RU2550366C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРОПИРРОЛО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИНОВ - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРОПИРРОЛО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИНОВ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2550366C1 RU2550366C1 RU2014120644/04A RU2014120644A RU2550366C1 RU 2550366 C1 RU2550366 C1 RU 2550366C1 RU 2014120644/04 A RU2014120644/04 A RU 2014120644/04A RU 2014120644 A RU2014120644 A RU 2014120644A RU 2550366 C1 RU2550366 C1 RU 2550366C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- isoquinoline
- reaction
- dihydropyrrolo
- producing
- mol
- Prior art date
Links
- 0 *c(cc1)cc2c1[n](CCc1cc(*)ccc1-1)c-1c2 Chemical compound *c(cc1)cc2c1[n](CCc1cc(*)ccc1-1)c-1c2 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов 1-4 с общей структурной формулой:
где 1 - R=CH3, 2 - R=CH2CH3, 3 - R=CH2CF3, 4 - R=CH(CH3)2, отличающийся тем, что 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин смешивают с метилпропиолатом и метанолом, или этанолом, или 2,2,2-трифторэтанолом, или изопропанолом и перемешивают при температуре +50°C, остаток, полученный после окончания реакции и удаления реагентов, кристаллизуют в эфире. Технический результат: разработан способ получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов, которые могут найти применение в качестве промежуточных соединений в процессе получения биологически активных соединений. 4 пр.
Description
Изобретение относится к новому способу получения соединений с общей структурной формулой 1-4:
Синтез близких по строению соединений описан в следующих работах: N.N. Poligalova, A.G. Mikhailovskii, E.V. Vikhareva, M.I. Vakhrin. Enamines of the 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines series in the Chichibabin synthesis of pyrrolo[2,1-a]isoquinolines and in reaction with oxalil chloride. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2007, Vol. 43, №7, 900-905:
а также в работе: (Shun Su, John A. Porco и др. Synthesis of Pyrroloisoquinolines Related to the Lamellaris Using Silver-Catalyzed Cycloisomerisation/Dipolar Cycloaddition. Journal of American Chemical Societe, 2007, Vol. 129, №25, 7744-7745:
Фрагмент 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолина входит в состав таких алкалоидов, как cryptaustoline (i) и cryptovoline (ii), которые проявляют различную биологическую активность, в частности антилейкемическую, противоопухолевую, а также являются ингибиторами полимеризации тубулина. Синтетический аналог - диацетоксизамещенный 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолин (iii) - обладает сродством к эстрогеновым рецепторам:
Техническим результатом, на решение которого направлено изобретение, является разработка нового способа синтеза производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов с помощью трехкомпонентной реакции. Технический результат достигается тем, что способ получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов с общей структурной формулой:
заключается в том, что 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин смешивают с метилпропиолатом и метанолом или этанолом, или 2,2,2-трифторэтанолом, или изопропанолом и перемешивают при температуре +50°C, остаток, полученный после окончания реакции и удаления реагентов, кристаллизуют в эфире.
Таким образом, предложенный способ позволяет с помощью трехкомпонентной реакции действием избытка метилпропиолата и метанола или этанола, или 2,2,2-трифторэтанола, или изопропанола на 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин получать производные 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов 1-4.
Способ осуществляется следующим образом. Смешивают 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин (1 моль), метилпропиолат (3 моль) и метанол или этанол, или 2,2,2-трифторэтанол, или изопропанол (11 моль), далее перемешивают при температуре +50°C. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле. Время реакции составляет от 2 до 9 дней в зависимости от природы спирта. После окончания реакции растворитель упаривают досуха, полученный остаток растирают в эфире до кристаллизации соединений 1-4. Таким образом, производные 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов 1-4 получают из 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина при взаимодействии с метилпропиолатом и различными спиртами при температуре +50°C:
Выходы соединений 1-4 колеблются от 22 до 92% и зависят от природы спирта.
