RU2036196C1 - Способ получения (±) 6-циано -3,4-дигидро -2,2- диметил -транс -4- (2- окси -1- пирролидинил) -2h-1- бензопиран -3-ола - Google Patents

Способ получения (±) 6-циано -3,4-дигидро -2,2- диметил -транс -4- (2- окси -1- пирролидинил) -2h-1- бензопиран -3-ола Download PDF

Info

Publication number
RU2036196C1
RU2036196C1 SU904830502A SU4830502A RU2036196C1 RU 2036196 C1 RU2036196 C1 RU 2036196C1 SU 904830502 A SU904830502 A SU 904830502A SU 4830502 A SU4830502 A SU 4830502A RU 2036196 C1 RU2036196 C1 RU 2036196C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cyano
dimethyl
benzopyran
dihydro
hours
Prior art date
Application number
SU904830502A
Other languages
English (en)
Inventor
Тимар Тибор
Эсеньи Тибор
Шебок Петер
Галамб Вилмош
Фазекаш Юлиа
Иштван Терезиа
Ковач Ева
Надь Эрика
Original Assignee
Алкалоида Ведьесети Дьяр
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алкалоида Ведьесети Дьяр filed Critical Алкалоида Ведьесети Дьяр
Application granted granted Critical
Publication of RU2036196C1 publication Critical patent/RU2036196C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Использование: в медицине в качестве антигипертензивного средства. Сущность изобретения: продукт (±) -6-циано-3, 4-дигидро-2,2- диметилтранс-4-(2-оксо-1- пирролидинил)- 2H-1- бензопиран-3-ол (кромакалим). Реагент 1: 4-цианофенол. Реагент 2: изопрен. Условия процесса: при 30-120°С в среде растворителя в присутствии щелочного металла и/или катализатора. Реагент 3: 6-циано-3,4- дигидро-2,2- диметил-2H- 1-бензопиран при 40-150°С бромируют в 4-положение бензольпиранового кольца. Реагент 4: (±) 4- бром- 6циано- 3,4-дигидро- 2,2-диметил -2H-1- бензопиран подвергают дигидробромированию. Реагент 5: 6-циано-3,4-дигидро-2,2- диметил-2H-1- бензопиран. Реагент 6: N-бромсукцианимид. Условия процесса: в среде растворителя при 20-120°С. Реагент 7: 6-циано-3,4- дигидро-2,2- диметил- транс-3- бром-4-окси-2H- бензопиран. Реагент 8: 2-пирралидон. Условия процесса: в присутствии щелочного металла или алкоголята щелочного металла при 20-100°С. Выход целевого продукта до 55-65%. 10 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к органическому синтезу и касается способа получения (±)-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-4-(2-оксо- 1-1-пирролидинил)-2Н-1-бензопиран-3-ола- формулы
Figure 00000001
(I) известного как Кромакалим.
Кромакалим является антигипертензивной композицией нового действующего механизма. Он принадлежит к периферической группе антигипертензивных веществ, действует путем раскрытия каналов калия в клетках гладкой мышцы и предотвращает аккумуляцию электрического потенциала через мембраны. Таким образом, он принадлежит к активаторам каналов калия.
При получении Кромакалима 4-циано-фенол формулы
Figure 00000002
(II) реагирует с 3-хлор-3-метил-бутилом, что приводит к получению пропаргилового эфира формулы
Figure 00000003
Figure 00000004
H3 (III) который затем подвергается замыканию цикла с получением 6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопирена формулы
Figure 00000005
H3 (IV)
Соединение формулы (IV) превращается затем через 6-цианотранс-3-бром-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирен-4-ол в 6-циано-3,4-дигидро-3,4-эпокси-2,2-диме-тил-2Н-1- бензопиран формулы
Figure 00000006
H3 (V)
Из соединения формулы (V) может быть получен конечный продукт реакции формулы (I) тремя способами.
1). Соединение формулы (V) подвергается реакции с аммиаком, чтобы получить 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-4- амино-2Н-1- бензопиран-3-ол формулы
Figure 00000007
(VI) который затем подвергается реакции с хлорангидридом 4-хлормасляной кислоты с получением соединения формулы
Figure 00000008
(VII) Это соединение затем подвергается замыканию цикла к системе гидрид натрия тетрагидрофуран.
