CZ362990A3

CZ362990A3 - Způsob výroby (+)-6-kyano-3, 4-dihydro-2, 2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-olu

Info

Publication number: CZ362990A3
Application number: CS903629A
Authority: CZ
Inventors: Tibor Dr. Timár; Tibor Eszenyi; Péter Sebök; Vilmos Dr. Ing. Galamb; Julia Fazekas; Terézia István; Éva Kovách; Erika Nagy
Original assignee: Alkaloida Vegyészeti Gyár
Priority date: 1989-07-21
Filing date: 1990-07-20
Publication date: 1998-03-18
Also published as: RU2036196C1; DE69019080D1; HUT58321A; EP0409651A1; PL286145A1; EP0409651B1; CZ283969B6; JPH0358988A; SK278873B6; RU2041223C1; DE69019080T2; ES2072982T3; YU139090A; US5145985A; IL95143A; SK362990A3; HU207861B; IL95143A0

Description

Tento vynález je zaměřen na novy způsob výroby (±)_6_kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-l-benzopyran-3-olu vzorce VI

’ ‘ ’ který je znám jako Ía?dmákálim- 34 915).

Kromakalim je antihypertensní prostředek nového mechanizmu u činku. Téhtóípřostředek náleží do periferní skupiny antihypertenaních prostředků aúčinkuje otevřením draslí* * kanálků v-buňkách hladkého-svalstva a přitom brání , abypotenciálu membránami. Prodraslíkových kanálků CDrugs .<_______u * ·

284 (1987), 12, 269 (1988),

14, 276 (1989)3» '

Pro''\výrob.u^rjTomakáliaiM a jeho analogů je známo několik metod, viz J. M. Evans a kol.: J« Med. Chem. 26, lp82 (1983), J. M. Evans a kol.£ J. Med. Cfcem. 2£, 112? (1984), docházelo k akumulaciielektrického to tato látka patří;k aktivátorům -of’the Future íi, *-175 (1986) j' 12,^;

7. A. Ashwood a kol.: J. Med. Chem. 29, 2194 (1986),

009 912, EPO O 04β 652, SPO O 076 075, EPO 0 093 535,

EPO O 120 426, EPO O 120.427, SPO O 120 428, EPO O 126 311,

EPO O 126 350, SPO O 126 36?

ητγ·' -Λ ůrv v

138 134, SPO O 173 848,

SPO O 271 271, EPO O 274 821, EPO O 277 611, EFO O 286 975, POT WO 85 00602, POT WO 85 01290, POT WO 88 00822.

Podle -gpQ θ Qyg 075, popisujícího možnosti výroby kromakalimu, se 4-kyanofenol vzorce I

který se potom podrobí reakci vedoucí k uzavření, kruhu, za vzniku 6?kyáno?r2 z2*jiimethyli2H-l-ben2opyranu vzorce III

Sloučenina vzorce III 3e potom-převede přes o-kyano-trans-3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-ol na 6-kyano-3,4-dihydro-3 j4-epoxy-2,2-<3imethyl-2H-l-benzopyran vzorce 7

(V)

Ze, sloučeniny vzorce V se mů že,z íska t koněčný pro. ylukt,vzorce,,VI Jiřemi^navzájem nezávislými^ cestami. .

. _Λ .. , l. < Sloučenina vzorce „V se ne.chá reagovat s amoniakem za vzniku 6-kyano-3j 4-dihydro-2,2-dimethyl-trens-4-amino

který se potom nechá reagovat s chloridem kyseliny 4-chlor máselné, sa vzniku sloučeni vzorce VIII

a tato sloučenina se podrobí působení systému natriiúmhydrid tetrahydrofuran .ža^uzavření kruhu. 11? ii'.

2.Sloučenina vzorce V se nechá reagovat s kyselinou 4-aminomáselnou/v~ systému tvořeném./hydrogenuhličítaném ?vgodným a ěthanolem a uzavření okruhu má;«za -.výsledek konečný-.· íproduM svzor ce iVI • ''h x^l- \ ** shivř’-'* -*

.. ' Á* -¾¾ . -·ίΤ .-· ’ ,·- · i/ * - ií3. a Sloučenina vzorce V se nechá reagovat s 2-py-y ,rrolidonem v přítomnosti natriumhydridu a dimethylsulfoxidul ’> -l - ' -'ijíbhi* f <* ,ί’Ί' ’ - 'PÍ '

Ín^Žfská“Wtáksl6ňčěnÍná‘^lVžořceⁱ^I7^A’'^i^;· 'ť ₇-

Když autoři tohoto vynálezu reprodukovali pracovní příklady z SFO 0 07.6 075, zjistili tyto okolnosti:

