CN113999103A - 一种α-羟基-环丁烷甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种α‑羟基‑环丁烷甲酸的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明包括以下步骤：(1)将环丁基甲酸、一价有机碱和有机溶剂混合，进行中和反应，得到具有式I所示结构的第一中间体；(2)所述第一中间体与氧化气体混合，进行氧化反应，得到具有式II所示结构的第二中间体；(3)所述第二中间体与无机酸混合，得到α‑羟基‑环丁烷甲酸。环丁基甲酸为常用市售化工原料，来源广泛，价格低廉，本发明以环丁基甲酸为原料制备α‑羟基‑环丁烷甲酸，合成路线短，方法简单，所得产物的收率和纯度均较高，适合工业化生产。实施例结果表明，本发明方法所得α‑羟基‑环丁烷甲酸的产率为76.3～88.7％，纯度为98～99.8％。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种α-羟基-环丁烷甲酸的制备方法。
背景技术
依托咪酯是一种镇静催眠药，具有起效快且对循环系统抑制作用轻微等优势，被广泛应用于麻醉诱导，尤其适用于心血管手术及失血性休克患者的麻醉诱导。随着人类平均寿命的延长，老年患者越来越多，而由于老年患者的生理功能的退衰退及并发高血压、冠心病等原因，在全身麻醉诱导期容易出现较为强烈反应出现意外事故。依托咪酯可减少麻醉药物对机体血流动力学的影响，提高手术期间的安全性，是老年患者实施麻醉时麻醉药物的最佳选择。但是，由于依托咪酯对肾上腺皮质功能的抑制作用、苏醒延迟、肌阵挛等不良反应限制了其在临床麻醉中的应用。
为解决上述问题，研究者们研发了新型依托咪酯衍生物，如下式：
此依托咪酯衍生物可以提高依托咪酯应用的安全性和可控性。
α-羟基-环丁烷甲酸(C5H8O3)是一种重要的医药中间体，可用于麻醉剂--新型依托咪酯衍生物的合成。但是，α-羟基-环丁烷甲酸的市场化供应少，大多为自主合成。中国专利CN 107382812 A报道了采用环丁酮为原料制备得到α-羟基-环丁烷甲酸：
此方法原料不易得，产物的总收率仅为44％左右，经济效益不高，不适合工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种α-羟基-环丁烷甲酸的制备方法，本发明提供的方法原料易得，所得α-羟基-环丁烷甲酸收率高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种α-羟基-环丁烷甲酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将环丁基甲酸、一价有机碱和有机溶剂混合，进行中和反应，得到具有式I所示结构的第一中间体；
(2)所述第一中间体与氧化气体混合，进行氧化反应，得到具有式II所示结构的第二中间体；
(3)所述第二中间体与无机酸混合，得到α-羟基-环丁烷甲酸；
式I和式II中，M为一价有机碱中的一价金属。
优选的，所述一价有机碱为正丁基锂、苯基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钠、六甲基二硅胺基钾、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或几种。
优选的，所述环丁基甲酸和一价有机碱的摩尔比为1:(2～6)。
优选的，所述中和反应包括依次进行的第一中和反应阶段和第二中和反应阶段，所述第一中和反应阶段的温度为-78～0℃，时间为30～60min；
所述第二中和反应阶段的温度为20～30℃，时间为12～24h。
优选的，所述氧化气体为氧气、臭氧和空气中的一种或几种。
优选的，所述氧化反应的温度为25～40℃，时间为12～24h。
优选的，所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸和硼酸中的一种或几种；
所述第二中间体与无机酸混合后，所得混合液的pH值为1～3。
优选的，所述步骤(1)中的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙腈和苯中的一种或几种。
优选的，所述步骤(3)中，还包括对调节pH值后的液体进行后处理，所述后处理包括：
对调节pH值后的液体依次进行有机萃取、干燥、去除有机溶剂和重结晶，得到α-羟基-环丁烷甲酸。
本发明提供了一种α-羟基-环丁烷甲酸的制备方法，包括以下步骤：(1)将环丁基甲酸、一价有机碱和有机溶剂混合，进行中和反应，得到具有式I所示结构的第一中间体；(2)所述第一中间体与氧化气体混合，进行氧化反应，得到具有式II所示结构的第二中间体；(3)所述第二中间体与无机酸混合，得到α-羟基-环丁烷甲酸。环丁基甲酸为常用市售化工原料，来源广泛，价格低廉，本发明以环丁基甲酸为原料，依次经过中和反应、氧化反应和加入无机酸，得到α-羟基-环丁烷甲酸，此法合成路线短，制备方法简单，所得α-羟基-环丁烷甲酸的收率和纯度均较高，适合工业化生产。实施例结果表明，本发明方法所得α-羟基-环丁烷甲酸的产率为76.3～88.7％，纯度为98～99.8％。
