは、各々上記で定義した通りである。
式1eの一態様（ZがCHの時）および式1aの一つの態様では、
ここでR50は、NR11R11、または-SO2NR11R11、または-S(O)2R10、または
C1-C4アルキルで任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル 、または
C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシで任意に置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、または
任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、オキサゾリジノン（例えば、オキサゾリジン-2-オン）、イミダゾリル、チアゾリル、-NR11-シクロヘキシル（ここでシクロヘキシルは任意に、NR11R11、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよいフェニル；ピラゾリル、テトラゾリル、ピロリジノニル、-NR11R11、モルホリニル（例えば、モルホリン-2-オニル）、
Figure 2012502051
またはC2-C6アルカノイル；または
C1-C4アルキルで任意に置換されていてもよいピラゾリル；または
C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル（例えば、CF3またはCHF2）で任意に置換されていてもよいチアゾリル；または
C1-C4アルキルで任意に置換されていてもよいオキサゾリル；または
C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはハロゲンで任意に置換されていてもよいベンゾイミダゾリル；または
ハロゲン（例えば、Cl）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で任意に置換されていてもよいC2-C6アルケニル；または
任意に、独立して1または2基のC1-C4アルキルで置換されるトリアゾリル；または
ハロゲン（例えば、Cl）またはC1-C4アルコキシで任意に置換されていてもよいC2-C6アルキニル；または
C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル（例えば、CF3またはCHF2）で任意に置換されていてもよいチアジアゾリル；または
任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C4アルキル、ハロゲンまたはC1-C4アルコキシで置換されていてもよいピリジル；または
ここでR11はH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルカノイルであるが、ここでR11のアルキル部分は任意に、独立して1または2基の-CO2-(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル-O-(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル-O-(C1-C4アルキル)-CO2-(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル-O-(C1-C4アルキル)-CO2Hで置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R50は、C1-C4ハロアルキル（例えば、CF3またはCHF2）、CN、C1-C4アルコキシ C1-C6アルキルまたはNR11R11であり；ここで各R11は独立してHまたはC1-C4アルキルである。他の実施形態において、R50はCNである。また他の実施形態において、R50は、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルまたはエトキシエチルである。
この態様の一実施形態において、R50は、C1-C2アルキルで置換されたオキサジアゾリルである。
この態様の一実施形態において、R50は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、オキサゾリジノン（例えば、オキサゾリジン-2-オン）、イミダゾリル、チアゾリル、-NR11-シクロヘキシル（ここでシクロヘキシルはNR11R11、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシで任意に置換されていてもよい）で置換されていてもよいフェニル；ピラゾリル、テトラゾリル、ピロリジノニル、-NR11R11、モルホリニル（例えば、モルホリン-2-オニル）、
Figure 2012502051
またはC2-C6アルカノイルである。他の実施形態において、R50は非置換型フェニルである。別の実施形態において、R50は、独立して1またはそれ以上の基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）で置換されたフェニルである。他の実施形態において、R50は、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）である1つの基で置換されたフェニルである。別の実施形態において、R50は、オキサゾリジノニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、モルホリニルおよびピロリジノニルから選択した1つの基で置換されたフェニルである。別の実施形態において、R50は、-NR11R11で置換されたフェニルである。他の実施形態において、-NR11R11基は-NHC(O)CH3、-NH-(C1-C4アルキル)-CO2-(C1-C4アルキル)、-NH-(C1-C4アルキル)-O-(C1-C4アルキル)-CO2-(C1-C4アルキル)または-NH-(C1-C4アルキル)-O-(C1-C4アルキル)-CO2Hである。別の実施形態において、R50は、
Figure 2012502051
である1つの基で置換されたフェニルである。別の実施形態において、R50は、C2-C4アルカノイルで置換されたフェニルである。他の実施形態において、フェニルは4つの位置で置換される。
この態様の一実施形態において、R50は、C1-C4アルキルで任意に置換されていてもよいピラゾリル；C1-C4アルキル（例えば、メチル）、C1-C4ハロアルキル（例えば、CF3またはCHF2）で任意に置換されていてもよいチアゾリル；C1-C4アルキルで任意に置換されていてもよいオキサゾリル（例えば、メチル）；任意に、独立して1または2基のC1-C4アルキルで置換されていてもよいトリアゾリル；あるいはC1-C4アルキル（例えば、メチル）、C1-C4アルコキシまたはハロゲンで任意に置換されていてもよいベンゾイミダゾリルである。
この態様の一実施形態において、R50は、ハロゲン（例えば、Cl）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で任意に置換されていてもよいC2-C6アルケニルである。
この態様の一実施形態において、R50は、ハロゲン（例えば、Cl）またはC1-C4アルコキシで任意に置換されていてもよいC2-C6アルキニルである。
この態様の一実施形態において、R50は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C4アルキル、ハロゲンまたはC1-C4アルコキシで任意に置換されていてもよいピリジルである。
式1fの一つの態様では、全てのR51基はHであり、またB環は、非置換ピラゾリルである。この態様の一実施形態において、ZはCHであり、R50は、CHF2、CN、-CH2-O-（C1-C4アルキル)、メチルで任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、シクロプロピル、ハロゲン、C1-C4アルキル、オキサゾリジノニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、-NR11R11またはC1-C4アルコキシである基で任意に置換されていてもよいフェニル、C1-C4アルキルで任意に置換されていてもよいオキサゾリル、C1-C4アルキルで任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル、CF3で任意に置換されていてもよいチアゾリル、ハロゲンまたはCF3基で任意に置換されていてもよいC2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、チアジアゾリル、C1-C4アルキルで任意に置換されていてもよいトリアゾリル、またはC1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシで任意に置換されていてもよいピリジルである。
式1gおよび1iの一つの態様では、R50は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のフェニルで置換されていてもよいフェニルであり、ハロゲン、C1-C4アルキル、オキサゾリジノニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、-NR11R11またはC1-C4アルコキシである1つの基で任意に置換されていてもよい。この態様の一実施形態において、R50は非置換型フェニルである。
一つの態様では、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1hおよび1iの化合物は以下の式であり、それぞれ：
Figure 2012502051
ここでR51およびR50は前記任意の態様および／または実施形態においてすでに定義した通りである。
また他の実施形態において、R13は、フェニル、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシまたはハロゲンで置換されたC1-C4アルキルであり、ここでフェニルは例えば任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）、CNまたはNO2で置換されていてもよい。別の実施形態において、R13は、非置換型フェニルで置換されたC1-C4アルキルである。また他の実施形態において、R13は、フェニルで置換されたC1-C4アルキルであり、これは独立して少なくとも1基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF3、CNまたはNO2で置換されていてもよい。
一つの態様では、式1の化合物は式1bの化合物である。
一つの態様では、式1の化合物は式1cの化合物である。
一つの態様では、式1の化合物は式1dの化合物である。
一つの態様では、式1の化合物は式1eの化合物である。
一つの態様では、式1の化合物は式1fの化合物である。
一つの態様では、式1の化合物は式1gの化合物である。
一つの態様では、式1の化合物は式1hの化合物である。
一つの態様では、式1の化合物は式1iの化合物である。
一つの態様では、本書では式2a、2b、2c、2d、2eまたは2fの化合物、すなわち、次式を有する式2の化合物が提供されている：
Figure 2012502051
これには、そのエナンチオマー、薬学的に許容し得る塩、および溶媒和物が含まれ、ここで、
B環は任意に、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾロニルまたはピラゾリジノニルであり、これらは、各々、-NR11-C2-C6アルカノイル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10またはCNで置換されていてもよく；
R50は、オキソ、=N-NHR12または=N-O-R13（式2d、2e、および2fにあるものを除く）またはR50は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、ハロC2-C6アルケニル、ハロC2-C6アルキニル、--C(O)OR11、-(C1-C4アルキル)-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、CN、-NR11R11、-SO2NR11R11、ヘテロアリール（ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジルから選択）、ヘテロシクロアルキル（テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびイミダゾリジニルから選択）、C3-C6シクロアルキル、アリール（フェニルおよびナフチルから選択）；ここで前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルおよびアリール基は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、ハロC2-C6アルケニル、ハロC2-C6アルキニル、-C(O)OR11、-(C1-C4アルキル)-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、CN、=N-NHR12、-NR11R11、-SO2NR11R11、ヘテロアリール（ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、およびピリジルから選択）、ヘテロシクロアルキル（テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびイミダゾリジニルから選択）、C3-C6シクロアルキル、アリール（フェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、およびナフチルから選択）または=N-O-R13で置換されていてもよく；ここで前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルおよびアリール置換基は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ハロアルコキシまたはC1-C6ハロアルキルで置換されていてもよく；
各R51は独立して、存在しないか、H、C1-C4アルキル、ハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、CN、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、OH、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）であり；あるいは2つのR51基が同一炭素原子上にある時、この2つのR51基と、これらの基が結合する炭素とが3〜6員のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；または2つのR51基が同一炭素上にある時、この2つのR51基はオキソ基を形成してもよく；または2つのR51基が同一炭素上にある時、この2つのR51基はアルケン基を形成してもよく；または2つのR51基が同一炭素上にある時、この2つのR51基は、オキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成してもよく；
[3.3.1]、[3.2.1]または[2.2.1]環系における非橋頭炭素（および任意の置換基またはそれ上にある置換基）は、NR15基で置換されていてもよく；ただし式2d、2e、および2fにおいて、R50は、オキソ、=N-O-R13または=N-NHR12ではない；
R10およびR11は、それぞれの場合に独立してC1-C6アルキル、ヘテロアリール（ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジルから選択）またはアリール（フェニルおよびナフチルから選択）であり、ここでヘテロアリールおよびアリール基は、任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；または2つのR11基が窒素にある場合には、その2つのR11基は、それらが結合する炭素と共に、NH、NR12、NR13、OまたはSなどの追加的なヘテロ原子を任意に含む3〜8員環を任意に形成してもよく、あるいはまたR11はHであってもよく；
R12はH、C1-C6アルキル、アリールまたは-SO2-アリール（例えば、フェニルまたはナフチルであるが、ここでフェニルが望ましい）であり、ここで各アリール基は、任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；
R13はH、アリールまたはC1-C6アルキルであり、アリール（フェニルやナフチルなど、フェニルがより望ましい）、ヒドロキシルまたはハロゲンで任意に置換されていてもよく、ここで各アリール基は、任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい。他の実施形態において、R50は、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロC2-C6アルケニル、ハロC2-C6アルキニル、C2-C6アルカノイル、OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11R11、C(O)OR11C(O)OR11-SO2NR11R11、ヘテロアリール（ピラゾリル、チアジアゾリル（例えば、1,2,4-チアジアゾリルまたは1,3,4-チアジアゾリル）、トリアゾリル（例えば、1,2,3-トリアゾリルまたは1,2,4-トリアゾリル）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル（例えば、1,2,4-オキサジアゾリルまたは1,3,4-オキサジアゾリル）、オキサゾリル、テトラゾリル、およびピリジルから選択）、ヘテロシクロアルキル（テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびイミダゾリジニルから選択）、C3-C6シクロアルキル、アリール（フェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、およびナフチルから選択）または=N-O-R13であるが；ここで前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルおよびアリール基は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、ハロC2-C6アルケニル、ハロC2-C6アルキニル、-C(O)OR11、-(C1-C4アルキル)-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、CN、=N-NHR12、-NR11R11、-SO2NR11R11、ヘテロアリール（ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、およびピリジルから選択）、ヘテロシクロアルキル（テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびイミダゾリジニルから選択）、C3-C6シクロアルキル、アリール（フェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、およびナフチルから選択）または=N-O-R13で置換されていてもよく；ここで前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルおよびアリール置換基は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アル
コキシ、ヒドロキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ハロアルコキシまたはC1-C6ハロアルキルで置換されていてもよい。
一つの態様では、本書では式2a、2b、2c、2d、2eまたは2fの化合物が提供されているが、ここでR50は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシまたはC1-C6ハロアルキルである。一実施形態において、R50は、ハロゲン、C1-C4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシまたはC1-C4ハロアルキルである。別の実施形態において、R50は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヒドロキシC1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシである。さらに別の実施形態において、R50は、C1-C4アルキルである。さらに別の実施形態において、R50は、C1-C4ハロアルキル（例えば、CF3またはCH2CF3）、ヒドロキシC1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）である。別の実施形態において、R50は、C2-C4アルケニルまたはC2-C4アルキニルである。さらに別の実施形態において、R50は、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシC1-C4アルキルである。さらにまた別の実施形態において、R50はハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、R50は、ヒドロキシまたはヒドロキシC1-C4アルキルである。
一つの態様では、本書では式2a、2b、2c、2d、2eまたは2fの化合物が提供されているが、ここでR50は、NR11R11、または-SO2NR11R11、または-S(O)2R10、または
C1-C4アルキルで任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、または
C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシで任意に置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、または
任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、オキサゾリジノン（例えば、オキサゾリジン-2-オン）、イミダゾリル、チアゾリル、-NR11-シクロヘキシル（ここでシクロヘキシルはNR11R11、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシで任意に置換されていてもよい）で置換されていてもよいフェニル；ピラゾリル、テトラゾリル、ピロリジノニル、-NR11R11、モルホリニル（例えば、モルホリン-2-オニル）、
Figure 2012502051
またはC2-C6アルカノイル；または
C1-C4アルキルで任意に置換されていてもよいピラゾリル；または
C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル（例えば、CF3またはCHF2）で任意に置換されていてもよいチアゾリル；または
C1-C4アルキルで任意に置換されていてもよいオキサゾリル；または
C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはハロゲンで任意に置換されていてもよいベンゾイミダゾリル；または
ハロゲン（例えば、Cl）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で任意に置換されていてもよいC2-C6アルケニル；または
任意に、独立して1または2基のC1-C4アルキルで置換されていてもよいトリアゾリル；または
ハロゲン（例えば、Cl）またはC1-C4アルコキシで任意に置換されていてもよいC2-C6アルキニル；または
C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル（例えば、CF3またはCHF2）で任意に置換されていてもよいチアジアゾリル；または
任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C4アルキル、ハロゲンまたはC1-C4アルコキシで置換されていてもよいピリジルであり；または
ここでR11はH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルカノイルであり、ここでR11のアルキル部分は、任意に、独立して1または2基の-CO2-(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル-O-(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル-O-(C1-C4アルキル)-CO2-(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル-O-(C1-C4アルキル)-CO2Hで置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R50は、C1-C4ハロアルキル（例えば、CF3またはCHF2）、CN、C1-C4アルコキシ C1-C6アルキルまたはNR11R11であり；ここで各R11は独立してHまたはC1-C4アルキルである。他の実施形態において、R50はCNである。また他の実施形態において、R50は、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルまたはエトキシエチルである。
この態様の一実施形態において、R50は、C1-C2アルキルで置換されたオキサジアゾリルである。
この態様の一実施形態において、R50は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、オキサゾリジノン（例えば、オキサゾリジン-2-オン）、イミダゾリル、チアゾリル、-NR11-シクロヘキシル（ここでシクロヘキシルはNR11R11、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシで任意に置換されていてもよい）で置換されていてもよいフェニル；ピラゾリル、テトラゾリル、ピロリジノニル、-NR11R11、モルホリニル（例えば、モルホリン-2-オニル）、
Figure 2012502051
またはC2-C6アルカノイルである。他の実施形態において、R50は非置換型フェニルである。別の実施形態において、R50は、独立して1またはそれ以上の基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）で置換されたフェニルである。他の実施形態において、R50は、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）である1つの基で置換されたフェニルである。別の実施形態において、R50は、オキサゾリジノニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、モルホリニルおよびピロリジノニルから選択した1つの基で置換されたフェニルである。別の実施形態において、R50は、-NR11R11で置換されたフェニルである。他の実施形態において、-NR11R11基は-NHC(O)CH3、-NH-(C1-C4アルキル)-CO2-(C1-C4アルキル)、-NH-(C1-C4アルキル)-O-(C1-C4アルキル)-CO2-(C1-C4アルキル)または-NH-(C1-C4アルキル)-O-(C1-C4アルキル)-CO2Hである。別の実施形態において、R50は、
Figure 2012502051
である1つの基で置換されたフェニルである。別の実施形態において、R50は、C2-C4アルカノイルで置換されたフェニルである。他の実施形態において、フェニルは4つの位置で置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R50は、C1-C4アルキルで任意に置換されていてもよいピラゾリル；C1-C4アルキル（例えば、メチル）、C1-C4ハロアルキル（例えば、CF3またはCHF2）で任意に置換されていてもよいチアゾリル；C1-C4アルキルで任意に置換されていてもよいオキサゾリル（例えば、メチル）であり；任意に、独立して1または2基のC1-C4アルキルで置換されていてもよいトリアゾリル；あるいはC1-C4アルキル（例えば、メチル）、C1-C4アルコキシまたはハロゲンで任意に置換されていてもよいベンゾイミダゾリルである。
この態様の一実施形態において、R50は、ハロゲン（例えば、Cl）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で任意に置換されていてもよいC2-C6アルケニルである。
この態様の一実施形態において、R50は、ハロゲン（例えば、Cl）またはC1-C4アルコキシで任意に置換されていてもよいC2-C6アルキニルである。
この態様の一実施形態において、R50は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C4アルキル、ハロゲンまたはC1-C4アルコキシで置換されていてもよいピリジルである。
別の態様において、本明細書では式2a、2b、2c、2d、2eまたは2fの化合物が提供されているが、ここでR50は、-C(O)OR11OR11、-(C1-C4アルキル)-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、CN、=N-NHR12、-NR11R11、-SO2NR11R11、または=N-O-R13であり；
R10およびR11は、それぞれの場合に独立してC1-C6アルキル、ヘテロアリール（ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジルから選択）またはアリール（フェニルおよびナフチルから選択）であり、ここでヘテロアリールおよびアリール基は、任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；あるいはまたR11はHであってもよく；また2つのR11基が窒素にある場合には、その2つのR11基は、それらが結合する炭素と共に、NH、NR12、NR13、OまたはSなどの追加的なヘテロ原子を任意に含む3〜8員環を任意に形成してもよく；
R12はH、C1-C6アルキル、アリールまたは-SO2-アリール（例えば、フェニルまたはナフチルであるが、ここでフェニルが望ましい）、ここで各アリール基は、任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；
R13はH、アリールまたはC1-C6アルキルであり、アリール（フェニルやナフチルなど、フェニルがより望ましい）、ヒドロキシルまたはハロゲンで任意に置換されていてもよく、ここで各アリール基は、任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R10は、C1-C4アルキルおよびR11は独立して水素またはC1-C4アルキルである。
この態様のさらに別の実施形態において、R11はHである。
この態様のさらに別の実施形態において、R10およびR11のうち1つはCH3である。
この態様の別の実施形態において、R11およびR11は、それらが結合する炭素と共に、3〜8員環を形成してもよいが、これには任意にNH、NR12、NR13、OまたはSである追加的なヘテロ原子が含まれる。
この態様のさらに別の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してフェニルであり、任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく、あるいはまたR11はHであってもよい。
この態様の別の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリルであり、これらは、各々任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく、あるいはまたR11はHであってもよい。
この態様の別の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してチアジアゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらは、各々任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく、おあるいはまたR11はHであってもよい。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R13はH、C1-C4アルキルまたはベンジルであり、ここで次にフェニル部分はハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3またはOCF3で任意に置換されていてもよい。別の実施形態において、R13は、C1-C4アルキルまたはベンジルである。
別の態様において、本明細書では式2a、2b、2c、2d、2eまたは2fの化合物が提供されているが、ここでR50は、-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10または-NR11C(O)R10であり；ここでR10およびR11は、それぞれの場合で独立してC1-C6アルキル、ヘテロアリール（ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジルから選択）またはアリール（フェニルおよびナフチルから選択）であり、ここでヘテロアリールおよびアリール基は、任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；あるいはまたR11はHであってもよく；あるいは2つのR11基が窒素にある場合には、その2つのR11基は、それらが結合する炭素と共に、NH、NR12、NR13、OまたはSなどの追加的なヘテロ原子を任意に含む3〜8員環を任意に形成してもよく；
R12はH、C1-C6アルキル、アリールまたは-SO2-アリール（例えば、フェニルまたはナフチルであるが、ここでフェニルが望ましい）、ここで各アリール基は、任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；
R13はH、アリールまたはC1-C6アルキルであり、アリール（フェニルやナフチルなど、フェニルがより望ましい）、ヒドロキシルまたはハロゲンで任意に置換されていてもよく、ここで各アリール基は、任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R10は、C1-C4アルキルおよびR11は独立して水素またはC1-C4アルキルである。
この態様のさらに別の実施形態において、R11はHである。
この態様のさらに別の実施形態において、R10およびR11のうち1つはCH3である。
この態様の別の実施形態において、R11およびR11は、それらが結合する炭素と共に、3〜8員環を形成し、これには任意にNH、NR12、NR13、OまたはSである追加的なヘテロ原子が含まれる。
この態様の別の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してフェニルであり、任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく、あるいはまたR11はHであってもよく；.
この態様の別の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリルであり、これらは、各々任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく、あるいはまたR11はHであってもよい。
この態様の別の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してチアジアゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらは、各々任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく、あるいはまたR11はHであってもよい。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R13はH、C1-C4アルキルまたはベンジルであり、ここで次にフェニル部分は任意に，ハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3またはOCF3で置換されていてもよい。別の実施形態において、R13は、C1-C4アルキルまたはベンジルである。
別の態様において、本明細書では式2a、2b、2c、2d、2eまたは2fの化合物が提供されているが、ここでR50は、ヘテロアリール（ピラゾリル、チアジアゾリル（例えば、1,2,4-チアジアゾリルまたは1,3,4-チアジアゾリル）、トリアゾリル（例えば、1,2,3-トリアゾリルまたは1,2,4-トリアゾリル）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル（例えば、1,2,4-オキサジアゾリルまたは1,3,4-オキサジアゾリル）、オキサゾリル、テトラゾリル、およびピリジルから選択）、ヘテロシクロアルキル（テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびイミダゾリジニルから選択）、ヘテロシクロアルキル（テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびイミダゾリジニルから選択）、これらは、各々任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ハロアルコキシまたはC1-C6ハロアルキルで置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R50は、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり、これらは、各々任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R50は、チアゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらは、各々任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R50は、ピリジルであり、これは、任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R50は、チアジアゾリルであり、これは、任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R50は、トリアゾリルであり、これは、任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R50は、イソオキサゾリルであり、これは、任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R50は、イソチアゾリルであり、これは、任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R50は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、およびイミダゾリジニルから選択され、これらは、各々任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R50は、ピペリジニルまたはモルホリニルであり、これらは、各々任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されていてもよい。
この態様の他の実施形態において、R50は非置換型である。
この態様の別の実施形態において、R50は、ハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C2ヒドロキシアルキル、C1-C2ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C2ハロアルキル（例えば、CF3）である1つの基で置換されていてもよい。
別の態様において、本書では式2a、2b、2c、2d、2eまたは2fの化合物が提供されているが、ここでR50は、C3-C6シクロアルキルであり、これは任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ハロアルコキシまたはC1-C6ハロアルキルで置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R50は、非置換型C3-C6シクロアルキルである。
この態様の別の実施形態において、R50は、独立して1または2基のハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されたC3-C6シクロアルキルである。
さらに別の実施形態において、R50は、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、これらは、各々任意に、ハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ（例えば、メトキシ）、ヒドロキシ、C1-C2ヒドロキシアルキル、C1-C2ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C2ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されていてもよい。
さらに別の実施形態において、R50は、ハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ（例えば、メトキシ）、ヒドロキシまたはC1-C2ヒドロキシアルキルである基で置換されたシクロプロピルである。
別の態様において、本書では式2a、2b、2c、2d、2eまたは2fの化合物が提供されているが、ここでR50は、アリール（フェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、およびナフチルから選択）であり、これらは、各々任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ハロアルコキシまたはC1-C6ハロアルキルで置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R50はフェニルであり、これは任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されていてもよい。
この態様の別の実施形態において、R50はフェニルであり、これは非置換型である。
この態様のさらに別の実施形態において、R50はフェニルであり、これはハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C2ヒドロキシアルキル、C1-C2ハロアルコキシ（例えば、OCF3）、C1-C2ハロアルキル（例えば、CF3）または-CNである少なくとも1つの基で置換されていてもよい。
この態様のさらに別の実施形態において、R50はフェニルであり、これは、ハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C2ヒドロキシアルキル、C1-C2ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C2ハロアルキル（例えば、CF3）である1つの基で置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R50は、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリルであり、これは任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）で置換されていてもよい。他の実施形態において、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル基のメチレン基は、1または2基のC1-C4アルキル（例えば、1または2基のメチルなど）で置換されていてもよい。
この態様の別の実施形態において、R50は、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリルであり、これは非置換型である。
この態様のさらに別の実施形態において、R50は、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリルであり、これはハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C2ヒドロキシアルキル、C1-C2ハロアルコキシ（例えば、OCF3）、C1-C2ハロアルキル（例えば、CF3）または-CNである少なくとも1つの基で置換されていてもよい。
この態様のさらに別の実施形態において、R50は、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリルであり、これはハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C2ヒドロキシアルキル、OCF3またはCF3である1つの基で置換されていてもよい。
一つの態様では、式2の化合物は式2aの化合物である。
一つの態様では、式2の化合物は式2bの化合物である。
一つの態様では、式2の化合物は式2cの化合物である。
一つの態様では、式2の化合物は式2dの化合物である。
一つの態様では、式2の化合物は式2eの化合物である。
一つの態様では、式2の化合物は式2fの化合物である。
一つの態様では、本明細書では式3a、3bまたは3cの化合物、すなわち、次式を有する式3の化合物が提供されている：
Figure 2012502051
一つの態様では、本明細書では式3d、3eまたは3fの化合物、すなわち、次式を有する式3の化合物が提供されている：
Figure 2012502051
Figure 2012502051
これには、そのエナンチオマーおよび／または薬学的に許容し得る塩が含まれ、ここで、
A環は、下記に定義する通りであり；
B環はピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾロニルまたはピラゾリジノニルであり、これらは、各々任意に、-NR11-C2-C6アルカノイル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10またはCNで置換されていてもよく、ここで
R10およびR11は、それぞれの場合で独立してC1-C6アルキル、ヘテロアリール（ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジルから選択）またはアリール（フェニルおよびナフチルから選択）であり、ここでヘテロアリールおよびアリール基は、任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；あるいはまたR11はHであってもよく；また2つのR11基が窒素にある場合には、その2つのR11基は、それらが結合する炭素と共に、NH、NR12、NR13、OまたはSなどの追加的なヘテロ原子を任意に含む3〜8員環を任意に形成してもよく；
R30、R35、R40、およびR45は、独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C8ハロアルケニル、C2-C8ハロアルキニル、-C(O)OR11、-SO2NR11R11、アリール C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、CN、NO2、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C6アルキル-OH、-C1-C6アルキル-C1-C6アルコキシ、フェニルオキシ、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、ヘテロアリール C1-C6アルキル、ヘテロアリール（ここでヘテロアリール基は、 オキサゾリル、オキサジアゾリルピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニルまたはチエニルであり、またここで各ヘテロアリール基は任意に、C1-C6アルキル基で置換されていてもよい）；ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル（ここでヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルであり、ここでそれぞれのヘテロシクロアルキル基は任意に、独立して1または2基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたはハロゲン置換されていてもよい）、フェニル、ナフチル、フェニルオキシ、ナフチルオキシまたはフェニル C1-C6アルキルであり、ここで前記フェニル部分は、任意に、独立して1〜5基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、C1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）またはハロゲンで置換されていてもよく；またここでC環の2つの隣接炭素は任意にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成してもよく、これらは、各々任意に、独立して1、2、3または4基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲンまたはC2-C4アルカノイルで置換されていてもよく、ここでアルカノイル基は任意に、最高3個のハロゲン原子で置換されていてもよく；または
縮合アリール環の2つの隣接炭素は、ベンゾ環を形成するが、これは任意に、独立して1〜4基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；またR51は、すでに定義した通りである。この態様の他の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してC1-C6アルキル、ヘテロアリール（ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジルから選択）またはアリール（フェニルおよびナフチルから選択）であり、ここでヘテロアリールおよびアリール基は、任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；あるいはまたR11はHであってもよく；また2つのR11基が窒素にある場合には、その2つのR11基は、それらが結合する炭素と共に、NH、NR12、NR13、OまたはSなどの追加的なヘテロ原子を任意に含む3〜8員環を任意に形成してもよく；
R12はH、C1-C6アルキル、アリールまたは-SO2-アリール（例えば、フェニルまたはナフチルであるが、ここでフェニルが望ましい）、ここで各アリール基は、任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；
R13はH、アリールまたはC1-C6アルキルであり、アリール（フェニルやナフチルなど、フェニルがより望ましい）、ヒドロキシルまたはハロゲンで任意に置換されていてもよく、ここで各アリール基は、任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R10は、C1-C4アルキルおよびR11は独立して水素またはC1-C4アルキルである。
この態様のさらに別の実施形態において、R11はHである。
この態様のさらに別の実施形態において、R10およびR11のうち1つはCH3である。
この態様の別の実施形態において、R11およびR11は、それらが結合する炭素と共に、3〜8員環を形成してもよく、これには任意にNH、NR12、NR13、OまたはSである追加的なヘテロ原子が含まれる。
この態様のさらに別の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してフェニルであり、任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；あるいはまたR11はHであってもよい。
この態様の別の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリルであり、これらは、各々任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；あるいはまたR11はHであってもよい。
この態様の別の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してチアジアゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル、これらは、各々任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；あるいはまたR11はHであってもよい。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R13はH、C1-C4アルキルまたはベンジルであり、ここで次にフェニル部分は任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3またはOCF3で置換されていてもよい。別の実施形態において、R13は、C1-C4アルキルまたはベンジルである。
別の態様において、本書では式3a、3b、および3c（C環がR30、R35、R40、およびR45で置換されたベンゾの時）3d、3eおよび／または3fの化合物が提供されており、ここでR30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C8ハロアルケニル、C2-C8ハロアルキニル、-C(O)OR11、-SO2NR11R11、アリールアルキル、シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、CN、NO2、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、-C1-C3アルキル- C1-C4アルコキシ、フェニルオキシ、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、オキサジアゾリルピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニルまたはチエニルであり、ここで各ヘテロアリール基はC1-C6アルキル基で任意に置換されていてもよく、フェニルまたはフェニル C1-C4アルキルであり、ここで前記フェニル部分は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）またはハロゲンで置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OHまたは-C1-C3アルキル-アルコキシである。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、-C1-C2アルキル-OHまたは-C1-C2アルキル- C1-C4アルコキシである。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45は独立してH、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルケニルまたはC2-C6ハロアルキニルである。一実施形態において、ハロアルケニルまたはハロアルキニル基のハロ部分はF、ClまたはBrである。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45は独立してH、-C(O)OR11、-S(O2)R10、-NR11R11、-SO2NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11またはC2-C6アルカノイルである。
この態様の一実施形態において、R30およびR35またはR35およびR40またはR40およびR45は-OCH2O-または-OCH2CH2O-であり、ここでそれぞれの-OCH2O-または-OCH2CH2O-のメチレンは任意に、1または2基のC1-C4アルキルで置換されていてもよい。
この態様のさらに別の実施形態において、R11はHである。
この態様のさらに別の実施形態において、R10およびR11のうち1つはCH3である。
この態様の別の実施形態において、R11およびR11は、それらが結合する炭素と共に、3〜8員環を形成してもよく、これには任意にNH、NR12、NR13、OまたはSである追加的なヘテロ原子が含まれる。
この態様のさらに別の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してフェニルであり、任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；あるいはまたR11はHであってもよい。
この態様の別の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリルであり、これらは、各々任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；あるいはまたR11はHであってもよい。
この態様の別の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してチアジアゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらは、各々任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく、おあるいはまたR11はHであってもよい。
別の態様において、本書では式3a、3b、および3c（C環がR30、R35、R40、およびR45で置換されたベンゾの時）、3d、3eおよび／または3fの化合物が提供されているが、ここでR30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン、C1-C4アルキル、-C(O)OR11、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10または-O-C(O)NR11R11である。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち少なくとも2つはHであり、別の1つはH、ハロゲンまたはC1-C4アルキルであり、他のものは-C(O)OR11、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10または-O-C(O)NR11R11である。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち3つはHであり、他のものは-C(O)OR11、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10または-O-C(O)NR11R11である。
さらにこの態様の別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち3つはHであり、他方は-NR11R11である。
さらにこの態様の別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち3つはHであり、他のものは-C(O)OR11である。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち3つはHであり、他のものは-C(O)NR11R11または-NR11C(O)R10である。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち3つはHであり、他のものは-O-C(O)NR11R11である。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち2つはHであり、1つはメチルであり、他のものは-NR11R11または-C(O)NR11R11である。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち少なくとも2つはHであり、R30、R35、R40、およびR45の1つはHまたはメチルであり、他のものは-NR11R11、-SO2NR11R11または-NR11SO2R10である。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち3つはHであり、他のものは-C(O)NR11R11または-NR11C(O)R10である。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち3つはHであり、他のものは-O-C(O)NR11R11である。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち2つはHであり、1つはメチルであり、他のものは-NR11R11、-C(O)NR11R11または-NR11C(O)R10である。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち3つはHであり、他のものは-C(O)OR11である。他の実施形態において、R11はHまたはC1-C4アルキルである。
別の態様において、本書では式3a、3b、および3c（C環がR30、R35、R40、およびR45で置換されたベンゾの時）、3d、3eおよび／または3fの化合物が提供されているが、ここでR30、R35、R40、およびR45は，独立してH、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、フェニルオキシ、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チエニル、フェニルまたはフェニル C1-C4アルキルであり、ここで前記フェニル部分は任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）またはハロゲンで置換されていてもよい。
この態様の別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち少なくとも2つはHである。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち3つはHである。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45はHである。