- 4-kyanofenol reaguje s 3-chlor-3-methyl’outinem v přítomnosti natriumhydridu, benzyltrimethylamoniumhydroxidu, vody a. di chlor butanu, za teploty místnosti, po dobu 5 až o dní, podle patentového popisu se propargylether vzorce IX může získat ve výtěžku 69 %. Pri několikanásobném opakování reakce mohlo být dosaženo pouze 46 až 50% výtěžku. Reakce byla prováděna v acetonu, dimethylsulfoxidu, N,Mrdimethylformamidu, jako v rozpouštědle, v přítomnosti uhličitanu draselného a jodidu draselného za teploty 50 až 150 °0 a po reakční době 30 až 40 hodin se podařilo dosáhnout výtěžku 40 až 55 %· Další problém spočívá v tom, že toliko 3-hydroxy-3methylbutin je komerčně dostupná látka a podle zkušeností autorů tohoto vynálezu se 3-ehlor-3-methylbutin může vyrobit z této látky pouze ve výtěžku 55 &ž 60% obtížnou reakcí. 3-CHlor-3-methylbňtin je sloučenina o malé stálosti, stáním se rozkládá a současně’ dochází k po lymeraci během alkylační reakce nebo se rozkládá za vyšší teploty. Může se uvést, že reakce 4-kyanofenolu szÓrce I a 3-chÍor-3-methylbutinu vede k propargyletheru vzorce IX, který se dostane ve .výtěžku poulil „v?. ·.••in. λ j. 'ýd^s< * — t · ·' N ý ze 45 až^j 55 %. Tato -sloučenina se‘'podrobíý'reakci k uzavření ^!; kruhu v o-dichlořbenzenu' a získá se 6-kýanó-2,2-dimeťhyl-2Hτΐ-benzopyran vzorce III ,ve výtěžku 80 %, podle EPO 0 076 075·'t ?>;· ·» ” , * **> ¹ **^r ‘ ^: j r. ~ V “· ’ *“ Γ El,? >> V * -J ^%

Podle zkušeností autorů tohoto vynálezu reakce se může provést s výtěžkem nejvýše 70 % a čistění produktu vzorce III je komplikovanýýpostup a může se provádět destilaci za sníženého tlaku nebo sloupcovou chromatográfii. Touto reakcí se chromenové deriváty vzorce III mohop, získat ve výtěžku 35 %, vztaženo na 4-ky ano fenol vzorce I a ve výtěžku 23 vytaženo na

3-chlor-3-methylbutin, * ----------------- — --------------- — -— -------- - 3”3rom-4-hydroxyderiváty vzorce IV

(IV) by podle SPO 0 076 075 mělo být možné vyrobit z chromenu vzorce III v systému tvořeném dimethylsulfoxidem a vodou -ve výtěžku 90 %, Podobně by,měl být získán epoxid vzorce V ve výtěžku 90 % reakcí 3“brom-4-ňydroxyderivátu vzorce IV s jgídegy•goďWgóv přítomnosti směsi dioxanu a vody jako rozpouštědel, takže by mělo být-možné reprodukovat konverzi ;.

(IÍI) —^.řnr)—^(v).

‘'•f ii·“?

í * j· ϊ< tímto způsobem, .se, zdá _Λ ne j jednodušší me todpU j. _to Mámená že kóneWého produktů vzSFcě^VI prováděná týt epoxid vzorce .„V., se nechá, reagovat, s 3-pyrrolidinem v,- přitomnos ti natriumhydridu a dimethylsúífoxidu. Autoři tohoto vyná lezu s překvapením zjistili, že se jako reakční směs dostane složitý systém a chromatografií na tenté vrstvě se může stano-r vit 6. až 8 složek v souměřitelném množství. Reakce byla několikanásobně opakována a konejičný produkt vzorce VI se podáčilo vyrobit s výtěžkem póuze 20 až 20 % složitou sloupcovou chromatografiϊ, na rozdíl od výtěžku oO %. uvedeného v popise vyn álezu.

Podle postupu popsaného v EPO 0 076 .075 se konečný produkt vzorce VI mohl vyrobit pouze ve výtěžku 22 až 26 %, vztaženo, na 4-kyanofenol vzorce I a postjůp, jestliže byl opakován vlastními experimenty autorů tohoto vynálezu, se dařilo provádět s výtěžkem toliko 6 až 8

Proto způsob uvedený v EPO 0 076 075 není vhodný pro průmyslovou výrobu kromakalimu vzorce VI.

Předmětem tohoto vynálezu je vypracování nového ekonomicky a průmyslově vhodného způsobu výroby kromakalimu vzorce VI. Tento vynález je zaměřen na nový způsob výroby (t)-6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dime thyl-trans-4-(2-oxc-1-pyrrolidinyl)-2H-l-benzopyran-3-olu vzorce VI, p£i kterém se vychází z 4-kyanofenolu vzorce I a který spočívá v tom, že se ,, ..-.,4-kyanofenol vzorce I nechá reagovat s isoprenem za vzniku 6-kyano-2,2-diměthyl-3,4-dihydro-2H-l-behzopýřanu vzorce II

(II) který se potom převede na o-kyano-2,2-dimethyl-2H-benzopyran vzorce III, jenž se bučí převede na epoxid vzorce V v jednom stupni a získaný epoxid vzorce V se přemění na konečný produkt vzorce VI nebo se sloučenina vzorce III převede na

3-'arom-4-hydroxyderivát vzorce IV, jenž se potom v jednom stupni přemění na konečný produkt vzorce VI.