附图说明
图1为实施例1中制备得到的α-羟基-环丁烷甲酸的1H-NMR。
具体实施方式
本发明提供了一种α-羟基-环丁烷甲酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将环丁基甲酸、一价有机碱和有机溶剂混合，进行中和反应，得到具有式I所示结构的第一中间体；
(2)所述第一中间体与氧化气体混合，进行氧化反应，得到具有式II所示结构的第二中间体；
(3)所述第二中间体与无机酸混合，得到α-羟基-环丁烷甲酸；
式I和式II中，M为一价有机碱中的一价金属，优选为锂、钠或钾。
本发明将环丁基甲酸、一价有机碱和有机溶剂混合，进行中和反应，得到具有式I所示结构的第一中间体。在本发明中，所述一价有机碱优选为正丁基锂、苯基锂、二异丙基胺基锂(LDA)、六甲基二硅胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅胺基钠(NaHMDS)、六甲基二硅胺基钾(KHMDS)、叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种或几种，更优选为正丁基锂、二异丙基胺基锂(LDA)、六甲基二硅胺基锂(LiHMDS)、叔丁醇钾或叔丁醇钠中的任意一种。
在本发明中，所述环丁基甲酸和一价有机碱的摩尔比优选为1:(2～6)，更优选为1:(3～5)。
在本发明中，所述有机溶剂优选为四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙腈和苯中的一种或几种。在本发明中，所述环丁基甲酸的质量与有机溶剂的体积比为1g:(40～70)mL，更优选为1g:(45～65)mL。
本发明对所述混合的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的混合方式即可，具体的如搅拌混合。在本发明中，所述中和反应优选包括依次进行的第一中和反应阶段和第二中和反应阶段，所述第一中和反应阶段的温度优选为-78～0℃，更优选为-20～0℃，时间优选为30～60min，更优选为40～50min。在本发明中，所述第二中和反应阶段的温度优选为20～30℃，更优选为22～26℃，时间优选为12～24h，更优选为18～20h。
在本发明中，所述中和反应优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的具体实施过程没有特殊要求。本发明中，由于羧酸为酸性以及α-C的电负性，与有机碱反应时溶液中主要生成式I所示的中间体。
所述中和反应后，所得中和反应液直接用于后续反应。
得到所述第一中间体后，所述第一中间体与氧化气体混合，进行氧化反应，得到具有式II所示结构的第二中间体。在本发明中，所述氧化气体优选为氧气、臭氧和空气中的一种或几种，更优选为氧气和/或空气。
在本发明中，所述氧化气体的流速优选为10～20mL/min，更优选为15mL/min。在本发明中，所述环丁基甲酸与氧化气体的摩尔比优选为1:(2～4)，更优选为1:3。在本发明中，当所述氧化气体为空气时，所述环丁基甲酸与氧化气体的摩尔比为与空气中氧气的摩尔比。
在本发明中，所述氧化反应的温度优选为25～40℃，更优选为30～35℃；时间优选为12～24h，更优选为16～20h。所述氧化反应优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的具体实施过程没有特殊要求。在本发明中，由于
的碱性大于
的碱性，与氧化剂反应时主要生成式II所示的第二中间体。
所述氧化反应后，本发明优选对所述氧化反应液进行淬灭。在本发明中，所述淬灭使用的淬灭剂优选为水、冰水或饱和食盐水中的一种或几种。在本发明中，所述淬灭剂与氧化反应液的体积比优选为1:1。在本发明中，所述淬灭后的氧化反应液直接用于后续反应。
得到所述第二中间体后，所述第二中间体与无机酸混合，得到α-羟基-环丁烷甲酸。在本发明中，所述无机酸优选为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸和硼酸中的一种或几种。在本发明中，所述第二中间体与无机酸混合后，所得混合液的pH值优选为1～3，更优选为2。
本发明还优选包括对调节pH值后的液体进行后处理，所述后处理包括：
对调节pH值后的液体依次进行有机萃取、干燥、去除有机溶剂和重结晶，得到α-羟基-环丁烷甲酸。