この態様の別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち少なくとも1つは、ハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）である。また別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち少なくとも2つは、ハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）であり、ここでハロゲンは同一でも異なってもよい。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R30およびR45はHであり；またR35およびR40は独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはC2-C6アルカノイルである。
この態様のさらに別の実施形態において、R30およびR45はHであり；またR35およびR40は独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C6アルカノイル、フェニルオキシ、フェニルまたはフェニル C1-C4アルキルであるが、ここで前記フェニル部分は任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）またはハロゲンで置換されていてもよい。
この態様のさらに別の実施形態において、R30およびR45はHであり；またR35およびR40は独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニルまたはチエニルである。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R35およびR40はHであり；またR30およびR45は独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはC2-C6アルカノイルである。
この態様のさらに別の実施形態において、R35およびR40はHであり；またR30およびR45は独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C6アルカノイル、フェニルオキシ、フェニルまたはフェニル C1-C4アルキルであるが、ここで前記フェニル部分は任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）またはハロゲンで置換されていてもよい。
この態様のさらに別の実施形態において、R35およびR40はHであり；またR30およびR45は独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニルまたはチエニルである。
別の態様において、本書では式3a、3b、および3c（C環がR30、R35、R40、およびR45で置換されたベンゾの時）、3d、3eおよび／または3fの化合物が提供されているが、ここでR30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C6アルカノイルであるが；ただし縮合アリール環（R30、R35、R40およびR45基が結合する環）の2つの隣接炭素が任意に、独立してヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成してもよく、これらは、各々独立して1、2、3または4基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲンまたはC1-C4アルカノイルである基で任意に置換されていてもよく、ここでアルカノイル基は任意に、最高3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、ヘテロシクロアルキル環はピペリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルであり、またヘテロアリール環はピラゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルであるが、ここで各ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、任意に、独立して1、2、3または4基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲンまたはC1-C4アルカノイルで置換されていてもよく、ここでアルカノイル基は任意に、最高3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、ヘテロシクロアルキル環はピペリジニルまたはピロリジニルであり、これらは、各々任意に、独立して1または2基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲンまたはC2-C4アルカノイルで置換されていてもよく、ここでアルカノイル基は任意に、最高3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、ヘテロアリール環はピラゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルであり、これらは、各々任意に、独立して1または2基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲンまたはC2-C4アルカノイルで置換されていてもよく、ここでアルカノイル基は任意に、最高3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
別の態様において、本書では式3a、3b、および3c（C環がR30、R35、R40、およびR45で置換されたベンゾの時）、3d、3eおよび／または3fの化合物が提供されているが、ここでR30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C6アルカノイル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ハロアルケニルまたはC2-C8ハロアルキニルであるが；ただし、縮合アリール環の2つの隣接炭素はベンゾ環を形成し、これは任意に、独立して1〜4基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい。さらなる態様において、ベンゾ環は非置換型である。
この態様の一実施形態において、R30およびR45は独立してH、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、およびR35、R40であり、およびそれらが結合している炭素はベンゾ環を形成し、これは任意に、独立して1〜4基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい。他の実施形態において、ベンゾ環は非置換型である。
この態様の一実施形態において、R30およびR35は独立してH、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、およびR40、R45であり、およびそれらが結合している炭素はベンゾ環を形成し、これは任意に、独立して1〜4基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい。他の実施形態において、ベンゾ環は非置換型である。
この態様の一実施形態において、R40およびR45は独立してH、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、およびR30、R35であり、およびそれらが結合している炭素はベンゾ環を形成し、これは任意に、独立して1〜4基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい。他の実施形態において、ベンゾ環は非置換型である。
一つの態様では、本明細書では式3a、3b、および／または3cの化合物が提供されているが、ここでC環は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ハロアルケニル、C2-C8ハロアルキニル、-C(O)OR11、CN、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C6アルキル-OH、-C1-C6アルキル-C1-C6アルコキシ、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チエニル、フェニルまたはフェニル C1-C4アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であり、ここで前記フェニル部分は任意に、例えば独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）、C1-C4ハロアルコキシ（例えばOCF3）、ヒドロキシル、CN、NO2またはハロゲンで置換されていてもよく；ここで各R11は独立してC1-C6アルキル、ヘテロアリール（ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジルから選択）またはアリール（フェニルおよびナフチルから選択）であり、ここでヘテロアリールおよびアリール基は、任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；または2つのR11基が同一窒素にある時、この2つのR11基は、それらが結合する炭素と共に、NH、NR12、NR13、OまたはSなどの追加的なヘテロ原子を任意に含む3〜8員環を任意に形成してもよく；あるいはまたR11はHであってもよい。
この態様の一実施形態において、C環は、任意に、独立して1またはそれ以上のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）またはC1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）ある基で置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であり；R51はすでに定義した通りであり、またnは0または1である。
この態様の一実施形態において、C環は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11または-C(O)OR11で置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環である。
この態様の一実施形態において、C環は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C4アルキル、ハロゲン、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ハロアルケニル、C2-C8ハロアルキニルまたは-C(O)OR11で置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環である。
この態様の一実施形態において、C環は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）またはC1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）で置換されていてもよいピリジル環である。他の実施形態において、C環は非置換型ピリジル環である。
この態様の一実施形態において、C環は、独立して1または2基のC1-C4アルキル、ハロゲン、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ハロアルケニル、C2-C8ハロアルキニルまたは-C(O)OR11で置換されたピリジル環であり、ここでR11はHまたはC1-C6アルキルである。
この態様の一実施形態において、C環は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）またはC1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）で置換されていてもよいチアゾリル環である。他の実施形態において、C環は、非置換型チアゾリル環である。
この態様の一実施形態において、C環は、1基のC1-C4アルキル、ハロゲン、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ハロアルケニル、C2-C8ハロアルキニルまたは-C(O)OR11で置換されたチアゾリル環であり、ここでR11はHまたはC1-C6アルキルである。
この態様の一実施形態において、C環は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）またはC1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）で置換されていてもよいピラゾリル環である。他の実施形態において、C環は、非置換ピラゾリル環である。
この態様の一実施形態において、C環は、1基のC1-C4アルキル、ハロゲン、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ハロアルケニル、C2-C8ハロアルキニルまたは-C(O)OR11で置換されたピラゾリル環であり、これでR11はHまたはC1-C6アルキルである。
この態様の一実施形態において、C環は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）またはC1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）で置換されていてもよいチエニル環である。他の実施形態において、C環は、非置換型チエニル環である。
この態様の一実施形態において、C環は、1基のC1-C4アルキル、ハロゲン、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ハロアルケニル、C2-C8ハロアルキニルまたは-C(O)OR11で置換されたチエニル環であり、ここでR11はHまたはC1-C6アルキルである。
一つの態様では、式3の化合物は式3aの化合物である。他の実施形態において、式3aは以下の式の化合物である：
Figure 2012502051
ここで、R25、R30、R35、R40、R45、R51は前記の通りであり、A環は本書に記載した通りである。
一つの態様では、式3の化合物は式3bの化合物である。他の実施形態において、式3aは以下の式の化合物である：
Figure 2012502051
ここで、R25、R30、R35、R40、R45、R51は前記の通りであり、A環は本書に記載した通りである。
一つの態様では、式3の化合物は式3aの化合物である。
一つの態様では、式3の化合物は式3bの化合物である。
一つの態様では、式3の化合物は式3cの化合物である。
一つの態様では、式3の化合物は式3dの化合物である。
一つの態様では、式3の化合物は式3eの化合物である。
一つの態様では、式3の化合物は式3fの化合物である。
一つの態様では、本明細書では式4aおよび／または4bの化合物、すなわち、以下の式を有する式4の化合物が提供されている：
Figure 2012502051
ここで、A環、B環、C環、R25、R51、mおよびnは、式4について上記で定義した通りである。
別の態様において、本書では式4cおよび／または4dの化合物、すなわち、以下の式を有する式4の化合物が提供されている：
Figure 2012502051
ここで、A環、C環、R20、R25、およびR51は上記で定義した通りである。
一つの態様では、本書では式4eの化合物、すなわち、以下の式を有する式4の化合物が提供されている：
Figure 2012502051
ここで、A環、B環、R20、R25、R30、R35、R40、R45、R51、mおよびnは，上記で定義した通りである。
一つの態様では、本書では式4fおよび／または4gの化合物、すなわち、以下の式を有する式4の化合物が提供されている：
Figure 2012502051
これにはそのエナンチオマーおよび／または薬学的に許容し得る塩が含まれ、ここで、
B環はピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾロニルまたはピラゾリジノニルであり、これらは、各々任意に、-NR11-C2-C6アルカノイル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10またはCNで置換されていてもよく；
R30、R35、R40、およびR45は、独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C8ハロアルケニル、C2-C8ハロアルキニル、-C(O)OR11、-SO2NR11R11、アリール C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、CN、NO2、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C6アルキル-OH、-C1-C6アルキル-C1-C6アルコキシ、フェニルオキシ、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、ヘテロアリール C1-C6アルキル、ヘテロアリール（ここでヘテロアリール基は、オキサゾリル、オキサジアゾリルピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニルまたはチエニルであり、またここで各ヘテロアリール基は任意に、C1-C6アルキル基で置換されていてもよい）；ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル（ここでヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルであり、各ヘテロシクロアルキル基は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたはハロゲンである1または2つの基で置換されていてもよい）、フェニル、ナフチル、フェニルオキシ、ナフチルオキシまたはフェニル C1-C6アルキルであり、ここで前記フェニル部分は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、C1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）またはハロゲンである1〜5個の基で置換されていてもよく；また
ここで縮合アリール環の2つの隣接炭素は、任意にヘテロシクロアルキル（例えば、-OCH2O-または-OCH2CH2O-）またはヘテロアリール環を形成してもよく、これらは、各々任意に、独立して1、2、3または4基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲンまたはC2-C4アルカノイルで置換されていてもよく、ここでアルカノイル基は任意に、最高3個のハロゲン原子で置換されていてもよく；または
縮合アリール環の2つの隣接炭素は、ベンゾ環を形成するが、これは任意に、独立して1〜4基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；
各R51は独立して、存在しないか、H、C1-C4アルキル、ハロゲン(例えば、F、ClまたはBr)、CN、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、OH、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）またはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）であり；あるいは2つのR51基が同一炭素原子上にある時、この2つのR51基と、これらの基が結合する炭素とが3〜6員のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；または2つのR51基が同一炭素原子上にある時、この2つのR51基はオキソ基を形成してもよく；または2つのR51基が同一炭素原子上にある時、この2つのR51基はアルケン基を形成してもよく；または2つのR51基が同一炭素原子上にある時、この2つのR51基は、オキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成してもよく；
[3.3.1]、[3.2.1]または[2.2.1]環系における非橋頭炭素（および任意の置換基またはそれ上にある置換基）は、NR15基で置換されていてもよい；
R10およびR11は、それぞれの場合で独立してC1-C6アルキル、ヘテロアリール（ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジルから選択）またはアリール（フェニルおよびナフチルから選択）であり、ここでヘテロアリールおよびアリール基は、任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；あるいはまたR11はHであってもよく；また2つのR11基が窒素にある場合には、その2つのR11基は、それらが結合する炭素と共に、NH、NR12、NR13、OまたはSなどの追加的なヘテロ原子を任意に含む3〜8員環を任意に形成してもよい。この態様の一実施形態において、B環は、ピラゾリルであり、これは任意に，C1-C4-NR11-C2-C6アルカノイル（例えば、-NR11-C2アルカノイル、ここでR11はHまたはC1-C4アルキル）、アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、ヒドロキシC1-C4アルキル、ハロ、CF3、OCF3またはCNで置換されていてもよく；
R12はH、C1-C6アルキル、アリールまたは-SO2-アリール（例えば、フェニルまたはナフチルであるが、ここでフェニルが望ましい）、ここで各アリール基は、任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；また
R13はH、アリールまたはC1-C6アルキルであり、アリール（フェニルやナフチルなど、フェニルがより望ましい）、ヒドロキシルまたはハロゲンで任意に置換されていてもよく、ここで各アリール基は、任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい。
別の態様において、本書では式4a、4b、4c、4d（C環がR30、R35、R40、およびR45で置換されたベンゾの時）、4e、4fおよび／または4gの化合物が提供されており、ここでR30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、CN、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、-C1-C3アルキル-OH、-C1-C3アルキル-アルコキシ、フェニルオキシ、-C(O)OR11、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チエニル、フェニルまたはフェニル C1-C4アルキルであるが、ここで前記フェニル部分は任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）またはハロゲンで置換されていてもよい。この態様の一実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン（例えば、F）、C1-C6アルキル、ヒドロキシル、C1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、CNまたは-C1-C3アルキル-アルコキシである。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン、C1-C4アルキル、CF3、OCF3、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、-C1-C2アルキル-OH、CNまたは-C1-C2アルキル- C1-C4アルコキシである。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシル、CF3、OCF3である。他の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち少なくとも2つは水素である。他の実施形態において、R40は、CF3である。また他の実施形態において、R35は、CF3である。他の実施形態において、R40はCNである。また他の実施形態において、R35はCNである。他の実施形態において、R35またはR40は、ヒドロキシルである。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45は独立してH、-C(O)OR11、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11またはC2-C6アルカノイルである。
この態様の一実施形態において、R30およびR35またはR35およびR40またはR40およびR45は-OCH2O-または-OCH2CH2O- ここで-OCH2O-または-OCH2CH2O-の各メチレンは、任意に、1または2基のC1-C4アルキルで置換されていてもよい。
この態様のさらに別の実施形態において、R11はHである。
この態様のさらに別の実施形態において、R10およびR11のうち1つはCH3である。
この態様の別の実施形態において、R11およびR11は、それらが結合する炭素と共に、3〜8員環を形成するが、これには任意にNH、NR12、NR13、OまたはSである追加的なヘテロ原子が含まれる。
この態様のさらに別の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してフェニルであり、任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；あるいはまたR11はHであってもよい。
この態様の別の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリルであり、これらは、各々任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；あるいはまたR11はHであってもよい。
この態様の別の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してチアジアゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル、これらは、各々任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく、あるいはまたR11はHであってもよい。
別の態様において、本書では式4a、4b、4c、4d（C環がR30、R35、R40、およびR45で置換されたベンゾの時）、4e、4fおよび／または4gの化合物が提供されているが、ここでR30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン（例えば、F）、C1-C4アルキル、-C(O)OR11、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10または-O-C(O)NR11R11である。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち少なくとも2つはHであり、別の1つはH、ハロゲンまたはC1-C4アルキルであり、他のものは-C(O)OR11、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10または-O-C(O)NR11R11である。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち3つはHであり、他のものは-C(O)OR11、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10または-O-C(O)NR11R11である。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
さらにこの態様の別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち3つはHであり、他のものは-NR11R11である。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
さらにこの態様の別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち3つはHであり、他のものは-SO2NR11R11または-NR11SO2R10である。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち3つはHであり、他のものは-C(O)NR11R11または-NR11C(O)R10である。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち3つはHであり、他のものは-O-C(O)NR11R11である。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち2つはHであり、1つはメチルであり、他のものは-NR11R11、-C(O)NR11R11または-NR11C(O)R10である。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち3つはHであり、他のものは-C(O)OR11である。他の実施形態において、R11はHまたはC1-C4アルキルである。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
別の態様において、本書では式4a、4b、4c、4d（C環がR30、R35、R40、およびR45で置換されたベンゾの時）、4e、4fおよび／または4gの化合物が提供されているが、ここでR30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、フェニルオキシ、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チエニル、フェニルまたはフェニル C1-C4アルキルであるが、ここで前記フェニル部分は任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）またはハロゲンで置換されていてもよい。
この態様の別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち少なくとも2つはHである。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち3つはHである。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45はHである。
この態様の別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち少なくとも1つは、ハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）である。また別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち少なくとも2つは、ハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）であり、ここでハロゲンは同一でも異なるものでもよい。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45はHであり；またB環は、非置換ピラゾリルである。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R30およびR45はHであり；またR35およびR40は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはC2-C6アルカノイルである。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R30およびR45はHであり；またR35およびR40と、これらの基が結合する炭素とがヘテロシクロアルキル環を形成する。他の実施形態において、ヘテロシクロアルキル環は-OCH2O-、-OCH2CH2O-または-OC(O)O-である。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R30およびR45はHであり；またR35およびR40は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはC2-C6アルカノイルである。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲン（例えば、F）である。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R30およびR45はHであり；またR35およびR40は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）であり、およびB環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。
この態様のさらに別の実施形態において、R30およびR45はHであり；またR35およびR40は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C6アルカノイル、フェニルオキシ、フェニルまたはフェニル C1-C4アルキルであり、ここでフェニル部分は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）またはハロゲンで置換されていてもよい。
この態様のさらに別の実施形態において、R30およびR45はHであり；またR35およびR40は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニルまたはチエニルである。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R35およびR40はHであり；またR30およびR45は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはC2-C6アルカノイルである。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R35およびR40はHであり；またR30およびR45は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シクロプロピルまたはC2-C6アルカノイルであり；またB環に対してα位のジェミナルなR51基は、オキソ基、C2-C4アルケニル基、オキシム、C1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成し、どちらもHであるか、またはどちらもハロゲン（例えば、F）である。他の実施形態において、R30またはR45のうち一方はHであり、他方はFまたはClである。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R35およびR40はHであり；またR30およびR45は独立してH、ハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シクロプロピルまたはC2-C6アルカノイルであり；またB環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンであるが、ただしR30およびR45のうち少なくとも1つはHではない。別の実施形態において、B環に対してα位である両方のR51基はFである。他の実施形態において、R30はハロゲンであり、一方R45はHである。さらに別の実施形態において、R30はHであり、一方R45はハロゲンである。さらに別の実施形態において、R30はシクロプロピルであり、一方R45はHである。さらに別の実施形態において、R30はHであり、一方R45はシクロプロピルである。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R35およびR40はHであり；またR30およびR45は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、メチルまたはメトキシである。他の実施形態において、R30はハロゲンである。さらに別の実施形態において、R45はハロゲンである。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲン（例えば、F）である。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
この態様のさらに別の実施形態において、R35およびR40はHであり；またR30およびR45は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C6アルカノイル、フェニルオキシ、フェニルまたはフェニル C1-C4アルキルである。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲン（例えば、F）である。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
この態様のさらに別の実施形態において、R35およびR40はHであり；またR30およびR45は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニルまたはチエニルである。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲン（例えば、F）である。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシであり；一方のR51基はハロゲンまたはOHであり、他方のR51基はHである。また他の実施形態において、B環は非置換型である。他の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち少なくとも2つはHである。また他の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45はHである。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシであり；また一方のR51基はハロゲンまたはOHであり、他方のR51基はHである。また他の実施形態において、B環は非置換型である。他の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち少なくとも1つは、ハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシである。また他の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち少なくとも2つはHである。
別の態様において、本書では式4a、4b、4c、4d（C環がR30、R35、R40、およびR45で置換されたベンゾの時）、4e、4fおよび／または4gの化合物が提供されているが、ここでR30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C6アルカノイル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ハロアルケニルまたはC2-C8ハロアルキニルであるが；ただし縮合アリール環（R30、R35、R40およびR45基が結合する環）の2つの隣接炭素は任意にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成してもよく、これらは任意に、各々独立して1、2、3または4基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲンまたはC1-C4アルカノイルで置換されていてもよく、ここでアルカノイル基は任意に、最高3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。他の実施形態において、ヘテロシクロアルキル環はピペリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルであり、またヘテロアリール環はピラゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルであるが、ここで各ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、任意に、独立して1、2、3または4基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲンまたはC1-C4アルカノイルで置換されていてもよく、ここでアルカノイル基は任意に、最高3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。他の実施形態において、ヘテロシクロアルキル環はピペリジニルまたはピロリジニルであり、これらは、各々任意に、独立して1または2基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲンまたはC2-C4アルカノイルで置換されていてもよく、ここでアルカノイル基は任意に、最高3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
他の実施形態において、ヘテロアリール環はピラゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルであり、これらは、各々任意に、独立して1または2基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲンまたはC2-C4アルカノイルで置換されていてもよく、ここでアルカノイル基は任意に、最高3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
別の態様において、本書では式4a、4b、4c、4d（C環がR30、R35、R40、およびR45で置換されたベンゾの時）、4e、4fおよび／または4gの化合物が提供されているが、ここでR30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C6アルカノイルであるが；ただし、縮合アリール環の2つの隣接炭素はベンゾ環を形成し、これは任意に、独立して1〜4基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R30およびR45は独立してH、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、およびR35、R40であり、およびそれらが結合している炭素はベンゾ環を形成し、これは任意に、独立して1〜4基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい。他の実施形態において、ベンゾ環は非置換型である。
この態様の一実施形態において、R30およびR35は独立してH、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、およびR40、R45であり、およびそれらが結合している炭素はベンゾ環を形成し、これは任意に、独立して1〜4基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい。他の実施形態において、ベンゾ環は非置換型である。
この態様の一実施形態において、R40およびR45は独立してH、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、およびR30、R35であり、およびそれらが結合している炭素はベンゾ環を形成し、これは任意に、独立して1〜4基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい。他の実施形態において、ベンゾ環は非置換型である。
一つの態様では、式4の化合物は式4aの化合物である。
一つの態様では、式4の化合物は式4bの化合物である。
一つの態様では、式4の化合物は式4cの化合物である。
一つの態様では、式4の化合物は式4dの化合物である。
一つの態様では、式4の化合物は式4eの化合物である。
一つの態様では、式4の化合物は式4fの化合物である。
一つの態様では、式4の化合物は式4gの化合物である。
一つの態様では、式4の化合物は式4f1および4g1を持ち：
Figure 2012502051
これには、その立体異性体、互変異性体および立体異性体および／または互変異性体の混合物、および／または製剤塩が含まれ、ここでR30、R35、R40、R45、およびA環はすでに定義した通りで；R20はH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C1-C6ジアルキルアミノ、ハロ、CF3または-NHC(O)CH3であり；またR51はH、C1-C4アルキル、F、Cl、Br、CN、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、OH、オキソ、=CH2、=NOH、=NOCH3、=NOCH2CH3、またはCF3である。一実施形態において、R20はHである。別の実施形態において、R20は、メチルである。別の実施形態において、R51はHである。別の実施形態において、R51は、Fである。別の実施形態において、R51はOHである。別の実施形態において、R51は、CF3である。さらに別の実施形態において、R51はHであり、R51は、FまたはClである。別の実施形態において、R51は、OHである。別の実施形態において、R51はHである。別の実施形態において、R20はHであり、R51は、Fである。別の実施形態において、R20はHであり、R51は、OHである。別の実施形態において、R20はHであり、ジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。別の実施形態において、R20はメチルであり、ジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。別の実施形態において、R20はHであり、ジェミナルなR51基は=CH2基を形成する。別の実施形態において、R20はメチルであり、ジェミナルなR51基は=CH2基を形成する。別の実施形態において、R20はHであり、ジェミナルなR51基は=NOH、=NOCH3、または=NOCH2CH3を形成する。別の実施形態において、R20はメチルであり、ジェミナルなR51基は=NOH、=NOCH3、または=NOCH2CH3を形成する。
一つの態様では、式4の化合物は式4f1の化合物である。
別の態様において、式4の化合物は式4g1の化合物である。
一つの態様では、本明細書では式4hの化合物、すなわち、次式を有する式4の化合物が提供されている。
Figure 2012502051
これには、そのエナンチオマーおよび／または薬学的に許容し得る塩が含まれ、ここで、
B環はピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾロニルまたはピラゾリジノニルであり、これらは、各々任意に、-NR11-C2-C6アルカノイル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10またはCNで置換されていてもよく；
R30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ハロアルケニル、C2-C8ハロアルキニル、-C(O)OR11、-SO2NR11R11、アリール C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、CN、NO2、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C6アルキル-OH、-C1-C6アルキル-C1-C6アルコキシ、フェニルオキシ、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、ヘテロアリール C1-C6アルキル、ヘテロアリール（ここでヘテロアリール基は、オキサゾリル、オキサジアゾリルピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニルまたはチエニルであり、またここで各ヘテロアリール基は任意に、C1-C6アルキル基で置換されていてもよい）；ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル（ここでヘテロシクロアルキル基は、 ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルであり、またここで各ヘテロシクロアルキル基は任意に、独立して1または2基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたはハロゲン置換されていてもよい）、フェニル、ナフチル、フェニルオキシ、ナフチルオキシまたはフェニル C1-C6アルキルであり、ここで前記フェニル部分は、任意に、独立して1〜5基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、C1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）またはハロゲン置換されていてもよく；また
ここで縮合アリール環の2つの隣接炭素は、任意にヘテロシクロアルキル（例えば、-OCH2O-または-OCH2CH2O-）またはヘテロアリール環を形成してもよく、これらは、各々任意に、独立して1、2、3または4基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲンまたはC2-C4アルカノイルで置換されていてもよく、ここでアルカノイル基は任意に、最高3個のハロゲン原子で置換されていてもよく；または
縮合アリール環の2つの隣接炭素は、ベンゾ環を形成し、これは任意に、独立して1〜4基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；
各R51は独立して、存在しないか、H、C1-C4アルキル、ハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、CN、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、OH、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）、C1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）または-CNであり；あるいは2つのR51基が同一炭素原子上にある時、この2つのR51基と、これらの基が結合する炭素とが3〜6員のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；または2つのR51基が同一炭素上にある時、この2つのR51基はオキソ基を形成してもよく；または2つのR51基が同一炭素上にある時、この2つのR51基はアルケン基を形成してもよく；または2つのR51基が同一炭素上にある時、この2つのR51基は、オキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成してもよく；
[3.3.1]、[3.2.1]または[2.2.1]環系における非橋頭炭素（および任意の置換基またはそれ上にある置換基）は、NR15基で置換されていてもよい。他の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してC1-C6アルキル、ヘテロアリール（ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジルから選択）またはアリール（フェニルおよびナフチルから選択）であり、ここでヘテロアリールおよびアリール基は、任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；あるいはまたR11はHであってもよく；
あるいは2つのR11基が窒素にある場合には、その2つのR11基は、それらが結合する炭素と共に、NH、NR12、NR13、OまたはSなどの追加的なヘテロ原子を任意に含む3〜8員環を任意に形成してもよく；
R12はH、C1-C6アルキル、アリールまたは-SO2-アリール（例えば、フェニルまたはナフチルであるが、ここでフェニルが望ましい）、ここで各アリール基は、任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；
R13はH、アリールまたはC1-C6アルキルであり、アリール（フェニルやナフチルなど、フェニルがより望ましい）、ヒドロキシルまたはハロゲンで任意に置換されていてもよく、ここで各アリール基は、任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい。他の実施形態において、B環は、ピラゾリルであり、これは任意に、-NR11-C2-C6アルカノイル、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、ヒドロキシC1-C4アルキル、ハロ、CF3、OCF3またはCNで置換されていてもよい。
別の態様において、本書では式4hの化合物が提供されているが、ここでR30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ハロアルケニル、C2-C8ハロアルキニル、CN、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、-C1-C3アルキル-アルコキシ、フェニルオキシ、-C(O)OR11、-S(O2)R10、-NR11R11、--C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チエニル、フェニルまたはフェニル C1-C4アルキルであり、ここで前記フェニル部分は任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい。この態様の一実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン（例えば、F）、C1-C6アルキル、ヒドロキシル、C1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルキニル、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、CNまたは-C1-C3アルキル-アルコキシである。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン、C1-C4アルキル、CF3、OCF3、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、-C1-C2アルキル-OH、CNまたは-C1-C2アルキル- C1-C4アルコキシである。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン、C1-C4アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルキニルまたは-C(O)OR11である。他の実施形態において、ハロアルケニルおよびハロアルキニル基のハロ部分は、F、ClまたはBrである。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち2つはHであり、他の基のうち少なくとも1つは、ハロゲン、C1-C4アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルキニルまたは-C(O)OR11である。他の実施形態において、ハロアルケニルおよびハロアルキニル基のハロ部分は、F、ClまたはBrである。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシル、CF3またはOCF3である。他の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち少なくとも2つは水素である。他の実施形態において、R40は、CF3. また他の実施形態において、R35は、CF3である。他の実施形態において、R40はCNである。また他の実施形態において、R35はCNである。他の実施形態において、R35またはR40は、ヒドロキシルである。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45は独立してH、-C(O)OR11、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11またはC2-C6アルカノイルである。
この態様の一実施形態において、R30およびR35またはR35およびR40またはR40およびR45は-OCH2O-または-OCH2CH2O-であり、ここでOCH2O-または-OCH2CH2O-各メチレン-は任意に、1または2基のC1-C4アルキルで置換されていてもよい。
この態様のさらに別の実施形態において、R11はHである。
この態様のさらに別の実施形態において、R10およびR11のうち1つはCH3である。
この態様の別の実施形態において、R11およびR11は、それらが結合している窒素と共に、3〜8員環を形成してもよいが、これには任意にNH、NR12、NR13、OまたはSである追加的なヘテロ原子が含まれる。
この態様のさらに別の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してフェニルであり、任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；あるいはまたR11はHであってもよい。
この態様の別の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリルであり、これらは、各々任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；あるいはまたR11はHであってもよい。
この態様の別の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合で独立してチアジアゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル、そのそれぞれ任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく、あるいはまたR11はHであってもよい。
別の態様において、本書では式4hの化合物が提供されているが、ここでR30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン(例えば、F)、C1-C4アルキル、-C(O)OR11、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10または-O-C(O)NR11R11である。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち少なくとも2つはHであり、別の1つはH、ハロゲンまたはC1-C4アルキルであり、他のものは-C(O)OR11、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10または-O-C(O)NR11R11である。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち3つはHであり、他のものは-C(O)OR11、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10または-O-C(O)NR11R11である。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
さらにこの態様の別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち3つはHであり、他のものは-NR11R11である。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
さらにこの態様の別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち3つはHであり、他のものは-SO2NR11R11または-NR11SO2R10である。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち3つはHであり、他のものは-C(O)NR11R11または-NR11C(O)R10である。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち3つはHであり、他のものは-O-C(O)NR11R11である。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム(（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち2つはHであり、1つはメチルであり、他のものは-NR11R11、-C(O)NR11R11または-NR11C(O)R10である。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
この態様の一実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち3つはHであり、他のものは-C(O)OR11である。他の実施形態において、R11はHまたはC1-C4アルキルである。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
別の態様において、本書では式4hの化合物が提供されているが、ここでR30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、フェニルオキシ、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チエニル、フェニルまたはフェニル C1-C4アルキルであり、ここで前記フェニル部分は任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）またはハロゲンで置換されていてもよい。