2). Соединение формулы (V) подвергается реакции с 4-аминомасляной кислотой в системе бикарбонат натрия-этанол; замыкание цикла приводит к конечному продукту реакции формулы (I).
3). Соединение формулы (V) подвергается реакции с 2-пиролидоном в присутствии гидрида натрия и диметилсульфоксида и получается конечный продукт реакции формулы (I).
При выполнении указанных способов были выявлены следующие недостатки:
4-Циано-фенол реагирует с 3-хлор-3-метил-бутином в присутствии гидроокиси натрия бензил-триметил-аммоний-гидроокиси- воды и дихлорбутана при комнатной температуре в течение 5-6 дней; пропаргиловый эфир формулы (III) может быть получен с выходом 69% Реакция была повторена несколько раз, однако может быть достигнут только 46-50%-ный выход. Реакция была проведена в ацетоне, диметилсульфоксиде, N, N-диметилформамиде в качестве растворителя в присутствии карбоната калия и йодистого калия при 50-150оС; после 30-40 ч реакции может быть достигнут только 40-55%-ный выход. Дополнительной проблемой является то, что только 3-окси-3-метил-бутил является коммерчески доступным и согласно опытам 3-хлор-3-метил-бутин может быть получен из этого соединения только с выходом 55-60% в ходе затрудненной реакции. 3-Хлор-3-метил-бутин является нестабильным соединением, он разлагается при стоянии и в то же время он полимеризуется во время реакции алкилирования или он разлагается при более высокой температуре. Реакция 4-цианофенола формулы (II) и 3-хлор-3-метил-бутина приводит к получению пропаргилового эфира формулы (III) с выходом только 45-55% этот эфир затем подвергается замыканию цикла в ортодихлорбензоле до 6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана формулы (IV) с выходом 80% При воспроизведении реакции получали выход в лучшем случае 70% очистка продукта реакции формулы (IV) является сложной процедурой и может быть осуществлена вакуумной перегонкой или колоночной хроматографией. По этой реакции могут быть получены производные хpомена формулы (IV) с выходом 35% относительно 4-циано-фенола формулы (II) и с выходом 23% относительно 3-хлор-3-метил-бутина.
3-Бром-4-оксипроизводные формулы
Figure 00000009
(VIII) могут быть получены из хромена формулы (IV) в системе диметилсульфоксида и воды с выходом 90% Подобным образом эпоксид формулы (V) может быть получен с выходом 90% путем реакции взаимодействия 3-бром-4-оксипроизводного формулы (VIII) с гидроокисью натрия в присутствии смеси растворителей диоксана и воды, т.е. может быть осуществлено превращение (IV) ->> (VIII) ->> (V);
Получение конечного продукта реакции формулы (VI) осуществляли наиболее простым методом, т. е. эпоксид формулы (V) был подвергнут реакции с 3-пирролидоном в присутствии гидрида натрия и диметилсульфоксида. Была получена довольно сложная реакционная смесь и по тонкослойной хроматографии можно было определить 6-8 компонентов, количество которых было соизмеримым. Реакцию повторяли несколько раз и конечный продукт реакции формулы (I) получали с выходом 20-25% только с помощью усложненной колоночной хроматографии в противоположность выходу 60% согласно изобретению.
Согласно известной методике, конечный продукт реакции формулы (I) может быть получен только с выходом 22-26% относительно 4-циано-фенола формулы (II), а методика, когда воспроизводится по собственным экспериментам, может быть осуществлена с выходом только 6-8% Таким образом, эти методики являются неподходящими для промышленного получения Кромакалима формулы (I).
Цель изобретения тщательно разработать новый экономичный и промышленно доступный способ получения Кромакалима.