在本发明中，所述有机萃取用萃取剂优选为乙酸乙酯，所述乙酸乙酯与调节pH值后的液体的体积优选比为1:1。本发明优选通过萃取将产物萃取α-羟基-环丁烷甲酸进入萃取剂相中。
在本发明中，所述干燥使用的干燥剂优选为无水硫酸钠，所述无水硫酸钠与萃取相的质量体积比优选为0.2g:1mL。在本发明中，优选采用过滤去除脱水剂，本发明对过滤没有具体要求，将脱水剂去除干净即可。
本发明优选通过旋转蒸发法去除有机剂。在本发明中，所述旋蒸的温度优选为35～45℃，本发明对所述旋蒸的时间没有特殊要求，以将所述萃取剂去除干净即可。
在本发明中，所述重结晶用溶剂优选为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1:2，所述旋蒸产物和混合溶剂的质量比优选为1:0.2。本发明对所重结晶的具体实施过程没有特殊要求。
在本发明中，所述α-羟基-环丁烷甲酸的合成路线如式A所示：
下面结合实施例对本发明提供的α-羟基-环丁烷甲酸的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将反应器温度控制在-20℃条件下，向其中加入200mL四氢呋喃，3.4g环丁基甲酸，60mL二异丙基氨基锂，进行第一中和反应45min；预反应结束，将反应器温度调至25℃，进行第二中和反应12h。将中和反应后的溶液，以10mL/min的速率通入氧气，进行氧化反应12h；氧化反应结束，往反应器中加入200mL冰水淬灭反应，再加入30％盐酸调节溶液pH为1；加入200mL乙酸乙酯萃取，将产物萃取α-羟基-环丁烷甲酸进入萃取剂相中，再加入40g无水硫酸钠干燥萃取液，过滤去除无水硫酸钠，将萃取液在35℃下旋蒸干萃取剂，得到粗产物。得到的粗产物用20mL乙酸乙酯/石油醚混合溶液(1:2)进行重结晶，得到α-羟基-环丁烷甲酸，为淡黄色固体，产率为83.6％，纯度为99.7％。
对制备得到的α-羟基-环丁烷甲酸进行核磁检测，得到α-羟基-环丁烷甲酸的1H-NMR图，如图1所示。
由图1可知，按照本发明提供的制备方法，得到了α-羟基-环丁烷甲酸。
实施例2
将反应器温度控制在0℃条件下，向其中加入400mL二氯甲烷，7g环丁基甲酸，120mL叔丁醇钾，进行第一中和反应30min；预反应结束，将反应器温度调至30℃，进行第二中和反应15h。将中和反应后的溶液，以12mL/min的速率通入臭氧，进行氧化反应15h；氧化反应结束，往反应器中加入400mL水淬灭反应，再加入20％硫酸调节溶液pH为2；加入400mL乙酸乙酯萃取，将产物萃取α-羟基-环丁烷甲酸进入萃取剂相中，再加入80g无水硫酸钠干燥萃取液，过滤去除无水硫酸钠，将萃取液在40℃下旋蒸干萃取剂，得到粗产物。得到的粗产物用40mL乙酸乙酯/石油醚混合溶液(1:2)进行重结晶，得到α-羟基-环丁烷甲酸，为淡黄色固体，产率为84.5％，纯度为99.6％。
实施例3
将反应器温度控制在-78℃条件下，向其中加入100mL甲醇，1.5g环丁基甲酸，30mL正丁基锂，进行第一中和反应40min；预反应结束，将反应器温度调至20℃，进行第二中和反应18h。将中和反应后的溶液，以15mL/min的速率通入氧气，进行氧化反应18h；氧化反应结束，往反应器中加入100mL饱和食盐水淬灭反应，再加入20％稀硝酸调节溶液pH为3；加入100mL乙酸乙酯萃取，将产物萃取α-羟基-环丁烷甲酸进入萃取剂相中，再加入20g无水硫酸钠干燥萃取液，过滤去除无水硫酸钠，将萃取液在36℃下旋蒸干萃取剂，得到粗产物。得到的粗产物用10mL乙酸乙酯/石油醚混合溶液(1:2)进行重结晶，得到α-羟基-环丁烷甲酸，为淡黄色固体，产率为82.5％，纯度为99.5％。
实施例4
将反应器温度控制在0℃条件下，向其中加入70mL乙腈，1g环丁基甲酸，20mL叔丁醇钠，进行第一中和反应30min；预反应结束，将反应器温度调至30℃，进行第二中和反应16h。将中和反应后的溶液，以13mL/min的速率通入空气，进行氧化反应16h；氧化反应结束，往反应器中加入70mL水淬灭反应，再加入20％磷酸调节溶液pH为2；加入70mL乙酸乙酯萃取，将产物萃取α-羟基-环丁烷甲酸进入萃取剂相中，再加入12g无水硫酸钠干燥萃取液，过滤去除无水硫酸钠，将萃取液在38℃下旋蒸干萃取剂，得到粗产物。得到的粗产物用7mL乙酸乙酯/石油醚混合溶液(1:2)进行重结晶，得到α-羟基-环丁烷甲酸，为淡黄色固体，产率为76.3％，纯度为98％。
实施例5
将反应器温度控制在0℃条件下，向其中加入300mL苯，5g环丁基甲酸，90mL六甲基二硅胺基锂，进行第一中和反应60min；预反应结束，将反应器温度调至30℃，进行第二中和反应20h。将中和反应后的溶液，以20mL/min的速率通入氧气，进行氧化反应20h；氧化反应结束，往反应器中加入300mL冰水淬灭反应，再加入20％硼酸调节溶液pH为3；加入300mL乙酸乙酯萃取，将产物萃取α-羟基-环丁烷甲酸进入萃取剂相中，再加入60g无水硫酸钠干燥萃取液，过滤去除无水硫酸钠，将萃取液在35℃下旋蒸干萃取剂，得到粗产物。得到的粗产物用30mL乙酸乙酯/石油醚混合溶液(1:2)进行重结晶，得到α-羟基-环丁烷甲酸，为淡黄色固体，产率为81％，纯度为99.3％。