この態様の別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち少なくとも2つはHである。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち3つはHである。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45はHである。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45はHであり；またB環は、非置換ピラゾリルである。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45はHであり；B環は、非置換ピラゾリルであり；またB環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45はHであり；B環は、非置換ピラゾリルであり；またB環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45はHであり；B環は、非置換ピラゾリルであり；またB環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45はHであり；B環は、非置換ピラゾリルであり；またB環に対してα位のジェミナルなR51基は両方がHであるか、または一方がHであり、他方はFまたはOHである。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R30およびR45はHであり；またR35およびR40は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはC2-C6アルカノイルである。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R30およびR45はHであり；またR35およびR40基と、これらの基が結合する炭素とがヘテロシクロアルキル環を形成する。他の実施形態において、ヘテロシクロアルキル環は-OCH2O-、-OCH2CH2O-または-OC(O)O-である。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもHである。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R30およびR45はHであり；またR35およびR40は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはC2-C6アルカノイルであり；またB環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R30およびR45はHであり；またR35およびR40は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはC2-C6アルカノイルであり；またB環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもHである。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R30およびR45はHであり；またR35およびR40は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはC2-C6アルカノイルであり；またB環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。別の実施形態において、B環に対してα位の両方のR51基はFである。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R30およびR45はHであり；またR35およびR40は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）であり、およびB環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R30およびR45はHであり；またR35およびR40は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）であり、およびB環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R30およびR45はHであり；またR35およびR40は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）であり、およびB環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
この態様のさらに別の実施形態において、R30およびR45はHであり；またR35およびR40は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C6アルカノイル、フェニルオキシ、フェニルまたはフェニル C1-C4アルキルであるが、ここで前記フェニル部分は任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）またはハロゲンで置換されていてもよい。
この態様のさらに別の実施形態において、R30およびR45はHであり；またR35およびR40は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニルまたはチエニルである。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R35およびR40はHであり；またR30およびR45は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはC2-C6アルカノイルである。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R35およびR40はHであり；またR30およびR45は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはC2-C6アルカノイルであり；またB環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。他の実施形態において、R30またはR45のうち一方はHであり、他方はFまたはClである。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R35およびR40はHであり；またR30およびR45は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはC2-C6アルカノイルであり；またB環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。他の実施形態において、R30またはR45のうち一方はHであり、他方はFまたはClである。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R35およびR40はHであり；またR30およびR45は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはC2-C6アルカノイルであり；またB環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R35およびR40はHであり；またR30およびR45は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはC2-C6アルカノイルであり；またB環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R35およびR40はHであり；またR30およびR45は独立してH、ハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはC2-C6アルカノイルであるが；ただしR30およびR45のうち少なくとも1つはHではない。別の実施形態において、B環に対してα位の両方のR51基はFである。他の実施形態において、R30はハロゲンであり、一方R45はHである。さらに別の実施形態において、R30はHであり、一方R45は、ハロゲンである。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、R35およびR40はHであり；またR30およびR45は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、メチルまたはメトキシである。別の実施形態において、B環に対してα位の両方のR51基はFである。他の実施形態において、R30はハロゲンである。さらに別の実施形態において、R45は、ハロゲンである。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
この態様のさらに別の実施形態において、R35およびR40はHであり；またR30およびR45は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C6アルカノイル、フェニルオキシ、フェニルまたはフェニル C1-C4アルキルである。他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらも水素である。さらに別の実施形態において、B環に対してα位であるジェミナルなR51基のうち少なくとも1つはハロゲンである。さらに別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。さらにまた別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
この態様のさらに別の実施形態において、R35およびR40はHであり；またR30およびR45は独立してハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニルまたはチエニルである。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシであり；また一方のR51基はハロゲンまたはOHであり、他方のR51基はHである。また他の実施形態において、B環は非置換型である。他の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち少なくとも2つはHである。また他の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45はHである。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシであり；また1つのR51基はハロゲンまたはOHであり、他方のR51基はHである。また他の実施形態において、B環は非置換型である。他の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち少なくとも1つは、ハロゲン（例えば、F、ClまたはBr）、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシである。また他の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45のうち少なくとも2つはHである。
別の態様において、本書では式4hの化合物が提供されているが、ここでR30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C6アルカノイルであるが；ただし縮合アリール環（R30、R35、R40およびR45基が結合する環）の2つの隣接炭素は任意にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成してもよく、これは、任意に、独立して1、2、3または4基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲンまたはC1-C4アルカノイルで置換されていてもよく、ここでアルカノイル基は任意に、最高3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。他の実施形態において、ヘテロシクロアルキル環はピペリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルであり、またヘテロアリール環はピラゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルであるが、ここで各ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、任意に、独立して1、2、3または4基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲンまたはC2-C4アルカノイルで置換されていてもよく、ここでアルカノイル基は任意に、最高3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。他の実施形態において、ヘテロシクロアルキル環はピペリジニルまたはピロリジニルであり、これらは、各々任意に、独立して1または2基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲンまたはC2-C4アルカノイルで置換されていてもよく、ここでアルカノイル基は任意に、最高3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。他の実施形態において、ヘテロアリール環はピラゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルであり、これらは、各々任意に、独立して1または2基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲンまたはC2-C4アルカノイルで置換されていてもよく、ここでアルカノイル基は任意に、最高3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
別の態様において、本書では式4hの化合物が提供されているが、ここでR30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C6アルカノイルであるが；ただし、縮合アリール環の2つの隣接炭素はベンゾ環を形成し、これは任意に、独立して1〜4基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R30およびR45は独立してH、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、およびR35、R40であり、およびそれらが結合している炭素はベンゾ環を形成し、これは任意に、独立して1〜4基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい。他の実施形態において、ベンゾ環は非置換型である。
この態様の一実施形態において、R30およびR35は独立してH、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、およびR40、R45であり、およびそれらが結合している炭素はベンゾ環を形成し、これは任意に、独立して1〜4基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい。他の実施形態において、ベンゾ環は非置換型である。
この態様の一実施形態において、R40およびR45は独立してH、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、およびR30、R35であり、およびそれらが結合している炭素はベンゾ環を形成し、これは任意に、独立して1〜4基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい。他の実施形態において、ベンゾ環は非置換型である。
別の態様において、本書では式4iの化合物またはその塩、すなわち、次の式を有する式4hの化合物および／または塩：
Figure 2012502051
またはその薬学的に許容し得る溶媒和物、塩または混合物が提供されているが、ここでA環は、下記に定義する通りであり、またR30、R35、R40、R45およびR51はすでに定義した通りであり、およびR20はH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NR11C(O)CH3、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、ハロ、CF3、CNまたは-NHC(O)CH3であり；ここでR11はHまたはC1-C6アルキルである。他の実施形態において、R30、R35、R40、およびR45は独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、CN、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、-C1-C3アルキル-アルコキシ、フェニルオキシ、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チエニル、フェニルまたはフェニル C1-C4アルキルであり、ここで前記フェニル部分は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい。
別の態様において、式4iの化合物は、式4i1の化合物または塩である：
Figure 2012502051
これには、その立体異性体、互変異性体および立体異性体および／または互変異性体の混合物および／または製剤塩が含まれ、ここで
R30およびR45は独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、CN、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、-C1-C3アルキル-アルコキシ、フェニルオキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルキニル、-C(O)OR11、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チエニル、フェニルまたはフェニル C1-C4アルキルであり、ここで前記フェニル部分は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）またはハロゲンで置換されていてもよく；また
R51はH、C1-C4アルキル、F、Cl、Br、CN、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、OHまたはCF3である。
この態様の一実施形態において、R30およびR45は独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OHまたは-C1-C3アルキル-アルコキシであり；またR51はH、メチル、エチル、F、Cl、BrまたはCF3である。
この態様の一実施形態において、R30およびR45は独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OHまたは-C1-C3アルキル-アルコキシであり；またR51は、CN、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノである。
この態様の一実施形態において、R30およびR45のうち少なくとも1つは、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルキニルまたは-C(O)OR11であり；またR51はH、メチル、エチル、F、Cl、BrまたはCF3である。他の実施形態において、R11はHまたはC1-C4アルキルである。
この態様の一実施形態において、R30およびR45は独立してH、ハロゲン、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、-C1-C2アルキル-OHまたは-C1-C2アルキル- C1-C4アルコキシであり；またR51はH、メチル、エチル、F、ClまたはCF3である。
この態様の一実施形態において、R30およびR45は独立してH、FまたはClであり；またR51はH、F、ClまたはBrである。
この態様のさらに別の実施形態において、R30およびR45のうち少なくとも1つはFであり；またR51はH、FまたはOHである。
さらにこの態様の別の実施形態において、R30およびR45のうちいずれか一方はFであり、他方はHであり；またR51はH、FまたはOHである。
この態様の別の実施形態において、R30およびR45はどちらもHであり；またR51はHまたはFである。
さらにこの態様の別の実施形態において、R30およびR45はどちらもHであり；またR51はFである。
さらにこの態様の別の実施形態において、R30およびR45はどちらもHであり；またR51はOHである。
さらにこの態様の別の実施形態において、R30およびR45のうちいずれか一方はHであり、他方はFであり、およびR51はOHである。
この態様の別の実施形態において、R30、R45、およびR51はHである。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R45、およびR51のうちいずれか1つのみがFである。
この態様のさらに別の実施形態において、R30、R45、およびR51はFである。
この態様の一実施形態において、R30およびR45は独立してH、-C(O)OR11 、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11またはC2-C6アルカノイルであり；ここで各R11は独立してHまたはC1-C4アルキルである。
別の態様において、式4iの化合物は式4i2の化合物であり：
Figure 2012502051
これにはその立体異性体、互変異性体および立体異性体および／または互変異性体の混合物、および／または製剤塩が含まれ、ここで
R35およびR40は独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、CN、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、-C1-C3アルキル-アルコキシ、フェニルオキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルキニル、-C(O)OR11、-S(O2)R10、--NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チエニル、フェニルまたはフェニル C1-C4アルキルであり、ここで前記フェニル部分は任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）またはハロゲンで置換されていてもよく；また
R51はH、C1-C4アルキル、F、Cl、Br、CN、CN、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、OHまたはCF3である。
この態様の一実施形態において、R35およびR40は独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OHまたは-C1-C3アルキル-アルコキシであり；またR51はH、メチル、エチル、F、ClまたはCF3である。
この態様の一実施形態において、R35およびR40は独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OHまたは-C1-C3アルキル-アルコキシであり；またR51は、CN、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノである。
この態様の一実施形態において、R35およびR40のうち少なくとも1つは、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルキニルまたは-C(O)OR11であり；またR51はH、メチル、エチル、F、Cl、BrまたはCF3である。他の実施形態において、R11はHまたはC1-C4アルキルである。
この態様の一実施形態において、R35およびR40は独立してH、ハロゲン、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、-C1-C2アルキル-OHまたは-C1-C2アルキル- C1-C4アルコキシであり；またR51はH、メチル、エチル、F、ClまたはCF3である。
この態様の一実施形態において、R35およびR40は独立してH、FまたはClであり；またR51はH、FまたはClである。
この態様のさらに別の実施形態において、R35およびR40のうち少なくとも1つはFであり；またR51はH、FまたはOHである。
さらにこの態様の別の実施形態において、R35およびR40のうちいずれか一方はFであり、他方はHであり；またR51はH、FまたはOHである。
この態様の別の実施形態において、R35およびR40はどちらもHであり；またR51はH、F、ClまたはBrである。
この態様の別の実施形態において、R35およびR40はどちらもHであり；またR51は、CN、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。
さらにこの態様の別の実施形態において、R35およびR40はどちらもHであり；またR51は、Fである。
さらにこの態様の別の実施形態において、R35およびR40はどちらもHであり；またR51は、OHである。
さらにこの態様の別の実施形態において、R35およびR40のいずれか一方はHであり、他方はF、およびR51はOHである。
この態様の別の実施形態において、R35、R40、およびR51はHである。
この態様のさらに別の実施形態において、R35、R40、およびR51のうちいずれか1つはFである。
この態様のさらに別の実施形態において、R35、R40、およびR51はFである。
この態様の一実施形態において、R35およびR40は独立してH、-C(O)OR11 、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11またはC2-C6アルカノイルであり；ここで各R11は独立してHまたはC1-C4アルキルである。
別の態様において、本書では化合物が提供されているが、ここでC環は、R30、R35、R40、およびR45で置換されたフェニルであるか；あるいはヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール基はH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、CN、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、-C1-C3アルキル-アルコキシ、フェニルオキシ、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チエニル、フェニルまたはフェニル C1-C4アルキルで任意に置換されていてもよく、ここで前記フェニル部分は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく；
R30、R35、R40、およびR45は，独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C8ハロアルケニル、C2-C8ハロアルキニル、-SO2NR11R11、アリールアルキル、シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、CN、NO2、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C6アルキル-OH、-C1-C6アルキル-C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール（ここで各ヘテロアリール基は任意に、C1-C6アルキル基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル（ここで各ヘテロシクロアルキル基は任意に、例えば独立して1または2基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい）、アリール、アリールオキシまたはアリールアルキルであり、ここで前記アリール部分は任意に、例えば独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、C1-C4ハロアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく；また
ここでC環がアリールまたはヘテロアリールの時、C環の2つの隣接炭素は、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し、これらは、各々任意に、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはC2-C4アルカノイルの1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここでアルカノイル基は任意にさらに最高3個のハロゲン原子で置換されていてもよく；またはC環の2つの隣接炭素は任意にベンゾ環を形成してもよく、これは例えば任意に、独立してハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2の1〜4個の基で置換されていてもよい。
別の態様において、本書では式4j、すなわち、式4、4a、4b、4c、および／または4dの化合物が提供されているが、ここでC環は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ハロアルケニル、C2-C8ハロアルキニル、-C(O)OR11、CN、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、-C1-C3アルキル-アルコキシ、フェニルオキシ、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チエニル、フェニルまたはフェニルC1-C4アルキルで置換されていてもよく、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であり、ここで前記フェニル部分は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）またはハロゲンで置換されていてもよい。他の実施形態において、C環は、任意に、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）またはC1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）で置換されていてもよい。また他の実施形態において、C環は非置換型である。一実施形態において、各R10およびR11は独立してC1-C6アルキルまたはフェニルであり；あるいはまたR11はHであってもよい。
この態様の他の実施形態において、C環は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ハロアルケニル、C2-C8ハロアルキニルである少なくとも1つの基で置換されたヘテロアリールである。
この態様の他の実施形態において、C環は、-C(O)OR11、CN、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、-C1-C3アルキル-アルコキシ、フェニルオキシ、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11またはC2-C6アルカノイルである少なくとも1つの基で置換されたヘテロアリールである。
この態様の他の実施形態において、C環は、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チエニル、フェニルまたはフェニルC1-C4アルキルである少なくとも1つの基で置換されたヘテロアリールであるが、ここで前記フェニル部分は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）またはハロゲンで置換されていてもよい。
この態様の他の実施形態において、C環は、ロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ハロアルケニルまたはC2-C8ハロアルキニルである少なくとも1つの基で置換されたヘテロシクロアルキルである。
この態様の他の実施形態において、C環は、-C(O)OR11、CN、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、-C1-C3アルキル-アルコキシ、フェニルオキシ、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11またはC2-C6アルカノイルである少なくとも1つの基で置換されたヘテロシクロアルキルである。
この態様の他の実施形態において、C環は、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チエニル、フェニルまたはフェニルC1-C4アルキルである少なくとも1つの基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで前記フェニル部分は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）またはハロゲンで置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、C環は、任意に置換されていてもよい（前記の通り）ピリジル環である。他の実施形態において、C環は非置換型ピリジル環である。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもHである。別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。別の実施形態において、B環に対してα位の両方のR51基はFである。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
この態様の別の実施形態において、式4jの化合物は次の式を有する：
Figure 2012502051
ここで各R51はH、C1-C4アルキル、F、Cl、Br、CN、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノであり、OH、CF3または両方のR51基はオキソ基を形成する。一実施形態において、少なくとも1つのR51はHである。別の実施形態において、一方のR51はHであり、他方のR51は、FまたはClである。別の実施形態において、一方のR51はHであり、他方のR51はOHである。さらに別の実施形態において、両方のR51基はハロゲン（例えば、F）である。さらに別の実施形態において、両方のR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
この態様の一実施形態において、C環は、任意に置換されていてもよい（前記の通り）チアゾリル環である。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもHである。別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。別の実施形態において、B環に対してα位の両方のR51基はFである。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
この態様の別の実施形態において、式4jの化合物は次式を有する：
Figure 2012502051
ここで各R51はH、C1-C4アルキル、F、Cl、Br、CN、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノであり、OH、CF3または両方のR51基はオキソ基を形成する。一実施形態において、少なくとも1つのR51はHである。別の実施形態において、一方のR51はHであり、他方のR51は、FまたはClである。別の実施形態において、一方のR51はHであり、他方のR51は、OH.である。さらに別の実施形態において、両方のR51基はハロゲン（例えば、F）である。さらに別の実施形態において、両方のR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はC2-C4アルケニル基を形成する。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキシムまたはC1-C4アルキル化オキシム（例えば、O-メチルオキシム）を形成する。
この態様の一実施形態において、C環は、任意に置換されていてもよい（前記の通り）ピラゾリル環である。他の実施形態において、C環は非置換ピラゾリル環である。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもHである。別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。別の実施形態において、B環に対してα位の両方のR51基はFである。また他の実施形態において、、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、C環は、C1-C4アルキルで置換される。この態様の別の実施形態において、R51基のうち一方はHであり、他方はハロゲンまたはOHである。
この態様の別の実施形態において、式4jの化合物は次の式を有する：
Figure 2012502051
この態様の一実施形態において、C環は、任意に置換されていてもよい（前記の通り）チエニル環である。他の実施形態において、C環は非置換型チエニル環である。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもHである。別の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はどちらもハロゲンである。別の実施形態において、B環に対してα位の両方のR51基はFである。また他の実施形態において、B環に対してα位のジェミナルなR51基はオキソ基を形成する。また他の実施形態において、C環は、C1-C4アルキルで置換される。この態様の別の実施形態において、R51基のうち一方はHであり、他方はハロゲンまたはOHである。
別の態様において、本書では式1の化合物（およびその態様および実施形態）、2の化合物（およびその態様および実施形態）、3の化合物（およびその態様および実施形態）、および4の化合物（およびその態様および実施形態）が提供されているが（ただしB環が別途定義されていない場合），ここでB環は、
Figure 2012502051
ここで点線の結合は任意の第二の結合を表し；
R20はH、オキソ（R20に対する二重結合がある時のみ）C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C1-C6ジアルキルアミノ、-NR11C(O)R10、ハロ、CF3または-NHC(O)CH3であり；
R21は、存在しないか、または水素であるが；ただし環の式中に2つの点線の結合がある時、1つのみが二重結合を形成することができ；なおさらに、窒素に対する点線の結合が結合である時R21は存在せず、それによって二重結合が形成される。
この態様の別の実施形態において、B環は次式を有する：
Figure 2012502051
ここでR20はH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、-NR11C(O)R10、ハロまたはCF3である。他の実施形態において、R20はH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、ハロまたはCF3である。他の実施形態において、R20はHである。
この態様の別の実施形態において、B環は次式を有する：
Figure 2012502051
ここでR20はH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、-NR11C(O)R10、ハロまたはCF3である。他の実施形態において、R20はHである。
この態様の別の実施形態において、B環は次式を有する：
Figure 2012502051
ここでR20は，H、オキソ（R20に対する二重結合がある時のみ）、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、-NR11C(O)R10、ハロまたはCF3であり；ここで点線の結合は任意の第二の結合を表す。他の実施形態において、R20はオキソであり、点線は結合である。別の実施形態において、R20はHである。
この態様の別の実施形態において、B環は次式を有する：
Figure 2012502051
R20はH、オキソ（R20に対する二重結合がある時のみ）、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、-NR11C(O)R10、ハロまたはCF3であり；またR21は存在しないかまたは水素であり；またここで点線の結合は任意の第二の結合を表すが；ただし2つの点線の結合のうち1つのみが第二の結合となることができ、またそれによって二重結合を形成され；なおさらに、窒素に対する点線の結合が結合の時R21は存在せず、それによって窒素への二重結合が形成される。
別の態様において、式1の化合物（およびその態様および実施形態）、2の化合物（およびその態様および実施形態）、3の化合物（およびその態様および実施形態）、および4の化合物（およびその態様および実施形態）において、A環は、フェニルまたはナフチル（望ましくはフェニル）であり、これは置換可能な位置でハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、CN、フェニルオキシ、-S(O)0-2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、C0-C3アルキルCO2R10、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、フェニル C1-C4アルキル、-OCH2O-、-OCH2CH2O-または-SO2NR11R11で任意に置換されていてもよく、ここで-OCH2O-または-OCH2CH2O-の各メチレンは任意に、1または2基のC1-C4アルキルで置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、A環はフェニルであり、次の式を有する：
Figure 2012502051
ここで、
R3、R4、R5、R6、R7は互いに独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、CN、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、-C1-C3アルキル-アルコキシ、フェニルオキシ、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チエニル、フェニルまたはフェニルC1-C4アルキルであり、ここで前記フェニル部分は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）またはハロゲンで置換されていてもよく；または
R4およびR5またはR5およびR6およびそれらが結合している炭素はヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し、これは、任意に、独立して1、2、3または4基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲンまたはC1-C4アルカノイルで置換されていてもよく、ここでアルカノイル基は任意に、最高3個のハロゲン原子で置換されていてもよく；または
R4およびR5またはR5およびR6およびそれらが結合している炭素は、ベンゾ環を形成し、これは任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R3はH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキルまたはCNであり；R4はH、ハロゲン；C1-C6アルキル；C1-C6アルコキシ；C1-C6ハロアルキル；ハロアルコキシ、CN、フェニルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、フラニル、チエニルまたはフェニルであり；またR5はH、C1-C6アルキル、-SO2-NR11R11またはハロゲンである。
この態様の一実施形態において、R3、R4、R5、R6、R7は互いに独立してH、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）、CN、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、-C1-C3アルキル-C1-C4アルコキシ、フェニルオキシ、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11またはC2-C4アルカノイルである。他の実施形態において、各R10およびR11は独立してC1-C6アルキルまたはフェニルであり；あるいはまたR11はHであってもよい。
この態様の一実施形態において、R3、R4、R5、R6、R7は互いに独立してH、ハロゲン、C1-C4アルキル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チエニル、フェニルまたはフェニル C1-C4アルキルであるが、ここで前記フェニル部分は任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）またはハロゲンで置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R6およびR7は独立してHまたはメチルである。
この態様の一実施形態において、R3およびR5は独立してH、ハロ、CF3、CHF2またはメチルである。
この態様の一実施形態において、R4、R6およびR7は独立してH、ハロ、CF3、CHF2またはメチルである。
この態様の一実施形態において、R4はH、ハロゲン（一態様において、I、Br、FまたはCl）、ハロゲンまたはヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、OCF3またはCNで任意に置換されていてもよいC1-C6アルキルである。
この態様の一実施形態において、R4はフェニルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、フラニル、チエニルまたはフェニルである。
この態様の一実施形態において、R4は-NR11R11、-C(O)NR11R11または-O-C(O)NR11R11である。
この態様の一実施形態において、R4は-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10または-NR11SO2R10である。
この態様の一実施形態において、R4は-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10または-NR11SO2R10およびR3、R5、R6、およびR7はHである。
この態様の一実施形態において、R4は-C(O)NR11R11である。
この態様の一実施形態において、R4は-C(O)NR11R11、およびR3、R5、R6、およびR7はHである。
この態様の一実施形態において、R4は-O-C(O)NR11R11である。
この態様の一実施形態において、R4は-O-C(O)NR11R11、およびR3、R5、R6、およびR7はHである。
この態様の一実施形態において、R4は-NR11R11である。
この態様の一実施形態において、R4は-NR11R11であり、R3、R5、R6、およびR7はHである。
この態様の一実施形態において、R3、R4、R5、R6、およびR7はH、ハロ、CF3、CHF2またはメチルである。
この態様の一実施形態において、R3、R5、R6、およびR7はHである。
この態様の一実施形態において、R4はクロロである。
この態様の一実施形態において、R4はクロロ、およびR3、R5、R6、およびR7はHである。
この態様の一実施形態において、R4はトリハロメチル、およびR3、R5、R6、およびR7はHである。一実施形態において、R4はCCl3またはCF3である。別の実施形態において、R4はCF3である。
この態様の一実施形態において、R3、R4またはR5のうち少なくとも1つはクロロ、およびR6およびR7はHである。
この態様の一実施形態において、R3は水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3またはCNであり；R4は水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF3、CN、フェニルオキシ、--SO2-(C1-C4アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11またはC1-C4アルカノイルであり、またR5は水素、C1-C4アルキル、-SO2NR11R11またはハロゲンである。一実施形態において、R6およびR7はHである。
この態様の一実施形態において、R4はハロゲン（一つの態様では、FまたはCl）、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF3またはCNである。他の実施形態において、R3、R5 R6、およびR7は水素である。
この態様の一実施形態において、R4、R5 R6、およびR7は水素である。
この態様の一実施形態において、R3は水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3またはCNであり；R4はオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、フラニル、チエニルまたはフェニルであり；またR5は水素、C1-C4アルキル、-SO2NR11R11またはハロゲンである。この態様の一実施形態において、R6およびR7はHである。
この態様の一実施形態において、R3は-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10または-O-C(O)NR11R11、R4はH、C1-C4アルキルまたはハロゲン、およびR5、R6、およびR7はHである。
この態様の一実施形態において、R4はハロゲン（一つの態様では、FまたはCl）、CH3、OCH3、CF3またはOCF3である。
この態様の一実施形態において、R3は水素、ハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、CF3またはCNであり；R4は水素、ハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、CN、-NR11R11、C2-C3アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、フラニルまたはチエニルであり；R5は水素、CH3またはFであり；またR6およびR7は独立して水素またはハロゲンである。
この態様の一実施形態において、R4はCF3またはOCF3である。一実施形態において、R6およびR7はHである。他の実施形態において、R3およびR5もHである。
この態様の一実施形態において、R4およびR5またはR5およびR6およびそれらが結合している炭素はベンゾ環を形成し、これは任意に、独立して1または2基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R4およびR5またはR5およびR6およびそれらが結合している炭素は、ピリジル、ピロリル、チエニル、フラニル、ピロリジニル、ピペリジニル環を形成し、これらは、各々任意に、独立して1、2または3基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲンまたはC1-C4アルカノイルで置換されていてもよく、ここでアルカノイル基は任意に、最高3個のハロゲン原子（例えば、F）で置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、R6およびR7は独立して水素またはメチルである。
この態様の一実施形態において、R3およびR5は独立して水素、ハロまたはメチルである。
この態様の一実施形態において、R3およびR4またはR5およびR6は-OCH2O-、-OCH2CH2O-であり、ここで-OCH2O-または-OCH2CH2O-の各メチレンは、任意に、1または2基のC1-C4アルキルで置換されていてもよい。一実施形態において、各メチレンは非置換型である。別の実施形態において、少なくとも1つのメチレンは少なくとも1つのC1-C4アルキル基で置換される。
この態様の一実施形態において、R11はそれぞれの存在において独立してHまたはC1-C5アルキルである。他の実施形態において、R10は、C1-C4アルキルまたはフェニルである。
別の態様において、式1の化合物（およびその態様および実施形態）、2の化合物（およびその態様および実施形態）、3の化合物（およびその態様および実施形態）、および4の化合物（およびその態様および実施形態）において、A環は、C3-C8シクロアルキルであり、これは置換可能な位置で、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、CN、フェニルオキシ、-S(O)0-2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、C0-C3アルキルCO2R10、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、フェニル C1-C4アルキルまたは-SO2NR11R11で任意に置換されていてもよく、ここで前記フェニル部分は任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）またはハロゲンで置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、C3-C8シクロアルキルは、任意に、置換可能な位置でハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、ヒドロキシルまたはC1-C4ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい。一実施形態において、C3-C8シクロアルキル基は1つの基で置換される。一実施形態において、C3-C8シクロアルキル基は、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10または-O-C(O)NR11R11である1つの基で置換され、ここでR10およびR11は独立してC1-C4アルキルまたはフェニルであり；あるいはまたR11はHであってもよい。
さらに、この態様のさらに別の実施形態において、C3-C8シクロアルキルは独立して1または2基のメトキシ、エトキシ、メチル、エチルまたはハロゲンで置換される。
この態様の一実施形態において、A環は、非置換型シクロプロピルである。
この態様の一実施形態において、A環は、非置換型シクロブチルである。
この態様の一実施形態において、A環は、非置換型シクロペンチルである。
この態様の一実施形態において、A環は、非置換型シクロヘキシルである。
この態様の一実施形態において、A環は、非置換型シクロヘプチルである。
この態様の一実施形態において、A環は、非置換型シクロオクチルである。
別の態様において、式1の化合物（およびその態様および実施形態）、2の化合物（およびその態様および実施形態）、3の化合物（およびその態様および実施形態）、および4の化合物(およびその態様および実施形態）において、A環は、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル）であり、これらは、各々任意に、置換可能な位置で、1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、CN、フェニルオキシ、-S(O)0-2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、C0-C3アルキルCO2R10、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、フェニル C1-C4アルキルまたは-SO2NR11R11で置換されていてもよく、ここで前記フェニル部分は任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）またはハロゲンで置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、ヘテロアリール基はピリジルであり、これは任意に、置換可能な位置で、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、ピリジル、フェニルまたは-SO2NR11R11で置換されていてもよく、ここで各R10およびR11は独立してC1-C6アルキルまたはフェニルであり；あるいはまたR11はHであってもよい。一部の実施形態において、ピリジル基は1つのハロゲン（例えばクロロ）で置換される。この態様の一実施形態において、ピリジル基は1つのC1-C4ハロアルキル基（例えば、CF3）で置換される。この態様の他の実施形態において、ピリジル基は5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イルまたは6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルである。この態様の別の実施形態において、ピリジル基は6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルである。別の実施形態において、ピリジル基は独立して1または2基のハロゲン、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシで置換される。さらに別の実施形態において、ピリジル基は-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10または-O-C(O)NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、ピリジル基は-SO2-(C1-C6アルキル)または-SO2NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、ピリジル基は独立して1または2基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはヒドロキシルで置換される。他の実施形態において、ピリジル基は非置換型である。
この態様の一実施形態において、ヘテロアリール基はピリミジル、これは任意に、置換可能な位置で、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、ピリジル、フェニルまたは-SO2NR11R11で置換されていてもよく、ここで各R10およびR11は独立してC1-C6アルキルまたはフェニルであり；あるいはまたR11はHであってもよい。一部の実施形態において、ピリミジル基は1つのハロゲン（例えばクロロ）で置換される。別の実施形態において、ピリミジル基は独立して1または2基のハロゲン、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシで置換される。さらに別の実施形態において、ピリミジル基は-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、または-O-C(O)NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、ピリミジル基は-SO2-(C1-C6アルキル)または-SO2NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、ピリミジル基は独立して1または2基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはヒドロキシルで置換される。他の実施形態において、ピリミジル基は非置換型である。
この態様の一実施形態において、ヘテロアリール基はピリダジニル、これは任意に、置換可能な位置で、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、ピリジル、フェニルまたは-SO2NR11R11で置換されていてもよく、ここで各R10およびR11は独立してC1-C6アルキルまたはフェニルであり；あるいはまたR11はHであってもよい。一部の実施形態において、ピリダジニル基は1つのハロゲン（例えばクロロ）で置換される。別の実施形態において、ピリダジニル基は独立して1または2基のハロゲン、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシで置換される。さらに別の実施形態において、ピリダジニル基は-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10または-O-C(O)NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、ピリダジニル基は-SO2-(C1-C6アルキル)または-SO2NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、ピリダジニル基は独立して1または2基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはヒドロキシルで置換される。他の実施形態において、ピリダジニル基は非置換型である。
この態様の一実施形態において、ヘテロアリール基はピラジニル、これは任意に、置換可能な位置で、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、ピリジル、フェニルまたは-SO2NR11R11で置換されていてもよく、ここで各R10およびR11は独立してC1-C6アルキルまたはフェニルであり；あるいはまたR11はHであってもよい。一部の実施形態において、ピラジニル基は1つのハロゲン（例えばクロロ）で置換される。別の実施形態において、ピラジニル基は独立して1または2基のハロゲン、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシで置換される。さらに別の実施形態において、ピラジニル基は-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、または-O-C(O)NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、ピラジニル基は-SO2-(C1-C6アルキル)または-SO2NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、ピラジニル基は独立して1または2基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはヒドロキシルで置換されていてもよい。他の実施形態において、ピラジニル基は非置換型である。