Nejdůležitější základ vynálezu autorů tohoto řešení spočívá v tem, že autoři zjistili, že reakcí 4-kyanofenolu s isoprenem za mírných podmínek se získá nová sloučenina vzorce II, o-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H~l-bensopyran, ve vynikajícím výtěžku. Je známo, že reakce substituovaných fenolů a isoprenu v přítomnosti alkalických kovů, s výhodou draslíku a Lewisových kyselin, s výhodou chloridu hlinitého, v aromatických rozpouštědlech, s výhodou v benzenu, zá teploty 60 až 100 °C v průběhu 6 až 10 hodin vedou k substituovaným 3,4-dihydro-2,2-dimetbýl-2H-l-benzopyranům ve výtěžku 80 áž 90 % CL. Bolzoni a kol.: Angew. Chem. Int. Dd. Singl..17, 684 (1978)3. Podle japonských patentových spisů č. 40 637/80, /43 039/80 a 15 411/80, reakcí alkg^fenolů a isoprenu při kyλ · sele katalýzo váné reakci; se ^podobně mohou - v kvantitativním vý-------těžku-dostat-al-ko xy-3,4-dihydro-2-, 2~di-met-by-l-2H-l-behzopyra--ny. Jako kyselina se může použít kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina orto-fosforeČná, kyselina chloristá, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a jako rozpouštědlo se může použít rozpouštědlo nemísitelné s vodou, jako například hexan, benzen, toluen a chloroform, stejně jako chlorid uhličitý, které jsou vhodné. Reakce může pPbíhat za teploty 30 až 120 °0 po dobu 5 až 15 hodin. Podle experimentů provedených autory tohoto vynálezu, pokud se nechá reagovat 4-ísyanofenol vzorce I s isoprenem za uvedených reakčních podmínek, 6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzojpyran se získá ve výtěžlcu 90 až 95 %» Podle znalostí autorů vynálezu je 5-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyi-2K-l-’oerízopyran nová sloučenina. Převedení sloučeniny vzorce II na o-kyano' ,2.-dimethyl-2H-l-benzopyran vzorce III se může provést několika navzájem nezávislými cestami:

1. Sloučenina vzorce II se hromuje do benzylové polohy působením Nrbromsukcinimidu v halogenalkanech v přítomnosti stq$ř peroxidu. o-Kyano-3_}4-dihydro-2,2-dimethyl-4-brom-2H-l-benzopyran vzorce X

se vytvoří takřka kvantitativně a může se podobně ve skoro kvantitativním výtěžku dehydrobromo.vat působením alkoxidů. alkalických kovů, čímž se vyrobí o-kyano-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran vzorce III,

2, Nová sloučenina vzorce II se může oxidovat v jednom stupni v takřka kvantitativním výtěžku za použití oetanu oloviČitého v ledové kyselině octové nebo s BDQ v nepolárním rozpouštědle.

Další základní znak tohoto vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina vzorce III může v jednom stupni epoxidovat •'X na derivát vzorce V za použití perkyselin v přítomnosti rozpouštědla halogenalkanového typu lM. Bartók a K. L. Láng: Oxiranes, kan. 14, 610 - 618. v: τ» · x - « . · , ’ * ’ ‘ -“-He Cnemistry of Functional

Groups (vyd. S. Patai), dopl. E, část 2, Intersci. Publ. John Wiley and . Sons (l$80)j.

Konečný prodkkfe vzorce VI se může vyrobit z epoxidu vzorce V v přítomnosti alkalického kovu, s výhodou sodíku, nebo alkoxídu alkalického kovu, v výhodou terč.-butoxidu

.. .r

..

draselného, reakcí s 2-pyrrolidonem, sloužícím také jako rozpouštědlo, za teploty-25 aj5 70 °C v průběhu 5 až8 hodin ve výtěžku 90 %·

Pokud se 3řb£ffm-4-hydroxyáerivát vzorce IV vyrábí?

-z-ě—s-loučeniny—v zo r c e -I-H—za—po-uržitf—N--bwms ukc inimi-duy—potnrose reakce provádí ve směsi rozpouštědel tvořené tetrahydrofuranem nebo 1,4-dioxanem a vodou. Autoři tohoto vynálezu dále zjistili, že když se nechá reagovat 3-brom-4-hydroxyderivát vzorce IV s 2-pyrrolidonem, sloužícím také jako rozpouštědlo, terč. v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu, s výhodou .-butoxidu draselného, za teploty mezi 25 a 70 °C, potom se konečný produkt vzorce VI může získat během 8 až 12 hodin v takřka kvantitativním výtěžku.