Данное изобретение относится к новому способу получения (±)-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-4-(2-оксо-1-пирро- лидинил) -2Н-1-бензопиран-3-ола формулы (I) из 4-циано-фенола формулы (II) путем взаимодействия 4-циано-фенола формулы (II) с изопреном при 30-120оС в растворителе в присутствии щелочных металлов и/или катализаторов с получением 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана формулы (IX),
Figure 00000010
H3 (IX) который затем бромируют в 4-положение бензопиранового кольца при 40-150оС с последующим дегидробромированием полученного (±) 4-бром-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана с получением 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана, который подвергают реакции с N-бромсукци- нимидом в растворителе при 20-100оС с получением 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-3-бром-4-окси-2Н-1-бензопиран формулы (VIII), который затем подвергается реакции с 2-пирролидоном в присутствии щелочных металлов или алкоголятов щелочных металлов при 20-100оС с получением конечного продукта реакции формулы (I).
Настоящее изобретение имеет следующие преимущества:
4-циано-фенол формулы (II) реагирует с изопреном с почти количественным выходом;
изопрен является недорогим, легко доступным промышленным промежуточным продуктом;
хромен формулы (IV) может быть получен с помощью селективных реакций с хорошим выходом, поэтому очищается только кристаллизацией в противоположность вакуумной перегонке;
эпоксид формулы (V) может быть получен по изобретению с высокой частотой в кристаллической форме;
конечный продукт реакции формулы (I) может быть получен при мягких условиях реакции, нет необходимости использовать дорогостоящие гидрид натрия диметилсульфоксид, которые являются опасными для окружающей среды и создают трудности при переработке;
очистка продукта реакции и обработка реакционной смеси являются простыми;
использованные растворители могут быть регенерированы перегонкой и могут быть возвращены в повторный цикл;
реакция может легко управляться в объем реакционной смеси может быть увеличен;
промышленное производство не требует специального оборудования и реакции могут быть проведены на обычных промышленных установках.
Согласно новому способу Кромакалин может быть получен с выходом 55-65% относительно 4-циано-фенола.
Настоящее изобретение поясняется следующими примерами.
П р и м е р 1. Получение 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана.
В 200 мл безводного бензола растворяют 5,95 г (0,05 моль) 4-циано-фенола в 13,3 г (0,1 моль) треххлористого алюминия. При интенсивном перемешивании по каплям добавляют 10 мл (0,1 моль) изопрена и 50 мл абсолютного бензола. Реакционную смесь кипятят в течение 6 ч, затем охлаждают и добавляют раствор 250 мл насыщенного хлористого аммония. Слои разделяются, органический слой промывают до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и растворитель удаляют под вакуумом. Получают 17,29 г (92%) бесцветного масла, nD 24: 1,5475. Анализ С Н N Вычислено, 76,98 6,99 7,48 Найдено, 76,80 7,07 7,40
ПМР (CDCl3): 1,35 (6Н, синглет, 2 СН3) 1,83 (2Н, триплет, J 7 Гц, 3-СН2), 2,80 (2Н, триплет, J 7 Гц, 4-СН2), 6,80 (1Н, двойной дублет, J1 8 Гц, J2 1 Гц, 7-Н), 7,34 (2Н, мультиплет, 5Н и 8Н).
Масс-спектр (отн. инт.): 187 (60% М+), 172 (79%), 158 (32%) 144 (12%), 132 (100%), 116 (15%).
П р и м е р 2. Получение (±) 4-бром-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран.
В 200 мл четыреххлористого углерода растворяют 19,7 г (0,1 моль) 6-циан-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана и добавляют 18,7 г (0,105 моль) N-бром-сукцинимида и 1 г перекиси дибензиола.
Реакционную смесь кипятят в течение 5 ч, ее охлаждают и выпадающий в осадок сукцинимид фильтруют, промывают четыреххлористым углеродом 2х200 мл. Объединенный органический слой промывают до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и растворитель удаляют. Получают 25 г (94%) кристаллического вещества.
Т.пл. 78-79оС. Анализ С Н Br N Вычислено, 56,16 4,54 30,02 5,26 Найдено, 56,00 4,60 30,10 5,20
ПМР (ДМСО-d6): 1,29 (3Н, синглет, СН3), 1,47 (3Н, синглет, СН3), 2,26-2,69 (2Н, мультиплет, 3-СН2), 5,76 (1Н, мультиплет, В-СН), 6,93 (1Н, дублет, J 10 Гц, 8-Н), 7,64 (1Н, двойной дублет, J1 10 Гц, J2 2 Гц, 7-Н), 7,90 (1Н, дублет, J 2 Гц, 5-Н).
