JP5620823B2 - (ジヒドロ)ピロロ[2,1−a]イソキノリン - Google Patents
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Description
R3は、(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、(ジ)[(1−4C)アルキル]アミノ(1−4C)アルキルであり、または、
R3は、(2−6C)ヘテロシクロアルキル(1−4C)アルキルであり、このうちの(2−6C)ヘテロシクロアルキル部分は、(1−4C)アルキルカルボニルまたは(3−6C)シクロアルキルカルボニルで任意に置換されていてもよく、または、
R3は、
R9は、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニル、(1−6C)アルキルカルボニルアミノまたは(2−6C)ヘテロシクロアルキル、(2−5C)ヘテロアリールアミノカルボニルであり、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、R14から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、または、
R9は、(1−5C)ヘテロアリール、フェニルまたはフェノキシであり、前記ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシのそれぞれは、独立して、R13から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている。
R9は、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルまたは(1−6C)アルキルカルボニルアミノであり、前記各基は、独立して、R14から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている、または
R9は、(1−5C)ヘテロアリールであり、R13から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている。)に関する。
一般的解説:
実施例において以下の略語が用いられている:DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Fmoc=9−フルオレニルメトキシカルボニル、Fmoc−C1=9−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド、Alloc=アリルオキシカルボニル、DMF=N,N−ジメチル−ホルムアミド、DME=1,2−ジメトキシエタン、THF=テトラヒドロフラン、Boc=t−ブトキシカルボニル、NMP=N−メチルピロリドン、TBTU=O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N,N’−テトラブチルウロニウムテトラフルオロ−ボレート、BOP=(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、DMAP=4−(ジメチルアミノ)ピリジン.
特に明記しない限り、以下の実施例のすべての最終生成物は、水/1,4−ジオキサン、水/tert−ブタノールまたは水/アセトニトリル混合物から凍結乾燥された。化合物がTFA塩として調製された場合、凍結乾燥前に溶媒混合物に酸が適量加えられた。
(a).4−イソプロポキシ−3−メトキシ−ベンズアルデヒド
4−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(100g)、炭酸カリウム(182g)および2−ブロモプロパン(81ml)のDMF(500ml)中混合物を、65℃で2時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れおよび酢酸エチルで抽出させた。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:124g。1H NMR(CDCl3):δ1.40(s,6H)、3.95(s,3H)、4.7(m,1H)、6.98(d,1H)、7.43(m,2H)、9.85(s,1H)
(b).1−イソプロポキシ−2−メトキシ−4−((E)−2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン
実施例1aの生成物(16.1g)、ニトロメタン(120ml)および酢酸アンモニウム(6.1g)の混合物を、70℃で18時間撹拌した(注意:反応はより高い温度で実施できるが、爆発を生じる可能性があるのでこれは推薦しない)。室温でこの沈殿物を濾過した。この沈殿物を水および冷たいエタノールで洗浄した。この沈殿物をジクロロメタン中に取り出し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:13.54g。1H NMR(CDCl3):δ1.40(s,6H)、3.9(s,3H)、4.65(m,1H)、6.9(d,1H)、7.0(d,1H)、7.15(dd,1H)、7.52(d,1H)、7.95(d,1H)
(c).2−(4−イソプロポキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチルアミン
実施例1bの生成物(20g)をTHF(80ml)中に溶解し、水素化リチウムアルミニウム(12.8グラム)の乾燥エーテル(70ml)および乾燥THF(70ml)中混合物に滴加した。添加が完了した後、この反応混合物を2時間加熱還流した。THF(50ml)中の水(15ml)を添加することによって、この反応混合物をクエンチした。次いで、水性NaOH溶液(30ml 2N)およびH2O(4ml)を加えた。この生成した混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル中に取り出し、HCl水溶液(2N)で洗浄した。固体NaOHを、pH=10になるまで水層に加えた。この水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:13.8g。LC/MS−ESI:[M+H]+=210.1
(d).[2−(4−イソプロポキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−セラミック酸アリエステル
ジクロロメタン(100ml)中アリルクロロギ酸塩(25ml)を、実施例1cの生成物(44.9g)と、DIPEA(75ml)とのジクロロメタン(400ml)中混合物に0℃で加えた。室温で1時間撹拌後、この反応混合物をHCl水溶液(2N)、水、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[3/2(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量:9.7g。LC/MS−ESI:[M+H]+=294.1
(e).7−イソプロポキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−1,2−ジカルボキシル酸2−アリルエステル
硫酸(120ml)を、実施例1dの生成物(45.6g)、グリオキシル酸(21.5g)および酢酸(350ml)の溶液に0℃で加えた。室温で1時間撹拌後、この反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてジクロロメタン/メタノール[95/5(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量:43.5g。LC/MS−ESI:[M+H]+=350.2
(f).7−イソプロポキシ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−カルボン酸
実施例1eの生成物(43.5g)、ジメドン(26.2g)およびPd(PPh3)4(500mg)の混合物を還流で1時間、THF中で撹拌した。エーテル(300ml)および水(20ml)を室温で反応混合物に加えた。この反応混合物を0℃に冷却し、沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させた(50℃)。
収量:27g。LC/MS−ESI:[M+H]+=266.2
(g).2−エトキシオキサリル−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−カルボン酸の酸
エチルオキサリルクロリド(1.85ml)を、実施例1fの生成物(2.2g)の還流THF(200ml)中懸濁液に加えた。還流で30分間撹拌後、この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてメタノール/ジクロロメタン[1/9(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより生成した。
収量:2.75g。LC/MS−ESI:[M+H]+=366.2
(h).9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5、6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
実施例1gの生成物(601mg)、無水酢酸(5ml)と、2−エチニルチオフェン(178mg)とのTHF(5ml)中混合物を、マイクロ波照射を用いて15分間140℃で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残留物をエタノール中に懸濁させ、沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させた(50℃)。
収量:1.34g。LC/MS−ESI:[M+H]+=412.2
(i).9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸
KOH(1.2g)を、実施例1hの生成物(2.8g)のEtOH/H2O1/1(v/v)(80ml)中懸濁剤に加えた。この反応混合物を78℃で1時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、NaOH水溶液(2N)で抽出した。水層をHCl水溶液(2N)で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:2.6g。LC/MS−ESI:[M+H]+=384.2
(j).4−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例1iの生成物(1グラム)、HATU(1.47グラム)およびtert−ブチル1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(564μl)のジクロロメタン(100ml)中混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、HCl水溶液(1N)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[2/3(v/v)]を用いて、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。
収量:1.4g。LC/MS−ESI:[M+H]+=566.2
(k)[1,4]ジアゼパン−1−イル−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−メタノン
TFA(3ml)を、実施例1jの生成物(1.4g)のジクロロメタン(10ml)中溶液に加えた。室温で18時間撹拌後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、NaOH水溶液(2N)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:1.3g。LC/MS−ESI:[M+H]+=466.2
(l)(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−[4−(テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−メタノン
実施例1kの生成物(100mg)、2−テトラヒドロフランカルボン酸(31μl)、HATU(160mg)およびDIPEA(110μl)のジクロロメタン(2ml)中混合物を、室温で4時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取HPLC(0→90%アセトニトリル、系1)で精製した。
収量:120mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=564.2;元素分析 HPLC:Rt=18.71分(方法2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=0.9nM。
実施例11に記載の方法に従い、(メチルチオ)酢酸(33mg)を用いて、実施例1kの生成物(100mg)のアミド形成を実施した。
収量:50mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=554.2;元素分析 HPLC:Rt=20.36分(方法2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=0.5nM
実施例1kの生成物(60mg)、トリエチルアミン(54μl)および2−チオフェン塩化スルホニル(29mg)のジクロロメタン(2ml)中混合物を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、H2OおよびHCl水溶液(1N)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮させた。残留物を分取HPLC(0→90%アセトニトリル、系1)で精製した。
収量:35mg LC/MS−ESI:[M+H]+=612.2;元素分析 HPLC:Rt=26.14分(方法2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=4.6nM
実施例1kの生成物(50mg)、3,3,3−トリフルオロ乳酸(32mg)、DIPEA(90μl)およびBOP(114mg)のジクロロメタン(2.5ml)中混合物を18時間室温で撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取HPLC(10→90%アセトニトリル、系1)で精製した。
収量:17mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=592.3;元素分析 HPLC:Rt=21.77分(方法2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=1.3nM
(a).{3−[4−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−オキソ−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例11に記載の方法に従い、3−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸(60mg)を用いて、実施例1kの生成物(100mg)のカップリングを実施した。
収量:53mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=637.2;HPLC:Rt=21.63分(方法2)
(b).3−アミノ−1−[4−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−プロパン−1−オン
実施例5aの生成物(40mg)およびTFA(100μl)のジクロロメタン中混合物を、2時間室温で撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取HPLC(0→90%アセトニトリル、0.1%TFA、系1)で精製した。
収量:34mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=537.2;HPLC:Rt=9.97分(方法2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=1400nM
(a){2−[4−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ
a]イソキノリン−3−カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例11に記載の方法に従い、N−tert−ブトキシカルボニル−サルコシン(64mg)を用いて、実施例1kの生成物(100mg)のカップリングを実施した。
収量:64mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=637.2;元素分析 HPLC:Rt=23.69分(方法2)
(b)1−[4−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−2−メチルアミノ−エタノン
実施例5bに記載の方法に従い、実施例6aの生成物(40mg)のBoc−脱保護を実施した。
収量:32.7mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=537.2;元素分析 HPLC:Rt=10.11分(方法2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=264.0nM
(a).4−シクロブタンカルボニル−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
シクロブタンカルボニルクロリド(3.7ml)およびトリエチルアミン(14ml)を、[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.9ml)のジクロロメタン(175ml)中溶液に加えた。1時間室温で撹拌後、この反応混合物を水、HCl水溶液(1N)、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:7g。LC/MS−ESI:[M+H]+=283.4
(b).シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル−メタノン、塩酸塩
実施例7aの生成物(7g)およびHCl溶液(33ml、ジオキサン中4N)のジクロロメタン(166ml)中混合物を4時間室温で撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで処理し、沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させた(50℃)。
収量:4.76g(HCl塩として)
(c).(4−シクロブタンカルボニル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−メタノン
実施例1iの生成物(250mg)、シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメタノン、塩酸塩(214mg)、HATU(373mg)およびDIPEA(0.25ml)のDMF(3ml)中混合物を18時間50℃で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてジクロロメタン/メタノール[100/0→95/5(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量:355mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=548.1;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=1.7nM
(d).3−(4−シクロブタンカルボニル−[1,4]ジアゼパンe−1−カルボニル)−9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−2−カルボニトリル
−78℃において、クロロスルホニルイソシアネート(0.112ml)を、実施例7cの生成物(350mg)のTHF(3ml)中溶液に加えた。1時間−78℃で撹拌後、DMF(3ml)を加えた。2.5時間室温で撹拌後、この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取HPLC(40%→60%アセトニトリル、系2)で精製した。
収量:74mg。MS−ESI:[M+H]+=573.5;元素分析 HPLC:Rt=14.18分 1(方法10);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=0.3nM
(a).1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸
1−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル(1.0ml)のNaOH水溶液(10ml、2N)中混合物を勢いよく3時間室温で撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水層をHCl水溶液(2N)で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:952mg
(b).[4−1−ブロモ−シクロブタンカルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−メタノン
BOP(580mg)、DIPEA(540μl)および実施例8aの生成物(280μl)のジクロロメタン(3ml)中混合物を、実施例1kの生成物(330mg)のジクロロメタン(12ml)中溶液に加えた。室温で2時間撹拌後、反応混合物をクエン酸水溶液(5%)に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてジクロロメタン/アセトン[1/0→9/1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量:329mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=626.3/628.3(1:1);元素分析 HPLC:Rt=26.32分(方法2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=6.8nM
実施例8bの生成物(42mg)およびナトリウムチオメトキシド(35mg)のエタノール(5ml)中混合物を、4時間40℃で撹拌し、2日間室温で撹拌し、最後に2時間50℃で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、NaOH水溶液(0.5N)中に取り出し、酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を溶離液としてジクロロメタン/アセトン[1/0→9/1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量:20mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=594.3;元素分析 HPLC:Rt=26.36分(方法2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=16.4nM
(a).1−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸
n−ブチルリチウム(14ml、ヘプタン中1.6M)を0℃で、ジイソプロピルアミンのTHF(30ml)中溶液に加えた。30分後この反応混合物を−20℃に冷却し、THF(10ml)中のシクロブタンカルボン酸(960μl)を加えた。室温で30分間撹拌後、酸素を1時間通し、この反応混合物を18時間酸素雰囲気下で撹拌させた。この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで洗浄した。水層をHCl水溶液(2N)で酸性化し、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:690mg
(b).4−(1−ヒドロキシ−シクロブタンカルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例10aの生成物(340mg)、tert−ブチル1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(694μl)、DIPEA(2.4ml)およびBOP(1.9g)のジクロロメタン(15ml)中混合物を18時間室温で撹拌した。この反応混合物をクエン酸水溶液(5%)に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてトルエン/アセトン[1/0→7/3(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。
収量:732mg
(c).[1,4]ジアゼパン−1−イル−(1−ヒドロキシ−シクロブチル)−メタノン、塩酸塩
HCl溶液(2ml、エーテル中2.0M)および実施例10bの生成物(420mg)のジクロロメタン(18ml)中混合物を、4時間室温で撹拌し、真空中で濃縮した。
収量:330mg
(d).[4−(1−ヒドロキシ−シクロブタンカルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−メタノン
実施例l0cの生成物(330mg)、DIPEA(830μl)、BOP(530mg)および実施例1kの生成物(383mg)のジクロロメタン(15ml)中混合物を、18時間室温で撹拌した。この反応混合物をクエン酸水溶液(5%)中に注ぎ入れ、ジクロロメタン(2×)で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてジクロロメタン/アセトン[1/0→1/1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製した。
収量:538mg。LC−MS:[M+H]+=564.4;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=1.4nM
実施例10dの生成物(82mg)、水素化ナトリウム(14mg、60%、油中に分散)およびヨードメタン(70μl)のDMF(3ml)中混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を溶離液としてジクロロメタン/アセトン[1/0→9/1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量:46mg。LC−MS:[M+H]+=578.4;元素分析 HPLC 24.57分(方法2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=5.4nM
(a).2−アセチル−9−エトキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
実施例1iの生成物(160mg)、N−アセチルホモピペラジン(89mg)、DIPEA(370μL)およびHATU(192mg)のジクロロメタン(5ml)中混合物を40℃で1時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、HCl水溶液(0.2M)、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[10/0→8/2(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量:230mg;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=5.2nM
(b).1−[4−(2−クロロ−9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−エタノン
実施例12aの生成物(230mg)およびN−クロロスクシンイミド(64mg)のDMF(3ml)中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、120℃で5分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を溶離液として酢酸エチル[0→10%イソプロピルアミン(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量:150mg。MS−ESI:[M+H]+=542.2;元素分析 HPLC Rt=10.98(方法7);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=1.9nM
BOP(111mg)、2,3,6,7−テトラヒドロ−(1H)−1,4−ジアゼピン−5(4H)−オン(50mg)およびDIPEA(0.2ml)を実施例1iの生成物(80mg)のジクロロメタン(4ml)中溶液に加えた。2時間室温で撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、HCl水溶液(0.5N)およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(10%→90%アセトニトリル、系1)で精製した。
収量:38mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=480.2;元素分析 HPLC:Rt=15.51分(方法2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=106.0nM
(a).4−ブチル−1−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソ−キノリン−3−カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
水素化ナトリウム(160mg、60%、油中に分散)を、実施例13の生成物(767mg)のDMF(24ml)中溶液に加えた。5分間室温で撹拌後、1−ヨードブタン(1.46ml)を加え、撹拌を18時間60℃で継続した。この反応混合物をNH4Cl飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてジクロロメタン/メタノール[100/0→90/0(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量:1.26g。LC/MS−ESI:[M+H]+=536.4;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=0.8nM
(b).4−ブチル−1−(9−ヒドロキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
0℃で、トリクロロボラン(3.2ml)を、実施例14aの生成物(857mg)のジクロロメタン(10ml)中溶液に滴加した。18時間室温で撹拌後、この反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液としてジクロロメタン/メタノール[100/0→90/0(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量:318mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=494.3。
(c).[3−4−ブチル−5−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸エチルエステル
実施例14bの生成物(100mg)、炭酸セシウム(198mg)およびエチルブロモアセテート(27μl)のDMF(6ml)中混合物を、2時間90℃で撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取HPLC(0%→100%アセトニトリル、系1)で精製した。
収量:43mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=580.3;元素分析 HPLC:Rt=11.76分(方法10);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=11nM。
(d).4−ブチル−1−[9−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン
0℃で、メチル塩化マグネシウム(61μl)を実施例14cの生成物(36mg)のTHF(2ml)中溶液に滴加した。この反応混合物を2時間室温で撹拌した。酢酸エチルでの希釈後、この反応混合物をNH4Cl飽和水溶液で処理した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(0%→100%アセトニトリル、系1)で精製した。
収量:15.8mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=566.3;元素分析 HPLC:Rt=9.15分(方法10);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=1.5nM