Uvedeno v souhrnu, tento vynález je zaměřen na nový. způsob výroby (-)-6-kyano-3,4-dihydDó-2,2-dimethyl-třans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-l-benzopyran-3-olu vzorce VI z

4-kyanofenolu vzorce I, reakcí 4-kyanofenglu vzorce I s isoprenea za teploty od 30 do 120 °C v přítomnosti rozpouštědla, za přítomnosti alkalického kovu a/nebo katalyzátoru, za vzniku 6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyranu vzorce II, který se potom převede na 6-kyano-2,2-dimet|jyl-2H-l-benzopyran vzorce III za teploty mezi 40 a. 150 °0 v rozpouštědle za použití katalyzátoru a/nebo oxidačního činidla nebo bromací v benzylová poloze a dehydrobromací sloučeniny vzorce X a

a) výrobou 6-kayno-3,4-dihyro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-l-bénzopyfanu vzorce V v jednom stupni za teploty ‘'‘mezi* 0 a 20/θ0 -při¹ použití’ peřkyseliny .v'rozpouštědle a' pře-Y • vedení získané sloučeniny vzbřóe V na-konečný produkt vzor;ce VI reakcí. sloučeniny vzorce, V s 2-pyrrolidonem v přítomnoshti''alkalických kovů neboalkoxidů alkalických kovů za teploty mezi 20 a 100 °C , b) reakcí sloučeniny vzorce III s N-bromsukcinimidem v rozpouštědle za teploty od 20 do 100 °C za vzniku 6•kyano“3j4-dihydro-2,2-dimathyl-trans“3-bEom-4-hydroxy-2H-l-benzopyranu vzorce IV, který se potom nechá reagovat s 2-pyrrolidonem v přítomnosti alkalických kovů nebo a>lkoxidů alkalických kovů za teploty od 20 do 100 °0 za vzniku konečné- * ho produktu vzorce VI.

Tento vynález ná výhody, které se uvádějí dále:

- 4-kyanofenol vzorce I reaguje jednoznačně s isoprenem ve skoro kvantitativním výtěžku·',· . ...

^xsopren není nákladný^ představuje průmyslově snadno dostupný meziprodukt, , chromen vzorce lil se může dostat jednoznačně probíhajícími reakcemi v dobrém výtěžku a může se čistit krys- talizací (a jak se předpokládá vakuovou destilací, podle údajů popsaných v EPO 0 076 075',

-epoxid vzorce V se.může získat podle tohoto vyná- . lezu ve vysoké čistotě v krystalické formě, konečný produkt vzorce VI se může získat za mír,,ίΖϊτ·».

ných reakčních podmínek (přičemž není zapotřebí používat , .V“'*''· - ‘.V ··.,,.- , ..Γ..,..,.. i /íy·/ , ·:.·ρ, · ·.

nákladného natriumhydridu a dime thylsulf oxidu, který je nebezpecný pro životní prostředí a může způsobit obtíže, když se ^:.'ΖΙ,^;·^;ί'Φΐ^ύ ·. -ř ' <·. ,= < -.viíříZ:

s nim manipuluje), _ ‘ - čištění produktužá.zpracování reakční-h.směsi se -pró-vád í- - j edno duše,-— z.....r—

- použitá rozpouštědla se mohou odstranit destilací a mohou se recirkulováť, reakční směs se může snadno zpracovat a reakční násada se může zvětšovat,

- produkce v průmyslovém měřítku nevyžaduje zvláštního vybavení a reakce se mohou provádět v průmyslových zařízeních, která jsou obvykl/ého provedení.

Podle nového způsobu se kromakalim může získat ve výtěžku 55 až 65 %, vztaženo na 4-kyanofenol vzorce I, na rozdíl od maximálního výtěžku 6 až δ uvedeného v SPO 0 076 075 a reprodukovaného autory tohoto vynálezu,'

Tento vynález je blíže ilustrován dále popsanými příklady.

Příkla-d 1

Způsob výroby sloučeniny vzorce II

5,95 g (0,05 mol) 4-kyanofenolu a 13,3 g (0,1 mol), chloridu hlinitého se rozpustí ve 200 ml bezvodého benzenu. Za intenzivního míchání se přikape 10 ml (0,1 mol) isoprenů a 50 ml absolutního benzenu. Reakční směs se vaří po dobu 6 hodin. Potom se reakční směs ochladí a přidá se k ní.fevxl 250 ml nasyceného roztoku chloridu amonného.

Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promývá do neutrální reakce, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, -Získá se 17,29 g (92j%) -bezbarvého oleje. ' np⁴ = 1,5475.

Analýza: vypočteno:

nalezeno:

PS© (CBGlj)

76,98 % G, 6,99 % H, 7,48 % N,

76,80 % 0, 7,07 % H, 7,40 % N.

1,35 (6H, s, 2CK₃), 1,83 (2H, t,

J	= 7 Hz, 3-0H₂), 2,80	Z ·> TT * U'H, t,	J = 7	Hz, 4-CH„). ³ č. ·	/· rf	80 (1H,
dd	,’ J_x = 8 Hz, J_? ^_= ϊ H	rf 7-H),	7,34	(2H, m.' 5-H	a	s-h)7
	M3 (El):	187	f S- ’>	/ M⁺), 172	(79	%), 158
(3	2 /), 144 (12 %), 132	(100 %)	, iiO	(15 %)·
jft.	íklad 2

Způsob výroby sloučeniny vzorce X

15,7 g (0,1 mol) sloučeniny vzorce II se rozpustí ve 200 ml chloridu uhličitého a přidá se 18,7 g (0,105 mol)

N-bromsukcinimidu a 1 g dibenzoylperoxidu.