П р и м е р 3. Получение 6-циано-2,2-диметил-2Н-2-бензопиран.
26,6 г (0,1 моль) (±) 4-бром-6-циан-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана растворяют в 300 мл бензола и добавляют 11,2 г (0,1 моль) третбутилата калия. Реакционную смесь кипятят в течение 4 ч. Ее охлаждают и промывают водой 3х200 мл и высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания получают 17,5 г (95%) кристаллического вещества.
Т.пл. 45-47оС.
ИК (KBr): 2230 см-1 (данные по т.пл. 36-37оС).
П р и м е р 4. Получение 6-циано-2,2-диметил-2Н-2-бензопиран.
В 250 мл бензола растворяют 26,6 г (0,1 моль) (±) 4-бром-6-циан-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана, добавляют 75,5 г (0,1 моль) 90%-ного этилата натрия и реакционную смесь кипятят в течение 6 ч. Последующая методика обработки подобна методике примера 3. Получают 17 г (92%) твердого вещества, плавящегося при 45-46оС.
П р и м е р 5. Получение 6-циан-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана.
К перемешиваемой смеси 220 г 48%-ной серной кислоты и 200 г хлороформа добавляют 11,9 г (0,1 моль) 4-циано-фенола. Добавляют при комнатной температуре 14 г (0,2 моль) изопрена и реакционную смесь энергично перемешивают при 60оС в течение 5 ч. Смесь охлаждают, слои разделяют, органический слой промывают водой 2х100 мл, 5%-ным раствором бикарбоната натрия 2х150 мл и водой 2х100 мл и смесь затем высушивают над сульфатом натрия. Растворитель удаляют под вакуумом. Получают 17,7 г (95%) бесцветного масла, физические константы и спектральные данные которого идентичны данным примера 1.
П р и м е р 6. Получение 6-циан-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана.
К перемешиваемой смеси 25 г 85%-ного раствора ортофосфорной кислоты и 250 г хлороформа добавляют 11,9 г (0,1 моль) 4-цианофенола. При комнатной температуре добавляют 10,6 г (0,15 моль) изопрена и смесь энергично перемешивают при 60оС в течение 4 ч. Смесь можно далее обрабатывать так, как описано в примере 5. Получают 17,5 г (98%) бесцветного масла.
П р и м е р 7. Получение 6-циан-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана.
К перемешиваемой смеси 40 г 30%-ного раствора соляной кислоты и 200 г хлороформа добавляют 11,9 г (0,01 моль) 4-циано-фенола. При комнатной температуре добавляют 21 г (0,3 моль) изопрена и смесь энергично перемешивают при 60оС в течение 5 ч. Смесь можно далее обрабатывать по примеру 5. Получают 16,8 г (90%) бесцветного масла.
П р и м е р 8. Получение 6-циано-2,2-диметил-2Н-2-бензопирана.
В 300 мл абсолютного бензола кипятят в течение 38 ч 18,7 г (0,1 моль) 6-циан-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана и 22,7 г (0,1 моль) 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона. Раствор охлаждают, фильтруют и маточный щелок промывают 5% -ным раствором бикарбоната натрия 3х100 мл, водой 3х100 мл, а затем высушивают над сульфатом натрия и растворитель удаляют. Получают 17 г (92%) кристаллического вещества, плавящегося при 45-47оС.
П р и м е р 9. Получение 6-циано-2,2-диметил-2Н-2-бензопирана.
В 150 мл ледяной уксусной кислоты в присутствии 41,5 г тетраацетата свинца кипятят в течение 2 ч 18,7 г (0,01 моль) 6-циан-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопира- на. Смесь охлаждают и выливают на 200 г раздробленного льда, экстрагируют трижды по 100 мл хлороформом и органический слой промывают 5% -ным раствором бикарбоната натрия 3х100 мл и водой 3х100 мл. Смесь высушивают над сульфатом натрия и после удаления растворителя получают 17,4 г (94%) твердого вещества, плавящегося при 46-47оС.
П р и м е р 10. Получение (1)-транс-3-бром-6-циан-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран- 4-ола.