HATU(74.5g)、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール(30μl)およびDIPEA(0.114ml)を実施例1iの生成物(50mg)のDMF(2ml)中溶液に加えた。18時間50℃で撹拌後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、NH4Cl飽和水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(20%→100%アセトニトリル;系1)で精製した。
収量:16.5mg。MS−ESI:[M+H]+=435.3;元素分析 HPLC:Rt=20.78分(方法1);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=249.0nM
(a).[1,5]ジアゾカン−1−イル−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−メタノン
1,5−ジアザシクロオクタンは、RichmanおよびAtkinsプロトコール:J.E.Richman、T.J.Atkins、J.Am.Chem.Soc.96、 2268、(1974年);R.C.Hoye、J.E.Richman、G.A.Dantas、M.F.Lightbourne、L.Scott Shinneman、J.Org.Chem.66、2722(2001年);G.Ewin、J.O.Hill.、J.Chem.Res(M)、3501(1985年);J.A.Halfen、H.L.Moore、D.C.Fox、Inorg.Chem.41、3935(2002年)に基づき、文献に記載されている、詳細に説明された大環状化法に従い調製した。
収量:75mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=480.5;TLC Rf=0.45(ジクロロメタン/メタノール8/2)。
(b).1−[5−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−[1,5]ジアゾカン−1−イル]−エタノン
実施例16aの生成物(75mg)のピリジン(0.3ml)中溶液に、無水酢酸(75mg)およびDMAP(10mg)を加え、この混合物を1時間60℃で撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、HCl水溶液(2N)でpH4になるまで酸化させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン/アセトン[9/1→1/1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:50mg。Mp 153−155℃;LC/MS−ESI:[M+H]+=522.5;TLC Rf=0.35(ジクロロメタン/アセトン8/2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=5.0nM
1−(トルエン−4−スルホニル)−パーヒドロ−1,5−ジアゾシンヒドロブロミド(60mg)と、実施例1iの生成物(50mg)とのDMF(1.5ml)中混合物に、N−エチルモルホリン(50μl)およびTBTU(100mg)を加えた。この反応物を室温で16時間撹拌し、NH4Cl水溶液(5%)に注ぎ入れた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン/酢酸エチルを用いて、シリカゲル上で残留物を精製することによって、白い固体を生成した。
収量:45mg。TLC Rf=0.60(ジクロロメタン/酢酸エチル1/1)LC/MS−ESI:[M+H]+=634.5。1H NMR(DMSO−d6)6.40(s,1H,H2−ピロール)、6.85、6.72(2×s,2H,H7およびH107.40,7.64(2×dd,4,トシル)、2.38(s,3,CH3−トシル)、4.13(t,2,H5)、2.95(t,2,H6)、3.75(s,3,CH3O)、1.08(d,6,iPr);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=914.0nM
実施例1iの生成物(125mg)と、ラセミのシチシン(80mg)、N−エチルモルホリン(50μl)およびTBTU(200mg)とのDMF(2ml)中混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン/アセトンを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:130mg。Mp 260℃;Tlc:TLC Rf=0.50(ジクロロメタン/アセトン1/1)。
LC/MS−ESI:[M+H]+=556。
1H NMR(DMSO−d6)ピリドン環のシグナル6.16(bd,1H)、6.25(dd,1H)、7.35(dd,1H);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=37.3nM
M.J.Johansson、L.Schwartz、S.Mamedjkouh、N.Kann、Tetrahedron Asymmetry、15、3531(2004年)に記載の手順に従い、シチシンを水素化した。Mp 98−102℃。
収量:130mg。Mp 207−208℃;TLC Rf=0.64(ジクロロメタン/アセトン1/1);LC/MS−ESI[M+H]+=560;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=29.4nM
実施例1iの生成物(150mg)と、3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(177mg)[O.Huttenloch、E.Laxman、H.Waldmann、Chem.Eur.J.、8(20)、4767(2002年)に従い調製]とのジクロロメタン(2ml)中混合物をTBTU(188mg)およびジイソプロピルアミン(350μl)で処理した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。NH4Cl水溶液(5%)を加えることによりこの反応をさらに進め、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてトルエン/アセトンを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:153mg。1H NMR(CDCl3)δ1.18(d,6H,イソプロポキシ)、1.4(bs,9H,tert.−Bu)、6.45(s,1H,H−2,ピロール)、6.69(s,1H,H7−Ar)、6.93(s,1H,H−9 Ar)、7.04,7.27(m,3H,チエニル)。TLC Rf=0.62(トルエン/アセトン3/2)。LC/MS−ESI:[M+H]+=592
(b).3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−メタノン塩酸塩
実施例20bの生成物(150mg)のジクロロメタン(10ml)中溶液に、HCl溶液(エーテル中3ml、2.0M)を加えた。この混合物を4時間撹拌し、真空中で濃縮した。
収量:110mg(原油)。TLC Rf=0.23(ジクロロメタン/メタノール9/1)。
(c).1−[7−(9−イソポポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]−エタノン
実施例20bの粗生成物(66mg)のジクロロメタン(2ml)中溶液をジイソプロピルアミン(100μl)および塩化アセチル(12μl)で処理した。反応物を室温で2時間撹拌し、クエン酸水溶液(10%)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(0→100%アセトニトリル;系1)で精製した。
収量:29mg。TLC Rf=0.70(ジクロロメタン/メタノール9/1);LC/MS−ESI:[M+H]+=534。1H NMR(CDCl3)δ1.18(m,6H,イソプロピル)、2.18(s,3H,アセチル)、3.85(s,3H,MeO)、3.0(t,2H,C6H2 4.04(t,2H,C5H2)、6.33(s,1H,ピロール H)、6.69(3,1H,Ar H7)、6.92(s,1H,Ar H10);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=8.2nM。
実施例20cに記載の方法に従い、実施例20bの生成物(55mg)と、メチルスルファニル−塩化アセチルとの反応を実施した。
収量:36mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=580。1H NMR(CDCl3)δ1.18(m,6,イソプロピル)、2.16(s,3,SCH3)、3.85(s,3,MeO)、3.0(t,2,C(6)H2)4.04(t,2,C(5)H2)、6.35(s,1,ピロール H)、6.70(3,1H,Ar H7)、6.92(s,1,Ar H10););hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=77.8nM
実施例20cに記載の方法に従い、実施例20bの生成物(55mg)と、シクロブタンカルボニルクロリドとのカップリングを実施した。
収量:20mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=574。hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=8.9nM。
(a).(3aS,5R,6aR)−5−アミノ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸tertブチルエステル
オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルアミン由来のカルボキサミドの合成のため、詳細に説明された手順(Pauson−Khand反応)を利用し、アリル−プロパルギルアミンから開始して、5−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを調製した。S.W.Brown、P.L.Pauson、J.Chem.Soc.PerkinTrans I 1205(1990年);D.P.Becker、D.L.Flynn、Tetrahedron Lett.、34(10)2087(1993年);D.P.Decker、D.L.Flynn、Tetrahedron、49(23)、5047(1993年);Y.Li、T.Marks、J.Am.Chem.Soc.、120、1757(1998年)を参照されたい。
次にケト官能基を、生成したベンジルイミンを介して、周知の還元性アミノ化の手順により、エンドアミンへと変換し、続いて、Na(OAc)3BH還元および触媒による脱ベンジル化(Pearlmans触媒)を行った。
(b).5−エンド[(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソ−キノリン−3−カルボニル)−アミノ]−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル.
実施例1iの生成物(220mg)と、実施例23aの生成物(145mg)とのDMF(1.5ml)中混合物に、N−エチルモルホリン(100μl)およびTBTU(200mg)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。水(5ml)を加え、続いて濾過し、沈殿物を乾燥させた。ヘプタン/ジイソプロピルエーテルを用いての粉砕により生成物が生じた。
収量:260mg。Mp 199−200℃;TLC Rf=0.35(ヘプタン/酢酸エチル1/1)。
(c).9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸(オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5(エンド)−イル)−アミド塩酸塩
実施例23bの生成物(250mg)のジクロロメタン(10ml)中溶液に、HCl溶液(エーテル中、4ml、2M)を加えた。この反応物を2時間撹拌し、真空中で濃縮した。この残留物をエーテルで処理することによって、白い固体を得た。
収量:210mg。Mp 140−142℃。
(d).9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸(2−アセチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5(エンド)−イル)−アミド
実施例23cの生成物(210mg)の酢酸エチル(10ml)中溶液を、NaHCO3飽和水溶液で処理することによって、そのHCl塩からアミンを遊離させた。この有機溶液を真空中で濃縮した。残留物をピリジン(2ml)中に取り出し、無水酢酸(150μl)およびDMAP(5mg)で処理した。反応混合物を66℃で10分間撹拌した。この反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残っている残留物をエーテルで処理した。
収量:170mg。Mp 207−208℃;LC/MS−ESI:[M+H]+=534.5;TLC Rf=0.45(ジクロロメタン/アセトン1/1);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=787.0nM
実施例23dの生成物(50mg)の乾燥DMF(1ml)中溶液を、水素化ナトリウム(17mg、60%油中分散)で処理し、15分間65℃で撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、ヨウ化メチル(35℃)を加えた。30分後、メチル化が完了した。この反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン/アセトンを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製することによって、非結晶質の白色固体を生成した。
収量:170mg。TLC Rf=0.45(ジクロロメタン/アセトン1/1);LC/MS−ESI:[M+H]+=548.5;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=191.0nM
(a).5−エンド−N−(オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イル)−アセトアミド
ピリジン中で、実施例23a(100mg)の生成物を無水酢酸でアセチル化し、ジクロロメタン中でHClを用いて脱保護することによって、吸湿性の塩酸塩を得た。
収量:105mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=169.3
(b).N−[−2−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−エンド−イル]−アセトアミド
実施例1iの生成物(153mg)と、実施例25aの生成物(75mg)との乾燥DMF(2ml)中混合物を、N−エチルモルホリン(200μl)およびTBTU(160mg)で処理した。この反応物を室温で16時間撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン/アセトンを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:130mg。Mp 106−112℃;LC/MS−ESI:[M+H]+=534.5;TLC Rf=0.52(ジクロロメタン/アセトン1/1);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=45.4nM
実施例24に記載の方法に従い、実施例25bの生成物(50mg)のメチル化を実施した。
収量:35mg。TLC Rf=0.58(ジクロロメタン/アセトン1/1);LC/MS−ESI:[M+H]+=548.3;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=173.0nM
実施例1iの生成物(168mg)と、2−エチル−ピロリジン(130mg)、N−エチルモルホリン(170μl)およびTBTU(260mg)の混合物を室温で18時間撹拌した。この反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(20%→100%アセトニトリル;系2)で精製した。
収量:150mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=465.3;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=16.2nM
実施例27に記載された通りの同様の方法で、実施例1iの生成物(168mg)と2−(3−フルオロフェニル)−ピロリジンからこの生成物を調製した。
収量:187mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=531.3;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=752.0nM
実施例27に記載された通りの同様の方法で、実施例1iの生成物(168mg)と3−ピロリジン−2−イル−ピリジンからこの生成物を調製した。残留物を分取HPLC(20%→100%アセトニトリル;系2)で精製した。
収量:174mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=514.3;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=624.0nM
実施例27に記載された通りの同様の方法で、実施例1iの生成物(60mg)および2−メチル−2−メチルアミノ−プロパン−1−オールからこの生成物を調製した[S.G.Kuznetsov、A.V.Eltsov、J.Gen.Chem.USSR、32、502(1962)に従い調製]。
収量:14mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=469.5;Mp 150−152℃;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=1.0nM
(a).9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸N’,N’−ジメチル−ヒドラジド
実施例1iの生成物(75mg)、DIPEA(0.171ml)、HATU(112mg)および1、1−ジメチルヒドラジン(19.5μl)のジクロロメタン(2ml)中混合物を1時間室温で撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[7/3→1/1(v/v)]を用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。
収量:75mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=426.1
(b).9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸トリメチルヒドラジド
ヨウ化メチル(11μl)を、実施例31aの生成物(72mg)とKOH(10mg)とのアセトン(5ml)中溶液に加えた。1時間室温で撹拌後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(10→90%アセトニトリル、0.1%TFA;系1)で精製した。
収量:42mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=440.1;元素分析 HPLC:Rt=17.61分(方法4);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=241.0nM
(a).9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド
実施例31aに記載の方法に従い、ピロリジン−1−イルアミン塩酸塩(31mg)を用いて実施例1iの生成物(75mg)のヒドラジド形成を実施した。
収量:94mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=452.1
(b).9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸メチル−ピロリジン−1−イル−アミド
実施例31bに記載の方法に従い、実施例32aの生成物(94mg)のメチル化を実施した。
収量:51mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=466.1;元素分析 HPLC:Rt=18.92分(方法4);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=55.2nM
(a).((R)−1−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例20cに対して記載された方法に従い、シクロブチルカルボニル塩酸塩(0.342ml)を用いて、(R)−ピペリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(300mg)のアシル化を実施した。残留物を真空中で濃縮し、さらなる精製なしで次のステップで使用した。
収量:423mg。
(b).((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−シクロブチル−メタノン
実施例7bに対して記載された方法に従い、実施例33aの生成物(423mg)の脱保護を実施した。
収量:327mg(HCl塩として)。
(c).9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸((R)−1−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−3−イル)−アミド
実施例13に対して記載された方法に従い、実施例1iの生成物(250mg)を用いて、実施例33bの生成物(214mg)のアミド形成を実施した。溶離液としてトルエン/アセトン[100/0→6/4(v/v)]を用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:316mg。MS−ESI:[M+H]=548.5;元素分析 HPLC:Rt=25.16分(方法2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=252nM。
(d).9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸((R)−1−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−3−イル)−エチル−アミド
ヨウ化エチル(80μl)および水素化ナトリウム(12.6mg、60%、油中に分散)を、実施例33cの生成物(69mg)のDMF(1ml)中溶液に加えた。3時間50℃で撹拌後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(10%→100%アセトニトリル;系1)で精製した。
収量:26.4mg。MS−ESI:[M+H]+=576.5;元素分析 HPLC:Rt=26.46分(方法2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=279nM
(a).(R)−1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例20cに対して記載された方法に従い、塩化アセチル(0.214ml)を用いて、((R)−1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(300mg)のアシル化を実施した。残留物を真空中で濃縮し、さらなる精製なして次のステップで使用した。
収量:348mg。
(b).1−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−エタノン
実施例7bに対して記載された方法に従い、実施例34aの生成物(348mg)の脱保護を実施した。
収量:256mg(HCl塩として)。
(c).9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸((R)−1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−アミド
実施例13に対して記載された方法に従い、実施例1iの生成物(250mg)を用いて、実施例34bの生成物(175mg)のアミド形成を実施した。溶離液としてトルエン/アセトン[100/0→4/6(v/v)]を用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物を分取HPLC(10%→90%アセトニトリル;系1)で精製した。
収量:32mg。MS−ESI:[M+H]+=508.3;元素分析 HPLC:Rt=18.32分(方法1);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=251nM。
(d).9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸((R)−1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−メチル−アミド
実施例33dに対して記載された方法に従い、ヨウ化メチル(62.3μl)を用いて、実施例34cの生成物(50mg)のアルキル化を実施した。
収量:36.6mg。MS−ESI:[M+H]+=522.5;元素分析 HPLC:Rt=18.45分(方法1);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=496.0nM
(a).9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−ピリジン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
実施例1fの生成物(800mg)とエチルオキサリルクロリド(0.4ml)とのTHF(5ml)中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、100℃で5分間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物と2−エチニル−ピリジン(340μl)の無水酢酸(5ml)中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて140℃で15分間加熱した。室温で、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1:1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:960mg。MS−ESI:[M+H]+=407.5
(b).9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−ピリジン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸
実施例35aの生成物(850mg)と、固体KOH(500mg)とのエタノール(15ml)および水(15ml)中混合物を80℃で1時間撹拌した。室温で、HCl水溶液(1.0M)を用いて、pH=6−7になるまでこの反応混合物を中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:673mg。MS−ESI:[M+H]+=379.3
(c).4−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−ピリジン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例35bの生成物(473mg)、DIPEA(1.0ml)および[1、4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(370μl)のジクロロメタン(5ml)中溶液に、HATU(950mg)を加えた。室温で18時間撹拌後、この反応混合物をNaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(0→75%アセトニトリル;0.1%TFA;系2)で精製した。
収量:768mg。MS−ESI:[M+H]+=561.5
(d).[1,4]ジアゼパン−1−イル−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−ピリジン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−メタノン
室温で、TFA(1ml)を実施例35cの生成物(768mg)のジクロロメタン(9ml)中溶液に滴加した。室温で18時間撹拌後、この反応混合物を真空中で濃縮した。
収量:630mg。MS−ESI:[M+H]+=461.3
(e).(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−ピリジン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−[4−(ピリジン−2−カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−メタノントリフルオロ酢酸
実施例35dの生成物(105mg)、DIPEA(200μl)、ピリジン−2−カルボン酸(57mg)およびHATU(350mg)のジクロロメタン(5ml)中混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物をNaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄した、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(0→75%アセトニトリル;0.1%TFA;系1)で精製した。
収量:96mg。MS−ESI:[M+H]+=566.5;元素分析 HPLC Rt=15.08分(方法4);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=244.0nM。
2,3−ジクロロ−5、6−ジシアノ−1、4−ベンゾキノン(197mg)を実施例65dの生成物(376mg)のトルエン(10ml)中溶液に加えた。7時間室温で撹拌後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(10→100%アセトニトリル;系2)で精製した。
収量:200mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=453.2;元素分析 HPLC:Rt=15.79分(方法11);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=2.5nM
(a).9−イソプロポキシ−8−メトキシ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
実施例1gの生成物(6.5g)と、トリメチルシリル−アセチレン(3.3ml)との無水酢酸(15ml)中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、15分140℃で加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1/0→3/1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:1.8g。LC/MS−ESI:[M+H]+=330.1。
(b).1−ブロモ−9−イソプロポキシ−8−メトキシ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
N−ブルモスクシンイミド(980mg)を実施例37aの生成物(1.8g)のDMF(20ml)中溶液に加えた。3時間室温で撹拌後、この反応混合物を真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[4/1→1/4(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:1.65g。LC/MS−ESI:[M+H]+=408.1/410.1(1:1)。
(c).1−ブルモ−9−イソプロポキシ−8−メトキシ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
NaOH水溶液(8ml、2N)を、実施例37bの生成物(1.6g)のエタノール(50ml)中溶液に加えた。4時間70℃で撹拌後、この反応混合物を少量に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、HCl水溶液(2N)およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をDMF(10ml)およびHATU(2.1g)中に溶解し、N−メチル−N−tert−ブチル−アミン(3.4ml)およびDIPEA(3.1ml)を加えた。18時間室温で撹拌後、この反応混合物をNH4Cl飽和水溶液に注ぎ入れ、この固体を濾過で収集し、水で洗浄した。固体を酢酸エチル中に取り出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:1.76g。LC/MS−ESI:[M+H]+=409.1/412.1(1:1);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=234.0nM