实施例6
将反应器温度控制在0℃条件下，向其中加入200mL四氢呋喃，4g环丁基甲酸，50mL六甲二硅基胺基钠，进行第一中和反应50min；预反应结束，将反应器温度调至25℃，进行第二中和反应24h。将中和反应后的溶液，以10mL/min的速率通入氧气，进行氧化反应24h；氧化反应结束，往反应器中加入200mL水淬灭反应，再加入10％盐酸调节溶液pH为3；加入200mL乙酸乙酯萃取，将产物萃取α-羟基-环丁烷甲酸进入萃取剂相中，再加入40g无水硫酸钠干燥萃取液，过滤去除无水硫酸钠，将萃取液在35℃下旋蒸干萃取剂，得到粗产物。得到的粗产物用20mL乙酸乙酯/石油醚混合溶液(1:2)进行重结晶，得到α-羟基-环丁烷甲酸，为淡黄色固体，产率为88.7％，纯度为99.8％。
实施例7
将反应器温度控制在0℃条件下，向其中加入300mL苯，5g环丁基甲酸，90mL六甲基二硅胺基钾，进行第一中和反应60min；预反应结束，将反应器温度调至30℃，进行第二中和反应20h。将中和反应后的溶液，以20mL/min的速率通入氧气，进行氧化反应20h；氧化反应结束，往反应器中加入300mL冰水淬灭反应，再加入20％盐酸调节溶液pH为2；加入300mL乙酸乙酯萃取，将产物萃取α-羟基-环丁烷甲酸进入萃取剂相中，再加入60g无水硫酸钠干燥萃取液，过滤去除无水硫酸钠，将萃取液在35℃下旋蒸干萃取剂，得到粗产物。得到的粗产物用30mL乙酸乙酯/石油醚混合溶液(1:2)进行重结晶，得到α-羟基-环丁烷甲酸，为淡黄色固体，产率为82.1％，纯度为99.1％。
对比例1
与实施例1操作相同，不同之处在于不进行第一中和反应，得到的产品纯度低，产率也很低，这是由于本发明所用到的有机碱，碱性极强，若是不在低温下反应，容易变质，产生较多的副产物。
对比例2
与实施例1操作相同，不同之处在于有机碱改用甲醇钠，反应基本不发生，这是由于甲醇钠的碱性不够，反应基本不能进行。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种α-羟基-环丁烷甲酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将环丁基甲酸、一价有机碱和有机溶剂混合，进行中和反应，得到具有式I所示结构的第一中间体；
(2)所述第一中间体与氧化气体混合，进行氧化反应，得到具有式II所示结构的第二中间体；
(3)所述第二中间体与无机酸混合，得到α-羟基-环丁烷甲酸；
式I和式II中，M为一价有机碱中的一价金属。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述一价有机碱为正丁基锂、苯基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钠、六甲基二硅胺基钾、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述环丁基甲酸和一价有机碱的摩尔比为1:(2～6)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述中和反应包括依次进行的第一中和反应阶段和第二中和反应阶段，所述第一中和反应阶段的温度为-78～0℃，时间为30～60min；
所述第二中和反应阶段的温度为20～30℃，时间为12～24h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化气体为氧气、臭氧和空气中的一种或几种。
6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为25～40℃，时间为12～24h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸和硼酸中的一种或几种；
所述第二中间体与无机酸混合后，所得混合液的pH值为1～3。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙腈和苯中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，还包括对调节pH值后的液体进行后处理，所述后处理包括：
对调节pH值后的液体依次进行有机萃取、干燥、去除有机溶剂和重结晶，得到α-羟基-环丁烷甲酸。
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