В водном растворе 200 мл 90%-ного тетрагидрофурана растворяют 18,52 г (0,1 моль) 6-циан-2,2-диметил-2Н-2-бензопирана, к раствору по каплям добавляют при 32-35оС 35,59 г (0,2 моль) N-бромсукцинимида и 100 мл 90%-ного тетрагидрофуранового раствора. Смесь далее подвергают реакции при комнатной температуре в течение 7 ч, а затем ее выпаривают. При охлаждении выпадает в осадок желтое кристаллическое вещество, которое растворяют в горячем четыреххлористом углероде, нерастворимый сукцинимид отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Получают медленно кристаллизующееся желтое масло.
Выход: 26,8 (95%).
Т.пл. 128,5-129,5оС (литература представляет т.пл. 128-128,5оС).
П р и м е р 11. Получение (±)-6-циан-3,4-дигидро-2,2-диметил -транс-4-(2-оксо-1-пиролидинил)-2Н-1-бензопиран-3-ола.
90 мл 2-пирролидона нагревают до 70оС и под инертной атмосферной добавляют 4,83 г (0,21 г атома) металлического натрия. После завершения добавления раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют 28,21 г (0,1 моль) (1)-транс-3-бром-6-циан-3,4-дигидро- 2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ола. После 4 ч реакционного времени реакционную смесь выливают на 200 г льда и энергично перемешивают. Смесь можно далее обрабатывать по примеру 10. Получают белое кристаллическое вещество в форме маленьких игл.
Выход: 27 г (94%), т.пл. 229-230оС.
П р и м е р 12. Получение (±)-6-циан-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-4-(2-оксо-1-пи- ролидинил) -4Н-1-бензопиран-3-ола.
В 90 мл 2-пирролидона растворяют при комнатной температуре 28,21 г (0,1 моль) (1)-транс-3-бром-6-циан-3,4-дигидро-2,2-ди- метил-2Н-1-бензопиран-4-ола и при охлаждении ледяной водой добавляют 23,56 г (0,21 моль) третбутилата калия. После этого смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре и выливают на 200 г льда. Получают бледно-желтый осадок. Он может быть далее обработан так, как представлено в примере 11.
Получают белое кристаллическое веществ в форме маленьких игл.
Выход: 26 г (91%).
Т.пл. 230-231оС.

Claims (11)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ± 6-ЦИАНО-3,4-ДИГИДРО-2,2-ДИМЕТИЛ-ТРАНС-4-(2-ОКСИ-1-ПИРРОЛИДИНИЛ)-2H-1-БЕНЗОПИРАН-3-ОЛА, включающий взаимодействие 4-цианофенола с непредельным углеводородом, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода, в качестве непредельного углеводорода используют изопрен и процесс проводят при 30 120oС в среде растворителя в присутствии щелочного металла и/или катализатора и полученный 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2H-1-бензопиран бромируют в 4-положение бензопиранового кольца с последующим дегидробромированием полученного (±) 4-бром-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2H-1-бензопирана и взаимодействием полученного 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2H-1-бензопирана с N- бромсукцинимидом в среде растворителя при 20 120oС и полученный 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-3-бром-4-окси-2H-1-бензопиран подвергают взаимодействию с 2-пирролидоном в присутствии щелочного металла или алкоголята щелочного металла при 20 100oС.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что осуществляют реакцию 4-циано-фенола с изопреном в присутствии щелочных металлов, предпочтительно калия, в присутствии катализаторов Льюисовского типа, предпочтительно треххлористого алюминия, в ароматических растворителях, предпочтительно в бензоле, при 60 80 oС в течение 2 10 ч, предпочтительно 5 8 ч.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что молярное соотношение 4-циано-фенол: изопрен калий треххлористый алюминий равно 0,8 1,2 0,9 2,0 1,7 0,7 0,9 3,0, предпочтительно 1 1 0,5 1.