(d).1−シアノ−9−イソプロポキシ−8−メトキシ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例37cの生成物(485mg)、ヨウ化銅(I)(21mg)、sym−ジメチルエチレンジアミン(236μl)およびシアン化第一銅(197mg)のNMP(10ml)中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、20分間200℃で加熱した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和した水性NaCl/飽和した水性NH4Cl(1:1)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1/0→1/1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:326mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=330.1;元素分析 HPLC:Rt=15.88分(方法7);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=67.1nM
実施例37dの生成物(22.5mg)と、アジドトリブチルスズ(20μl)とのキシレン(200μl)中混合物を110℃で44時間撹拌した。この反応混合物を、溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1/0→6/4(v/v)]を用いて、シリカ上で、直接クロマトグラフィーにより精製した。
収量:9.6mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=439.3;元素分析 HPLC:Rt=11.49分(方法10);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=1640.0nM
(a).2−(3,3−ジエトキシ−プロパ−1−イニル)−チオフェン
プロパルギルアルデヒドジエチルアセタール(405mg)のジイソプロピルアミン(8ml)中溶液に、2−ヨードチオフェン(1.2g)および酢酸銅(II)水和物(66.4mg)を加えた。この懸濁液をN2流で洗い流した。Pd(PPh3)4(75mg)を加え、この反応混合物を再び窒素で洗い流した。懸濁液を1時間55℃で撹拌した。沈殿物を形成させて、この反応混合物を撹拌したまま維持するために、ジイソプロピルアミン(6ml)で希釈する必要があった。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1/0→17/3(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:680mg。
(b).2−ホルミル−9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
実施例1gの生成物(300mg)および実施例39a(350mg)の生成物の無水酢酸(6.5ml)中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、12分間140℃で加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1/0→3/2(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:283mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=440.2。
(c).2−ホルミル−9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸(ナトリウム塩)
NaOH水溶液(5ml、2N)を、実施例39bの生成物(220mg)のエタノール(10ml)中溶液に加えた。2時間60℃で撹拌後、この反応混合物を真空中で濃縮した。
収量:216mg。
(d).2−ホルミル−9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5、6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
HATU(103mg)、N−メチル−N−tert−ブチル−アミン(125μl)およびDIPEA(182μl)を、実施例39cの生成物(86mg)のNMP(5ml)中溶液に加えた。3時間室温で撹拌後、この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:45mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=481.2;元素分析 HPLC:Rt=16.90分(方法7);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=2.7nM
水素化ホウ素ナトリウム(3.6mg)を、実施例39dの生成物(38mg)のメタノール(5ml)中溶液に加えた。2時間室温で撹拌後、追加量の水素化ホウ素ナトリウム(3.6mg)を加え、この反応物を18時間室温で撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1/0→1/1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量:27mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=482.3;元素分析 HPLC:Rt=14.77分(方法7);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=8.8nM
実施例40の生成物(20mg)、水素化ナトリウム(3.3mg、60%、油中に分散)およびヨードメタン(13μl)のTHF(2.5ml)中混合物を、18時間室温で撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1/0→1/1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:12mg。LC−MS:[M+H]+=497.3;元素分析 HPLC 20.40分(方法7);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=2.8nM
実施例39dの生成物(74mg)と、ヒドロキシルアミン塩酸塩(21.5mg)とのピリジン(1.5ml)中混合物を、18時間室温で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1/0→3/7(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:40mg。MS:[M+H]+=496.3;元素分析 HPLC 15.33分(方法7);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=1.2nM
実施例42に記載の方法に従い、o−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(26.4mg)を用いて、実施例39dの生成物(76mg)のメトキシム形成を実施した。
収量:60mg。MS−ESI:[M+H]+=452.1;元素分析 HPLC 22.60分(方法7);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=4.3nM
(a).2−ホルミル−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−カルボン酸
無水酢酸(8.9ml)を、5℃で、ギ酸(35.5ml)中に溶解した実施例1fの生成物(5g)の冷却溶液に滴加した。この反応混合物を氷水で希釈し、真空中で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン/メタノール[95/5(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:2.28g。LC/MS−ESI:[M+H]+=294.3
(b).9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン
実施例44aの生成物(400mg)と、2−エチニルチオフェン(134μl)とのテトラヒドロフラン/無水酢酸=1:1(v/v)(10ml)中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、140℃で15時間加熱した。この反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[7/3(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:209mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=340.2
(c).2−ブルモ−1−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−エタノン
ブロモ臭化アセチル(902μl)を、実施例44bの生成物(1.17g)のジオキサン(50ml)中撹拌混合物に滴加した。1時間後、この反応混合物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチし、水およびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:209mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=460.0/462.0
(d).2−(4−シクロブタンカルボニル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−1−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−エタノン
実施例44cの生成物(105mg)、DIPEA(200μl)および実施例7bの生成物(125mg)のTHF(4ml)中混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(10→100%アセトニトリル、0.1%TFA;系1)で精製した。
収量:15mg(TFA塩として)。LC/MS−ESI:[M+H]+=562.3;元素分析 HPLC:Rt=13.47(方法2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=1120.0nM
実施例44bの生成物(100mg)、3,3−ジメチル塩化ブチリル(102μl)およびAlCl3(触媒量)のジオキサン(4ml)中混合物を室温で64時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(30→100%アセトニトリル;系1)精製した。
収量:56mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=438.1;元素分析 HPLC:Rt=27.07(方法3);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=65.1nM
実施例44bの生成物(100mg)、シクロペンタンカルボニルクロリド(90μl)およびAlCl3(40mg)のジオキサン(4ml)中混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮し。残留物を、分取HPLC(30→100%アセトニトリル;系1)を精製した。
収量:29mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=436.1;元素分析 HPLC:Rt=26.71(方法3);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=78.2nM
(a).2−ブルモ−1−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−プロパン−1−オン
2−ブルモプロピオニルブロミド(0.625ml)を、実施例44bの生成物(500mg)のジオキサン(20ml)中溶液に滴加した。18時間室温で撹拌後、この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:700mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=474/476。
(b).2−ジメチルアミノ−1−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−プロパン−1−オン
実施例47aの生成物(50mg)とジメチルアミン(水中、0.133ml,40%WT)との混合物を、1時間60℃で撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取HPLC(10%→90%アセトニトリル、0.1%TFA;系1)で精製した。
収量:20mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=439.1;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=149.0nM
実施例47bに記載の方法に従い、実施例47aの生成物(68mg)の臭素を、モルホリン(38μl)で置換した。
収量:32mg。MS−ESI:[M+H]+=481.3;元素分析 HPLC:Rt=18.64(方法4);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=89.4nM
実施例47bに記載の方法に従い、実施例47aの生成物(75mg)の臭素を、1−[1,4]ジアゼパン−1−イル−エタノン(0.106ml)で置換した。
収量:28mg。MS−ESI:[M+H]+=536.5;元素分析 HPLC:Rt=18.37(方法4);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=200.0nM
実施例1gの生成物(270mg)およびエチニル−シクロペンタン(100mg)を、実施例1に記載された通りの同様の条件下に曝することによって、1−シクロペンチル−9−イソプロポキシ−8−メトキシ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸を生成した。実施例1jに記載されたような、HATUを用いた標準的なアミドカップリング反応条件下で、この酸(18mg)をt−ブチルアミンで処理した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[0→100%イソプロピルアミン(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:19mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=425;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=220.0nM
(a).9−ヒドロキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
三塩化ホウ素(100ml)を、実施例1hの生成物(51.2g)のジクロロメタン(400ml)中溶液に0℃で滴加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[30→50%(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:44.3g。
(b).8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−9−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(982pl)を実施例51aの生成物(716mg)のピリジン(5ml)中溶液に0℃で滴加した。この反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、HCl水溶液(1N)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1/1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:875mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=502.1
(c).9−イソプロピルアミノ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
実施例51bの生成物(100mg)、イソプロピルアミン(42μl)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5mg)、リン酸三カリウム(130mg)および2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(10mg)の混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、150℃で1時間加熱した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をヘプタン/酢酸エチル[1/1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。
収量:73mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=411.1
(d).9−イソプロピルアミノ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸
実施例51cの生成物(73mg)と、KOH(過剰量)とのメタノール/水[1/1(2ml)]中混合物を還流で1時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、クエン酸水溶液(1M)で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:58mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=383.2
(e).9−イソプロピルアミノ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例51dの生成物(58mg)、DIPEA(79μl)、HATU(86mg)およびN−メチル−N−tert−ブチル−アミン(187μl)のジクロロメタン(3ml)中混合物を、40℃で18時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(0→90%アセトニトリル;系1)で精製した。
収量:29.7mg。MS−ESI:[M+H]+=452.3;元素分析 HPLC:Rt=6.99分(方法10);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=4.2nM
エチル塩化マグネシウム(THF中、50.8ml、2M)を、N−メチル−N−tert−ブチル−アミン(13.4ml)の乾燥THF(250ml)中溶液に加えた。この反応混合物を65℃で1時間撹拌した。実施例51aの生成物(7.5g)の乾燥THF(100ml)中溶液を反応混合物に滴加した。この反応混合物を還流下で1時間加熱した。この反応混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をエーテルから結晶化した。
収量:6.2g。LC/MS−ESI:[M+H]+=411.2;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=356.0nM
(a).トリフルオロ−メタンスルホン酸3−(tert−ブチル−メチル−カルバモイル)−8−メトキシ−lチオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−9−イルエステル
52(6.2g)から開始して、実施例51bに記載の方法に従い、トリフルオロ−メタンスルホン酸3−(tert−ブチル−メチル−カルバモイル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−9−イルエステル53aの合成を実施した。
収量:7.45g。LC/MS−ESI:[M+H]+=543.1
(b).9−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソ−キノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例51cに記載の方法に従い、実施例53aの生成物(100mg)と、1−アセチルピペラジン(60mg)との反応を実施した
収量:22mg。MS−ESI[M+H]+=521.5;元素分析 HPLC:Rt=8.71分(方法10);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=678.0nM
実施例51cに記載の方法に従い、実施例53aの生成物(100mg)のトリフレート部分を、1−メチルピペラジン(46mg)で置換した。
収量:38mg。MS−ESI[M+H]+=493.5;元素分析 HPLC:Rt=27.45分(方法12);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=455.0nM
実施例53aの生成物(25.5mg)のDME(2ml)中溶液を、窒素でスパージした。Pd(PPh3)4(0.5mg)を加え、この溶液を再び窒素でスパージした。次いで、K2CO3(25.5mg),1H−ピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(26.8mg)および水(200μl)を加えた。この反応混合物を90℃で18時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(0→90%アセトニトリル、0.1%TFA;系1)で精製した。
収量:10mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=561.2元素分析 HPLC:Rt=36.38分(方法12);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=1.1nM
実施例51cに記載の方法に従い、実施例53aの生成物(274mg)を、モルホリン(110ul)で置換した。
収量:65mg。LC/MS−ESI[M+H]+=480.3元素分析 HPLC:Rt=12.89分(方法10);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=15.7nM
(a).9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−ピリジン−3−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
1f(1.5g)および3−エチニル−ピリジンから開始して、実施例35aに対して記載された方法に従い、9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−ピリジン−3−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル(57a)の合成を実施した。
収量:2.08g。MS−ESI:[M+H]+=407.4
(b).9−ヒドロキシ−8−メトキシ−1−ピリジン−3−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
57a(634mg)から開始して、実施例51aに対して記載された方法に従い、9−ヒドロキシ−8−メトキシ−1−ピリジン−3−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル(57b)の合成を実施した。
収量:613mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=365.2
(c).8−メトキシ−1−ピリジン−3−イル−9−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
実施例57bの生成物(220mg)、Cs2CO3(787mg)および1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド(647mg)のDMF(10ml)中混合物を80℃で2時間撹拌した。室温で、この反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1:1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:140mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=497.1
(d).8−メトキシ−9−モルホリン−4−イル−1−ピリジン−3−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
実施例57cの生成物(140mg)、モルホリン(61μl),2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビナフチル(触媒量),リン酸三カリウム(180mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(触媒量)のDME(1ml)中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて150℃で1時間加熱した。室温で、この反応混合物を濾過し、残留物をジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1:3→0:1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量:101mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=434.4
(e).8−メトキシ−9−モルホリン−4−イル−1−ピリジン−3−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸
実施例57dの生成物(101mg)、エタノール(3ml)中の固体KOHおよび水(3ml)の混合物を、78℃で1時間撹拌した。室温で、pH=5−6になるまで、この反応混合物をクエン酸水溶液(0.5M)で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:92mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=406.1
(f).8−メトキシ−9−モルホリン−4−イル−1−ピリジン−3−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,l−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;トリフルオロ酢酸
HATU(129mg)を、実施例57eの生成物(92mg)、DIPEA(198μl)およびN−メチル−N−tert−ブチル−アミン(54μl)のジクロロメタン(5ml)中溶液に加えた。室温で24時間撹拌後、この反応混合物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(0→100%アセトニトリル;0.1%TFA;系1)で精製した。
収量:46mg。元素分析 HPLC Rt=17.90分(方法12));hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50 =276nM
(a).2,4,6−トリス−(2−メチル−プロペニル)−シクロトリボロキサンピリジン
THF(536ml 0.5M)中の2−メチル−1−プロペニルマグネシウムブロミドを、ホウ酸トリメチル(54ml)のTHF(320ml)中溶液に−70℃で滴加した。この反応混合物を−70℃で30分間撹拌した。HCl水溶液(2N)を反応混合物に加え、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。HCl水溶液(2N)でpHを4に調整した。この反応混合物をエーテルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をピリジン(80ml)中に溶解し、一晩室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残ったピリジンを、トルエンとの共蒸着により取り除いた。残留物を、室温で、真空で(3mm)1時間乾燥させた。
収量:27.5g
(b).8−メトキシ−9−(2−メチル−プロペニル)−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例53aの生成物(5.39g)のDME(150ml)中溶液を窒素で2分間スパージした。Pd(PPh3)4(585mg)を加え、この溶液を再び窒素(g)で2分間スパージし、続いて、実施例58aの生成物(4.98g)、K2CO3(2g)および水(30ml)を加えた。この反応物を窒素下で、一晩90℃で撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル[0→50%(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:3g。LC/MS−ESI[M+H]+:449.2;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=0.7nM
(c).9−イソブチル−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
炭素(20mg)上の10%パラジウムを、実施例58bの生成物(40mg)の酢酸エチル(4ml)およびメタノール(4ml)中溶液に加えた。この反応混合物を、室温で8時間、水素雰囲気下で撹拌した。この反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。
収量:37mg。LC/MS−ESI[M+H]+:451.2;元素分析 HPLC:Rt=31.03分(方法10);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=4.3nM
(a).2−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール
50℃で、2−ブルモチアゾール(3ml、蒸留したばかりのもの)を、Pd(PPh3)4(462mg)、Cu(OAc)2(429mg)およびエチニルトリメチルシラン(10.5ml)のジイソプロピルアミン(200ml、窒素でスパージ)中溶液に加えた。2時間50℃で撹拌後、この反応混合物をデカライト上で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。この濾液を真空中で濃縮した。溶離液としてトルエン/酢酸エチル[9/1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:1.1g。LC/MS−ESI:[M+H]+=182.1
(b).2−エチニル−チアゾール
KOH水溶液(0.5ml、0.1N)を、実施例59aの生成物(1.1g)のメタノール(5ml)中溶液に加えた。3時間室温で撹拌後、この反応混合物を少量に濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:650mg。
(c).9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チアゾール−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
実施例59bの生成物(650mg)と、実施例1gの生成物(1.46g)との無水酢酸(10ml)中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、15分間140℃で加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[9/1→7/3(v/v)]を用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:580mg。MS−ESI:[M+H]+=413.1
(d).9−ヒドロキシ−8−メトキシ−1−チアゾール−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
0℃で、三塩化ホウ素(2.52ml)を、実施例59cの生成物(520mg)のジクロロメタン(12ml)中溶液に滴加した。30分間室温で撹拌後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:478mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=371.2