Reakční směs se vaří po dobu 5 hodin. Poté se ochladí, vysrážený sukcinimid se odfiltruje, dvakrát promyje vždy 200 ml chloridu uhličitého a spojené organické vrstvy se provypočteno:

rf .........

myjí do neutrální reakce a vysuší síranem sodným. Odstraní se rozpouštědlo a získá 25 g (94 %) krystalické látky. - Teplota tání: 78 až 79 °C.

Analýza:

56,16 % C, 4,54 %H, 30,02 ^Br,5,26 , -^56-00^0, 4-βΟ^Ηϊ, 30,10WBr ,5,2O^% 'rf PMR (DMSÓ - dg): 1,29 (3H, s, CHj) , ^1,47 (3H, s, CH,),.2,26 - 2,69 (2H, m, 3-CH-), 5,76 (1H, m, 3r-CH), ' J. ’· '. ;rf'* ’ . *· '·' ' Λ . ;· ’._:5^,f' *' /.. - '/í i ' · - y ^τ ϊο^ηζΓ'β-ΗϊΓτ,ι = 2 Hz, 7-H), 7,90 (1H, d, J = 2 Hz, 5-H).

Příklad 3

Způsob výroby sloučeniny vzorce III

26,6 g (0,1 mol) cloučsniny vzorce X se rozpustí ve 300 ml benzenu a 11,2 g (0,1 mol) terc.-butoxidu draselného se přidá k tomuto roztoku. Reakční směs se vaří po dobu 4 hodin. Potom se oejjladí a třikrát promyje vždy 200 ml vody a vysuší síranem sodným. Po odpaření se dostane 17,5 g (95 ») krystalické látky.

Teplota tání: 45 až 47 °C .

l5 (K3r): 2230 em\ CTeplota tání uváděná v literatuře:

až 37 °C (M. Harfenist a E. Thom: J. Org. Chem. 841 (1972X3 Příklad 4

Způsob výroby sloučeniny vzorce III

26,6 g (0,1 mol) sloučenin;/ vzorce X se rozpustí ve

250 ml benzenu a přidá se 75,(0,1 mol) 90% ethoxidu sodného. Reakční směs se vaří po dobu 6 hodin. Následující výrobní postup je jako v příkladě/3. Dostane se 17 g (92 %) pevné látky, která má teplotu tání 45 až 46 °C.

Příklad 5

Způsob výroby sloučeniny vzorce II

K míchané-směsi 220 g.48% roztoku kyŽLiny sírována 200 g chloroformu se přidá 11,9 g (0,1 mol) 4-kýano’fenolu.' ' Poté sě za teploty místnosti .přidá 14 .g (0,2 mol·) isopEenu a reakční směs se intenzivně míchá za teploty 60 °C po dobu 5 hodin. Směs se ofchladí, vrstvy se oddělí a organická vrstva se dvakrát promyje vždy 100 ml vody, dvakrát vždy 150 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 100 ml vody. Směs se potom vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo, se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 17,7 g (95 %) bezbarvého oleje, jehož fyzikální konstanty a spektrální údaje jsou identické s parametry, které jsou uvedeny v příkla dě 1 Příklad· o

Způsob výroby sloučeniny vzorce II K míchané směsi 25 g 85% roztoku kyseliny orto-fosforečné a 250 g chloroformu se přidá 11,9 g.(0,1 mol) 4~ -kyanofenolu. Poté se za teploty místnosti přidá 10,5 g (0,15 mol) isoprenu a směs se intenzivně míchá za teploty 60 °C po dobu 4 hodin. Dále se postupuje jako je popsáno v příkladě

5. Dostane se 17,5 g (93 %) bezbarvého oleje.

Příklad 7

Způsob výroby sloučeniny vzorce II K míchané směsi 40 g 30% roztoku kyseliny chlorovodíkové a 200 g chloroformu se přidá 11,9 g (0,1 mol) 4-kyanofenolu. Potom se za teploty místnosti přidá 21 g (0,3 mol) isoprenu a směs s-e intenzivně míchá za teploty 60 °C x-' ... .............. _;.... ........ .... .......

; ’· po dobu 5 hodin/ .Dále se postupuje’, jakó je popsáno v pří klá*^:· ‘-'“*3 ' · 4· -4 . v-·*'..·,.·,.dě 5·; Dostane se 16,8 g (90 %) bezbarvého oleje,.

, Příklad 8

2Zp.ůaab_.výraby_aloiiůen iny__vzor_ce__IIL

18,7 (0,1 mol) sloučeniny vzorce lij? 22,7 g (0,1 mol) 2,3-dichloř-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu se vaří ve

300 ml absolutního benzenu po dobu 38 hodin. Roztok se ochladí, filtruje a matečný louh se třikrát promyje vždy 100 ml

5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát vždy 100 ml vody, vysuší síranem (^dným a rozpouštědlo se oddestiluje. Zífeká se 17 g (92 %} krystalické pevné látky, která má teplotu tání 45 až 47 °C.