Строение полученных соединений подтверждено методами масс-спектрометрии, ИК спектроскопии и спектроскопии ПМР. Строение соединения 1 подтверждено также методом РСА.
Пример 1
Смешивают 0,41 г (0,001 моль) 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина, 0,25 г (0,003 моль) метилпропиолата и 5 мл (0,11 моль) метанола. Реакцию проводят при перемешивании при +50°C. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:2). Реакция проходит за 9 дней. Растворитель упаривают, полученную реакционную массу кристаллизуют в эфире. Получают 0,11 г соединения 1 в виде кристаллов белого цвета.
Метил 1-(3,4-диэтоксифенил)-3-метокси-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-карбоксилат (1): выход 22%, белые кристаллы с т.пл. 137-139°C, Rf 0,65 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1). ИК спектр (в KBr), υ/см-1: 1700 (CO2CH3). Спектр 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ=1.15 (т, 3H, J=6.9 Гц, O-CH2 CH 3), 1.40 (т, 6H, J=6.9 Гц, O-CH2 CH 3), 1.45 (т, 3H, J=6.9 Гц, O-CH2 CH 3), 2.93 (т, 2H, J=6.2 Гц, 6-CH2), 3.54 (кв, 2H, J=6.9 Гц, O-CH 2CH3), 3.60 (с, 3H, 3-OCH3), 3.97 (т, 2H,.J=6.2 Гц, 5-CH2), 4.05 (с, 3H, CO2CH3), 4.00-4.08 (м, 4H, O-CH 2CH3), 4.12 (кв, 2H, J=6.9 Гц, O-CH 2CH3), 6.45 (с, 1H, 7-H), 6.64 (с, 1H, 10-H), 6.84-6.92 (м, 3H, CH-Ar). Найдено: C 68.35%, H 6.92%, N 2.75%. Масс-спектр, m/z: 509 (M+). C29H35NO7. M 509. Вычислено: C 68.32%, H 6.93%, N 2.76%. M 509.
Пример 2
Смешивают 0,41 г (0,001 моль) 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина, 0,25 г (0,003 моль) метилпропиолата и 4 мл (0,11 моль) этанола. Реакцию проводят при перемешивании при +50°C. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ, (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:2). Реакция проходит за 6 дней. Растворитель упаривают, полученную реакционную массу кристаллизуют в эфире. Получают 0,25 г соединения 2 в виде кристаллов белого цвета.
Метил 1-(3,4-диэтоксифенил)-3-этокси-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-карбоксилат (2): выход 63%, белые кристаллы с т.пл. 121-123°C, Rf 0,53 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1). ИК спектр, υ/см-1: 1702 (CO2CH3). Спектр 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ=1.15 (т, 3H, J=6.9 Гц, О-CH2-CH 3), 1.37-1.43 (м, 6H, O-CH2-CH 3), 1.42-1.47 (м, 6H, O-CH2-CH 3), 2.92 (т, 2H, J=6.2 Гц, 6-CH2), 3.54 (кв, 2H, J=6.9 Гц, O-CH 2-CH3), 3.59 (с, 3H, CO2CH3), 3.97 (т, 2H, J=6.2 Гц, 5-CH2), 4.03 (кв, 4H, J=6.9 Гц, О-CH 2-CH3), 4.11 (кв, 2H, J=6.9 Гц, O-CH 2-CH3), 4.30 (кв, 2H, J=6.9 Гц, 3-O-CH 2-CH3), 6.45 (с, 1H, 7-H), 6.63 (с, 1H, 10-H), 6.81-6.91 (м, 3H, CH-Ar). Найдено: C 68.78%, H 7.35%, N 2.96%. Масс-спектр, m/z: 523 (M+). C30H37NO7. M 523. Вычислено: C 68.83%, H 7.07%, N 2.68%.
Пример 3
Смешивают 0,41 г (0,001 моль) 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина, 0,25 г (0,003 моль) метилпропиолата и 15 мл (0,11 моль) 2,2,2-трифторэтанола. Реакцию проводят при перемешивании при +50°C. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:2). Реакция проходит за 2 дня. Растворитель упаривают, полученную реакционную массу кристаллизуют в эфире. Получают 0,38 г соединения 3 в виде кристаллов белого цвета.