(e).8−メトキシ−1−チアゾール−2−イル−9−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−メタンスルホンアミド(901mg)、Cs2CO3(822mg)および実施例59dの生成物(467mg)のDMF(25ml)中混合物を、2時間80℃で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[7/3→3/2(v/v)]を用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:601mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=503.2。
(f).8−メトキシ−9−(2−メチル−プロペニル)−1−チアゾール−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
Pd(PPh3)4(11mg)、K2CO3(60mg)、実施例58aの生成物(194mg)および実施例59eの生成物(200mg)のDME(3ml、窒素でスパージ)中混合物を18時間90℃で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[7/3(v/v)]を用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:127mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=409.2
(g).8−メトキシ−9−(2−メチル−プロペニル)−1−チアゾール−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸
NaOH水溶液(4ml、1N)を、実施例59fの生成物(127mg)のエタノール(8ml)中溶液に加えた。2時間60℃で撹拌後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液(2M)、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:117mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=381.3。
(h).8−メトキシ−9−(2−メチル−プロペニル)−1−チアゾール−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
HATU(175mg)、N−メチル−N−tert−ブチル−アミン(55μl)およびDIPEA(0.286ml)を、実施例59gの生成物(117mg)のDMF(5ml)中溶液に加えた。18時間室温で撹拌後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、HCl水溶液(2N)、水、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(10%→90%アセトニトリル;系1)で精製した。
収量:63mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=450.3;元素分析 HPLC:Rt=20.41分(方法10);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=2.6nM
実施例59hの生成物(55mg)と、活性炭素上パラジウム(6mg)との混合物を、18時間、水素雰囲気下、Parr装置内で振動させた。この反応混合物をデカライト上で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(10%→90%アセトニトリル;系1)で精製した。
収量:50mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=452.3;元素分析 HPLC:Rt=22.92分(方法5);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=19.0nM
(a).8−メトキシ−9−(2−メチル−プロペニル)−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
実施例51bの生成物(0.7g)のDME(20ml)中溶液を、窒素で5分間スパージした。Pd(PPh3)4(82mg)を加えた。この溶液を再び窒素で1分間スパージし、続いて実施例58aの生成物(0.7g)、K2CO3(0.3g)および水(4ml)を加えた。この反応物を90℃で2時間撹拌した。続いて、追加量の実施例58aの生成物(200mg)を加えた。この反応混合物を18時間85℃で撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル[0→40%(v/v)]を用いての、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:519mg。LC/MS−ESI[M+H]+=408.2
(b).8−メトキシ−9−(2−メチル−プロペニル)−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソ−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル
炭素(25mg)上の10%パラジウムを、実施例61aの生成物(155mg)の酢酸エチル(4ml)およびメタノール(4ml)中溶液に加えた。この反応混合物を、室温で、48時間水素雰囲気下(気圧3.2バール)で振動させた。この反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル[0→40%(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:102mg。
(c).8−ヒドロキシ−9−イソブチル−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
三臭化ホウ素(118μl)を−20℃で、実施例61bの生成物(100mg)のジクロロメタン(3ml)中溶液に加えた。この混合物を3時間−20℃で撹拌した。この反応混合物を室温に温め、メタノールでクエンチし、真空中で濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル[0→50%(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで残留物を精製した。
収量:48mg。
(d).8−ヒドロキシ−9−イソブチル−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
エチルマグネシウムクロリド(THF中、419μl、25重量%)をN−メチル−N−tert−ブチル−アミン(146μl)のTHF(5ml)中溶液にゆっくりと加えた。1時間75℃で撹拌後、THF(2ml)に溶解した実施例61cの生成物(48mg)を滴加した。1時間の還流後、冷却した反応混合物をNH4Cl飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(20%→100%アセトニトリル;系1)で精製した。
収量:32mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=437.2;元素分析 HPLC:Rt=23.06分(方法2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=5.2nM
(a).9−イソブチリルアミノ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
実施例51bの生成物(1g)、イソブチルアミド(347mg)、Cs2CO3(1.9g)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(196mg)およびPd2(dba)3(310mg)のジオキサン(15ml、窒素でスパージ)中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、1時間150℃で加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[100/0→7/3(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:460mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=439.2。
(b).9−イソブチリルアミノ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸
KOH(588mg)を、実施例62aの生成物(460mg)のエタノール/水(24ml、2/1(v/v))中溶液に加えた。1.5時間80℃で撹拌後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液(10%)およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:462mg。
(c).N−[3−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−9−イル−イソブチルアミド
HATU(66mg)、2,2−ジメチルピロリジン(50mg)およびDIPEA(0.120ml)を、実施例62bの生成物(30mg)のジクロロメタン(3ml)中溶液に加えた。18時間室温で撹拌後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液(10%)およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(0→100%アセトニトリル;系1)で精製した。
収量:17mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=492.3;元素分析 HPLC:Rt=17.90分(方法10);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=3.7nM
実施例52の生成物(250mg)、ブロモ−酢酸エチルエステル(81μl)およびCs2CO3(595mg)のDMF(10ml)の混合物を90℃で1時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却させ、続いて水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をHCl水溶液(0.5M)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1/1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:270mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=497.1;LC/MS Rt=4.60分;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=252.0nM
(a).[3−(tert−ブチル−メチル−カルバモイル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−酢酸
実施例63の生成物(150mg)と、固体KOH(51mg)とのエタノール(5ml)および水(5ml)中混合物を、78℃で1時間撹拌した。室温でこの反応混合物を、pH=1−2になるまでHCl水溶液(1.0M)で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:119mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=469.0
(b).8−メトキシ−9−メチルカルバモイルメトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例64aの生成物(50mg)、DIPEA(93μl)、HATU(61mg)およびメチルアミン塩酸塩(5.3mg)のジクロロメタン(3ml)中混合物を、室温で18時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、HCl水溶液(0.5M)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(20→100%アセトニトリル系1)で精製した。
収量:28mg。MS−ESI:[M+H]+=482.5;元素分析 HPLC:Rt=11.73分(方法7);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=3.1nM
(a).8−メトキシ−9−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
実施例51aの生成物(600mg)、Cs2CO3(1.32g)および2−(2−ブルモエトキシ)−テトラヒドロピラン(294μl)のDMF(15ml)中混合物を、100℃で4時間撹拌した。室温で、この反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。この有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1:1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:731mg。MS−ESI:[M+H]+=498.3
(b).8−メトキシ−9−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸
実施例65aの生成物(731mg)と、固体KOH(250mg)のエタノール(10ml)および水(10ml)中の混合物を、78℃で2時間撹拌した。この反応混合物を、室温で、pH=5−6になるまで、クエン酸水溶液(2M)で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:682mg。MS−ESI:[M+H]+=468.1
(c).8−メトキシ−9−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例65bの生成物(682mg)、DIPEA(1.27ml)、N−メチル−N−tert−ブチル−アミン(348μl)およびHATU(827mg)のジクロロメタン(10ml)中混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物をNaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1:1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:726mg。MS−ESI:[M+H]+=539.5;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=102.0nM
(d).9−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
HCl水溶液(2ml、5M)を、実施例65cの生成物(716mg)のメタノール(50ml)中混合物に滴加した。室温で1時間撹拌後、この反応混合物をNaHCO3飽和水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1:2(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:414mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=455.0;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=1.3nM
(e).メタンスルホン酸2−[3−(tert−ブチル−メチル−カルバモイル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−エチルエステル
メタンスルホニルクロリド(85μl)を、実施例65dの生成物(414mg)と、トリエチルアミン(380μl)とのジクロロメタン(25ml)中混合物に滴加した。室温で1時間撹拌後、この反応混合物をNaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1:2(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:465mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=533.0;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=15nM
(f).9−(2−アジド−エトキシ)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例65eの生成物(250mg)と、アジ化ナトリウム(92mg)とのDMF(15ml)中混合物を90℃で1時間撹拌した。室温でこの反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を水、ブラインで2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1:1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:210mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=480.0;元素分析 HPLC:Rt=24.73分(方法2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=7.1nM
(a).9−(2−アミノ−エトキシ)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例65fの生成物(210mg)、ポリマー結合トリフェニルホスフィン(290mg;3mmol/g樹脂を担持)、水(1ml)のTHF(5ml)およびジクロロメタン(5ml)中混合物を、18時間還流下で加熱した。この反応混合物を濾過し、残留物をジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:197mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=454.1
(b).{2−[3−(tert−ブチル−メチル−カルバモイル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−エチル}−カルバミン酸メチルエステル
メチルクロロホルメート(15μl)を、実施例66aの生成物(66mg)と、DIPEA(76μl)とのジクロロメタン(5ml)中混合物を滴加した。室温で18時間撹拌後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、HCl水溶液(0.5M)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取HPLC(20→100%アセトニトリル;系1)を精製した。
収量:42mg。MS−ESI:[M+H]+=512.5;元素分析 HPLC:Rt=15.50分(方法7);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=31.3nM
塩化アセチル(13μl)を、実施例66aの生成物(66mg)と、DIPEA(76μl)とのジクロロメタン(5ml)中混合物に滴加した。室温で18時間撹拌後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、HCl水溶液(0.5M)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取HPLC(20→100%アセトニトリル;系1)で精製した。
収量:49mg。MS−ESI:[M+H]+=496.3;元素分析 HPLC:Rt=10.67分(方法7);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=36.5nM
メタンスルホニルクロリド(15μl)を、実施例66aの生成物(66mg)と、DIPEA(76μl)とのジクロロメタン(5ml)中混合物に滴加した。室温で18時間撹拌後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、HCl水溶液(0.5M)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(20→100%アセトニトリル;系1)で精製した。
収量:49mg。MS−ESI:[M+H]+=532.5;元素分析 HPLC:Rt=13.94分(方法7);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=16.0nM
[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
(a).8−メトキシ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
0℃で2,3−ジヒドロピラン(50μl)およびピリジニウムp−トルエンスルホネート(触媒量)を、実施例51aの生成物(100mg)のジクロロメタン(5ml)中溶液に加え、この反応混合物を40℃で18時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1:1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:100mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=454.0
(b).8−メトキシ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸
実施例69aの生成物(100mg)と、固体KOH(37mg)とのエタノール(4ml)および水(4ml)中混合物を78℃で2時間撹拌した。室温で反応混合物を、pH=5になるまで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:100mg。MS−ESI:[M+H]+=426.3
(c).8−メトキシ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例69bの生成物(100mg)、DIPEA(205μl)、N−メチル−N−tertブチル−アミン(56μl)およびHATU(134mg)のジクロロメタン(5ml)中混合物を、室温で18時間撹拌した。この反応混合物をNaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1:1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:85mg。MS−ESI:[M+H]+=495.5;元素分析 HPLC Rt:23.59分(方法7);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=6.9nM
(a)8−メトキシ−9−[3−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−プロポキシ]−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
実施例51aの生成物(1.31g)、K2CO3(12.3g)および2−(1−ブルモ−3−プロポキシ)−テトラヒドロピラン(1.21ml)のDMF(45ml)中混合物を、2時間60℃で撹拌し、18時間室温で撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:1.83g。LC/MS−ESI:[M+H]+=512.1。
(b).8−メトキシ−9−[3−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−プロポキシ]−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸
KOH(1g)を、実施例70aの生成物(1.83g)のエタノール/水(60ml,1/1(v/v))中溶液に加えた。1時間80℃で撹拌後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液(10%)およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:1.63g。
(c).8−メトキシ−9−[3−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−プロポキシ]−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
HATU(1.93g)、N−メチル−N−tert−ブチルアミン(2.02ml)およびDIPEA(2.79ml)を、実施例70bの生成物(1.63g)のDMF(20ml)中溶液を加えた。2時間50℃で撹拌後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離させ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1/0→6/4(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:1.9g。MS−ESI:[M+H]+=553.1;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=155.0nM
(d).9−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソ−キノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例70cの生成物(1.83g)と、p−トルエンスルホン酸一水和物(942mg)とのメタノール(30ml)中混合物を、1時間室温で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[100/0→0/100(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:1.28g。MS−ESI:[M+H]+=469.2;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=1.3nM
(e).メタンスルホン酸3−[3−(tert−ブチル−メチル−カルバモイル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−9−イルオキシ]−プロピルエステル
塩化メシル(0.99ml)およびトリエチルアミン(0.443ml)を、実施例70dの生成物(500mg)のジクロロメタン(25ml)中溶液に加えた。1時間室温で撹拌後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[100/0→1/1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:503mg。MS−ESI:[M+H]+=547.1
(f).9−(3−アジド−プロポキシ)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
アジ化ナトリウム(179mg)を、実施例70eの生成物(503mg)のDMF(25ml)中溶液に加えた。2時間90℃で撹拌後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:452mg。MS−ESI:[M+H]+=494.1;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=10.9nM
(g).9−(3−アミノ−プロポキシ)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
水(3ml)およびポリマー結合トリフェニルホスフィン(613mg;3mmol/g樹脂担持)を、実施例70fの生成物(454mg)のTHF/ジクロロメタン(30ml、1/1(v/v))中溶液に加えた。18時間40℃で撹拌後、この反応混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。
収量:442mg。MS−ESI:[M+H]+=468.2;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=111.0nM
実施例65eの生成物(124mg)と、ナトリウムメチルスルフィド(32mg)とのDMF(5ml)中混合物を50℃で1時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1:2(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:97mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=485.2;元素分析 HPLC Rt=22.30分(方法7);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=26.3nM
実施例71の生成物(30mg)と、3−クロロ過安息香酸(45.8mg)のジクロロメタン(3ml)中混合物を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(20−100%アセトニトリル;系1)で精製した。
収量:12mg。MS−ESI:[M+H]+=517.5;元素分析 HPLC:Rt=15.23分(方法7);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=16.9nM
実施例52の生成物(50mg)、Cs2CO3(120mg)および(2−クロロエチル)−ジメチル−アミン(20mg)のDMF(5ml)中混合物を、100℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温に到達させ、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(0→100%アセトニトリル;0.1%TFA;系1)で精製した。
収量:42mg。MS−ESI:[M+H]+=482.5;元素分析 HPLC:Rt=11.98分(方法2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=118nM
(a).エチル8−メトキシ−9−(3−メトキシフェノキシ)−1−(チオフェン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソ−キノリン−3−カルボキシレート
実施例51aの生成物(150mg)、3−メトキシフェニルボロン酸(140mg)、ジクロロメタン(2.5ml)、Cu(OAc)2(80mg)、ピリジン(250μl)、4Åmolシーブ(2g)の混合物を、室温で24時間撹拌した。この反応混合物を水、NH4Cl飽和水溶液および酢酸エチルで希釈した。この反応混合物を10分間撹拌し、Hyfloを介して濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチルを用いて、ショートシリカカラムを介して、残留物を濾過した。
収量:160mg。TLC Rf=0.55(ヘプタン/酢酸エチル1/1);1H NMR(DMSO−d6)3.70(s,3,OCH3)、3.78(s,3,OCH3)、3.10(t,2,C(6)H2)、4.55(t,2,C(5)H2)、6.85(s,1,H(3);LC/MS−ESI:[M+H]+=476。
(b).8−メトキシ−9−(3−メトキシフェノキシ)−1−(チオフェン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソ−キノリン−3−カルボン酸。
収量:120mg。Mp:172−174℃(分解);TLC Rf=0.15(ヘプタン/酢酸エチル1/1);LC/MS−ESI:[M+H]+=448。
(c).N−tert−ブチル−8−メトキシ−9−(3−メトキシフェノキシ)−N−メチル−1−(チオフェン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボキサミド。
収量:75mg。Mp:176−177℃;TLC Rf=0.53(ヘプタン/アセトン1/1);LC/MS−ESI:[M+H]+=517;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=203.0nM
(a)エチル9−(3−フルオロフェノキシ)−8−メトキシ−1−(チオフェン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソ−キノリン−3−カルボキシレート
実施例51aからの生成物から開始して、この生成物を、実施例74aに対して記載された通りの同様の方法で調製した。
Mp:139−140℃;TLC Rf=0.60(ヘプタン/酢酸エチル1/1);LC/MS−ESI:[M+H]+=446。
(b)9−(3−フルオロフェノキシ)−8−メトキシ−1−(チオフェン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸.