Příklad 9

Způsob výroby sloučeniny vzorce III

16,7 g (0,01 mol) sloučeniny vzorce II se vaří po dobu 2 hodin ve 150 ml ledové kyseliny octové v přítomnosti

41,5 g octanu olovičitého. Směs se ochladí a vylije na 200 g drceného ledu, extrahuje třikrát vždy .100 ml chloroformu a organická vrstva se promyje třikrát vždy 100 ml 5%* roztoku hyd rogsnuhliČitanu sodného a třikrát vždy 100 ml vody. Směs se vysuší síranem sodným a po oddestilování rozpouštědla se dostane 17,4 g (94 %) pevné látky, která má teplotu tání 46 až 47 °C. ·

Příklad 10

Způsob výroby sloučeniny vzorce V • 18,-5 g. (0,1 mol) sloučeniny vzorce-III se rozpouštíve 300 ml chloroformu ža teploty místnosti.¹ Potom se rozpouštědlo .ochladí ledem na teplotu $ až 5 -0 a,přidá se 37>74 g ' - V; Ε·²'’/-'.·. . - ' ^r '•'K·' ' ' / “ . ' -J I (0,011 mol) 50% kyseliny m-chlorperbenzoové.

Směs se dále míchá během 3 hodin a reakce se ukončí ochlazením reakční směsi, v kterém še pokračuje po dobu 20 hodin. Chloroformová vrstva se potom promyje 5^- roztokem hydroxidu sodného a vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Po ochlazení se dostane žlutý’, pomalu krystalující olej. Výtěžek činí 19,10 g (95 %),

Teplota tání: 104 až 105 ILiteratura: látka charakteru klova ti ny (<J, w·, Evans a kol» i I, Med, Ohe;

ÍO

Příklad 11

Způsob výroby sloučeniny vzorce V

12,50 g (0,1? mol) hydrogenuhličitanu sodného se rozpujSstí ve 200 ml vody a roztok se za intenzivního míchání smíchá s roztokem 13,>2 g (0,1 mol) sloučeniny vzorce III ve 300 al chloroformu, Reakční směs se ochladí na teplotu 0 až 5 °0 a přidá se 37,74 g (0,11 mol) 50% kyseliny m-chlorperbenzoové. Směs se dále míchá po dobu 3 hodin a potom se reakce zastaví ochlazením reakční směsi, ve kterém se pokračuje po dobu 20 hodin. Vrstvy se oddělí, chloroformová vrstva se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Stáním se ddstane světle žlutá, pomalu krystalující látka.

>Wýtš2Ík^odbktď*.čihí 18,50 g-(92 ~ - <

- Teplota tání: 103** až 104^0. ' Příklad 12

ZpůsoK (výr óby sloučeniny' vzor ce IV

18,52 g (0,1 mol) sloučeniny vzorce III se rozpustí ve 200 ml 90% vodného roztoku tetrahydrofuranu a poté se za teploty 32 až 35 °0 přikape roztok 35,59 g (0,2 mol) N-bromsukcinimidu ve 100 ml 90%/tetrahydrofuranů. Směs se ^rroztokuž dále nechá reagovat za teploty místnosti po dobu 7 dní a ptom se odpaří. Po ochlazení se vysráží žlutá krystalická látka, která se rozpustí v horkém chloridu uhličitém. Nerozpusténý sukcinimid se odfiltruje a filtrát se odpaří. Dostane se pomalu krystabjící žlutý olej.

Výtěžek produktu činí 26,8 g (95 %).

Teplota tání: 128,5 až 129,5 °C.CLiteratura uvádí teplotu tání 128 až 128,5 °C (J. M. 1582 (1983).3 Příklad 13

Jvans a kol.: J. Med. Chem. 26,

Způsob výroby sloučeniny vzorce VI ml 2-pyrrolidonu se zahřívá na teplotu 70 °C a pod inertní atmosférou se přidá 2,53 g (0,11 «tofl») kovového sodíku. Poté co je přidávání ukončeno, roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá 20,12 g (0,1 mol) sloučeniny vzorce ' ·'· ML*

V. V reakci se pokračuje po dobu 4'hodin. Réákční směs se ptom vylije na 200 g lediTá vše sě'intenzivně míchá. Dostane ^sesraženina s 'odstínem do’. Šeda , lrterá'se odfiltruje ' promyjer ledovoúWodoú ’a'^v^sůší. Surový produkt se rékrýstaluje ze směsi chloroformu a chloridu Uhličitého y.v. poměru'3:2.

' '' Získá se bílá krystalická látka,,která je ve formě malých jehliček. Výtěžek je 25,7 g (90 %).

Teplota tání: 229 až 230 °C.- CLiteráturá uvádí teplotu tání 230 až 231 *C (V. A. Ashwood a kol.: J. Med. Chem. 29. 2194 (1986).3

Příkla-d 14

Způsob výroby konečného produktu, sloučeniny vzorce óO ml pyrrolidonu se zahřívá na teplotu 40 °C a pod inertní atmosférou se přidá 4,30 g (0,11 «ba) kovového draslíku. Poté co je přidávání ukončeno, roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá 20,12 g {0,1 mol) sloučeniny vzorce V. Vše se míchá po dobu 4 hodin, potom se reakční směs vylije na 200 g ledu a vše se opět intenzivně míchá. Dostane se bílá · · << 4 -israženina s odstínem do šeday Dále se postupuje, jako je uvedeno v příkladě 13 a dostane se bílá krystalická látka, která je ve formě malých jehliček.