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что осуществляют реакцию 4-циано-фенола с изопреном путем катализа кислотами в несмешивающемся с водой растворителе и с использованием в качестве кислотного катализатора хлористоводородной кислоты, серной кислоты, ортофосфорной кислоты, хлорной кислоты, метансульфоновой кислоты, ператолуолсульфоновой кислоты, предпочтительно серной кислоты, и с использованием в качестве растворителя алифатических и ароматических углеводородов, галоидалканов, предпочтительно хлороформа, и осуществляют реакцию при 60 80 oС предпочтительно в течение 4 6 ч.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что молярное соотношение 4-циано-фенол изопрен равно 0,5 10, предпочтительно 1 4.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что осуществляют бромирование в бензильной части молекулы 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2H-1-бензопирана с помощью 0,9 1,5 молярного эквивалента, предпочтительно 1,0 1,1 молярного эквивалента N-бромсукцинимида, в присутствии перекиси бензоила в галоидалкане, предпочтительно четыреххлористом углероде, при 40 100oс, предпочтительно 70 80 oС, в течение 3 15 ч, предпочтительно 4 6 ч, и осуществляют дегидробромирование (±) 4-бром-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2H-1-бензопирана в присутствии 0,7 - 1,5 молярного эквивалента, предпочтительно 1 1,1 молярного эквивалента алкоголята щелочного металла, предпочтительно этилата натрия или трет-бутилата калия, в ароматических растворителях, предпочтительно бензола, при 75 85oС в течение 2 10 ч, предпочтительно 4 7 ч.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что осуществляют реакцию получения 6-циано-2,2-диметил-2H-1-бензопирана путем дегидрирования 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2H-1-бензопирана.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что осуществляют дегидрирование с помощью 0,5 10,0 молярного эквивалента 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинона (ДДО) в ароматических растворителях, предпочтительно бензоле, предпочтительно при 75 80oС в течение 20 60 ч, предпочтительно в течение 35 40 ч.
9. Способ по п.7, отличающийся тем, что осуществляют дегидрирование с помощью 0,5 10 молярного эквивалента, предпочтительно 1-3 молярного эквивалента тетраацетата свинца, в алифатической кислоте, предпочтительно ледяной уксусной кислоте, при 90 100oС в течение 0,5 ч, предпочтительно в течение 1 2 ч.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-3-бром-4-окси-2H-1-бензопиран путем взаимодействия 6-циано-2,2-диметил-2H-1-бензопирана с предпочтительно 1,0 - 1,2 молярным эквивалентом N-бромсукцинимида и осуществляют реакцию предпочтительно в смеси тетрагидрофурана и воды при 30 40oС предпочтительно в течение 1,5 2,5 ч.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-транс-3-бром-4-окси-2H-1-бензопирана с 2-пирролидоном осуществляют в присутствии 1,0 2,1 молярного эквивалента щелочных металлов, предпочтительно натрия, или алкоголятов щелочных металлов, предпочтительно метилатов натрия или трет-бутилатов калия, при 20 30°С в течение 2 8 ч предпочтительно 3 5 ч.
SU904830502A 1989-07-21 1990-07-20 Способ получения (±) 6-циано -3,4-дигидро -2,2- диметил -транс -4- (2- окси -1- пирролидинил) -2h-1- бензопиран -3-ола RU2036196C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU3699/89 1989-07-21
HU893699A HU207861B (en) 1989-07-21 1989-07-21 Process for producing benzopirane derivative of blood pressure lowering activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2036196C1 true RU2036196C1 (ru) 1995-05-27

Family

ID=10965123