Метил 1-(3,4-диэтоксифенил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-карбоксилат (3): выход 92%, белые кристаллы с т.пл. 157-159°C, Rf 0,58 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1). ИК спектр, υ/см-1: 1685 (CO2CH3). Спектр 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ=1.15 (т, 3H, J=6.9 Гц, О-CH2-CH 3), 1.36-1.43 (м, 6Н, O-CH2-CH 3), 1.46 (т, 3H, J=6.9 Гц, O-CH2-CH 3), 2.93 (т, 2H, J=6.2 Гц, 6-CH2), 3.53 (кв, 2H, J=6.9 Гц, О-CH 2-CH3), 3.57 (с, 3H, CO2CH3), 3.96-4.08 (м, 6H, О-CH 2-CH3, 5-CH2), 4.12 (кв, 2H, J=6.9 Гц, О-CH 2-CH3), 4.70 (кв, 2H, J=8.2 Гц, 3-O-CH 2CF3), 6.44 (с, 1H, 7-H), 6.64 (с, 1H, 10-H), 6.81-6.87 (м, 2H, CH-Ar), 6.89 (д, 1H, J=8.3 Гц, CH-Ar). Найдено: C 62.28%, H 5.90 N 2.38%. Масс-спектр, m/z: 577 (M+). C30H34F3NO7. M 577. Вычислено: C 62.38%, H 5.93 N 2.43%.
Пример 4
Смешивают 0,41 г (0,001 моль) 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина, 0,25 г (0,003 моль) метилпропиолата и 5 мл (0,11 моль) изопропанола. Реакцию проводят при перемешивании при 50°C. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:2). Реакция проходит за 5 дней. Растворитель упаривают, полученную реакционную массу кристаллизуют в эфире. Получают 0,14 г соединения 4 в виде кристаллов белого цвета.
Метил 1-(3,4)-диэтоксифенил-3-изопропилокси-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-карбоксилат (4): выход 27%, белые кристаллы с т.пл. 138-140°C, Rf 0,56 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1). ИК спектр, υ/см-1: 1700 (CO2CH3). Спектр 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ=1.15 (т, 3H,.J=6.9 Гц, СН(CH 3)2), 1.34-1.43 (м, 12H, O-CH2-CH 3), 1.45 (д, 3H,J=6.9 Гц, СН(CH 3)2), 2.90 (т, 2H, J=6.2 Гц, 6-CH2), 3.54 (кв, 2H, J=6.9 Гц, O-CH 2-CH3), 3.57 (с, 3H, CO2CH3), 3.96 (т, 2H, J=6.2 Гц, 5-CH2), 3.99-4.08 (м, 4H, O-CH 2-CH3), 4.76 (септ, 2H, J=6.9 Гц, 3-СН(CH3)2), 6.46 (с, 1H, 7-H), 6.63 (с, 1H, 10-H), 6.83-6.91 (м, 3H, CH-Ar). Найдено: C 69.05%, H 7.21 N 2.34%. Масс-спектр, m/z: 537 (M+). C31H39NO7. M 537. Вычислено: C 69.25%, H 7.31 N 2.61%.