Výtěžek produktu Činí 27,2 g (95 %).

Teplota tání: 229 až 230 °C.

Příklad 15

Způsob výroby konečného produktu, sloučeniny vzorce 90 g 2-pýrrolidóriu se zahřeje na teplotu 70 °C á pod inertní atmosférou se přidá 4,83 g (0,21 atom) kovového fo •/I sočíku. Pote co-.je pridafcaní-ukončeno, roztok se ochladí na teplotu 'místnosti' á'^rpřidá se 28,21 g^J’ §0,1 mol) sloučeniny ,,vzorcé- TV· ýPo čtyřhodinové .reakční době se reakční směs-vyli. ·ίθ na 200 g ledu _ a._\rš_e__se_int.en.zjLvně^míchá-_e—Dále— se—postupu-3Θ, jako je uvedeno v příkladě 13.

•Dostane se bílá krystalická látka, která je ve formě malých jehliček. Výtěžek je 27 g (94 &), teplotá tání;

229 až 230

Příklad 16

Způsob výroby sloučeniny vzorce VI

20,12 g (0,1 mol) sloučeniny vzorce V se rozpustí v 50 ml 2-pyrrolidonu za teploty místnosti ³ přidá se 12,35 g (0,11 mol) terč.-butpxidu draselného. Reakční směs se udržuje za teploty místnosti po dobu 1,5 hodiny a potom se vylije na 200 g ledu. Po chvíli se dostane světle žlut$ sraženina. Dále se postupuje jako v příkladě 13. Získají se bílé krys— talky látky, které tvoří malé jehličky.

Výtěžek produktu je 25,5 g C85 %).

Teplotá tání: 230 až 231 °C.

Příklad 17

Způsob výroby sloučeniny vzorce VI

28,21 g (0,1 mol) sloučeniny vzorce IV se rozpustí v 50 ml 2-pyrrolidonu za teploty místnosti a potom se při chlazení ledovou vodou přidá 23,56 g (0,21 mol) terc_t-butoxidu draselného. Když je přidá&ání ukončeno, směs se míchá po dobu hodW za <teploty-místnosti a vyli je ,^e na.200 ,g. ledň.^Pos tane sesvětle „žlutá sraženina· Dále se postupuje, jako je „ „ _ uvedeno v příkladě 13. - » . ... . _ _ , , Ve formě malých jehliček se zifcká požadovaná bílá ' krystalická látka. Výtěžek je 26 g (91 %).

Claims

patentové nároky - 1 . Způsob výroby ( ±) -6-kyano-3, 4-dihydro-2, 2-dimethyl - trans^T----— 'í2-oxo 1-pyrrolidini1)-2H-1-benzopyran-3-olu vzorce VI

J A i 3: \i i S V1Λ

0Η3Λ0,sáwgyj s e t í m, že se ⁽V_{>

Q \/£í Ct

Ž 6 .XI .S o Ol^OQ •f-ο vyznačující 4-kyanofenol vzorce I nechá reagovat ( I)

OH s isoprenem za teploty od v př í tomnosti a1ka1 i ckých kovů

30 do 120j°C v a/nebo katalyzátorů rozpouštědle typu Levisovy kyseliny za vzniku 6-kyano-3,4-dihydro-2, 2-dimethyl-2H-1-benzopyranu vzorce II který se potom za teploty od 40 do 15(^C v rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru a/nebo oxidačního činidla nebo bromací v benzylové poloze a následnou dehydrobromací získané sloučeniny vzorce X fir

N

CIL, (X) převede na 6-kyano-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran vzorce III a ten se

a) nechá reagovat s perkyselinou v rozpouštědle za teploty

O až 20 °C za vzniku 6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dímethyl -3,4-epoxy-2H-1-benzopýranu, který se nechá reagovat s 2-pyrrolidonem v přítomnosti alkalických kovů za teploty od 20 do lOť^C, za vzniku konečného produktu, sloučeniny vzorce VI, nebo

b) nechá reagovat sloučenina vzorce III (III) s N-bromsukcinimidem v rozpouštědle za teploty od 20 do 12^°C za vzniku 6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-3-brom-4-hydroxy-2H-1-benzopýranu vzorce IV ι

t r f Γ Γ «· r ř r ·* t· 9 * * který se potom nechá reagovat s 2-pyrrol idoneia za přítomnosti alkalických kovů za teploty 20 až lOcj^C za vzniku konečného produktu, sloučeniny vzorce VI.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m, že se reakce 4-kyanofenolu vzorce I s isoprenem provádí v pří townost-i- aJ-ka-l-iekýčh-^kovův—S“výhodou-drasTíkuv—V~př řfcomnostT' katalyzátorů typu Lewisovy kyseliny, s výhodou chloridu hlinitého, v aromatických rozpouštědlech, s výhodou v benzenu, za teploty od 60 do 8^C po dobu 2 až 10 hodin, s výhodou 5 až 8 hodin.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že molární poměr 4-kyanofenolu vzorce I, isoprenu, draslíku a chloridu hlinitého je 0.8 až 1,2 : 0,9 až 2 0,1 až 0,7 : 0,9 až 3, s výhodou 1 = 1 : 0,5 · 1 .
4. Způsob podle nároku 1, vyznačuj i c 1 reakce 4-kyanofenolu.vzorce I s isoprenem.se kyselého kyse l i ny kyseliny š é tím, že provádí postupem kysele katalyzovaným v rozpouštědle nemisitelném s vodou a jako katalyzátoru se používá kyseliny chlorovodíkové, sírové, kyseliny orto-fosforečné, kyseliny chloristé, methansulfonové a kysel iňy⁵p^žtoluehšulfdnové, s výhodou