実施例74bに対して記載された通りの同様の方法で、この生成物を、実施例75a(130mg)の生成物から調製した。
収量:100mg。Mp:179−183℃(脱炭酸);TLC Rf=0.15(ヘプタン/酢酸エチル1/1);LC/MS−ESI:[M+H]+=436。
(c)9−(3−フルオロ−フェノキシ)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例74cに対して記載された通りの同様の方法で、この生成物を、実施例75b(200mg)の生成物から調製した。
収量:120mg。Mp:158−159℃;1H NMR(DMSO−d6)δ6.38(s,1H,H2)、6.96(s,1H,H7)、7.18(s,1H,H10)、7.38(dd,1H,チオフェン)、6.98(dd,1H,チオフェン)、6.92(m,1H,チオフェン)、7.30、6.85、6.62(m,4H,4F−Phe)、3.75(s,3H,OCH3)、4.18(t,2H,H6)、3.05(m,5H,H6+NMe)、1.41(s,9H,tert−ブチル);LC/MS−ESI:[M+H]+=505.5;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=16.3nM
(a).エチル8−メトキシ−9−(ピリミジン−2−イルオキシ)−1−(チオフェン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボキシレート
実施例51aの生成物(100mg)、2−ブロモピリミジン(50mg)、Cs2CO3(300mg)、Cu粉末(9mg)のDMF(2ml)中混合物を、マイクロ波照射を用いて、140℃で25分間加熱した。この反応混合物をNH4Cl飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をショートシリカパッド(ジクロロメタン/酢酸エチル)に通し、ジイソプロピルエーテルで粉砕することによって、白色の結晶を得た。
収量:145mg。TLC Rf=0.20(ヘプタン/酢酸エチル1/1)TLC Rf出発物質=0.40;Mp:163−164℃;LC/MS−ESI:[M+H]+=448。
(b).8−メトキシ−9−(ピリミジン−2−イルオキシ)−1−(チオフェン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸
実施例74bに対して記載された通りの同様の方法で、この生成物を、実施例76a(140mg)の生成物から調製した。
収量:95mg。TLC Rf=0.30(ジクロロメタン/アセトン1/1 v/v);Mp:227℃。
(c)N−tert−ブチル−8−メトキシ−N−メチル−9−(ピリミジン−2−イルオキシ)−1−(チオフェン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボキサミド
実施例74cに対して記載された通りの同様の方法で、この生成物を、実施例76b(90mg)の生成物から調製した。
収量:65mg。Mp :164−165℃;TLC Rf=0.45(ヘプタン/アセトン1/1);LC/MS−ESI:[M+H]+=489.3;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=18.9nM
(a).1−[4−(9−ヒドロキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−パーヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−エタノン
実施例12aの生成物(315mg)のジクロロメタン(20ml)中溶液に、三塩化ホウ素溶液(ジクロロメタン中、5ml、1M)を−10℃で加えた。この反応は、15分後に完了し、水を加えることでクエンチした。有機層を分離させ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をアセトン/エーテルで粉砕した。
収量:284mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=366。
(b).1−[4−(9−シクロプロピルメトキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソ−キノリン−3−カルボニル)−パーヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−エタノン
実施例77aの生成物(36mg)、K2CO3(70mg)およびシクロプロピルメチルブロミド(30mg)のDMF(1ml)中混合物を撹拌し、マイクロ波照射反応器を用いて、5分間220℃で加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(20→100%アセトニトリル;系1)で精製した。
収量:15mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=520;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=57.6nM
実施例77bに対して記載された通りの同様の方法で、この生成物を、実施例77a(15mg)の生成物から調製した。
収量:2.2mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=550;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=96.2nM
実施例77bに対して記載された通りの同様の方法で、この生成物を、実施例77a(15mg)の生成物から調製した。
収量:4.4mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=534;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=14.2nM
実施例77bに対して記載された通りの同様の方法で、この生成物を、実施例77a(215mg)の生成物から調製した。
収量:60mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=536;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=101.0nM
(a).9−イソブチル−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸
実施例61b(3.19g)の生成物から開始して、この生成物を、実施例1iに対して記載された通りの同様の方法で調製した。
収量:3.2g。LC/MS−ESI:[M+H]+=382.2
(k).9−イソブチル−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−メチル−アミド
実施例81aの生成物(215mg)のジクロロメタン(2ml)中スラリーを、オキサリルクロリド溶液(ジクロロメタン中、400μl、2M)で処理した。DMF1滴を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン(2ml)中に再び溶解した。この溶液を2−メチル−2−メチルアミノ−プロパン−1−オール(175mg;S.G.Kuznetsov、A.V.Eltsov、J.Gen.Chem.USSR、32、502(1962年)に記載された通りの同様の方法で調製)で処理し、1時間室温で撹拌した。この反応混合物を、NaHCO3水溶液(5%)に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をヘプタン/酢酸エチルで粉砕することによって、結晶物質を得た。
収量:80mg。Mp 114−116℃;LC/MS−ESI:[M+H]+=476.5;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=6.0nM
(a).3−メトキシ−4−ニトロ−ベンズアルデヒド
3−ヒドロキシ−4−ニトロベンズアルデヒド(51.3g)、ヨードメタン(38.3ml)およびK2CO3(85g)のDMF(250ml)中混合物を60℃で1時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(600ml)に注ぎ入れた。この固体を濾過で収集し、真空中で乾燥させた(50℃)。
収量:49.7g。
(b).4−アミノ−3−メトキシ−ベンズアルジド
鉄(112g)を、実施例82aの生成物(49.7g)と、塩化アンモニウム(103g)とのエタノール(500ml)および水(500ml)中混合物に加えた。78℃で、2時間機械撹拌装置で撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(3×500ml)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、水(400ml)を残留物に加えた。固体を濾過により収集し、真空中で乾燥させた(50℃)。
収量:38.3g。
(c).4−ブルモ−3−メトキシ−ベンズアルデヒド
実施例82bの生成物(38.3g)のアセトニトリル(600ml)中溶液を、n−亜硝酸ブチルブチル(43.1ml)および臭化銅(I)(63.6g)のアセトニトリル(1300ml)中混合物に滴加した。18時間室温で撹拌後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、HCl水溶液(1N)で洗浄した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル[1:1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:27.4g。LC/MS−ESI:[M+H]+=215.1/217.0。
(d).1−ブルモ−2−メトキシ−4−((E)−2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン
実施例82cの生成物(27.4g)、酢酸アンモニウム(10.8g)およびニトロメタン(35ml)の酢酸(125ml)中混合物を、80℃で18時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(1l)に注ぎ入れた。この固体を濾過で収集し、ジクロロメタン(2l)中に溶解した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:29.8g。
(e).2−(4−ブルモ−3−メトキシ−フェニル)−エチルアミン
0℃および窒素雰囲気下で、ボラン−THF錯体(262ml1M)の溶液を、実施例82dの生成物(15g)のTHF(250ml)中溶液に滴加した。添加後、氷槽を取り除いた。水素化ホウ素ナトリウム(0.11g)を加えた(わずかな発熱反応が起こった)。窒素雰囲気下、18時間65℃で撹拌後、この反応混合物を室温まで冷却し、HCl水溶液(250ml 2M)に注ぎ入れた。1.5時間70℃で撹拌後、この反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで2回抽出した。水層を固体NaOHでpH=10になるまで塩基性にし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:13.5g。LC/MS−ESI:[M+H]+=230.1/232.1
(f).[2−(4−ブルモ−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
9−フルオレニルメチルクロロホルメート(29.2g)のジクロロメタン(100ml)中溶液を、実施例82eの生成物(22.4g)と、DIPEA(51ml)とのジクロロメタン(300ml)中溶液に滴加した。18時間室温で撹拌後、この反応混合物をHCl水溶液(1M)、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテル中に取り出し、固体を濾過で収集し、真空中で乾燥させた(50℃)。
収量:35.1g。LC/MS−ESI:[M+H]+=454.1
(g).7−ブルモ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−1,2−diカルボン酸2−(9H−fluoren−9−イルメチル)エステル
0℃で、濃硫酸(140ml)を、実施例82fの生成物(35.1g)とグリオキシル酸水和物(8.57g)との酢酸(700ml)中溶液に滴加した。1時間室温で撹拌後、この反応混合物をクラッシュアイスに注ぎ入れ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をHCl水溶液(0.2M)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残った溶媒をトルエンで共蒸着(2回)により取り除いた。
収量:39.8g。LC/MS−ESI:[M+H]+=508.1/510.1
(h).7−ブルモ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−カルボン酸
実施例82gの生成物(37.8g)と、ピペリジン(36.7ml)とのDMF(350ml)中混合物を室温で15分間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をTHF(200ml)およびジエチルエーテル(200ml)中に取り出した。固体を濾過で収集し、真空中で乾燥させた(50℃)。
収量:18.5g
(i).9−ブルモ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6,6a,10a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
実施例82hの生成物(3g)と、エチル塩化オキサリル(1.4ml)とのTHF(25ml)中混合物を、65℃で30分間撹拌し、この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物と、2−エチニル−チオフェン(1.24ml)との無水酢酸(10ml)中混合物を、マイクロ波照射を用いて140℃で15分間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[2/1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:3.82g。LC/MS−ESI:[M+H]+=432.0/434.0
(j).9−ブルモ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6,6a,10a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸
実施例82iの生成物(200mg)と、固体KOH(100mg)とのエタノール(4ml)および水(1ml)中混合物を、80℃で1時間撹拌した。室温でこの反応混合物をHCl水溶液(6M)で酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:180mg。
(k).(9−ブルモ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6,6a,10a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−(4−シクロブタンカルボニル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−メタノン
実施例82j(50mg)の生成物、DIPEA(150μl)、BOP(137mg)およびシクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル−メタノン(55mg)の混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を水、ブラインで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(30→90%アセトニトリル;系1)で精製した。
収量:42mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=568.1/570.1;元素分析 HPLC Rt=23.89分;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=5.8nM
(a).9−シアノ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
実施例80iの生成物(48mg)、シアン化銅(I)(20mg)およびヨウ化銅(I)(2.1mg)のNMP(1ml)中混合物を、マイクロ波照射を用いて、180℃で15分間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1:1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:41mg。MS−ESI:[M+H]+=379.3
(b).9−シアノ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸
実施例83aの生成物(41mg)および固体KOH(18mg)のエタノール(2ml)および水(2ml)中混合物を、80℃で4時間撹拌した。室温でこの反応混合物を、クエン酸水溶液(2M)で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:43mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=351.1
(c).9−シアノ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
HATU(70mg)を、実施例83bの生成物(43mg)、DIPEA(107μl)およびN−メチル−N−tert−ブチル−アミン(29μl)のジクロロメタン(5ml)中溶液に加えた。
収量:26mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=420.2;元素分析 HPLC:Rt=19.52分(方法7);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=4.3nM
(a).8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3,9−ジカルボン酸9−エチルエステル
−70℃でn−ブチルリチウム(ヘプタン中、1.26ml、1.6M)を、実施例80jの生成物(370mg)のTHF(15ml)中溶液に滴加した。30分間−70℃で撹拌後、反応混合物をエチルクロロホルメート(0.4ml)で撹拌した。室温で反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:100mg。
(b).3−(4−シクロブタンカルボニル−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−9−カルボン酸エチルエステル
実施例13に対して記載された方法に従い、実施例7bの生成物(50mg)と、実施例84aの生成物(50mg)とのアミド形成を実施した。
収量:52mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=548.2;元素分析 HPLC:Rt=17.3分(方法2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=2.9nM
(a).9−ブルモ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
THF(6ml)中に溶解したエチルマグネシウムクロリド(THF中、6.6ml,25%WT)を、N−メチル−N−tert−ブチル−アミン(2.3ml)のTHF(6ml)中溶液にゆっくりと加えた。1時間75℃で撹拌後、THF(3ml)に溶解した実施例82iの生成物(1.1g)を滴加した。さらに1時間75℃で撹拌後、この反応混合物をNH4Cl飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を最少量のエタノール中に溶解し、続いて少量の水を加えた。氷槽で冷却後,沈殿物を濾過した。
収量:667mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=473/475;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=11.3nM
(b).8−メトキシ−9−プロパ−1−イニル−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例85aの生成物(50mg)、Pd(PPh3)4(12.2mg)およびトリブチル(1−プロピニル)スズ(104mg)のトルエン(1ml、窒素でスパージ)中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて20分間150℃で加熱した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(10→90%アセトニトリル;系1)で精製した。
収量:10mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=433.2;元素分析 HPLC:Rt=24.47分(方法5);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=2.7nM
(a).3−(tert−ブチル−メチル−カルバモイル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−9−カルボン酸メチルエステル
実施例53aの生成物(1g)、トリエチルアミン(0.771ml)および1,3−ジ(フェニルホスフィノ)プロパン(184mg)の10mlのDMFおよび10mlのメタノール中混合物をCO(g)で10分間フラッシュした。次にパラジウム(II)アセテート(103mg)を加えた。この反応混合物を、CO(g)雰囲気下、70℃で72時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル[0→50%酢酸エチル]の中で、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:476mg。LC−MS−ESI:[M+H]+=453.2
(b).3−(tert−ブチル−メチル−カルバモイル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6,6a,10aテトラヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−9−カルボン酸
実施例86aの生成物(500mg)を、メタノール(10ml)および水(10ml)中に懸濁させた。KOH(620mg)を加え、反応混合物を還流下で2時間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、クエン酸水溶液(2N)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:485mg LC−MS−ESI:[M+H]+=439.2
(c).8−メトキシ−9−(モルホリン−4−カルボニル)−1−チオフェン−2−イル−5,6,6a,10a−テトラヒドロピロロ[2,1−a]−イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例86bの生成物(60mg)、HATU(86mg)、DIPEA(70μl)およびモルホリン(36μl)のジクロロメタン(5ml)中混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(20→100%アセトニトリル;系1)で精製した。
収量:41mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=508.2;元素分析 HPLC:Rt=1.95分(方法13);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=69.4nM
実施例86bの生成物(60mg)、HATU(186mg)、DIPEA(70μl)およびエタノールアミン(25μl)のジクロロメタン(5ml)中混合物を、室温で2時間撹拌した。この反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(20→100%アセトニトリル;系1)で精製した。
収量:30mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=482.2;元素分析 HPLC:Rt=1.55(方法13);5 hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=23.9nM
実施例85aの生成物(25mg)、9,9−ジメチル−4,5,−ビス(ジフェニルホスフィノ)−キサンテン(6mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5mg)、Cs2CO3(20mg)および2−ピロリジノン(24mg)のジオキサン/NMP[0.5ml、9/1(v/v)]中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて150℃で5分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した.。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[2/8→7/3(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:1mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=448;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=310.0nM
実施例85a(25mg)の生成物から開始して、この生成物を、実施例88に対して記載された通りの同様の方法で調製した。
収量:5mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=450;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=245.0nM
実施例85a(25mg)の生成物から開始して、この生成物を、実施例88に対して記載された通りの同様の方法で調製した。
収量:5mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=449;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=218.0nM
(a).9−ホルミル−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例85aの生成物(1.27g)のジエチルエーテル(12ml)およびTHF(3ml)の混合物中懸濁液に、−60℃でn−ブチルリチウムの溶液(ヘプタン中、2ml、1.6M)を加えた。この混合物を30分間−60℃で撹拌し、次いでDMF(300μl)で処理した。冷却装置を取り除き、撹拌を30分間周囲温度で継続した。この反応物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。ショートシリカカラムを介し(溶離液としてヘプタン/酢酸エチル)、クロマトグラフィーで残留物を精製した。この生成物をヘプタン/ジイソプロピルエーテルで粉砕した。
収量:650mg。Mp 193−194℃;TLC Rf=0.35(ヘプタン/酢酸エチル1/1);LC/MS−ESI:[M+H]+=423.3;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=6nM。
(b).(E)−3−[3−(tert−ブチル−メチル−カルバモイル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ−[2,1−a]イソキノリン−9−イル]アクリル酸エチルエステル
トリエチルホスホノ酢酸(200μl)のTHF(2ml)中溶液を、水素化ナトリウム(60mg、60%、油中に分散)で処理した。20分間撹拌後、実施例91aの生成物(400mg)を少しずつ加えた。この反応は、30分で完了した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。ショートシリカカラムを介して、クロマトグラフィーで残留物を精製し、ヘプタンで粉砕することによって、白色の結晶性物質を得た。
収量:350mg。Mp 163−164℃;TLC Rf=0.28(ヘプタン/酢酸エチル1/1);LC/MS−ESI:[M+H]+=493.5
(c).3−[3−(tert−ブチル−メチル−カルバモイル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−9−イル]−プロピオン酸エチルエステル
実施例91bの生成物(350mg)のエタノールおよび酢酸エチル[20ml1/2(v/v)]中溶液を、10%Pd/C(200mg)の存在下、気圧2バールで水素化した。48時間後、ゆっくりとした水素化がほぼ完了した。ショートシリカカラムを介して、クロマトグラフィーでこの反応生成物を精製し、ヘプタンで粉砕することによって、白色の結晶性物質を得た。
収量:170mg。Mp 127−128℃ TLC Rf=0.50(ヘプタン/酢酸エチル1/1);LC/MS−ESI:[M+H]+=495.5
(d).9−(3−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例91cの生成物(60mg)のTHF(2ml)中溶液を、LiAlH4(6mg)で処理した。60分間撹拌後、還元が完了した。この反応物をNa2SO4飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。シリカカラムを介して、クロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル1/1)で残留物を精製し、続いて酢酸エチル/ジエチルエーテルで処理することにより、白色固体を生成した。
収量:45mg。Mp 163−164℃。TLC Rf=0.30(ヘプタン/酢酸エチル1/1);LC/MS−ESI:[M+H]+=453.5;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=0.4nM
実施例91cの生成物(85mg)のTHF(2ml)中溶液を、室温で、メチル塩化マグネシウム(THF中溶液、200μl、2M)で処理した。1時間撹拌後、反応が完了した。NH4Cl飽和水溶液の溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。ショートシリカカラムを介して、クロマトグラフィーで残留物を精製し、続いてエーテルから結晶化させることによって、白色個体が生じた。
収量:70mg。Mp 153−154℃ TLC Rf=0.24(ヘプタン/酢酸エチル1/1);LC/MS−ESI:[M+H]+=481.5;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=6.0nM
ジイソプロピルアミン(50μl)およびn−ブチルリチウム(ヘプタン中、200μl、1.6M)から調製したLDAの乾燥THF(2ml)中溶液に、−70℃でジフルオロメチルジフェニルホスフィンオキシド(75mg;ジブロモジフルオロメタンおよびトリフェニルホスフィンから調製)のTHF(0.5ml)中溶液を加えた。この混合物を−70℃で20分間撹拌し、次いで実施例91aの生成物(125mg)の0.5ml乾燥THF中溶液を加えた。この反応混合物を周囲温度で10分間撹拌し、80℃で30分間加熱した。水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。シリカ(ヘプタン/酢酸エチル2/1)上でのクロマトグラフィーで残留物を精製した。単離した生成物を冷たいヘプタンで粉砕した。
収量:55mg。Mp 111−112℃。TLC Rf=0.47(ヘプタン/酢酸エチル1/1)、TLC Rf出発物質=0.30;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=3.0nM
(a).N−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−オキサルアミド酸エチルエステル
エチル塩化オキサリル(1.5ml)のジクロロメタン(5ml)中溶液を、3−メトキシフェネチルアミン(2.0ml)およびDIPEA(4.8ml)のジクロロメタン(40ml)中溶液に0℃で滴加した。この反応混合物を1時間撹拌し、クエン酸水溶液(2M)、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[6/4(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:2.76g。LC/MS−ESI:[M+H]+=252.2
(b).6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−イソキノリン−1−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン(20ml)中に溶解した実施例94aの生成物(10g)を、五酸化リン(10g)のメタンスルホン酸(40ml)中溶液に80℃で加えた。2時間80℃で撹拌後、この反応混合物を固体NaHCO3上に流し、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:9.3g。LC/MS−ESI[M+H]+=234.2
(c).6−メトキシ−7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−イソキノリン−1−カルボン酸エチルエステル
硝酸カリウム(3.59g)を、実施例94bの生成物(9.2g)の硫酸(50ml)中撹拌溶液に0℃で加えた。2時間室温で撹拌後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、NaHCO3で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[2/8(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:6.04g。LC/MS−ESI:[M+H]+=279.1
(d).6−メトキシ−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−カルボン酸エチルエステル
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(10.64g)を、実施例94cの生成物(6.04g)の酢酸(100ml)中撹拌溶液に15分の時間に渡り滴加した。1時間撹拌後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、Na2CO3で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[2/8(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:3.6g。LC/MS−ESI:[M+H]+=281.1
(e).N−tert−ブチル−N−メチル−オキサルアミド酸エチルエステル
メチルtert−ブチルアミン(13.2ml)を、メチル塩化オキサリルクロリド(9.2ml)およびピリジン(10.5ml)のジクロロメタン(140ml)中溶液に、0℃で滴加した。1時間撹拌後、この反応混合物をHCl水溶液(2M)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:17.3g。
(f).N−tert−ブチル−N−メチル−オキサルアミド酸
メタノール(100ml)中に溶解した水酸化カリウム(6.2g)を、実施例94eの生成物(17.3g)のメタノール(120ml)中溶液に0℃で滴加した。この反応混合物を室温まで温め、真空中で濃縮した。残留物を水(50ml)中に溶解し、pH=4になるまで硫酸溶液(10%)で酸性化し、濾過し、真空下で乾燥させた。
収量:7g。
(g).2−(tert−ブチル−メチル−アミノオキサリル)−6−メトキシ−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−カルボン酸エチルエステル