この態様の一実施形態において、ヘテロアリール基はチエニル、これは任意に、置換可能な位置で、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、ピリジル、フェニルまたは-SO2NR11R11で置換されていてもよく、ここで各R10およびR11は独立してC1-C6アルキルまたはフェニルであり；あるいはまたR11はHであってもよい。一部の実施形態において、チエニル基は1つのハロゲン（例えばクロロ）で置換される。一実施形態において、チエニル基は5位置でClで置換される。別の実施形態において、ヘテロアリール基は5-クロロチオフェン-2-イルである。別の実施形態において、チエニル基は独立して1または2基のハロゲン、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシで置換される。さらに別の実施形態において、チエニル基は-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10または-O-C(O)NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、チエニル基ピラジニル基は-SO2-(C1-C6アルキル)または-SO2NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、チエニル基は独立して1または2基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはヒドロキシルで置換される。他の実施形態において、チエニル基は非置換型である。
この態様の一実施形態において、ヘテロアリール基はフラニル、これは任意に、置換可能な位置で、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、ピリジル、フェニルまたは-SO2NR11R11で置換されていてもよく、ここで各R10およびR11は独立してC1-C6アルキルまたはフェニルであり；あるいはまたR11はHであってもよい。一部の実施形態において、フラニル基は1つのハロゲン（例えばクロロ）で置換される。別の実施形態において、フラニル基は独立して1または2基のハロゲン、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシで置換される。さらに別の実施形態において、フラニル基は-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、または-O-C(O)NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、フラニル基ピラジニル基は-SO2-(C1-C6アルキル)または-SO2NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、フラニル基は独立して1または2基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはヒドロキシルで置換される。他の実施形態において、フラニル基は非置換型である。
この態様の一実施形態において、ヘテロアリール基はピロリル、これは任意に、置換可能な位置で、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、ピリジル、フェニルまたは-SO2NR11R11で置換されていてもよく、ここで各R10およびR11は独立してC1-C6アルキルまたはフェニルであり；あるいはまたR11はHであってもよい。一部の実施形態において、ピロリル基は1つのハロゲン（例えばクロロ）で置換される。別の実施形態において、ピロリル基は独立して1または2基のハロゲン、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシで置換される。さらに別の実施形態において、ピロリル基は-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、または-O-C(O)NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、ピロリル基ピラジニル基は-SO2-(C1-C6アルキル)または-SO2NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、ピロリル基は独立して1または2基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはヒドロキシルで置換される。他の実施形態において、ピロリル基は非置換型である。
別の態様において、式1の化合物（およびその態様および実施形態）、2の化合物（およびその態様および実施形態）、3の化合物（およびその態様および実施形態）、および4の化合物（およびその態様および実施形態）において、A環は：
Figure 2012502051
式中、
R3、R4、R5、R6、R7は互いに独立してH、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、CN、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、-C1-C3アルキル-C1-C4アルコキシ、フェニルオキシ、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11またはC2-C4アルカノイルであり；あるいは
A環は、ピリジル、これは任意に、置換可能な位置で、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、ピリジル、フェニルまたは-SO2NR11R11で置換されていてもよく、ここで
各R10およびR11は独立してC1-C6アルキルまたはフェニルであり；あるいはまたR11はHであってもよい。
この態様の他の実施形態において、A環は、任意に、フェニルまたはピリジル、その各々はハロゲンまたはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3またはCHF2）で置換されていてもよい。
この態様の他の実施形態において、A環は、R3、R4、R5、R6およびR7で置換されたフェニルであり、ここでR4はハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF3またはCNであり；またR3、R5 R6、およびR7は水素である。
この態様の他の実施形態において、A環は、任意に、ピリジル、1つのハロゲンまたはCF3で置換されていてもよい。
別の態様において、式1の化合物（およびその態様および実施形態）、2の化合物（およびその態様および実施形態）、3の化合物（およびその態様および実施形態）、および4の化合物（およびその態様および実施形態）において、A環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはチオモルホリニル-S,S-二酸化物であるヘテロシクロアルキルであり、ここで前記環のそれぞれは任意に，置換可能な位置で，ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、CN、フェニルオキシ、-S(O)0-2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、C0-C3アルキルCO2R10、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、フェニル C1-C4アルキルまたは-SO2NR11R11で置換されていてもよく、ここで前記フェニル部分は任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキル（例えばCF3）またはハロゲンで置換されていてもよい。
この態様の一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基はピロリジニル、これは任意に、置換可能な位置で、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、ピリジル、フェニルまたは-SO2NR11R11で置換されていてもよく、ここで各R10およびR11は独立してC1-C6アルキルまたはフェニルであり；あるいはまたR11はHであってもよい。一部の実施形態において、ピロリジニル基は1つのハロゲン（例えばクロロ）で置換される。別の実施形態において、ピロリジニル基は独立して1または2基のハロゲン、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシで置換される。さらに別の実施形態において、ピロリジニル基は-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、または-O-C(O)NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、ピロリジニル基ピラジニル基は-SO2-(C1-C6アルキル)または-SO2NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、ピロリジニル基は独立して1または2基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはヒドロキシルで置換される。他の実施形態において、ピロリジニル基は非置換型である。
この態様の一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基はピペリジニル、これは任意に、置換可能な位置で、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、ピリジル、フェニルまたは-SO2NR11R11で置換されていてもよく、ここで各R10およびR11は独立してC1-C6アルキルまたはフェニルであり；あるいはまたR11はHであってもよい。一部の実施形態において、ピロリジニル基は1つのハロゲン（例えばクロロ）で置換される。別の実施形態において、ピロリジニル基は独立して1または2基のハロゲン、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシで置換される。さらに別の実施形態において、ピロリジニル基は-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、または-O-C(O)NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、ピロリジニル基ピラジニル基は-SO2-(C1-C6アルキル)または-SO2NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、ピロリジニル基は独立して1または2基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはヒドロキシルで置換される。他の実施形態において、ピロリジニル基は非置換型である。
この態様の一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基はピペラジニル、これは任意に、置換可能な位置で、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、ピリジル、フェニルまたは-SO2NR11R11で置換されていてもよく、ここで各R10およびR11は独立してC1-C6アルキルまたはフェニルであり；あるいはまたR11はHであってもよい。一部の実施形態において、ピロリジニル基は1つのハロゲン（例えばクロロ）で置換される。別の実施形態において、ピロリジニル基は独立して1または2基のハロゲン、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシで置換される。さらに別の実施形態において、ピロリジニル基は-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、または-O-C(O)NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、ピロリジニル基は-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR11SO2R10または-SO2NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、ピロリジニル基は独立して1または2基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはヒドロキシルで置換される。他の実施形態において、ピロリジニル基は非置換型である。
この態様の一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基はモルホリニル、これは任意に、置換可能な位置で、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、ピリジル、フェニルまたは-SO2NR11R11で置換されていてもよく、ここで各R10およびR11は独立してC1-C6アルキルまたはフェニルであり；あるいはまたR11はHであってもよい。一部の実施形態において、ピロリジニル基は1つのハロゲン（例えばクロロ）で置換される。別の実施形態において、ピロリジニル基は独立して1または2基のハロゲン、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシで置換される。さらに別の実施形態において、ピロリジニル基は-NR11R11、-C(O)NR11R11-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、または-O-C(O)NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、ピロリジニル基ピラジニル基は-SO2-(C1-C6アルキル)または-SO2NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、ピロリジニル基は独立して1または2基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはヒドロキシルで置換される。他の実施形態において、ピロリジニル基は非置換型である。
この態様の一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基はチオモルホリニル、これは任意に、置換可能な位置で、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、ピリジル、フェニルまたは-SO2NR11R11で置換されていてもよく、ここで各R10およびR11は独立してC1-C6アルキルまたはフェニルであり；あるいはまたR11はHであってもよい。一部の実施形態において、ピロリジニル基は1つのハロゲン（例えばクロロ）で置換される。別の実施形態において、ピロリジニル基は独立して1または2基のハロゲン、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシで置換される。さらに別の実施形態において、ピロリジニル基は-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、または-O-C(O)NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、ピロリジニル基ピラジニル基は-SO2-(C1-C6アルキル)または-SO2NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、ピロリジニル基は独立して1または2基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはヒドロキシルで置換される。他の実施形態において、ピロリジニル基は非置換型である。
この態様の一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基はチオモルホリニル-S,S-二酸化物であり、これは任意に、置換可能な位置で、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、ピリジル、フェニルまたは-SO2NR11R11で置換されていてもよく、ここで各R10およびR11は独立してC1-C6アルキルまたはフェニルであり；あるいはまたR11はHであってもよい。一部の実施形態において、ピロリジニル基は1つのハロゲン（例えばクロロ）で置換される。別の実施形態において、ピロリジニル基は独立して1または2基のハロゲン、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシで置換される。さらに別の実施形態において、ピロリジニル基は-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、または-O-C(O)NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、ピロリジニル基ピラジニル基は-SO2-(C1-C6アルキル)または-SO2NR11R11である1つの基で置換される。さらに別の実施形態において、ピロリジニル基は独立して1または2基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはヒドロキシルで置換される。他の実施形態において、ピロリジニル基は非置換型である。
別の態様において、本明細書では式1、2、3、および4の化合物、ならびにその全ての態様および実施形態が提供されているが、ここで各R25は独立してH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-C(O)OR11、-C(O)NR11R11、-(C1-C6アルキル)-C(O)OR11、C1-C6アルコキシ C1-C6アルキル、-CONR11R11、CN、C1-C6アルキル-CNまたはヒドロキシC1-C6アルキルである。一実施形態において、2つのR25は同一である。別の実施形態において、2つのR25基は異なる。
この態様の一実施形態において、各R25は独立してH、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヒドロキシC1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシアルキルである。他の実施形態において、R25はHまたは非置換型C1-C4アルキル（例えば、CH3）である。他の実施形態において、R25はHまたはヒドロキシC1-C4アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）である。他の実施形態において、R25はHまたはC1-C4アルコキシ C1-C4アルキルである。他の実施形態において、R25はHまたはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3、CHF2、CH2F、CH2CL）である。他の実施形態において、R25は、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキル（例えば、CF3、CHF2、CH2F、CH2CL）である。他の実施形態において、R25は、C1-C4アルキルまたはヒドロキシC1-C4アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）である。他の実施形態において、R25は、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシ C1-C4アルキルである。
この態様の一実施形態において、各R25は独立してH、-C(O)OR11、-(C1-C6アルキル)-C(O)OR11である。他の実施形態において、R25はHまたは-C(O)OR11、-(C1-C6アルキル)-C(O)OR11である。他の実施形態において、R13はHまたは非置換型C1-C4アルキルである。他の実施形態において、、R13はHである。また他の実施形態において、R13は、フェニル、ナフチル、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシまたはハロゲンである少なくとも1つの基で置換されたC1-C4アルキルであり、ここでフェニルおよびナフチル基は、非置換型である。他の実施形態において、R13は、フェニルで置換されたC1-C4アルキルであり、ここでフェニルは、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル（例えば、CF3）、C1-C4ハロアルコキシ（例えば、OCF3）、CNまたはNO2で置換されている。
この態様の一実施形態において、各R25は独立してH、C1-C6アルキル-CNまたはCNである。
この態様の他の実施形態において、R25はH、-C(O)OR11または-CONR11R11である。また他の実施形態において、各R11は独立してH、C3-C6シクロアルキル、ヘテロアリール（これは、ピラゾリル、チアジアゾリル（例えば、1,2,4-チアジアゾリルまたは1,3,4-チアジアゾリル）、トリアゾリル（例えば、1,2,3-トリアゾリルまたは1,2,4-トリアゾリル）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル（例えば、1,2,4-オキサジアゾリルまたは1,3,4-オキサジアゾリル）、オキサゾリル、テトラゾリルまたはピリジルである）、ヘテロシクロアルキル（テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびイミダゾリジニルから選択）、フェニル、C2-C6アルカノイルまたはC1-C6アルキルであり、例えば、-C(O)OR11またはアルコキシで任意に置換されていてもよく、ここでアルコキシ基はさらに任意に-C(O)OR11で置換されていてもよく、またここでヘテロアリールおよびアリール基は例えば任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；またはその2つのR11基は、それらが結合する炭素と共に、追加的なヘテロ原子（例えば、NH、NR12、NR13、OまたはSなど）を任意に含む3〜8員環を形成し、またR13はHまたはC1-C6アルキルである。
この態様の別の実施形態において、各R25は独立してH、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシアルキル、-C(O)OR11または-C(O)NR11R11である。
この態様の別の実施形態において、各R11は独立してHまたは-C(O)OR11またはアルコキシで任意に置換されていてもよいC1-C4アルキルであり、ここでR11はHまたはC1-C4アルキルである。
この態様の別の実施形態において、各R25は独立してH、ヒドロキシメチル、メチルまたは-CO2CH3である。
この態様の別の実施形態において、各R25はHである。
式1、2、3、および4の化合物には、本発明で開示したスルホンアミド誘導体、および／またはそうした化合物の薬学的に許容し得る塩、溶媒和物または多形体が含まれる。さらに、本発明の化合物には、置換基の選択により生じるその個別の立体化学的および幾何学的な異性体、互変異性体、および混合物が含まれる。一定の本発明の化合物は、異性体の形態で存在しうる。本発明には、純粋な形態および混合物の両方、さらにラセミ混合物といったこうした全ての立体異性体が意図されている。
定義
下記の定義および説明は、明細書および請求項の両方を含む本書全体で使用する用語についてのものである。本明細書および添付した請求項全体において、所定の式または名称は、その全ての異性体、例えば、立体異性体、幾何異性体、光学異性体、互変異性体、およびその混合物（こうした異性体が存在する場合）、また同様に薬学的に許容し得る塩およびその溶媒和物（例えば水和物など）を包含する。
本明細書および添付した請求項で使用する時、単数形「a」「an」および「the」には、文脈上そうでないことが明瞭に示されていない限り、複数の対象物が含まれることに注意すべきである。こうして、例えば、「1つの化合物」を含む1つの組成物への言及には、2つ以上の化合物からなる混合物が含まれる。また、「または（or）」という用語は一般に、文脈上そうでないことが明瞭に示されていない限り、「および／または（and/or）」を含めた意味で使用されることにも注意すべきである。
複数の置換基がある構造に結合するように指示されている場合、置換基は同一でも異なるものでもよいことが理解される。こうして 例えば「任意に、1、2、3または4個のRq基で置換されていてもよいRm」は、Rmが1、2、3または4個のRq基で置換されていてもよく、ここでRq基は同一でも異なるものでもよいことを示す。1つ以上の置換基を含む何らかの基に関して、そうした基は、立体的に実際的でない、および／または合成的に実現不可能である任意の置換または置換パターンを導入する意図はないことは、当業者には理解される。
APP（アミロイド前駆体タンパク質）は、APP変異体、突然変異、およびアイソフォーム（例えば、米国特許第5,766,846号に開示の通り）を含めた、任意のAPPポリペプチドとして定義される。
β（アミロイドβペプチド）は、β-セクレターゼ媒介のAPP切断から結果的に生じる任意のペプチドとして定義され、アミノ酸39、40、41、42、および43からなるペプチドを含み、アミノ酸39、40、41、42または43へのβ-セクレターゼ切断部位から延びる。
「薬学的に許容し得る」は、中毒学的および／または安全性の観点から患者にとって容認可能な性質および／または物質を意味する。
治療有効量は、治療されている病気の少なくとも1つの症状を低減または軽減するか、または1つ以上の臨床マーカーまたは病気の症状の発症を低減または遅延させるために有効な量として定義される。
「アルカノイル」とは、アシルラジカルAlk-C(O)-を意味し、ここでAlkは本書で定義したアルキルラジカルである。アルカノイルの例には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、2-メチル-ブチリル、2,2-ジメチルプロピオニル、バレリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイルおよびそれに類するものが含まれる。
「アルキル」という用語はそれ自体または別の置換基の一部として、別途記載のない限り、直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味し、これには、指定された数の炭素原子（例えば、C1-C10は1個〜10個の炭素原子を意味する）を持つジラジカルおよび多価のラジカルが含まれうる。一般に、アルキル基は、1〜10個の炭素原子を持つが、1〜8個の炭素原子、1〜6個の炭素原子または1〜4個の炭素原子を持つ基が望ましい。「低級アルキル」基は、1〜4個の炭素原子を持つアルキル基である。「アルキル」という用語には、適切な場合には「アルキレン」が含まれ、例えば、式がアルキル基が二価であることを示している時、または置換基が結合して環を形成する時などがある。アルキルラジカルの例には、限定されないものの、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソ-ブチルおよびsec-ブチルのほか、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチルおよびn-オクチルの相同体および異性体が含まれる。
「アルキレン」という用語はそれ自体または別の置換基の一部として、二価の（ジラジカル）アルキル基を意味し、アルキルは本書で定義している。「アルキレン」は、限定はされないが、-CH2CH2CH2CH2-で例示される。一般に、「アルキレン」基は、1〜24個の炭素原子を有し、10未満の炭素原子（例えば、1〜8個のまたは1〜6個の炭素原子）を持つ基が本発明では望ましい。「低級アルキレン」は、1〜4個の炭素原子を持つアルキレン基である。
「アリール」とは、単環または複数の縮合環を持つ芳香族炭素環式基であって、そのうち少なくとも1つが芳香族炭化水素であるものを意味する（例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ナフチル）。「アリール」基に非芳香環（1,2,3,4-テトラヒドロナフチルにあるものなど）またはヘテロアリール基が含まれる時には、「アリール」基は、分子のコア／残部と芳香族炭化水素環を介して連鎖する。アリール基の非限定的な例には、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、キノリン、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリルまたは6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテニルが含まれる。望ましい「アリール」基にはフェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリルおよびナフチルが含まれる。特にフェニルが望ましい。
「アリールオキシ」とは、-O-アリール基を意味し、ここでアリールは本書で定義している通りである。さらに望ましくは、アリールオキシ基のアリール部分は、フェニルまたはナフチルであり、中でもフェニルがより望ましい。
「アリールアルキル」とは、-アルキル-アリール基を意味し、ここでアルキルおよびアリールは本書で定義している。
本発明で「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、および／またはヨウ素を意味する。
「アルケニル」という用語はそれ自体または別の置換基の一部として、2〜12個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を持つ、直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアルケニル基は、2〜10個の炭素原子および少なくとも1つの二重結合を持つ。望ましいアルケニル基は、2〜8個の炭素原子または2〜6個の炭素原子および1〜3個の二重結合を持つ。例となる「アルケニル」基にはビニール、2-プロペニル、1-ブト-3-エニル、クロチル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、2-イソペンテニル、1-ペント-3-エニル、1-ヘキシ-5-エニルおよびそれに類するものが含まれる。
「アルキニル」という用語はそれ自体または別の置換基の一部として、2〜12個の炭素原子および少なくとも1つの三重結合を持つ、直鎖または分岐鎖の不飽和または多価不飽和の炭化水素ラジカルを意味する。典型的な「アルキニル」基は、2〜10個の炭素原子および少なくとも1つの三重結合を持つ。望ましい「アルキニル」基は、2〜6個の炭素原子および少なくとも1つの三重結合を持つ。例となる「アルキニル」基には、プロプ-1-イニル、プロプ-2-イニル（すなわち、プロパルギル）、エチニルおよび3-ブチニルが含まれる。
「シクロアルキル」という用語はそれ自体または他の用語と組み合わせて、3〜8個の炭素原子を持つ飽和炭素環式ラジカルを表し、3〜6個の炭素原子を持つ基コア／残部（例えば、C3-C6シクロアルキル）が望ましい。シクロアルキルの例には、限定はされないものの、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘプチルおよびそれに類するものが含まれる。「シクロアルキル」という用語にはまた、架橋、多環式（例えば、二環式）の構造（ノルボルニル、アダマンチルおよびビシクロ[2.2.1]ヘプチルなど）が含まれる。「シクロアルキル」基は、芳香族（例えば、フェニル）、芳香族複素（例えば、ピリジル）または非芳香族（例えば、複素環式）環から選択した、少なくとも1つ（例えば、1〜3個）の他の環と縮合しうる。「シクロアルキル」基がアリール、ヘテロアリールまたは複素環に縮合する時には、縮合環系の「シクロアルキル」部分が分子のコア／残部と結合する。
「オキソ」とは、=O基を意味する。
本発明では「ハロゲン」とは、フッ素、臭素、塩素、および／またはヨウ素を意味する。
「ハロアルキル」とは、上記で定義した通りの意味を持つアルキルラジカルを意味し、ここで1つ以上の水素がハロゲンで置換される。こうしたハロアルキルの例には、クロロメチル、1-ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチルおよびそれに類するものが含まれる。
「ヘテロアリール」または「芳香族複素」という用語は、N、O、S、SiおよびB（望ましくはN、OおよびS）から選択される少なくとも1個のヘテロ原子（例えば、1〜5個のヘテロ原子、また望ましくは1〜3個のヘテロ原子）が含まれる多価不飽和の5、6または7員環の芳香族部分を意味し、ここで窒素および硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく、また窒素原子は任意に四級化されていてもよい。「ヘテロアリール」基は、単環でもよく、また他のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環（例えば、1〜3個の他の環）と縮合することもできる。「ヘテロアリール」基に縮合アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環が含まれる時には、「ヘテロアリール」基は、ヘテロアリール環を介して分子のコア／残部に結合する。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子を通じて分子の残部に結合しうる。ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、プリイダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フララジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ベンゾイソキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジル-N-酸化物、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルN-酸化物、ピリミジニルN-酸化物、ピリダジニルN-酸化物、ピラジニルN-酸化物、キノリニルN-酸化物、インドリルN-酸化物、インドリニルN-酸化物、イソキノリルN-酸化物、キナゾリニルN-酸化物、キノキサリニルN-酸化物、フララジニルN-酸化物、イミダゾリルN-酸化物、イソオキサゾリルN-酸化物、オキサゾリルN-酸化物、チアゾリルN-酸化物、インドリジニルN-酸化物、インダゾリルN-酸化物、ベンゾチアゾリルN-酸化物、ベンゾイミダゾリルN-酸化物、ピロリルN-酸化物、オキサジアゾリルN-酸化物、チアジアゾリルN-酸化物、トリアゾリルN-酸化物、テトラゾリルN-酸化物、ベンゾチオピラニルS-酸化物、ベンゾチオピラニル S,S-二酸化物が含まれる。望ましいヘテロアリール基には、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジルが含まれる。ヘテロアリール基の別の例には、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、ピリジン-4-イル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンゾイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリルが含まれる。
「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、それ自体または他の用語との組み合わせで、少なくとも1個および最高5個のヘテロ原子（例えば、1〜4個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子）を含む炭素環式の非芳香環（例えば、3〜8員環、望ましくは4、5、6または7員環）か、または当業者に知られた安定した組み合わせの、少なくとも1個および最高10個のヘテロ原子（例えば、1〜5個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子)を含む4〜8員環の縮合環系を表す。「複素環式」基は、1つ以上のアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環と縮合しうる。こうした縮合環系において、「複素環式」基は、飽和した複素環を介して分子のコア／残部と結合する。ヘテロ原子は、複素環が分子のコア／残部に結合する位置を占めることができる。本発明の例となるヘテロシクロアルキルまたは複素環式基には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS-酸化物、チオモルホリニル S,S-二酸化物、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジオキソラン-2-オニル、ジヒドロジオキシニル、ジオキソール-2-オニル、ジオキソリル、ホモチオモルホリニル S,S-二酸化物、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルS-酸化物、テトラヒドロチエニルS,S-二酸化物、ホモチオモルホリニルS-酸化物、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、およびそれに類するものが含まれる。
「水素」または「H」という用語は、同位体重水素およびトリチウムをも包含するものとして理解される。水素（重水素またはトリチウムではなく）が好ましい。
「神経変性疾患」という用語には、運動の問題（運動失調など）および認知能力（例えば、記憶）に影響する状態、ならびに一般的にあらゆる種類の痴呆に関連する状態で特徴付けられる任意の病気または状態が含まれる。「神経変性疾患」は、認知能力の障害または喪失、認知能力の潜在的喪失および／または脳細胞の障害または喪失に関連しうる。例となる「神経変性疾患」には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ダウン症候群、痴呆、多発脳梗塞性痴呆、軽度の認知障害（MCI）、癲癇、発作、ハンチントン病、ウイルス感染に誘発された神経変性（例えばAIDS、脳障害）、外傷性脳損傷、ならびに虚血および脳卒中が含まれる。
ほとんどの化合物は、Autonom 2000 4.01.305（Beilstein Information Systems, Inc., Englewood, Coloradoから入手可能），ChemDraw v.10.0（Cambridgesoft, 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140から入手可能）またはACD Name pro（例えば、バージョン12）（Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14th floor, Toronto, Ontario, Canada M5c 1T4から入手可能）を使用して命名されたものである。別の方法として、名称は、IUPAC規則に基づき生成されたものか、またはもともと上述の命名プログラムを使用して生成された名称に由来するものである。
本発明の化合物には、化合物が異なる立体異性形状で存在しうるように、1つ以上の不斉炭素原子が含まれうる。これらの化合物としては、例えば、ラセミ化合物、キラルな非ラセミ体またはジアステレオマーが考えられる。これらの状況において、単一のエナンチオマー、すなわち、光学活性型は、不斉合成によって、またはラセミ化合物の光学分割によって得られうる。ラセミ化合物の光学分割は、例えば、光学分割剤の存在下での結晶化など従来の方法；例えばキラルなHPLCカラムを使用したクロマトグラフィー；あるいはジアステレオマーを生成するための光学分割試薬を用いたラセミ混合物の誘導化、クロマトグラフィーを介したジアステレオマーの分離、および鏡像異性的に濃縮した形態で原型化合物を生成するための光学分割剤の除去により実現しうる。上記のどの手順も、化合物の鏡像異性的純粋さを増加させるために繰り返すことができる。
非中毒性の薬学的に許容し得る塩には、限定はされないものの、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、および硝酸などの無機酸の塩、またはギ酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエチルスルホン酸、サリチル酸およびステアリン酸などの有機酸の塩が含まれる。同様に、薬学的に許容し得るカチオンには、限定はされないものの、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが含まれる。当業者であれば、非常に多様な無毒性の薬学的に許容し得る付加塩がわかる。発明には、式1、2、3および4の化合物プロドラッグも含まれる。
本書では、式1、2、3および4の化合物のアシル化したプロドラッグも提供されている。当業者であれば、式1、2、3および4によって含まれる化合物の非中毒性の薬学的に許容し得る付加塩およびアシル化プロドラッグを調製するために用いることのできる多様な合成方法がわかる。
「酸のプロドラッグ基」という用語は、生体内で式1、2、3および4の活性カルボン酸化合物に転換される部分を示す。こうしたプロドラッグ基は、当技術では一般に知られており、これにはベンジルオキシ、ジ(C1-C6)アルキルアミノエチルオキシ、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタリドイル、エトキシカルボニルオキシエチル、5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメチル、および(C1-C6)アルコキシ（N-モルホリノで任意に置換されていてもよい）などのエステル プロドラッグを形成するエステル形成基、ならびにジ(C1-C6)アルキルアミノなどのアミド形成基が含まれる。望ましいプロドラッグ基には、エステルを形成するC1-C6アルコキシ、およびO-M+が含まれるが、ここでM+は酸の塩を形成する陽イオンを表す。望ましいカチオンには、ナトリウム、カリウム、およびアンモニウムが含まれる。他のカチオンには、マグネシウムおよびカルシウムが含まれる。さらに、望ましいプロドラッグ基には、O=M++が含まれるが、ここでM++はマグネシウムまたはカルシウムなどの二価の陽イオンである。
本書に記載した化合物にオレフィン性の二重結合または他の幾何学的非対称の中心が含まれる時、また別途指定のない限り、その化合物には、シス、トランス、Z-およびE-配置が含まれることが意図される。同様に、全ての互変異性型もまた含まれることが意図される。
発明には、式1、2、3および4の化合物のプロドラッグも含まれる。当業者であれば、式1、2、3、および4に含まれる無毒性の薬学的に許容し得る化合物のプロドラッグの調製に用いることのできる多様な合成方法がわかる。当業者であれば、水、エタノール、鉱油、植物油、およびジメチルスルホキシドなどの非常に多様な無毒性の薬学的に許容し得る溶媒和物がわかる。
医薬組成物
一実施形態において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物（例えば、式1、式2、式3、式4であるものまたはその任意の態様および実施形態）および少なくとも1つの薬学的に許容し得る担体が含まれる医薬組成物を提供する。「薬学的に許容し得る担体」という用語には、当業者に知られた全ての薬学的に許容し得る成分が含まれ、またこれには溶剤、固体または液体 希釈剤、賦形剤、アジュバント、補形薬、グライダント、結合剤、顆粒薬、分散剤、懸濁剤、湿潤剤、平滑剤、錠剤分解物質、可溶化剤、安定剤、乳化剤、増量剤、防腐剤（例えば、酸化防止剤）、香味剤、甘味剤、増粘剤、緩衝剤、着色剤およびこれに類するもののほか、その任意の混合物も含まれる。例となる担体（すなわち、補形薬）、例えば、『Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations』（医薬製造処方ハンドブック）第1〜6巻（Niazi, Sarfaraz K., Taylor & Francis Group 2005）に記載があり、その全文を参照し本書に組込む。
一実施形態において、本発明は、少なくとも1つの化合物式1〜5が含まれる医薬組成物、および上記のそれぞれの態様および実施形態、および少なくとも1つの薬学的に許容し得る溶剤、アジュバント、補形薬、担体、グライダント、結合剤および／または錠剤分解物質を提供している。
本発明の化合物または組成物は、経口投与、局所投与、非経口投与、吸入またはスプレーによる投与、または従来の無毒性の薬学的に許容し得る担体、アジュバントおよび賦形剤を含む投薬単位組成物の直腸投与が可能である。非経口的なという用語は本書で使用する時、経皮的、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内またはくも膜下腔内での注射または注入の技術およびそれに類するものが含まれる。 さらに、一般式1、2、3、および4の化合物および薬学的に許容し得る担体が含まれる製剤処方が提供されている。1つ以上の無毒性の薬学的に許容し得る担体および／または希釈剤および／またはアジュバントに関連して、また他の有効成分が必要に応じて、1つ以上の一般式1、2、3、および4の化合物が存在しうる。式1、2、3および4の化合物を含む医薬組成物は、経口用に適切な形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ（トローチ剤）、水溶性または油性の懸濁液、撒布可能な粉末または顆粒、乳濁液、硬カプセルまたは軟カプセルまたはシロップまたはエリキシルであることができる。
経口用が意図された組成物は、医薬組成物の製造技術で知られている任意の方法に従い調製することができ、またこうした組成物には、薬剤として的確で口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択されうる1つ以上の薬剤が含まれうる。錠剤は、無毒性の薬学的に許容し得る補形薬との混合物中に、錠剤の製造に適切な有効成分を含む。これらの補形薬は、例えば、不活性希釈液（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）；顆粒化物質および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア）、および平滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であることができる。錠剤は被覆のないものでもよく、または既知の技術によって被覆することもできる。一部の場合において、こうした被覆は、胃腸管内での分解や吸収を遅延させて、それによって長時間にわたり作用を持続させるために、既知の技術により調製しうる。例えば、モノステル酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。
経口用の製剤は、硬ゼラチンカプセルとして提示でき、ここで有効成分は不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合され、また軟ゼラチンカプセルとしても提示でき、ここで有効成分は、水または、油性媒体（例えば、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油など）と混合される。
経口用の製剤は、ロゼンジ（トローチ剤）としても提示しうる。
水性懸濁液には、水性懸濁液の製造に適切な補形薬との混合物中に活性物質が含まれる。こうした補形薬は、懸濁剤（例えばナトリウム カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピル-メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）であり；分散剤または湿潤剤は、自然発生的なホスファチド（例えば、レシチン）、または酸化アルキレンの脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、または酸化エチレンの長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、または酸化エチレンの脂肪酸に由来する部分エステルおよびヘキシトールの縮合物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど）、または酸化エチレンの脂肪酸に由来する部分エステルおよび無水ヘキシトールとの縮合物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート）であることができる。水性懸濁液には、1つ以上の防腐剤（例えばエチルまたはn-プロピル p-ヒドロキシベンゾアート）、1つ以上の着色剤、1つ以上の香味剤、および1つ以上の甘味剤（蔗糖またはサッカリン）なども含まれうる。
油性の懸濁液は、有効成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはやし油）中に、または鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることにより製剤化しうる。油性の懸濁液には、増粘剤（例えば蜜蝋）、固形パラフィンまたはセチルアルコールが含まれうる。甘味剤および香味剤を添加して口当たりのよい経口用製剤を提供することもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加して保存することができる。
水を加えることで水性懸濁液の調製に適切な分散性の粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および1つ以上の防腐剤との混合物中に有効成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤または懸濁剤は、すでに上記で言及したもので例証される。追加的な補形薬、例えば、甘味料、香味剤および着色剤も存在しうる。
本発明の医薬組成物は、水中油乳濁液の形態とすることもできる。油性相は、植物油または鉱油またはそれらの混合物であることができる。適切な乳化剤は、自然発生的なゴム（例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム）、自然発生的なホスファチド（例えばダイズ、レシチン、およびエステルまたは脂肪酸に由来する部分エステルおよびヘキシトール）、無水物（例えばソルビタン モノオレアート）、および上記の部分エステルの酸化エチレンとの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であることができる。乳濁液には、甘味料および香味剤も含まれうる。
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、ブドウ糖または蔗糖と共に製剤化しうる。こうした製剤には、粘滑薬、防腐剤および香味剤および着色剤も含まれうる。医薬組成物は、無菌注射水溶液または油性懸濁液の形態であることができる。この懸濁液は、それらの適切な分散剤または湿潤剤および上記で言及した懸濁剤を使用して既知の技術に従い製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に容認できる希釈剤または溶剤に入れた滅菌注射用溶液または懸濁液とすることもできる。（例えば、1,3-ブタンジオールに入れた溶液など）。容認可能な賦形剤および溶剤のうち、用いることができるのは、水、リンゲル液および生理食塩水である。さらに、溶剤または懸濁剤として無菌の不揮発油が慣習的に用いられる。この目的で、合成的なモノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の不揮発油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
一般式1、2、3、および4の化合物は、座薬（例えば、薬物の直腸投与用）の形態でも投与しうる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温では液体であり、そのため直腸内で溶けて薬物を放出する適切な非刺激性補形薬と混合することで調製できる。こうした物質にはカカオバターおよびポリエチレングリコールが含まれる。
一般式1、2、3、および4の化合物は、無菌の媒体に入れて非経口的に投与することができる。薬物は、使用する賦形剤や濃度にもよるが、賦形剤中に懸濁させることも溶解させることもできる。有利なことに、局部的な麻酔薬、防腐剤および緩衝剤などのアジュバントを賦形剤に溶解させることができる。
眼または他の外部組織（例えば、口および皮膚）の障害についは、製剤は、ある合計量の有効成分（例えば、0.075〜30% w/w、望ましくは0.2〜20% w/wおよびもっとも望ましくは0.4〜15% w/w）を含む局所的なゲル、スプレー、軟膏または乳脂として、または坐薬として適用することが望ましい。軟膏として製剤化する時、有効成分は他のパラフィン系または水混和性の軟膏基材と共に用いることができる。
別の方法として、有効成分は、水中油の乳脂基剤の乳脂中に製剤化しうる。必要に応じて、乳脂塩基の水相には、例えば、少なくとも 30% w/wの多価アルコール（プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびその混合物など）を含みうる。局所製剤には、望ましくは皮膚または他の患部を通した有効成分の吸収または浸透を改善する化合物が含まれうる。こうした皮膚浸透エンハンサーの例には、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が含まれる。本発明の化合物は、経皮的装置によって投与することもできる。望ましくは、局所的投与は、貯蔵および多孔性膜状のパッチまたは固体マトリックスのいずれかを使用して実現される。いずれの場合においても、活性薬剤は、貯蔵部またはマイクロカプセルから薄膜を通過して、受容体の皮膚または粘膜と接する活性薬剤浸透性接着剤へと連続的に送達される。活性薬剤が皮膚を通して吸収される場合、管理され、予め定められた活性薬剤の流れが受容体に投与される。マイクロカプセルの場合には、カプセル化の薬剤は、薄膜としての機能も果たす。経皮パッチは、化合物を、接着方式を持ち合わせた適切な溶剤系（アクリル乳剤など）およびポリエステルパッチに含めることもできる。本発明の乳濁液の油性相は、既知の成分から既知の方法で構成しうる。この相は単に1つの乳化剤が含まれるだけであるが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪または油、あるいは脂肪および油の両方の混合物を含みうる。望ましくは、親水性乳化剤が、安定剤としての作用をする親油性乳化剤と共に含まれる。油と脂肪の両方を含めることも望ましい。乳化剤は、安定剤と共にまたはそれなしで、いわゆる乳化ろうを形成し、そのろうは、油および脂肪と共に、いわゆる乳化軟膏基剤を形成し、これが乳脂 製剤の油性の分散相を形成する。本発明の製剤形態に使用するために適切な乳化剤および乳濁液安定剤には、数ある中でトゥイーン60、スパン80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。製剤形態に対して適切な油または脂肪の選択は、製薬の乳濁液製剤で使用される可能性のあるほとんどの油での有効化合物の溶解性は非常に低いため、希望する審美的特性の実現に基づく。こうして、乳脂は、脂分がなく、染色されておらず、洗浄可能な生成物で、管または他の容器からの漏れを回避するために適切な粘稠度を持つものとすべきことが望ましい。直鎖または分岐鎖の、一塩基性または二塩基性のアルキルエステル（ジ-イソアジピン酸塩など）、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコール ジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オイレン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、2-パルミチン酸エチルヘキシルまたは分岐鎖エステルの混合体を使用しうる。これらは、必要とされる特性に応じて、単独または組み合わせで使用できる。別の方法として、白軟パラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱油など、高融点の脂質を使用できる。
眼への局所的投与に適切な製剤には、点眼剤も含めることができ、ここで有効成分が、適切な担体（特に有効成分のための水性溶媒）中に溶解または懸濁される。抗炎症性の有効成分は、こうした製剤中に0.5〜20%、有利には0.5〜10%および特に約1.5% w/wの濃度で存在することが望ましい。治療の目的で、この組み合わせの発明の有効化合物は、通常は、示された投与経路にとって適切な1つ以上のアジュバントと組み合わされる。化合物は、ラクトース、蔗糖、澱粉散剤、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ナトリウムおよびリン酸および硫酸のカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合して、その後で投与に都合のよいように錠剤化またはカプセル化することができる。こうしたカプセルまたは錠剤には、有効化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロース中に分散させて提供しうる、徐放性の製剤形態を含みうる。非経口投与用の製剤は、水溶性または非水系の等張性無菌注射溶液または懸濁液の形態であることができる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤での使用について言及した1つ以上の担体または希釈剤を持つ、無菌パウダーまたは顆粒から調製しうる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または多様な緩衝液中に溶解しうる。他のアジュバントおよび投与方法が、製薬技術においてよくかつ広く知られている。
体重1キログラム1日当たり約0.1 mg〜約140 mgの範囲の投与レベルが、上記に示した状態の治療において有用である（患者1人1日あたり約0.5 mg〜約7 g）。担体材料と組み合わせて単一の剤形を生成しうる有効成分の量は、治療対象の宿主および特定の投与方法に応じて異なる。投薬単位形態には、一般に約1 mg〜約500 mgの有効成分が含まれることになる。一日量は、1日に1〜4用量で投与できる。皮膚の病状の場合、本発明の化合物の局所的浸透を患部に1日2〜4回適用することが望ましい。
吸入または注入に適切な製剤には、薬学的に許容し得る水性溶剤または有機溶剤またはその混合物中の溶液および懸濁液、および粉末が含まれる。液体または固体 組成物には、上述の適切な薬学的に許容し得る補形薬が含まれうる。組成物は、局所的または全身的な効果のために経口または鼻の呼吸経路により投与しうる。組成物は、不活性ガスの使用により噴霧化させるか、または気化させて、噴霧/気化装置から直接呼吸させたり、または噴霧装置をフェースマスクテントまたは間欠式の陽圧呼吸機械に接続することもできる。
ただし、任意の特定の患者についての特定の用量レベルは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食餌、投与時刻、投与経路、および排泄率、複合薬および治療を受けている病気の重症度を含めた様々な要因に依存することになることが理解される。
ヒト以外の動物への投与については、組成物を動物の飼料または飲料水に加えることもできる。動物が治療的に適切な量の組成物を食事と一緒にとるように、動物の飼料および飲料水の組成を調製することが都合がよいと考えられる。また、飼料または飲料水に加えるために組成物をプリミックスとして提供することも都合がよいと考えられる。
本書内での全ての論文および参考文献の開示内容を参照しその全体を本書に組込む。
一般的合成手順
出発物質および各種中間体は、商業的供給元から入手するか、市販の化合物から調製、および／または既知の合成的な方法を用いて調製しうる。
本発明の化合物は、有機合成の技術で既知の方法を使用して調製できる。例えば、本発明の化合物、また全ての中間体は、下記に示すとおり溶液または固相のいずれかの技術を使用した既知のプロセスで合成しうる。本発明の化合物を調製するための代表的な手順を以下のスキームで概説する。
さらに、当業者にとって明らかとなるとおり、従来の保護基は、ある一定の官能基が、望ましくない反応を起こすことを阻止するために必要となることがある。多様な官能基のための適切な保護基、および特定の官能基の保護および脱保護のための適切な条件については、当技術で周知である。例えば、多数の保護基は、T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991、およびその中で引用されている参考資料に記載がある。
スキーム1
Figure 2012502051
上記のスキームにおいて、A環は上で定義したとおりであり、Rはアミノ保護基であり、Arはアリール基である。
式1の化合物を獲得する1つの方法は、四塩化チタンの存在下で、アルデヒド1-1をアリルシラン1-2と結合して、二つのアリル化生成物1-3を得る方法である。1-3の閉環メタセシスにより、シクロペンテン1-4を得ることができる（Durand, A-C; et al. Synth. Commun. 2005, 35(13), 1825を参照）。1-4をOsO4/NMOで処理すると、ジオール1-5を得ることができる。ジオールの酸化的切断により、ジアルデヒド1-6を得ることができる。1-6とアセトン-1,3-ジカルボン酸(1-7)とアミンのマンニッヒ縮合により、二環式ケトン1-8を得ることができる（Mach, R.H.; et al. J. Med. Chem. 1993, 36(23), 3707を参照）。1-8から1-9への変換は、通常の技量をもつ当業者に知られている条件を使用して達成することができ、またその条件はRの性質に応じて変化しうる。塩基の存在下での式A-SO2Cl（ここでAは上記で定義した通り）のスルホニル塩化物による1-9のスルホニル化により、化合物1-10を得ることができる。DMF-DMAなどのアシル化剤による1-10の処理の後、ヒドラジンによる環化により、式1-11の化合物を得ることができる。
スキーム2
Figure 2012502051
上記のスキームにおいて、A環は上で定義したとおりであり、およびRは保護基であり、Arはアリール基である。