Claims (1)
- Способ получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов 1-4 с общей структурной формулой:
1- R=CH3
2- R=CH2CH3
3- R=CH2CF3
4- R=CH(CH3)2
отличающийся тем, что 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин смешивают с метилпропиолатом и метанолом, или этанолом, или 2,2,2-трифторэтанолом, или изопропанолом и перемешивают при температуре +50°C, остаток, полученный после окончания реакции и удаления реагентов, кристаллизуют в эфире.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2014120644/04A RU2550366C1 (ru) | 2014-05-22 | 2014-05-22 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРОПИРРОЛО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИНОВ |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2014120644/04A RU2550366C1 (ru) | 2014-05-22 | 2014-05-22 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРОПИРРОЛО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИНОВ |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2550366C1 true RU2550366C1 (ru) | 2015-05-10 |
Family
ID=53293949
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014120644/04A RU2550366C1 (ru) | 2014-05-22 | 2014-05-22 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРОПИРРОЛО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИНОВ |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2550366C1 (ru) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2495037C2 (ru) * | 2008-02-08 | 2013-10-10 | Мерк Шарп и Доум Б.В. | (дигидро)пирроло[2,1-а]изохинолины |
-
2014
- 2014-05-22 RU RU2014120644/04A patent/RU2550366C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2495037C2 (ru) * | 2008-02-08 | 2013-10-10 | Мерк Шарп и Доум Б.В. | (дигидро)пирроло[2,1-а]изохинолины |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Su et al. | An enantioselective strategy for the total synthesis of (S)-tylophorine via catalytic asymmetric allylation and a one-pot DMAP-promoted isocyanate formation/Lewis acid catalyzed cyclization sequence | |
Fang et al. | Synthesis of 6a, 6b, 13, 13a-tetrahydro-6H-5-oxa-12a-azadibenzo [a, g] fluorene derivatives via cycloaddition reactions of isoquinolinium salts with 3-nitrochromenes | |
US20160326171A1 (en) | Key intermediates and impurities of the synthesis of apixaban: apixaban glycol esters | |
Ievlev et al. | A novel method for the domino synthesis of 6-imino-2, 7-dioxabicyclo [3.2. 1] octane-4, 4, 5-tricarbonitriles and studies of stereochemical characteristics of formation and structure thereof | |
RU2550366C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРОПИРРОЛО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИНОВ | |
KR101946737B1 (ko) | 2개의 2급 아민을 갖는 2,2'-디아미노 비아릴 및 전기화학적 커플링에 의한 그의 제조 | |
Guirado et al. | A new and efficient approach to isoxazolines. First synthesis of 3-aryl-5-dichloromethyl-2-isoxazolines | |
Lu et al. | Synthesis of Dispirocyclopentyl‐3, 3′‐bisoxindoles via Domino Cycloaddition Reactions of 4‐Dimethylaminopyridinium Bromides with 3‐Phenacylideneoxindoles | |
KR101810515B1 (ko) | 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온의 제조방법 및 중간체와 그의 제조방법 | |
JP2019131483A (ja) | エボジアミンの製造方法 | |
CZ2013943A3 (cs) | Krystalické formy vemurafenibu | |
Nodzewska et al. | Environmentally benign diastereoselective synthesis of granatane and tropane aldol derivatives | |
RU2575174C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРОПИРРОЛО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИНОВ, СОДЕРЖАЩИХ В ПОЛОЖЕНИИ 2 ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ ГРУППУ | |
KR20160056230A (ko) | 블로난세린의 제조방법 및 그를 위한 중간체 | |
Bejan et al. | Benzo [f] quinoline: synthesis and structural analysis | |
Wang et al. | Efficient synthesis of aza-phenanthroindolizidine and aza-phenanthroquinolizidine and anticancer activities | |
JP2020535192A (ja) | レナリドミドの結晶形 | |
CN111825594B (zh) | (Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物及其合成方法和应用 | |
RU2799639C1 (ru) | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения | |
Maklakova et al. | Synthesis of ethynyl-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acids | |
Sumalatha et al. | Synthesis and spectral characterization of process-related substances to the hypnotic agent zolpidem | |
RU2468018C1 (ru) | Способ получения производных 4-оксо-4h-хроменов, содержащих винильную и енаминную группировки | |
Varlamov et al. | Substituted and Spiro-annelated Perhydro-1, 2, 3-oxathiazine 2, 2-Dioxides and 1-Benzyl-4-methylazetidines | |
Li et al. | One-pot, three-component, green procedure for efficient synthesis of allomaltol derivatives | |
CN108147996B (zh) | 一种芳亚甲基双吡唑酯单钾盐的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190523 |