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904830502A RU2036196C1 (ru) 1989-07-21 1990-07-20 Способ получения (±) 6-циано -3,4-дигидро -2,2- диметил -транс -4- (2- окси -1- пирролидинил) -2h-1- бензопиран -3-ола
SU925010854A RU2041223C1 (ru) 1989-07-21 1992-02-19 Способ получения (±)6-циано-3,4-дигидро-2,2- диметил-транс-4-(2-оксо-1-пирролидинил) -2н-1-бензопиран-3-ола

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925010854A RU2041223C1 (ru) 1989-07-21 1992-02-19 Способ получения (±)6-циано-3,4-дигидро-2,2- диметил-транс-4-(2-оксо-1-пирролидинил) -2н-1-бензопиран-3-ола

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5145985A (ru)
EP (1) EP0409651B1 (ru)
JP (1) JPH0358988A (ru)
CZ (1) CZ283969B6 (ru)
DE (1) DE69019080T2 (ru)
ES (1) ES2072982T3 (ru)
HU (1) HU207861B (ru)
IL (1) IL95143A (ru)
PL (1) PL286145A1 (ru)
RU (2) RU2036196C1 (ru)
SK (1) SK278873B6 (ru)
YU (1) YU139090A (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4391815A (en) * 1976-04-02 1983-07-05 Beecham Group Limited Cyanobenzano[b]pyrans
BE872314A (fr) * 1977-12-06 1979-03-16 Javier Garcia De Lama Procede de preparation de 4h-pyran-4-ones et produits ainsi obtenus
GB2107706A (en) * 1981-09-25 1983-05-05 Beecham Group Plc Benzopyrans
HU194214B (en) * 1983-02-15 1988-01-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for producing 7-alkoxy-2h-chromene derivatives and insecticide and nematocide compositions containing them as active components
GB8308062D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент ЕР N 076075, кл. C 07D405/04, опубл. 1983. *

Also Published As

Publication number Publication date
YU139090A (sh) 1993-05-28
PL286145A1 (en) 1991-07-15
RU2041223C1 (ru) 1995-08-09
EP0409651A1 (en) 1991-01-23
JPH0358988A (ja) 1991-03-14
HU207861B (en) 1993-06-28
EP0409651B1 (en) 1995-05-03
DE69019080T2 (de) 1995-11-02
US5145985A (en) 1992-09-08
SK362990A3 (en) 1998-04-08
IL95143A0 (en) 1991-06-10
CZ283969B6 (cs) 1998-07-15
SK278873B6 (sk) 1998-04-08
HUT58321A (en) 1992-02-28
CZ362990A3 (cs) 1998-03-18
DE69019080D1 (de) 1995-06-08
ES2072982T3 (es) 1995-08-01
IL95143A (en) 1996-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1626045A1 (en) Processes for producing 3-substituted 2-chloro-5-fluoropyridine or salt thereof
RU2036196C1 (ru) Способ получения (±) 6-циано -3,4-дигидро -2,2- диметил -транс -4- (2- окси -1- пирролидинил) -2h-1- бензопиран -3-ола
Miyamoto et al. Pyridonecarboxylic acids as antibacterial agents. VIII. An alternative synthesis of enoxacin via fluoronicotinic acid derivatives
EP0351126B1 (en) Process for the production of 02,2'-anhydro-1-(beta-D-arabinofuranosyl)thymine
JPH0570437A (ja) １−カルバモイルピラゾールの製造方法
JP3221874B2 (ja) クラウセンアミドおよびネオクラウセンアミド並びにそれらの誘導体の製法
KR100369274B1 (ko) 4-히드록시-2-피롤리돈의개량제법
JPS6121229B2 (ru)
US4499294A (en) Process for production of methyl 2-tetradecylgycidate
JP3259191B2 (ja) ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法
JP2588969B2 (ja) フェノキシエチルアミノピリミジン誘導体の製造法
JP2001278867A (ja) 環式酸の製造
KR100856133B1 (ko) 아토르바스타틴의 개선된 제조방법
EP0352959A1 (en) Resolution process for racemic spiro-hydantoins
KR100311949B1 (ko) 1-[(사이클로펜트-3-엔-1-일)메틸]-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온의제조방법
KR100448640B1 (ko) 페닐프로피온산 유도체의 제조방법
US5223629A (en) Process for the preparation of anti-hypertensive benzopyran
JP2685896B2 (ja) シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体およびその製法
KR100412334B1 (ko) 4-치환된-1ｈ-피롤-3-카복실산 에스테르의 새로운 제조방법
JP2784920B2 (ja) １，３−シクロヘキサンジオン誘導体
US4186138A (en) Preparation of chroman-2-acetic acids
EP0478803B1 (en) Process for producing (S)-gamma-acyloxy-methyl-alpha-beta-butenolide
HU198949B (en) Process for producing 5-substituted-3'azido-2',3'-dideoxyribonucleosides
JPH07116211B2 (ja) ウラシル誘導体
JPH078860B2 (ja) ピラゾ−ル誘導体およびその製造法