式1の化合物を得るための別の方法は、上記のスキームで示した通りヘテロ芳香族基を作り出すことのできるアルコキシカルボニル基を含む、アザビシロ[3.2.1]ノナンを調製する方法である。ジアルデヒド2-1とアセトンジカルボン酸(1-7)とアミンとのマンニッヒ縮合により、二環式ケトン2-2を得ることができる。2-2から2-3への変換は、通常の技量をもつ当業者に知られている条件を使用して実現することができ、またその条件はRの性質に応じて変化しうる。塩基の存在下での式A-SO2Cl（ここでAは上記で定義した通り）のスルホニル塩化物による2-3のスルホニル化により、化合物2-4を得ることができる。ケトンの保護はルイス酸の存在下でエチレングリコールを使用して実現することができ、2-5が得られる。アルコキシカルボニル基のヘテロアリール環への変換は、当業者に知られた多数の方法（Gupta, R.R.; Kumar, M.; Gupta, V. Heterocyclic Chemistry Vol .I - Vol.III, Springer-Verlag: Berlin, 1999を参照）で実現することができ、化合物2-6が得られる。ケトンの脱保護の後、DMF-DMAなどのアシル化剤での処理およびヒドラジンでの環化により式2-8の化合物が得られる。
スキーム3
Figure 2012502051
上記のスキームにおいて、A環は上で定義したとおりであり、およびRはR30、R35、R40および／またはR45と同等であり、Xはハロゲンである。
本発明の化合物を得る1つの方法は、3-1などの2-ハロベンズアルデヒドをスルホンアミド3-2と結合して、スルホンイミン3-3を得る方法である（例えば、Castellano, S.; et al. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129(18), 5843参照）。3-4などのジエンによる3-3の環付加により、ジヒドロピリジノン3-5を形成することができる。Bu3SnH/AIBNなどの試薬による3-5のラジカル環化により、ノルトロパノン3-6を得ることができる。DMF-DMAなどのアシル化剤による3-6の処理の後、ヒドラジンの環化により、式3-7の化合物を得ることができる。
一定の本発明の化合物は、既知の反応および官能基の変換により、本発明の他の化合物から調製される。こうした変換の例としては、エステル加水分解、アミド形成、および還元的アルキル化があり、これらの例については、下記の調製法に記載する。出発物質は、商業的供給元から入手するか、または下記の例に記載した通り既知の方法で調整する。
方法
治療の方法
一実施形態において、本書では神経変性疾患の治療方法が提供され、これには、それを必要とする哺乳類被検体（例えば、ヒト被験者）への式1、2、3または4（またはその任意の実施形態）の医薬品として効果のある量の化合物または塩または式1、2、3または4の少なくとも1つの化合物（またはその任意の実施形態）が含まれる医薬組成物の投与が含まれる。一実施例において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、痴呆、軽度の認知障害（MCI）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、外傷性脳損傷、脳虚血性脳損傷、虚血性または出血性脳卒中、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシスおよび脳アミロイド血管症から選択される1つである。特定の例において、神経変性疾患は、アルツハイマー病またはびまん性レビー小体型アルツハイマー病である。こうして、一実施例において、本発明は、治療有効量の式1、2、3または4の化合物または塩を、その治療を必要とする患者に投与することを含めた、アルツハイマー病またはびまん性レビー小体型アルツハイマー病の治療方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、癲癇、発作、ハンチントン病、多発性硬化症、癌、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、および緑内障や眼球の外傷に関連した網膜神経変性から選択される病気を治療する方法を提供しており、その方法はそれを必要とする哺乳類被検体（例えば、ヒト被験者）への、式1、2、3または4（またはその任意の実施形態）の医薬品として効果のある量の化合物または塩または式1、2、3または4の少なくとも1つの化合物（またはその任意の実施形態）が含まれる医薬組成物の投与が含まれる。特定の例において、本発明は、髄芽腫（例えば、高レベルのノッチ2遺伝子がある）、結腸直腸癌（本発明の化合物単独またはタキサンとの併用で治療）、肺ガン、急性リンパ性白血病および他の血液系がん、カポジ肉腫、乳癌および黒色腫から選択される癌を治療する方法を提供している。その方法にはそれを必要とする哺乳類被検体(例えば、ヒト被験者)への、式1、2、3または4（またはその任意の実施形態）の医薬品として効果のある量の化合物または塩または式1、2、3または4の少なくとも1つの化合物（またはその任意の実施形態）が含まれる医薬組成物の投与が含まれる。
発明にはさらに、細胞内部、細胞群(例えば哺乳類の組織)または生物体（例えば、ヒト）の病気状態を治療する方法を提供するが、これには式1、2、3、および／または4の化合物および／または塩の、細胞、細胞群または生物体への投与が含まれ、ここで病気は癌、眼球内障害（例えば加齢黄斑変性症）、タンパク質蓄積関連の疾患、ダウン症候群、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス、脳アミロイド血管症、パーキンソン病、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症に伴う痴呆、およびびまん性レビー小体型アルツハイマー病からなる群から選択される。
またさらに、本発明は、哺乳類の組織または生物体(例えば、ヒト)において血管新生を阻害する方法であって、その組織またはその生物体への医薬品として効果のある量の本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の投与を含めた方法を提供している。
さらに、哺乳類の組織または生物体において血管新生を阻害する方法であって、式1、2、3、および／または4の医薬品として効果のある量の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の投与を含めた方法を提供しているが、ここで化合物（または医薬組成物）が血管新生の阻害により治療可能な状態を阻止、治療または治癒するために投与される。
生体外での方法
一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ガンマセクレターゼ活性を測定する生体外での試験法で使用できる。一実施例において、ガンマセクレターゼ活性は、ガンマセクレターゼ基質（例えば、APPまたはノッチ）の切断を検出することで測定される。別の例において、本発明の化合物および組成物は、ガンマセクレターゼ活性を阻害する能力のある候補化合物を識別するために生体外で 試験法で使用しうる。
また、本発明は、血管新生を開始または増加させる物質をスクリーニングする方法を提供し、これには、適切なモデルにおける候補化合物の存在下でのガンマセクレターゼ経路の活性の測定、候補化合物の不在下でのガンマセクレターゼ経路の活性の測定、および候補化合物の存在下での前記活性と候補化合物の不在下での前記活性との比較が含まれるが、ここで活性の変化は前記候補が血管新生を開始または増加させたことを示す。
一般
商業的供給業者から入手した試薬および溶剤を、別途記載のない限りそれ以上精製することなく使用した。浸透させた0.25 mmシリカゲルプレート（E・メルク、シリカゲル60、F254）上で薄層クロマトグラフィーを実施した。可視化は、UV照明またはホスホモリブデン酸、ニンヒドリンまたは他の一般的染色用試薬による染色を使用して実現した。Biotage Flash 40システムおよびプレパックのシリカゲルカラムまたはハンドパック用カラム（E・メルク、シリカゲル60、230-400メッシュ）のいずれかを用いて、フラッシュクロマトグラフィーを実施した。予備HPLCをVarian Prepstar高速液体クロマトグラフで実施した。1H NMRスペクトルは、Varian Gemini 300 MHz分光計またはBruker Avance 300 MHz分光計のいずれかで記録した。化学シフトはppm (δ) 単位で報告し、重水素化していない溶剤の共鳴を内部標準として用いて構成した。質量スペクトルは、Agilentシリーズ1100質量分析計をAgilentシリーズ1100 HPLCに結合したもので記録した。
実施例１
9-ベンジル-7-オキソ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸エチルエステル(3)の合成
Figure 2012502051
アセトン-1,3-ジカルボン酸(2)（8.81 g、60.36 mmoL）およびナトリウム酢酸塩（5.04 g、61.5 mmol）を、4-オキソ-2-(2-オキソ-エチル)-酪酸エチルエステル(1)(欧州特許EP 0330788A1)(10.3 g、60.36 mmol）をH2O（75 mL）に溶かした溶液に加えた。ベンジルアミン（6.59 mL、60.36 mmol）をHCl水溶液（3N, 41 mL）に溶解させ、また次にそれをジアルデヒドおよびジカルボン酸の攪拌溶液に15分間にわたり加えた。反応混合物を室温で3日間攪拌した後で炭酸カリウムを加えてpHを8に調節した。その結果生じる溶液をCH2Cl2（4x50 mL）で抽出し、有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、真空下で濃縮した。その結果生じる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン／EtOAc、9/1〜1/1、v/v）で精製して、7.43 g(40%）の9-ベンジル-7-オキソ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸エチルエステル(3)が褐色の油として得られた。保持時間(分)=0.963、方法[1]、MS(ESI) 302.2 (M+H)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.10 (m, 5H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 16.5, 6.6 Hz, 2H), 2.61-2.48 (m, 1H), 2.30 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 2.08 (dt, J = 3.8 Hz, J = 13.2 Hz, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例２
7-オキソ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸エチルエステル(4)の合成
Figure 2012502051
9-ベンジル-7-オキソ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸エチルエステル(3)（11.1 g、36.8 mmol）をMeOH（30 mL）に溶解させ、パールボトル内のパラジウム水酸化物（1 g）をMeOH(10 mL）に入れた懸濁液に加えた。パールボトルを水素（30 psi）で充填し、3回排出した。パールボトルを水素（30 psi）で再充填し、12時間震盪させた。懸濁液を、セライトを通過させてろ過し、および真空下で濃縮して、7.81 g（量的収率）の7-オキソ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸エチルエステルが黄色の油として得られた。保持時間(分)=0.369、方法 [1]、MS(ESI) 212.1 (M+H)。
実施例３
9-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-7-オキソ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸エチルエステル(6)の合成
Figure 2012502051
7-オキソ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸エチルエステル(4)（5.91 g、27.9 mmol）をCH2Cl2（60 mL）に溶解させた。Et3N（7.76 mL、55.9 mmol）および4-塩化クロロベンゼンスルホニル(5)（7.08 g、33.6 mmol）を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2（50 mL）で希釈し、飽和NaHCO3（50 mL）で洗浄した。水相を分離し、CH2Cl2（50 mL）で一回抽出した。その後、混合した有機相を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（溶出液ヘキサン／EtOAc、9/1〜1/1）上で精製して、9.52 g（88%）の9-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-7-オキソ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸エチルエステル(6)が得られた。保持時間(分)=2.100、方法[1]、MS(ESI) 408.1 (M+Na)；1H NMR (CDCl3) δ 7.81 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.61-4.57 (m, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80 (dd, J = 17.0, 7.1 Hz, 2H), 2.67-2.51 (m, 1H), 2.41 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.80 (dt, J = 13.2, 4.4 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例４
9-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-6-ヒドロキシメチレン-7-オキソ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸エチルエステル(7)の合成
Figure 2012502051
9-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-7-オキソ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸エチルエステル(6)（2.49 g、6.45 mmol）をTHF/エタノール（14 mL、1/1、v/v）に溶解させた。ギ酸エチル(5.19 mL、64.53 mmol）を加え、続いてナトリウムエトキシド（6.2 mLの21%エタノール溶液）を加えた。その結果生じる混合物を60℃で30分間加熱した後で溶液を室温まで冷ましてから、飽和NH4Cl水溶液（10 mL）を加えて急冷した。その結果生じる混合物をEtOAcで抽出した(2x20 mL）および混合した有機相を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、真空下で濃縮して、2.51 g(94%）の9-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-6-ヒドロキシメチレン-7-オキソ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸エチルエステル(7)が黄色の油として得られた。保持時間(分)=2.017、方法[1]、MS(ESI) 414.0 (M+H)。
実施例５
12-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-4,5,12-トリアザ-トリシクロ[6.3.1.02,6]ドデカ-2(6),3-ジエン-10-カルボン酸エチルエステル(8)の合成
Figure 2012502051
9-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-6-ヒドロキシメチレン-7-オキソ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸エチルエステル(7)（2.48 g、5.99 mmol）をエタノール（10 mL）に溶かした溶液に、氷酢酸（0.2 mL）に続き、ヒドラジン一水和物（2.9 mL、59.9 mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、その後、飽和NaHCO3（10 mL）を加えた。その結果生じる溶液をEtOAc（3x20 mL）で抽出し、有機抽出物を混合し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、濃縮し、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン／EtOAc、9/1〜1/1）および分離用HPLCで精製して、12-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-4,5,12-トリアザ-トリシクロ[6.3.1.02,6]ドデカ-2(6),3-ジエン-10-カルボン酸エチルエステル(8)が、白色の固体として得られた。保持時間(分)=1.739、方法[1]、MS(ESI) 410.1 (M+H)；1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.37 (bs, 1H), 4.61-4.55 (m, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 17.6, 7.1 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.48-2.31 (m, 1H), 2.11-1.91 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例６
12-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-4,5,12-トリアザ-トリシクロ[6.3.1.02,6]ドデカ-2(6),3-ジエン-10-カルボン酸(9)の合成
Figure 2012502051
水酸化ナトリウム（0.5 mL、3N溶液）を、12-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-4,5,12-トリアザ-トリシクロ[6.3.1.02,6]ドデカ-2(6),3-ジエン-10-カルボン酸エチルエステル(8)（321 mg、0.783 mmol）をTHF（2 mL）に溶かした溶液に加えた。その結果生じる混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物をEtOAc（2x5 mL）で抽出し、および混合した有機相を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、濃縮し、および分離用HPLCで精製して、12-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-4,5,12-トリアザ-トリシクロ[6.3.1.02,6]ドデカ-2(6),3-ジエン-10-カルボン酸(9)が白色の固体として得られた。保持時間(分)=1.316、方法[1]、MS(ESI) 382.0 (M+H)；1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 5.30-5.25 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 17.0, J = 7.7 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.24-1.85 (m, 4H)。
実施例７
[12-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-4,5,12-トリアザ-トリシクロ[6.3.1.02,6]ドデカ-2,5-ジエン-10-イル]-メタノール(10)
Figure 2012502051
水素化ホウ素リチウム（17 mg、0.80 mmol）を、12-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-4,5,12-トリアザ-トリシクロ[6.3.1.02,6]ドデカ-2(6),3-ジエン-10-カルボン酸エチルエステル(8)（328 mg、0.80 mmol）をTHF（3 mL）に溶かした溶液に加えた。その結果生じる溶液を室温で18時間攪拌した後、60℃まで2時間加熱した。反応を水（5 mL）を加えて急冷した。およびその結果生じる混合物をEtOAc（3x5 mL）で抽出した。混合した有機相を乾燥させ（Na2SO4)、ろ過し、濃縮し、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン／EtOAc、9/1〜1/1）および分離用HPLCで精製して、[12-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-4,5,12-トリアザ-トリシクロ[6.3.1.02,6]ドデカ-2,5-ジエン-10-イル]-メタノール(10)が白色の固体として得られた。保持時間(分)=1.242、方法[1]、MS(ESI) 368.0 (M+H)；1H NMR (CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 17.6, 7.7 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 1.81-1.54 (m, 5H)。
実施例８
(11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール)(18)の合成
Figure 2012502051
8.1. (E)-N-(2-ヨードベンジリデン)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン-スルホンアミド(13)
2-ヨードベンズアルデヒド(11)（12.3 g、53 mmoL）および4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(12)（12.15 g、54 mmol）をCH2Cl2（110 mL）およびTHF（27 mL）に入れた混合物に、トリエチルアミン（22.5 mL）およびチタン(IV)塩化物（3 mL）を0℃で加えた。0℃で2時間攪拌した後、固体をセライトろ過で分離した。ろ液を減圧下で濃縮して乾燥させ、トルエンで倍散して、27 gの黄色の固体が粗製生成物(3)として得られたが、これをそれ以上精製することなく使用した。
8.2. 2-(2-ヨードフェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,3-ジヒドロピリジン-4(1H)-オン(15)
手順1の(3)(27 g）をトルエン（250 mL）に入れた懸濁液に、ダニシェフスキーのジエン(14)（10 g）を室温で加えた。懸濁液を室温で2時間攪拌した（数分後には透明になった）。2Nのクエン酸（40 mL）を加え、および混合物を室温で一晩攪拌した。有機層を分離し、および水層をEtOAc（2x50 mL）で抽出した。有機層を混合し、減圧下で濃縮して、赤みを帯びた油が得られた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーの後、粘り気のある黄色のゲルを生成物（15)（11g、2ステップで42%）として単離した。1H NMR (CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84-6.77 (m, 3H), 5.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 8.1, 16.5 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 16.5 Hz, 1H)。
8.3. (10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-5,6,8,9-テトラヒドロ-7H-5,9-エピミノベンゾ[7]アヌレン-7-オン)(16)
化合物15（1.65 g、3.25 mmol）をベンゼン（300 mL）に溶かした80℃の溶液に、AIBN（105 mg、20% moL）およびトリ(n-ブチル)水素化スズ（0.86 mL、3.25 mmol）をベンゼン（20 mL）に溶かした溶液に、2時間にわたり加えた。混合物を48時間加熱して還流させた。溶剤が蒸発した後、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体が生成物（16)（150 mg、12%）として得られた。1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.0-6.9 (m, 4H), 5.25 (dd, J = 3.3 Hz, 2H), 3.14 (dd, J = 4.5, 16.8 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 16 Hz, 2H)。
8.4. (6-[(ジメチルアミノ)メチルイデン]-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-5,6,8,9-テトラヒドロ-7H-5,9-エピミノベンゾ[7]アヌレン-7-オン)(17)
化合物16（15 mg、0.04 mmol）を0.3 mLのブレデレック試薬と混合し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応を水で急冷し（1 mL）、EtOAcで抽出した。溶剤が蒸発した後、粗製生成物が黄色の油として得られたが、さらに精製することなく使用した。
8.5. (11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール)(18)
化合物17をEtOH（0.5 mL）に溶解させ、続いてヒドラジン一水和物（6 μL）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を減圧下で除去し、粗製生成物をHPLCで精製して、白色の固体が純粋な生成物（18)（8 mg、2ステップで50%）として得られた。1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 5.1, 16.2 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 16.2 Hz, 1H)。
実施例９
(11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール)(21)の合成
Figure 2012502051
9.1. (4-(2-ヨードフェニル)-5-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン)(20)
化合物12の代わりに化合物23を使用して、例8の化合物15について記載したものと同様に調製した化合物19（200 mg、0.39 mmol）を、DMF-DMA 複合体（1.7 mL）と混合し、混合物を75℃で30分間加熱した。過剰なDMF-DMAを蒸発させた後、残留物をAcOH/EtOH（2 mL、1:1）に溶解させ、およびヒドラジン一水和物（0.11 mL）を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して乾燥させた。粗製生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色の固体が純粋な生成物 (20)（69 mg、33%）として得られた。1H NMR (CDCl3) δ 8.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 2H), 6.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
9.2. (11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール)(21)
化合物20（62 mg、0.12 mmol）をトルエン（10 mL）に溶解させ、AIBN（8 mg）およびBu3SnH（55 μL）で順に120℃で処理した。混合物を120℃で30分間攪拌した。溶剤が蒸発した後、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色の固体が純粋な生成物(21) （31 mg、65%）として得られた。1H NMR (CDCl3) δ 8.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.97-6.85 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 5.4, 16.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 16.5 Hz, 1H)。
実施例１０
6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホンアミド(23)の合成
Figure 2012502051
磁気攪拌子が含まれ、滴下漏斗を取り付けた二つ口2L丸底フラスコに、濃縮した水酸化アンモニウム水溶液（600 mL）を入れた。溶液を0℃まで冷却した。塩化スルホニル(22) （54.4 g、221 mmol）をTHF（300 mL）に溶解させ、滴下漏斗内に入れた。塩化スルホニル溶液を、低温の水酸化アンモニウム溶液に0℃で15〜20分にわたり加えた。反応を0℃で1時間攪拌した。反応溶液を部分的に真空下で濃縮し、低温の水槽で3時間のあいだ蒸留用フラスコの温度調節をした。（注意―過剰なアンモニアは真空下で蒸発させるが、大規模には蒸気は回転蒸発器からの排出を水溶性の酸溶液を通して泡立たせることにより捕捉すべきである。）反応溶液の量が開始時の量のおよそ半分に減少すると、水溶液中に白色の固体が形成された。スラリーをEtOAc（500 mL）で抽出し、有機溶液を重炭酸塩溶液（NaHCO3水溶液、300 mL）および鹹水（300 mL）で洗浄した。有機溶液をMgSO4上で乾燥させ、基本的なアルミナの小さなパッドを通過させてろ過し（200 mL）、真空下で濃縮した。白色の固体を真空下で一晩乾燥させて、43.9 gの化合物23（194 mmol、収率87.8%、m.p.192-193℃）が得られた。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.16 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H)。
実施例１１
12-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,10,11-テトラヒドロ-2H-4,10-エピミノベンゾ[5,6]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール(31)および12-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,11-テトラヒドロ-2H-5,11-エピミノベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール(32)の合成
Figure 2012502051
11.1. ベンジル 1-(4-メトキシ-2,4-ジオキソブチル)イソキノリン-2(1H)-カルボン酸塩(26)
イソキノリン(24)（2.05 g、15.9 mmol）を150 mLのCH2Cl2に入れた0℃の混合物に、(Z)-4-メトキシ-2,2,8,8-テトラメチル-6-メチレン-3,7-ジオキサ-2,8-ジシラノン-4-エン(25) （8.29 g、31.8 mmol）、続いてクロロギ酸ベンジル（2.7 mL、19.1 mmol）を加えた。室温で一晩攪拌した後、100 mLのNH4Cl (aq)を、混合物に加えた。有機層を分離し、および水層をCH2Cl2（3x100 mL）で抽出した。混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去した後、有機抽出物を減圧下で濃縮して(26)が黄色の油（6.73 g）として得られた。1H NMRは、約1：2の比率のケト：エノール互変異性体を示した。この粗製の油をそれ以上精製することなく次の反応で使用した。
11.2. 11-ベンジル8-メチル-7-ヒドロキシ-5,6,9,10-テトラヒドロ-5,9-エピミノベンゾ[8]アンヌレン-8,11-ジカルボン酸(27)
エステル(26) （6.73 g、17.7 mmol）を60 mLのCH2Cl2に入れた混合物に、室温でトリフルオロ酢酸（2.6 mL、35.5 mmol）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。追加的なトリフルオロ酢酸（2.6 mL、35.5 mmol）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物に40 mLの飽和NaHCO3(aq) を注意深く加えた。沸騰が静まった後で、層を分離し、水層をCH2Cl2（3x30 mL）で抽出した。混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去した後、有機抽出物を減圧下で濃縮して、(27)が黄色の液体（2.79 g）として得られた。この粗製の液体をそれ以上精製することなく次の反応で使用した。
11.3. ベンジル-7-オキソ-5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5,9-エピミノベンゾ[8]アンヌレン-11-カルボン酸塩(28)
エステル(27) （2.79 mg、7.35 mmol）を60 mLのイソプロパノールおよび20 mLの水に入れた混合物に、Cs2CO3（47.9 g、147 mmol）を加えた。スラリーを90℃で20時間加熱した。追加的なCs2CO3（47.9 g、147 mmol）を加え、および混合物を90℃で20時間攪拌した。追加的なCs2CO3（47.9 g、147 mmol）を加え、および混合物を90℃でさらに2日間攪拌した。混合物を100 mLの6N HClで注意深く急冷した。水溶液をEtOAc（3x100 mL）で抽出した。混合した有機抽出物を10% NaCl(aq) （250 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去した後、有機抽出物を減圧下で濃縮して、粗製の油が得られた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーの後、淡黄色の濃い油(28) （1.13 g）が得られた。
11.4. 5,8,9,10-テトラヒドロ-5,9-エピミノベンゾ[8]アヌレン-7(6H)-オン(29)
カルバミン酸塩(28) （1.13 g）をパールボトル内の100 mLのMeOHに入れた混合物に、500 mgの10% Pd/Cを加えた。このスラリーを50 psiのH2(g)下で室温で一晩振盪した。混合物をセライトのパッドを通過させてろ過し、CH2Cl2（2x100 mL）で濯いだ。溶液を濃縮して、粗製の黄色の油(29) （130 mg）が得られたが、次の反応でさらに精製することなく使用した。
11.5. 11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-5,8,9,10-テトラヒドロ-5,9-エピミノベンゾ[8]アヌレン-7(6H)-オン(30)
アミン（130 mg、0.69 mmol）(29) を7 mLのCH2Cl2 に入れた室温の混合物に、トリエチルアミン（0.2 mL）を加え、続いて4-塩化トリフルオロメチルベンゼンスルホニル（204 mg、0.83 mmol）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、粗製の油が得られた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーの後、白色の固体(30)（290 mg）が得られた。
11.6. 12-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,10,11-テトラヒドロ-2H-4,10-エピミノベンゾ[5,6]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール(31)および12-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,11-テトラヒドロ-2H-5,11-エピミノベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール(32)
ケトン30（290 mg、0.73 mmoL）にtert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン（2.56 g、14.67 mmol）を加えた。この混合物を45℃で1時間加熱した。混合物を50 mLのH2Oで希釈し、EtOAc（3x50 mL）で抽出した。混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去した後、有機抽出物を減圧下で濃縮して、粗製の油が得られた。この粗製の油を7 mLのEtOH中で懸濁させた。この溶液にヒドラジン水和物（73.4 mg、1.47 mmol）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水（50 mL）で希釈し、EtOAc（3x50 mL）で抽出した。混合した有機抽出物を10%のNaCl(aq) （100 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去した後、有機抽出物を減圧下で濃縮して、粗製の油が得られた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーの後、黄色の固体(31) (32.1 mg) 1H NMR (CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.19-7.09 (m, 3H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 16.5, 6.1 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 16.4 Hz, 1H)；および黄色の固体(32)(35.8 mg) 1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 16.1, 6.1 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 17.9, 9.6 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 17.3, 1.1 Hz, 1H); 2.46 (d, J = 17.9 Hz, 1H) が得られた。
実施例１２
6-(4-フルオロフェニル)-12-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,10,11-テトラヒドロ-2H-4,10-エピミノベンゾ[5,6]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール(37)および7-(4-フルオロフェニル)-12-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,11-テトラヒドロ-2H-5,11-エピミノベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール(38)の合成
Figure 2012502051
12.1 ベンジル-1-(4-フルオロフェニル)-7-オキソ-5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5,9-エピミノベンゾ[8]アンヌレン-11-カルボン酸塩(34)
5-ブロモイソキノリンを使用して例11の化合物28について記載した通り調製したケトン33（243 mg、0.61 mmol）を、2M K2CO3(aq) （6 mL）、ジオキサン（6 mL）およびEtOH（1.2 mL）に入れた混合物に、4-フルオロフェニルボロン酸（102 mg、0.73 mmol）を加え、続けてパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン) （35 mg、0.03 mmol）を加えた。この混合物を85℃で一晩攪拌した。混合物をセライトのパッドを通過させてろ過しEtOAc（20 mL）で濯いだ。溶液を30 mLのH2Oで希釈し、層を分離した。水層をEtOAc（3x50 mL）で抽出した。混合した有機抽出物を10%のNaCl(aq) （150 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去した後、有機抽出物を減圧下で濃縮して、粗製の油が得られた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーの後、黄色の発泡剤(34)（148 mg）が得られた。
12.2. 1-(4-フルオロフェニル)-5,8,9,10-テトラヒドロ-5,9-エピミノベンゾ[8]アヌレン-7(6H)-オン(35)
カルバミン酸塩(34) （144 mg）をパールボトル内の100 mLのMeOHに入れた混合物に、35 mgの10%のPd/Cを入れた。このスラリーを50 psiのH2（気体）下で室温で一晩振盪した。混合物をセライトのパッドを通過させてろ過しCH2Cl2（2x100 mL）で濯いだ。溶液を濃縮して粗製の黄色の油(35) （110 mg）が得られたが、次の反応でさらに精製することなく使用した。
12.3. (5S)-1-(4-フルオロフェニル)-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-5,8,9,10-テトラヒドロ-5,9-エピミノベンゾ[8]アヌレン-7(6H)-オン(36)
粗製のアミン（110 mg）(35)を4 mLのCH2Cl2 に入れた室温の混合物に、トリエチルアミン（0.1 mL）を加え、続いて4-塩化トリフルオロメチルベンゼンスルホニル（101 mg、0.42 mmol）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、粗製の油が得られた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーの後、白色の蝋様の固体(36) （119 mg）が得られた。
12.4. 6-(4-フルオロフェニル)-12-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,10,11-テトラヒドロ-2H-4,10-エピミノベンゾ[5,6]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール(37)および7-(4-フルオロフェニル)-12-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,11-テトラヒドロ-2H-5,11-エピミノベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール(38)
ケトン（119 mg、0.24 mmol）(36)に、tert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン（1 mL、4.86 mmol）を加えた。この混合物を45℃で1時間加熱した。混合物を50 mLのH2Oで希釈し、EtOAc（3x50 mL）で抽出した。混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去した後、有機抽出物を減圧下で濃縮して、粗製の油が得られた。この粗製の油を2 mLのEtOH中で懸濁させた。この溶液に、ヒドラジン水和物（24.3 mg、0.49 mmol）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水（30 mL）で希釈し、EtOAc（3x30 mL）で抽出した。混合した有機抽出物を10%のNaCl(aq) （100 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去した後、有機抽出物を減圧下で濃縮して、粗製の油が得られた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーの後、黄色の固体(37) (19.8 mg) 1H NMR (CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.08-6.93 (m, 5H), 5.59 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 5.7, 16.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 5.4, 16.3 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 15.7 Hz, 1H)；および黄色の固体(38)(16.4 mg) 1H NMR (CDCl3) δ 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz,1H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 1.4, 7.5 Hz, 1H), 6.83-6.79 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.77-4.72 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 5.6, 15.9 Hz, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.75 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 18.6 Hz, 1H)が得られた。
実施例１３
6-シクロプロピル-12-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,5,10,11-テトラヒドロ-2H-4,10-エピミノベンゾ[5,6]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール(42)および7-シクロプロピル-12-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,5,6,11-テトラヒドロ-2H-5,11-エピミノベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール(43)の合成
Figure 2012502051
13.1. ベンジル 1-シクロプロピル-7-オキソ-5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-5,9-エピミノベンゾ[8]アンヌレン-11-カルボン酸塩(39)
ケトン(33)（400 mg、1 mmol）をトルエン（4.5 mL）およびH2O（0.2 mL）に入れた混合物に、シクロプロピルボロン酸（112 mg、1.3 mmol）、リン酸カリウム（743 mg、3.5 mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン（28 mg、0.1 mmol）および酢酸パラジウム（11 mg、0.05 mmol）を加えた。この混合物を90℃で一晩攪拌した。混合物をセライトのパッドを通過させてろ過し、EtOAc（20 mL）で濯いだ。溶液を30 mLのH2Oで希釈し、および層を分離した。水層をEtOAc（3x50 mL）で抽出した。混合した有機抽出物を10%のNaCl(aq) （150 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去した後、有機抽出物を減圧下で濃縮して、粗製の油が得られた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーの後、黄色の油(39) （330 mg）が得られた。
13.2. 1-シクロプロピル-5,8,9,10-テトラヒドロ-5,9-エピミノベンゾ[8]アヌレン-7(6H)-オン(40)
カルバミン酸塩(39) （330 mg）をパールボトル内の100 mLのMeOHに入れた混合物に、50 mgの10% Pd/Cを加えた。このスラリーを50 psiのH2（気体）下、室温で一晩振盪した。混合物をセライトのパッドを通過させてろ過し、CH2Cl2（2x100 mL）で濯いだ。溶液を濃縮すると、粗製の 黄褐色の固体(40) （192 mg）が得られたが、次の反応でさらに精製することなく使用した。
13.3. 1-シクロプロピル-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-5,8,9,10-テトラヒドロ-5,9-エピミノベンゾ[8]アヌレン-7(6H)-オン(41)
粗製のアミン（192 mg)(40)を8 mLのCH2Cl2 に入れた室温の混合物に、トリエチルアミン（0.23 mL）を加え、続いて6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-塩化スルホニル（244 mg、0.99mmol）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーの後、白色の固体(41) （281 mg）が得られた。
13.4. 6-シクロプロピル-12-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,5,10,11-テトラヒドロ-2H-4,10-エピミノベンゾ[5,6]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール(42)および7-シクロプロピル-12-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,5,6,11-テトラヒドロ-2H-5,11-エピミノベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール(43)
ケトン（278 mg、0.64 mmol）(41)に、tert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン（2.22 g、12.74 mmol）を加えた。この混合物を45℃で1.5時間加熱した。混合物を50 mLのH2Oで希釈し、EtOAc（3x50 mL）で抽出した。混合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去した後、有機抽出物を減圧下で濃縮して、粗製の油が得られた。この粗製の油を6 mLのEtOH中で再懸濁させた。この溶液にヒドラジン-水和物（61 mg、1.22 mmol）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水（30 mL）で希釈し、EtOAc（3x30 mL）で抽出した。混合した有機抽出物を10%のNaCl(aq) （100 mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去した後、有機抽出物を減圧下で濃縮して、粗製の油が得られた。HPLCの後、白色の固体(42)(17.9 mg) 1H NMR (CDCl3) δ 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 6.3, 16.5 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 5.8, 17 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H); 1.58-1.49 (m, 1H); 0.91-0.77 (m, 2H); 0.51-0.35 (m, 2H)；および白色の固体(43)(23.8 mg) 1H NMR (CDCl3) δ 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 5.6, 16.5 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 9.9, 18.5 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 18.6 Hz, 1H); 1.32-1.23 (m, 1H); 0.84-0.72 (m, 2H), 0.46-0.37 (m, 1H), 0.30-0.24 (m, 1H) が得られた。
実施例１４
4-ブロモ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-5,8,9,10-テトラヒドロ-5,9-エピミノベンゾ[8]アヌレン-7(6H)-オン(45)の合成
Figure 2012502051
8-ブロモイソキノリンを使用して例11の化合物28について記載したケトン44（706 mg、1.76 mmol）をアセトニトリル（17 mL）に溶かした氷冷溶液に、TMSI（960 μL、7.05 mmol）を加えた。反応混合物を2時間にわたって室温まで温め、その時点でLC/MC分析により出発物質が全く残っていないことを判断した。反応混合物を0℃まで冷却し、1.25M HClをMeOH（7 mL、8.80 mmoL）に入れたもので処理し、1.5時間かけて室温まで温めた。濃縮により、530 mgの濃い茶色の残留物が得られたが、これをピリジン（9 mL）に溶解させ、0℃まで冷却し、6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-塩化スルホニル（1.07 g、4.37 mmoL）で処理した。室温で一晩攪拌した後、LC/MS分析により、出発物質の存在が判明したため、反応混合物を6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-塩化スルホニル（644 mg、2.65 mmoL）で処理し、室温で5日間攪拌した。次に、反応混合物をEtOAcおよび水（それぞれ20 mL）で希釈した。有機部分を0.2Nクエン酸（6x35 mL）、水（1x20 mL）、飽和NaHCO3水溶液（3x25 mL）、鹹水（1x20 mL）、乾燥させ（MgSO4）で洗浄し、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、366 mg（44%）の化合物45が得られた。1H NMR(CDCl3) δ 9.05(d、J = 2.1 Hz、1H)、8.16(dd、J = 8.0,1.0 Hz、1H)、7.60(d、J = 8.4 Hz、1H)、7.39(d、J = 8.4 Hz)、6.97(t、J = 7.8 Hz、1H)、6.77(d、J = 7.2 Hz、1H)、5.79 - 5.75(m、1H)、4.98(t、J = 7.8 Hz、1H)、3.07-2.93(m、3H)、2.78-2.64(m、2H)、2.46(d、J = 15.0 Hz、1H)。
実施例１５
10-フルオロ-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール(49)の合成
Figure 2012502051
15.1. 11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,9-ジヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(1H)-オン(46)
過ヨウ素酸（532 mg、2.33 mmol）をアセトニトリル（6 mL）に溶かした溶液に、クロム(VI) 酸化物（9 mg、0.09mmol）を加えた。5分間攪拌した後、化合物18（200 mg、0.49 mmol）をアセトニトリル（6 mL）に入れたものを加えた。その結果生じる溶液を室温で一晩攪拌した。薄膜クロマトグラフィー（TLC）分析（1：1 EtOAc／ヘキサン）およびLC/MSにより、反応の完了が示された。次に反応を水（20 mL）で急冷し、CH2Cl2（30 mLx3）で抽出した。混合有機質層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、および減圧下で濃縮して、粗製生成物が得られた。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、0〜60%のEtOAcのヘキサン溶液で溶出して、表題の化合物が得られた（162 mg、収率78%）。1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 5.44 (s, 1H)。
15.2. 10,10-ジフルオロ-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール(47)
化合物46（36 mg、0.09 mmol）をビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(BAST)（0.5 mL）に溶解させ、80℃で30分間加熱した。LC/MSで出発物質は示されなかった。反応混合物を室温まで冷まし、低温の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下して加えた。10分間攪拌した後、混合物をCH2Cl2(3x)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、および減圧下で濃縮して、粗製生成物が得られた。分離用HPLCによる精製により、表題の化合物（12 mg、収率25%）がトリフルオロ酢酸塩として得られた。1H NMR (CDCl3) δ 7.79 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 6.94-7.06 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 5.47 (d, 1H, J = 10.6 Hz)。
15.3. 11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10-オール(48)
化合物46（158 mg、0.38 mmol）をMeOH（7 mL）に入れた懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（29 mg、0.75 mmol）を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。薄膜クロマトグラフィー（TLC）分析（1：1 EtOAc／ヘキサン）により、反応の完了が示された。次に反応を水（20 mL）で急冷し、CH2Cl2（30 mLx3）で抽出した。混合有機質層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、および減圧下で濃縮して、粗製生成物が得られた。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中0〜80%のEtOAcで溶出して、表題の化合物（137 mg、収率86%）が得られた。1H NMR (CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 3H), 5.91 (s, 1H), 5.30-5.23 (m, 2H)。
15.4. 10-フルオロ-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール(49)
(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(DAST)（14 mg、0.09 mmol）をCH2Cl2（4 mL）に溶かした-78℃の溶液に、化合物48（21 mg、0.05 mmol）をCH2Cl2（2 mL）に溶かした溶液を加えた。反応混合物をこの温度で6時間攪拌し、4時間の時点でさらにDAST（14 mg、0.09 mmol）を加えた。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 mL）で急冷し、CH2Cl2（20 mLx3）で抽出した。混合有機質層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、および減圧下で濃縮して、粗製生成物が得られた。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、0〜70% EtOAcのヘキサン溶液で溶出して、表題の化合物（8.5 mg、収率40%）が得られた。1H NMR (CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 5.61-5.44 (m, 2H)。
実施例１６
10-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール(54)の合成
Figure 2012502051
16.1. エチル 9-[(4-クロロフェニル)スルホニル]スピロ[9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,2’-[1,3]ジオキソラン]-7-カルボン酸塩(50)