実施例94dの生成物(3.2g)、実施例94fの生成物(2.0g)、TBTU(5.5g)およびDIPEA(9.94ml)のジクロロメタン(150ml)中混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[3/7(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:3.79g。LC/MS−ESI:[M+H]+=422.2
(h).2−(tert−ブチル−メチル−アミノオキサリル)−6−メトキシ−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸
実施例94gの生成物(3.78g)および水酸化カリウム(1.0g)のテトラヒドロフラン(100ml)および水(50ml)中混合物を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物をHCl水溶液(10%)で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:3.11g。LC/MS−ESI:[M+H]+=394.2
(i).8−メトキシ−9−ニトロ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例94hの生成物(2.62g)と、2−エチニルチオフェン(0.779ml)との無水酢酸(15ml)中混合物を、マイクロ波照射を用いて、140℃に15分間加熱した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、NaHCO3で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[2/8(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:2.51g。LC/MS−ESI:[M+H]+=440.1;元素分析 HPLC:Rt=19.67(方法12);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=3.0nM
酢酸(0.39ml)を、実施例94の生成物(300mg)のTHF(10ml)中溶液に0℃で滴加し、続いて亜鉛(893mg)を滴加した。2時間室温で撹拌後、反応混合物をデカライト上で濾過した。濾液を真空中で濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。有機層をNaHCO3飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(0→100%アセトニトリル;系1)で精製した。
収量:159mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=410.2;元素分析 HPLC:Rt=26.18分(方法12);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=44.8nM
(a).9−(2−ブルモ−アセチルアミノ)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6,6a,10a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
ブロモアセチルブロミド(0.137ml)を、実施例95の生成物(500mg)と、DIPEA(0.425ml)とのジクロロメタン(20ml)中撹拌溶液に、6時間という時間に渡り加えた。この反応混合物を真空中で濃縮した。
収量:648mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=530.1/532.1
(b).9−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6,6a,10aテトラヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例96aの生成物(100mg)、DIPEA(0.165ml)およびN,N−ジメチルアミン塩酸(66mg)のTHF(4ml)中混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLC(0→80%アセトニトリル,0.1%TFA;系1)で残留物を精製した。
収量:33mg(TFA塩として)。LC/MS−ESI:[M+H]+=495.2;元素分析 HPLC:Rt=24.61(方法12);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=2.8nM
実施例96aの生成物(100mg)、DIPEA(0.165ml)およびアゼチジン(37mg)のTHF(4ml)中混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLC(0→80%アセトニトリル,0.1%TFA;系1)で残留物を精製した。
収量:11mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=507.3;元素分析 HPLC:Rt=25.06(方法12);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=4.0nM
実施例95の生成物(30mg)、トリエチルアミン(10.2μl)およびメトキシ塩化アセチル(6.7μl)の混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLC(0→90%アセトニトリル;系1)で残留物を精製した。
収量:16mg。MS−ESI[M+H]+=482.5;元素分析 HPLC:Rt=35.92分(方法12);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=1.4nM
(a).(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−オキソ−酢酸エチルエステル
メチル塩化オキサリル(5ml)を、2,2−ジメチルピロリジン(8.11g)およびピリジン(5.7ml)のジクロロメタン(50ml)中溶液に0℃で滴加した。1時間撹拌後、反応混合物をHCl水溶液(2N)およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:6.62g。
(b).(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−オキソ−酢酸
メタノール(100ml)中に溶解したKOH(2.20g)を、実施例99aの生成物(6.62g)のメタノール(120ml)中溶液に0℃で滴加した。この反応混合物を室温まで温め、真空中で濃縮した。残留物を水(30ml)中に溶解し、pH=4になるまでH2SO4水溶液(10%)で酸性化し、濾過し、真空中で乾燥させた。
収量:3.35g。
(c)2−[2−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−アセチルl−6−メトキシ−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−カルボン酸エチルエステル
実施例94dの生成物(3.0g)、実施例99bの生成物(2.2g)、TBTU(5.16g)およびDIPEA(9.3ml)のジクロロメタン(150ml)中混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[10/0→0/l0(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:4.37g。LC/MS−ESI:[M+H]+=434.2
(d).2−[2−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−アセチルl−6−メトキシ−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−カルボン酸
実施例99cの生成物(4.37g)および水酸化カリウム(1.13g)のTHF(100ml)および水(50ml)中混合物を、室温で1時間撹拌した。この反応混合物をHCl水溶液(2N)で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:3.18g。LC/MS−ESI:[M+H]+=406.2
(e)(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−(8−メトキシ−9−ニトロ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−メタノン
実施例99dの生成物(3.18g)および2−エチニルチオフェン(1.82ml)の無水酢酸(15ml)中混合物を、マイクロ波照射を用いて140℃で15分間加熱した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、NaHCO3で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルから結晶化した。
収量:2.28g。LC/MS−ESI:[M+H]+=452.2
(f)(9−アミノ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタドン
亜鉛(29.0g)を、実施例99eの生成物(10.0g)のTHF(500ml)および酢酸(12.7ml)中溶液に0℃で滴加した。18時間室温で撹拌後、この反応混合物をデカライト上で濾過した。濾液をNaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:10.36g:LC/MS−ESI:[M+H]+=422.18
(g).[3−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−9−イル]−カルバミン酸エチルエステル
実施例99fの生成物(50mg)、DIPEA(0.041ml)およびエチルクロロホルメート(0.011ml)のジクロロメタン(2ml)中溶液を、20℃で2時間撹拌した。この反応混合物を水およびブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。分取HPLC(10→100%アセトニトリル;系1)で残留物を精製した。
収量:38mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=494.1;元素分析 HPLC:Rt=15.28(方法10);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=22nM
実施例99fの生成物(50mg)、DIPEA(0.041ml)およびメタンスルホニルクロリド(0.011ml)のジクロロメタン(2ml)中溶液を20℃で2時間撹拌した。この反応混合物を水およびブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。分取HPLC(0→80%アセトニトリル;系1)で残留物を精製した。
収量:25mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=500.1;元素分析 HPLC:Rt=21.15分(方法10);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=1.0nM
(a).2−ブルモ−N−[3−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−9−イル]−アセトアミド
ブロモアセチルブロミド(0.155ml)を、実施例99f(500mg)の生成物およびDIPEA(0.413ml)のジクロロメタン(20ml)中撹拌溶液に、6時間という時間に渡り加えた。この反応混合物を真空中で濃縮した。
収量:643mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=542.0/544.0
(b).N−[3−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−9−イル]−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド
実施例101aの生成物(100mg)、DIPEA(0.165ml)およびモルホリン(62mg)のTHF(4ml)中混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLC(0→80%ACN,0.1%TFA;系1)で残留物を精製した。
収量:95mg(TFA塩として)。LC/MS−ESI:[M+H]+=549.2;元素分析 HPLC:Rt=27.19分(方法12);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=2.0nM
実施例95の生成物(50mg)、ピリジン−3−カルボン酸(30mg)、TBTU(150mg)、DIPEA(300μl)およびHOBt(20mg)のピリジン(1ml)中混合物を、1時間室温で撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー(ヘプタン/アセトン1/1v/v)で精製し、ジエチルエーテルを用いて粉砕した。
収量:30mg。Mp 223−224℃,TLC Rf=0.25(ヘプタン/アセトン1/1);LC/MS−ESI:[M+H]+=515,3;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=13.0nM
(a).9−アミノ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
9−ブルモ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド(500mg)、LiHMDS(1.25ml、20%、THF中溶液)、(tertBu)3P(3mg)、Pd2(dba)3(10mg)のトルエン(20ml)中溶液を窒素で洗い流し、次に100℃で16時間加熱した。この反応混合物を冷却し、NaOH溶液(10ml 2N)および水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。シリカ(ヘプタン/酢酸エチル)上でのクロマトグラフィーで残留物を精製した。
収量:153mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=380。
(b).9−ジメチルアミノスルホニルアミノ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例103aの生成物(36mg)、トリエチルアミン(20mg)およびジメチルスルファモイルクロリド(15mg)のジクロロメタン(1ml)中溶液を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、140℃で5分間加熱した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、HCl水溶液(2N)およびNaHCO3水溶液(10%)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてトルエン/EtOAc(2/1v/v)を用いて、残留物をショートシリカカラムに通すことにより精製した。
収量:13mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=487;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=756.0nM
(a).8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸
2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミンから開始して、実施例1iに対して記載された方法に従い、8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸の合成を実施した。
収量:3.16g。MS−ESI:[M+H]+=356.0
(b).1−メチル−シクロブタンカルボン酸
0℃でn−ブチルリチウム(ヘプタン中13.75ml、1.6M)を、ジイソプロピルアミン(3.08ml)のTHF(30ml)中溶液に滴加した。30分間0℃で撹拌後、この反応混合物を−20℃に冷却し、続いてTHF(10ml、乾燥)中に溶解したシクロブタンカルボン酸(0.956ml)を滴加することによって、約0.25Mのアニオン溶液を生成した。調製したばかりのこのアニオン溶液(20ml、0.25M)に0℃でヨウ化メチル(1.0ml)を滴加した。18時間室温で撹拌後、この反応混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、真空中で少量に濃縮した。残留物をNaOH水溶液(5%)中に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:470mg。
(c).4−(1−メチル−シクロブタンカルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
HATU(1.71g)、[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.813ml)およびDIPEA(3.58ml)を、実施例104bの生成物(470mg)のジクロロメタン(20ml)中溶液に加えた。2時間室温で撹拌後、この反応混合物をクエン酸水溶液(10%)に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてトルエン/アセトン[100/0→3/1(v/v)]を用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:591mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=297.4
(d).[1,4]ジアゼパン−1−イル−(1−メチル−シクロブチル)−メタノン、塩酸塩
HCl溶液(ジオキサン中、4ml、4N)を、実施例104cの生成物(580mg)のジクロロメタン(25ml)中溶液に加えた。4時間室温で撹拌後、この反応混合物を真空中で濃縮した。
収量:473mg(HCl塩として)。
(e).(8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−[4−(1−メチル−シクロブタンカルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−メタノン
実施例104cに対して記載された方法に従い、実施例104aの生成物(64mg)を用いて、実施例104dの生成物(85mg)のアミド形成を実施した。分取HPLC(20%→100%アセトニトリル;系1)で残留物を精製した。
収量:60.4mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=534.3;元素分析 HPLC:Rt=18.67分(方法2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=3.0nM
ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−ピペリジン−3−イル]−アミド
(a).[(S)−1−(8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−ピペリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例104cに対して記載された方法に従い、実施例104aの生成物(200mg)を用いて、(S)−ピペリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(168mg)のアミド形成を実施した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1/1→0/100(v/v)]を用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:345mg。MS−ESI:[M+H]+=538.4
(b).((S)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−(8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−メタノン
実施例104dに記載の方法に従い、実施例105aの生成物(302mg)の脱保護を実施した。
収量:245mg(HCl塩として)。LC/MS−ESI:[M+H]+=438.2
(c).シクロブタンカルボン酸[(S)−1−(8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−ピペリジン−3−イル]−アミド
BOP(280mg)、DIPEA(0.276ml)、シクロブタンカルボン酸(45.7μl)および実施例105bの生成物(150mg)のジクロロメタン(2ml)中混合物を5時間室温で撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(10→90%アセトニトリル;系1)で精製した。
収量:89mg。MS−ESI:[M+H]+=520.4;元素分析 HPLC:Rt=20.88分(方法2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=1730.0nM
(a).[(R)−1−(8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例104cに対して記載の方法に従い、実施例104a(400mg)の生成物を用いて、(R)−ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(428mg)のアミド形成を実施した。
収量:720mg。
(b).((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−(8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−メタノン
実施例104dに記載の方法に従い、実施例106aの生成物(715mg)の脱保護を実施した。
収量:494mg(HCl塩として)。LC/MS−ESI:[M+H]+=424.2
(c).3−[(R)−1−(8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−1,1−ジメチル−尿素
実施例107cに記載の方法に従い、N,N−ジメチルカルバモイルクロリド(48mg)を用いて、実施例106bの生成物(50mg)のアシル化を実施した。溶離液としてジクロロメタン/メタノール[100/0→95/5(v/v)]を用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:37.4mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=495.2;元素分析 HPLC:Rt=12.25分(方法2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=755.0nM
(a).[(R)−1−(8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−ピペリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例104cに対して記載された方法に従い、実施例104aの生成物(200mg)を用いて、(R)−ピペリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(168mg)のアミド形成を実施した。溶離液としてヘプタン/(酢酸エチル/メタノール95/5)[1/1→0/1(v/v)]を用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:303mg。MS−ESI:[M+H]+=538.4
(b).((R)−3−アミノ−−ピペリジン−1−イル)−(8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−メタノン
実施例104dに記載の方法に従い、実施例107aの生成物(300mg)の脱保護を実施した。
収量:265mg(HCl塩として)。LC/MS−ESI:[M+H]+=438.2
(c).N−[(R)−1−(8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−ピペリジン−3−イル]−アセトアミド
塩化アセチル(29.9μl)およびトリエチルアミン(116μl)を、実施例107bの生成物(132mg)のジクロロメタン(2ml)中溶液に加えた。18時間室温で撹拌後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLC(10%→90%アセトニトリル;系1)で残留物を精製した。
収量:92mg。MS−ESI:[M+H]+=480.4;元素分析 HPLC:Rt=16.18分(方法2)。
(d).N−[(R)−1−(8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−ピペリジン−3−イル]−N−メチル−アセトアミド
ヨウ化メチル(62.3μl)および水素化ナトリウム(7.3mg、60%、油中に分散)を、実施例107cの生成物(35mg)のDMF(1ml)中溶液に加えた。3時間50℃で撹拌後、数滴の水を加え、この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLC(10→90%アセトニトリル;系1)で残留物を精製した。
収量:25.6mg。MS−ESI:[M+H]+=494.4;元素分析 HPLC:Rt=18.51分(方法2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=30.9nM
(a).1−ブルモ−8,9−ジメトキシ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
2−エトキシオキサリル−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−カルボン酸を実施例1gと同様に調製した。2−エトキシオキサリル−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−カルボン酸(3.4g)、トリメチルシリアセチレン(2g)および無水酢酸(10ml)のTHF(10ml)中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて150℃で5分間加熱した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、炭酸ナトリウムで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[10/0→6/4(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:2.6g。MS−ESI:[M+H]+=380/382。元素分析 HPLC Rt=2.47(方法10)
(b).1−ブルモ−8,9−ジメトキシ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−(4−シクロブタン−カルボニル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−メタノン
実施例108aの生成物(2.6g)と、水酸化リチウム水溶液(3M)/ジオキサン[2:1(v/v)15ml]との混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて150℃で5分間加熱した。この反応混合物を、pH=5になるまでHCl水溶液(6M)で酸性化した。この生成物を濾過し、単離した。
収量:2.3g;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=99.2nM
(c).2−アセチル−9−エトキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド
実施例108bの生成物(1.06g)、DIPEA(2.6ml)およびHATU(1.37g)のジクロロメタン(10ml)中混合物を、室温で30分間撹拌した。実施例7bの生成物を加え、この反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、HCl水溶液(0.2M)、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液として酢酸エチル[0→10%イソプロピルアミン(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:1.4g。LCMS−ESI:[M+H]+=517/519。元素分析 HPLC Rt=2.92分(方法10);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=100nM
(a).4−(1−ブルモ−8,9−ジメトキシ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例108bの生成物(1.0g)、HATU(1.61g)、トリエチルアミン(0.8ml)およびtert−ブチル1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(1.1ml)のジクロロメタン(30ml)中混合物を、室温で30分間撹拌した。この反応混合物をクエン酸水溶液(3%)で洗浄した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン/メタノール[0→10%(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:1.39g。LC/MS−ESI:[M+H]+=536.0
(b).(1−ブルモ−8,9−ジメトキシ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル−メタノン、塩酸塩
HCl(ジオキサン中、6.3ml、4N)を、実施例109aの生成物(1.34g)のジオキサン(50ml)中溶液に加えた。この反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、固体を濾過で収集した。
収量:972mg。
(c).(4−ベンゾイル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−(1−ブルモ−8,9−ジメトキシ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−メタノン
実施例109bの生成物(972mg)、DIPEA(740μl)および塩化ベンゾイル(338μl)のジクロロメタン(50ml)中混合物を1時間室温で撹拌した。続いて、この反応混合物をHCl水溶液(2N)、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)および真空中で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン/メタノール[0→5%(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:1.08g。LC/MS−ESI:[M+H]+=536.0
(d).(4−ベンゾイル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−(1−エチニル−8,9−ジメトキシ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−メタノン
実施例109cの生成物(61mg)のトルエン(3ml)中溶液をトリブチルエチニルスタンナン(67μl)に加えた。この反応混合物を窒素で5分間スパージし、Pd(PPh3)4(9mg)を加え、この溶液を30分間100℃で撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン/メタノール[0→5%(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。最も純度の高い画分を収集し、濃縮し、分取HPLC(20%−70%アセトニトリル;系1)でさらに精製した。
収量:15mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=484.3;元素分析 HPLC:Rt=14.36分(方法2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=76.2nM
(a).1−シクロヘキサ−1−エニル−8,9−ジメトキシ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
実施例1gと同様に調製した2−エトキシオキサリル−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−カルボン酸(5g)、1−エチニル−シクロヘキセン(14mmol)および無水酢酸(5ml)のTHF(15ml)中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて120℃で15分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液(1N)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1/9→6/4(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。この化合物を白色固体として単離した。
収量:1.8g。MS−ESI:[M+H]+=440
(b).1−シクロヘキサ−1−エニル−8,9−ジメトキシ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸
実施例110aの生成物(935mg)のLiOH水溶液(2M)/ジオキサン[1:1(v/v)40ml]中混合物を1時間加熱還流した。この反応混合物を室温へと冷却し、pH=5へと酸性化した。この生成物を濾過し、褐色固体として単離した。
収量:680mg。
(c).1−シクロヘキサ−1−エニル−8,9−ジメトキシ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例110bの生成物(25mg)、N−メチル−N−tert−ブチル−アミン、HATU(40mg)およびDIPEA(61μl)のジクロロメタン(1ml)中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて100℃で5分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびクエン酸水溶液(3%)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[0→6/4(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:9mg。MS−ESI:[M+H]+=423;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=76.5nM
(a).(4−シクロブタンカルボニル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−(8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−メタノン
実施例7cに対して記載された方法に従い、実施例104aの生成物(70mg)を用いて、実施例7bの生成物(30mg)のアミド形成を実施した。分取HPLC(10→90%アセトニトリル;系1)で残留物を精製した。
収量:40mg。MS−ESI:[M+H]+=520.4;元素分析 HPLC:Rt=20.15分(方法2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=2.9nM
(b).(4−シクロブタンカルボニル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−(8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−2−イルピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−メタノン