-kyseTřny sírové ^a jako rozpouštědla se používá ali fat ických a aromatických uhlovodíků, halogenalkánu, s výhodou chloroformu a reakce se provádí za teploty od 60 do 8Ó^C s výhodou po dobu 4 až 6 hod i n.

'V

W Λν £5 • * * · » ·
5. Způsob podle nároku 4, vyznačuj ící se Lim, že molární poměr 4-kyanofenolu vzorce I k isoprenu Je 0,1 až 1,0 k 1 až 10, s výhodou 1=4.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že bromace v benzylové poloze sloučeniny vzorce II se provádí 0,9 až 1,5 molárními ekvivalenty, s výhodou 1 až 1,1 molárnim ekvivalentem N-bromsukcinimidu v přítomnosti dibenzoylperoxidu v halogenalkánu, s výhodou chloridu uhličitém, za teploty od 40 do lOi výhodou od 70 do 8¹ dobu 3 až 15 hodin s výhodou 4 až 6 hodin, a dehydrobromace sloučeniny vzorce X se provádí v přítomnosti 0,7 až 1,5 molárnlho ekvivalentu, s výhodou 1 až 1,1 molárnlho ekvivalentu alkoxidu alkalického kovu, s výhodou ethoxidu sodného nebo terč.-butoxidu draselného, v aromatických rozpouštědlech, s výhodou v benzenu, za teploty od 75 dj3 85j°C, po dobu 2 až 10 hodin, s výhodou 4 až 7 hodin.
7. Způsob' podle nároku 1, vyznačující se tím, že dehydrogenace se provádí 0,5 až 10 molárnlmi ekvivalenty, s výhodou 1 až 3 molárními ekvivalenty 2,3-dichlor-5,6dikyanóbenzochinonu v aromatických rozpouštědlech, s výhodou benzenu, výhodně za teploty od 75 do 8C{°C po dobu 20 až 60 hodin, účelně po dóbu 35 až 40 hodin.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tim, že dehydrogenace se/ provádí 0,5 až 10 solárními ekvivalenty, s výhodou 1 , až 3 molárními ekvivalenty octanu olovičitého v alifatické karboxylové kyselině, s výhodou v ledové kyselině
9. Způsob podle nároku 1, varianty a), vyznačuj íci se tím, že se oxidace sloučeniny vzorce III perkyselinami, s výhodou 1 až 1,2 molárními ekvivalenty kyseliny i

“-chl orperbenzoové, provádí

Uh i Ovod í C í ch.

s výhodou . v chloroformu, v přítomnosti vodného roztoku hydrogenuhličitanu alkalického kovu, s výhodou hydrogenuhličitanu sodného, za teploty od 0 do 5j*C po dobu 3 až 40 hodin, s výhodou po dobu 18 až 23 hodin.

1O. Způsob podle nároku 1, varianty a), vyznačuj ící se t í m, že se konečný produkt, sloučenina vzorce VI, získá reakcí sloučeniny vzorce V a 2-pyrrolidonu, přičemž se reakce provádí v přítomnosti 1 až 1,2 molárních ekvivalentů alkalického kovu, s výhodou sodíku, nebo a1koxidu alkalického kovu, s výhodou methoxidu sodného nebo terč.-butoxidu draselného, za teploty od 20 do 3Cj^C po dobu 2 až 8 hodin, s výhodou 3 až 5 hodin.

44_____Způsoh—podLe—nároku_t,——var4 antý—b),-.—v—y—;z—n—a—u-j—í—c—í· se tím, že se reakce sloučeniny vzorce III provádí 3^ výhodně s 1 až 1,2 molárnimi ekvivalenty H-bromsukcinimidu a reakce se výhodně provádí ve směsi tetrahydrofuranů a vody za teploty od 30 do 4<ř»C, s výhodou po dobu 1,5 až 2,5 hodiny.
12. Způsob podle nároku 1, varianty b), vyznačuj ící se tím, že konečný produkt, sloučenina vzorce VI se získá reakcí sloučeniny vzorce IV s 2-pyrrolidonem a reakce se provádí v přítomnosti 1 až 1,2 molárních ekvivalentů alkalických kovů, s výhodou sodíku, nebo alkoxidů alkalických kovů, s výhodou methoxidu sodného nebo terč.-butoxidu draselného, zá teploty od 20 do 30^C po dobu 2 až 8 hodin, s výhodou po dobu 3 až 5 hodin.
13. Meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce VI, kterým je 6-kyano-2,2-dímethyl-3, 4-dihydro-2H-1-benzopyran maj ící V2orec II. . ... . —, ... .. .