9-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-7-オキソ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸エチルエステル(6)（1.62 g、4.19 mmol）をCH2Cl2(14 mL）に溶かした溶液に、エチレングリコール（0.94 mL、16.7 mmol）およびTMSCl（1.06 mL、8.39 mmol）を加えた。その結果生じる溶液を48時間加熱して還流させ、その後で飽和NaHCO3水溶液（10 mL）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、真空下で濃縮して、1.62 g（90%）の化合物50が得られた。MS(ESI) 430.1 (M+H)。
16.2. 9-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-7-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)スピロ[9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,2’-[1,3]ジオキソラン](51)
水素化ナトリウム（60%分散、43 mg、1.09 mmol）を、N-ヒドロキシアセトアミジン（81 mg、1.09 mmol）をTHF（2 mL）に溶かした溶液に加え、その結果生じる混合物を50℃で15分間で攪拌した。エチル9-[(4-クロロフェニル)スルホニル]スピロ[9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,2’-[1,3]ジオキソラン]-7-カルボン酸塩(50)（0.394 g、0.916 mmol）をTHF（2 mL）に入れたものを、反応混合物に加え、その結果生じる溶液を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、真空下で濃縮して、0.40 g（量）の化合物51が得られた。MS(ESI) 440.1 (M+H)。
16.3. 9-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-7-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン(52)
9-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-7-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)スピロ[9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,2’-[1,3]ジオキソラン](51)(0.40 g、0.916 mmol）を、HClをジオキサン（4N、2 mL）に入れたもので覆った。反応混合物を室温で2時間撹拌した後でそれをEtOAcで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（1N）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、真空下で濃縮して、0.36 g（量）の9-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-7-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン(52)が得られた。MS(ESI) 396.1 (M+H)。
16.4. 9-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-2-(ヒドロキシメチリデン)-7-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン(53)
9-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-7-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン(52) （0.357 g、0.902 mmol）をTHF/EtOH（2 mL、1/1、v/v）に溶解させた。ギ酸エチル（0.725 mL、9.02 mmol）を加え、続いてナトリウムエトキシド（1.01 mLのEtOH中21%の溶液）を加えた。その結果生じる混合物を50°Cで1時間攪拌した後で溶液を冷まして室温まで戻し、および飽和NH4Cl水溶液を加えて急冷した。その結果生じる混合物をEtOAcで抽出した。および混合した有機相を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、真空下で濃縮して、9-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-2-(ヒドロキシメチリデン)-7-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン(53)が得られた。MS(ESI) 424.0 (M+H)。
16.5. 10-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール(54)
9-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-2-(ヒドロキシメチリデン)-7-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン(53) （0.38 g、0.902 mmol）をEtOH（5 mL）に溶かした溶液に、氷酢酸（0.1 mL）を加えた後、ヒドラジン一水和物（0.44 mL、9.02 mmol）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、50℃でさらに2時間攪拌した。その結果生じる溶液をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、濃縮し、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン／EtOAc、9/1〜2/8）および分離用HPLCで精製して、10-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール(54)が得られた。MS(ESI) 420.1 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.43 (bs, 1H), 4.66 (bs, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.72 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32-2.09 (m, 4H)。
実施例１７
9-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-7-(1-メトキシシクロプロピル)スピロ[9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,2’-[1,3]ジオキソラン](56)の合成
Figure 2012502051
17.1. 1-{9-[(4-クロロフェニル)スルホニル]スピロ[9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,2’-[1,3]ジオキソラン]-7-イル}シクロプロパノール(55)
エチル 9-[(4-クロロフェニル)スルホニル]スピロ[9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,2’-[1,3]ジオキソラン]-7-カルボン酸塩(50)（395 mg、0.918 mmol）をEt2O（2 mL）に溶解させ、その結果生じる溶液を-78℃まで冷却した。Ti(O-i-Pr)4を加えて、続けてEtMgBrを滴下して10分間にわたり加えた。反応混合物を室温まで温め、18時間攪拌した。その結果生じる溶液をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、濃縮して、1-{9-[(4-クロロフェニル)スルホニル]スピロ[9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,2’-[1,3]ジオキソラン]-7-イル}シクロプロパノール(55)が得られた。MS(ESI) 414.1 (M+H)。
17.2. 9-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-7-(1-メトキシシクロプロピル)スピロ[9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,2’-[1,3]ジオキソラン](56)
水素化ナトリウム（鉱油中60%分散、46 mg、1.16 mol）を、1-{9-[(4-クロロフェニル)スルホニル]スピロ[9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,2’-[1,3]ジオキソラン]-7-イル}シクロプロパノール(55) （321 mg、0.775 mmol）をTHF（2 mL）に溶かした溶液に加えた。その結果生じる溶液を10分間攪拌した後でヨードメタン（72 μL、1.16 mmol）を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した後でEtOAcで希釈し、および鹹水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Na2SO4））、ろ過し、濃縮して、9-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-7-(1-メトキシシクロプロピル)スピロ[9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,2’-[1,3]ジオキソラン](56)が得られた。MS(ESI) 428.1 (M+H)。
実施例１８
10-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルボニトリル(62)の合成
Figure 2012502051
18.1. エチル 1,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルボン酸塩およびエチル 2,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルボン酸塩(57)
4-塩化クロロベンゼンスルホニル（0.315 g、1.49 mmol）を、エチル 10-(4-クロロフェニル)スルホニル-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルボン酸塩(8) （0.51 g、1.24 mmol）をピリジン（5 mL）に溶かした溶液に加えた。その結果生じる混合物を室温で1時間攪拌した。その結果生じる溶液をCH2Cl2で希釈し、1N HCl水溶液、さらに飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、濃縮し、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出液ヘキサン／EtOAc、20/1〜1/1）、エチル1,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルボン酸塩およびエチル 2,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルボン酸塩(57)（0.721 mmol、1.23 mmol，量）が得られた。MS(ESI) 584.0 (M+H)。
18.2. {1,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-イル}メタノールおよび{2,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-イル}メタノール(58)
水素化ホウ素リチウム（10 mg、0.516 mmol）を、エチル 1,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルボン酸塩およびエチル 2,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルボン酸塩(57) （0.151 mg、0.258 mmol）をTHF（1 mL）に溶かした溶液に加えた。その結果生じる溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、濃縮して、{1,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-イル}メタノールおよび{2,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-イル}メタノール(58)が得られた。MS(ESI) 542.0 (M+H)。
18.3. 1,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルバルデヒドおよび2,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルバルデヒド(59)
デスマーチン・ペルヨージナン（128 mg、0.304 mmol）を、{1,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-イル}メタノールおよび{2,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-イル}メタノール(58) （110 mg、0.202 mmol）の炭酸水素ナトリウム（76 mg、0.912 mmol）を含む溶液に加えた。その結果生じた懸濁液を室温で2時間撹拌した後で飽和NaHCO3水溶液および飽和Na2SO4水溶液（1/1、v/v）の混合物を加えた。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、濃縮し、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出液ヘキサン／EtOAc、4/1〜1/1）、1,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルバルデヒドおよび2,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルバルデヒド(59) （95 mg、0.175 mmol、87%）が得られた。MS(ESI) 540.0 (M+H)。
18.4. 1-{1,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-イル}-N-ヒドロキシメタンイミンおよび1-{2,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-イル}-N-ヒドロキシメタンイミン(60)
ヒドロキシルアミン塩酸塩（18 mg、0.252 mmol）を、1,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルバルデヒドおよび2,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルバルデヒド(59) （91 mg、0.168 mmol）をEtOH/ピリジン（2 mL, 1/1、v/v）に溶かした溶液に加え、その結果生じる溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、濃縮して、1-{1,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-イル}-N-ヒドロキシメタンイミンおよび1-{2,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-イル}-N-ヒドロキシメタンイミン(60)が得られた。MS(ESI) 555.0 (M+H)。
18.5. 1,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルボニトリルおよび2,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルボニトリル(61)
塩化メタンスルホニル（30 μL、0.390 mmoL）およびトリエチルアミン（162 μL、1.17 mmol）を、1-{1,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-イル}-N-ヒドロキシメタンイミンおよび1-{2,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-イル}-N-ヒドロキシメタンイミン(60) （73 mg、0.130 mmol）をCH2Cl2（1 mL）に溶かした溶液に加え、その結果生じる溶液を室温で0.5時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、濃縮して、1,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルボニトリルおよび2,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルボニトリル(61)が得られた。MS(ESI) 537.0 (M+H)。
18.6. 10-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルボニトリル(62)
水酸化ナトリウム（130 μLの3N水溶液）を、1,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルボニトリルおよび2,10-ビス[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルボニトリル(61) （69 mg、0.13 mmol）をTHF（0.5 mL）に溶かした溶液に加え、その結果生じる溶液を室温で5時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、鹹水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、濃縮し、および分離用HPLCで精製して、10-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルボニトリル(62)が得られた。MS(ESI) 363.1 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (bs, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 17.0, 6.6 Hz, 1H), 2.71-2.52 (m, 2H), 2.32-1.98 (m, 4H)。
実施例１９
6-(4-フルオロフェニル)-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール(66)の合成
Figure 2012502051
19.1. 6-クロロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾールおよび6-クロロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-2-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]-2,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール(64)
NaH（4.21 mmol、0.17 g）をDMF（10 mL）に入れた0℃の懸濁液を、化合物63（1.40 mmol、0.62 g）に加えた。反応混合物を10分間攪拌してから、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル塩化物（4.21 mmol、0.70 g）を加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液（10 mL）で急冷した。反応混合物をEtOAc（25 mL）で希釈した。2つの層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。その結果生じる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中30% EtOAc）で精製して、化合物64（0.57 g、72%）がアルキル化したピラゾールの位置異性体混合物として得られた。
19.2. 6-(4-フルオロフェニル)-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール(66)
64（0.26 mmol、0.15 g）および4-フルオロフェニルボロン酸（1.31 mmol、0.18 g）をTHF（3 mL）に溶かした溶液に、二水素 ジ-ε-クロロジフェニル(ジ-tert-ブチルホスフィニト-kP)ジパラダート(2-)（0.008 mmol, 0.005 g）およびCs2CO3（1.31 mmol、0.43 g）を加えた。反応混合物を電子レンジ内で145℃（300W）で60分間照射した。反応混合物をMeOH（5 mL）で希釈し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、およびその結果生じる残留物をMeOH（2 mL）に溶解させた。温度を0℃まで下げて、4N HClをジオキサン（5 mL）に入れたものを加えた。反応混合物を室温まで温めた後、予熱した60℃の油浴に入れ18時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷まし、濃縮した。その結果生じる残留物をCH2Cl2（5 mL）に溶解させ、温度を0℃に下げた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液（5 mL）で希釈し、5分間攪拌した。次に2つの層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。その結果生じる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中70%のEtOAc）で精製して、化合物66（0.07 g、54%）が得られた。
実施例２０
(10S)-5-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10-オールおよび(4R,10R)-8-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10-オール(70aおよび70b)の合成
Figure 2012502051
20.1. 4-フルオロ-10-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-7-[(トリメチルシリル)オキシ]-6,9-ジヒドロ-5H-5,9-エピミノベンゾ[7]アンヌレンおよび1-フルオロ-10-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-7-[(トリメチルシリル)オキシ]-6,9-ジヒドロ-5H-5,9-エピミノベンゾ[7]アンヌレン(68aおよび68b)
67（525 mg、1.31 mmol）をTHF(10 mL）に溶かした-78℃の溶液に、LiHMDS(1.0M THF溶液、1.97 mL、1.97 mmol）を5分間にわたり加えた。混合物を-78℃で30分間攪拌した、クロロトリメチルシラン(500 μL、3.94 mmol）を滴下して加え、この温度で60分間攪拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液（10 mL）で急冷し、CH2Cl2(3x50 mL）で抽出した。有機層を混合し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、および減圧下で濃縮して、ラセミ化合物68aおよび68bからなる位置異性体（577 mg）の混合物が得られた。
20.2. (6S)-1-フルオロ-6-ヒドロキシ-10-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-5,6,8,9-テトラヒドロ-7H-5,9-エピミノベンゾ[7]アヌレン-7-オンおよび(8R)-1-フルオロ-8-ヒドロキシ-10-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-5,6,8,9-テトラヒドロ-7H-5,9-エピミノベンゾ[7]アヌレン-7-オン(69aおよび69b)
68aおよび68b（1.31 mmol）をTHF（9 mL）に溶かした溶液に、4-メチルモルホリンN-酸化物（198 mg、1.31 mmoL）、水（4 mL）および四酸化オスミウム（重量4%の水溶液、253 μL、0.04 mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、Na2S2O3の10%水溶液（15 mL）で急冷し、CH2Cl2（3x50 mL）で抽出した。混合有機質層を減圧下で濃縮し、物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中0〜50%のEtOAcで溶出）で精製して、ラセミ化合物69aおよび69b（57 mg、収率10%）からなる位置異性体の混合物が得られた。
20.3. (10S)-5-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10-オールおよび(4R,10R)-8-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10-オール(70aおよび70b)
上記の混合物（69aおよび69b）（0.14 mmol）を、ニートDMF-DMA（2 mL）で100℃で60分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空で乾燥させ、酢酸（3 mL）に溶かした。溶液を氷浴で冷却し、ヒドラジン水和物（15 μL、0.31 mmoL）で処理した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（固形物負荷、ヘキサン中0〜100%のEtOAc）、ラセミ化合物70aおよび70bからなる位置異性体の混合物が得られた。個別の立体異性体をキラルなHPLCで単離した。
実施例２１
(+/-)-9-メチル-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,9-ジヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(1H)-オン(82)の合成
Figure 2012502051
21.1. 3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-2-メチルピリジニウム塩化物(73)
2-メチル-3-ヒドロキシピリジン(71) （10g、91.6 mmol）をトルエン（45 mL）に入れた懸濁液に、4-メチオキシベンジル塩化物(72) （12.4 mL、1eq）を加えた。混合物を一晩還流した。溶剤を約1/3の量まで濃縮した。冷却後、固体をろ過により単離し、少量のトルエンで洗浄して、望ましい生成物が得られたが、これをそれ以上精製することなく使用した。1H NMR (d6-DMSO) δ 8.61 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.85 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.82 (s, 2H), 3.79 (s 3H), 2.59 (s, 3H)。
21.2. 1-(4-メトキシベンジル)-2-メチルピリジニウム-3-オラート(74)
化合物73（23g）をCH3CN（200 mL）に入れた懸濁液に、トリエチルアミン（15 mL）を加え、混合物を室温で1.5 時間撹拌した。溶剤を約1/4の量まで濃縮した。固体をろ過により単離し、少量のCH3CNで洗浄して、望ましい生成物が得られたが、これをそれ以上精製することなく使用した。1H NMR (d6-DMSO) δ 8.57 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.82 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.78 (s, 2H), 3.74 (s 3H), 2.51 (s, 3H)。
21.3. (+/-)-10-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-5,9-ジヒドロ-6H-5,9-エピミノベンゾ[7]アヌレン-6-オン(76)
化合物73（11.97 g）をCH3CN（125 mL）に入れた懸濁液に、2-(トリメチルシリル)フェニル トリフルオロメタンスルホン酸塩(75) （30g）およびCSF（20 g）を加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。水を加えて反応を急冷し、ほとんどのCH3CNをロタエバポレーターにより除去した。残留物をEtOAcで抽出し、水および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を濃縮した後、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、100%ヘキサン〜80% EtOAc／ヘキサンの勾配で30分間にわたり溶出した。純粋な生成物が褐色の油として単離された。1H NMR (CDCl3) δ 7.30-7.24 (m 3H), 7.21-7.15 (m, 3H), 7.01 (dd, 1H, J = 5.1, 9.6 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.62 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 4.31 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 3.81 (s 3H), 1.65 (s, 3H)。
21.4. (+/-)-11-(4-メトキシベンジル)-9-メチル-3,3a,4,9-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(2H)-オン(77)
ジアゾメタンをエーテル(75 mL) （2.5gのNMMGから調製）に入れたものを、注意深く化合物75（2.6 g）に加え、溶液を室温で2時間攪拌した。過剰なジアゾメタンをHOAcに加えて急冷した。溶剤を除去して、望ましい生成物が2つの位置異性体の混合物からなる黄色の固体として得られた。生成物をさらに精製することなく使用した。
21.5. (+/-)-11-(4-メトキシベンジル)-9-メチル-4,9-ジヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(2H)-オン(78)
化合物77（3.6 g）をトルエン（300 mL）に溶かした溶液に、p-クロラニル（7.66 g）を加えて、その混合物を3時間還流させた。溶剤を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを精製し、100%ヘキサン〜50% EtOAc／ヘキサンで30分間にわたり溶出した。
21.6. (+/-)-9-メチル-2,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10-オール(79)
化合物78（104 mg）をMeOH/CH2Cl2（2：1、10 mL）に溶かした溶液に、3N HClおよびPd/C（10%、40 mg）を数滴加えた。Parrシェーカーに対して水素付加を50 psiのH2で30分間実行した。触媒をろ過して取り除き、溶剤を除去した。粗製材料を分離用HPLCで精製して、生成物が白色の固体として得られた。1H NMR (CD3OD) δ 7.73 (s 1H), 7.48-7.37 (m, 4H), 5.94 (s, 1H), 5.17 (s 1H), 2.00 (s, 3H)。
21.7. (+/-)-9-メチル-1,11-ビス{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10-オールおよび(+/-)-9-メチル-2,11-ビス{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-2,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10-オール(80)
化合物79（34.2 mg）をピリジン（0.6 mL）に溶かした溶液に、4-塩化トリフルオロメチルベンゼンスルホニル（147.3 mg）を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応を水で急冷し、EtOAcで抽出した。有機層を混合し、水、飽和NaHCO3水溶液、HCl、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を除去した後、位置異性体のビス-スルホニル化した混合物を黄色の油として単離した。
21.8. (+/-)-9-メチル-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10-オール(81)
化合物80（61 mg）をTHF（3 mL）に溶かした溶液に、0.5N NaOH（3 mL）を加えた。その結果生じる混合物を室温で1時間撹拌し、真空内で濃縮した。次に、水性混合液をEtOAcで抽出した。有機層を混合し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、溶剤を除去して、生成物が灰色がかった白色の固体として得られた。
21.9. (+/-)-9-メチル-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,9-ジヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(1H)-オン(82)
H5IO6（153 mg）をCH3CN（3.1 mL）中に懸濁させて、CrO3（6.1 mg）をその混合物に加えた。その結果生じる混合物を室温で15分間攪拌し、その時点で混合物は均質溶液となった。この溶液に化合物8b（34 mg）をCH3CN（5 mL）に溶かした溶液に加えると、黄色の沈殿物が形成された。混合物を室温で一晩攪拌した。水および飽和NaHCO3水溶液を加えて反応を急冷し、溶剤を濃縮してほとんどのCH3CNを除去した。EtOAcを加え、有機層を水、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤が蒸発した後、灰色がかった白色の固体が純粋な生成物として得られた。1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.29-7.17 (m, 4H), 6.28 (s, 1H), 1.92 (s, 3H)。
実施例２２
3,6-ジブロモピコリンアルデヒド(85)の合成
Figure 2012502051
22.1. 3,6-ジブロモ-2-(ジブロモメチル)ピリジン(84)
3,6-ジブロモ-2-メチルピリジン（5.34 g、21 mmol）をCCl4（50 mL）に加えた溶液に、N-ブロモスクシンイミド（7.57 g、42 mmol）および2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル) （0.70 g、4.3 mmol）を加えた。混合物を70℃で一晩加熱し、室温まで冷却した。固体をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン中0-10% EtOAcで溶出した後、生成物が得られた（8.17 g）。
22.2. 3,6-ジブロモピコリンアルデヒド(85)
硝酸銀（8.5 g、50 mmol）を水（26 mL）に溶かした溶液を、化合物84（8.17 g、20 mmol）を還流しながらEtOH（100 mL）に溶かした溶液に滴下して加えた。混合物を80℃で5時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した後、それを水（100 mL）で希釈し、EtOAcで抽出し（3x）、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中0-40% EtOAcで溶出した後、生成物が得られた（2.85 g、2回のステップで51%）。
実施例２３
6-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-10-{[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール(94)の合成
Figure 2012502051
23.1. 3-(3-ブロモフェニル)ペンタンジアール(87)
オゾンを、1-ブロモ-3-(ヘプタ-1,6-ジエン-4-イル)ベンゼン（6.14 、24.4 mmol）をCH3OH（10 mL）およびCH2Cl2（90 mL）に溶かした-78℃の溶液中で30分間泡立てたが、その時点で溶液は薄い青であった。次に、窒素を溶液中で5分間泡立てると、溶液は透明になった。ポリマー担持トリフェニルホスフィン（20 g、60.0 mmol）を加え、および溶液を-78℃で30分間攪拌した。ドライアイス／アセトン浴を除去し、ヘテロゲネオ亜酸混合物を1時間攪拌した。ヘテロゲネオ亜酸混合物をセライトを通過させてろ過し、およびろ液を濃縮して、化合物87が得られた。
23.2. ジメチル 7-(3-ブロモフェニル)-3-オキソ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-2,4-ジカルボン酸(89)
3-(3-ブロモフェニル)ペンタンジアール(87)、ジメチル 3-オキソペンタン二酸(88) （5.78 g、33.2 mmol）、塩化アンモニウム（14.42 g、270 mmol）をTHF（100 mL）に入れたもの、10%のHCl水溶液（100 mL）および水（100 ml）を18時間撹拌した。次にナトリウム酢酸塩をpHが4〜5となるまで加えた。6時間攪拌した後、溶液をEtOAcで抽出した。混合した有機抽出物を飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、化合物89が得られた。
23.3. 7-(3-ブロモフェニル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン(90)
ジメチル 7-(3-ブロモフェニル)-3-オキソ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-2,4-ジカルボン酸(89)およびNaCl（61.22 g、1.05 mol）をDMSO（200 mL）に入れたもの、および水（10 ml）を160℃に予熱した油浴に入れた。14時間攪拌した後、溶液を周囲温度まで冷まし、およびEtOAcで徹底的に抽出した。混合した有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、および濃縮して、化合物90が得られた。
23.4. 7-(3-ブロモフェニル)-9-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン(91)
7-(3-ブロモフェニル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン(90)および4-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1-塩化スルホニル（12.25 g、50.1 mmol）をピリジン（100 ml）およびCH2Cl2（100 mL）に入れたものを、24時間撹拌した。溶液を濃縮し、CH2Cl2を溶出液としてフラッシュクロマトグラフで処理すると、2.29 g（4回のステップで収率19%）の化合物91がピンクの固体として得られた。
23.5. 6-(3-ブロモフェニル)-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール(92)
21%のNaOEt（6 mL、16.1 mmol）を、7-(3-ブロモフェニル)-9-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン(90) （2.28 g、4.54 mmol）およびギ酸エチル（6 mL、74.5 mmol）をTHF（20 mL）に溶かした溶液に加えた。溶液を60℃に予熱した油浴に入れた。30分間攪拌した後、溶液を周囲温度まで冷まし、飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。混合した有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、7-(3-ブロモフェニル)-2-(ヒドロキシメチレン)-9-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オンが得られた。ヒドラジン一水和物（3 ml）を、7-(3-ブロモフェニル)-2-(ヒドロキシメチレン)-9-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オンおよび氷酢酸（1 ml）をEtOH（20 mL）に溶かした溶液に加えた。18時間攪拌した後、溶液を濃縮して化合物92が得られた。
23.6. 6-(3-ブロモフェニル)-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ-[c]ピラゾールおよび6-(3-ブロモフェニル)-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-2-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]-ピラゾール(93)
60%の水素化ナトリウム（0.41 g、10.3 mmol）を、化合物92をTHF（50 mL）に溶かした溶液に加えた。1時間攪拌した後、SEM-Cl（3.0 mL、17.0 mmol）を加えた。1時間攪拌した後、溶液を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、CH2Cl2で抽出した。混合した有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、および濃縮した。残留物を、9：1、4：1、7：3、3：2、1：1、および2：3 ヘキサン／EtOAcを溶出液としてフラッシュクロマトグラフで処理し、2.06 g（3ステップで収率69%）の生成物がオレンジ色のオイルとして得られた。
23.7. 6-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール(94)
化合物93（0.07 mmol、0.05 g）およびピラゾール（1.52 mmol、0.10 g）をジメトキシエタン（1 mL）に溶かした溶液に、ヨウ化銅（0.02 mmol、0.004 g)、トランス-1,2-ジアミノシクロヘキサン（0.02 mmol、0.002 g）および炭酸カリウム（0.76 mmol、0.11 g）を加えた。反応混合物を電子レンジ内で220℃（300W）で35分間照射した。反応混合物をMeOH（5 mL）で希釈し、セライトパッドによりろ過した。ろ液を濃縮し、およびその結果生じる残留物をMeOH（2 mL）に溶解させた。温度を0℃まで下げて、4N HClをジオキサン（3 mL）に入れたものを加えた。反応混合物を室温まで温めた後、予熱した60℃の油浴に入れて、18時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷まし、濃縮した。その結果生じる残留物をCH2Cl2（5 mL）に溶解させ、温度を0℃に下げた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液（5 mL）で希釈し、5分間攪拌した。次に2つの層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。その結果生じる残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（CH2Cl2中5%のMeOH）、化合物94（0.04 g、56%）が得られた。
実施例２４
3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)ペンタンジアール(100)の合成
Figure 2012502051
24.1. 5-(ヘプタ-1,6-ジエン-4-イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール(97)
ニトロメタン（133.2 mmol、7.15 g）およびCH2Cl2（100 mL）の-78℃の溶液に、TiCl4（56.61 mmol、10.73 g）およびアルデヒド 95（33.10 mmol、5.00 g）を加えた。反応混合物を20分間攪拌してから、アリルトリメチルシラン(96) （66.61 mmol、7.61 g）を滴下して加えた。反応混合物を-78℃で18時間攪拌した。反応混合物を飽和NaCl水溶液の溶液に直接注ぎ、室温まで温めた。2つの層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。その結果生じる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中10%のEtOAc）で精製して、化合物97（1.49 g、21%）が得られた。
24.2. 5-(シクロペンタ-3-エニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール(98)
グラブスI（0.345 mmol、0.284 g）をCH2Cl2 に溶かした溶液に、ジエン97（6.91 mmol、1.49 g）を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製して、化合物98（0.42 g、32%）が得られた。
24.3. 4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)シクロペンタン-1,2-ジオール(99)
4-メチルモルホリンN-酸化物（2.89 mmol、0.339 g）およびOsO4（0.013 mmol、0.081 mL）をアセトン（5 mL）およびH2O（1.5 mL）に溶かした0℃の溶液に、シクロペンテン98（2.22 mmol、0.42 g）を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。次に、温度を0℃まで下げて、反応混合物を飽和Na2SO3水溶液で急冷した。反応混合物を3時間攪拌しながら、室温まで温めた。アセトンを回転式蒸発により除去し、温度を再び0℃に下げた。濃縮H2SO4を加えることでpHをpH 2に調節した。反応混合物をEtOAc（3X、25 mL）で洗浄した。混合有機質層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。その結果生じる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc）により精製して、化合物99（0.42 g、86%）が得られた。
24.4. 3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)ペンタンジアール(100)
過ヨウ素酸ナトリウム（1.91 mmol、0.41 g）をTHF（3 mL）およびH2O（2 mL）に溶かした0℃の溶液に、ジオール 99（1.91 mmol、0.42 g）を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物をろ過し、その結果生じるジアルデヒド100をそのまま水溶液として使用した。
実施例２５
5,5-ジメチル-9-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-4,7-エピミノピラゾロ[4,3-b]アゼピンおよび6,6-ジメチル-9-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-2,5,6,8-テトラヒドロ-4H-4,7-エピミノピラゾロ[3,4-c]アゼピン(109aおよび109b)の合成
Figure 2012502051
25.1. 5,5-ジメチルピラゾリジン-3-オン(102)
ヒドラジン水和物（4.4 g、88 mmol）をEtOH（50 mL）に溶かした溶液に、エチル 3,3-ジメチルアクリル酸(101) （10.0 g、78 mmol）をEtOH（40 mL）に入れたものを室温で1時間滴下して加えた。その結果生じる反応混合物を室温で1時間撹拌してから、4時間加熱して還流させた。反応の進展をTLCで監視した。出発物質の完全な消費にともない、溶剤を蒸発させて、粗製材料をカラムクロマトグラフィーで精製し、MeOH/ CH2Cl2（1：25）で溶出させて、2（7.0 g）が収率78 %で無色の液体として得られ、長時間静置するとこれが徐々に固体に変わった。1H NMR (CDCl3) d 6.95 (bs, 1H), 4.09 (bs, 1H), 2.33 (s, 2H), 1.31 (s, 6H)。
25.2. 5,5-ジメチル-1-(プロプ-2-イニル)ピラゾリジン-3-オン(103)
102（10.0 g、87.7 mmol）をアセトニトリル（100 mL）に溶かした溶液に、K2CO3（12.7 g、92 mmol）、LiI（0.59 g、4.4 mmol）および臭化プロパルギル（11.0 g、92 mmol）を加えた。その結果生じる反応混合物を24時間還流させた。反応の進展をTLCで監視した。出発物質が完全になくなって、粗製の反応混合物を小さなセライトパッドでろ過し、溶剤を真空下、室温で蒸発した。粗製材料をカラムを通過させ、EtOAc／ヘキサン（3：7）で溶出させて、103（5.9 g）が収率45%で結晶性の淡黄色の固体として得られた。1H NMR (CDCl3) d 7.45 (bs, 1H), 3.53 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.29 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 1.35 (s, 6H)。
25.3. ベンジル 3,3-ジメチル-5-オキソ-2-(プロプ-2-イニル)ピラゾリジン-1-カルボン酸塩(104)
NaH（1.7 g、71 mmol）をTHFに入れた懸濁液に、103（9.0 g、59.2 mmol）を0oCで滴下した。その結果生じるスラリーを、さらに1時間0oCで攪拌した後、クロロギ酸ベンジル（30.4 g、177.7 mmol）を同じ温度で導入した。その結果生じる反応混合物を室温まで徐々に温め、さらに2時間攪拌した。TLCで監視して出発物質の完全な消費にともない、反応混合物を飽和NH4Clで急冷した。反応混合物をEtOAc（50 x 2 mL）で抽出し、水（30 mL）、鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶剤を真空下、室温で蒸発させ、粗製残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、EtOAc／ヘキサン（1：10）で溶出して、104（8.8 g）が収率52%で無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3) d 7.48-7.27 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.79 (bs, 2H), 2.29 (s, 1H), 1.38 (s, 6H)。
25.4. ベンジル 5-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-2-(プロプ-2-イニル)ピラゾリジン-1-カルボン酸塩(105)
104（3.0 g、10.48 mmol）をTHF（75 mL）およびEtOH（50 mL）に溶けた攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（2.6 g、68.1 mmol）を-20℃で加えた後、数滴の濃H2SO4を加え、-20℃で3時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で-20℃で急冷し、室温になるようにした。反応混合物を減圧下で濃縮して、および残留物をEtOAcに溶解させた。有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物が得られたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、15% EtOAc／ヘキサンで溶出して、105（2.3 g、76%）が得られた。1H NMR (CDCl3) d7.26-7.37 (m, 5H), 5.76 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.80-3.60 (m, 3H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。
25.5. ベンジル 7,7-ジメチル-3-オキソ-1,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸塩(106)
105（2.5 g、8.6 mmol）をギ酸（10 mL）中で攪拌した溶液を100℃で5時間加熱した。105の完全な消費（TLCでの監視による）の後、ギ酸を減圧下で蒸発した。残留物をEtOAc（100 mL）に溶解させ、飽和NaHCO3溶液（2x50 mL）、水（50 mL）および鹹水溶液（50 mL）で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物が得られたが、これを分離用HPLCで精製して、106（0.52 g、18%）が得られた。1H NMR (CDCl3) d 7.30-7.40 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 3.62 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。
25.6. ベンジル 5,5-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-4,7-エピミノピラゾロ[4,3-b]アゼピン-9-カルボン酸塩およびベンジル 6,6-ジメチル-2,5,6,8-テトラヒドロ-4H-4,7-エピミノピラゾロ[3,4-c]アゼピン-9-カルボン酸塩(107aおよび107b)
106（53 mg、0.18 mmol）のDMF-DMA 溶液（700 μL）を100℃で2時間加熱し、その時点でLC/MS分析により、出発物質が残っていないことを判定した。反応混合物を冷却して水およびEtOAcで希釈した。分離した有機相を水（2x20 mL）、鹹水（1x20 mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、ろ過した。濃縮によって62 mg（0.18 mmol）の油が得られたが、これを25：1 EtOH/氷酢酸（glacial HOAc）（1 mL）に溶解させ、ヒドラジン水和物（43 μL、0.90 mmoL）で処理した。数時間後、ヒドラジン水和物（84 μL、1.8 mmol）をさらに加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に反応を濃縮し、および残留物をEtOAcに溶解させ、飽和NaHCO3（2x20mL）、鹹水（1x20 mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、ろ過し、濃縮して、34 mgの金色の油が得られたが、これを分離用HPLCで精製し、107aおよび107bがおよそ4：1のピラゾール位置異性体の混合物として得られた（HPLC分析で判定）。
25.7. 5,5-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-4,7-エピミノピラゾロ[4,3-b]アゼピンおよび6,6-ジメチル-2,5,6,8-テトラヒドロ-4H-4,7-エピミノピラゾロ[3,4-c]アゼピン(108aおよび108b)
パールボトルに107（132 mg、0.42 mmol）10 wt% Pd/C（13 mg）および無水EtOH（5 mL）を入れて、35 psi H2下に置いた。一晩振盪した後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、濃縮して、81 mg（100%）の108aおよび108bが油として得られたが、これを精製することなく使用した。
25.8. 5,5-ジメチル-9-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-4,7-エピミノピラゾロ[4,3-b]アゼピンおよび6,6-ジメチル-9-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-2,5,6,8-テトラヒドロ-4H-4,7-エピミノピラゾロ[3,4-c]アゼピン(109aおよび109b)
ピラゾールの位置異性体混合物108aおよび108b（81 mg、0.45 mmol）をピリジン（4.5 mL）に溶解させ、氷浴中で0℃まで冷まし、これに4-(トリフルオロメチル)塩化ベンゼンスルホニル（1.1 g、4.54 mmol）を加えた。反応を室温まで温め、一晩攪拌した。追加的な4-(トリフルオロメチル)塩化ベンゼンスルホニル（444 mg、1.82 mmol）を、反応に加え、攪拌を48時間継続した。次に、反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。有機部分を水（1x20 mL）、0.5 N HCL（3x15 mL）、水（1x10 mL）、飽和NaHCO3（3x20 mL）、鹹水（1x20 mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、ろ過し、濃縮して、黄色の濃い油が得られた。粗製生成物を薄膜クロマトグラフィーで精製し、3：1のヘキサン／EtOAcで溶出して、ビス-スルホニル化ピラゾールが濃い透明の油として得られた：(MH)+=595.1。精製した生成物をTHF（3 mL）に溶解させ、これに1N NaOH（1 mL）を加えた。2つの相の溶液を一晩激しく攪拌し、その時点でLC/MS 分析により、出発物質が残っていないことを判定した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAcに溶解させ、水（3x15）、鹹水（1x10）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、ろ過し、濃縮して、82 mg（85%）の109aおよび109bがピラゾールの5：1混合物として得られた。1H-NMR（主なピラゾール位置異性体）(CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.87(m, 1H), 3.09 (dd, J = 16.5, 4.8 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。
実施例２６
5-シクロプロピル-9-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-4,7-エピミノシクロヘプタ[c]ピラゾール(119)の合成
Figure 2012502051
26.1. 1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1H-ピロール(111)
n-BuLi（56 mL、89.7 mmol）を、1H-ピロール（6.02 g、89.7 mmol）をTHF（179 mL）に溶かした溶液に-78°Cで10分間にわたり加えた。4-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1-塩化スルホニル（26.3 g、107.6 mmol）をTHF（20 mL）に溶解させ、反応混合物に30分にわたり加えた。反応を30分攪拌した後、室温まで温め、さらに18時間攪拌した。溶液をEtOAcで希釈し、鹹水で洗浄し、有機相を分離し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラム（溶出液ヘキサン／EtOAc 99/1〜4/1、v/v）上で精製して、化合物111（21.4 g、77.7 mmol、87%）が得られた。MS(ESI) 276.1 (M+H)。
26.2. 3-ブロモ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1H-ピロール(112)
臭素（4.12 mL、80.1 mmol）を、1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1H-ピロール(111) （21 g、76.2 mmol）を酢酸（254 mL）に溶かした溶液に加え、およびその結果生じる溶液を100°Cまで1時間加熱した。混合物をCH2Cl2で希釈し、氷冷の水酸化ナトリウム水溶液（3N）に徐々に注いだ。溶液を水酸化ナトリウム水溶液（3N）でpH 7まで調節し、CH2Cl2で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラム（溶出液ヘキサン／EtOAc、4/1、v/v）で精製して、化合物112（20.4 g、57.6 mmol、75%）が得られた。MS(ESI) 354.0 (M+H)。
26.3. 3-シクロプロピル-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1H-ピロール(113)
シクロプロピルボロン酸（1.6 g、18.7 mmol）、パラジウム(II)酢酸塩（323 mg、1.44 mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（808 mg、2.88 mmoL）およびリン酸カリウム（10.7 g、50.5 mmol）を、3-ブロモ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1H-ピロール（5.11 g、14.4 mmol）をトルエン/H2O（75 mL、19/1）に溶かした溶液に加えた。その結果生じた懸濁液を排出して窒素で3回パージしてから、100°Cに余熱した油浴に入れた。反応を6時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（溶出液ヘキサン／EtOAc、9/1、v/v）上で精製して、化合物113（3.21 g、10.1 mmol、71%）が得られた。MS(ESI) 316.1 (M+H)。