実施例36に対して記載された方法に従い、実施例111aの生成物(15mg)の酸化を実施した。溶離液として酢酸エチルを用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:12.7mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=518.2;元素分析 HPLC:Rt=2.64分(方法2);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=4.9nM
(a).2−アセチル−9−エトキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
7−エトキシ−2−エトキシオキサリル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−カルボン酸を、実施例1gと同様に調製した。7−エトキシ−2−エトキシオキサリル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−カルボン酸(5g)、4−チオフェン−2−イル−but−3−yn−2−オン(14mmol)および無水酢酸(5ml)のTHF(15ml)中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、120℃で15分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルおよびNaOH水溶液(1N)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1/9→6/4(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製することによって、白色固体を生成した。
収量:1.8g。MS−ESI:[M+H]+=440
(b).2−アセチル−9−エトキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸
実施例112aの生成物(840mg)と、LiOH水溶液(2M)/ジオキサン[1:1(v/v)4ml]との混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて150℃で5分間加熱した。この反応混合物を、pH=5になるまで酸性化した。この生成物を濾過し、白色固体として単離した。
収量:776mg。MS−ESI:[M+H]+=354
(c).2−アセチル−9−エトキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド
実施例112bの生成物(20mg)、N−エチル−イソプロピルアミン(12μl)、CIP(20mg)およびDIPEA(42μl)のジクロロメタン(1ml)中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて100℃で5分間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。分取HPLC(0→90%アセトニトリル;系1)で残留物を精製した。生成物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄することによってTFAを取り除いた。
収量:9mg。MS−ESI:[M+H]+=481;HPLC:Rt=3.36分(方法1);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=200.0nM
(a).4−ジフルオロメトキシ−3−メトキシ−ベンズアルデヒド
4−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(6g)、Cs2CO3(25.7g)およびメチル2−クロロ−2,2−ジフルオロアセテート(5ml)のDMF(50ml)中混合物を、90℃で1時間撹拌した。室温で反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1:1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:2.1g。LC/MS−ESI:[M+H]+=203.1
(b).1−ジフルオロメトキシ−2−メトキシ−4−((E)−2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン
実施例113aの生成物(2.1g)および酢酸アンモニウム(0.76g)のニトロメタン(15ml)中混合物を、100℃で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン中に溶解した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[2:1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:1.36g。LC/MS−ESI:[M+H]+=246.0
(c).2−(4−ジフルオロメトキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチルアミン
実施例113bの生成物(1.36g)の乾燥THF(5ml)中溶液を、リチウム水素化アルミニウムの乾燥THF(10ml)およびジエチルエーテル(10ml)中混合物に0℃で滴加した。65℃で2時間撹拌後、この反応混合物を室温に到達させ、THF(12ml)中の水5mlでクエンチした。NaOH水溶液(2.5m l2M)および水(1.3ml)を加えた。この混合物をデカライト上で濾過した。濾液を真空中で濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。有機層をHCl水溶液(1M)で2回洗浄した。水層をpH=10になるまで、NaOH水溶液(2M)で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:760mg。MS−ESI:[M+H]+=218.3
(d).[2−(4−ジフルオロメトキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸アリルエステル
アリルクロロホルメート(450μl)のジクロロメタン(5ml)中溶液を、実施例113cの生成物(760mg)とDIPEA(0.9ml)とのジクロロメタン(25ml)中溶液に0℃で滴加した。室温で2時間撹拌後、この反応混合物をHCl水溶液(1M)、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[2:1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:669mg。MS−ESI:[M+H]+=302.3
(e).7−ジフルオロメトキシ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−1,2−ジカルボン酸2−アリルエステル
濃硫酸(2.5ml)を、実施例113dの生成物(670mg)とグリオキシル酸一水和物(307mg)との酢酸(8ml)中混合物に0℃で滴加した。室温で1時間撹拌後、この反応混合物を氷水上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1:4(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:613mg。
(f).7−ジフルオロメトキシ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−カルボン酸
実施例113eの生成物(610mg)、ジメドン(359mg)およびPd(PPh3)4(1.97g)のTHF(5ml)および水(0.5ml)中混合物を65℃で1時間撹拌した。この反応混合物が濁った。室温でジエチルエーテル(5ml)を加え、混合物を氷槽内で冷却した。固体を濾過で収集し、真空中(50℃)で18時間乾燥させた。
収量:350mg
(g).9−ジフルオロメトキシ−8−メトキシ−1−チアゾール−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
実施例113fの生成物(85mg)と、エチル塩化オキサリル(38ul)とのTHF(2ml)中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて100℃で5分間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物と、2−エチニル−チアゾール(102mg)との無水酢酸(3ml)中混合物を、マイクロ波照射を用いて140℃で15分間加熱した。この反応混合物ジクロロメタンで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[2:1(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:48mg。MS−ESI:[M+H]+=421.1
(h).9−ジフルオロメトキシ−8−メトキシ−1−チアゾール−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸
実施例113gの生成物(48mg)と固体KOH(19mg)とのエタノール(2ml)および水(2ml)中混合物を80℃で1時間撹拌した。クエン酸水溶液(1.0M)を用いて、この反応混合物を室温で酸性化した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:37mg。MS−ESI:[M+H]+=392.9
(i).9−ジフルオロメトキシ−8−メトキシ−1−チアゾール−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例113hの生成物(37mg)、DIPEA(82μl)、tert−ブチル−メチルアミン(23μl)およびHATU(54mg)のジクロロメタン(3ml)中混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物をHCl水溶液(0.1N)およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLC(20→100%アセトニトリル;系1)で残留物を精製した。
収量:28mg。MS−ESI:[M+H]+=462.3;元素分析 HPLC:Rt=17.31分(方法7);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=39.6nM
(a).7−ブルモ−8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド
7−ブルモ−8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミドを2−(2−ブルモ−3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミンから、実施例1と同様に調製した。2−(2−ブルモ−3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミンの調製は、J.Weinstockら、J.Med.Chem.、29、2315(1986年);J.E.Toth、P.R.HamannおよびP.L.Fuchs、J.Org.Chem.,53,4694(1988年)の文献中に見い出すことができる。
1H NMR(CDCl3)1.28(9H,3×CH3)、3.15(t,2H,H−6)、4.20(t,2H,H−5)、4.65(m,1H,CH−イソプロピル)、6.40(s,1H,H2−ピロール)、6.97(s,1H,H9)、3.48(s,3H,OCH3)、3.84(s,3H,OCH3);LC/MS−ESI:[M+H]+=504。
(b).8,9−ジメトキシ−7−メチル−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド
実施例114aの生成物(50mg)の乾燥THF(2ml)の溶液に、n−ブチルリチウム溶液(ヘプタン中、70μlの1.6M)を−70℃で加えた。この混合物を30分間撹拌した。ヨウ化メチル(100μl)を加えた。この混合物を30分間−70℃で撹拌し、1時間周囲温度で撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル(1/1v/v)を用いて、ショートシリカカラムを通すことにより残留物を精製した。
収量:25mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=439;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=321.0nM
2−(2−フルオロ−3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミン(D.L.LaddおよびJ.Weinstock、J.Org.Chem.、46、203(1981年)から開始して、実施例1に以前に記載の通りの同様の方法でこの生成物を調製した。
LC/MS−ESI:[M+H]+=442;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=937.0nM
(a).2−(3−フルオロ−4,5−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミン
この生成物は、所定の手順:K.L.Kirk、D.Cantacuzene、B.Collins、G.T.Chen、Y.Nimit、C.R.Creveling、J.Med.Chem.、25、680、(1982);J.Dixon、F.Ince、A.C.Tinker、Eur.Pat.App.0.142.283(1984年)に従い、市販の3−フルオロ−5−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒドから調製することができる。あるいは、M.T.Clark、D.D.Miller、Tetrahedron Lett.、26、4299(1985年)によって記載された通り、2−アリルオキシ−1−フルオロ−3−メトキシ−ベンゼンから調製することもできる。
(b).[2−(3−フルオロ−4,5−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル
2−(3−フルオロ−4,5−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミン(576mg)およびトリエチルアミン(0.8ml)のジクロロメタン(20ml)中溶液に、エチルクロロホルメート(300μl)を0℃で滴加した。この混合物を1時間撹拌し、氷水に注ぎ入れ、NaHCO3で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離させ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をショートシリカカラム(溶離液としてヘプタン/酢酸エチル)に通した。
収量:210mg。1H NMR(CDCl3):δ6.54(2,m,ArH’s)、4.65(s,1,NH)、4.1および2.75(t,2,−CH2−)、3.4(m,2,−CH2−)、1,2(t,3,エチル)、4.1(q,2,エチル)、3.86,および3.90(2×s,6,OCH3)。
(c).8−フルオロ−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−カルボン酸
酢酸(3ml)中の実施例116bの生成物(210mg)に、グリオキシル酸一水和物(80mg)を加えた。硫酸(1ml)を0℃で滴加した。30分間撹拌後、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。マイクロ波照射を用いて、190℃で5分間、LiOH水溶液(3ml 3M)を用いて残留物を処理することによって、カルバメートを加水分解した。反応物のpHを5.5に調整し、混合物を凍結乾燥させた。
収量:520mg。
(d).10−フルオロ−8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−3−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
実施例116cの生成物(500mg)とエチル塩化オキサリル(250mg)とのTHF(3ml)中混合物を、マイクロ波照射を用いて、100℃で5分間撹拌することによって、N−オキサレートを形成した。次いで、無水酢酸(1ml)および3−エチニル−チオフェン(220mg)を加えた。この混合物を、マイクロ波照射を用いて、140℃で5分間加熱した。この混合物を水に注ぎ入れ、15分間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、NaHCO3溶液で中和するまで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル)で残留物を精製した。
収量:60mg。
(e).10−フルオロ−8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−3−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド
実施例116dの生成物を、ジオキサン−水(1:1v/v)中で、LiOHでけん化し、実施例105cに記載の方法を用いて、エチルジイソプロピルアミンとカップリングした。
収量:9mg。1H NMR(CDCl3)δ6.43(s,1H,ピロール H)、6.65(br s,1H,H7−Ar)、3.78(s,3H,OCH3)、3.90(s,3H,OCH3)、2.98(t,2H,H−6)、4.20(t,2H,H5)、1.25(9H,イソプロピルおよびエチル CH3)、4.70(m,1H,イソプロピル CH)、3.45(m,2H,NCH2);LC/MS−ESI:[M+H]+=442;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=318.0nM
(a).[2−(3−ブルモ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル
3−メトキシ−4−ブロモフェネチルアミン(2.3g)およびトリエチルアミン(2.7ml)のジクロロメタン(20ml)中溶液に、エチルクロロホルメート(1.5ml)を0℃で滴加した。3時間撹拌後、この反応混合物を水および10%NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル(1/1v/v)を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:2.9g。TLC Rf=0.35(ヘプタン/酢酸エチル1/1);LC/MS−ESI:[M+H]+=302/304。
(b).6−ブルモ−7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−1,2−ジカルボン酸2−エチルエステル
実施例117aの生成物(2.7g)およびグリオキシル酸(1.1g)の酢酸(12ml)中溶液を5−10℃で、硫酸(4ml)で処理した。混合物を室温で16時間撹拌し、氷水へ注ぎ入れた。この混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル(溶離液としてジクロロメタン/メタノール)上でのクロマトグラフィーで残留物を精製した。
収量:2.9g。TLC Rf=0.31(ジクロロメタン/メタノール9/1);LC/MS−ESI:[M+H]+=358/360。
(c).6−ブルモ−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−カルボン酸
実施例117bの生成物(2.9g)の水(12ml)中混合物を、LiOH(1.2g)で処理し、マイクロ波照射を用いて、200℃で5分間加熱した。この混合物を冷却し、pH5になるまで酸性化した。生成物を濾過し、残った固体を真空中で乾燥させた。
収量:1.29g。LC/MS−ESI:[M+H]+=286/288
(d).8−ブルモ−9−メトキシ−1−チオフェン−3−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
実施例117cの生成物(645mg)のTHF(4ml)中懸濁液に、エチル塩化オキサリル(250μl)を滴加した。次いで、この混合物を、マイクロ波照射を用いて5分間100℃で加熱した。混合物を冷却した。無水酢酸(2ml)および3−チエニルアセチレン(220μl)を加えた。この混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、5分間140℃で再び加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタン40mlで希釈し、NaOH溶液(2M)および水で順次洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル(溶離液としてヘプタン/酢酸エチル)上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:900mg。
(e).8−ブルモ−9−メトキシ−1−チオフェン−3−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸
実施例117eの生成物(900mg)のジオキサン(5ml)中懸濁液を、LiOH溶液(2ml 3M)で処理し、マイクロ波照射を用いて、5分間180℃で加熱した。この混合物を冷却し、2N HClでpH4になるまで酸性化した。沈殿物を乾燥させた。
収量:850mg。
(f).8−ブルモ−9−メトキシ−1−チオフェン−3−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド
実施例117cの生成物(850mg)のジクロロメタン(8ml)中懸濁液に、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリンヘキサフルオロホスフェート(877mg)、N−エチル−N−イソプロピル−アミン(1.5ml)およびDIPEA(0.5ml)を加えた。この混合物を、マイクロ波照射を用いて、100℃で5分間加熱した。次いで、この混合物を濃縮し、シリカゲル(溶離液として、ヘプタン/酢酸エチル)上でのクロマトグラフィーにより精製した。
収量:375mg。1H NMR(CDCl3):δ7.13、7.27、7.38(3m.チエニル−H)、7.35(s,C7−H)、6.87(s,C10−)、6.36(s,C2−H)、4.65(m,1,イソプロピル)、4.21(t,2,H5)、2.98(t,2,H6)、3.44(q,2,エチル)、3.51(s,3,メトキシ)、0.88(t,3,エチル)、1.26(m,6,イソプロピル);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=1100nM
(a).1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8,9−ジメトキシ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
2−エトキシオキサリル−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−lカルボン酸(1g)、1−エチニル−2,4−ジフルオロ−ベンゼン(450mg)および無水酢酸(1ml)のTHF(3ml)中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、120℃で15分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液(1N)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1/0→6/4(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。この化合物を白色固体として単離した。
収量:980mg。MS−ESI:[M+H]+=414
(b).1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8,9−ジメトキシ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸
実施例118aの生成物(980mg)と、LiOH水溶液(3M)/ジオキサン[1:1(v/v)6ml]との混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、150℃で5分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。塩化アンモニウム水溶液(10ml 4N)を加えた。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。生成物を白色固体として単離した。
収量:881mg。MS−ESI:[M+H]+=386
(c).1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8,9−ジメトキシ−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例118bの生成物(25mg)、N−メチル−N−tert−ブチル−アミン、HATU(37mg)およびDIPEA(57μL)のジクロロメタン(1ml)中混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて、110℃で5分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびクエン酸水溶液(3%)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[0→6/4(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:14mg。MS−ESI:[M+H]+=455;元素分析 HPLC:Rt=2.56分(方法1);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=48.3nM
(a).8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−3−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
2−エトキシオキサリル−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−カルボン酸から開始して、実施例1hに対して記載された方法に従い、8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−3−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル(119a)の合成を実施した。
収量:14.95g。LC/MS−ESI:[M+H]+=384.0
(b).8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−3−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸
実施例119aの生成物(4.45g)と、LiOH溶液とのジオキサン(88ml 2M)中混合物を2時間還流下で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、pH=6になるまでHCl水溶液(2N)で酸性化した。固体を濾過により収集し、真空中で乾燥させた。
収量:4g。LC/MS−ESI:[M+H]+=356.1
(c).[(8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−3−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−メチル−アミノ]−酢酸エチルエステル
実施例119bの生成物(500mg)、トリエチルアミン(1.98ml)、CIP(1.96g)およびサルコシンエチルエステル塩酸塩(866mg)のジクロロメタン(100ml)中混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、溶離液としてジクロロメタン/メタノール[98/2(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:430mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=455.1;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=42nM
(d).[(8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−3−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−メチル−アミノ]−酢酸
実施例119cの生成物(430mg)およびLiOH水溶液(4.8ml 2M)のジオキサン(4.8ml)中混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をpH=6になるまで、HCl水溶液(2N)で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:360mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=427.1
(e).8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−3−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸[(イソブチル−メチル−カルバモイル)−メチル]−メチル−アミド
実施例119dの生成物(15mg)、HATU(15mg)、DIPEA(12μl)およびN−メチル−N−イソブチル−アミン(4mg)のジクロロメタン(1ml)中混合物を、48時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[40→100%酢酸エチル]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:7.6mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=496.1;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=1080nM
3,5−ジメトキシフェネチルアミンから開始して、実施例1aから1gに以前に記載された通り、この生成物を調製した。
TLC Rf=0.34(CH2Cl2−アセトン8/2);1H NMR(CDCl3)δ3.83、3.22(2×s,6H,OCH3)、6.4(d,1H,2H−ピロール)、6.28、6.44(2×bd,2H,H7およびH9)、6.84、7.02、7.20(3×m,3H,H3,H4,H5−チオフェン)、2.98(m,2H,H6)、4.20(m,2H,H5);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=699.0nM
(a).9−ヒドロキシメチル−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例91aの生成物(450mg)のTHFとメタノール[10ml1/1(v/v)]との混合物中溶液に、NaBH4(80mg)を少しずつ加えた。1時間撹拌後、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕することによって、白色の結晶性物質を得た。
収量:290mg。Mp 146−150℃。TLC Rf=0.30(ヘプタン/酢酸エチル1/1)。LC/MS−ESI:[M+H]+=425.2。1H NMR(CDCl3)δ4.47(s,2H,CH2OH)、7.33および6.45(2×s,2H,H7およびH10)、6.75(s,1H,H2 ピロール);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=10nM
(b).8−メトキシ−9−メトキシメチル−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
実施例121aの生成物(156mg)のDMF(3ml)中溶液に、NaH(50mg;60%、油中に分散)を加えた。この混合物を15分間撹拌し、続いてヨウ化メチル(200μl)を加えた。この反応物をさらに2時間撹拌し、水に注ぎ入れた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチルを用いて、シリカゲル上で残留物を精製した。この生成物をジエチルエーテル/ヘプタンから結晶化した。
収量:75mg。Mp 128−130℃。LC/MS−ESI:[M+H]+=439.2。1H NMR(CDCl3)δ3.22および3.85(2×s,6H,2×OCH3)、3.17(s,3H,NCH3)、6.73(s,1H,H2 ピロール)、6.45および7.40(2×s,2H,H7およびH10);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=1.6nM
(a).9−アセチル−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
実施例82iの生成物(115mg)と、1−エトキシビニルトリ−n−ブチルスズ(288mg)とのトルエン(4ml)中混合物を窒素ガスに2分間通すことによって脱酸素化した。ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(7.5mg)を加え、懸濁液を再び脱酸素化し、6時間110℃で撹拌した。酢酸エチル(4ml)およびHCl水溶液(1N)を加えた。この混合物を勢いよく5分間撹拌した。相を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[9/1→6/4(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:95mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=396.1。
(b).9−アセチル−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸
NaOH水溶液(1ml,2N)を、実施例122aの生成物(90mg)のエタノール(10ml)中溶液に加えた。6時間60℃で撹拌後、この反応混合物をクエン酸水溶液(10%)に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:84mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=368.2。
(c).1−[3−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−9−イル]−エタノン
TBTU(110mg)を、実施例122bの生成物(84mg)、DIPEA(200μl)および2,2−ジメチルピロリジン塩酸塩(62μl)のNMP(5ml)中溶液に加えた。室温で2時間撹拌後、この反応混合物をNH4Cl飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル[1/0→6/4(v/v)]を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
収量:76mg。LC/MS−ESI:[M+H]+=449.2;元素分析 HPLC:Rt=20.08分(方法7);hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=2.0nM
(a).3−(tert−ブチル−メチル−カルバモイル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−9−カルボン酸
実施例91aの生成物(220mg)の、t−ブタノール(15ml)、ジオキサン(2ml)および2−メチル−2−ブテン(0.5ml)の混合物中溶液を、NaClO2(200mg)およびNaH2PO4(350mg)の水(2ml)中溶液で処理した。1時間撹拌後、反応が完了した。水(30ml)を加え、続いて飽和ナトリウムチオサルフェート(2ml)およびNaH2PO4(0.5g)を加えた。この生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで処理することによって、薄オレンジ色の固体を生成した。
収量:200mg。Mp:215−217℃(エチルアセテート);Rf 0.42(トルエン/アセトン1/1);NMR(DMSO−d6)δ12.4(bs,1,COOH)、7.78(s,1,H10)、7.12(s,1,H7)、6.4(s,1,ピロール H3)、3.83(s,3,OCH3)、3.04(s,3,NCH3);MS−ESI:[M+1]+439.1
(b).8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3,9−ジカルボン酸3−(tert−ブチル−メチル−アミド)9−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミド
実施例123aの生成物(45mg)、2−アミノチアジアゾール(25mg)、N−エチルモルホリン(40μ)、TBTU(40mg)およびDMF(1ml)の混合物を、室温で16時間撹拌した。この混合物を5%NH4Cl水溶液上に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。溶離液としてトルエン/アセトンを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製した。残留物をエーテルで粉砕することによって、白色の結晶を得た。
収量:26mg。Mp:149−152℃;MS−ESI:[M+H]+522.14;NMR(DMSO−d6)δ12.1(s,1,NH)、9.20(s,1,チアジアゾール)、7.83(s,1,H10)、7.25(s,1,H7)、6.42(s,1,H3−ピロール)、3.97(s,3,OCH3)、3.07(s,3,NCH3);Rf(トルエン/アセトン1/1)0.34;hFSHRアゴニスト(CHO luc)EC50=1nM。
ヒトFSH受容体を安定的にトランスフェクトし、ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を導くcAMP応答素子(CRE)/プロモーターでコトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞において、ヒトFSH受容体での化合物のアゴニスト活性を求める。化合物がGsタンパク質結合したFSH受容体に結合することによって、cAMPを増加させ、これがさらにルシフェラーゼレポーターのトランス活性化の増加を誘発させることになる。細胞(384ウェルプレートの7,500細胞/ウェル)をDulbeccoの基礎培地のF12改変培地(Invitrogen)内でインキュベートし、湿性化した雰囲気(95%)内、5−7%CO2および37℃で、1μg/mlウシインスリン、5μg/mlヒトアポトランスフェリン、80U/mlベンジルペニシリンおよび80μg/mlストレプトマイシンを、試験化合物(0.0316nMおよび10.0μMの間の濃度)と共に、2回繰り返し補充した。DMSOの最終濃度は1%であった。4時間のインキュベーション後、プレートを1時間室温へと調整させた。次いで、Luclite(Perkin Elmer)溶液をウェルに加え、細胞を少なくとも1時間室温で溶解させておいた。続いて、ルシフェラーゼ活性をルミネセンスカウンターで測定した。信号が毎秒(cps)のカウントとして示される。化合物のEC50(化合物の達成可能な最大効果と比較して、最大半量の(50%)のルシフェラーゼ刺激作用を引き出す試験化合物の濃度)および効果値(組換え型ヒトFSHの最大効果に対するパーセンテージとしての試験化合物の最大効果)を、ソフトウェアプログラムMathIQ(バージョン2.0、ID Business Solutions Limited)を用いて求めた。EC50データは、合成実施例において示されている。
Claims (25)
- 一般式Iによる化合物
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
C5−C6結合は、飽和または不飽和のいずれかとすることができ、
R1は、ハロゲン、シアノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6
C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(5−6C)シクロアルケニル、または
フェニルもしくは(1−5C)ヘテロアリールであり、前記フェニルおよびヘテロアリー
ル部分のそれぞれは、独立して、R13から選択される1つ以上の置換基で、任意に置換
されており、
R2は、H、シアノ、ハロゲン、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ(1−
4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、ホルミル、(1−4C)アルキルカ
ルボニルまたはC=N−OH、C=N−OCH3であり、
R3は、R15、R16−アミノであり、または、
R3は、(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、ジ[(1−4C)ア
ルキル]アミノ(1−4C)アルキルであり、または
R3は、(2−6C)ヘテロシクロアルキル(1−4C)アルキルであり、このうちの(
2−6C)ヘテロシクロアルキル部分は、(1−4C)アルキルカルボニルまたは(3−
6C)シクロアルキルカルボニルで任意に置換されていてもよく、または
R3は、
から選択される基であり、
R7は、H、ハロゲン、またはメチルであり、
R8は、H、ハロゲン、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)
アルコキシ(1−4C)アルキルまたはヒドロキシであり、
R9は、H、ホルミル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、(2−6C)
アルキニル、(3−6C)シクロアルコキシ、(2−5C)ヘテロシクロアルコキシ、(
2−5C)ヘテロアリールオキシ、ジ[(1−4C)アルキル]アミノカルボキシ、
(1−6C)アルキルカルボニル、(1−4C)アルコキシカルボニル、ジ[(1−
4C)アルキル]アミノカルボニル、(2−6C)ヘテロシクロアルキルカルボニル、
ジ[(1−4C)アルキル]アミノ、(2−6C)ヘテロシクロアルキルカルボニルア
ミノ、ジ[(1−4C)アルキル]アミノカルボニルアミノ、(1−4C)アルコキ
シカルボニルアミノ、ジ[(1−4C)アルキル]アミノスルホニルアミノ、(1−
4C)アルキルスルホニルアミノ、1−イミダゾリジニル−2−オン、3−オキサゾリジ
ニル−2−オン、1−ピロリジニル−2−オンであり、または
R9は、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニル、(
1−6C)アルキルカルボニルアミノまたは(2−6C)ヘテロシクロアルキル、(2−
5C)ヘテロアリールアミノカルボニルであり、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル
、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、R14から選択
される1つ以上の置換基で任意に置換されており、または
R9は、(1−5C)ヘテロアリール、フェニルまたはフェノキシであり、これらはすべ
て、独立して、R13から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
R10は、H、メトキシ、ハロゲンまたはメチルであり、
R11は、H、(1−6C)アルキルまたは(3−4C)アルケニルであり、
R12は、(1−4C)アルキルカルボニルまたは(3−6C)シクロアルキルカルボニ
ルであり、これらは両方とも、R13から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され
ており、
R13は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、(1
−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルチオまたはジ[
(1−4C)アルキル]アミノであり、
R14は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アジド、シアノ、(1−4C)アルキル、(
1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルチオ、ジ[(1−4C)アルキル]ア
ミノ、(3−6C)シクロアルキル、(2−6C)ヘテロシクロアルキル、(1−4C)
アルキルカルボニルアミノ、ジ[(1−4C)アルキル]アミノカルボニルアミノ、
(1−4C)アルキルスルホニルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、(
1−4C)アルキルカルボニル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アル
キルスルホキシ、(2−6C)ヘテロシクロアルコキシ、ジ[(1−4C)アルキル
]アミノカルボニル、(1−4C)アルキルスルホニル、(3−6C)シクロアルキルカ
ルボニルアミノおよび[(1−4C)アルキル][(1−4C)アルキルカルボニル]ア
ミノであり、
R15、R16−アミノにおけるR15およびR16は、独立して、H、または(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、(2−6C)ヘテロシクロアルキルまたはジ[(1−4C)アルキル]アミノから選択され、該(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、(2−6C)ヘテロシクロアルキルまたはジ[(1−4C)アルキル]アミノは、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルカルボニル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(3−6C)シクロアルキルカルボニル、ジ[(1−4C)アルキル]アミノ、ジ[(1−4C)アルキル]アミノカルボニルまたはジ[(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル]アミノで任意に置換されており、
または、
R15とR16は、それらが結合している窒素原子と一緒になって(3−8C)ヘテロシクロアルキル環を形成し、この環は、R18で任意に置換されており、または、
R15とR16は、それらが結合している窒素原子と一緒になって(4−8C)ヘテロシクロアルキル環または(4−6C)ヘテロシクロアルケニル環を形成し、これらの環は、両方とも1個の窒素を含有し、R17から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
R17は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコ
キシ、ジ[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−4C)アルキルカルボニルアミノ
、ジ[(1−4C)アルキル]アミノカルボニルアミノ、(1−4C)アルキルスル
ホニルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、(1−4C)アルキルスルホ
キシ、(3−6C)シクロアルキルカルボニルアミノ、[(1−4C)アルキル][(1
−4C)アルキルカルボニル]アミノであり、または
R17は、フェニルおよび(2−5C)ヘテロアリールであり、これらは両方とも、R1
3から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
R18は、(1−4C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、(4−6C)シクロア
ルケニルカルボニル、ジ[(l−4C)アルキル]アミノカルボニル、(1−4C)
アルキルスルホニル、ジ[(1−4C)アルキル]アミノスルホニル、(2−6C)
ヘテロシクロアルキルスルホニル、(2−5C)ヘテロアリール、フェニルカルボニル、
(1−4C)アルキルカルボニル、(3−6C)シクロアルキルカルボニル、(2−5C
)ヘテロアリールカルボニル、フェニル、フェニルスルホニル、(2−5C)ヘテロアリ
ールスルホニルおよび(2−6C)ヘテロシクロアルキルカルボニルであり、これらのうちのアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール部分は、R13から選択される1つ以上の置換基で置換されていることができ、
ただし、前記化合物は、3−アセチル−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−1−カルボ
ニトリルではないものとする。)。 - C5−C6結合が飽和している、請求項1に記載の化合物。
- R1が、R13から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている(1−5C)
ヘテロアリールである、請求項1または2に記載の化合物。 - R2が、H、シアノ、ハロゲン、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキルまたは
ヒドロキシ(1−4C)アルキルである、請求項1から3に記載の化合物。 - R2がHである、請求項4に記載の化合物。
- R3が、R15、R16−アミノである、請求項6に記載の化合物。
- R7がHである、請求項1から7に記載の化合物。
- R8が(1−4C)アルコキシまたはヒドロキシである、請求項1から8に記載の化合
物。 - R9が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロア
ルコキシ、(2−5C)ヘテロシクロアルコキシ、(2−5C)ヘテロアリールオキシ、
ジ[(1−4C)アルキル]アミノカルボニル、(2−6C)ヘテロシクロアルキル
カルボニルまたはジ[(1−4C)アルキル]アミノであり、または
R9が、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニル、(
1−6C)アルキルカルボニルアミノまたは(2−5C)ヘテロアリールアミノカルボニ
ルであり、前記アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはヘテロアリール基のそれぞれが
、独立して、R14から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、または
R9が、(1−5C)ヘテロアリールまたはフェノキシであり、これらが両方とも、独立
して、R13から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている、請求項1から9
に記載の化合物。 - R9が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(2−6C)アルキニルまたはジ[(1−4
C)アルキル]アミノであり、または
R9が、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルまた
は(1−6C)アルキルカルボニルアミノであり、前記アルキル、アルコキシまたはアル
ケニル基が、独立して、R14から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており
、または、
R9が、(1−5C)ヘテロアリールであり、R13から選択される1つ以上の置換基で
任意に置換されている、
請求項10に記載の化合物。 - R9が、(2−6C)アルキニルであり、または
R9が、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルまた
は(1−6C)アルキルカルボニルアミノであり、前記アルキル、アルコキシまたはアル
ケニル基が、独立して、R14から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており
、または、
R9が、R13から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている(1−5C)ヘ
テロアリールである、
請求項11に記載の化合物。 - R9が(1−6C)アルキルである、請求項12に記載の化合物。
- R10がHである、請求項1から13に記載の化合物。
- R1がR13から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている、(1−5C)
ヘテロアリールであり、R2がHであり、R3がR15、R16−アミノであり、R7が
Hであり、R8が(1−4C)アルコキシであり、ならびにR10がHである、請求項1
0から13に記載の化合物。 - R14が、(2−6C)ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシま
たはジ[(1−4C)アルキル]アミノである、請求項1から15に記載の化合物。 - R15およびR16が、独立して、(1−6C)アルキルから選択され得る、請求項1
から16に記載の化合物。 - R15がメチルであり、ならびにR16がtert−ブチルである、請求項17に記載
の化合物。 - R3が、(1−4C)アルキルカルボニルまたは(3−6C)シクロアルキルカルボニ
ルで任意に置換されている、1,4ジアザシクロヘプタン−1−イルである、請求項1か
ら16に記載の化合物。 - R3が2,2−ジメチルピロリジン−1−イルである、請求項1から16に記載の化合
物。 - (9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ
−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−[4−(テトラヒドロ−フラン−2
−カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−メタノン;
1−[4−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−
ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−[1,4]ジアゼパ
ン−1−イル]−2−メチルスルファニル−エタノン;
(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−
ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−[4−(チオフェン−2−スルホニル
)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−メタノン;
3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1−[4−(9−イソプロポキシ−8−メ
トキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノ
リン−3−カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−プロパン−1−オン;
(4−シクロブタンカルボニル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−(9−イソプロポ
キシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−
a]イソキノリン−3−イル)−メタノン;
3−(4−シクロブタンカルボニル−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)
−9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−
ピロロ[2,1−a]イソキノリン−2−カルボニトリル;
[4−(1−ブロモ−シクロブタンカルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−
(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−
ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−メタノン;
[4−(1−ヒドロキシ−シクロブタンカルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル
]−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒド
ロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−メタノン;
(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−
ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−[4−(1−メトキシ−シクロブタン
カルボニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−メタノン;
2−アセチル−9−エトキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒ
ドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル;
1−[4−(2−クロロ−9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イ
ル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−[1,
4]ジアゼパン−1−イル]−エタノン;
4−ブチル−1−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5
,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソ−キノリン−3−カルボニル)−[1,4]
ジアゼパン−5−オン;
4−ブチル−1−[9−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−8−メトキシ−
1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3
−カルボニル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン;
1−[5−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−
ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−[1,5]ジアゾカ
ン−1−イル]−エタノン;
7−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒド
ロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−3,7−ジアザ−ビシクロ
[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル;
1−[7−(9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−
ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボニル)−3,7−ジアザ−ビ
シクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]−2−メチルスルファニルエタノン;
9−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−ピロロ
[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
2−ホルミル−9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6
−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メ
チル−アミド;
2−ヒドロキシメチル−9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル
−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブ
チル−メチル−アミド;
9−イソプロポキシ−8−メトキシ−2−メトキシメチル−1−チオフェン−2−イル−
5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチ
ル−メチル−アミド:
2−(ヒドロキシイミノ−メチル)−9−イソプロポキシ−8−メトキシ−1−チオフェ
ン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸
tert−ブチル−メチル−アミド;
9−イソプロポキシ−8−メトキシ−2−(メトキシイミノ−メチル)−1−チオフェン
−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸t
ert−ブチル−メチル−アミド;
9−イソプロピルアミノ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ
−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミ
ド;
8−メトキシ−9−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−チオフェン−2−イル−5,
6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−
メチル−アミド;
8−メトキシ−9−(2−メチル−プロペニル)−1−チオフェン−2−イル−5,6−
ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチ
ル−アミド;
9−イソブチル−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ
[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
8−メトキシ−9−(2−メチル−プロペニル)−1−チアゾール−2−イル−5,6−
ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチ
ル−アミド;
8−ヒドロキシ−9−イソブチル−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロ
ロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
N−[3−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−8−メトキシ−1−チ
オフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−9−イル
]−イソブチルアミド;
8−メトキシ−9−メチルカルバモイルメトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−
ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチ
ル−アミド;
9−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6
−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソ−キノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−
メチル−アミド;
9−(2−アジド−エトキシ)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジ
ヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル
−アミド;
8−メトキシ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−1−チオフェン−2−
イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert
−ブチル−メチル−アミド;
9−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,
6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソ−キノリン−3−カルボン酸tert−ブチル
−メチル−アミド;
9−イソブチル−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ
[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エ
チル)−メチル−アミド;
(9−ブロモ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6,6a,10a−テト
ラヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−(4−シクロブタンカルボ
ニル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−メタノン;
9−シアノ−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2
,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
3−(4−シクロブタンカルボニル−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−8−メ
トキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノ
リン−9−カルボン酸エチルエステル;
8−メトキシ−9−プロパ−1−イニル−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ
−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミ
ド;
9−ホルミル−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[
2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
9−(3−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6
−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メ
チル−アミド;
9−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イ
ル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−
ブチル−メチル−アミド;
(9−(2,2−ジフルオロ−ビニル)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5
,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル
−メチル−アミド.;
8−メトキシ−9−ニトロ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2
,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
9−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イ
ル−5,6,6a,10a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カ
ルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
9−(2−アゼチジン−1−イル−アセチルアミノ)−8−メトキシ−1−チオフェン−
2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸te
rt−ブチル−メチル−アミド;
8−メトキシ−9−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−1−チオフェン−2−イル−5
,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル
−メチル−アミド;
N−[3−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−8−メトキシ−1−チ
オフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−9−イル
]−メタンスルホンアミド;
N−[3−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−8−メトキシ−1−チ
オフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−9−イル
]−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド;
(8,9−ジメトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1
−a]イソキノリン−3−イル)−[4−(1−メチル−シクロブタンカルボニル)−[
1,4]ジアゼパン−1−イル]−メタノン;
(4−シクロブタンカルボニル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−(8,9−ジメト
キシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリ
ン−3−イル)−メタノン;
(4−シクロブタンカルボニル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−(8,9−ジメト
キシ−1−チオフェン−2−イル−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−メ
タノン;
9−ヒドロキシメチル−8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−
ピロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
;
8−メトキシ−9−メトキシメチル−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピ
ロロ[2,1−a]イソキノリン−3−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
1−[3−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−8−メトキシ−1−チ
オフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イソキノリン−9−イル
]−エタノン;および
8−メトキシ−1−チオフェン−2−イル−5,6−ジヒドロ−ピロロ[2,1−a]イ
ソキノリン−3,9−ジカルボン酸3−(tert−ブチル−メチル−アミド)9−[1
,3,4]チアジアゾール−2−イル−アミド
の群から選択される請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から21のいずかに記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩およ
び1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。 - 治療に使用される、請求項1から21のいずれか一項の化合物。
- 受精障害の治療に使用される、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物または
薬学的に許容されるその塩。 - 受精障害の治療用薬物の製造のための、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合
物または薬学的に許容されるその塩。
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