26.4. 2,4-ジブロモ-6-シクロプロピル-8-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン-3-オン(115)
ジエチル亜鉛（18.1 mL、1Mヘキサン溶液18.1 mmol）を、3-シクロプロピル-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1H-ピロール（3.18 g、10.1 mmoL）およびテトラブロモアセトン（7.53 g、20.1 mmol）をトルエンに溶かした溶液に-10°Cで加えた。反応混合物を室温で17時間撹拌した後、EtOAcで希釈し、飽和Na2CO3水溶液で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラム（溶出液ヘキサン／EtOAc、9/1〜7/3、v/v）上で精製して、化合物115（3.31 g、6.25 mmol、62%）が得られた。MS(ESI) 530.0 (M+H)。
26.5. 6-シクロプロピル-8-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン-3-オン(116)
亜鉛-銅合金（3.21 g、24.8 mmol）を、2,4-ジブロモ-6-シクロプロピル-8-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン-3-オン（3.29 g、6.21 mmol）をNH4Clの飽和メタノール溶液（24 mL）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し,その後でセライトを通過させてろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、CH2Cl2中に再び溶かし、飽和Na2CO3水溶液で有機相を分離し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラム（溶出液ヘキサン／EtOAc、9/1〜1/1、v/v）上でおよび精製して、化合物116（1.68 g、4.52 mmol、73%）が得られた。MS(ESI) 372.1 (M+H)。
26.6. 7-シクロプロピル-2-[(ジメチルアミノ)メチルイデン]-8-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン-3-オン(117)
6-シクロプロピル-8-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン-3-オン（1.02 g、2.74 mmol）をDMF-DMA（6 mL）に溶解させ、100℃まで4時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、化合物117が得られた。MS(ESI) 427.1 (M+H)。
26.7. 5-シクロプロピル-9-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-2,4,7,8-テトラヒドロ-4,7-エピミノシクロヘプタ[c]ピラゾール(118)
7-シクロプロピル-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-8-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン-3-オン（1.16 g、2.74 mmol）をエタノール（13 mL）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（1.3 mL、27.4 mmol）を加えた。その結果生じる溶液を室温で1時間撹拌した後でEtOAcを加えた。溶液を鹹水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラム（溶出液ヘキサン／EtOAc、3/1〜1/1）上で精製して、化合物118が位置異性体の混合物として得られた。MS(ESI) 395.1 (M+H)。
26.8. 5-シクロプロピル-9-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-4,7-エピミノシクロヘプタ[c]ピラゾール(119)
7-シクロプロピル-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-8-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン-3-オン（107 mg、0.27 mmoL）およびPd/C（20 mg）をEtOAc（2 mL）に入れた懸濁液を水素雰囲気下（30 psi）で18時間攪拌した。その結果生じた懸濁液を、セライトを通過させてろ過し、真空下で濃縮した。残留物を分離用HPLCで精製して、化合物119が得られた。MS(ESI) 398.1 (M+H)。
実施例２７
1-[4-(10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-イル)フェニル]エタノン(122)の合成
Figure 2012502051
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（200 mg、173 umol）を、化合物120（170 mg、324 umoL）およびトリブチル-(1-エトキシ-ビニール)-スタンナン(121) （610 mg, 1.69 mmol）をDMF（5 mL）に溶かした溶液に加え、90oCに予熱した油浴に入れた。18時間攪拌した後、溶液を周囲温度まで冷まし、および10%HCl水溶液を加えた。さらに18時間攪拌した後、溶液をろ過し、粗製生成物をHPLCで精製して、表題の化合物122が得られた。
表1の化合物は、実質的に上述の方法および手順に従い調製した。
Figure 2012502051
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上記の表において、「A」は、IC50値が >1 μMであることを表し；「B」は、IC50値が500 nM〜999 nMであることを表し；「C」は、IC50値が100 nM〜499 nMであることを表し；また「D」はIC50値が <100 nMであることを表す。IC50値は、例Aに記載した試験法を使用して精製した。
実施例A
ガンマセクレターゼAPP評価法
ガンマセクレターゼAPP酵素評価法は、Aβ40部位でのAPP基質（MBP-C125 Swe 融合タンパク質）の特異的タンパク質分解性切断を測定するために設計された。この評価法では、ガンマセクレターゼ酵素製剤として部分的に精製したIMR-32細胞膜の抽出物、また基質として、APP（MBP-C125swe）のスウェーデン変異体のC末端125アミノ酸を含む組換え体 融合タンパク質を使用した。この評価法には、ネオ-抗原決定基Aβ40部位について特異的な固定化抗体により捕獲された切断生成物を生成する酵素性の反応を開始する、2つのステップが関与する。次に、捕獲された切断生成物を、サンドイッチELISA評価法でAβ（17-28）に対して特異的なビオチン化レポーター抗体を用いて検出した。次に、切断生成物の量に比例して蛍光信号を生成することになるストレプトアビジン結合アルカリフォスファターゼを加えた。この評価法は、ガンマセクレターゼの小分子阻害剤の発見に使用された。
材料および方法：
手短には、BIGCHAP洗浄剤の149 mg/ml溶液を42℃の水で作成した後、同温度で30分間回転させた。この温めたBigCHAPS（N,N-ビス(3-D-グルコンアミドプロピル)コラミド）洗浄剤の溶液を、Sigma（St. Louis, Mo.）製のBrain Extract Type-V（少なくとも40%のホスファチジルエタノールアミンを含むリピド）を8 mg/mlの濃度に溶かすために使用した。BigCHAPSおよびリピドを8mg/mlで含むこの溶液を、次に予め温めたHepesおよび塩化ナトリウムの溶液を用いて、リピドが0.53 mg/mlとなるよう希釈した。Hepes緩衝液、塩化ナトリウム、BigCHAPS洗浄剤およびリピドを含むこの最終的溶液を、ガンマセクレターゼ（25単位）およびMBP-C125基質（0.05 mg/ml）の両方の作用液を作成するために使用する。
次に、ガンマセクレターゼを96穴マイクロタイタープレートに加えた後、阻害剤の様々な濃度で37℃で30分間培養した。次にMBPC125基質を加えて反応を開始させ、これを37℃で2時間実行した。最終濃度が0.1%となるまでSDSを加えることにより反応を急冷した後、100μlの反応混合物を捕獲し、ELISAプレートに移し、4℃で一晩培養した。標準サンドイッチELISA評価法を使用して切断生成物の検出を実行し、6ポイント検量線を使用して数量化した。発明の化合物は、10 μM未満のIC50値を持つ。
実施例B
γ型ノッチ生体外評価法
この評価法は、γ-APP生体外酵素評価法（下記の例Cに記載）で使用したものと同じ酵素製剤であるが2倍高い濃度で用い、また酵素の希釈用に同じ反応バッファおよび素材を用いる。融合タンパク質APP基質は、バクテリアで発現した類似したノッチ融合タンパク質基質で置き換え、および酵素で培養する前に、アフィニティークロマトグラフィーにより精製した。γ型ノッチ評価法は、ノッチ基質上にある全長ノッチのVal 1744に対応する位置（エプシロン切断部位とも呼ばれる）で、ノッチ基質（ノッチDE）の特異的なタンパク質分解性切断を測定するよう設計されたものである。特定の生成物を、サンドイッチELISAにより、切断されたNICD生成物のN末端に対して特異的なネオ-抗原決定基特異的な捕獲抗体9F3、および基質のC末端でのHA-タグと反対向きのビオチン化レポーター抗体、抗HAビオチン（Roche）を利用して測定した。
ノッチ融合タンパク質基質の細菌の発現および親和性の精製
C末端に連続的なHAおよびHis-6抗原決定基タグを含む組換え型ノッチ融合タンパク質を大腸菌（E. coli）で発現させ、ニッケルセファロースカラムおよびイミダゾール溶出を使用して標準手順を使用して、可溶化液から（親和性を精製した。この精製したノッチ融合タンパク質を、ガンマセクレターゼ酵素（IMR32細胞から準備）による生体外での切断用の基質として用いた。ノッチ融合タンパク質をAPP C99断片と類似したものとなるように構成した。こうして、ノッチ融合タンパク質は、トランスメンブレンドメインに対して17の残基アミノ末端をはじめ、17の残基トランスメンブレンドメインをも含み、また細胞質領域内に伸びた66の残基からなる、マウスNotch1のトランスメンブレンドメインと隣接する99のアミノ酸から構成された。融合タンパク質のアミノ末端は、マウスノッチの残基1711番から始まり、残基1809番に対してC末端として伸び、これにHAタグと融合するインフレームの抗原決定基タグおよび6つのヒスチジン残基が続く。それぞれ、抗HA抗体を使用したNICD切断生成物のELISA検出を容易にするために、またニッケル カラムアフィニティー クロマトグラフィーを使用した大腸菌可溶化液からの融合タンパク質基質の精製が容易になるように、抗原決定基タグを組み込んだ。
大腸菌で融合タンパク質の発現を一晩行った後、基質を可溶化液からニッケルセファロースカラム上で精製した。ニッケル親和性カラムから溶出した16 kDaノッチ融合タンパク質基質の純度を、SDS-PAGEにより確定した。次に、希望のタンパク質を含む分画をプールし、3M グアニジン-HCl中、0.1% トリトンX-100、20mM DTTで0.5-0.6 mg/mlの最終濃度に調節し、酵素反応で使用するまでアリコットに-80℃で保管した。このタンパク質は、長時間にわたっては安定性がなく、および上記の-80℃の保管緩衝液中でも凝縮しえた。したがって、社内のスクリーニング活動をサポートするための有効在庫を維持するために3ヶ月ごとに調製するための新しいプレパラートが必要となった。
ELISAのための組換え型ノッチ細胞内ドメイン（NICD）標準の細菌の発現および精製
NICD標準を、ガンマセクレターゼ生成物NICD（Met-EK-NICD）の前の、開始メチオニンおよびエンテロキナーゼ切断部位を含む構成体から、カルボキシ末端カルモジュリン結合ペプチド融合タグ、およびHA抗原決定基タグと共に、融合タンパク質として生成した。融合タンパク質を、大腸菌（E. coli）内で生成し、カルモジュリン親和性樹脂を使用して親和性精製し、タンパク質濃度を評価した。次に、タンパク質をNICD生成物の遊離N末端を生成するために、エンテロキナーゼで切断した。エンテロキナーゼ切断タンパク質を、12%トリス-グリシンゲル上でSDS-PAGEにより分離した。エンテロキナーゼ切断生成物を、HA-タグに対する抗体を使用して、ウエスタンブロッティングにより検出した。濃度測定を使用してEK切断の効率を測定した。EK切断NICD標準の予想濃度を計算した（NICD/合計HA-反応性タンパク質の%値）。標準を-40℃で保管した。毎回の試験日に、NICD標準1アリコットをカゼイン希釈剤（Media Facility）中で連続的に1：1に希釈し、0-200 ng/ml NICDでの検量線を作成した。
酵素によるノッチ基質の生体外での反応
精製した基質（上記）をNAP-25 カラム上で使用する直前に脱塩し、その濃度をBiorad DCタンパク質評価法を使用して決定した。1：20希釈度のガンマセクレターゼ酵素（BigCHAP中で可溶化したタイプVリン脂質中最終0.4mg/ml、50mM MES pH6.0、4mM DTT、0.02% TX-100）を用いて、基質を最終的反応で1：20に希釈し、またプロテアーゼ阻害剤（1mM 1,10-フェナントロリン、5μg/ml E64、および5μg/ml ロイペプチン）の存在下で培養し、ガンマセクレターゼ 阻害剤濃度の範囲を加えるかまたは差し引いた。全ての反応を96穴プレート内で37℃で3時間培養した後、0.1% SDSで室温で10分間急冷した。次に、急冷した反応を500mM NaCl、0.02% TritonX-100を用いて1：1のカゼイン希釈剤に希釈し、9F3-被覆したELISA捕獲プレートに移して4℃で一晩インキュベーションした。NICD標準（上記セクション4.2、開始濃度50 ng/mlから濃度範囲の2Xに連続的に希釈）を検量線の確定のために使用した。プレート上で捕獲したNICD反応生成物および濃度標準をELISA検出体系を使用して定量化した。ビオチン化-HA 抗体（1 μg/ml最終濃度、Roche Cat# 1666851）、続いてアルカリフォスファターゼ共役したストレプトアビジン（原液から1000Xに希釈、Roche Cat# 1089161）を、ELISA捕獲プレート内で培養し、各培養手順間で洗浄ステップ（トリス緩衝生理食塩水、0.1% トゥイーン20）を設けた。アルカリフォスファターゼ反応を進展させた。100 μl/well蛍光基質Aで室温で15分間培養し、および切断されたノッチの量と比例した蛍光性の程度を、Cytofluorプレートリーダーを360nm（励起）、460nm（発光）に設定して使用して数量化した。
実施例Ｃ
ノッチシグナリング評価法
ノッチシグナリング評価法は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子をベースにした、二重細胞評価法から生成した細胞可溶化物からの読み出しである。馴化培地の移動の後（阻害剤と共に一晩培養したSNC細胞からのαβを測定するために）、細胞をPBS中で濯ぎ、溶解し、製造元（Promega）により供給されたプロトコルおよび試薬により、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性を評価した。試料は、発光装置（Safire plate reader, Tecan）内で読み取るまで暗所に保管した。
細胞培養および阻害剤処理
SweAPPおよびNotchDE構成体を安定的に形質移入したCHO細胞を、化合物の処理の前日に、130 μlの培養液/ウェルでウェル1個あたり細胞15,000個を96穴組織培養プレートにとった。細胞を、2 mMのグルタミン、10% FBS、0.5 mg/mlのG418、1 mg/mlのハイグロマイシン、および2.8 mg/mlのピューロマイシンを含むDMEM中で培養した。化合物をDMSO中で6回の連続的希釈でまず4倍に、次に10倍に希釈し、最終濃度250Xのストックとした。次に、37℃に予熱しておいた培養液を使用して、最終DMSO濃度0.4%で化合物を細胞に加えた。18時間後、100 μlの馴化培地をそれぞれのウェルから取り出し、ELISA評価法用に保存した。ウェルをMgCl2およびCaCl2を含む200 μl/ウェルの低温のPBSで洗浄した。洗浄緩衝液を吸引し、細胞をウェル当たり40 μlの溶解試薬（20 mMのトリス、pH 7.5、0.2% TX100、100 mM NaCl、2 mM EDTA、2X complete プロテアーゼ阻害剤）で30 分間溶解し、完全に溶解させた。次に、100 μlのルシフェラーゼ試薬（Promegaカタログ番号E1501番）を全てのウェルに加え，輝度をSafire II プレートリーダー（Tecan）を使用して測定した。この評価法は、Stacattoプラットフォーム（Caliper Life Sciences）を使用して完全に自動化された方法で実施した。
Aβ40およびAβ42特異的ELISA
SweAPPおよびNotchDE構成体を安定的に形質移入したCHO細胞からの馴化培地（CM）は、試験化合物とともに一晩培養した後、Aβ(X-40)およびAβ(X-42)ELISA評価法用に未希釈のウェルから直接取った。Aβ(X-40)ELISA用の捕獲抗体は266であり、レポーター抗体は、ビオチン化-2G3（Aβ40に対する抗体）であった。Aβ(X-42)ELISA評価法用の捕獲抗体も266であり、ここでレポーター抗体はビオチン化-21F12（Aa42に対する抗体）。Aβ(1-40)およびAβ(1-42)の合成ペプチド検量線を使用して、CM Aβ濃度を計算した。化合物のIC50の決定は、GraphPad Prismプログラムを使用して、S字状用量反応変数勾配式を選んで計算した。
実施例D
細胞内でのガンマセクレターゼ阻害後のA-β簡約およびノッチシグナリングの同時評価法のためのSNC二重細胞評価法
安定的形質移入したCHO細胞過剰発現APP（SWE）、NotchΔE、およびノッチ細胞内ドメイン反応性ルシフェラーゼレポーター遺伝子の製造ならびにSNC二重細胞評価法の開発。
2つの基質（APPおよびNotch）に対するガンマセクレターゼ阻害剤の効力の検定を同時進行的に促進する目的で、APPSweを安定的に発現したCHO株細胞、外部ドメインが欠けているノッチ基質、およびノッチ反応性ルシフェラーゼレポーター遺伝子を使用した二重評価法を開発した。CHOSwe細胞は、APPのSwedish FADアイソフォームを安定的に過剰発現し、また内在性のβ-およびγ-セクレターゼ酵素活性から大量のAβ ペプチドを馴化培地に分泌する。ノッチ細胞内ドメイン（NICD）反応性レポーター遺伝子、および構成的ガンマセクレターゼ ノッチ基質（NotchΔE）は、2手順プロセスで安定的にCHOSwe細胞内に導入した。CHOSwe細胞をまず形質移入して、NICD反応性ルシフェラーゼレポーター遺伝子構成体（pGL2-CBF-Luc）を発現させた。Notch-ΔEでの過渡的な発現に伴うγ-阻害剤-感応性ノッチシグナリングを示す、多数の安定したクローン（SCHクローン）が識別された。二重評価法細胞株生成の最終手順としてのNotch-ΔEのその後の安定的な発現のための宿主細胞として、最適な3つのクローンSCH-32、SCH-33およびSCH-54を選択した。次に、ラットのNotch-ΔE構成体の形質移入後の選択プロセス（Notch/NICD毒性を抑制するため）にガンマセクレターゼ阻害剤を含めることにより、ラットのNotchΔEを発現する安定した株細胞を第二の手順で識別した。
SCH-32、SCH-33およびSCH-54クローンを、Notch-ΔE発現ベクター（pIRES-ZEDN）でそれぞれ形質移入した。このベクターは、全長のラットノッチタンパク質の外部ドメイン分断後のC末端生成物に対応する切断型のラットノッチ構成体の発現を促進する。C末端生成物は、ガンマセクレターゼ切断のための構成基質であり、その結果、細胞質のノッチ細胞内ドメイン（NICD）生成物が放出され、これが細胞核に転移され、CBF抑制遺伝子を解放する。その後、pIRES-ZEDN形質移入細胞を、試験化合物の存在下で低密度で再びプレートにとり、3つの抗生物質（G418(0.5 mg/ml)/Hygro(1 mg/ml)/Puro(2.5 mg/ml)）と共に選択した。抗生物質抵抗性のコロニー（二重評価法の成分：APPSwe/NotchΔE/CBFからSNCクローンと命名）を単離し、Aβ分泌、およびNICD反応性レポーター遺伝子活性（すなわち、試験化合物の存在・不在時のルシフェラーゼシグナル）の特性化のために拡大させた。最適なAβ分泌、またレポーター遺伝子活性の最適な信号/バックグラウンドに基づき、その後のさらなるガンマセクレターゼ阻害剤のプロファイリング用の二重評価法安定ラインとして、SNC-204B8と命名したクローンを選択した。
典型的な二重評価法実験は、以下の通り実施した：
1日目、SNC細胞を、96穴評価法プレートに、阻害剤を含まない培養液中にとった。
2日目、細胞に新鮮な培養液（阻害剤を含まない）を供給し、培養液を交換してから1時間後、濃度の範囲0 nM〜40,000 nM（10X段階希釈）の試験化合物で処理した。細胞を化合物で37℃で一晩処理した。
3日目、ノッチシグナリングおよびAβ-ELISAの第I部を実施した：Aβ-製造評価法については、馴化培地を収集し、一晩Aβ捕獲をするために抗体266で被覆したプレートに加えた。ノッチシグナリング評価法については、細胞を溶解させ、Promegaキット（下記参照）を使用して可溶化液からのルシフェラーゼ活性を測定した。
4日目、Aβ-ELISAの第II部を、3D6-ビオチン/AP-ストレプトアビジン抗体を使用して実施した。
実施例E
代替的ノッチシグナリング評価法
下記の参考文献に記載のある評価法システムも、発明の化合物によるノッチシグナリングの変調（例えば、阻害）を測定するために使用できる。ノッチシグナリングのための模範的なレポーター遺伝子評価法については、Hsieh, J. J., T. Henkel, P. Salmon, E. Robey, M. G. Peterson and S. D. Hayward (1996). “Truncated mammalian Notch1 activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2 and by Lu, F. M. and S. E. Lux,” Mol. Cell Biol. 1996, 16(3): 952-9；“Constitutively active human Notch1 binds to the transcription factor CBF1 and stimulates transcription through a promoter containing a CBF1-responsive element. ” Proc Natl Acad Sci U S A 93(11): 5663-7に記載がある。別のレポーター遺伝子ベースのノッチシグナリング評価法では、Shawber, C., D. Nofziger, J. J. Hsieh, C. Lindsell, O. Bogler, D. Hayward and G. Weinmaster (1996). “Notch signaling inhibits muscle cell differentiation through a CBF1-independent pathway.” Development 122(12): 3765-73に記載のある構成的活性のラットNotch1構成体（ZEDN1）が、Hsieh, J. J., T. Henkel, P. Salmon, E. Robey, M. G. Peterson and S. D. Hayward (1996). “Truncated mammalian Notch1 activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2.” Mol Cell Biol 16(3): 952-9) に記載のあるCBF1抑制ルシフェラーゼレポーター遺伝子4xwtCBF1Lucと共に使用される。上記参考文献のそれぞれを参照しその全体を本書に組込む。
4xwtCBF1ルシフェラーゼをノッチδE（ZEDN1）と一緒に形質移入すると、ノッチδEのガンマセクレターゼ切断により、ノッチ細胞内ドメイン（NICD）が放出され、これが細胞核に転位し、CBF1媒介の転写性抑制が解除され、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の転写につながる。ルシフェラーゼ活性は、細胞抽出物内で市販のキットを使用して簡単に評価できる。レポーター遺伝子の活性は、ノッチδEのガンマセクレターゼ切断と直接的に関連しており、そうであるため、ルシフェラーゼ活性の低減により、ノッチδEのガンマセクレターゼ切断を阻害する好都合な手段が提供される。ノッチシグナリングの阻害用の化合物のIC50値の、293sw細胞におけるβ-アミロイド生成の阻害との比較が、β-アミロイド合成を強力に阻害し、ノッチシグナリングの阻害が最小限であるという望ましい性質を持つ化合物の選択においての指針として使用される。
ノッチ選択性データ
証拠により、プレセニリンサブユニットで構成されるガンマセクレターゼ複合体が、アミロイド前駆体タンパク質（APP）、およびタンパク質のノッチ系統群の膜内切断を媒介することが示されている。予想外にも、発明者は、ある一定の発明の化合物が強力にガンマセクレターゼ媒介によるAPPの切断を阻害（β-アミロイド合成の阻害、例えば、実施例Aに記載したもの）するが、ノッチ基質のタンパク質分解性切断の低減（例えば、NotchΔE、実施例Bに記載したもの）またはノッチシグナリングの阻害（例えば、実施例CおよびDに記載したもの）が示されていることを発見した。例えば、既知のガンマセクレターゼ阻害剤と比較したとき、本書で開示した化合物は、ノッチ切断の阻害またはノッチシグナリングの阻害と比較して、APP切断（すなわち、ガンマセクレターゼ媒介のβ-アミロイド生成）の阻害についてより大きな選択性を示す。下記において、酵素によるノッチの切断を抑制（例えば、対応するガンマセクレターゼ活性の阻害による）（例えば、実施例Bに記載したもの）またはノッチシグナリング（例えば、実施例Cに記載したもの）できる化合物のことを、「生体外でのノッチ活性」または「ノッチ活性」を持つものを意味する。ノッチ活性を判定するために使用可能な評価法は、当業者には知られている。模範的な評価法については、本書の実施例B、C、DおよびEに記載している。
本書で開示した一定の化合物は、望ましい低ノッチ活性で特徴付けられる。一実施例において、発明の化合物は、約20nM、約30、約40または約50 nMよりも大きなIC50と等価な生体外でのノッチ活性（例えば、実施例Bに記載した評価法を使用して測定）で特徴付けられる。別の実施例において、発明の化合物は、約100 nMよりも大きい、約200 nMよりも大きい、約300 nMよりも大きい、約400 nMよりも大きい、約500 nMよりも大きい、約600 nMよりも大きい、約700 nMよりも大きい、約800 nMよりも大きい、約900 nMよりも大または約1 μMよりも大きなIC50と等価な生体外でのノッチ活性で特徴付けられる。さらに別の実施例において、発明の化合物は、約2 μMよりも大きい、約3 μMよりも大きい、約4 μMよりも大きい、約5 μMよりも大きい、約6 μMよりも大きい、約7 μMよりも大きい、約8 μMよりも大きい、約9 μMよりも大または約10 μMよりも大きなIC50と等価な生体外でのノッチ活性で特徴付けられる。
さらに別の実施例において、発明の化合物は、ノッチ活性（すなわち、ノッチIC50）のAPP活性（すなわち、AβIX50）に対する比率（例えば、それぞれ実施例AおよびBに記載した生体外で評価法；あるいは実施例Dに記載した二重評価法により測定）（例えば、選択比ノッチIC50/AβED50）、約500よりも大きい、約400よりも大または約300よりも大により特徴付けられる。さらなる実施例において、Notch/APP選択比は、約200よりも大きい、約150よりも大または約100よりも大きい。さらなる実施例において、Notch/APP選択比は、約90よりも大きい、約80よりも大きい、約70よりも大きい、約60よりも大きい、約50よりも大きい、約40よりも大きい、約30よりも大きい、約20よりも大または約10よりも大きい。さらに別の実施例において、Notch/APP選択比は、約9よりも大きい、約8よりも大きい、約7よりも大きい、約6よりも大きい、約5よりも大きい、約4よりも大きい、約3よりも大きい、約2よりも大または約1よりも大きい。特定の実施形態において、発明の化合物は、約50よりも大きい選択比（すなわち、ノッチIC50/Aβ ED50）で特徴付けられる。例となる化合物およびそのNotch/APP選択比を、下記の表2にまとめる。
Figure 2012502051
Figure 2012502051
上記の表において、(++++)は、ノッチIC50/Aβ EC50（実施例Dに記載した通り判定）の比率が>200であることを意味し；(+++)は、約150〜約199の比率であることを意味し；(++)は約100〜約149の比率であることを意味し；また(+)は、約50〜約99の比率であることを意味する。
これで本発明およびそれを製造および使用する方法およびプロセスは、それに関連した任意の当業者がそれを製造および使用することができるように完全、明瞭、簡潔かつ正確な用語で説明される。上記内容は本発明の望ましい様相を記述したものであること、またそれにおいて、請求項に記載した通り、本発明の精神または範囲を逸脱することなく変更ができることが理解されるべきである。発明であると考えられる主題を特定的に指摘し、明確に主張するために、下記の特許請求の範囲が提供される。

Claims (43)

  1. 式：
    Figure 2012502051
     ［式中、
    mおよびnは独立して0または1であり、ただしm+nは0または1；
    A環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、各環は、置換可能位置でハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、CN、アリルオキシ、-S(O)0-2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、NO2、CN、C2-C6アルカノイル、C0-C3アルキルCO2R11、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、-OCH2O-、-OCH2CH2O-または-SO2NR11R11で任意に置換されていてもよく；
    B環は、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾロニルまたはピラゾリジオニルであり、各々、任意に、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10またはCNで置換されていてもよく、
    ここで、前記C環は、R30、R35、R40、およびR45で置換されたアリール、または,任意に、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、CN、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、-C1-C3アルキル-アルコキシ、フェニルオキシ、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チェニル、フェニル、またはフェニルC1-C4アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールであって、ここで、上記フェニル部分は、任意に、独立して1またはそれ以上のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキルまたはハロゲン基で置換されていてもよく、
    R30、R35、R40、およびR45は、独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C8ハロアルケニル、C2-C8ハロアルキニル、-SO2NR11R11、アリールアルキル、シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、CN、NO2、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C6アルキル-OH、-C1-C6アルキル-C1-C6アルコキシ、アリルオキシ、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールであって、ここで、各ヘテロアリール基は、任意に、C1-C6アルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、ここで、各ヘテロシクロアルキル基は、任意に、独立して1または2基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたはハロゲン、アリール、アリルオキシまたはアリールアルキルで置換されていてもよく、ここで、上記アリール部分は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、C1-C4ハロアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく；さらに、
    ここで、C環上の2つの隣接置換基は、それらが結合する炭素と共に、任意に、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成してもよく、これらは、各々任意に、独立して1またはそれ以上の基のアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはC2-C4アルカノイルで置換されていてもよく、ここで、前記アルカノイル基は、任意にさらに、3個以下のハロゲン原子で置換されていてもよく；またはC環の2つの隣接炭素が任意に、独立して1〜4基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよいベンゾ環を形成してもよく、
    各R25は、独立してH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-C(O)OR11、-(C1-C6アルキ
    ル)-C(O)R11、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C(O)OR11、-CONR11R11、CN、C1-C6アルキル-CNまたはヒドロキシC1-C6アルキルであり、
    各R51は独立して、存在しないか、H、C1-C4アルキル、ハロゲン、CN、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、OHまたはC1-C4ハロアルキルであり、さらに、2つのR51基が同一炭素原子上にある時、この2つのR51基と、これらの基が結合する炭素とが3〜6員のシクロアルキル環を形成してもよく、または2つのR51基が同一炭素上にある時、この2つのR51基はオキソ基を形成してもよく、
    R10およびR11は、それぞれの場合に独立してC1-C6アルキルであり、ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジルから選択されるヘテロアリール、またはフェニルおよびナフチルから選択されるアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびアリール基は、任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく、さらに、R11はHでもよく；またはR11が2基チッソ上にある時、前記2つのR11基は、それらが結合するチッソと共に、任意にNH、NR12、NR13、OまたはSのようなヘテロ原子を追加して含めて、3〜8員環を形成してもよく；
    R12は、H、C1-C6アルキル、アリールまたは-SO2-アリールであり、各アリールは、任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく、さらに、
    R13は、H、アリールまたはC1-C6アルキルであって、任意にアリール、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよく、ここで、各アリールは、任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい］
    で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはその溶媒和物。
  2. 前記A環は、フェニルであり、次式：
    Figure 2012502051
     ［式中、
    R3、R4、R5、R6、R7は、互いに独立してそれぞれH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、CN、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、-C1-C3アルキル-アルコキシ、フェニルオキシ、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チェニル、フェニルまたはフェニルC1-C4アルキルであって、上記フェニル部分は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく；または
    R4およびR5またはR5およびR6と、それらが結合する炭素と共に、任意に、独立して1、2、3または4基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲンまたはC1-C4アルカノイルで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し、前記アルカノイル基は、任意に、3個以下のハロゲン原子で置換されていてもよく、または
    R4およびR5またはR5およびR6と、それらが結合する炭素と共に、任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい、ベンゾ環を形成し、または
    前記A環は、C3-C8シクロアルキルであり、任意に、置換可能な位置で、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、CN、フェニルオキシ、-S(O)0-2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、C0-C3アルキルCO2R10、ピリジル、チェニル、フラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、フェニルC1-C4アルキルまたはSO2NR11R11、で置換されていてもよく、上記フェニル部分は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく；または
    前記A環は、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルである、ヘテロアリールであって、その各々は任意に、1またはそれ以上の置換可能な位置でハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、CN、フェニルオキシ、-S(O)0-2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、C0-C3アルキルCO2R10、ピリジル、チェニル、フラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、フェニルC1-C4アルキルまたは-SO2NR11R11で置換されていてもよく、上記フェニル部分は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく；
    前記A環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モーホリニル、チオモーホリニルまたはチオモーホリニル-S、S-ジオキサイドであるヘテロシクロアルキルであって、ここで、上記の各環はそれぞれ任意に、置換可能な位置で、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、CN、フェニルオキシ、-S(O)0-2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、C0-C3アルキルCO2R10、ピリジル、チェニル、フラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、フェニルC1-C4アルキルまたは-SO2NR11R11で置換されていてもよく、上記フェニル部分は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい］
    を有する、請求項1に記載の化合物または塩。
  3. 前記A環は、フェニルまたはピリジルであって、その各々は任意にハロゲンまたはC1-C4ハロアルキルで置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物または塩。
  4. 前記C環はR30、R35、R40、およびR45で置換されたフェニル；またはヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリール基は、任意に、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、CN、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、-C1-C3アルキル-アルコキシ、フェニルオキシ、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チェニル、フェニルまたはフェニルC1-C4アルキルで置換されていてもよく、ここで上記フェニル部分は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく；
    R30、R35、R40、およびR45は、独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C8ハロアルケニル、C2-C8ハロアルキニル、-SO2NR11R11、アリールアルキル、シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、CN、NO2、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C6アルキル-OH、-C1-C6アルキル-C1-C6アルコキシ、アリルオキシ、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールであって、ここで各ヘテロアリール基は、任意に、C1-C6アルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、ここで各ヘテロシクロアルキル基は任意に、独立して1または2基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたはハロゲン、アリール、アリルオキシまたはアリールアルキルで置換されていてもよく、ここで上記アリール部分は任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、C1-C4ハロアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく、さらに、
    ここで、前記C環がアリールまたはヘテロアリールである時、前記C環の2つの隣接炭素は、任意にテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成してもよく、その各々は任意に、独立して1またはそれ以上の基のアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはC2-C4アルカノイルで置換されていてもよく、ここで前記アルカノイル基は、任意に更に3個以下のハロゲン原子で置換されていてもよく；または前記C環の2つの隣接炭素は、任意にベンゾ環を形成してもよく、これは、任意に1〜4基で独立してハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい、
    請求項2に記載の化合物または塩。
  5. 一般式：
    Figure 2012502051
     各R25は独立してH、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシアルキル、-C(O)OR11またはC(O)NR11R11であり、さらに
    各R51は独立して、存在しないか、H、C1-C4アルキル、F、Cl、Br、CN、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、OHまたはCF3であり、さらに、2つのR51基が同一の炭素原子上にある時、この2つのR51基およびそれらが結合する炭素は3〜6員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；または、2つのR51基が同一の炭素上にある時、この2つのR51基はオキソ基を形成してもよい、
    の請求項4に記載の化合物または塩、またはその薬学的に許容し得る溶媒和物、塩またはその混合物。
  6. 前記B環はピラゾリルであって、これは任意に-NR11-C2-C6アルカノイル、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、ヒドロキシC1-C4アルキル、ハロ、CF3、OCF3またはCNで置換されていてもよい、請求項5に記載の化合物または塩。
  7. 一般式：
    Figure 2012502051
     R20は、H、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NR11C(O)CH3、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、ハロ、CF3またはCNであって、ここでR11はHまたはC1-C6アルキルであり、さらに
    R30、R35、R40、およびR45は、独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、CN、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、-C1-C3アルキル-アルコキシ、フェニルオキシ、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チェニル、フェニルまたはフェニルC1-C4アルキルであって、ここで上記フェニル部分は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい、
    の請求項6に記載のの化合物または塩、またはその薬学的に許容し得る溶媒和物、塩またはその混合物。
  8. 前記A環は、
    Figure 2012502051
     であって、
    R3、R4、R5、R6、R7は、互いに独立してH、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、CN、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、-C1-C3アルキル-C1-C4アルコキシ、フェニルオキシ、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11またはC2-C4アルカノイルであり、または
    前記A環は、ピリジルであり、これは任意に、1またはそれ以上の置換可能な位置で、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、ピリジル、フェニルまたは-SO2NR11R11基で置換されていてもよく、
    ここで各R10およびR11は独立してC1-C6アルキルまたはフェニルであり；さらに、R11はHであってもよい、
    請求項7に記載の化合物または塩。
  9. 前記A環はフェニル、R4はハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF3またはCNであって、R3、R5、R6、およびR7は水素である、請求項8に記載の化合物または塩。
  10. 前記A環は任意に1つのハロゲンまたはCF3で置換されていてもよいピリジルである、請求項8に記載の化合物または塩。
  11. 少なくともR51基の1つはハロゲンである、請求項8に記載の化合物または塩。
  12. 2つのR51基は両方ともH、両方ともH，両方ともハロゲン、またはオキソ基を形成する、請求項8に記載の化合物または塩。
  13. 式：
    Figure 2012502051
     各R25は独立してHまたはCH3であり；
    R30およびR45は、独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、CN、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、-C1-C3アルキル-アルコキシ、フェニルオキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルキニル、-C(O)OR11、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チェニル、フェニルまたはフェニルC1-C4アルキルであって、上記フェニル部分は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく、さらに
    R51はH、C1-C4アルキル、F、Cl、Br、CN、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、OHまたはCF3である、
    の請求項8に記載の化合物または塩、その立体異性体、互変異性体、および立体異性体および／または互変異性体の混合物および／またはその医薬用塩。
  14. 少なくともR30およびR45の内1つはFであり、さらにR51は、H、FまたはOHである、請求項13に記載の化合物または塩。
  15. 式：
    Figure 2012502051
     各R25は独立してHまたはCH3であり；
    R35およびR40は独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、CN、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、-C1-C3アルキル-アルコキシ、フェニルオキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6ハロアルキニル、-C(O)OR11、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チェニル、フェニルまたはフェニルC1-C4アルキルであって、上記フェニル部分は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく、さらに
    R51はH、C1-C4アルキル、F、Cl、Br、CN、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、OHまたはCF3である、
    の請求項8に記載の化合物または塩、その立体異性体、互変異性体、および立体異性体および／または互変異性体の混合物および／またはその医薬用塩。
  16. 少なくともR35およびR40の内1つはFであり、さらにR51は、H、FまたはOHである、請求項15に記載の化合物または塩。
  17. C環はヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環であって、任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ハロアルケニル、C2-C8ハロアルキニル、-C(O)OR11、CN、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、-C1-C3アルキル-アルコキシ、フェニルオキシ、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チェニル、フェニルまたはフェニルC1-C4アルキルで置換されていてもよく、上記フェニル部分は、任意に、独立して1またはそれ以上のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキルまたはハロゲン基で置換されていてもよく；各R10およびR11は独立してC1-C6アルキルまたはフェニルであり、さらにR11はHであってもよく、
    前記B環は、ピラゾリルであり、これは任意にC1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、ヒドロキシC1-C4アルキル、ハロ、CF3、OCF3またはCNで置換されていてもよい、
    請求項2に記載の化合物または塩。
  18. 前記A環はフェニルであり、次式：
    Figure 2012502051
     R3、R4、R5、R6、R7は、互いに独立してH、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、CN、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、-C1-C3アルキル-C1-C4アルコキシ、フェニルオキシ、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11またはC2-C4アルカノイルであり、または
    前記A環はピリジルであり、これは任意に1またはそれ以上の置換可能な位置で独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、ピリジル、フェニルまたは-SO2NR11R11で置換されていてもよく、
    各R10およびR11は、独立してC1-C6アルキルまたはフェニルであり、さらに、R11はHであってもよく、
    各R25は々独立してHまたはCH3である、
    を有する、請求項17に記載の化合物または塩。
  19. 前記A環はフェニルまたはピリジルであって、その各々は任意にハロゲンまたはC1-C4ハロアルキルで置換されていてもよい、請求項17に記載の化合物または塩。
  20. 式：
    Figure 2012502051
     ［式中、
    mおよびnは独立して0、1および2から選択されるが、ただし(m+n)は1または2であり、
    前記A環はアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであって、環は各々任意に置換可能な位置でハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、CN、アリルオキシ、-S(O)0-2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、NO2、CN、C2-C6アルカノイル、C0-C3アルキルCO2R11、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、-OCH2O-、-OCH2CH2O-または-SO2NR11R11で置換されていてもよく；
    前記B環はピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾロニルまたはピラゾリジオニルであり、その各々は任意にNR11-C2-C6アルカノイル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10またはCNで置換されていてもよく；
    R50は、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロC2-C6アルケニル、ハロC2-C6アルキニル、C2-C6アルカノイル、OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11R11、C(O)OR11、-SO2NR11R11、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C3-C6シクロアルキル、アリールであり、ここで前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルおよびアリール基は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、ハロC2-C6アルケニル、ハロC2-C6アルキニル、-C(O)OR11、-(C1-C4アルキル)-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、CN、=N-NHR12、-NR11R11、-SO2NR11R11、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C3-C6シクロアルキル、アリールで置換されていてもよく、ここで前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルおよびアリール置換基は、任意に、独立して1またはそれ以上の基のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ハロアルコキシまたはC1-C6ハロアルキルで置換されていてもよく；
    各R25は独立してH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-C(O)OR11、-(C1-C6アルキル)-C(O)OR11、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C(O)OR11、-CONR11R11、CN、C1-C6アルキル-CNまたはヒドロキシC1-C6アルキルであり、
    各R51は独立して、存在しないか、H、C1-C4アルキル、ハロゲン、CN、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、OHまたはC1-C4ハロアルキルであり；さらに2つのR51基が同一の炭素原子上にある時、この2つのR51基と、これらの基が結合する炭素とが3〜6員のシクロアルキル-環またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、または、2つのR51基が同一の炭素上にある時、この2つのR51基はオキソ基を形成してもよく、
    R10およびR11は、それぞれの場合で各々独立してC1-C6アルキルであり、ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジルから選択されるヘテロアリール、またはフェニルおよびナフチルから選択されるアリールであって、ここで前記ヘテロアリールおよびアリール基は、任意に、独立して1〜3基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく、さらに、R11はHでもよく；または2つのR11基が同一チッソ上にある時、前記2つのR11基は、それらが結合するチッソと共に、任意にNH、NR12、NR13、OまたはSのようなヘテロ原子を追加して、3〜8員環を形成してもよく；
    R12は、H、C1-C6アルキル、アリールまたは-SO2-アリールであって、ここで各アリールは、任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよい］
    を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物。
  21. 前記A環は、フェニルであって次式：
    Figure 2012502051
     ［式中、
    R3、R4、R5、R6、R7は、互いに独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、CN、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、-C1-C3アルキル-アルコキシ、フェニルオキシ、-S(O2)R10、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-SO2NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チェニル、フェニルまたはフェニルC1-C4アルキルであって、ここで、上記フェニル部分は、任意に、独立して1またはそれ以上のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキルまたはハロゲン基で置換されていてもよく；または
    R4およびR5またはR5およびR6と、これらが結合する炭素とがヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し、これは任意に、独立して1、2、3または4基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲンまたはC1-C4アルカノイルで置換されていてもよく、ここで前記アルカノイル基は、任意に3個以下のハロゲン原子で置換されていてもよく；または
    R4およびR5またはR5およびR6と、これらが結合する炭素とがベンゾ環を形成し、これは任意に、独立して1〜5基のハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CNまたはNO2で置換されていてもよく；または
    前記A環は、C3-C8シクロアルキルであって、任意に、置換可能な位置でハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、CN、フェニルオキシ、-S(O)0-2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、C0-C3アルキルCO2R10、ピリジル、チェニル、フラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、フェニルC1-C4アルキルまたはSO2NR11R11で置換されていてもよく、ここで上記フェニル部分は任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく；または
    前記A環は、ヘテロアリールであって、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり、その各々は任意に1またはそれ以上の置換可能な位置でハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、CN、フェニルオキシ、-S(O)0-2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、C0-C3アルキルCO2R10、ピリジル、チェニル、フラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、フェニルC1-C4アルキルまたは-SO2NR11R11で置換されていてもよく,ここで上記フェニル部分は任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく；
    前記A環はヘテロシクロアルキルであって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モーホリニル、チオモーホリルまたはチオモーホリル-S、S-ジオキサイドであり、上記の環は各々任意に置換可能な位置でハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、CN、フェニルオキシ、-S(O)0-2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、C0-C3アルキルCO2R10、ピリジル、チェニル、フラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、フェニルC1-C4アルキルまたは-SO2NR11R11で置換されていてもよく、ここで上記フェニル部分は任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい］
    を有する請求項20に記載の化合物または塩。
  22. 前記A環はフェニルまたはピリジルであって、その各々は、ハロゲンまたはC1-C4ハロアルキルで置換されていてもよい、請求項20に記載の化合物または塩。
  23. R50はC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロC2-C6アルケニル、ハロC2-C6アルキニル、C2-C6アルカノイル、OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11R11、C(O)OR11-SO2NR11R11、およびピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、およびピリジルから選択されるヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モーホリニル、およびイミダゾリジニル、C3-C6シクロアルキルから選択されるフェニル、ベンゾ[d][1、3]ジオキソリルおよびナフチルから選択されるアリールであって、ここで前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルおよびアリール基は、任意に、独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、ハロC2-C6アルケニル、ハロC2-C6アルキニル、-C(O)OR11、-(C1-C4アルキル)-C(O)OR11、-CONR11R11、-OC(O)NR11R11、-NR11C(O)OR10、-NR11S(O)2R10、-OS(O)2R10、-S(O)2R10、-NR11C(O)R10、CN、=N-NHR12、-NR11R11、-SO2NR11R11、ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルイソアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、およびピリジルから選択されるヘテロアリール、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モーホリニル、およびイミダゾリジニル、C3-C6シクロアルキルから選択されるヘテロシクロアルキル、およびフェニル、ベンゾ[d][1、3]ジオキソリルおよびナフチルから選択されるアリールである１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルおよびアリール置換基は、任意に、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ハロアルコキシまたはC1-C6ハロアルキルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよい、
    請求項20に記載の化合物または塩。
  24. 前記B環は、ピラゾリルであり、任意に-NR11-C2-C6アルカノイル、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、ヒドロキシC1-C4アルキル、ハロ、CF3、OCF3またはCNで置換されていてもよい、請求項23に記載の化合物または塩。
  25. 前記A環は
    Figure 2012502051
     R3,R4、R5、R6、R7は、互いに独立してH、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、CN、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、-C1-C3アルキル-OH、-C1-C3アルキル-C1-C4アルコキシ、フェニルオキシ、-S(O2)R10、-SO2NR11R11、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11またはC2-C4アルカノイルであり；または
    前記A環はピリジルであって、これは任意に1またはそれ以上の置換可能な位置で、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR11R11、-C(O)NR11R11、-NR11C(O)R10、-NR11SO2R10、-O-C(O)NR11R11、C2-C6アルカノイル、ピリジル、フェニルまたは-SO2NR11R11で置換されていてもよく、
    ここで各R10およびR11は独立してC1-C6アルキルまたはフェニルであって、さらに、R11はHであってもよい、
    である、請求項24に記載の化合物または塩。
  26. 前記A環はフェニル、R4はハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、またはCNであり、さらにR3、R5、R6、およびR7は水素である、請求項25に記載の化合物または塩。
  27. 前記A環は任意に1個のハロゲンまたはCF3で置換されていてもよいピリジルである、請求項25に記載の化合物または塩。
  28. 少なくとも1つのR51基はハロゲンである、請求項25に記載の化合物または塩。
  29. 前記B環のα位にある2つのジェミナルR51基は両方Hか、両方ハロゲンか、またはオキソ基を形成する、請求項25に記載の化合物または塩。
  30. R50は、NR11R11または-SO2NR11R11または-S(O)2R10、または
    任意にC1-C4アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリル、または
    任意にC1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシで置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル；または任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、オキサゾリジノン、イミダゾリル、チアゾリル、-NR11-シクロヘキシルで置換されていてもよいフェニルであって、ここで前記シクロヘキシルは、任意にNR11R11、C1-C4アルキル、または、C1-C4アルコキシで置換されていてもよく；ピラゾリル、テトラゾリル、ピロリジノニル、-NR11R11、モーホリニル、
    Figure 2012502051
    Figure 2012502051
     またはC2-C6アルカノイル；または
    任意にC1-C4アルキルで置換されていてもよいピラゾリル；または
    任意にC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルで置換されていてもよい、チアゾリルまたは
    任意にC1-C4アルキルで置換されていてもよいオキサゾリル；または
    任意にC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよいベンズイミダゾリル；または
    任意にハロゲンまたはC1-C4ハロアルキルで置換されていてもよいC2-C6アルケニル；または
    任意に、独立して1または2基のC1-C4アルキルで置換されていてもよいトリアゾリル；または
    任意にハロゲンまたはC1-C4アルコキシで置換されていてもよいC2-C6アルキニル；または
    任意にC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキルで置換されていてもよいチアジアゾリルまたは
    任意に、独立して1またはそれ以上の基のC1-C4アルキル、ハロゲンまたはC1-C4アルコキシで置換されていてもよいピリジルであって、
    ここでR11はH、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルカノイルであって、ここでR11のアルキル部分は任意に、独立して1または2基の-CO2-(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル-O-(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル-O-(C1-C4アルキル)-CO2-(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル-O-(C1-C4アルキル)-CO2Hで置換されていてもよい、
    請求項25に記載の化合物または塩。
  31. 請求項1に記載の化合物と少なくとも薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
  32. 神経変性疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物を対象に請求項1に記載の化合物または塩の治療有効量を投与する方法。
  33. 前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、認知症、軽度認知障害（MCI）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、外傷性脳損傷、脳虚血性脳損傷、虚血性または出血性脳卒中、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス、および脳アミロイド血管症から選択されるものである、請求項32の方法。
  34. 前記神経変性疾患は、アルツハイマー病またはびまん性レビー小体型アルツハイマー病であって、哺乳類対象はヒトである、請求項33の方法。
  35. 多発性硬化症、がん、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、および緑内障または眼外傷に関連する網膜変性から選択される疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物を対象に請求項20に記載の化合物または塩の治療有効量を投与する方法。
  36. アルツハイマー病、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、認知症、軽度認知障害（MCI）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、外傷性脳損傷病、脳虚血性脳損傷、虚血性または出血性脳卒中、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス、および脳アミロイド血管症、多発性硬化症、がん、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症および緑内障または眼外傷に関連する網膜変性を治療する方法であって、かかる治療を必要とするヒトに請求項31に記載の医薬組成物の治療有効量を投与する方法。
  37. 請求項20に記載の化合物と少なくとも1つの薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
  38. 神経変性疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物を対象に請求項20に記載の化合物または塩の治療有効量を投与する方法。
  39. 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、認知症、軽度認知障害（MCI）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、外傷性脳損傷、脳虚血性脳損傷、虚血性または出血性脳卒中、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス、および脳アミロイド血管症から選択される、請求項38の方法。
  40. 前記神経変性疾患は、アルツハイマー病またはびまん性レビー小体型アルツハイマー病であって、哺乳類対象がヒトである、請求項39の方法。
  41. 多発性硬化症、がん、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症および緑内障や眼外傷に関連する網膜変性から選択される疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物を対象に請求項20に記載の化合物または塩の治療有効量を投与する方法。
  42. アルツハイマー病、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、認知症、軽度認知障害（MCI）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、外傷性脳損傷病、脳虚血性脳損傷、虚血性または出血性脳卒中、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス、および脳アミロイド血管症、多発性硬化症、がん、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症および緑内障や眼外傷に関連する網膜変性を治療する方法であって、かかる治療を必要とするヒトに請求項37に記載の医薬組成物の治療有効量を投与する方法。
  43. 次記の化合物
    (±)-10-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルボニトリル；
    (±)-10-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (-)-10-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルボニトリル；
    (+)-10-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-カルボニトリル；
    (±)-10-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-6-(1-メトキシシクロプロピル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    5-シクロプロピル-9-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,7,8-テトラヒドロ-4,7-エピミノシクロヘプタ[c]ピラゾール；
    5-シクロプロピル-9-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-4,7-エピミノシクロヘプタ[c]ピラゾール；
    (±)-6-(4-メトキシフェニル)-10-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    5,5-ジメチル9-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-4,7-エピミノピラゾロ[4,3-b]アゼピン；
    6,6-ジメチル9-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-4,7-エピミノピラゾロ[3,4-c]アゼピン；
    (±)-6-フェニル-10-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-6-フェニル-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-10-[(5-クロロチオフェン-2-イル)スルホニル]-6-フェニル-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    6-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-エキソ-6-(4-フルオロフェニル)-10-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-10-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-6-[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-6-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-10-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-エンド-6-(4-フルオロフェニル)-10-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-6-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-10-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-6-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-10-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-5-(4-フルオロフェニル)-9-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,7,8-テトラヒドロ-4,7-エピミノシクロヘプタ[c]ピラゾール；
    6-(4-フルオロフェニル)-9-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,7,8-テトラヒドロ-4,7-エピミノシクロヘプタ[c]ピラゾール；
    5-(4-フルオロフェニル)-9-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-4,7-エピミノシクロヘプタ[c]ピラゾール；
    (±)-6,7-ジフルオロ-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    6-(4-フルオロフェニル)-9-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-4,7-エピミノシクロヘプタ[c]ピラゾール；
    (±)-6,7-ジフルオロ-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,9-ジヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(1H)-オン；
    (±)-6-(3-フルオロフェニル)-10-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,9-ジヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(1H)-オン；
    (-)-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-10,10-ジフルオロ-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-7-フェニル-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-10-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-6-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-6,7,10,10-テトラフルオロ-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-6-(3-フルオロフェニル)-10-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (-)-6-(3-フルオロフェニル)-10-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-6-(1,3-ジメチル1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-9-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,7,8-テトラヒドロ-4,7-エピミノシクロヘプタ[c]ピラゾール；
    (±)-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (-)-7-フェニル-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (+)-7-フェニル-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-6-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-6-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-12-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,5,10,11-テトラヒドロ-1H-4,10-エピミノベンゾ[5,6]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール；
    5-フェニル-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    6-(ピリジン-3-イル)-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-12-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,10,11-テトラヒドロ-4,10-エピミノ[1,3]ベンゾジオキソロ[5',6':4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-10-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-10-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (-)-6,7-ジフルオロ-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-6,7-ジフルオロ-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-5-フルオロ-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-8-フルオロ-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (-)-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノピラゾロ[4',3':4,5]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン；
    (+)-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノピラゾロ[4',3':4,5]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン；
    (+)-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノピラゾロ[3',4':5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン；
    (-)-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノピラゾロ[3',4':5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン；
    (±)-5-フルオロ-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,9-ジヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(1H)-オン；
    (±)-8-フルオロ-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,9-ジヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(1H)-オン；
    (±)-6,7-ジフルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-6-(4-ブロモフェニル)-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-10-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-6-(ピリジン-4-イル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-6-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-10-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-12-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,10,11-テトラヒドロ-4,10-エピミノ[1,3]ベンゾジオキソロ[5',6':4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-7-オン；
    (-)-6,7-ジフルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-6,7-ジフルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-3-[4-(10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-イル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン；
    (±)-6-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (-)-5-フルオロ-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-5-フルオロ-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-6-[4-(1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    N-[4-(10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-イル)フェニル] シクロヘキサン-1,2-ジアミン；
    (+)-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノピラゾロ[4',3':4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピリジン；
    (+)-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノピラゾロ[3',4':5,6]シクロヘプタ[1,2-c]ピリジン；
    (-)-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノピラゾロ[3',4':5,6]シクロヘプタ[1,2-c]ピリジン；
    (±)-8,10,10-トリフルオロ11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-5-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-5,10,10-トリフルオロ11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-6-(3-ブロモフェニル)-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (-)-5,10,10-トリフルオロ11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-5,10,10-トリフルオロ11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (-)-5-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-5-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-5,8-ジフルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-6-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-6-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-7-シクロプロピル-12-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,5,6,11-テトラヒドロ-3H-5,11-エピミノベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-6-シクロプロピル-12-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,5,10,11-テトラヒドロ-1H-4,10-エピミノベンゾ[5,6]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-10-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    10-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    10-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (-)-10-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (+)-10-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-1-[4-(10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-イル)フェニル]ピロリジン-2-オン；
    (±)-メチル 4-{[4-(10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-イル)フェニル]アミノ}ブタノエート；
    (±)-4-[4-(10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-イル)フェニル]モルホリン-3-オン；
    (±)-メチル (2-{[4-(10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセテート；
    (±)-(2-{[4-(10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)酢酸；
    (±)-メチル N-[4-(10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-イル)フェニル]-b-アラニネート；
    (±)-6-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]-10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール；
    (±)-6,7-ジフルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,9-ジヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(1H)-オン；
    (-)-5,8-ジフルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-5,8-ジフルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-7-フルオロ-5-メチル-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-N-[4-(10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-イル)フェニル]アセトアミド；
    (±)-1-[4-(10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-イル)フェニル]アゼチジン-2-オン；
    (±)-1-[4-(10-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロオクタ[c]ピラゾール-6-イル)フェニル]エタノン；
    (±)-6-(トリフルオロメチル)-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-7-(トリフルオロメチル)-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-6,7,10,10-テトラフルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (-)-7-フルオロ-5-メチル-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-7-フルオロ-5-メチル-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    13-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-7,10,11,12-テトラヒドロ-7,12-エピミノナフト[2',1':4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (-)-5-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,9-ジヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(1H)-オン；
    (±)-7-(4-フルオロフェニル)-12-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,11-テトラヒドロ-3H-5,11-エピミノベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-12-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,10,11-テトラヒドロ-1H-4,10-エピミノベンゾ[5,6]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-12-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,11-テトラヒドロ-3H-5,11-エピミノベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-6-(4-フルオロフェニル)-12-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,10,11-テトラヒドロ-1H-4,10-エピミノベンゾ[5,6]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール；
    5,10,10-トリフルオロ11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-7-カルボニトリル；
    (+)-13-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-7,10,11,12-テトラヒドロ-7,12-エピミノナフト[2',1':4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (-)-13-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-7,10,11,12-テトラヒドロ-7,12-エピミノナフト[2',1':4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-13-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-7,8,9,12-テトラヒドロ-7,12-エピミノナフト[1',2':4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (-)-13-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-7,8,9,12-テトラヒドロ-7,12-エピミノナフト[1',2':4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (-)-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-7-カルボニトリル；
    (-)-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,9-ジヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(1H)-オン；
    (+)-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-7-カルボニトリル；
    (+)-エンド-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10-オール；
    (±)-6-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-12-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,10,11-テトラヒドロ-1H-4,10-エピミノベンゾ[5,6]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-7-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-12-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,11-テトラヒドロ-3H-5,11-エピミノベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール；
    (-)-6-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-6-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-9-フルオロ-12-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,10,11-テトラヒドロ-1H-4,10-エピミノベンゾ[5,6]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-10-フルオロ-12-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,6,11-テトラヒドロ-3H-5,11-エピミノベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-8-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (-)-8-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-8-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-エキソ-10-フルオロ-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-10-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノピラゾロ[3',4':5,6]シクロヘプタ[1,2-d][1,3]チアゾールe；
    (-)-10-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノピラゾロ[3',4':5,6]シクロヘプタ[1,2-d][1,3]チアゾールe；
    (+)-10-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノピラゾロ[3',4':5,6]シクロヘプタ[1,2-d][1,3]チアゾールe；
    (-)-9-フルオロ-12-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,10,11-テトラヒドロ-1H-4,10-エピミノベンゾ[5,6]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-9-フルオロ-12-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,5,10,11-テトラヒドロ-1H-4,10-エピミノベンゾ[5,6]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール；
    (-)-8-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,9-ジヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(1H)-オン；
    (+)-8-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,9-ジヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(1H)-オン；
    (±)-メチル 11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-6-カルボキシレート；
    (±)-エキソ-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10-オール；
    (-)-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-エキソ-10-フルオロ-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    エンド-5-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10-オール；
    (-)-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,9-ジヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(1H)-オン；
    (+)-6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (-)-6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (-)-メチル 11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-6-カルボキシレート；
    (±)-7-メチル-10-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-1H-4,8-エピミノシクロヘプタ[1,2-c:5,4-c']ジピラゾール；
    (+)-メチル 11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-6-カルボキシレート；
    エキソ-10-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-エキソ-5,10-ジフルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    エンド-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10-オール；
    (±)-11-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-5-フルオロ-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-5-フルオロ-11-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-5-フルオロ-11-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-9-ブロモ-12-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,5,10,11-テトラヒドロ-1H-4,10-エピミノベンゾ[5,6]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール；
    (-)-9-ブロモ-12-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,5,10,11-テトラヒドロ-1H-4,10-エピミノベンゾ[5,6]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール；
    エキソ-8,10-ジフルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-8,10,10-トリフルオロ11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    エンド-8-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10-オール；
    (-)-10-ブロモ-12-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,5,6,11-テトラヒドロ-3H-5,11-エピミノベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-10-ブロモ-12-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,5,6,11-テトラヒドロ-3H-5,11-エピミノベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-6-クロロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-メチル 11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-8-カルボキシレート；
    (-)-6-クロロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-6-クロロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (-)-7-クロロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-7-クロロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-6-オール；
    (+)-メチル 11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-8-カルボキシレート；
    (-)-メチル 11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-8-カルボキシレート；
    (+)-8-クロロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (-)-8-クロロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (-)-11-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-5-フルオロ-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-11-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-5-フルオロ-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (-)-5-クロロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-5-クロロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (-)-8-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-11-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-5-フルオロ-4,9-ジヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(1H)-オン；
    (-)-(10S)-5-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10-オール；
    (+)-(10S)-5-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10-オール；
    (-)-(10S)-8-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10-オール；
    (+)-(10S)-8-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10-オール；
    (±)-6-(4-フルオロフェニル)-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (-)-11-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-5-フルオロ-4,9-ジヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(1H)-オン；
    (+)-11-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-5-フルオロ-4,9-ジヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(1H)-オン；
    (-)-6-(4-フルオロフェニル)-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-6-(4-フルオロフェニル)-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (-)-6-シクロプロピル-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-6-シクロプロピル-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-6-ブロモ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノピラゾロ[3',4':5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン；
    (+)-6-ブロモ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノピラゾロ[3',4':5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン；
    (+)-6-ブロモ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (-)-6-ブロモ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-(11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-8-イル)メタノール；
    メチル (±)-11-{[6-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-8-カルボキシレート；
    (+)-6-(4-フルオロフェニル)-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノピラゾロ[3',4':5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン；
    (+)-6-シクロプロピル-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノピラゾロ[3',4':5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン；
    (-)-6-シクロプロピル-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノピラゾロ[3',4':5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン；
    (±)-8-(フルオロメチル)-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-7-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノピラゾロ[3',4':5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン；
    (-)-7-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-2,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノピラゾロ[3',4':5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン；
    (+)-7-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-2,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノピラゾロ[3',4':5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン；；
    (4R,9S)-6-(プロプ-1-イン-1-イル)-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (-)-エキソ-5,10-ジフルオロ-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (+)-5,10-ジフルオロ-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-8-クロロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,9-ジヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(1H)-オン；
    (±)-8-クロロ-N-ヒドロキシ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,9-ジヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(1H)-イミン；
    (±)-8-(4-フルオロフェニル)-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (4S,9S,10R)-5,10-ジフルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (4R,9R,10R)-5,10-ジフルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-8-クロロ-N-メトキシ11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,9-ジヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(1H)-イミン；
    (±)-8-シクロプロピル-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    エキソ-10-フルオロ-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-2,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-8-クロロ-10-メチリデン-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-5-(4-フルオロフェニル)-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (±)-5-シクロプロピル-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-1,4,9,10-テトラヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール；
    (-)-9-メチル-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,9-ジヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(1H)-オン；
    (+)-9-メチル-11-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]スルホニル}-4,9-ジヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(1H)-オン；
    (-)-9-メチル-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,9-ジヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(1H)-オン；
    (+)-9-メチル-11-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4,9-ジヒドロ-4,9-エピミノベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-c]ピラゾール-10(1H)-オン,
    またはこれらの薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物。

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